CN102603650A - 2，3-二氢-2-氧-1h-苯并咪唑-1-丁酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸的制备方法。本发明方法包括1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮在有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，100～120℃进行脱水反应，再经过分离、皂化反应和后处理制备成品。本发明与现有技术相比，革除了氢化钠，消除了安全隐患大，三废污染严重等问题，而且采用一锅炒，使得生产更简便，生产成本降低；同时本发明原料易得，安全系数高，易操作，反应收率高，易于工业化生产，较大的经济效益和社会效益。本发明反应如下式表示：
Description
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及一种合成齐帕特罗的重要中间体2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸的制备方法。
背景技术
齐帕特罗是一种肾上腺素β-2激动剂，如下列结构式：
齐帕特罗
齐帕特罗的化学名为4，5，6，7-四氢-7-羟基-6-[(1-甲基-乙基)-咪唑并[4，5，1-jk]-[1]苯并氮杂卓X-2-(1H)-酮。医学上利用它能引起拟交感神经兴奋的功能，选择性激动呼吸道的β-2受体，引起松弛支气管平滑肌，降低血管通透性，发挥平喘作用。还可以选择性激动心肌、传导系统和窦房结的β-2受体，加强心肌收缩性，加速传导，加快心率，提高心肌的兴奋性。因此，已被广泛应用于临床治疗哮喘和心脏病。
WO2008/119754报道的制备齐帕特罗的方法如下列反应式：
反应式中d：即2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸。
分子式：C11H12N2O3，分子量：220.22，英文名：2-oxo-1-Benzimidazolinebutyric acid，其结构如式(IV)所示：
它是一种合成齐帕特罗的重要中间体。
US4585770报道了2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸(IV)的制备方法。
具体如下：
(一)合成化合物2，3-二氢-3-(异丙烯基)-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸乙酯，工艺路线如下：
其制备方法是：化合物(I)在8倍的N，N-二甲基甲酰胺中于20℃左右加入50％氢化钠的N，N-二甲基甲酰胺溶液，然后再加入4-溴丁酸乙酯，于20～25℃反应4小时，稀释到大量冰水中，乙醚提取，有机相水洗，干燥，减压浓缩，残物油状物即为目标产物(II)，收率100％。
(二)合成化合物2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸乙酯，工艺路线如下：
其制备方法是：化合物(II)和乙醇于0～5℃加入浓硫酸，并于0～5℃反应5小时，完毕后用氢氧化钠中和，然后稀释在大量的冰水中，抽滤，滤饼水洗得mp：88℃的目标产物(III)，收率81.48％。
(三)合成化合物2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸，工艺路线如下：
其制备方法是：化合物(III)于乙醇-氢氧化钠溶液中回流1小时，加压浓缩乙醇，产物加入大量的冰水，用浓盐酸调PH～1，过滤产物，水洗，粗品于异丙醇中重结晶，得到mp：185℃的目标产物(IV)，收率56.3％。
上述方法存在的缺点是反应步骤繁多，产生的三废极多，其总收率仅63.％；另一方面由于第一步反应中用到氢化钠，在潮湿空气中能自燃。受热或与潮气、酸类接触即放出热量和氢气，引发燃烧和爆炸。与氧化剂能发生强烈反应，引发燃烧或爆炸。遇湿气和水分生成氢氧化物，腐蚀性很强。对于工业化生产带来许多不便，生产设备和劳动保护条件苛刻，易污染环境，生产成本高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足之处，提供一种工艺合理、操作简便、生产安全可靠，反应收率高、生产成本低的制备2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸的方法。
本发明提供了一种2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸的制备方法。
为了实现上述目的，本发明反应如下式表示：
本发明方法包括下列步骤：
(1)脱水反应：1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮在有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，进行脱水反应；
(2)分去水相：脱水反应完毕后，向反应物中加入4-溴丁酸乙酯反应，反应结束后，将反应液冷却到70～90℃，加入预热到40～60℃的水搅拌分相，分去水相，留存有机相；
(3)皂化反应：向有机相加入与1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮等当量的碱，于45～80℃，150～200mbar进行皂化反应；
(4)后处理制备成品：皂化反应结束后，于40～60℃缓慢加入盐酸，然后在90～110℃反应2～4小时，冷却过滤，滤饼水洗，于50～70℃，100～180mbar下干燥至恒重，即得2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸。
总收率：90％，mp：185℃，HPLC：98～99％，％C60，％H5.49，％N12.72。
本发明方法为一锅炒，上述反应步骤的每个中间体不用分离出来，在同一个反应锅里进行。
下面对本发明作进一步说明。
本发明所述的有机溶剂选自丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮，优选为甲基异丁基酮，由于其沸点较高，可在较高温度下反应，且不溶于水，反应的选择性高。
本发明所述的缚酸剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选为碳酸钾。
由于在反应体系中加入缚酸剂，使得反应比较完全。
本发明方法所述的步骤(1)反应温度为110～120℃。反应时间1～3小时，优选在1～2小时。
所述的步骤(3)加入的碱为氢氧化钠。
本发明所述1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮与4-溴丁酸乙酯的投料摩尔比为1∶1～1∶1.3。
所述的有机溶剂的质量用量为1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮质量的2～5倍，优选为3～4倍。
所述缚酸剂与1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮的摩尔比为1∶1.2～1∶1.4。
本发明与现有技术相比，革除了氢化钠，消除了安全隐患大，三废污染严重等问题，而且，本发明方法为一锅炒，反应步骤的每个中间体不用分离出来，在同一个反应锅里进行，比现有技术的每步都要进行分离简便得多，生产成本降低；同时本发明原料易得，安全系数高，易操作。反应收率高，易于工业化生产，较大的经济效益和社会效益。
具体实施方式
下面以具体实例对本发明的技术方案做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
在1000ml装有蒸馏器四口瓶，加入1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮140g，MIBK(甲基异丁基酮)240g开启搅拌，加热，再在2～3小时内分批加入碳酸钾170g。加热至液体开始回流1～2小时后，将反应中所产生的副产物带出。结束之后，缓缓4-溴丁酸乙酯200g加完后搅拌1～2小时，冷却至70～90℃，加入450g 60～70℃的水，固体溶解。分相弃水，有机相于50～60℃、20～25mmHg减压浓缩。残物加入250g水，升温至70～90℃加入25％NaOH(氢氧化钠)溶液160～180g。减压除去醇，冷却至50～60℃，用浓盐酸至PH＝1～2左右，再回流2～3小时，冷却，抽滤，60℃ 150mbar下干燥至恒重得到白色固体159.5g mp 185℃；HPLC：98～99％，％C60，％H5.49，％N12.72；收率：90％。
实施例2
在1000ml装有蒸馏器四口瓶，加入1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮135g，MIBK 220g开启搅拌，加热，再在2～3小时内分批加入碳酸钾160g。加热至液体开始回流1～2小时后，将反应中所产生的副产物带出。结束之后，缓缓4-溴丁酸乙酯205g加完后搅拌1～2小时，冷却至70～90℃，加入450g 60～70℃的水，固体溶解。分相弃水，有机相于50～60℃、20～25mmHg减压浓缩。残物加入250g水，升温至70～90℃加入25％NaOH(氢氧化钠)溶液160～180g。减压除去醇，冷却至50～60℃，用浓盐酸调至PH＝1～2左右，再回流2～3小时，冷却，抽滤，60℃ 150mbar下干燥至恒重得到白色固体147.5g，Mp：174～176℃；％C59.92，％H5.52％N12.79，收率：86.4％。
实施例3
500ml四口瓶配机械搅拌、回流装置、温度计，加入异丙基化产物130g，MIBK 220g开启搅拌，加热，再分批加入碳酸钾130g。加热至液体开始回流1～2小时，并将反应中所产生的副产物带出。完毕后后，缓缓加入4-溴丁酸乙酯220g，加完后，搅拌1～2小时，冷却至70～90℃，加入220g 40～60℃的水，固体溶解。分相弃水，有机相于50～60℃、20～25mmHg浓缩，除去甲基异丁基酮。残物加入260g水，升温至70～90℃，加入25％NaOH(氢氧化钠)溶液150～170g。减压除去醇，冷却至50～60℃用浓盐酸调PH＝1～2左右，再回流，2～3小时，冷却，抽滤，60℃ 150mbar下干燥至恒重得到白色固体得到白色固体，得到产物135.8g，Mp：172～176℃；％C59.92，％H5.52％N12.79，收率：82.6％。
实施例4
在1000ml装有蒸馏器四口瓶，加入1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮140g，MIBK 240g开启搅拌，加热，再在2～3小时内分批加入碳酸钠170g。加热至液体开始回流1～2小时后，将反应中所产生的副产物带出。结束之后，缓缓4-溴丁酸乙酯200g加完后搅拌1～2小时，冷却至70～90℃，加入450g 60～70℃的水，固体溶解。分相弃水，有机相于50～60℃、20～25mmHg减压浓缩。残物加入250g水，升温至70～90℃加入25％NaOH(氢氧化钠)溶液160～180g。减压除去醇，冷却至50～60℃，用浓盐酸至PH＝1～2左右，再回流2～3小时，冷却，抽滤，60℃ 150mbar下干燥至恒重得到白色固体136.5g mp 168～172℃；％C59.96，％H5.52，％N12.73；收率：77.11％。
实施例5
在1000ml装有蒸馏器四口瓶，加入1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮130g，甲乙酮240g开启搅拌，加热，再在2～3小时内分批加入氢氧化钠160g。加热至液体开始回流1～2小时后，将反应中所产生的副产物带出。结束之后，缓缓4-溴丁酸乙酯200g加完后搅拌1～2小时，冷却至70～90℃，加入450g 60～70℃的水，固体溶解。分相弃水，有机相于50～60℃、20～25mmHg减压浓缩。残物加入250g水，升温至70～90℃加入25％NaOH(氢氧化钠)溶液160～180g。减压除去醇，冷却至50～60℃，用浓盐酸至PH＝1～2左右，再回流2～3小时，冷却，抽滤，60℃ 150mbar下干燥至恒重得到白色固体128.3g mp 168～172℃；％C59.96，％H35.52，％N12.7，收率：78.05％。
实施例6
在1000ml装有蒸馏器四口瓶，加入1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮140g，甲基异丁基酮240g开启搅拌，加热，再在2～3小时内分批加入碳酸氢钠160g。加热至液体开始回流1～2小时后，将反应中所产生的副产物带出。结束之后，缓缓4-溴丁酸乙酯210g加完后搅拌1～2小时，冷却至70～90℃，加入450g 60～70℃的水，固体溶解。分相弃水，有机相于50～60℃、20～25mmHg减压浓缩。残物加入250g水，升温至70～90℃加入25％NaOH(氢氧化钠)溶液160～180g。减压除去醇，冷却至50～60℃，用浓盐酸至PH＝1～2左右，再回流2～3小时，冷却，抽滤，60℃ 150mbar下干燥至恒重得到白色固体132.5g mp：166～172℃；％C59.97，％H35.53，％N12.7，收率：74.86％。
实施例7
本发明试验用丙酮作溶剂，按实施例6同样的操作发现：由于丙酮沸点只有56℃，在将其反应中所产生的副产物带出时同时把丙酮也带出，这样在反应的过程中要不断地补充丙酮，只能放弃使用丙酮作溶剂。
实施例8
在1000ml装有蒸馏器四口瓶，加入1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮140g，甲基异丁基酮240g开启搅拌，加热，再在2～3小时内分批加入碳酸钾160g。加热至液体开始回流1～2小时后，将反应中所产生的副产物带出。结束之后，缓缓4-溴丁酸乙酯210g加完后搅拌1～2小时，冷却至70～90℃，加入450g 60～70℃的水，固体溶解。分相弃水，有机相于50～60℃、20～25mmHg减压浓缩。残物加入250g水，升温至70～90℃加入25％NaOH(氢氧化钠)溶液160～180g。减压除去醇，冷却至50～60℃，用浓盐酸至PH＝1～2左右，再回流2～3小时，冷却，抽滤，60℃ 150mbar下干燥至恒重得到白色固体128.5g mp：165～172℃；％C59.97，％H35.53，％N12.7，收率：72.6％。
Claims (10)
1.2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸的制备方法，其特征在于，反应式如下：
包括下列步骤：
(1)脱水反应：1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮在有机溶剂中，在缚酸剂的作用下，进行脱水反应；
(2)分去水相：脱水反应完毕后，向反应物中加入4-溴丁酸乙酯反应，反应结束后，将反应液冷却到70～90℃，加入预热到40～60℃的水搅拌分相，分去水相，留存有机相；
(3)皂化反应：向有机相加入与1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮等当量的碱，于45～80℃，150～200mbar进行皂化反应；
(4)后处理制备成品：皂化反应结束后，于40～60℃缓慢加入盐酸，然后在90～110℃反应2～4小时，冷却过滤，滤饼水洗，于50～70℃，100～180mbar下干燥至恒重，即得2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸。
2.根据权利要求1所述2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂选自丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮；有机溶剂的质量用量为1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮质量的2～5倍。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂为甲基异丁基酮；有机溶剂的质量用量为1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮质量的3～4倍。
4.根据权利要求1所述2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的缚酸剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的缚酸剂为碳酸钾。
6.根据权利要求1所述2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述缚酸剂与1，3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮的摩尔比为1∶1.2～1∶1.4。
7.根据权利要求1所述2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)反应温度为100～120℃。
8.根据权利要求1所述2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)反应时间为1～3小时。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应时间为1～2小时。
10.根据权利要求1所述2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-丁酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)加入的碱为氢氧化钠。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120725 |