CN101535315A - 用作家畜动物的同化激素类药的杂环化合物 - Google Patents

用作家畜动物的同化激素类药的杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101535315A
CN101535315A CNA2007800412122A CN200780041212A CN101535315A CN 101535315 A CN101535315 A CN 101535315A CN A2007800412122 A CNA2007800412122 A CN A2007800412122A CN 200780041212 A CN200780041212 A CN 200780041212A CN 101535315 A CN101535315 A CN 101535315A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
ketone
methyl
hydroxyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800412122A
Other languages
English (en)
Inventor
J·博伊尔
A·E·芬维克
D·M·格辛
C·F·麦卡斯克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Ltd
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN101535315A publication Critical patent/CN101535315A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

式I化合物和其药学上可接受的盐是β－2肾上腺素受体的激动剂。它们可用作家畜动物的饲料添加剂。

Description

用作家畜动物的同化激素类药的杂环化合物
本发明涉及一系列6-氨基-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00071
-2(1H)-酮。尤其涉及一系列6-(芳基-1-甲基烷基)氨基-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00072
-2(1H)-酮。所述化合物作为β-2肾上腺素受体的激动剂起作用且可作为用于家畜动物的同化激素类药。
【背景技术】
畜牧业生产的主要焦点仍为经优化将饲料转化为瘦肉的效率。饲料在畜牧业生产的最后阶段中的整体经济投资占有极高比例，因此仍需要增进饲料转化率(FCR)的药剂。改善FCR的最有效方式是经由新陈代谢操作增强动物储积肌肉蛋白质的潜力，也对产肉率评级及屠体组成提供显著的益处。
获得高品质肉类且改善肉产量的一种处理方式是给予β-2肾上腺素受体的激动剂的药剂。注册使用于家畜动物的药剂的实例有ZilmaxTM(齐帕特罗(zilpaterol))及OptaflexxTM(雷托巴胺(ractopamine))。齐帕特罗是(±)-反式-6-(异丙基氨基)-7-羟基-4，5，6，7-四氢-咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00073
-2(1H)-酮。齐帕特罗及类似物最先在FR2534257公开且后续其作为动物饲料添加剂的用途在FR2608046及EP272976中讨论。雷托多巴胺是(±)-4-(3-{[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基}丁基)苯酚其最先由van Dijk及Moed在(Recl.Trav.Chim.Pays Bas，1973，92，1281-1279)中公开。其作为饲料添加剂的用途描述于GB2133986中。齐帕特罗及雷托多巴胺两者均在生产动物生命的后期给药，并造成生物连锁机制的活化，从在β-2肾上腺素受体的相互作用开始，促进且增进瘦肉生长。最近一系列用以改善家畜生产的芳基氧基丙醇胺已在US-6841563中公开。
仍持续需要作为改善家畜动物的产肉性的药剂的替代的β-2肾上腺素受体激动剂，尤其是需要具有改善的性质的激动剂。因为经济原因，该药剂优选在低剂量下提供所需的产肉性改善。还必须不在目标动物身上产生任何不需要的作用。最后，动物所生产的肉必须在人类消费食用时具有安全性，也就是在药剂残留于肉品中的水平必须达到最低。因此，理想的药剂对目标动物种类的β-2肾上腺素受体具有高度亲和性且为完全有效的激动剂。其对所述受体具有高度选择性，并迅速在动物体内清除，不需要延长的停药期即可使肉品中的残留物的存在减至最少。零日停药期提供农场主人最大经济效益。因此，本发明的目标是提供一种对相关家畜动物的β-2肾上腺素受体具有高亲和性、选择性、激动剂功效及/或效能且/或可迅速从该动物体内代谢清除的化合物。
【发明内容】
在第一方面，本发明提供一种式(I)的化合物
Figure A200780041212D00081
或其药学上可接受的盐，其中：
A是-CH2-；且
B是-CH2-、-C(CH3)2-、-O-、-CH2-CH2-、-CH2-O-或-O-CH2-；或
-A-B-是-CH＝CH-；
R1和R2中的一个是CH3且另一个是H；
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、R8和R9；或
R4和R5一起为-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-或-O-CH2-O-，且R3、R6和R7各自独立地选自H、R8和R9；
R8是卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CH2OH、-O-(C1-C4烷基)、-O-CH2-(C3-C5)环烷基、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4卤代烷基)、-CONH(C3-C6环烷基)或NH2；且
R9是-OH、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4卤代烷基)、-NHSO2(C1-C3卤代烷基)或-NHSO2(苯基)。
另一方面，本发明提供一种用于家畜动物的饲料添加剂，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供一种改善家畜动物的肉产量或肉品质的方法，其包含给予该家畜动物有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
为了本发明的目的，应用下述定义。
＂烷基＂表示可以为直链或支链的饱和单价烃基CnH2n+1。C1-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基(1-甲基乙基)、正丁基、仲丁基(1-甲基丙基)、异丁基(2-甲基丙基)及叔丁基(1，1-二甲基乙基)。
＂环烷基＂表示饱和单价单环或桥连或稠合多环烃基。C3-C5环烷基包括环丙基、环丁基及环戊基。
＂卤素＂包括氟、氯、溴和碘。
卤代烷基表示其中一个或多个氢原子被选自氟、氯、溴和碘的卤素原子所置换的前文所定义的烷基。当基团含有多于一个卤素原子时，则这些原子可相同或不同。卤代烷基包括全卤代烷基，即其中所有氢原子皆由卤素原子所置换的烷基。C1-C4卤代烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-碘丙基及2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基。
式(I)化合物具有三个不对称的碳原子(手性中心)，结构式中标示的1′、6及7。取代基R3至R7的某些实施方案可包括其它手性中心。除非另有说明，否则式(I)描述了在三个中心C-1′、C-6及C-7的相对立体化学。这并不意味式(I)的表示应视为涵盖这些中心的绝对立体化学。因此，本发明包括式(I)化合物的个别对映体及其混合物，包括外消旋体。当取代基中有其它手性中心时，则本发明包括非对映体混合物及个别的立体异构体。
其中-A-B-是-CH＝CH-的式(I)化合物可作为几何异构体形式存在。除非另有说明，否则此种表示法并非意指特定几何性。因此，本发明涵盖所述化合物的顺式(Z-)或反式(E-)构型，以及这些几何异构体的混合物。
某种式(I)化合物可以多于一个互变异构形式存在。本发明涵盖所有所述互变异构体及其混合物。
本发明包括所有药学上可接受的经同位素标记的式(I)化合物，其中一或多个原子被具有相同原子数目，但原子量或质量数不同于在自然界占优势的原子量或质量数的原子所置换。
适于包含在本发明化合物中的同位素实例包括氢的同位素，诸如2H及3H，碳的同位素，诸如11C、13C及14C，氯的同位素，诸如36Cl，氟的同位素，诸如18F，碘的同位素，诸如123I及125I，氮的同位素，诸如13N及15N，氧的同位素，诸如15O、17O及18O，磷的同位素，诸如32P及硫的同位素，诸如35S。
某种经同位素标记的式(I)化合物，例如，那些并入放射性同位素的化合物，可用于药物及/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚，即3H，及碳-14，即14C，因为易于并入和现成的检测手段，而特别可使用于此目的。
以较重同位素(诸如氘，即2H)的取代可产生某种治疗优势，因为其具有较大的代谢稳定性，例如，较长的体内半衰期或较低的剂量需求，故较在某些情况中是优选的。
以正子发射性同位素(诸如11C、18F、15O及13N)取代可用于正电子发射型断层扫描(PET)研究，以检测底物受体占有。
经同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域的技术人员已知的常规技术或通过在附带的实施例和制备中所描述的那些类似的方法，使用适当的经同位素标记试剂取代先前使用的未经标记的试剂来制备。
式(I)化合物可与酸形成酸加成盐。某些具有酸性官能基团的式(I)化合物可与适当的碱形成盐。本发明范围包括兽医或药物用途可接受的程度的盐类。
适当的酸加成盐是由形成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐。
适当的碱盐是由形成无毒性盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
还可形成酸及碱的半盐，例如，半硫酸盐及半钙盐。
针对适当的盐类的综述参见Stahl及Wermuth的Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过三种方法中的一种或多种方法制备：
(i)式(I)的化合物与所需的酸或碱反应；
(ii)使用所需的酸或碱从适当的式(I)化合物的前体中除去酸-或碱-不稳定性保护基或使适当的环状前体(例如内酯或内酰胺)进行开环反应；或
(iii)通过与适当的酸或碱反应或通过适当的离子交换柱将式(I)化合物的一种盐转化成另一种。
所有三种反应典型的在溶液中进行。形成的盐可沉淀析出且通过过滤收集或可通过蒸发溶剂而回收。
式(I)化合物及其盐可以从完全无定形至完全结晶的连续固态存在。术语＂无定形＂指材料在分子水平缺乏长程有序的状态，视温度而定，可表现出固体或液体的物理性质。典型地，所述材料不会产生特征性的X-射线衍射图谱，虽表现出固体性质，但更正式地描述为液体。在加热时，从固体性质向液体性质的变化出现，该变化的特征在于具有典型地二级的状态变化(＂玻璃化＂)。术语＂结晶＂指材料在分子水平具有规则次序的内部结构的固相，产生具有明确波峰的特征性的X-射线衍射图谱。所述材料当充分加热时，还表现出液体性质，但从固体成为液体的变化的特征在于具有典型地一级的相变化(＂熔点＂)。
式(I)化合物及其盐还可以未溶解及溶解形式存在。术语＂溶剂合物＂在本发明中用于描述包含本发明化合物及一个或多个药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当该溶剂为水时，使用术语＂水合物＂。
目前公认的有机水合物分类系统是定义孤立部位、通道或金属离子配位水合物的系统-参见K.R.Morris的Polymorphism inPharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)。孤立部位水合物是其中水分子通过介入有机分子而孤立，彼此不直接接触。通道水合物中，水分子位于晶格通道中，在此与其它水分子相邻。金属离子配位水合物中，水分子键结于金属离子。
当溶剂或水紧密键结时，复合物会具有与湿度无关的极为明确的化学计算量。然而，当溶剂或水微弱地键结时(如通道溶剂合物和吸湿性化合物)，水/溶剂含量会视湿度和干燥条件而定。这些情况下，非化学计算量是常态。
本发明药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可经同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的化合物。
本发明范围内还包括其中存在化学计算量或非化学计算量的药物及至少一种其它组份的多组份复合物(盐及溶剂合物除外)。此类复合物包括包合物(药物-主体包含复合物)及共同结晶。后者典型定义成经由非共价键相互作用键结的中性分子组份的结晶复合物，但还可为中性分子与盐的复合物。共同结晶可通过熔融结晶、由溶剂再结晶或通过一起物理性碾磨所述组份而制备-参见O.Almarsson及M.J.Zaworotko的Chem Commun，17，1889-1896(2004)。多组份复合物的一般综述参见J Pharm Sci，64(8)，1269-1288，by Haleblian(1975年8月)。
式(I)化合物及其盐在处于适当条件时，还可以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态在实际晶态及实际液态(熔体或溶液)的之间的中间态。因温度改变所产生的介晶现象以＂向温性＂描述，而因添加第二种组份(诸如水或另一种溶剂)所产生的以＂易溶性＂描述。具有形成易溶性的中间相的潜力的化合物是以＂两亲性＂描述且由具有离子性(诸如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子性(诸如-N-N+(CH3)3)极性头基团的分子组成。更详细的资料参见N.H.Hartshorne及A.Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(Edward Arnold，1970)。
以下所有涉及的式(I)化合物包括涉及其盐、溶剂合物、多组份复合物和液晶且涉及其盐的溶剂合物、多组份复合物和液晶。
本发明还包括式(I)化合物的所谓＂前药＂。因此本身可能具有极低或不具有药理活性的某些式(I)化合物的衍生物可在体内或体表给予时例如，通过水解裂解转化成具有所需活性的式(I)化合物。所述衍生物被称为＂前药＂。有关前药的使用的进一步数据可见Pro-drugs asNovel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi及W.Stella)及Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，American PharmaceuticalAssociation)。
本发明前药可例如通过本领域的技术人员已知的某些部分(moieties)作为＂前体部分(pro-moieties)＂来置换存在于式I化合物中的适当官能性而产生，如例如H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)所述。
本发明前药的实例包括：
(i)C-7羟基官能性的衍生物，诸如酯及酰氧甲基醚，其中羟基的氢是由酰基(诸如(C1-C6烷基)CO-或(任选地取代的芳基)CO-)或由酰氧甲基(诸如(C1-C6烷基)CO2CH2-)所置换；和
(ii)C-6仲胺官能性的衍生物，诸如酰胺及氨基甲酸酯，其中氨基的氢由酰基(诸如(C1-C6烷基)CO-)或由烷氧羰基(诸如(C1-C6烷基)OCO-)所置换。
R3至R7的某些选择还可依从前药的形成。
另一方面，本发明提供一种下文所说明的制备式(I)的化合物或其药学上、兽医上或农药上可接受的盐或任一者的药学上、兽医上或农药上可接受的溶剂合物(包括水合物)的方法。
对于本领域的技术人员而言，敏感性官能基团在合成本发明化合物期间可能需要保护及脱保护是显而易见的。这可通过常规方法实现，例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts的＂Protective Groups in OrganicSynthesis＂，John Wiley & Sons Inc(1999)及其中参考数据所述。
以下方法说明可用于制得本发明化合物的一般合成方法。
当R3、R4、R5、R6及R7中的一个或多个基团含有反应性官能基团时，可在式(I)化合物合成期间根据标准方法提供附加的保护。下述方法中，对于式(I)化合物的合成所使用的所有合成前体而言、R3、R4、R5、R6和R7的定义(其中R3、R4、R5、R6及R7如式(I)所定义)意指任选地包括适当经保护的变化形式P3、P4、P5、P6和P7。适用于这些官能性的保护基描述在以下所列的参考数据中，这些视需要使用的保护基特别包括在本发明所述制备式(I)化合物及其前体的方法范围内。当使用适当的保护基时，需将这些基团除去以产生式(I)化合物。脱保护可根据标准方法进行，包括在以下列出的参考数据中所描述的那些。
1.式(I)化合物的制备
1.1.还原性胺化
式(I)化合物可通过使用式(III)的氨基醇使式(II)的甲基酮(其中R3、R4、R5、R6、R7、A和B如式(I)所定义)的还原性胺化而合成，如方案A所说明：
方案A
Figure A200780041212D00151
其中楔形和虚线键表示6-氨基及7-羟基取代基的相对立体化学。本领域的技术人员应理解式(III)的个别对映体或外消旋体可用于还原性胺化反应。
可使用各种反应条件。通常，氨基醇(III)与式(II)的酮的反应产生亚胺(IV)，其可在原位还原产生式(I)化合物。亚胺形成通过标准方法，例如，通过氨基醇(III)与酮(II)在醇溶剂(优选的为甲醇)中，在碱(诸如三乙胺或氢氧化钾)存在下反应实现。反应条件可从室温至50℃变化，历经10分钟至60小时的时间段，任选地在氮下且任选地在微波中加热。式(I)化合物接着可通过原位亚胺还原制备，典型使用硼氢化钠或氰基硼氢化钠，在0℃至60℃范围内的温度，历时1至60小时，典型地为过夜。
亚胺还原是在多种的非对映体选择性下进行，尚未观察到预测趋势。
式(I)化合物(其中A-B是CH＝CH)可如方案B所说明的，使用类似前述的条件，通过氨基醇(III)与式(VII)的α，β-不饱和烯酮的还原性胺化制得，其中R3、R4、R5、R6及R7如式(I)所定义。
方案B.
Figure A200780041212D00171
使用过量硼氢化物还原剂还可还原双键，因此使用式(VII)的烯酮可产生式(I)化合物，其中A-B是CH2-CH2或A-B是CH＝CH，即式(IX)的化合物或式(VIII)的化合物。
式(I)化合物(其中A-B是CH2-CH2)还可使用标准还原剂，诸如在金属催化剂(诸如威尔金森氏催化剂(Wilkinson′s catalyst)、碳上钯或氧化铂)存在下在质子溶剂(例如甲醇)中或那些在S.D.Burke和R.L.Danheiser主编的＂Handbook of Reagents for OrganicSynthesis-Oxidising and Reducing Agents＂所描述的溶剂中的使用氢由式(I)化合物(其中A-B是CH＝CH)制备。
2.三环中间体的制备
2.1氨基醇(III)
式(III)的氨基醇可如方案C所示制备。
方案C
a)乙酰基乙酸乙酯，二甲苯，150℃；b)4-溴丁酸甲基酯，K2CO3，丙酮，回流；c)15％ NaOH，THF，回流；d)浓HCl，THF；e)SOCl2，DCM；f)AlCl3，DCM，回流；g)t-BuONO，HCl，AcOH，40℃；h)Pd/C，H2，MeOH，浓HCl，1.5atm；i)NaBH4，MeOH，0℃；
式(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)及(XVI)的化合物的制备在Tetrahedron Letters，1995，36，9，1387中公开。式(XVII)及(III)化合物的制备在美国专利US-4585770中公开。
氨基醇(III)的对映体可通过手性HPLC分离。N-保护有利于分离。本领域的技术人员已知可使用各种N-保护的化合物，例如，通过氨基醇(III)与t-BOC-酸酐在适当溶剂(诸如甲醇)中在碱(诸如三乙胺)存在下进行反应制备的叔丁基氧基氨基甲酸酯。在手性HPLC分离之后，t-BOC保护基可通过酸水解除去，例如，在室温下在4N HCl/二噁烷中搅拌数小时，典型为1小时。
所需的氨基醇(III)的对映体还可通过酮-肟(XVII)的对映选择性还原制备。本领域的技术人员理解对映选择性的程度将视催化剂、配体、溶剂及反应温度而定。特别有用的条件是在金属催化剂(诸如与配体诸如1-[(S)-二茂铁基-2-(R)-乙基-1-二甲基氨基]苯基)-(S)-膦基-1′-二环己基膦基-二茂铁络合的铑氯(原冰片二烯)二聚物(SolviasAG))存在下在质子性溶剂(典型为甲醇水溶液)中在高温(一般为80℃)使用氢进行10至40小时，典型为16小时。
3.酮(II)的制备
还原性胺化方法所使用的许多式(II)的甲基酮为市售品。本领域的技术人员已知其它可通过文献所述的实验方法制备。
3.1其中A-B是CH＝CH的化合物
式(VII)的烯酮可根据方案D所说明的方法在0℃下通过与丙酮的碱催化缩合作为碱(典型地使用氢氧化钠作为碱)而由式(XVII)的苯甲醛(其中R3、R4、R5、R6和R7如式(I)所定义)制备。
方案D
Figure A200780041212D00201
式(XIX)的取代的苯甲醛可使用例如在四氢呋喃中的正丁基锂通过芳基溴化物(XX)的锂化，接着使芳基锂试剂与N，N-二甲基甲酰胺反应而制备。或者，式(VII)的烯酮可通过式(XIX)的醛与1-三苯基亚正膦基-2-丙酮在适当溶剂(诸如四氢呋喃)中在回流下反应5至20小时(典型为12小时)而制备。
3.2其中A-B是CH2-CH2的化合物
其中A-B是CH2-CH2的式(II)的酮可在金属催化剂(诸如氧化铝上钯)存在下在适当溶剂(例如乙酸乙酯或S.D.Burke及R.L.Danheiser主编的＂Handbook of Reagents for Organic Synthesis-Oxidisingand Reducing Agents＂所描述的那些)中使用标准还原剂(诸如氢)由其中A-B是CH＝CH的式(VII)烯酮制备，如方案E所说明。
方案E.
Figure A200780041212D00211
其中A-B是CH2-CH2的式(II)的酮还可如方案F所说明的，使用Pd(OAc)2作为催化剂，在适当溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中，在碱(诸如三乙胺)存在下，任选地添加无机盐(诸如氯化锂)，通过碘化合物(XXI)与丁-3-烯-2-醇的Heck偶合制备。可得到所述Heck偶合反应的副产物α，β-烯酮(VII)。
方案F.
Figure A200780041212D00212
其中R3和R7均为H且R5是OH的化合物，即式(XXII)的酮(其中R4和R6如式(I)所定义)可如方案G所说明的，在适当溶剂(诸如甲苯)中，在酸性催化剂(典型为硫酸)存在下，通过式(XXIII)的酚与甲基乙烯基酮反应而制得。优选的，在0℃添加试剂，接着将反应混合物搅拌2至24小时，典型地过夜。
方案G
Figure A200780041212D00221
式(XXVIII)化合物，其中W＝-SO2或-CO且R10如式(I)所定义，可如方案H所示制备。
方案H
Figure A200780041212D00222
式(XXIV)的烯酮可通过在适当溶剂(诸如甲苯)中，在酸性催化剂(诸如对-甲苯磺酸)存在下，在Dean-Stark装置中回流加热数小时(典型为5小时)，与乙二醇进行反应而加以保护成为式(XXV)的乙二醇缩酮。式(XXVI)的胺可在金属催化剂(诸如10％碳上钯)存在下，使用标准还原剂(诸如氢)，使用流通型H-Cube氢化器，在适当溶剂(例如甲醇)中，或S.D.Burke和R.L.Danheiser主编的＂Handbook of Reagents forOrganic Synthesis-Oxidising and Reducing Agents＂所描述的那些中由式(XXV)化合物制备。式(XXVI)的胺可使用本领域的技术人员所熟知的标准文献条件酰化及磺酰化。式(XXVII)的缩酮可通过酸催化水解脱保护，例如，在室温下在浓HCL/甲醇中搅拌数小时，典型为2小时。
3.3其中A-B是CH2-C(CH3)2的化合物
其中A-B＝-CH2C(CH3)2-的式(II)的酮可在适当的非质子溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中，在路易斯酸催化剂(诸如四氯化钛)存在下，通过式(XXX)的苯重氮鎓盐将4-甲基戊-3-烯-2-酮(XXIX)还原性芳基化而制备如方案I所说明。
方案I
Figure A200780041212D00231
其中R3是OH的化合物，即甲基酮(XXXI)，可通过方案J所示的反应序列制备。
方案J
Figure A200780041212D00241
式(XXXIII)的色满酮可通过在氮下，在路易斯酸(诸如氯化铝)存在下，在适当溶剂(典型为二氯乙烷)中的溶液搅拌化合物(XXXII)5至24小时(典型为过夜)而制备。吗啉酰胺(XXXIV)通过在吗啉中高温(典型为85℃)加热(XXXIII)数小时(例如2小时)而制得。吗啉酰胺(XXXIV)与甲基锂在氮下在低温(典型为-60℃)在适当溶剂(诸如四氢呋喃)中反应，产生式(XXXI)的酮。
3.4其中A-B是CH2-O的化合物
单卤代丙酮在适当的非质子溶剂(诸如乙腈)中，任选地在碱(例如三乙胺)存在下，使式(XXXV)的酚或对应的酚盐阴离子烷基化，产生其中A-B＝-CH2O-的式(II)的酮，如方案K所说明。
方案K
3.5其中A-B是CH2-CH2-O的化合物
其中A-B＝-CH2CH2O-的式(II)的酮可使用类似于在J.Amer.Chem.Soc.，1971，93，4，985中所述的方法，通过式(XXXV)的酚与甲基乙烯基酮反应而制备，如方案L所说明。
方案L
Figure A200780041212D00252
3.6其中A-B是CH2-O-CH2的化合物
其中A-B＝-CH2OCH2-的式(II)的酮可通过类似于US-5360819实施例36所述的方法，羟基丙酮与适当的苄基溴(XXXVI)烷基化而制备，如方案M所说明。
方案M
Figure A200780041212D00261
3.7其中A-B是CH2-CH2-CH2的化合物
其中A-B＝-CH2CH2CH2-的式(II)的酮可通过任选地在铜催化剂及锂盐存在下，使例如式(XXXVII)的有机锌试剂与4-氯-2-丁酮进行有机金属偶合而制备，如方案N所说明。本领域的技术人员应理解可使用其它有机金属试剂。
方案N
Figure A200780041212D00262
式(XXXVII)的有机锌试剂可使用标准文献方法由对应的苄基溴制备。
4.多种的转变
应理解式(II)化合物的苯环上的某些取代基可进行进一步合成操作。例如，方案G和I所说明的方法产生含有酚羟基的产物。当需要对应的醚时，可通过在适当的溶剂(诸如丙酮)中使用碱(诸如碳酸钾)，与适当的有机卤化物进行反应，将这些酚进行O-烷基化。反应在高温(典型地回流)搅拌数小时，典型地过夜。
其中A和B如式(I)所定义的式(XXXVIII)的酚可容易进行标准置换反应。
方案O
Figure A200780041212D00271
例如，式(XXXIX)化合物可通过式(XXXVIII)化合物在室温下，在适当溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中，与N-溴琥珀酰亚胺反应10至25小时(典型为18小时)而制备，如方案O所示。
其中A和B如式(I)所定义的式(XLI)的酰胺可如方案P所示由式(XL)的酸制备。
方案P
Figure A200780041212D00272
本领域的技术人员应理解可使用许多标准文献反应条件进行所述酰胺形成；其中有些在＂Amide bond formation and peptide coupling＂C.A.G.N.Montalbetti and V.Falque，Tetrahedron，2005，61，10827-10852中所综述。例如，式(XL)的酸可通过在适当溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中与草酰氯反应转化成对应的酰基氯。这些酰基氯可与式R11NH2的胺在适当溶剂(诸如二氯甲烷)中反应。
本领域的技术人员应理解，在所述的某些方法中，所使用的合成步骤的顺序可改变，且特别视诸如存在于特定底物中的其它官能基团的性质、关键中间体的可用性及欲采用的保护基策略(若有)等因素而定。显然，所述因素还影响在该合成步骤中所使用的试剂的选择。
本领域的技术人员应理解本发明化合物可通过由本文所述方法以外的方法、使用本文所述方法且/或使用本领域(例如本文所述的技术)已知方法或使用标准教科书诸如＂Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Transformations＂，RC Larock，Wiley-VCH(1999或以后的版本)制得。
应理解本发明所提及的合成转化方法仅是例举的，并且其可以所需化合物有效集合的各种不同顺序进行。纯熟的化学家可运用其对合成特定目标化合物的最有效合成反应顺序的判断和技巧。
在优选的实施方案中，-A-是-CH2-且-B-是-CH2-或-C(CH3)2-；或-A-B-是-CH＝CH-。在更优选实施方案中，-A-是-CH2-且-B-是-CH2-。
当-A-B-是-CH＝CH-时，则双键优选的具有反式-(或E-)构型。
在式(I)化合物的另一优选的实施方案中，R8是卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CH2OH、-O-(C1-C4烷基)或-O-CH2-(C3-C5)环烷基、和R9是-OH或-NHSO2(C1-C3烷基)。
在式(I)化合物的另一优选的实施方案中，R1是H且R2是甲基，使得式(I)的化合物具有1′R，6R，7R的相对构型。更优选的式(I)的化合物具有1′R，6R，7R的绝对构型。
在式(I)化合物的另一优选的实施方案中，R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、R8和R9，其限制条件为R3、R4、R5、R6和R7中至少两个是H；或R4和R5一起为-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-或-O-CH2-O-，且R3、R6及R7是H；R8是卤素、-CN、C1-C-4烷基、-CF3、-CH2OH、-O-(C1-C4烷基)或-O-CH2-(C3-C5)环烷基；且R9是-OH或-NHSO2(C1-C3烷基)。
在式(I)化合物的另一优选的实施方案中，R3、R4、R5、R6和R7中的一个是R8或R9，R3、R4、R5、R6和R7中另两个是H或R8，并且R3、R4、R5、R6和R7中其余两个是H；R8是卤素、-CN、C1-C4烷基、-CF3、-CH2OH、-O-(C1-C4烷基)或-O-CH2-(C3-C5)环烷基；且R9是-OH或-NHSO2(C1-C3烷基)。更优选R9是-OH。
另一优选的实施方案是一种式(IA)的化合物
Figure A200780041212D00291
或其药学上可接受的盐，其中R4、R5、R6和R7中的两个是H或R8，且R4、R5、R6和R7中另两个是H；且R8是卤素、-CN、C1-C4烷基、-CF3、-CH2OH、-O-(C1-C4烷基)或-O-CH2-(C3-C5)环烷基。
另一优选的实施方案是式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有1′R，6R，7R的绝对构型。
另一优选的实施方案是一种式(IB)的化合物
Figure A200780041212D00292
或其药学上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6和R7中的一个是R8或R9，且R3、R4、R5、R6和R7中其余四个是H；R8是卤素、-CN、(C1-C4)烷基、-CF3、-O-(C1-C4烷基)或-O-CH2-(C3-C5)环烷基；且R9是-OH。
另一优选的实施方案是式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有1′R，6R，7R的绝对构型。
在式(I)、(IA)和(IB)化合物的实施方案中，其中R8是卤素，则优选的是氟或氯。在式(I)、(IA)和(IB)化合物的实施方案中，其中R8是(C1-C4)烷基，则优选的是甲基、乙基、丙基或异丙基并且更优选是甲基。在式(I)、(IA)及(IB)化合物的实施方案中，其中R8是(C1-C4)卤代烷基，则优选的是三氟甲基。在式(I)、(IA)及(IB)化合物的实施方案中，其中R8是-O-(C1-C4)烷基，则优选的是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，更优选是甲氧基。在式(I)、(IA)及(IB)化合物的实施方案中，其中R8是-O-CH2-(C3-C5)环烷基，则优选的是环丙基甲氧基。
优选的个别式(I)化合物有：
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{[(1R*)-1-甲基-3-苯基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮；
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{[(1S*)-1-甲基-3-苯基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮；
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1RS)-1-甲基-3-苯基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00303
-2(1H)-酮；
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1R)-1-甲基-3-苯基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00304
-2(1H)-酮；
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1S)-1-甲基-3-苯基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00305
-2(1H)-酮；
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{[(1R*)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D0030111702QIETU
-2(1H)-酮；
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{[(1S*)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00307
-2(1H)-酮；
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1RS)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00308
-2(1H)-酮；
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1R)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00309
-2(1H)-酮；
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1S)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00311
-2(1H)-酮；
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{[(1R*)-3-(3-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00312
-2(1H)-酮；
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{[(1S*)-3-(3-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00313
-2(1H)-酮；
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1RS)-3-(3-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00314
-2(1H)-酮；
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1R)-3-(3-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00315
-2(1H)-酮；
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1S)-3-(3-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00316
-2(1H)-酮；
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{[(1R*)-3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮；
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{[(1S*)-3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮；
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1RS)-3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮；
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1R)-3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D003110
-2(1H)-酮；
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1S)-3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D003111
-2(1H)-酮；
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{[(1R*)-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D003112
-2(1H)-酮；
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{[(1S*)-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D003113
-2(1H)-酮；
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1RS)-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D003114
-2(1H)-酮；
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1R)-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D003115
-2(1H)-酮；
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00321
-2(1H)-酮；
(6R*，7R*)-6-{[(1R*)-3-(4-(环丙基甲基氧基)苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00322
-2(1H)-酮；
(6R*，7R*)-6-{[(1S*)-3-(4-(环丙基甲基氧基)苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮；
(6R，7R)-6-{[(1RS)-3-(4-(环丙基甲基氧基)苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮；
(6R，7R)-6-{[(1R)-3-(4-(环丙基甲基氧基)苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮；及
(6R，7R)-6-{[(1S)-3-(4-(环丙基甲基氧基)苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00326
-2(1H)-酮。
更优选的个别式(I)化合物有：
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{(1R*)-[3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00327
-2(1H)-酮，
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{(1S*)-[3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00328
-2(1H)-酮，
(6R，7R)-7-羟基-6-{(1RS)-[3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00329
-2(1H)-酮，
(6R，7R)-7-羟基-6-{(1S)-[3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D003210
-2(1H)-酮，
(6R，7R)-7-羟基-6-{(1R)-[3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D003211
-2(1H)-酮，
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{[(1R*)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮，
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{[(1S*)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00332
-2(1H)-酮，
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1RS)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00333
-2(1H)-酮，
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1R)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00334
-2(1H)-酮，
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1S)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00335
-2(1H)-酮，
(6R*，7R*)-6-{[(1R*)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00336
-2(1H)-酮，
(6R*，7R*)-6-{[(1S*)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00337
-2(1H)-酮，
(6R，7R)-6-{[(1RS)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00338
-2(1H)-酮，
(6R，7R)-6-{[(1R)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00339
-2(1H)-酮，
(6R，7R)-6-{[(1S)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D003310
-2(1H)-酮，
(6R*，7R*)-6-{[(1R*)-3-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D003311
-2(1H)-酮，
(6R*，7R*)-6-{[(1S*)-3-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮，
(6R，7R)-6-{[(1RS)-3-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00341
-2(1H)-酮，
(6R，7R)-6-{[(1R)-3-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00342
-2(1H)-酮，及
(6R，7R)-6-{[(1S)-3-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00343
-2(1H)-酮。
式(I)化合物是β-2肾上腺素受体的激动剂。尤其其对牛及/或猪的β-2肾上腺素受体具有良好功效，如以下实施例所述的检测所证明。
式(I)化合物可用以改善家畜动物的产肉性。家畜动物的实例包括反刍动物，诸如母牛、公牛、小母牛、小公牛、山羊、绵羊，及较次要的种类，诸如水牛、北美野牛及羚羊。其它实例包括小猪、公猪、小雌猪、母猪及禽类，诸如鸡、鸭、鹅及火鸡。优选的用途是改善牛、猪及家禽的产肉性。
β-2激动剂据载还可改善养殖鱼的肌肉生长及食物利用率。因此，式(I)化合物可使用于诸如例如鲔鱼、鲑鱼及鳟鱼的鱼类的生产。
式(I)化合物可通过任何适当的途径给予动物。用以改善家畜动物的产肉性的优选的给药途径是经口途径。就此种给药而言，式(I)化合物可添加于动物的食物、饮水或动物所摄取的任何其它材料，诸如舔盐。
式(I)化合物可直接添加于饲料或饮水或可作为添加于饲料或饮水的浓缩物形式存在。
浓缩物可为固体或液体。固体浓缩物包括化合物与固体稀释剂(诸如玉米粉)的单纯混合物，和其中化合物吸附于稀释剂上的组合物。其它稀释剂的实例包括苜蓿粉、米糠、碎玉米穗轴、骨粉、大豆粉、碎玉米；无机稀释剂，诸如石灰石、氯化钠；维生素及矿物质混合物。液体浓缩物包括在水或其它适当的媒介物(诸如油，尤其是植物油)中的溶液和悬浮液。
适于添加在饲料中的浓缩物包含：
活性剂        0.1至2重量％    例如0.5重量％
碎石灰石      0.5至9重量％    例如4.5重量％
米糠          90至99重量％    例如94.5重量％
矿油          0.1至3重量％    例如1重量％
式(I)化合物在饲料或水中的浓度应加以调整，使得每一只动物接受最大有效量。就牛而言，介于0.1至1000毫克/动物/日，尤其0.1至100毫克/动物/日的摄取量可能适当。该量优选的可介于0.5至50毫克/动物/日的间，更优选介于1至25毫克/动物/日。就每日消耗10公斤饲料的牛而言，这些给药率可通过分别以0.01至100ppm、0.01至10ppm、0.05至5ppm和0.1至2.5ppm的包合率将式(I)化合物添加于饲料中而实现。
本发明化合物可单独或与一或多种其它本发明化合物联合或与一种或多种其它药物(或其任一组合)联合给药。
例如，式(I)化合物可与家畜生产所使用的其它饲料添加剂结合使用；例如，聚醚离子载体，诸如莫能星(monensin)、盐霉素(salinomycin)、甲基盐霉素(narasin)、拉沙洛西(lasalocid)和来洛霉素(laidlomycin)；抗生素，诸如四环素、杆菌肽素(bacitracin)、泰洛星(tylosin)、硫姆林(tiamulin)、林可霉素(lincomycin)、维吉霉素(virginiamycin)、喹诺酮抗菌剂及卡巴多司(carbadox)；乙酸镁仑孕酮(melengesterol acetate)；用于预防或治疗亚急性瘤胃酸中毒的药剂，诸如碳酸氢钠、阿卡波糖(acarbose)及其它淀粉酶或葡糖苷酶抑制剂；屠体品质/同化激素类药，诸如雷托巴胺(ractopamine)、沙丁胺醇(salbutamol)、阿美特罗(almeterol)和其它β肾上腺素配体；酶、矿物质、维生素及其它补充剂。本领域的技术人员应认识到前文列示的药剂是可与式(I)化合物联合使用的广泛饲料添加剂的实例。其它实例参考＂2006 Feed Additive Companion＂及＂Handbook ofFeed Additives 2006＂。
式(I)化合物还可与以下药剂结合使用：同化激素类药，诸如玉米赤酶醇(zearanol)、乙酸去甲雄三烯醇酮(trenbolone acetate)及雌二醇；及生长激素，诸如牛生长素及猪生长素。式(I)化合物还可与使用于动物福利的药剂联合使用；例如杀寄生虫剂，诸如伊维菌素(ivermectin)、多拉克汀(doramectin)、莫昔克(moxidectin)、阿巴克丁(abamectin)及其它巨环内酯；驱虫剂，诸如左旋咪唑(levamisole)、阿苯达唑(albendazole)和其它苯并咪唑氨基甲酸酯、莫仑太尔(morantel)、噻嘧啶(pyrantel)；杀体外寄生虫剂，诸如拟除虫菊酯、芳基吡唑、新烟碱类药剂。
式(I)化合物还可用于治疗其中β-2激动剂具有或可能具有有益效果的动物疾病。尤其，式(I)化合物可用于治疗动物的呼吸疾病，包括治疗马喘症。
式(I)化合物还在人类的β-2肾上腺素受体具有激动剂活性，因此可能可使用于人类药剂。
β-2激动剂目前用于治疗过敏及非过敏性气道疾病，诸如哮喘及慢性阻塞性气道疾病(COPD)。这些疾病的治疗准则同时包括短效型及长效型吸入式β-2激动剂。短效快速作用型β-2激动剂用于＂抢救＂支气管舒张，而长效型提供持续缓解且作为维持治疗。
支气管舒张经由在气道平滑肌细胞上表达的β-2肾上腺素受体的激动作用所介导，该受体导致松弛且因此导致支气管舒张。因此，作为官能性拮抗剂，β-2激动剂可预防并逆转所有所有支气管收缩剂物质(包括白三烯D4(LTD4)、乙酰胆碱、舒缓激肽、前列腺素、组织胺及内皮素)的作用。因为β-2受体于气道中的分布如此广泛，因此β-2激动剂还可影响在哮喘中起作用的其它类型细胞。例如，据报道β-2激动剂可使可使肥大细胞稳定化。支气管收缩剂物质的释放的抑制可能是β-2激动剂阻断因过敏原、运动及冷风所致的支气管收缩的方式。此外，β-2激动剂抑制人类气道的胆碱能性神经传递，可导致胆碱能反射性支气管收缩降低。
因此，本发明另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗涉及β-2受体的疾病、病症及病况。更具体地，本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自下述的疾病、病症及病况：
●任一类型、病因或发病机制的哮喘、尤其选自下述的喘：异位性哮喘、非异位性哮喘、过敏性哮喘、异位性支气管1gE-介导的哮喘、支气管哮喘、特发性哮喘、真性哮喘、由病理性生理紊乱所致的内源性哮喘、由环境因素所致的外源性哮喘、未知或不明病因的特发性哮喘、支气管炎哮喘、气肿性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏原诱发的哮喘、冷空气诱发的哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原虫或病毒感染所致的感染性哮喘、非过敏性哮喘、初期哮喘、婴儿喘息综合症和细支气管炎(bronchiolytis)，
●慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气道阻塞和肺气肿，
●任一类型、病因或发病机制的阻塞性或炎性气道疾病，尤其选自下述的阻塞性或炎性气管疾病：慢性嗜伊红性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括慢性支气管炎、肺气肿或伴随或不伴随COPD的呼吸困难的COPD、该COPD的特征在于具有不可逆、渐进式气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、因其它药物治疗所致的气道过敏性恶化及与肺部高血压有关的气道疾病，
●任一类型、病因或发病机制的支气管炎，尤其是选自下述的支气管炎：急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性(catarrhal)支气管炎、格鲁布性(croupus)支气管炎、干性支气管炎、感染哮喘性支气管炎、多痰性支气管炎、葡萄球菌或链球菌支气管炎和肺泡性支气管炎，
●急性肺损伤，
●任一类型、病因或发病机制的支气管扩张症，尤其是选自下述的支气管扩张症：圆柱形支气管扩张症、曲张性支气管扩张症(sacculated bronchiectasis)、梭形支气管扩张症、细支气管扩张症、囊状支气管扩张症、干性支气管扩张症和滤泡性支气管扩张症。
除了气道之外，还公认β-2肾上腺素受体也在其它器官和组织中表达，因此式(I)化合物可应用于治疗其它疾病，诸如(但不限于)神经系统疾病、早产、充血性心脏衰竭、抑郁、炎性及过敏性皮肤疾病、银屑病、增殖性皮肤疾病、青光眼和可因降低胃酸，尤其是胃溃疡及消化性溃疡而得益的病况。
用于人类治疗时，式(I)化合物及其药学上可接受的盐通常以结合一种或多种药学上可接受的赋形剂的制剂形式给药。术语＂赋形剂＂在本发明中用以描述除本发明化合物以外的任何成份。赋形剂的选择很大程度上取决于特定的给药模式。
本发明化合物可经口给药。经口给药可包括吞服，使得化合物进入胃肠道，或可使用经颊或舌下给药，使得化合物从口腔直接进入血流。
适于经口给药的制剂包括：固体制剂，诸如片剂；含有微粒、液体或粉末的胶囊；锭剂(包括充填液体者)；和咀嚼剂；多-及纳米-微粒；凝胶；固体溶液；脂质体；薄膜、塞剂(ovule)、喷雾剂及液体制剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。所述制剂可作为软质或硬质胶囊中的填料且一般包含载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当的油，及一或多种乳化剂及/或悬浮剂。液体制剂还可通过例如来自囊剂的固体重建而制备。
本发明化合物还可用于速溶、快速崩解剂型，诸如Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)所述。
就片剂剂型而言，视剂量而定，药物可组成该剂型的1重量％至80重量％，更典型的是该剂型的5重量％至60重量％。除了药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低烷基取代的羟基丙基纤维素、淀粉、预胶凝化的淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂会占有该剂型的1重量％至25重量％，优选为5重量％至20重量％。
通常使用粘合剂以赋予片剂制剂粘结性。适当的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶凝化的淀粉、羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水及诸如此类)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。
片剂还可任选地包含表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80，和助流剂，诸如二氧化硅及滑石。当存有表面活性剂时，其可占有该片剂的0.2重量％至5重量％，而助流剂可占有该片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂通常还含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰基富马酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占有该片剂的0.25重量％至10重量％，优选为0.5重量％至3重量％。
其它可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。
例举的片剂含有最高达约80％药物，约10重量％至约90重量％粘合剂，约0重量％至约85重量％稀释剂，约2重量％至约10重量％崩解剂，和约0.25重量％至约10重量％润滑剂。
片剂掺合物可直接或通过滚筒压成片剂。片剂掺合物或掺合物的一部分或可湿式、干式或熔融造粒、熔融凝结或制片前挤出。最终制剂可包含一层或多层且可涂覆或未涂覆；甚至可被包囊。
片剂的制剂在Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1，H.Lieberman及L.Lachman(Marcel Dekker，New York，1980)中讨论。
人类可使用的经口薄膜典型为柔软的水溶性或水润胀性薄膜剂型，其可迅速溶解或粘膜粘附且典型包含式(I)的化合物、膜形成性聚合物、粘合剂、溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂及溶剂。制剂的某些组份可实现一个以上所述功能。
式(I)的化合物可为水溶性或不可溶。水溶性化合物典型占该溶质的1重量％至80重量％，更典型的是20重量％至50重量％。较不可溶的化合物可占该组合物的较高比例，典型最高达溶质的88重量％。或者，式(I)的化合物可为多微粒珠的形式。
膜形成性聚合物可选自天然多醣、蛋白质或合成水胶体，典型存在范围为0.01至99重量％，更典型范围为30至80重量％。
其它可能的成份包括抗氧化剂、着色剂、调味剂及风味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、膨胀剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。
本发明薄膜典型通过将涂覆于可剥离背衬支持体或纸上的水性薄膜蒸发干燥而制备。这可在干燥炉或隧道式干燥机中完成(典型的结合的涂覆干燥机)或通过冷冻干燥或抽真空完成。
经口给药的固体制剂可配制成立即和/或调节释放。调节释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向及程序释放。
适用于本发明目的的调节释放制剂在美国专利编号6,106,864中描述。其它合适的释放技术，诸如高能分散液和渗透及涂覆粒子的细节参见Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。口香糖实现控制释放的用途在WO00/35298中描述。
本发明化合物还可直接在血流内、肌肉内或内部器官内给予。适于非肠道给药的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下。适于非肠道给药的装置包括针头(包括微针)注射器、无针注射器及输液技术。
非肠道制剂典型为水溶液，可含有赋形剂，诸如盐类、醣类及缓冲剂(优选的pH达3至9)，但就某些应用而言，可能更适于配制成无菌非水溶液或干燥形式，以与适当的媒介物(诸如无菌、无热原的水)联合使用。
在无菌条件下通过例如冷冻干燥制备非肠道制剂可使用本领域的技术人员所熟知的标准药物技术完成。
用于制备非肠道溶液的式(I)化合物的溶解度可利用适当的配制技术，诸如掺入溶解度促进剂而增高。
非肠道给药的制剂可配制成立即及/或调节释放。调节释放的制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向及程序化释放。因此本发明化合物可配制成固体、半固体或触变液体，用于作为植入式储药形式给药，提供活性化合物的调节释放。所述制剂的实例包括涂覆药物的支架及PGLA聚(d1-乳酸-共聚乙醇酸)(PGLA)微球。
本发明化合物还可在皮肤或黏膜，即皮肤或经皮肤局部给药。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳霜、软膏、撒粉剂、敷剂、发泡剂、薄膜、皮肤贴剂、薄片、植入物、海棉、纤维、绷带及微乳液。还可使用脂质体。典型载体包括乙醇、水、矿油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可掺入渗透促进剂，参见例如Finnin及Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。
局部给药的其它手段包括通过电穿孔、离子透入法、超声透入法、超音波导入法及微针或无针(例如PowderjectTM，BiojectTM等)注射来递送。
适于局部给药的制剂可配制成立即及/或调节释放。调节释放的制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向及程序化释放。
本发明化合物还可在鼻内或通过吸入给药，典型为来自干粉吸入器的干粉形式(或单独或为混合物，例如，与乳糖的干燥掺合物或为混合组份粒子，例如，与磷脂质(诸如磷脂酰基胆碱)混合，或为来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电水动力学产生细雾的雾化器)或化雾器(nebuliser)的气溶胶喷雾，可使用或不使用适当的推进剂，诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。鼻内使用时，粉末可包含生物粘着剂，例如，聚氨基葡糖或环糊精。
该加压容器、泵、喷雾器、雾化器或化雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含例如用以分散活性剂、促进其溶解或延长其释放的乙醇、乙醇水溶液或适当的替代的药剂、作为溶剂的推进剂和任选地存在的表面活性剂，诸如山梨聚糖三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在使用干粉或悬浮液中的制剂前，药物产物先微粉化成适于通过吸入递送的尺寸(典型小于5微米)。这可通过任何适当的粉碎方法实现，诸如螺旋喷磨法、流体床喷磨法、用以形成纳米粒子的超临界流体处理、高压均质化或喷雾干燥。
在吸入器或吹入器中使用的胶囊(例如，由明胶或羟基丙基甲基纤维素制得)、吸塑包(blister)及药盒可配制成含有本发明化合物、适当的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)和性能调节剂(诸如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水或为单水合物形式，后者是优选的。其它适当的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
适用于在喷雾器中使用电水动力学产生细雾的合适的溶液制剂每次作用可含1微克至20毫克本发明化合物，作用体积可由1微升变化至100微升。典型制剂可包含式(I)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可用以取代丙二醇的替代的溶剂包括甘油及聚乙二醇。
适当的调味剂，诸如薄荷醇及左薄荷醇，或甜味剂，诸如糖精或糖精钠，可添加在本发明的欲用于吸入/鼻内给药的制剂中。
吸入/鼻内给药制剂可使用例如PGLA配制成立即和/或调节释放。调节释放的制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向及程序化释放。
若为干粉吸入器和气溶胶，则剂量单元通过递送指定量的阀来确定。本发明的单元典型安排给予含0.001毫克至10毫克的式(I)的化合物的指定量的剂量或＂吹出量＂。总日剂量典型在0.001毫克至40毫克范围内，可以单一剂量给药，或更常见在整日内以分次剂量给药。
式(I)化合物尤其适于通过吸入给药。
本发明化合物可直肠或阴道给药，例如，以栓剂、子宫托或灌肠剂形式。可可脂是常规的栓剂基质，但可适当地使用各种替代物。
直肠/阴道给药制剂可调配成立即及/或经修饰释药。经修饰释药调配物包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向及程序化释药。
本发明化合物还可直接向眼睛或耳朵给药，典型为在等渗性的调整过pH的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的液滴形式。适于眼部及耳部给药的其它制剂包括软膏、生物可降解(例如可吸收的凝胶海棉、胶原)及非生物可降解(例如聚硅酮)植入物、薄片、透镜及微粒或囊泡系统，诸如类脂质体或脂质体。聚合物，诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多醣聚合物(例如，琼脂糖胶质)可与防腐剂(诸如苯扎氯铵)一起掺入。所述制剂还可通过离子透入法递送。
眼/耳部给药制剂可配制成立即及/或调节释放。调节释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向或程序化释放。
本发明化合物可与溶解的大分子物质结合，诸如环糊精及其适当的衍生物或含聚乙二醇的聚合物，以改善其在任一种前述给药模式中使用时的溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用度及/或稳定性。
已发现例如药物-环糊精复合物一般可用于大部分剂型和给药途径。包含及不包含两种复合物均可使用。作为直接与药物复合的替代的方式，环糊精可作为辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或促溶解剂。最常用于所述目的的是α-、β-及γ-环糊精，其实例可参见国际专利申请案编号WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
对人类患者给药时，本发明化合物的总日剂量典型的范围为0.001毫克至5000毫克，当然视给药模式而定。例如，静脉内日剂量可能仅需0.001毫克至40毫克。总日剂量可以单一或分次剂量给药，且可能超出本文提供的典型范围但仍在医师判断范围内。
这些剂量是基于平均具有约65公斤至70公斤体重的人类受试者。医师可轻易决定体重不在此范围内的受试者(诸如婴儿及老年人)的剂量。
当用于治疗人类气道疾病时，式(I)化合物和其药学上可接受的盐可有利地与第二种药理活性剂联合使用。所述药剂的实例包括：H3拮抗剂、毒草碱M3受体拮抗剂、PDE4抑制剂、糖皮质类固醇、腺苷A2a受体激动剂、细胞因子信号转导途径的调节剂(诸如p38MAP激酶或syk激酶)和白三烯拮抗剂(LTRAs)(包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4的拮抗剂)。
特别有利于该组合疗法的药剂有：
-糖皮质类固醇，尤其全身副作用较低的吸入式糖皮质类固醇，包括泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)及糠酸莫米松(mometasone furoate)，及
-毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂，尤其包括异丙托铵盐类，即溴化物，噻托溴铵盐类，即溴化物，氧托品盐类，即溴化物，哌仑西平(perenzepine)，及替仑西平(telenzepine)。
【实施方式】
以下非限制实施例说明式(I)化合物的制备。
以下实验细节中，核磁共振光谱数据使用Varian Inova 300、Varian Inova 400、Varian Mercury 400、Varian Unityplus 400、Bruker AC 300MHz、Bruker AM 250MHz或Varian T60MHz分光计得到，所观察的化学位移与所提出的结构相符。n.m.r.化学位移在来自四甲基硅烷的p.p.m低磁场中表示。下列数据中，某些化合物仅列出关键n.m.r.信号。以下实施例中，当实施例显示为非对映体混合物时，所示的n.m.r.积分表示所示化学位移的积分的相对比例。质谱数据在Finnigan Masslab Navigator、Fisons Instrument Trio 1000或Hewlett Packard GCMS System Model 5971分光计上得到。所示计算且观察到的离子指具有最低质量的同位素组合物。HPLC表示高效液相色谱。当指定时，则使用以下分析HPLC方法：
HPLC方法A：
Gilson系统，150×4.6毫米Gemini C18 5微米柱；
乙腈：0.1％氨水溶液[5:95至95:5]，1毫升/分钟。
HPLC方法B：
Gilson系统，150×4.6毫米LUNA C18(2)5微米柱；
乙腈:甲酸铵(20mM)[5:95至98:2]，1毫升/分钟。
HPLC方法C：
Gilson系统，250×4.6毫米Chiralcel OD-H5微米柱；
乙醇:己烷[20∶80]，1毫升/分钟。
HPLC方法D：
Gilson系统，250×4.6毫米ID Chiralpak AD-H，5微米柱；
含0.1％v/v三乙胺的甲醇:乙醇:己烷[5:15:80]，1毫升/分钟。
HPLC方法E：
Gilson系统，250×4.6毫米ID Chiralpak OD-H，5微米柱；
含0.1％v/v三乙胺的乙醇:己烷[20:80]，1毫升/分钟。
HPLC方法F：
Gilson系统，250×4.6毫米ID Chiralpak OD-H，5微米柱；
乙醇:己烷[20:80]，1毫升/分钟。
生物试验
已发现本发明化合物在对牛和猪β-2肾上腺素受体具有选择性的cAMP检测中显示活性。
以牛或猪β-2肾上腺素受体转染的CHO细胞在37℃以5％ CO2氛围保持于DMEM/HAMS F12+10％ FBS+2mM谷氨酰胺+500微克/毫升遗传霉素(geneticin)(猪受体的培养基中补充1.5mM HEPES)中培养。
细胞在培养基中接种于96孔观测板内且在37℃以5％ CO2氛围培育过夜。细胞以在PBS中的0.5mMIBMX预培育30分钟，然后在37℃以5％ CO2氛围与渐增浓度的实验化合物(5×10-12至10-5M)培育30分钟。培育结束时，除去化合物，使用DiscoveRx Hit Hunter cAMP IITM检测试剂盒检测细胞的cAMP。
每种实验化合物进行一式两份试样，所产生的数据使用GraphpadPrism的EC50分析软件分析。
室温表示20℃至25℃。N/A表示无法取得数据。
以下实施例中，结构如下描述：
Figure A200780041212D00461
除非另有说明，否则楔形及虚线键结仅表示相对立体化学。尤其，7-羟基及6-N-取代基在反式构型中是定向的，但结构同时涵盖6R，7R和6S，7S立体异构体。式(A)表示化合物是在碳原子上带有甲基取代基的差向异构体的混合物。式(B)表示是化合物为在碳原子上带有甲基取代基的单一未鉴定差向异构体。式(C)及(D)表示具有已知的相对构型的单一差向异构体。因此，式(A)表示(C)与(D)的混合物的化合物，而(B)表示是(C)或(D)的化合物。
实施例1
6-({3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-1-甲基丙基}氨基)-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00462
-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00463
制备1的化合物(100毫克，0.4毫摩尔)、三乙胺(80微升，0.6毫摩尔)和制备12的化合物(204毫克，0.9毫摩尔)在甲醇(2毫升)中的混合物在室温下搅拌18小时。谨慎添加硼氢化钠(44毫克，1.2毫摩尔)且反应混合物于室温下搅拌另外18小时。混合物以甲醇(8毫升)稀释，添加
Figure A200780041212D00464
15离子交换树脂(3克，依照J.Org.Chem.1998，63，3471-3473制备)。混合物振荡过夜并滤除溶液。树脂以甲醇洗涤(3×20毫升)且以氨的甲醇溶液处理(2N，5毫升)以释出被捕获的氨基醇。振荡2小时后，滤除溶液且树脂以氨的甲醇溶液洗涤(2N，2×5毫升)。合并的甲醇/氨洗液在真空中浓缩产生粗产物。残留物溶解在乙腈:水(1:1，1毫升)中，通过自动化制备性液体色谱纯化(Gilson系统，150毫米 x 21.4毫米Gemini 5微米柱)，20毫升/分钟，使用乙腈:0.1％氨水溶液(1:9):乙腈:0.1％氨水溶液(9:1)梯度[由2至20分钟100:0至20:80；由20至25分钟20:80至0:100]。合并适当的馏分且浓缩产生4种非对映体的混合物的实施例1a的化合物(60毫克)。
替代的途径
向制备1的化合物(15.5克，60.5毫摩尔)在甲醇(80毫升)中的悬浮液中添加氢氧化钾(1.0克，18.2毫摩尔)。搅拌30分钟后，添加制备12的化合物(14.5克，66.5毫摩尔)在甲醇(80毫升)中的溶液且反应混合物冷却至0℃。添加氰基硼氢化钠(5.7克，90.7毫摩尔)且反应混合物在0℃搅拌30分钟，随后在室温搅拌48小时。反应混合物以水淬灭(30毫升)并在真空中浓缩。一部分残留物通过自动快速色谱纯化(BiotageTM40M柱，以二氯甲烷润湿)，使用二氯甲烷:甲醇[1:0至8:2]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例1b的化合物(540毫克)。
向实施例1b的化合物(540毫克，1.3毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液中逐滴添加氯化氢的乙醚溶液(1M，1.3毫升)。搅拌1小时后，逐滴添加乙醚(3毫升)，过滤收集沉淀物且以乙醚洗涤。固体在温甲醇(8毫升)中溶解且以乙醚沉淀。以乙醚洗涤后，固体在真空炉中干燥产生实施例1c的化合物(255毫克)。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
1a 4种非对映体的混合物 422.5 422.2 14 5.9
1c 第二洗脱的对映体对-HPLC方法A 422.4 422.2 12.2 4.8
实施例1a
1H-NMR(CD3OD)：0.30-0.35(2H)，0.49-0.60(2H)，1.10-1.15(3H)，1.20-1.22(1H)，4.60-4.68(1H)，6.75-6.85(2H)，7.00-7.10(4H)，7.14-7.20(1H)
实施例1c
1H-NMR(CD3OD)：0.30-0.35(2H)，0.58-0.62(2H)，1.17-1.22(1H)，1.35-1.43(3H)，2.03-2.11(2H)，4.80-4.84(1H)，6.80-6.85(2H)，7.04-7.06(1H)，7.10-7.18(3H)，7.29-7.32(1H)
实施例2
7-羟基-6-{[3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00481
-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00482
向制备1的化合物(18.3克，71.5毫摩尔)在甲醇(300毫升)中的悬浮液中添加在甲醇中三乙胺(24.9毫升，179毫摩尔)和制备106的化合物(12.9克，78.6毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌60小时，冷却至0℃，分批添加硼氢化钠(4.1克，107.2毫摩尔)。在室温搅拌18小时之后，反应混合物以水淬灭且添加二氧化硅(100克)。混合物在真空中浓缩且产物/二氧化硅混合物置于二氧化硅柱上(以二氯甲烷预先润湿)；柱以二氯甲烷:甲醇洗脱[1:0至4:6]。合并适当的馏分且浓缩产生4种非对映体的混合物的实施例2a的化合物(25.2克)。
实施例2a的化合物(3.0克，8.2毫摩尔)使用BiotageTM系统纯化，使用二氯甲烷:甲醇[1:0至7:3]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生固体。此固体进一步使用Biotage系统纯化，使用二氯甲烷:甲醇[85:15至65:35]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例2b的化合物(300毫克)。HPLC方法B-保留时间11.74分钟。结合其它适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例2c的化合物(323毫克)。HPLC方法B-保留时间12.00分钟。
实施例2c的化合物(148毫克，0.4毫摩尔)溶解在乙醇:己烷(1:4)中，对映体通过自动化制备性液体色谱分离(Gilson系统，250×21.4毫米Chiralcel OD-H，10微米柱，10毫升/分钟)，使用乙醇:己烷[1:4]作为流动相。合并适当的馏分且浓缩产生单一对映体的实施例2d的化合物(68毫克)。HPLC方法C-保留时间14.96分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
2a 4种非对映体的混合物 N/A 13.4 6.1
2b 首先洗脱的对映体对-HPLC方法A 368.1 368.2 298 121
2c 第二洗脱的对映体对-HPLC方法A 368.2 368.2 13.1 2.9
2d 单一对映体 368.1 368.2 3.6 1.9
实施例2a
1H-NMR(d6-DMSO)：1.00-1.18(3H)，4.60-4.65(1H)，6.60-6.66(2H)，6.84-6.89(1H)，6.90-7.00(3H)，7.00-7.11(1H)
实施例2b
1H-NMR(CD3OD)：1.21-1.28(3H)，4.72-4.77(1H)，6.62-6.68(2H)，6.96-7.04(3H)，7.08-7.10(1H)，7.11-7.13(1H)
实施例2c
1H-NMR(d6-DMSO)：0.90-1.00(3H)，4.50-4.55(1H)，6.79-6.85(2H)，6.80-6.87(1H)，6.90-6.96(3H)，7.00-7.05(1H)
实施例2d
1H-NMR(CD3OD)：1.10-1.13(3H)，1.74-1.82(2H)，4.63-4.66(1H)，6.62-6.66(2H)，6.97-7.09(4H)，7.20-7.22(1H)
实施例3
6-{[3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00501
-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00502
制备1的化合物(117毫克，0.5毫摩尔)、三乙胺(100微升，0.7毫摩尔)和制备170的化合物(190毫克，1.0毫摩尔)在甲醇(2毫升)中的混合物在80℃在微波炉(300瓦)中加热40分钟。反应混合物在室温下搅拌过夜，随后添加硼氢化钠(120毫克，3.2毫摩尔)。在室温搅拌18小时之后，混合物以甲醇(8毫升)稀释，添加
Figure A200780041212D00503
15离子交换树脂(4克，依J.Org.Chem.1998，63，3471-3473制备)。混合物振荡过夜并滤除溶液。树脂以甲醇洗涤(3×20毫升)且以氨的甲醇溶液处理(2N，15毫升)。振荡2小时后，滤除溶液且树脂以氨的甲醇溶液洗涤(2N，2×15毫升)。合并的甲醇/氨洗液在真空中浓缩且残留物再溶解于甲醇(5毫升)中。将此溶液过滤并在真空中浓缩。残留物溶解在乙腈:水(1:1，1.4毫升)中且通过自动化制备性液体色谱纯化(Gilson系统，150毫米×19毫米XTERRA C18 5微米柱)，20毫升/分钟，使用乙腈：0.1％氨水溶液(1:9):乙腈:0.1％氨水溶液(9:1)梯度[0至20分钟1:0至0:1；20至25分钟0:1]。合并适当的馏分且浓缩产生4种非对映体的混合物的实施例3a的化合物(74毫克)。
替代的合成
向制备1的化合物(0.95克，3.7毫摩尔)在甲醇(25毫升)中的悬浮液中添加在甲醇(25毫升)中的制备170的化合物(776毫克，4.1毫摩尔)，接着添加三乙胺(0.16毫升，1.1毫摩尔)。反应混合物于室温下搅拌1小时且分批添加氰基硼氢化钠(0.58克，9.27毫摩尔)。在室温下搅拌60小时之后，反应混合物以水淬灭(1毫升)并在真空中浓缩。残留物通过自动快速色谱纯化(BiotageTM40M柱，以二氯甲烷润湿)，使用二氯甲烷：2.5％氨的甲醇溶液[100:0至84:16]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例3b化合物(578毫克)。HPLC方法A-保留时间13.97分钟。合并其它适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例3c化合物(563毫克)。HPLC方法A-保留时间14.25分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
3a 4种非对映体的混合物 394.5 394.2 34.3 8.1
3b 首先洗脱的对映体对-HPLC方法A N/A 456 108
3c 第二洗脱的对映体对-HPLC方法A N/A 27.1 5.6
实施例3a
1H-NMR(CD3OD)：1.08-1.18(3H)，3.16-3.21(2H)，4.42-4.48(2H)，4.61-4.64(1H)，6.55-6.60(1H)，6.80-6.84(1H)，6.99-7.05(3H)，7.18-7.20(1H)
实施例3b
1H-NMR(CD3OD)：1.14-1.19(3H)，3.75-3.84(1H)，3.93-4.00(1H)，4.44-4.51(2H)，4.63-4.66(1H)，6.54-6.58(1H)，6.80-6.85(1H)，6.98-7.08(3H)，7.15-7.19(1H)
实施例3c
1H-NMR(CD3OD)：1.10-1.15(3H)，3.81-4.00(2H)，4.41-4.50(2H)，4.63-4.69(1H)，6.56-6.60(1H)，6.83-6.90(1H)，7.00-7.10(3H)，7.19-7.21(1H)
实施例4
7-羟基-6-{[3-(2-羟基苯基)-1，3-二甲基丁基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00511
-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00521
向制备1的化合物(144毫克，0.6毫摩尔)和制备13的化合物(130毫克，0.7毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液中添加三乙胺(24微升，0.2毫摩尔)。混合物在室温下搅拌1小时，随后添加氰基硼氢化钠(53毫克，0.9毫摩尔)。在室温下搅拌60小时之后，反应混合物在60℃加热48小时且随后以水淬灭并在真空中浓缩。残留物通过自动快速色谱纯化(BiotageTM25+M柱)，使用二氯甲烷：2.5％氨的甲醇溶液[96:4至80:20]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩，残留物溶解在乙腈:水(9:1，1毫升)中，通过自动化制备性液体色谱纯化(Gilson系统，150毫米×21.4毫米Gemini C18 5微米柱)，20毫升/分钟，使用乙腈:0.1％氨水溶液(5:95):乙腈:0.1％氨水溶液(95:5)梯度[0至20分钟1:0至0:1；20至25分钟0:1]。合并适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例4化合物(3毫克)。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
4 第二洗脱的对映体对-HPLC方法A 396.5 396.2 1.0 2.2
实施例4
1H-NMR(CD3OD)：0.90-0.97(3H)，1.22-1.28(6H)，4.47-4.50(1H)，6.19-6.21(1H)，6.50-6.53(1H)，6.67-6.71(1H)，6.99-7.02(4H)
实施例5
6-{[3-(3-氯-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00531
-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00532
向制备1的化合物(591毫克，2.3毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液中添加在甲醇(10毫升)中的制备16的化合物(500毫克，2.5毫摩尔)，接着添加三乙胺(97微升，0.7毫摩尔)。混合物在室温下搅拌1小时，随后添加氰基硼氢化钠(363毫克，5.8毫摩尔)。在室温下搅拌5日后，反应混合物以水淬灭(2毫升)，随后先添加柠檬酸(1克)且接着添加碳酸氢钠(3克)。混合物在真空中浓缩且残留物与二氧化硅混合，溶解在甲醇(50毫升)中且再浓缩。残留物通过自动快速色谱纯化(BiotageTM40M柱，以二氯甲烷:2.5％氨的甲醇溶液处理，使用二氯甲烷：2.5％氨的甲醇溶液[96:4至91:9]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例5a化合物(166毫克)。HPLC方法A-保留时间13.43分钟。合并其它适当的馏份且浓缩产生一对对映体的实施例5b化合物(50毫克)。HPLC方法A-保留时间14.36分钟。
一部分实施例5b化合物(150毫克，0.4毫摩尔)溶解在乙醇:甲醇(1:1，4毫升)中，在120℃在微波炉中(CEM，300瓦)加热2分钟以帮助溶解。对映体通过自动化制备性液体色谱分离(Gilson系统，500×50毫米ID Chiralpak AD-H，20微米柱，50毫升/分钟)，使用含0.1％v/v三乙胺的甲醇:乙醇:己烷[5:15:80]作为流动相。合并适当的馏分且浓缩产生单一对映体的实施例5c化合物(100毫克)。HPLC方法D-保留时间17.97分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
5a 首先洗脱的对映体对-HPLC方法A 402.2 402.2 307 473
5b 第二洗脱的对映体对-HPLC方法A 402.2 402.2 1.6 2.9
5c 单一对映体 N/A 2.7 6.0
实施例5a
1H-NMR(CD3OD)：1.14-1.18(3H)，1.71-1.86(2H)，4.66-4.69(1H)，6.64-6.69(1H)，6.93-7.05(3H)，7.07-7.10(1H)，7.14-7.18(1H)
实施例5b
1H-NMR(CD3OD)：1.07-1.10(3H)，1.75-1.85(2H)，4.74-4.77(1H)，6.65-6.70(1H)，6.96-7.10(4H)，7.23-7.27(1H)
实施例5c
(6R，7R)-6-{[3-(3-氯-2-羟基苯基)-(1R)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00542
1H-NMR(CD3OD)：1.10-1.15(3H)，4.77-4.81(1H)，6.68-6.73(1H)，6.98-7.03(2H)，7.06-7.13(2H)，7.26-7.30(1H)
实施例6
7-羟基-6-{[3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00543
-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00551
向制备100的化合物(7.0克，43.2毫摩尔)在甲醇(200毫升)中的溶液中添加制备1的化合物(10.0克，39.2毫摩尔)，接着添加氢氧化钾(0.7克，43.2毫摩尔)。搅拌20分钟后，添加氰基硼氢化钠(6.2克，98.1毫摩尔)且反应混合物在60℃加热60小时。混合物以水淬灭(10毫升)并在真空中浓缩。残留物与甲醇共沸，预先吸附在二氧化硅(60克)上且通过柱色谱纯化(二氧化硅，280克)，使用2％氨的甲醇溶液:二氯甲烷[0:1至4:96]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例6a化合物(2.0克)。HPLC方法A-保留时间13.38分钟。
向实施例6a化合物(5.0克，13.7毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的溶液中逐滴添加氯化氢的乙醚溶液(1M，13.7毫升)。搅拌2小时后，添加乙醚(200毫升)，过滤收集沉淀物，以甲醇:乙醚(15:85，100毫升)充分洗涤。固体在98℃溶解在异丙醇(22毫升)和水(1.3毫升)中，随后冷却至0℃并搅拌45分钟。过滤收集形成的固体，以冷异丙醇和乙醚洗涤且在真空炉中干燥产生盐酸盐，实施例6b的化合物(1.21克)。
实施例6a化合物(1.1克，3.1毫摩尔)溶解在乙醇:甲醇(3:1，20毫升)中且加热以帮助溶解。对映体通过自动化制备性液体色谱分离(Gilson系统，500×50毫米IDChiralcel OD，20微米柱，50毫升/分钟)，使用含0.1％v/v三乙胺的甲醇:乙醇:己烷[5:5:90]作为流动相。合并适当的馏分且浓缩产生单一对映体的实施例6c化合物(432毫克)。HPLC方法E-保留时间8.46分钟。合并其它适当的馏分且浓缩产生单一对映体的实施例6d化合物(502毫克)。HPLC方法E-保留时间9.88分钟。
向实施例6c化合物(378毫克，1.0毫摩尔)在0℃的甲醇(6毫升)的溶液中逐滴添加氯化氢的乙醚溶液(1M，1.2毫升)。搅拌1.5小时之后，添加乙醚(34毫升)，过滤收集沉淀物。形成的固体以乙醚(2×40毫升)洗涤，在50℃真空炉中干燥产生盐酸盐，实施例6e的化合物(394毫克)。
向实施例6d化合物(419毫克，1.1毫摩尔)在0℃的甲醇(6毫升)的溶液中逐滴添加氯化氢的乙醚溶液(1M，1.3毫升)。搅拌1.5小时之后，添加乙醚(34毫升)，过滤收集沉淀物。形成的固体以乙醚(2×40毫升)洗涤，在50℃真空炉中干燥产生盐酸盐，实施例6f的化合物(418毫克)。
Figure A200780041212D00561
实施例6f-绝对立体化学
替代的合成
向氮下向制备1的化合物(5.0克，19.6毫摩尔)在甲醇(100毫升)中的溶液添加制备41的化合物(5.5克，33.5毫摩尔)，接着添加三乙胺(0.8毫升，5.9毫摩尔)。搅拌20分钟后，添加氰基硼氢化钠(1.8克，29.3毫摩尔)且反应混合物在50℃加热40小时。混合物在真空中浓缩且残留物溶解在二氯甲烷:2％氨的甲醇(4:1，50毫升)中，经二氧化硅塞过滤。滤液在真空中浓缩且残留物通过自动快速色谱纯化(BiotageTM65i柱，以二氯甲烷：2％氨的甲醇溶液为条件)，使用二氯甲烷：2％氨的甲醇[94:6至87:13]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例6a化合物(2.14克)。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
6a 第二洗脱的对映体对，游离碱-HPLC方法A 368.1 368.2 1.5 1.5
6b 第二洗脱的对映体对，HCl盐-HPLC方法A 368.3 368.2 2.0 1.4
6d 单一对映体，HCl盐 368.0 368.2 315 410
6f 单一对映体，HCl盐 368.1 368.2 1.0 1.9
实施例6a
1H-NMR(CD3OD)：1.08-1.12(3H)，4.63-4.66(1H)，6.65-6.70(2H)，6.92-7.00(3H)，7.02-7.06(1H)，7.19-7.22(1H)
实施例6b
1H-NMR(CD3OD)：1.38-1.42(3H)，4.87-4.91(1H)，6.72-6.77(2H)，6.99-7.04(2H)，7.07-7.12(2H)，7.26-7.30(1H)
实施例6d
1H-NMR(CD3OD)：1.38-1.44(3H)，2.01-2.18(2H)，4.87-4.91(1H)，6.72-6.77(2H)，6.98-7.04(2H)，7.06-7.11(2H)，7.25-7.29(1H)
实施例6f
1H-NMR(CD3OD)：1.38-1.41(3H)，2.01-2.17(2H)，4.88-4.92(1H)，6.74-6.78(2H)，6.99-7.04(2H)，7.06-7.10(2H)，7.25-7.29(1H)
实施例7
6-{[3-(5-氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00571
-2(1H)-酮
向制备1的化合物(1.7克，6.6毫摩尔)在甲醇(34毫升)中的溶液中添加制备42的化合物(1.2克，6.6毫摩尔)，接着添加三乙胺(0.3毫升，2.0毫摩尔)。在50℃搅拌30分钟后，添加氰基硼氢化钠(662毫克，10.5毫摩尔)且反应混合物在50℃加热18小时。混合物在真空中浓缩且残留物溶解在甲醇:二氯甲烷(1:4)中，通过自动快速色谱纯化(BiotageTM65i柱，以二氯甲烷：2％氨的甲醇为条件)，使用二氯甲烷：2％氨的甲醇溶液[96:4至85:15]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例7a化合物(900毫克)。保留时间13.23分钟。合并其它适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例7b化合物(1.07克)。HPLC方法A-保留时间13.89分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
7a 首先洗脱的对映体对-HPLC方法A 386.0 386.2 77.7 104
7b 第二洗脱的对映体对-HPLC方法A 386.0 386.2 0.3 0.5
实施例7a
1H-NMR(CD3OD)：1.21-1.26(3H)，2.52-2.64(2H)，4.67-4.70(1H)，6.60-6.71(2H)，6.79-6.82(1H)，6.98-7.06(2H)，7.18-7.21(1H)
实施例7b
1H-NMR(CD3OD)：1.09-1.13(3H)，1.70-1.85(2H)，4.62-4.66(1H)，6.60-6.66(2H)，6.77-6.80(1H)，6.95-7.05(2H)，7.18-7.21(1H)
实施例8
7-羟基-6-{[3-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00591
-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00592
向制备1的化合物(0.6克，2.4毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液中添加在甲醇(5毫升)中的制备20的化合物(500毫克，2.6毫摩尔)，接着添加三乙胺(99微升，0.7毫摩尔)。搅拌1小时后，添加氰基硼氢化钠(372毫克，5.2毫摩尔)且反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物以水淬灭(1毫升)，搅拌60分钟并在真空中浓缩。残留物溶解在乙腈:水(9:1，4毫升)中且通过自动化制备性液体层析纯化(Gilson系统，250×50毫米Gemini C18(2)柱)，120毫升/分钟，使用乙腈：0.1％氨水溶液(5:95):乙腈:0.1％氨水溶液(95:5)梯度[0至32分钟100:0至75:25；32至33分钟75:25至0:100；33至36分钟0:100]。合并适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例8a化合物(118毫克)。HPLC方法A-保留时间12.99分钟。合并其它适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例8b化合物(150毫克)。HPLC方法A-保留时间13.46分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
8a 首先洗脱的对映体对-HPLC方法A 398.5 398.2 200 172
8b 第二洗脱的对映体对-HPLC方法A 398.5 398.2 0.7 1.1
实施例8a
1H-NMR(CD3OD)：1.12-1.16(3H)，3.79-3.80(3H)，4.58-4.61(1H)，6.58-6.66(2H)，6.70-6.73(1H)，6.95-7.05(2H)，7.16-7.19(1H)
实施例8b
1H-NMR(CD3OD)：1.09-1.12(3H)，3.79-3.80(3H)，4.63-4.66(1H)，6.62-6.68(2H)，6.70-6.73(1H)，6.98-7.06(2H)，7.19-7.21(1H)
实施例9
7-羟基-6-[(1-甲基-3-苯基丙基)氨基]-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00601
-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00602
制备1的化合物(117毫克，0.5毫摩尔)、三乙胺(100微升，0.7毫摩尔)和制备112的化合物(135毫克，1.0毫摩尔)在甲醇(2毫升)中的混合物在80℃微波炉(300瓦)中加热40分钟。反应混合物在室温下搅拌过夜，随后添加硼氢化钠(120毫克，3.2毫摩尔)。在室温搅拌18小时后，混合物以甲醇(8毫升)稀释，添加Amberlyst
Figure A200780041212D0060113736QIETU
15离子交换树脂(4克，依J.Org.Chem.1998，63，3471-3473制备)。混合物振荡过夜并滤除溶液。树脂以甲醇洗涤(3×20毫升)且以氨的甲醇溶液处理(2N，15毫升)。振荡2小时后，滤除溶液且树脂以氨的甲醇溶液洗涤(2N，2×15毫升)。合并的甲醇/氨洗液在真空中浓缩且残留物再溶解于甲醇(5毫升)中。将此溶液过滤并在真空中浓缩。残留物溶解在乙腈:水(1:1，1.2毫升)中，通过自动化制备性液体层析纯化(Gilson系统，150毫米×19毫米XTERRA C18 5微米柱)，20毫升/分钟，使用乙腈：0.1％氨水溶液(1:9):乙腈:0.1％氨水溶液(9:1)梯度[0至20分钟1:0至0:1；20至25分钟0:1]。合并适当的馏分且浓缩产生4种非对映体的混合物的实施例9a化合物(97毫克)。
向实施例9a化合物(350毫克，1.0毫摩尔)在甲醇(7毫升)中的溶液中逐滴添加氯化氢的乙醚溶液(1M，1.0毫升)。搅拌45分钟后，逐滴添加乙醚(30毫升)且溶液放置过夜。在混合物中添加甲醇:乙醚(1:4，20毫升)，过滤收集沉淀物。形成的固体以甲醇:乙醚(1:4，3×15毫升)和乙醚(3×15毫升)洗涤，在50℃真空炉中干燥产生盐酸盐，实施例9b化合物(183毫克)。
实施例9a化合物(3.0克，8.6毫摩尔)溶解在二氯甲烷:甲醇(9:1，12毫升)中，通过自动快速色谱纯化(BiotageTM 65i柱)，使用二氯甲烷：2％氨的甲醇溶液[94:6至90:10]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例9c化合物(0.8克)。
向实施例9c化合物(2.5克，7.1毫摩尔)在0℃的甲醇(38毫升)中的溶液中逐滴添加氯化氢的乙醚溶液(1M，7.1毫升)。搅拌45分钟后，缓缓添加乙醚(205毫升)，过滤收集沉淀物。形成的固体以乙醚洗涤(3×200毫升)，在真空炉中干燥产生盐酸盐，实施例9d化合物(2.6克)。
实施例9c化合物(1.0克，2.9毫摩尔)溶解在乙醇(30毫升)中且加热以帮助溶解。对映体通过自动化制备性液体色谱分离(Gilson系统，500×50毫米ID Chiralcel OD-H，20微米柱)，使用乙醇:己烷[15:85]作为流动相。合并适当的馏分且浓缩产生单一对映体的实施例9e化合物(527毫克)。HPLC方法F-保留时间12.43分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
9b 4种非对映体的混合物-HCl盐 352.2 352.2 179 34.3
9d 第二洗脱的对映体对-HPLC方法A N/A 5.9 2.3
9e 单一对映体 352.4 352.2 7.0 2.3
实施例9b
1H-NMR(d6-DMSO)：1.00-1.05(3H)，4.50-4.57(1H)，6.80-6.95(2H)，7.01-7.04(1H)，7.10-7.15(3H)，7.20-7.25(2H)
实施例9d
1H-NMR(CD3OD)：1.41-1.43(3H)，2.69-2.85(2H)，4.95-4.98(1H)，7.02-7.04(1H)，7.10-7.15(1H)，7.19-7.21(1H)，7.23-7.30(5H)
实施例9e
1H-NMR(CD3OD)：1.10-1.13(3H)，4.59-4.61(1H)，6.98-7.05(2H)，7.08-7.21(6H)
实施例10
6-{[3-(3，5-二氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00622
向制备1的化合物(2.0克，7.9毫摩尔)在甲醇(40毫升)中的溶液中添加制备48的化合物(1.6克，7.9毫摩尔)，接着添加三乙胺(330微升，2.4毫摩尔)。搅拌25分钟后，添加氰基硼氢化钠(744毫克，11.8毫摩尔)且反应混合物在50℃搅拌80小时。混合物在真空中浓缩产生4种非对映体的混合物的实施例10a化合物(4.8克)。
实施例10a化合物(4.8克，11.8毫摩尔)在二氯甲烷：2.5％氨的甲醇溶液(2:1，45毫升)中的溶液通过自动快速色谱纯化(BiotageTM65i柱，以二氯甲烷：2.5％氨的甲醇溶液为条件[98:2])，使用二氯甲烷：2.5％氨的甲醇溶液[97:3至88:12]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例10b化合物(1.1克)。HPLC方法A-保留时间12.69分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
10b 第二洗脱的对映体对-HPLC方法A 404.4 404.2 0.8 1.7
实施例10b
1H-NMR(CD3OD)：1.11-1.14(3H)，1.74-1.80(2H)，4.70-4.74(1H)，6.63-6.71(2H)，6.99-7.01(1H)，7.04-7.08(1H)，7.22-7.24(1H)
实施例11
6-{[3-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00631
-2(1H)-酮
向制备1的化合物(2.7克，10.6毫摩尔)在甲醇(25毫升)中的溶液中添加在甲醇(25毫升)中的制备18的化合物(2.9克，11.7毫摩尔)。向悬浮液中添加三乙胺(0.5毫升，3.2毫摩尔)且混合物在45℃搅拌1小时，随后添加氰基硼氢化钠(1.7克，26.6毫摩尔)。反应混合物在45℃加热5天，随后通过添加水(4毫升)、柠檬酸(2.0克，10.4毫摩尔)且接着碳酸氢钠(6.0克)淬灭。混合物在真空中浓缩且在残留物中添加甲醇(100毫升)和二氧化硅。浆液在真空中浓缩且产物/二氧化硅混合物以二氯甲烷：2.5％氨的甲醇溶液[4:1]洗脱。合并适当的馏分且浓缩，残留物通过自动快速色谱纯化(BiotageTM40M柱，以二氯甲烷：2.5％氨的甲醇溶液为条件[96:4])，使用二氯甲烷：2.5％氨的甲醇溶液[96:4至91:9]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩，残留物溶解在乙腈和二甲基亚砜(1:1，4毫升)中溶解，进一步通过自动化制备性液体层析纯化(Gilson系统，250毫米×50毫米Gemini C18(2)柱，20毫升/分钟)，使用乙腈:0.1％氨水溶液(5:95):乙腈:0.1％氨水溶液(95:5)梯度[9:1至7:3(经10分钟)接着7:3至5:95(经16分钟)]。合并适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例11a化合物(44毫克)。HPLC方法A-保留时间13.6分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
11a 第二洗脱的对映体对-HPLC方法A 404.4 404.2 1.21 1.15
1H-NMR(CD3OD)：1.32-1.35(3H)，1.98-2.05(2H)，4.18-4.22(1H)，6.59-6.64(1H)，6.99-7.06(2H)，7.09-7.12(1H)，7.29-7.32(1H)
以下实施例通过类似前述实施例1至11所述的方法制备：
Figure A200780041212D00641
Figure A200780041212D00642
Figure A200780041212D00651
Figure A200780041212D00661
Figure A200780041212D00671
实施例12
6-{[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.08-1.20(3H)，4.61-4.68(1H)，5.82-5.90(2H)，6.50-6.70(3H)，6.98-7.10(2H)，7.17-7.22(1H)
实施例13a
7-羟基-6-{[1-甲基-3-(2-甲基苯基)丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00683
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.17-1.22(3H)，2.21-2.24(3H)，3.80-4.00(2H)，4.65-4.70(1H)，7.00-7.12(6H)，7.18-7.21(1H)
实施例13b
7-羟基-6-{[1-甲基-3-(2-甲基苯基)丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00684
-2(1H)-酮
1H-NMR(d6-DMSO)：1.00-1.09(3H)，2.22-2.23(3H)，4.50-4.52(1H)，6.81-6.83(1H)，6.90-6.94(1H)，7.01-7.11(5H)
实施例14a
6-[(1，3-二甲基-3-苯基丁基)氨基]-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00685
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：0.99-1.05(3H)，1.13-1.19(6H)，4.69-4.73(1H)，6.96-7.03(5H)，7.04-7.08(1H)，7.08-7.12(2H)
实施例14b
6-[(1，3-二甲基-3-苯基丁基)氨基]-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00686
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：0.89-0.95(3H)，1.20-1.23(3H)，1.35-1.40(3H)，4.45-4.50(1H)，6.80-6.85(1H)，6.95-7.10(5H)，7.20-7.26(2H)
实施例15
7-羟基-6-{[3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.09-1.15(3H)，1.70-1.81(2H)，2.15-2.17(6H)，4.60-4.62(1H)，6.70-6.73(2H)，6.99-7.07(2H)，7.18-7.20(1H)
实施例16
7-羟基-6-{[3-(4-异丙氧基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.10-1.18(3H)，1.25-1.29(6H)，4.62-4.68(1H)，6.75-6.81(2H)，6.99-7.10(4H)，7.19-7.22(1H)
实施例17
7-羟基-6-{[3-(2-羟基-3-甲基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00693
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.39-1.43(3H)，2.16-2.19(3H)，4.86-4.90(1H)，6.67-6.72(1H)，6.90-6.96(2H)，7.00-7.04(1H)，7.06-7.12(1H)，7.25-7.29(1H)
实施例18
7-羟基-6-({1-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00694
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.15-1.17(3H)，1.78-1.86(2H)，4.62-4.64(1H)，6.98-7.06(2H)，7.18-7.21(1H)，7.38-7.41(2H)，7.55-7.59(2H)
实施例19a
6-{[3-(5-氯-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00695
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.39-1.43(3H)，2.61-2.80(2H)，4.88-4.92(1H)，6.70-6.73(1H)，6.97-7.04(2H)，7.09-7.12(2H)，7.27-7.31(1H)
实施例19b
6-{[3-(5-氯-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.15-1.19(3H)，1.70-1.87(2H)，4.63-4.67(1H)，6.63-6.66(1H)，6.91-7.05(4H)，7.15-7.18(1H)
实施例20
7-羟基-6-{[3-(2-甲氧基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00702
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.13-1.17(3H)，3.73-3.75(3H)，4.65-4.68(1H)，6.78-6.87(2H)，6.98-7.15(4H)，7.17-7.21(1H)
实施例21
7-羟基-6-{[3-(2-羟基-5-甲氧基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00703
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.16-1.19(3H)，3.66-3.69(3H)，4.69-4.74(1H)，6.58-6.61(1H)，6.63-6.66(2H)，6.99-7.09(2H)，7.22-7.24(1H)
实施例22
4-羟基-3-(3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-6-基]氨基}丁基)苄腈
1H-NMR(CD3OD)：1.15-1.19(3H)，1.74-1.82(2H)，4.71-4.75(1H)，6.79-6.82(1H)，6.99-7.09(2H)，7.25-7.28(1H)，7.35-7.39(1H)，7.42-7.44(1H)
实施例23
6-{[3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.08-1.13(3H)，1.71-1.81(2H)，4.60-4.64(1H)，6.88-6.99(3H)，7.00-7.06(1H)，7.12-7.19(3H)
实施例24
6-{[3-(4-氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00711
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.09-1.12(3H)，1.70-1.80(2H)，4.65-4.70(1H)，6.40-6.48(2H)，6.99-7.11(3H)，7.22-7.25(1H)
实施例25
6-{[3-(3，5-二氯-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.09-1.12(3H)，1.80-1.88(2H)，4.80-4.83(1H)，7.00-7.03(2H)，7.04-7.12(2H)，7.27-7.29(1H)
实施例26
6-{[3-(4-氯-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00713
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.12-1.17(3H)，1.70-1.80(2H)，4.63-4.66(1H)，6.61-6.63(1H)，6.77-6.79(1H)，6.99-7.10(3H)，7.20-7.22(1H)
实施例27
6-{[3-(3-氯-5-氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.09-1.12(3H)，4.75-4.78(1H)，6.80-6.82(1H)，6.91-6.94(1H)，7.00-7.03(1H)，7.07-7.10(1H)，7.25-7.30(1H)
实施例28a
6-{[3-(3-氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00715
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.12-1.15(3H)，1.74-1.81(2H)，4.70-4.72(1H)，6.63-6.66(1H)，6.80-6.87(2H)，6.99-7.10(2H)，7.23-7.25(1H)
实施例28b
6-{[3-(3-氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.16-1.20(3H)，1.70-1.80(2H)，4.65-4.68(1H)，6.62-6.66(1H)，6.80-6.89(2H)，6.99-7.08(2H)，7.18-7.21(1H)
实施例29
6-{[3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D0072114247QIETU
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.12-1.15(3H)，1.70-1.80(2H)，4.61-4.63(1H)，6.96-7.04(2H)，7.16-7.20(2H)，7.22-7.24(1H)，7.36-7.38(1H)
实施例30
7-羟基-6-({1-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00723
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.14-1.17(3H)，1.78-1.87(2H)，4.62-4.64(1H)，6.99-7.09(2H)，7.20-7.22(1H)，7.41-7.50(3H)，7.51-7.52(1H)
实施例31
7-羟基-6-({3-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基丙基}氨基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00724
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.38-1.41(3H)，2.00-2.10(2H)，4.19-4.23(1H)，6.88-6.91(1H)，7.01-7.04(1H)，7.10-7.14(1H)，7.30-7.35(2H)，7.40-7.44(1H)
实施例32
6-{[3-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00725
-2(1H)-酮
1H-NMR(d6-DMSO)：1.00-1.06(3H)，4.50-4.55(1H)，6.81-6.85(1H)，6.90-6.96(1H)，7.01-7.05(1H)，7.12-7.19(1H)，7.20-7.26(2H)
实施例33
N-[2-(3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00731
-6-基]氨基}丁基)苯基]甲磺酰胺
1H-NMR(CD3OD)：1.10-1.13(3H)，2.90-2.92(3H)，4.90-4.92(1H)，6.99-7.01(1H)，7.06-7.08(1H)，7.16-7.21(2H)，7.25-7.34(2H)，7.39-7.41(1H)
实施例34
7-羟基-6-{[3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00732
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.07-1.15(3H)，3.69-3.72(3H)，4.59-4.64(1H)，6.71-6.77(2H)，6.96-7.05(4H)，7.12-7.17(1H)
实施例35
7-羟基-6-{[3-(2-异丙氧基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00733
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.10-1.14(3H)，1.25-1.30(6H)，4.50-4.52(1H)，4.62-4.64(1H)，6.75-6.79(1H)，6.83-6.86(1H)，7.00-7.11(4H)，7.18-7.20(1H)
实施例36
6-{[3-(3-氟-4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00734
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.15-1.18(3H)，1.75-1.82(2H)，4.63-4.65(1H)，6.77-6.80(2H)，6.85-6.87(1H)，7.00-7.02(1H)，7.05-7.07(1H)，7.20-7.22(1H)
实施例37
6-{[3-(2，3-二氟-4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00735
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.20-1.22(3H)，1.80-1.86(2H)，4.73-4.75(1H)，6.60-6.64(1H)，6.79-6.82(1H)，7.00-7.02(1H)，7.05-7.07(1H)，7.21-7.23(1H)
实施例38
6-{[3-(2-氟-4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00741
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.14-1.16(3H)，1.75-1.81(2H)，4.63-4.65(1H)，6.78-6.80(2H)，6.86-6.88(1H)，7.00-7.02(1H)，7.03-7.05(1H)，7.20-7.22(1H)
实施例39
7-羟基-6-{[3-(3-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00742
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.10-1.13(3H)，1.75-1.82(2H)，4.62-4.64(1H)，6.57-6.59(1H)，6.71-6.74(2H)，6.98-7.05(3H)，7.19-7.22(1H)
实施例40
6-{[3-(2-氟苯基)-1-甲基丙-2-烯-1-基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00743
-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00744
向制备1的化合物(535毫克，2.1毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液中添加在甲醇(5毫升)中的制备33化合物(378毫克，2.3毫摩尔)，接着添加三乙胺(88微升，0.6毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌1小时，随后添加氰基硼氢化钠(329毫克，5.2毫摩尔)。搅拌72小时后，添加硼氢化钠(40毫克，1.1毫摩尔)且混合物通过添加水淬灭。混合物搅拌另外1小时且随后在真空中浓缩。残留物以乙酸乙酯萃取(3×15毫升)，将合并的萃取液干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。残留物溶解在二氯甲烷中，通过自动快速色谱纯化(BiotageTM 25M柱，以二氯甲烷:2.5％氨的甲醇溶液为条件)，使用二氯甲烷:2.5％氨的甲醇溶液[96:4至93:7]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩，残留物溶解在乙腈:水(9:1，4毫升)中，通过自动化制备性液体层析纯化(Gilson系统，150毫米×21.4毫米Gemini C18 5微米柱)，20毫升/分钟，使用乙腈:0.1％氨水溶液(5:95):乙腈:0.1％氨水溶液(95:5)梯度[0至32分钟30:70；32至33分钟30:70至5:95；33至36分钟5:95]。分并适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例40a化合物(9毫克)。HPLC方法A-14.14分钟。合并其它适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例40b化合物(14毫克)。HPLC方法A-保留时间14.41分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
40a 首先洗脱的对映体对-HPLC方法A 368.4 368.2 242 65.1
40b 第二洗脱的对映体对-HPLC方法A 368.4 368.2 33.2 18
实施例40a
1H-NMR(CD3OD)：1.21-1.24(3H)，4.62-4.66(1H)，6.10-6.16(1H)，6.62-6.69(1H)，6.95-7.10(4H)，7.15-7.21(2H)，7.45-7.50(1H)
实施例40b
1H-NMR(CD3OD)：1.19-1.23(3H)，4.73-4.77(1H)，6.20-6.28(1H)，6.70-6.76(1H)，6.96-7.10(4H)，7.18-7.22(2H)，7.45-7.50(1H)
类似制备的有：
Figure A200780041212D00751
实施例41
7-羟基-6-{[3-(3-羟基苯基)-1-甲基丙-2-烯-1-基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.20-1.30(3H)，4.65-4.76(1H)，5.95-6.10(1H)，6.40-6.50(1H)，6.60-6.70(1H)，6.80-6.90(2H)，7.00-7.15(3H)，7.20-7.26(1H)
实施例42
N-{2-[3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00763
-6-基]氨基}丁-1-烯-1-基]苯基}甲磺酰胺
1H-NMR(CD3OD)：1.24-1.28(3H)，2.90-2.92(3H)，4.66-4.68(1H)，6.03-6.09(1H)，6.97-7.05(3H)，7.20-7.26(3H)，7.30-7.32(1H)，7.61-7.63(1H)
实施例43
7-羟基-6-{[3-(3-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00764
-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00771
实施例41的化合物(15毫克，40.2微摩尔)和钯(于碳上10％，4毫克)在甲醇(2毫升)中的混合物氢化(60psi)1小时。反应混合物经Celite
Figure A200780041212D0077114544QIETU
过滤且滤液在真空中浓缩产生4种非对映体的混合物的实施例43化合物(15毫克)。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
43 4种非对映体的混合物 368.3 368.2 7.2 5.6
实施例43
1H-NMR(CD3OD)：1.10-1.20(3H)，4.60-4.70(1H)，6.58-6.70(3H)，6.95-7.10(3H)，7.15-7.22(1H)
实施例44
7-羟基-6-({3-[3-(羟基甲基)苯基]-1-甲基丙基}氨基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00772
-2(1H)-酮
制备1的化合物(100毫克，0.4毫摩尔)、三乙胺(0.1毫升，0.6毫摩尔)和制备34的化合物(138毫克，0.8毫摩尔)在甲醇(3毫升)中的混合物在室温下搅拌18小时。随后添加硼氢化钠(44毫克，1.2毫摩尔)且反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物以甲醇(8毫升)稀释并添加15离子交换树脂(3.5克，依J.Org.Chem.1998，63，3471-3473制备)。混合物振荡过夜并滤除溶液。树脂以甲醇洗涤(100毫升)且以氨的甲醇溶液处理(2N，5毫升)。振荡2小时后，滤除溶液且树脂以氨的甲醇溶液洗涤(2N，2×5毫升)。合并的甲醇/氨洗液在真空中浓缩且残留物溶解在乙腈:水(1:1，1.5毫升)中，通过自动化制备性液体层析纯化(Gilson系统，150毫米×21.4毫米Gemini 5微米柱，20毫升/分钟)，使用0.1％氨水溶液:乙腈(9:1):0.1％氨水溶液:乙腈梯度(1:9)[0至20分钟1:0至0:1；20至25分钟0:1]。合并适当的馏分且浓缩产生标题化合物的不饱和中间体(14毫克)。
标题化合物的不饱和中间体(14毫克，0.04毫摩尔)和氧化铂(IV)(1毫克)在水(0.5毫升)和异丙醇(0.5毫升)中的混合物在氢下(60psi)振荡30分钟。反应混合物经过滤，以异丙醇(0.5毫升)充分洗涤，且滤液在真空中浓缩产生实施例44化合物(10毫克)。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
44 4种非对映体的混合物 382.1 382.2 75.7 61.7
实施例44
1H-NMR(CD3OD)：1.10-1.20(3H)，4.50-4.60(2H)，4.63-4.66(1H)，6.90-7.10(3H)，7.11-7.25(3H)
实施例45
6-{[3-(4-氨基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00783
-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00791
制备67的化合物(500毫克，1.3毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液流过通过使用钯催化剂(于碳上10％)的H-Cube氢化器(8毫升/分钟，1atm，55℃)。溶液在真空中浓缩且残留物溶解在乙腈(2毫升)中，通过自动化制备性液体层析纯化(Gilson系统，150毫米×21毫米GeminiC185微米柱，25毫升/分钟)，使用1％氨水溶液:乙腈梯度[5:95至40:60(0至6分钟)至98:2(10至10.5分钟)]。合并适当的馏分且浓缩产生单一对映体的实施例45化合物(4毫克)。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
45 单一对映体 367.2 367.2 30.3 21
实施例45
1H-NMR(d6-DMSO)：0.97-1.00(3H)，2.61-2.65(1H)，2.98-3.01(1H)，4.77-4.79(1H)，6.42-6.45(2H)，6.79-6.82(2H)，6.82-6.84(1H)，6.90-6.92(1H)，7.03-7.05(1H)
HPLC方法A-保留时间11.80分钟
类似制备的有：
实施例46
6-{[3-(3-氨基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D0079115541QIETU
-2(1H)-酮
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM 起始化合物的制备例
46 单一对映体 367.2 367.2 33.8 28.9 68
HPLC方法A-保留时间11.98分钟
实施例47
6-{[3-(3，5-二溴-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00802
-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00803
向制备69的化合物(2.1克，5.7毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)和二氯甲烷(40毫升)中的溶液中逐滴添加在N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中的制备148的化合物(3.6克，17.2毫摩尔)。反应混合物搅拌1.5小时，随后添加二氯甲烷(100毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(10毫升)。搅拌10分钟后，溶液通过添加固体柠檬酸调至pH7且添加硫代硫酸钠水溶液(50毫升)。溶液在真空中浓缩且向残留物添加甲醇(150毫升)及二氧化硅(50克)。浆液在真空中浓缩且二氧化硅/产物混合物通过二氧化硅塞，以二氯甲烷:2.5％氨的甲醇溶液[4:1]洗脱。滤液在真空中浓缩且残留物以二氯甲烷(50毫升)研磨。在残留物中添加甲醇(50毫升)和二氧化硅(10克)且浆液在真空中浓缩。产物/二氧化硅混合物通过自动快速色谱纯化(BiotageTM，65i二氧化硅柱)，使用二氯甲烷:2.5％氨的甲醇[96:4至90:10]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生一对对映体的实施例48化合物(300毫克)。HPLC方法A-保留时间12.8分钟。
1H-NMR(d6-DMSO)：0.99-1.02(3H)，4.64-4.68(1H)，6.85-6.87(1H)，6.92-6.94(1H)，7.15-7.17(1H)，7.20-7.22(1H)，7.42-7.43(1H)
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
47 第二洗脱的对映体对-HPLC方法A 523.9 524.0 >200 >300
实施例48
7-羟基-6-{[3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮的盐酸盐
Figure A200780041212D00812
向在制备9的化合物(7.2克，28.2毫摩尔)和三乙胺(1.2毫升，8.5毫摩尔)在甲醇(40毫升)中的混合物中添加制备41的化合物(5.6克，33.8毫摩尔)，接着添加氰基硼氢化钠(2.7克，42.3毫摩尔)。反应混合物在50℃加热18小时，随后添加水(3毫升)、柠檬酸(3.0克)和碳酸氢钠(3.0克)。搅拌30分钟后，溶液在真空中浓缩且在残留物中添加甲醇(250毫升)和二氧化硅。浆液在真空中浓缩且二氧化硅/产物混合物通过二氧化硅塞，以二氯甲烷:2.5％氨的甲醇溶液[4:1]洗脱。滤液在真空中浓缩，通过自动快速色谱纯化(BiotageTM，65M二氧化硅柱)，使用二氯甲烷:2.5％氨的甲醇溶液[95:5至93:7]进行梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩，残留物溶解在乙腈(4毫升)中，通过自动化制备性液体层析纯化(Gilson系统，250毫米×50毫米Gemini C18 10微米柱，120毫升/分钟)，使用乙腈:0.1％氨水溶液(5:95):乙腈：0.1％氨水溶液(95:5)梯度洗脱[90:10至50:50(3至10分钟)至40:60(18至20分钟)至5:95(20至21分钟)]。合并适当的馏分且浓缩产生单一对映体的实施例48化合物的游离碱(1.1克)。向在实施例48化合物游离碱(419毫克，1.1毫摩尔)的甲醇(6毫升)溶液中，在0℃下逐滴添加氯化氢的乙醚溶液(1M，1.30毫升)。搅拌1.5小时后，添加乙醚(34毫升)，过滤收集沉淀物。形成的固体以乙醚(2×40毫升)洗涤，在50℃真空炉中干燥产生盐酸盐，实施例48化合物(418毫克)。HPLC方法A-保留时间13.1分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
48 单一对映体，HCl盐 368.1 368.2 1.0 1.9
实施例48
1H-NMR(CD3OD)：1.38-1.41(3H)，2.01-2.17(2H)，4.88-4.92(1H)，6.74-6.78(2H)，6.99-7.04(2H)，7.06-7.10(2H)，7.25-7.29(1H)
实施例49
6-{[3-(3，5-二溴-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00821
-2(1H)-酮
向制备9的化合物(2.5克，9.8毫摩尔)和三乙胺(0.4毫升，2.9毫摩尔)在甲醇(15毫升)中的混合物中添加制备70的化合物(3.7克，11.0毫摩尔)，接着添加氰基硼氢化钠(0.9克，14.7毫摩尔)。反应混合物在50℃加热18小时，冷却并以柠檬酸淬灭。混合物通过添加碳酸氢钠调至pH7并在真空中浓缩。残留物预先吸着在二氧化硅上并通过二氧化硅塞，以二氯甲烷:2.5％氨的甲醇溶液[4:1]洗脱。滤液在真空中浓缩，通过自动快速色谱纯化(BiotageTM，65i二氧化硅柱)，使用二氯甲烷:2.5％氨的甲醇溶液[97:3至94:6]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生单一对映体的实施例49化合物(765毫克)。HPLC方法A-保留时间12.70分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
49 单一对映体 N/A N/A 1.6 2.3
实施例49
1H-NMR(d6-DMSO)：0.97-1.00(3H)，4.68-4.70(1H)，6.85-6.87(1H)，6.94-6.97(1H)，7.17-7.19(1H)，7.20-7.22(1H)，7.40-7.41(1H)
实施例50
6-{[3-(2-氯-3-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00832
-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00841
在氮下向制备9的化合物(300毫克，1.2毫摩尔)和制备49的化合物(280毫克，1.4毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的混合物中添加三乙胺(0.05毫升，0.4毫摩尔)。搅拌20分钟后，添加氰基硼氢化钠(111毫克，1.8毫摩尔)且反应混合物在氮下在60℃加热18小时。冷却后，添加柠檬酸(500毫克)且混合物在60℃加热3小时。向混合物中添加水(0.2毫升)，接着添加过量的碳酸氢钠，混合物在室温下搅拌18小时。混合物在真空中浓缩且残留物通过自动快速色谱纯化(BiotageTM，40+M二氧化硅柱)，使用二氯甲烷:2.5％氨的甲醇溶液[96:4至89:11]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩，进一步通过自动化制备性液体层析纯化(Gilson系统，150毫米×21.4毫米Gemini C18 5微米柱，20毫升/分钟)，使用乙腈:0.1％氨水(5:95):乙腈:0.1％氨水(95:5)梯度[90:10至78:22(2至8分钟)至50:50(15至20分钟)至5:95(21至22分钟)]。合并适当的馏分且浓缩产生单一对映体的实施例50化合物(61毫克)。HPLC方法A-保留时间11.51分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
50 单一对映体 402.3 402.2 1.7 1.3
实施例50
1H-NMR(CD3OD)：1.26-1.28(3H)，1.78-1.85(2H)，4.65-4.67(1H)，6.73-6.76(2H)，6.98-7.03(2H)，7.04-7.07(1H)，7.19-7.21(1H)
实施例51
2，2，2-三氟-N-{2-[3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00851
-6-基]氨基}丁基]苯基}乙酰胺
Figure A200780041212D00852
在氮下向制备9的化合物(247毫克，1.0毫摩尔)和制备71的化合物(250毫克，1.0毫摩尔)在甲醇(8毫升)中的混合物中添加三乙胺(0.04毫升，0.4毫摩尔)。搅拌20分钟后，添加氰基硼氢化钠(91毫克，1.5毫摩尔)且反应混合物在氮下在60℃加热18小时。冷却后，添加柠檬酸(500毫克)且混合物在60℃加热3小时。向混合物中添加水(0.2毫升)，接着添加过量的碳酸氢钠，混合物在室温下搅拌18小时。混合物在真空中浓缩且残留物预先吸着在二氧化硅(10克)。并通过二氧化硅塞(10克)，以二氯甲烷:2.5％氨的甲醇溶液[4:1]洗脱。滤液在真空中浓缩且残留物溶解在乙腈:水(9:1，4毫升)中，通过自动化制备性液体层析纯化(Gilson系统，150毫米×21.4毫米Gemini C18 5微米柱，20毫升/分钟)，使用乙腈:0.1％氨水溶液(5:95):乙腈:0.1％氨水溶液(95:5)梯度[90:10至80:20(2至15分钟)至50:50(24至26分钟)至5:95(26至28分钟)]。合并适当的馏分且浓缩产生单一对映体的实施例51化合物(61毫克)。HPLC方法A-保留时间12.72分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
51 单一对映体 N/A N/A 3.6 11
实施例51
1H-NMR(CD3OD)：1.15-1.17(3H)，2.57-2.60(2H)，4.64-4.66(1H)，6.59-6.61(1H)，6.67-6.69(1H)，6.91-6.97(2H)，6.99-7.01(1H)，7.05-7.07(1H)，7.20-7.22(1H)
实施例52
4-[-3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00861
-6-基]氨基}丁基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺
Figure A200780041212D00862
向制备9的化合物(293毫克，1.1毫摩尔)和三乙胺(0.05毫升，0.4毫摩尔)在甲醇(15毫升)中的混合物中添加制备89的化合物(172毫克，0.6毫摩尔)，接着添加氰基硼氢化钠(108毫克，1.6毫摩尔)且反应混合物在50℃加热18小时。冷却后，混合物通过添加水淬灭(3毫升)，添加柠檬酸，接着添加过量的碳酸氢钠。混合物在室温下搅拌30分钟，随后通过二氧化硅柱塞，以二氯甲烷:2.5％氨的甲醇溶液[3:1]洗脱。滤液在真空中浓缩且残留物溶解在乙腈:水(9:1，6毫升)中，通过自动化制备性液体层析纯化(Gilson系统，250毫米×50毫米Gemini C1810微米柱，120毫升/分钟)，使用乙腈:0.1％氨水溶液(5:95):乙腈:0.1％氨水溶液(95:5)梯度[90:10至65:35(2至5分钟)至50:50(11至12分钟)至5:95(14至15分钟)]。合并适当的馏分且浓缩产生单一对映体的实施例52化合物(120毫克)。HPLC方法A-保留时间13.47分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
52 单一对映体 477.1 477.2 7.7 38.4
实施例52
1H-NMR(CD3OD)：1.16-1.19(3H)，2.75-2.79(2H)，4.04-4.10(2H)，4.63-4.65(1H)，6.98-7.00(1H)，7.01-7.03(1H)，7.19-7.21(1H)，7.30-7.33(2H)，7.75-7.77(2H)
实施例53
3-[[3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00871
-6-基]氨基}丁基]苯甲酸
Figure A200780041212D00872
向制备9的化合物(277毫克，1.1毫摩尔)和三乙胺(0.05毫升，0.3毫摩尔)在甲醇(15毫升)中的混合物中添加制备51的化合物(250毫克，1.3毫摩尔)，接着添加氰基硼氢化钠(102毫克，1.6毫摩尔)且反应混合物在50℃加热18小时。冷却后，混合物通过添加水淬灭(3毫升)，添加柠檬酸，接着添加过量的碳酸氢钠。混合物在室温下搅拌30分钟，随后通过二氧化硅塞，以二氯甲烷:2.5％氨的甲醇溶液[3:1]洗脱。滤液在真空中浓缩且残留物溶解在乙腈:水(9:1，6毫升)中，通过自动化制备性液体层析纯化(Gilson系统，150毫米×21毫米Gemini C18 5微米柱，25毫升/分钟)，使用0.1％氨水溶液:乙腈梯度[5:95至20:80(0至6分钟)至98:2(8至8.5分钟)]。合并的馏分且浓缩产生单一对映体的实施例53化合物(72毫克)。HPLC方法A-保留时间8.11分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
53 单一对映体 396.1 396.2 167 78.8
实施例53
1H-NMR(CD3OD)：1.38-1.40(3H)，4.90-4.92(2H)，7.00-7.02(1H)，7.08-7.11(1H)，7.27-7.33(3H)，7.78-7.80(1H)，7.84-7.86(1H)
实施例54
6-{[3-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
Figure A200780041212D00882
在氮下向制备9的化合物(445毫克，1.7毫摩尔)和制备52的化合物(418毫克，2.1毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的混合物中添加三乙胺(0.07毫升，0.5毫摩尔)。搅拌20分钟后，添加氰基硼氢化钠(164毫克，2.6毫摩尔)且反应混合物在氮下在60℃加热18小时。冷却后，添加柠檬酸(500毫克)且混合物在60℃加热3小时。向混合物中添加水(0.2毫升)，接着添加过量的碳酸氢钠，混合物在室温下搅拌18小时。混合物在真空中浓缩且残留物预先吸着在二氧化硅(10克)上并通经二氧化硅塞(10克)，以二氯甲烷:2.5％氨的甲醇溶液[4:1]洗脱。滤液在真空中浓缩且残留物通过自动快速色谱纯化(Biota geTM，40+M二氧化硅柱)，使用二氯甲烷：2.5％氨的甲醇溶液[96:4至89:11]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生单一对映体的实施例54化合物(69毫克)。HPLC方法A-保留时间14.49分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
54 单一对映体 N/A N/A
实施例54
1H-NMR(CD3OD)：1.15-1.17(3H)，1.70-1.76(2H)，4.65-4.67(1H)，6.58-6.60(1H)，6.93-6.99(2H)，7.02-7.04(1H)，7.22-7.24(1H)
以下化合物通过类似实施例48至54所使用的方法制备：
Figure A200780041212D00891
Figure A200780041212D00892
Figure A200780041212D00901
实施例55
6-{[3-(2，6-二氯-3-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.18-1.20(3H)，4.67-4.69(1H)，6.74-6.76(1H)，6.99-7.01(1H)，7.03-7.05(1H)，7.08-7.10(1H)，7.20-7.22(1H)
HPLC方法A-保留时间11.28分钟
实施例56
N-{2-[3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-6-基]氨基}丁基]苯基}乙磺酰胺
实验值MH+459.2；预测值459.2
1H-NMR(CD3OD)：1.10-1.12(3H)，1.28-1.31(3H)，3.05-3.11(2H)，4.15-4.19(1H)，6.98-7.00(1H)，7.06-7.08(1H)，7.12-7.18(2H)，7.24-7.26(1H)，7.30-7.32(1H)，7.38-7.40(1H)
HPLC方法A-保留时间12.77分钟
实施例57
2，2，2-三氟-N-{3-[3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00911
-6-基]氨基}丁基]苯基}乙酰胺
HPLC方法A-保留时间12.19分钟
实施例58
6-{[3-(3-氟-4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.40-1.42(3H)，2.05-2.11(2H)，4.95-4.97(1H)，6.83-6.87(2H)，6.97-7.00(1H)，7.03-7.05(1H)，7.10-7.13(1H)，7.30-7.32(1H)
实施例59
2，2，2-三氟-N-{4-[(3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00913
-6-基]氨基}丁基]苯基}乙酰胺
1H-NMR(CD3OD)：1.09-1.12(3H)，1.70-1.80(2H)，4.61-4.63(1H)，6.61-6.64(2H)，6.88-6.91(2H)，6.99-7.01(1H)，7.03-7.05(1H)，7.18-7.20(1H)
HPLC方法A-保留时间11.90分钟
实施例60
7-羟基-6-({3-[4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基丙基}氨基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00914
-2(1H)-酮
1H-NMR(CD3OD)：1.14-1.16(3H)，1.76-1.84(2H)，4.64-4.66(1H)，6.80-6.82(1H)，6.99-7.01(1H)，7.02-7.04(1H)，7.20-7.23(2H)，7.29-7.31(1H)
HPLC方法A-保留时间12.50分钟
实施例61
N-{3-[3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00921
-6-基]氨基}丁基]苯基}丙酰胺
1H-NMR(CD3OD)：1.10-1.12(3H)，1.17-1.20(3H)，2.36-2.40(2H)，4.62-4.64(1H)，6.89-6.91(1H)，6.99-7.01(1H)，7.02-7.05(1H)，7.17-7.20(2H)，7.30-7.32(1H)，7.40-7.42(1H)
HPLC方法A-保留时间12.67分钟
实施例62
3-[3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00922
-6-基]氨基}丁基]-N-甲基苯甲酰胺
1H-NMR(CD3OD)：1.16-1.18(3H)，2.90-2.91(3H)，4.63-4.65(1H)，6.98-7.01(1H)，7.03-7.06(1H)，7.18-7.20(1H)，7.32-7.37(2H)，7.38-7.40(1H)，7.65-7.67(1H)
HPLC方法A-保留时间11.40分钟
实施例63
N-{2-[3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00923
-6-基]氨基}丁基]苯基}乙酰胺
1H-NMR(CD3OD)：1.11-1.14(3H)，2.07-2.09(3H)，4.62-4.64(1H)，6.99-7.01(1H)，7.04-7.07(1H)，7.15-7.22(3H)，7.22-7.27(2H)
HPLC方法A-保留时间11.46分钟
实施例64
N-环丙基-4-[3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00924
-6-基]氨基}丁基]苯甲酰胺
1H-NMR(d6-DMSO)：0.54-0.59(2H)，0.62-0.66(2H)，0.98-1.02(3H)，3.00-3.03(1H)，4.47-4.50(1H)，6.81-6.83(1H)，6.89-6.92(1H)，7.01-7.04(1H)，7.20-7.23(2H)，7.67-7.70(2H)
HPLC方法A-保留时间12.01分钟
实施例65
N-{3-[3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00925
-6-基]氨基}丁基]苯基}甲磺酰胺
1H-NMR(CD3OD)：1.14-1.16(3H)，2.90-2.92(3H)，4.62-4.64(1H)，6.97-7.01(2H)，7.02-7.07(2H)，7.09-7.11(1H)，7.19-7.22(2H)
HPLC方法A-保留时间10.00分钟
实施例66
3-[3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00931
-6-基]氨基}丁基]苯甲酰胺
1H-NMR(CD3OD)：1.37-1.39(3H)，4.86-4.88(1H)，7.00-7.02(1H)，7.07-7.10(1H)，7.26-7.31(3H)，7.78-7.80(1H)，7.85-7.86(1H)
HPLC方法A-保留时间8.02分钟
实施例67
N-{4-[3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-6-基]氨基}丁基]苯基}苯磺酰胺
1H-NMR(CD3OD)：1.06-1.09(3H)，4.60-4.62(1H)，6.96-7.00(2H)，7.00-7.06(4H)，7.18-7.20(1H)，7.41-7.45(2H)，7.49-7.51(1H)，7.70-7.72(2H)
HPLC方法A-保留时间11.41分钟
实施例68
4-[3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-6-基]氨基}丁基]苯甲酸
1H-NMR(CD3OD)：1.25-1.27(3H)，1.90-2.00(2H)，4.78-4.80(1H)，7.00-7.02(1H)，7.06-7.09(1H)，7.20-7.24(3H)，7.84-7.86(2H)
HPLC方法A-保留时间8.02分钟
实施例69
1，1，1-三氟-N-{4-[3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-6-基]氨基}丁基]苯基}甲磺酰胺
1H-NMR(CD3OD)：1.36-1.38(3H)，1.96-2.05(2H)，4.80-4.82(1H)，7.02-7.09(5H)，7.09-7.12(1H)，7.25-7.27(1H)
HPLC方法A-保留时间9.92分钟
实施例70
4-[3-{[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00941
-6-基]氨基}丁基]苯甲酸甲酯
Figure A200780041212D00942
向制备9的化合物(207毫克，0.8毫摩尔)和三乙胺(0.03毫升，0.2毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的混合物中添加制备97的化合物(186毫克，1.0毫摩尔)，接着添加氰基硼氢化钠(76毫克，1.2毫摩尔)且反应混合物在50℃加热18小时。添加额外的氰基硼氢化钠(76毫克，1.2毫摩尔)且反应混合物在50℃搅拌另外18天。冷却后，混合物通过添加水淬灭(3毫升)，添加柠檬酸，接着添加过量的碳酸氢钠。混合物在室温下搅拌30分钟且随后在真空中浓缩。向残留物添加甲醇(250毫升)和二氧化硅，混合物在真空中浓缩。产物/二氧化硅混合物通过二氧化硅塞，以二氯甲烷:2.5％氨的甲醇溶液[4:1]洗脱。滤液在真空中浓缩且残留物溶解在乙腈:水(9:1，4毫升)中，通过自动化制备性液体层析纯化(Gilson系统，150毫米×21.4毫米Gemini C18 5微米柱，20毫升/分钟)，使用乙腈:0.1％氨水溶液(5:95):乙腈:0.1％氨水溶液(95:5)梯度[90:10至78:22(2至5分钟)至70:30(16至18分钟)至5:95(30至31分钟)]。合并适当的馏分且浓缩产生单一对映体的实施例70化合物(6毫克)。HPLC方法A-保留时间14.01分钟。
 
实施例 结构评论 MH+实验值 MH+预测值 牛EC50nM 猪EC50nM
70 单一对映体 410.2 410.2 8.2 6.2
实施例70
1H-NMR(d6-DMSO)：1.00-1.03(3H)，3.79-3.82(3H)，4.48-4.50(1H)，6.83-6.85(1H)，6.88-6.91(1H)，7.02-7.05(1H)，7.30-7.33(2H)，7.91-7.94(2H)
制备1
6-氨基-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00951
-2(1H)-酮的盐酸盐
向制备2的化合物(53.5克，211毫摩尔)在甲醇(2600毫升)中的溶液中在0℃经30分钟添加硼氢化钠(8.8克，232毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌18小时，随后添加盐酸(2N，120毫升)。混合物在真空中浓缩且残留物从异丙醇:水(3:1，700毫升)中再结晶。固体以乙醚洗涤且在真空炉中干燥过夜，产生标题化合物(33.8克)。
1H-NMR(d6-DMSO)：2.00-2.10(1H)，2.30-2.40(1H)，3.60-3.70(1H)，4.10-4.20(1H)，4.85-4.95(1H)，6.45-6.50(1H)，6.90-6.95(1H)，6.95-7.00(1H)，7.15-7.20(1H)
制备2
6-氨基-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2，7(1H，4H)-二酮的盐酸盐
制备3的化合物(35.3克，153毫摩尔)和钯(在碳上10％，11g)与浓盐酸(25.5毫升)在甲醇(300毫升)中的混合物在室温在氢(22psi)下搅拌3小时。反应混合物经
Figure A200780041212D00953
过滤，以甲醇和水充分洗涤，确定催化剂未干燥。滤液在真空中浓缩且残留物以丙酮研磨产生标题化合物(30.0克)。
1H-NMR(d6-DMSO)：2.20-2.30(1H)，2.40-2.50(1H)，3.70-3.80(1H)，4.30-4.40(1H)，4.60-4.70(1H)，7.10-7.15(1H)，7.25-7.30(1H)，7.60-7.65(1H)
制备3
4，5-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00961
-2，6，7(1H)-三酮6-肟
向制备4的化合物(10.3克，51毫摩尔)在乙酸(150毫升)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(16毫升，135毫摩尔)，接着添加盐酸(4N的二噁烷溶液，33.4毫升)。反应混合物在室温下搅拌3小时且随后过滤。固体物质在真空炉中干燥产生标题化合物(10.0克)。
实验值MH+232.1；预测值232.1
制备4
5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00962
-2，7(1H，4H)-二酮
向制备5的化合物(45.0克，0.2摩尔)在二氯甲烷(150毫升)中的溶液中添加亚硫酰氯(30毫升，0.4摩尔)且反应混合物在室温下搅拌2小时。混合物在真空中浓缩且向残留物中添加二氯甲烷(1000毫升)和氯化铝(84.0克，0.6摩尔)，分批添加。在室温下搅拌过夜后，反应混合物在回流下加热2小时且随后在真空中浓缩。向残留物中添加冰水(2000毫升)与浓盐酸(50毫升)，接着添加额外的冰水(2000毫升)。形成的沉淀物通过过滤收集，以水洗涤(4×250毫升)且溶解在氢氧化钠溶液(1N，600毫升)中。溶液以二氯甲烷(2×150毫升)和环己烷(150毫升)洗涤且通过添加干冰调至pH10。通过过滤收集固体物质，以水洗涤(3×50毫升)且在40℃干燥过夜产生标题化合物(30.0克)。
1H-NMR(d6-DMSO)：2.03-2.11(2H)，2.90-3.00(2H)，3.85-3.95(2H)，7.02-7.10(1H)，7.17-7.24(1H)，7.50-7.58(1H)
制备5
4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)丁酸
向制备6的化合物(152.0克，0.6摩尔)在四氢呋喃(600毫升)中的溶液中添加浓盐酸(75毫升)。反应混合物搅拌2小时且随后倒入水(700毫升)中。将混合物过滤，以水彻底洗涤(750毫升)，固体物质在40℃干燥过夜产生标题化合物(155.5克)。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.80-1.89(2H)，2.20-2.25(2H)，3.74-3.82(2H)，6.96-7.01(3H)，7.05-7.10(1H)
制备6
4-(3-异丙烯基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)丁酸
向制备7的化合物(223.8克，0.7摩尔)在四氢呋喃(500毫升)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(15％w/w，500毫升)。反应混合物在回流下加热4小时，冷却至室温并搅拌过夜。四氢呋喃通过真空蒸馏除去(38℃)且水层以二氯甲烷(2×400毫升)和环己烷(2×300毫升)萃取。向水层中添加冰醋酸(250毫升)且溶液冷却至2℃。搅拌30分钟后，通过过滤收集产物，在2℃以水彻底洗涤(3×250毫升)。固体在40℃干燥过夜产生标题化合物(307.5克)。
实验值MH+261.2；预测值261.1
制备7
4-(3-异丙烯基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)丁酸乙酯
制备8的化合物(114.0克，0.7摩尔)、碳酸钾(136毫克，1摩尔)和制备166的化合物(167.4克，0.9摩尔)在丙酮(500毫升)中的混合物在回流下加热18小时。反应混合物接着冷却至室温并过滤，以丙酮彻底洗涤(250毫升)。滤液在真空中浓缩且残留物在40℃干燥过夜产生标题化合物(223.8克)。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.10-1.20(3H)，2.10-2.15(3H)，3.95-4.07(2H)，5.10-5.12(1H)，5.35-5.39(1H)，7.00-7.10(3H)，7.20-7.26(1H)
制备8
1-异丙烯基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
向制备140的化合物(98.0克，0.9摩尔)在二甲苯(420毫升)中的溶液在120℃下添加1，8-重氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.5毫升)，接着经30分钟添加制备141的化合物(130.0克，1.0摩尔)。反应混合物在150℃使用汀斯达克(Dean-Stark)装置加热60小时且随后冷却至室温。过滤分离固体产物，以冷二甲苯(250毫升)洗涤且在真空炉中干燥，产生标题化合物(208.4克)。
1H-NMR(d6-DMSO)：2.08-2.11(3H)，5.05-5.11(1H)，5.34-5.37(1H)，6.98-7.01(3H)，7.01-7.06(1H)，10.90-11.00(1H)
制备9
(6R，7R)-6-氨基-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00981
-2(1H)-酮的盐酸盐
向制备10的化合物(160毫克，0.5毫摩尔)中添加氯化氢(4N的二噁烷溶液，1.25毫升)且混合物于室温下搅拌1小时。混合物在真空中浓缩且向残留物添加二噁烷(10毫升)。溶液在真空中再浓缩产生标题化合物的盐酸盐(135毫克)。
1H-NMR(CD3OD)：2.07-2.13(1H)，2.41-2.44(1H)，3.50-3.54(1H)，3.78-3.82(1H)，4.20-4.26(1H)，7.01-7.04(1H)，7.10-7.14(1H)，7.35-7.37(1H)
替代的合成
制备3的化合物(11.0克，48毫摩尔)、铑氯(原冰片二烯)二聚物(55毫克，0.1毫摩尔)和1-[(S)-二茂铁基-2-(R)-乙基-1-二甲基氨基]苯基]-(S)-膦基-1′-二环己基膦基-二茂铁(Solvias AG)(187毫克，0.3毫摩尔)在甲醇(165毫升)和水(11毫升)中的混合物以氮换气(×3)，在80℃在氢氛围(20巴)下加热16小时。将混合物过滤，以甲醇彻底洗涤且滤液在真空中浓缩。向残留物中添加氯化氢(4M的二噁烷溶液14毫升)。溶液在真空中浓缩且残留物通过与异丙醇(2×50毫升)共沸蒸馏纯化。残留物从异丙醇:水(6:1，150毫升)中再结晶且再次从异丙醇:水(6:1，80毫升)中再结晶，产生标题化合物(6.5克)的盐酸盐。
1H-NMR(d6-DMSO)：1.96-2.05(1H)，2.30-2.38(1H)，3.60-3.68(1H)，4.08-4.15(1H)，4.82-4.88(1H)，6.45-6.50(1H)，6.90-6.93(1H)，6.97-7.01(1H)，7.15-7.18(1H)
制备10
[(6R，7R)-7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D00982
-6-基]-氨基甲酸叔丁酯
制备11的化合物(500毫克，1.6毫摩尔)在加热和超声振荡下溶解在含有0.1％二乙胺的异丙醇(100毫升)中。溶液通过超临界流体色谱纯化(Berger Multigram III，250×30毫米Chiralcel OJ-H，5微米柱，35℃，180毫升/分钟)，使用超临界二氧化碳/含有0.1％二乙胺的异丙醇[85:15]作为流动相。合并适当的馏分且浓缩产生所需对映体的标题化合物，其直接使用。
制备11
[7-羟基-2-氧代-1，2，4，5，6，7-六氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-6-基]氨基甲酸叔丁酯
向制备1的化合物(1.0克，3.9毫摩尔)在甲醇(20毫升)中的溶液中添加三乙胺(1.1毫升，7.8毫摩尔)，接着添加制备142的化合物(1.71克，7.8毫摩尔)。反应混合物搅拌1小时，在真空中浓缩且向残留物中添加二氯甲烷(50毫升)。溶液以水洗涤(50毫升)，过滤收集沉淀物，在真空炉中干燥，产生标题化合物(500毫克)，其直接使用。
制备12
4-[4-(环丙基甲氧基)苯基]丁-2-酮
向制备106的化合物(5.0克，31毫摩尔)在丙酮(75毫升)中的溶液中添加碳酸铯(20.0克，61.0毫摩尔)，接着添加制备107的化合物(5.9毫升，61毫摩尔)和碘化钠(0.46克，31.0毫摩尔)。反应混合物在回流下加热24小时，在真空中浓缩且残留物在乙酸乙酯(75毫升)和水(100毫升)间分配。分离两层且水层以乙酸乙酯萃取(75毫升)。合并的有机相以盐水洗涤(100毫升)、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩产生标题化合物(5.7克)，其直接用于与制备1的化合物的还原性胺化。
制备13
4-(2-羟基苯基)-4-甲基戊-2-酮
向制备14化合物(222毫克，0.8毫摩尔)在四氢呋喃(2毫升)中的溶液中在-60℃并在氮下经5分钟逐滴添加甲基锂(1.6M乙醚溶液，1.8毫升，2.8毫摩尔)。反应混合物在-60℃搅拌30分钟，以乙醇淬灭(0.2毫升)且使其温热至室温过夜。混合物在水与乙醚间分配，分离有机相，以盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩产生标题化合物(130毫克)。
实验值(M-H+)-191.3；预测值191.1
制备14
2-(1，1-二甲基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙基)酚
制备15的化合物(950毫克，5.4毫摩尔)在吗啉(30毫升)中的溶液在85℃加热18小时。向反应混合物添加水(5毫升)，过滤收集沉淀物，以水洗涤且在真空炉中干燥，产生标题化合物(1.22克)。
实验值MH+ 264.0；预测值264.2
制备15
4，4-二甲基色满-2-酮
向制备105的化合物(2.0克，11.5毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(20毫升)中的溶液中经5分钟添加氯化铝(2.3克，17.2毫摩尔)，反应混合物在室温在氮下搅拌60小时。向反应混合物添加二氯甲烷，溶液在真空中浓缩。残留物在水及二氯甲烷间分配且分离两层。有机层进一步以水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。残留物通过自动快速色谱纯化(BiotageTM 40M柱)，使用环己烷:二氯甲烷[3:1至1:3]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生标题化合物(1.4克)。
实验值MH+ 177.2；预测值177.1
制备16
4-(3-氯-2-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮
向制备108的化合物(17.5克，112.0毫摩尔)在丙酮(49毫升)中的溶液中在0℃经10分钟添加氢氧化钠水溶液(5M，33毫升)。反应混合物在0℃搅拌60分钟，随后在室温搅拌18小时。向混合物中添加水(500毫升)且溶液以二氯甲烷萃取(100毫升)。水相以过量的柠檬酸水溶液酸化且形成的沉淀物通过过滤收集。固体以水(100毫升)、碳酸氢钠水溶液(100毫升)、焦亚硫酸钠水溶液(100毫升)及额外的水(3×100毫升)洗涤且风干产生标题化合物(20克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.39-2.41(3H)，6.78-6.93(2H)，7.34-7.38(1H)，7.41-7.46(1H)，7.77-7.83(1H)
制备17
4-(5-氟-2-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮
向制备110的化合物(900毫克，6.4毫摩尔)在丙酮(20毫升)中的溶液中在0℃添加氢氧化钠水溶液(5M，1.9毫升)。在0℃搅拌1小时后，添加水(50毫升)且混合物以二氯甲烷萃取(50毫升)。水相以盐酸(4M)酸化且溶液以二氯甲烷萃取(100毫升)。合并的有机相以水(20毫升)、饱和焦亚硫酸钠水溶液(30毫升)和额外的水(3×20毫升)洗涤、干燥(MgSO4)并于真空中浓缩产生标题化合物(900毫克)。
1H-NMR(CD3OD)：2.31-2.34(3H)，6.76-6.83(2H)，6.92-6.99(1H)，7.24-7.28(1H)，7.82-7.88(1H)
制备18
4-(4，5-二氟-2-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮
向制备60的化合物(3.5克，22.0毫摩尔)在丙酮(50毫升)中的溶液中在0℃添加氢氧化钠水溶液(5M，6.6毫升，33.2毫摩尔)。反应混合物在0℃搅拌1小时，随后在室温搅拌18小时。混合物以水稀释(200毫升)且以盐酸(4M)酸化。混合物以乙醚萃取(3×300毫升)，将合并的萃取液干燥(MgSO4)并在真空中浓缩产生标题化合物(2.9克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.39-2.43(3H)，6.81-6.89(1H)，7.25-7.31(2H)，7.67-7.77(1H)
类似制备的有：
Figure A200780041212D01011
 
制备 R3 R4 R5 R6 MH+实验值 MH+预测值 来自制备的化合物
19 H CF3 OH H N/A 157
20 OH OCH3 H H 193.1 193.1 111
21 OH F H F 196.9 197.0 113
22 OH H H CN N/A 59
23 OH CH3 H H N/A 119
24 OCH3 H H H N/A 121
 
25 OH H H OCH3 N/A 122
26 H H F H N/A 124
27 OH H F H N/A 125
28 OH Cl H Cl 230.9 231.1 126
29 OH H Cl H 194.9 195.0 127
30 OH Cl H F 212.9 213.0 128
31 OH F H H 181.1 181.1 129
32 OH H H CF3 N/A 61
33 F H H H 164.9 165.2 138
34 H CH2OH H H N/A 172
制备19
4-[4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]丁-3-烯-2-酮
1H-NMR(CDCl3)：2.29-2.31(3H)，6.60-6.64(1H)，6.99-7.01(1H)，7.43-7.46(1H)，7.59-7.61(1H)，7.70-7.72(1H)
制备22
4-羟基-3-[3-氧代丁-1-烯-1-基]苄腈
1H-NMR(d6-DMSO)：2.31-2.33(3H)，6.97-7.10(2H)，7.60-7.70(2H)，8.09-8.11(1H)
制备23
4-(2-羟基-3-甲基苯基)丁-3-烯-2-酮
1H-NMR(d6-DMSO)：2.14-2.20(3H)，2.25-2.32(3H)，6.69-6.80(2H)，7.11-7.17(1H)，7.41-7.47(1H)，7.88-7.94(1H)
制备24
4-(2-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮
1H-NMR(d6-DMSO)：2.28-2.30(3H)，3.83-3.86(3H)，6.78-6.84(1H)，6.95-7.00(1H)，7.05-7.09(1H)，7.37-7.43(1H)，7.64-7.69(1H)，7.74-7.80(1H)
制备25
4-(2-羟基-5-甲氧基苯基)丁-3-烯-2-酮
1H-NMR(d6-DMSO)：2.27-2.29(3H)，3.68-3.71(3H)，6.80-6.86(3H)，7.11-7.15(1H)，7.72-7.78(1H)
制备26
4-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮
1H-NMR(CD3OD)：2.33-2.34(3H)，7.10-7.15(3H)，7.61-7.68(3H)
制备27
4-(4-氟-2-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮
1H-NMR(CD3OD)：2.37-2.39(3H)，6.56-6.64(2H)，6.79-6.82(1H)，7.55-7.60(1H)，7.82-7.85(1H)
制备32
4-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]丁-3-烯-2-酮
1H-NMR(CDCl3)：2.44-2.47(3H)，7.02-7.06(1H)，7.13-7.19(1H)，7.47-7.52(1H)，7.70-7.73(1H)，7.78-7.84(1H)
制备35
4-(4-硝基苯基)丁-3-烯-2-酮
向制备145的化合物(2.0克，13.2毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)中的溶液中添加制备150的化合物(8.4克，26.5毫摩尔)。反应混合物在回流下加热3小时，接着冷却并在真空中浓缩。残留物以乙醚研磨且随位置于二氧化硅塞上，以乙醚洗脱。合并适当的馏分且浓缩，残留物使用二氧化硅塞进一步纯化，以乙醚洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生标题化合物(2.4克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.39-2.41(3H)，6.78-6.80(1H)，7.48-7.50(1H)，7.65-7.67(2H)，8.20-8.22
类似制备的有：
Figure A200780041212D01031
 
制备 R3 R4 R5 MH+实验值 MH+预测值 来自制备的化合物
36 CH3 H H 160.9 161.1 115
37 H NO2 H N/A 146
 
38 NO2 H H N/A 151
39 H H CO2H N/A 153
40 H CO2H H N/A 154
制备37
4-(3-硝基苯基)丁-3-烯-2-酮
1H-NMR(CDCl3)：2.39-2.41(3H)，6.78-6.82(1H)，7.56-7.59(1H)，7.66-7.68(1H)，7.80-7.82(1H)，8.18-8.21(1H)，8.38-8.40(1H)
制备38
4-(2-硝基苯基)丁-3-烯-2-酮
1H-NMR(CDCl3)：2.40-2.41(3H)，6.56-6.60(1H)，7.42-7.46(1H)，7.57-7.60(1H)，7.62-7.65(1H)，7.97-8.00(1H)，8.02-8.04(1H)
制备39
4-[3-氧代丁-1-烯-1-基]苯甲酸
1H-NMR(d6-DMSO)：2.17-2.19(3H)，6.85-6.88(1H)，7.61-7.64(1H)，7.79-7.81(2H)，7.91-7.93(2H)
制备40
3-[3-氧代丁-1-烯-1-基]苯甲酸
1H-NMR(CD3OD)：2.39-2.41(3H)，6.80-6.83(1H)，7.51-7.54(2H)，7.66-7.69(1H)，7.85-7.87(1H)，8.06-8.08(1H)，8.23-8.25(1H)
制备41
4-(2-羟基苯基)丁-2-酮
钯(于氧化铝上5％，5.0克，47.0毫摩尔)在乙酸乙酯(500毫升)中的悬浮液在氢(60psi)下搅拌40分钟。向此悬浮液中添加制备100的化合物(50.0克，308毫摩尔)且反应混合物在15psi氢化2小时。混合物经Celite
Figure A200780041212D0104122648QIETU
过滤且滤液在真空中浓缩。残留物通过柱色谱纯化(二氧化硅，1公斤)，以二氯甲烷洗脱。合并适当的馏分且浓缩，残留物以乙醚/戊烷研磨，产生标题化合物PF-01896702-00(10.3克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.18-2.19(3H)，2.80-2.95(4H)，6.75-6.85(2H)，7.00-7.11(2H)
制备42
4-(5-氟-2-羟基苯基)丁-2-酮
制备17的化合物(2.1克，11.4毫摩尔)和钯(于碳酸锶上2重量％，800毫克)在乙酸乙酯(40毫升)中的混合物在室温在氢下(1 atm)搅拌18小时。混合物经
Figure A200780041212D01051
过滤且滤液在真空中浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯:环己烷[20:80，20毫升]，通过自动快速色谱纯化(BiotageTM，40M柱)，使用乙酸乙酯:环己烷[20:80至30:70]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生标题化合物(1.2克)。
1H-NMR(CD3OD)：1.46-1.51(3H)，1.70-1.80(1H)，1.90-2.00(1H)，2.58-2.62(1H)，2.85-2.95(1H)，6.72-6.80(3H)
制备43
4-(2-甲基苯基)丁-2-酮
制备36的化合物(840毫克，5.2毫摩尔)和氯三(三苯膦)铑(I)(242毫克，0.3毫摩尔)在乙酸乙酯(25毫升)中的混合物在氢下(5atm)在40℃搅拌60小时。混合物在真空中浓缩且向残留物中添加乙酸乙酯：环己烷[1:3，30毫升]。溶液置于二氧化硅塞上且以乙酸乙酯:环己烷[1:3,300毫升]洗脱。滤液在真空中浓缩产生标题化合物(556毫克)。
以下化合物通过制备41至43的类似方法制备
 
制备 R3 R4 R5 R6 R7 来自制备的化合物
44 H H CF3 H H 120
45 Cl H Cl H H 130
46 H CF3 H H H 131
47 Cl H H H F 134
48 OH F H F H 21
49 Cl OH H H H 98
50 H H CO2H H H 39
51 H CO2H H H H 40
52 OH H F F H 18
53 Cl OH H H Cl 99
54 H CF3 OH H H 19
制备44
4-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-酮
1H-NMR(CD3OD)：2.08-2.12(3H)，2.79-2.84(2H)，2.87-2.92(2H)，7.34-7.38(1H)，7.49-7.54(1H)
制备45
4-(2，4-二氯苯基)丁-2-酮
1H-NMR(CD3OD)：2.10-2.12(3H)，2.74-2.79(2H)，2.88-2.93(2H)，7.18-7.21(1H)，7.23-7.27(1H)，7.36-7.38(1H)
制备46
4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-2-酮
1H-NMR(CDCl3)：2.14-2.16(3H)，2.76-2.82(2H)，2.92-2.98(2H)，7.35-7.41(2H)，7.42-7.48(2H)
制备47
4-(2-氯-6-氟苯基)丁-2-酮
1H-NMR(CD3OD)：2.15-2.17(3H)，2.70-2.76(2H)，2.98-3.04(2H)，7.01-7.07(1H)，7.19-7.23(2H)
制备49
4-(2-氯-3-羟基苯基)丁-2-酮
1H-NMR(CDCl3)：2.11-2.13(3H)，2.70-2.73(2H)，2.95-2.99(2H)，6.78-6.80(1H)，6.87-6.89(1H)，7.05-7.07(1H)
制备50
4-(3-氧代丁基)苯甲酸
1H-NMR(CD3OD)：2.16-2.18(3H)，2.80-2.83(2H)，2.89-2.92(2H)，7.30-7.32(2H)，7.90-7.93(2H)
制备51
3-(3-氧代丁基)苯甲酸
1H-NMR(CDCl3)：2.16-2.18(3H)，2.79-2.82(2H)，2.95-2.98(2H)，7.38-7.40(1H)，7.41-7.44(1H)，7.94-7.96(2H)
制备52
4-(4，5-二氟-2-羟基苯基)丁-2-酮
1H-NMR(CDCl3)：2.20-2.22(3H)，2.74-2.77(2H)，2.87-2.89(2H)，6.70-6.73(1H)，6.79-6.82(1H)
制备53
4-(2，6-二氯-3-羟基苯基)丁-2-酮
实验值MH+ 233.2；预测值233.0
制备54
4-[4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]丁-2-酮
1H-NMR(CDCl3)：2.17-2.19(3H)，2.76-2.79(2H)，2.81-2.83(2H)，6.80-6.82(1H)，7.18-7.21(1H)，7.29-7.31(1H)
制备55
4-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)丁-2-酮
向制备117的化合物(442毫克，3.6毫摩尔)和浓硫酸(浓，0.9毫升)在甲苯(4毫升)中的混合物中在0℃逐滴添加在甲苯(2毫升)中的制备118的化合物(116毫克，1.7毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌18小时且随后在水与乙醚间分配。分离有机相，以水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。残留物通过柱色谱纯化(Isolute柱，5克)，使用环己烷:二氯甲烷[3:1至0:1]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生标题化合物(128毫克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.09-2.10(3H)，2.18-2.20(6H)，2.61-2.72(4H)，4.61-4.62(1H)，6.78-6.79(2H)
制备56
4-(3-氟-4-羟基苯基)丁-2-酮
向制备156的化合物(5.8克，51.9毫摩尔)在甲苯(25毫升)中的溶液中在0℃添加浓硫酸(1.1毫升，21.6在摩尔)。向混合物中以1.5小时逐滴添加在甲苯(5毫升)中的制备118的化合物(3.0克，43.2毫摩尔)，反应混合物搅拌另外2小时。向混合物中添加水(25毫升)且分离两层。有机相以水洗涤(2×10毫升)、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯:环己烷[10:90，5毫升]中，通过自动快速色谱纯化(BiotageTM，40M柱)，使用乙酸乙酯:环己烷[5:95至20:80]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生标题化合物(747毫克)。
1H-NMR(CD3OD)：2.10-2.12(3H)，2.75-2.78(4H)，6.77-6.80(2H)，6.84-6.86(1H)
类似制备的有：
Figure A200780041212D01081
 
制备 R4 来自制备的化合物
57 F 163
58 H 164
制备57
4-(2，3-二氟-4-羟基苯基)丁-2-酮
1H-NMR(CDCl3)：2.15-2.18(3H)，2.70-2.73(2H)，2.82-2.85(2H)，6.65-6.69(1H)，6.80-6.84(1H)
制备58
4-(2-氟-4-羟基苯基)丁-2-酮
1H-NMR(CDCl3)：2.16-2.18(3H)，2.71-2.75(2H)，2.80-2.84(2H)，6.50-6.54(2H)，6.98-7.01(1H)
制备59
3-甲酰基-4-羟基苄腈
向制备123的化合物(2.5克，13.0毫摩尔)在无水四氢呋喃(100毫升)中的溶液中在-78℃并在氮下经注射器缓缓添加正丁基锂(1.6M，16.2毫升)。反应混合物在-78℃搅拌30分钟，随后添加N，N-二甲基甲酰胺(2.1毫升)。使反应混合物温热至室温过夜且随后以水稀释(100毫升)。混合物在真空中浓缩且残留物通过添加盐酸(2M)酸化。过滤收集沉淀物且在真空中干燥，产生标题化合物(1.13克)。
1H-NMR(CDCl3)：7.02-7.17(1H)，7.69-7.98(2H)，9.86-9.97(1H)
制备60
4，5-二氟-2-羟基苯甲醛
向制备132的化合物(5.0克，20.0毫摩尔)在无水四氢呋喃(100毫升)中的溶液中在-78℃并在氮下经由注射器添加正丁基锂(1.6M的己烷，30.7毫升，49.0毫摩尔)。混合物在-78℃搅拌30分钟，随后添加N，N-二甲基甲酰胺(3.9毫升，50毫摩尔)。反应混合物随后在室温下搅拌18小时。向混合物中添加水(200毫升)且溶液在真空中浓缩。残留物以过量盐酸(2M)酸化并以乙醚萃取(2×300毫升)。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并在真空中浓缩产生标题化合物(3.0克)。
1H-NMR(CDCl3)：6.77-6.83(1H)，7.34-7.40(1H)，9.77-9.79(1H)
类似制备的有：
制备61
2-羟基-5-三氟甲基苯甲醛
来自制备133的化合物
1H-NMR(CDCl3)：6.87-6.93(1H)，7.09-7.13(1H)，7.48-7.53(1H)，9.94-9.97(1H)
制备62
N-[2-(3-氧代丁基)苯基]甲磺酰胺
向制备64的化合物(200毫克，0.7毫摩尔)、乙酸钯(II)(10摩尔％，15毫克，0.07毫摩尔)和氯化锂(28.5毫克，0.7毫摩尔)的混合物中在氮下添加三乙胺(0.34毫升，2.4毫摩尔)。反应容器以氮换气且脱气，随后添加制备139的化合物(0.2毫升，2.4毫摩尔)。反应混合物随后在微波炉中(300瓦)在120℃加热20分钟。混合物在真空中浓缩且向残留物中添加水(10毫升)，溶液以乙酸乙酯萃取(3×25毫升)。合并的萃取液以盐酸(0.1M)和碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。残留物通过柱色谱纯化(BiotageTM 40S柱，以环己烷:乙酸乙酯[88:12]为条件)，使用环己烷:乙酸乙酯[88:12至0:100]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生标题化合物(160毫克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.12-2.15(3H)，2.84-2.93(4H)，3.02-3.06(3H)，7.12-7.18(1H)，7.19-7.25(1H)，7.45-7.49(1H)，8.24-8.33(1H)
类似制备的有：
制备63
4-(3-羟基苯基)丁-2-酮
来自制备165的化合物
1H-NMR(CDCl3)：2.17-2.19(3H)，2.75-2.79(2H)，2.81-2.85(2H)，6.65-6.68(2H)，6.76-6.78(1H)，7.13-7.16(1H)
制备64
N-(2-碘苯基)甲磺酰胺
向制备135的化合物(1.0克，5.8毫摩尔)在吡啶(8毫升)中的溶液中逐滴添加制备174的化合物(0.7毫升，8.7毫摩尔)且反应混合物在室温下搅拌18小时。混合物在真空中浓缩且向残留物中添加水。溶液以二氯甲烷萃取，有机萃取液以盐酸(2M)酸化，以碳酸氢钠中如，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。向残留物中添加二氯甲烷(4毫升)，取出上清液，加上环己烷分层，固体自此层结晶过夜。滤出结晶固体且干燥产生标题化合物(1.2克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.98-3.02(3H)，6.91-6.96(1H)，7.35-7.42(1H)，7.63-7.67(1H)，7.80-7.85(1H)
制备65
N-{2-[3-氧代丁-1-烯-1-基]苯基}甲磺酰胺
向制备64的化合物(1.2克，3.9毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(24毫升)中的溶液中添加乙酸钯(II)(10摩尔％，874毫克，3.9毫摩尔)、制备118的化合物(0.5毫升，5.8毫摩尔)、氯化四丁基铵(1.08克，3.9毫摩尔)和碳酸氢钠(818毫克，9.7毫摩尔)。反应容器以氮换气且混合物在60℃加热2小时，随后在室温下搅拌18小时。向混合物中添加水(50毫升)且溶液以乙酸乙酯萃取(4×100毫升)。合并的萃取液在真空中浓缩产生粗产物。残留物通过柱色谱纯化(二氧化硅，20克，以二氯甲烷为条件)，使用环己烷:乙酸乙酯[80:20至0:100]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生标题化合物(514毫克)。
实验值(M-H+)-237.9；预测值238.1
制备66
4-(2-异丙氧基苯基)丁-2-酮
向制备41的化合物(31.7克，193毫摩尔)在丙酮(750毫升)中的溶液中添加碳酸铯(126.0克，386.0毫摩尔)和制备167的化合物(38.5毫升，386毫摩尔)。反应混合物在55℃加热18小时，冷却至室温且在水(700毫升)和乙酸乙酯(600毫升)间分配。分离两层且水层以乙酸乙酯萃取(600毫升)。合并的有机相以盐水洗涤(500毫升)并于真空中浓缩产生标题化合物(41.0克)。
1H-NMR(CDCl3)：1.23-1.30(6H)，2.09-2.10(3H)，2.61-2.68(2H)，2.90-2.98(2H)，4.50-4.60(1H)，6.78-6.82(2H)，7.09-7.15(2H)
制备67
7-羟基-6-{[1-甲基-3-(4-硝基苯基)丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
向制备9的化合物(300毫克，1.2毫摩尔)和制备35的化合物(269毫克，1.4毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的混合物在氮下添加三乙胺(0.05毫升，0.4毫摩尔)。搅拌20分钟后，添加氰基硼氢化钠(111毫克，1.8毫摩尔)且反应混合物在氮下在60℃加热5天。冷却后，添加柠檬酸(500毫克)且混合物在60℃加热3小时。向混合物中添加水(0.2毫升)，接着添加过量的碳酸氢钠，混合物在室温下搅拌18小时。混合物在空中浓缩且残留物预先吸着在二氧化硅(10克)上并通过二氧化硅塞(10克)，以二氯甲烷:2.5％氨的甲醇溶液[4:1]洗脱。滤液在真空中浓缩，残留物以甲苯洗涤并干燥产生标题化合物(600毫克)，其直接使用。
同法制备的有：
制备68
7-羟基-6-{[1-甲基-3-(3-硝基苯基)丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212D01122
-2(1H)-酮
来自制备37的化合物。标题化合物直接用于下一个反应阶段。
制备69
7-羟基-6-{[3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂-2(1H)-酮
向制备100的化合物(7.1克，43.3毫摩尔)在甲醇(200毫升)中的溶液中添加制备1的化合物(10.1克，39.4毫摩尔)，接着添加三乙胺(1.7毫升，11.8毫摩尔)。搅拌20分钟后，添加氰基硼氢化钠(6.2克，98.5毫摩尔)且反应混合物在室温下搅拌60小时。混合物以水淬灭(10毫升)并在真空中浓缩。残留物与甲醇共沸，溶液在真空中浓缩产生4种非对映体的混合物的标题化合物(22.5克)
实验值MH+ 368.1；预测值368.2
制备70
4-(3，5-二溴-2-羟基苯基)丁-2-酮
向制备41的化合物(2.0克，12.2毫摩尔)在二氯甲烷(70毫升)中的溶液中逐滴添加在N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)中的制备148的化合物(4.3克，24.4毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌18小时，随后添加二氯甲烷(100毫升)。溶液以水洗涤(3×100毫升)且在氮流下浓缩。残留物溶解在乙酸乙酯:环己烷[5:95]中，通过自动快速色谱纯化(BiotageTM，65i二氧化硅柱)，使用乙酸乙酯:环己烷[2:98至20:80]梯度洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生标题化合物(3.7克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.18-2.20(3H)，2.77-2.80(2H)，2.88-2.91(2H)，7.15-7.17(1H)，7.20-7.22(1H)
制备71
2，2，2-三氟-N-[2-(3-氧代丁基)苯基]乙酰胺
向制备78的化合物(400毫克，1.3毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液中添加浓盐酸(0.1毫升)且反应混合物在室温下搅拌2小时。混合物在真空中浓缩且向残留物中添加二氯甲烷(15毫升)。溶液以水洗涤(2×5毫升)、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩产生标题化合物(250毫克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.16-2.19(3H)，2.78-2.82(2H)，2.97-3.00(2H)，7.17-7.20(2H)，7.60-7.65(2H)
类似制备的有：
 
制备 R3 R4 R5 来自制备的化合物
72 -NHSO2Et H H 93
73 H -NHCOCF3 H 79
74 H H -NHCOCF3 80
75 H -NHCOEt H 81
76 -NHCOCH3 H H 82
77 H -NHSO2CH3 H 94
制备72
N-[2-(3-氧代丁基)苯基]乙磺酰胺
1H-NMR(CDCl3)：1.40-1.44(3H)，2.12-2.14(3H)，2.86-2.89(4H)，3.17-3.21(2H)，7.11-7.16(2H)，7.18-7.21(1H)，7.41-7.43(1H)
制备73
2，2，2-三氟-N-[3-(3-氧代丁基)苯基]乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)：2.13-2.15(3H)，2.76-2.80(2H)，2.87-2.91(2H)，7.04-7.06(1H)，7.27-7.30(1H)，7.39-7.43(2H)
制备74
2，2，2-三氟-N-[4-(3-氧代丁基)苯基]乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)：2.15-2.18(3H)，2.76-2.80(2H)，2.84-2.88(2H)，7.20-7.23(2H)，7.43-7.46(2H)
制备75
N-[3-(3-氧代丁基)苯基]丙酰胺
1H-NMR(CDCl3)：1.20-1.25(3H)，2.10-2.13(3H)，2.37-2.40(2H)，2.76-2.79(2H)，2.81-2.84(2H)，6.90-6.93(1H)，7.15-7.19(2H)，7.26-7.28(1H)
制备76
N-[2-(3-氧代丁基)苯基]乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)：2.13-2.15(3H)，2.28-2.30(3H)，2.80-2.83(2H)，2.89-2.92(2H)，7.03-7.07(1H)，7.19-7.22(1H)，7.43-7.46(1H)，7.62-7.64(1H)
制备77
N-[3-(3-氧代丁基)苯基]甲磺酰胺
1H-NMR(CDCl3)：2.16-2.18(3H)，2.76-2.79(2H)，2.84-2.87(2H)，2.99-3.01(3H)，7.00-7.05(3H)，7.22-7.25(1H)
制备78
2，2，2-三氟-N-{2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]苯基}乙酰胺
向制备83的化合物(350毫克，1.7毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中添加吡啶(534毫克，6.8毫摩尔)且混合物在乙腈/干冰浴中冷却。向混合物中逐滴添加在二氯甲烷(5毫升)中的制备173的化合物(0.3毫升，1.9毫摩尔)，反应混合物搅拌10分钟。使反应混合物温热至室温并搅拌2小时，随后添加过量碳酸氢钠。搅拌18小时后，添加水(5毫升)和二氯甲烷(10毫升)且分离两层。有机相在真空中浓缩产生标题化合物(400毫克)。
1H-NMR(CDCl3)：1.20-1.23(3H)，1.94-1.98(2H)，2.68-2.72(2H)，3.94-4.00(4H)，7.20-7.25(2H)，7.40-7.45(2H)
使用适当的酰基氯或酸酐以类似方法制备：
Figure A200780041212D01151
 
制备 R3 R4 R5 来自制备的化合物
79 H -NHCOCF3 H 84
80 H H -NHCOCF3 85
81 H -NHCOEt H 84和158
82 -NHCOCH3 H H 83和159
制备79
2，2，2-三氟-N-{3-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]苯基}乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)：1.37-1.39(3H)，1.95-1.99(2H)，2.69-2.73(2H)，3.96-4.00(4H)，7.26-7.29(1H)，6.38-6.42(2H)，8.60-8.62(1H)
制备80
2，2，2-三氟-N-{4-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]苯基}乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)：1.37-1.39(3H)，1.90-1.94(2H)，2.68-2.73(2H)，3.96-4.00(4H)，7.19-7.22(2H)，7.44-7.47(2H)
制备81
N-{3-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]苯基}丙酰胺
1H-NMR(CDCl3)：1.08-1.12(3H)，1.38-1.40(3H)，1.95-1.99(2H)，2.36-2.40(2H)，2.65-2.70(2H)，3.90-3.96(4H)，6.91-6.94(1H)，7.10-7.15(1H)，7.22-7.28(2H)
制备82
N-{2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]苯基}乙酰胺
1H-NMR(CDCl3)：1.36-1.38(3H)，1.94-1.98(2H)，2.09-2.11(3H)，2.60-2.64(2H)，3.90-3.94(2H)，4.00-4.03(2H)，7.01-7.04(1H)，7.10-7.13(1H)，7.42-7.45(1H)，7.61-7.64(1H)
制备83
2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]苯胺
制备86的化合物(550毫克，2.3毫摩尔)在甲醇(75毫升)中的溶液流过通过使用钯催化剂(在碳上10％)的H-Cube氢化器(1毫升/分钟，1atm，室温)。溶液在真空中浓缩产生标题化合物(500毫克)。
1H-NMR(CDCl3)：1.38-1.40(3H)，1.92-1.97(2H)，2.58-2.62(2H)，4.00-4.04(4H)，6.67-6.73(2H)，7.01-7.04(2H)
类似制备的有：
Figure A200780041212D01161
 
制备 R4 R5 来自制备的化合物
84 NH2 H 87
85 H NH2 88
制备84
3-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]苯胺
1H-NMR(CDCl3)：1.37-1.39(3H)，1.90-1.94(2H)，2.60-2.64(2H)，3.96-4.00(4H)，6.49-6.52(2H)，6.60-6.62(1H)，7.03-7.05(1H)
制备85
4-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]苯胺
1H-NMR(CDCl3)：1.37-1.39(3H)，1.88-1.92(2H)，2.59-2.63(2H)，3.97-4.00(4H)，6.60-6.63(2H)，6.98-7.00(2H)
制备86
2-甲基-2-[2-(2-硝基苯基)乙烯基]-1，3-二氧戊环
制备38的化合物(2.5克，13.1毫摩尔)、乙二醇(1.6克，26.2毫摩尔)和对-甲苯磺酸单水合物(25毫克，0.1毫摩尔)在甲苯(50毫升)中的混合物在回流下在汀斯达克装置中加热5小时。冷却后，混合物以饱和碳酸钠水溶液(2×20毫升)和水洗涤、干燥(K2CO3)并在真空中浓缩产生标题化合物(2.2克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.58-2.61(3H)，4.00-4.05(4H)，6.05-6.09(1H)，7.14-7.18(1H)，7.55-7.57(1H)，7.64-7.68(2H)，7.95-7.97(1H)
类似制备的有：
Figure A200780041212D01171
 
制备 R4 R5 来自制备的化合物
87 NO2 H 37
88 H NO2 35
制备87
2-甲基-2-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-1，3-二氧戊环
1H-NMR(CDCl3)：1.58-1.60(3H)，3.92-3.97(2H)，4.00-4.04(2H)，6.26-6.30(1H)，6.76-6.80(1H)，7.48-7.51(1H)，7.65-7.68(1H)，8.08-8.11(1H)，8.22-8.24(1H)
制备88
2-甲基-2-[2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-二氧戊环
1H-NMR(CDCl3)：2.59-2.61(3H)，3.95-3.99(2H)，4.00-4.05(2H)，6.30-6.34(1H)，6.76-6.80(1H)，7.52-7.55(2H)，8.17-8.20(2H)
制备89
4-(3-氧代丁基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺
向制备152的化合物(0.6毫升，7.0毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中添加制备91的化合物(367毫克，1.7毫摩尔)。反应混合物搅拌15分钟且随后以水萃取(2×2毫升)。将有机相干燥(MgSO4)并在真空中浓缩产生标题化合物(670毫克)。
1H-NMR(CDCl3)：4.05-4.11(1H)，7.25-7.30(2H)，7.69-7.75(2H)
类似制备的有：
制备90
N-甲基-3-(3-氧代丁基)苯甲酰胺自制备92及制备175的化合物制备。
1H-NMR(CDCl3)：2.10-2.12(3H)，2.75-2.79(2H)，2.85-2.89(2H)，2.96-2.98(3H)，7.26-7.29(2H)，7.54-7.57(1H)，7.60-7.62(1H)
制备91
4-(3-氧代丁基)苄酰氯
向制备50的化合物(1.2克，6.2毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中添加N，N-二甲基甲酰胺(30微升)。混合物冷却至0℃，添加制备147的化合物(0.9毫升)。使反应混合物温热至室温并搅拌18小时。混合物在真空中浓缩产生标题化合物(1.3克)，其直接使用。
类似制备的有：
制备92
3-(3-氧代丁基)苄酰氯来自制备51的化合物和制备147的化合物。
制备93
N-{2-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]苯基}乙磺酰胺
向制备83的化合物(350毫克，1.7毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中添加吡啶(0.4毫升，5.1毫摩尔)且混合物在冰浴中冷却。向混合物中逐滴添加在二氯甲烷(5毫升)中的制备155的化合物(0.2毫升，1.9毫摩尔)。搅拌10分钟后，使反应混合物温热至室温并搅拌另外2小时。添加过量碳酸氢钠且混合物搅拌18小时，随后添加水(5毫升)和二氯甲烷(10毫升)。分离两层，有机相在真空中浓缩产生标题化合物(400毫克)，其直接使用。
同法制备的有：
制备94
N-{3-[2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)乙基]苯基}甲磺酰胺来自制备84的化合物及制备174的化合物。
制备95
N-环丙基-4-(3-氧代丁基)苯甲酰胺
向制备50的化合物(200毫克，1.0毫摩尔)在乙腈(10毫升)中的溶液中添加亚硫酰氯(151微升，2.1毫摩尔)且混合物于室温下搅拌18小时。向混合物中添加制备160的化合物(511微升，7.3毫摩尔)且反应混合物在室温下搅拌30分钟。混合物以乙酸乙酯萃取，合并的萃取液以碳酸氢钠水溶液和水洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩产生标题化合物(65毫克)。
1H-NMR(CDCl3)：0.59-0.64(2H)，0.82-0.87(2H)，2.15-2.17(3H)，2.70-2.74(2H)，2.88-2.95(3H)，7.20-7.23(2H)，7.61-7.63(2H)
制备96
3-(3-氧代丁基)苯甲酰胺
制备92的化合物(307毫克，1.5毫摩尔)在氨(0.5M的二噁烷溶液，17.5毫升)中的溶液搅拌15分钟。混合物以水萃取(2×2毫升)，将有机相干燥(MgSO4)并在真空中浓缩产生标题化合物(130毫克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.14-2.16(3H)，2.78-2.82(2H)，2.95-2.99(2H)，7.38-7.40(1H)，7.41-7.43(1H)，7.90-7.92(2H)
类似制备的有：
制备97
4-(3-氧代丁基)苯甲酰胺来自制备91的化合物。
1H-NMR(CDCl3)：2.16-2.18(3H)，2.78-2.81(2H)，2.97-3.00(2H)，7.30-7.32(2H)，8.00-8.02(2H)
制备98
4-(2-氯-3-羟基-苯基)-丁-3-烯-2-酮
制备149的化合物(157毫克，1.0毫摩尔)和制备150的化合物(637毫克，2.0毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的混合物在回流下加热12小时。混合物在真空中浓缩且残留物通过柱色谱纯化(二氧化硅)，以乙酸乙酯∶己烷洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生标题化合物(100毫克)。
1H-NMR(CDCl3)：2.40-2.42(3H)，6.61-6.64(1H)，7.08-7.10(1H)，7.40-7.45(2H)，7.80-7.82(1H)
类似制备的有：
制备99
4-(2，6-二氯-3-羟基-苯基)-丁-3-烯-2-酮来自制备169。
实验值MH+ 233.2；预测值233.0
制备100
4-(2-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮
向制备109的化合物(150.0克，1.2摩尔)在丙酮(700毫升)中的溶液中在0℃并在氮下谨慎地添加氢氧化钠水溶液(1N，1350毫升)，确定混合物的温度保持低于10℃。使反应混合物温热至室温并搅拌18小时。向混合物中添加盐酸(3N，600毫升)，在氮下过滤收集形成的固体。固体以水洗涤(3×300毫升及1×500毫升)，接着，环己烷(250毫升)洗涤且在真空中干燥。残留物在环己烷(750毫升)中浆化2天，过滤，以环己烷(2×150毫升)洗涤并在真空中浓缩产生标题化合物(155.0克)。
1H-NMR(CD3OD)：2.37-2.39(3H)，6.81-6.83(1H)，6.83-6.86(2H)，7.20-7.23(1H)，7.51-7.53(1H)，7.93-7.96(1H)
制备101
N-[4-(3-氧代丁基)苯基]苯磺酰胺
向制备103的化合物(163毫克，1.0毫摩尔)和三乙胺(35微升，2.5毫摩尔)在四氢呋喃和二氯甲烷(8.5毫升)中的混合物中添加制备161的化合物(194毫克，1.1毫摩尔)。反应混合物在回流下加热12小时且随后在真空中浓缩。残留物以乙酸乙酯萃取，将合并的萃取液干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。残留物通过柱色谱纯化(二氧化硅)，以乙酸乙酯:己烷洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生标题化合物(250毫克)。
实验值MH+ 304.2；预测值304.1
制备102
1，1，1-三氟-N-[4-(3-氧代丁基)苯基]甲磺酰胺
向制备103的化合物(163毫克，1.0毫摩尔)和三乙胺(35微升，2.5毫摩尔)在二氯甲烷(8.5毫升)中的混合物中添加制备162的化合物(185毫克，1.1毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌12小时且随后在真空中浓缩。向残留物中添加甲醇和氢氧化钠水溶液且混合物搅拌另外12小时。混合物在真空中浓缩且残留物以乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。残留物通过柱色谱纯化(二氧化硅)，以乙酸乙酯:己烷洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生标题化合物(103毫克)。
1H-NMR(d6-DMSO)：2.08-2.10(3H)，2.72-2.75(4H)，7.10-7.13(2H)，6.40-6.42(2H)
制备103
4-(4-氨基-苯基)-丁-2-酮
制备100的化合物(150毫克，0.8毫摩尔)和钯(在碳上10％，15毫克)在乙醇(5毫升)中的混合物在氢下(50psi)在室温搅拌2小时。反应混合物经Celite
Figure A200780041212D0104122648QIETU
过滤且滤液在真空中浓缩。残留物通过柱色谱纯化(二氧化硅)，以乙酸乙酯:己烷洗脱。合并适当的馏分且浓缩产生标题化合物(114毫克)。
1H-NMR(d6-DMSO)：2.05-2.07(3H)，2.56-2.60(2H)，2.60-2.64(2H)，6.42-6.44(2H)，6.80-6.82(2H)
制备104
4-异丙氧基-苯基丁酮
向制备106的化合物(1.00克，6.1毫摩尔)在丙酮(30毫升)中的溶液中添加碳酸钾(1.70克，12.2毫摩尔)、制备143的化合物(1.15毫升，12.2毫摩尔)和碘化钾(2.02克，12.2毫摩尔)。反应混合物在回流下加热18小时且接着通过添加水淬灭。混合物以乙酸乙酯萃取(3×50毫升)，将合并的萃取液干燥(MgSO4)并在真空中浓缩产生标题化合物(1.25克)，其直接使用。
制备105
3-甲基丁-2-烯酸苯酯
向制备176的化合物(6.7克，71毫摩尔)及制备144的化合物(8.5克，71毫摩尔)在乙醚(150毫升)中的溶液中在0℃逐滴添加三乙胺(10.0毫升，71毫摩尔)。反应混合物搅拌30分钟，随后经Celite
Figure A200780041212D0104122648QIETU
过滤，以乙醚冲洗。滤液以水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩产生标题化合物(13.5克)。
实验值MH+177.3；预测值177.1
以下化合物可商购
 
制备 来源编号
106 4-(4-羟基苯基)丁-2-酮 1
107 (溴甲基)环丙烷 1
108 3-氯-2-羟基苯甲醛 2
109 水杨醛 1
110 5-氟-2-羟基苯甲醛 1
111 2-羟基-3-甲氧基苯甲醛 3
112 4-苯基丁-2-酮 1
113 3，5-二氟-2-羟基苯甲醛 1
 
114 4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丁-2-酮 1
115 2-甲基苯甲醛 1
116 4-甲基-4-苯基戊-2-酮 1
117 2，6-二甲基酚 1
118 丁-3-烯-2-酮 1
119 2-羟基-3-甲基苯甲醛 1
120 4-[4-(三氟甲基)苯基]丁-3-烯-2-酮 2
121 2-甲氧基苯甲醛 1
122 2-羟基-5-甲氧基苯甲醛 1
123 3-溴-4-羟基苄腈 1
124 4-氟苯甲醛 2
125 4-氟-2-羟基苯甲醛 4
126 3，5-二氯-2-羟基苯甲醛 1
127 4-氯-2-羟基苯甲醛 2
128 3-氯-5-氟-2-羟基苯甲醛 4
129 3-氟-2-羟基苯甲醛 2
130 4-(2，4-二氯苯基)丁-3-烯-2-酮 1
131 4-[3-(三氟甲基)苯基]丁-3-烯-2-酮 2
132 2-溴-4，5-二氟酚 1
133 2-溴-4-三氟甲基-酚 1
134 4-(2-氯-6-氟苯基)丁-3-烯-2-酮 5
135 2-碘苯胺 2
136 4-(4-甲氧基苯基)丁-2-酮 1
137 4-(2-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮 1
138 2-氟苯甲醛 2
139 丁-3-烯-2-醇 1
140 苯-1，2-二胺 1
141 乙酰基乙酸乙酯 1
142 二碳酸二-叔丁酯 2
143 2-溴丙烷 1
144 3-甲基丁-2-烯酰基氯 1
145 4-硝基-苯甲醛 1
146 3-硝基-苯甲醛 1
147 草酰氯 1
148 N-溴琥珀酰亚胺 1
149 2-氯-3-羟基-苯甲醛 1
150 乙酰基亚甲基三苯基磷烷 1
151 2-硝基-苯甲醛 1
 
152 2，2，2-三氟乙胺 6
153 4-甲酰基-苯甲酸 1
154 3-甲酰基-苯甲酸 1
155 乙磺酰氯 3
156 2-氟-酚 1
157 4-羟基-3-三氟甲基-苯甲醛 4
158 丙酰氯 1
159 乙酰氯 1
160 环丙基胺 1
161 苯磺酰氯 1
162 三氟甲磺酰氯 1
163 2，3-二氟-酚 1
164 3-氟-酚 1
165 3-碘-酚 1
166 4-溴丁酸乙酯 1
167 2-碘丙烷 1
来源1 Sigma-Aldrich，P O Box 14508，St.Louis，MO，63178，USA
来源2 Fluorochem Ltd.，Wesley Street，Old Glossop，Derbyshire，SK13 7RY，UK
来源3 Pfaltz & Bauer，Inc.，172 E.Aurora Street，Waterbury，CT，06708，USA
来源4 Apollo Scientific Ltd.，Whitefield Rd.，Bredbury，Stockport，Cheshire，SK6 2QR，UK
来源5 Lancaster Synthesis Ltd.，Newgate，White Lund，Morecambe，Lancashire，LA3 3BN，UK
来源6 ASDI Inc，601 Interchange Blvd.，Newark，DE，19711，USA
制备168
4-(5-氯-2-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮
此化合物根据WO-9946266 A1实施例4所述方法制备。
制备169
2，6-二氯-3-羟基苯甲醛
此化合物根据在Synthesis(2004)，(12)，2062-2065中所述方法制备。
制备170
4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丁-2-酮
此化合物根据WO-0279143 A1制备140所述方法制备。
制备171
4-(3-羟基苯基)丁-3-烯-2-酮
此化合物根据WO-0208188 A1的实施例1的步骤1所述方法制备。
制备172
3-(羟基甲基)苯甲醛
此化合物根据在Can.J.Chem，1973，51，3756-3764中所述方法制备。
以下化合物可商购
 
制备 来源编号
173 三氟乙酸酐 1
174 甲磺酰氟 1
175 甲基胺 1
176 酚 1
来源1 Sigma-Aldrich，P O Box 14508，St.Louis，MO，63178，USA

Claims (18)

1.一种式(I)的化合物
Figure A200780041212C00021
或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽医上可接受的盐，其中：
A是-CH2-；且
B是-CH2-、-C(CH3)2-、-O-、-CH2-CH2-、-CH2-O-或-O-CH2-；或
-A-B-是-CH＝CH-；
R1及R2中的一个是CH3且另一个是H；
R3、R4、R5、R6及R7各自独立地选自H、R8和R9；或
R4和R5一起为-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-或-O-CH2-O-，且R3、R6和R7各自独立地选自H、R8和R9；
R8是卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CH2OH、-O-(C1-C4烷基)、-O-CH2-(C3-C5)环烷基、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4卤代烷基)、-CONH(C3-C6环烷基)或NH2；且
R9是-OH、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4卤代烷基)、-NHSO2(C1-C3卤代烷基)或-NHSO2(苯基)。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽医上可接受的盐，其中：
-A-是-CH2-且-B-是-CH2-或-C(CH3)2-；或
-A-B-是-CH＝CH-。
3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽医上可接受的盐，其中-A-是-CH2-且-B-是-CH2-。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽医上可接受的盐，其中R1是H且R2是CH3。
5.根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽医上可接受的盐，其中在C-1′、C-6和C-7的绝对立体化学是R，R，R。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽医上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自H、R8和R9，其限制条件为R3、R4、R5、R6和R7中至少两个是H；或
R4和R5一起为-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-或-O-CH2-O-，且R3、R6和R7是H；
R8是卤素、-CN、C1-C4烷基、-CF3、-CH2OH、-O-(C1-C4烷基)或-O-CH2-(C3-C5)环烷基；且
R9是-OH或-NHSO2(C1-C3烷基)。
7.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽医上可接受的盐，其中R3、R4、R5、R6和R7中的一个是R8或R9，R3、R4、R5、R6和R7中另两个是H或R8，而R3、R4、R5、R6和R7中其余两个是H。
8.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽医上可接受的盐，其中R3是R9。
9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽医上可接受的盐，其中R9是-OH。
10.根据权利要求1的化合物，其选自：
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{(1R*)-[3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂
Figure A200780041212C0003113130QIETU
-2(1H)-酮，
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{(1S*)-[3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R，7R)-7-羟基-6-{(1RS)-[3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R，7R)-7-羟基-6-{(1S)-[3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R，7R)-7-羟基-6-{(1R)-[3-(4-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{[(1R*)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R*，7R*)-7-羟基-6-{[(1S*)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1RS)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1R)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R，7R)-7-羟基-6-{[(1S)-3-(2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R*，7R*)-6-{[(1R*)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R*，7R*)-6-{[(1S*)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R，7R)-6-{[(1RS)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R，7R)-6-{[(1R)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R，7R)-6-{[(1S)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R*，7R*)-6-{[(1R*)-3-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R*，7R*)-6-{[(1S*)-3-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R，7R)-6-{[(1RS)-3-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
(6R，7R)-6-{[(1R)-3-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，及
(6R，7R)-6-{[(1S)-3-(4，5-二氟-2-羟基苯基)-1-甲基丙基]氨基}-7-羟基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5，1-jk][1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮，
或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽医上可接受的盐。
11.一种用于家畜动物的饲料添加剂，其包含根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽医上可接受的盐。
12.一种改善家畜动物的肉产量或肉品质的方法，其包括给予该家畜动物有效量的根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽医上可接受的盐。
13.根据权利要求12的方法，其中根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽上可接受的盐在动物饲料中给予。
14.根据权利要求12的方法，其中根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽医上可接受的盐与一种或多种选自以下的其它药剂组合给药：类固醇、牛或猪生长激素、抗生素、聚醚离子载体、抗球虫剂、其它同化激素类药、抗寄生虫剂、碳酸氢钠、阿卡波糖或其它淀粉酶或糖苷酶抑制剂、酶、氨基酸、矿物质及其它补充剂。
15.根据权利要求12的方法，其中该家畜动物是牛或猪。
16.根据权利要求12的方法，其中该家畜动物是禽类。
17.根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽医上可接受的盐，其用作药剂。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的前药或该化合物或前药的药学上或兽医上可接受的盐和药学上可接受的载体。
CNA2007800412122A 2006-10-13 2007-10-03 用作家畜动物的同化激素类药的杂环化合物 Pending CN101535315A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82941906P 2006-10-13 2006-10-13
US60/829,419 2006-10-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101535315A true CN101535315A (zh) 2009-09-16

Family

ID=38910907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800412122A Pending CN101535315A (zh) 2006-10-13 2007-10-03 用作家畜动物的同化激素类药的杂环化合物

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20080161288A1 (zh)
EP (1) EP2079747B1 (zh)
JP (1) JP2010505938A (zh)
KR (1) KR20090071632A (zh)
CN (1) CN101535315A (zh)
AR (1) AR063256A1 (zh)
AT (1) ATE501149T1 (zh)
AU (1) AU2007306017A1 (zh)
BR (1) BRPI0719187A2 (zh)
CA (1) CA2666373A1 (zh)
CL (1) CL2007002961A1 (zh)
DE (1) DE602007013081D1 (zh)
MX (1) MX2009003916A (zh)
NO (1) NO20091464L (zh)
NZ (1) NZ576158A (zh)
RS (1) RS20090218A (zh)
RU (1) RU2419621C2 (zh)
TW (1) TW200831510A (zh)
UY (1) UY30640A1 (zh)
WO (1) WO2008044127A1 (zh)
ZA (1) ZA200902768B (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603650A (zh) * 2012-02-21 2012-07-25 玛耀生物医药（上海）有限公司 2，3-二氢-2-氧-1h-苯并咪唑-1-丁酸的制备方法
CN104284598A (zh) * 2012-05-18 2015-01-14 英特维特国际股份有限公司 增强肉用仔鸡性能的方法
CN104418808A (zh) * 2013-09-11 2015-03-18 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种适于工业化生产的中间体Buzolic acid的制备方法
CN104870450A (zh) * 2012-12-18 2015-08-26 英特维特国际股份有限公司 改进的制备齐帕特罗的方法
CN106819365A (zh) * 2016-12-28 2017-06-13 新昌县赛因斯生物科技有限公司 促生产用家畜饲料添加剂
CN106879832A (zh) * 2016-12-30 2017-06-23 新昌县赛因斯生物科技有限公司 提高伏牛白山羊增重速度和免疫力的饲料添加剂及其制法
CN107162887A (zh) * 2017-06-02 2017-09-15 天津市安凯特科技发展有限公司 一种苄基丙酮的合成方法
CN110407681A (zh) * 2019-08-12 2019-11-05 海南大学 一种脱氢姜酮衍生物、其制备方法及应用
CN114656431A (zh) * 2022-01-26 2022-06-24 浙江糖能科技有限公司 一种α,β-不饱和酮类化合物及其制备方法、应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5126626B2 (ja) 2007-02-01 2013-01-23 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー ６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンゾアゼピン−２［１ｈ］−オンおよびジルパテロールのエナンチオ選択的合成
RU2452964C1 (ru) * 2011-04-15 2012-06-10 Федеральное государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения и социального развития (ФГУ "РКНПК" Минздравсоцразвития России) СПОСОБ ИММУНОФЕРМЕНТНОГО АНАЛИЗА ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АУТОАНТИТЕЛ К β1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРУ В ПЛАЗМЕ И СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЧЕЛОВЕКА
WO2013040311A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 Los Alamos National Security, Llc Compounds and methods for the production of long chain hydrocarbons from biological sources
JP6884420B2 (ja) 2016-02-04 2021-06-09 クザップ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシーＣｚａｐ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｌｌｃ 放出制御及び階層化シクロデキストリン包接体ビヒクル

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2534257A1 (fr) * 1982-10-12 1984-04-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo/4,5,1-j-k/ /1/ benzazepin-2(1h)-one, leurs sels, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et un intermediaire
US4992473A (en) * 1983-01-31 1991-02-12 Eli Lilly And Company Growth promotion
US4734437A (en) * 1983-01-31 1988-03-29 Eli Lilly And Company Growth promotion
US4849453A (en) * 1983-01-31 1989-07-18 Eli Lilly And Company Growth promotion
US4690951A (en) * 1983-01-31 1987-09-01 Eli Lilly And Company Growth promotion
US5643967A (en) * 1983-01-31 1997-07-01 Eli Lilly And Company Growth promotion
US5147869A (en) * 1986-12-11 1992-09-15 Roussel Uclaf Zootechnical compositions
IE60964B1 (en) * 1986-12-11 1994-09-07 Roussel Uclaf Zootechnical compositions containing a beta-adrenergic
US6841563B1 (en) * 1999-11-15 2005-01-11 Eli Lilly And Company Aryloxy propanolamines for improving livestock production

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603650A (zh) * 2012-02-21 2012-07-25 玛耀生物医药（上海）有限公司 2，3-二氢-2-氧-1h-苯并咪唑-1-丁酸的制备方法
CN104284598A (zh) * 2012-05-18 2015-01-14 英特维特国际股份有限公司 增强肉用仔鸡性能的方法
CN104870450A (zh) * 2012-12-18 2015-08-26 英特维特国际股份有限公司 改进的制备齐帕特罗的方法
CN104870450B (zh) * 2012-12-18 2018-05-11 英特维特国际股份有限公司 改进的制备齐帕特罗的方法
CN104418808A (zh) * 2013-09-11 2015-03-18 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种适于工业化生产的中间体Buzolic acid的制备方法
CN106819365A (zh) * 2016-12-28 2017-06-13 新昌县赛因斯生物科技有限公司 促生产用家畜饲料添加剂
CN106879832A (zh) * 2016-12-30 2017-06-23 新昌县赛因斯生物科技有限公司 提高伏牛白山羊增重速度和免疫力的饲料添加剂及其制法
CN107162887A (zh) * 2017-06-02 2017-09-15 天津市安凯特科技发展有限公司 一种苄基丙酮的合成方法
CN110407681A (zh) * 2019-08-12 2019-11-05 海南大学 一种脱氢姜酮衍生物、其制备方法及应用
CN114656431A (zh) * 2022-01-26 2022-06-24 浙江糖能科技有限公司 一种α,β-不饱和酮类化合物及其制备方法、应用
CN114656431B (zh) * 2022-01-26 2023-11-28 浙江糖能科技有限公司 一种α,β-不饱和酮类化合物及其制备方法、应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007306017A1 (en) 2008-04-17
UY30640A1 (es) 2008-05-31
BRPI0719187A2 (pt) 2014-09-09
ATE501149T1 (de) 2011-03-15
RU2009113556A (ru) 2010-10-20
RS20090218A (sr) 2010-12-31
NZ576158A (en) 2010-10-29
WO2008044127A1 (en) 2008-04-17
RU2419621C2 (ru) 2011-05-27
TW200831510A (en) 2008-08-01
US20080161288A1 (en) 2008-07-03
AR063256A1 (es) 2009-01-14
EP2079747A1 (en) 2009-07-22
DE602007013081D1 (de) 2011-04-21
JP2010505938A (ja) 2010-02-25
KR20090071632A (ko) 2009-07-01
NO20091464L (no) 2009-07-06
CL2007002961A1 (es) 2008-04-25
MX2009003916A (es) 2009-04-23
ZA200902768B (en) 2010-03-31
EP2079747B1 (en) 2011-03-09
CA2666373A1 (en) 2008-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101535315A (zh) 用作家畜动物的同化激素类药的杂环化合物
CN102089290B (zh) 用于疾病治疗的三唑衍生物
US7915303B2 (en) Glycopyrronium salts and their therapeutic use
EP0129906B1 (de) Phenoxyalkoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyranderivate
JP2002515497A (ja) フマジロール誘導体及びその製造方法
JPH09507069A (ja) アルツハイマー病の処置のためのｐｌａ▲下２▼阻害剤の使用
KR20050047552A (ko) 베타-2 작용제로서의 인돌 유도체
CN101370380A (zh) 化合物
CN104837843A (zh) 作为gabaa受体调节剂的咪唑并哒嗪衍生物
CN103261192A (zh) 5-甲基-1-(萘-2-基)-1h-吡唑衍生物及其在增强阿片类镇痛剂之作用中的用途
PL154186B1 (en) Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
JP2012505165A (ja) 新規なドーパミンｄ３受容体リガンド、その調製及び使用
CN101616905A (zh) 苯并呋喃杀寄生物剂
JPH01190688A (ja) ピロリチジン化合物およびその用途
CN1443178A (zh) (r)－n－[5－甲基－8－(4－甲基哌嗪－1－基)－1,2,3,4－四氢－2－萘基]－4－吗啉代苯甲酰胺的新形态
CN1169727A (zh) 具有抗菌活性的红霉素a9-0-肟衍生物
CN1198822C (zh) 具血管生成抑制性的噻二唑基哒嗪衍生物
EP2767533B1 (en) Derivative of butylphthalide and preparation method and use thereof
JPH05502455A (ja) フェニルエタノールアミン類、これらの化合物を含有する医薬組成物及びそれらの製造方法
CN1337956A (zh) 新的吗啉代苯甲酰胺盐
CN102666528A (zh) 晶体cdc7 抑制剂盐
KR20120084790A (ko) 치환 페닐알칸산의 신규 결정 및 제조 방법
CN1173169A (zh) 苯衍生物
JP3621495B2 (ja) 抗真菌剤
CN102382037B (zh) 苯丙酸类化合物及其制法和药物用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1135967

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090916

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1135967

Country of ref document: HK