CN104870450A - 改进的制备齐帕特罗的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一般地涉及制备齐帕特罗及其盐的方法，以及制备中间体的方法，所述中间体尤其可以用于制备齐帕特罗及其盐。
Description
背景技术
齐帕特罗（Zilpaterol）是用作屠宰龄的牛的饲料添加剂的β-肾上腺素能激动剂，其已经被证实会增加它们的平均每天增重。美国专利号4,900,735描述了外消旋的反式齐帕特罗及其衍生物的畜牧学组合物，其可以用于在家畜、家禽和鱼中增加重量增长速率、提高饲料效率和增加胴体瘦肉率。
用于制备齐帕特罗的方法是本领域已知的。例如，在美国专利号4,585,770中，Fréchet等人讨论了被表征为6-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5,l-jk][1]-苯并氮杂环庚三烯-2(1H)-酮衍生物及其药学上可接受的酸加成盐的类所包括的化合物。所述衍生物在结构上对应于下式：
。
在这里，R可以是各种取代基，且波浪线指示与6-氨基和7-OH基团连接的键具有反式构型。当R是异丙基时，该类包括外消旋的反式齐帕特罗。
在美国专利号4,585,770中报道的方法使用4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2,6,7(1H)-三酮-6-肟作为中间体。该化合物对应于下述结构：
。
如在美国专利号4,585,770中指示的，4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2,6,7(1H)-三酮-6-肟可以从本领域长期已知的起始原料形成。美国专利号4,585,770解释了2种这样的起始原料的应用。在2个实施例中，使用该起始原料形成5,6-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2,7-(1H,4H)-二酮，其又可以用于制备4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2,6,7(1H)-三酮-6-肟。
在美国专利号4,585,770中的实施例之一中，起始原料是1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮，其被描述于J. Chem. Soc. Perkins, 第261页(1982)：
。
美国专利号4,585,770指出，1,3-二氢-1-(1-甲基乙烯基)-2H-苯并咪唑-2-酮可以与4-卤代丁酸烷酯(即，RA-(CH2)3-COORB (其中RA是Cl、Br或I；且RB是C1-C4-烷基)，诸如4-溴丁酸甲酯或4-溴丁酸乙酯)和碱(例如，碱金属)反应以形成丁酸酯(butanoate)，所述丁酸酯又可以在烷醇(例如，甲醇或乙醇)中用酸(例如，H2SO4)水解以除去甲基乙烯基取代基。然后可以对水解产物如下进行皂化：使它与碱(例如，NaOH或KOH)在烷醇中反应以形成羧酸。随后，可以如下使羧酸封端的侧链环化以形成5,6-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2,7-[1H,4H]-二酮：使所述羧酸与亚硫酰氯反应以得到氯化物，然后用路易斯酸(例如，氯化铝)在有机溶剂(例如，二氯甲烷或二氯乙烷)中处理所述氯化物：
参见美国专利号4,585,770, 第4列第3行至第5列第14行；和实施例14, 第12列第1-68行。
在美国专利号4,585,770的另一个实施例中，起始原料是1,3-二氢-1-苄基-2H-苯并咪唑-2-酮，其描述于Helv., 第44卷, 第1278页(1961)：
。
美国专利号4,585,770指示，1,3-二氢-1-苄基-2H-苯并咪唑-2-酮可以与4-溴丁酸乙酯和氢化钠反应以形成1,3-二氢-2-氧代-3-苄基-1H-苯并咪唑-1-丁酸酯，其又可以如下进行皂化：使它与NaOH的甲醇溶液反应以形成1,3-二氢-2-氧代-3-苄基-1H-苯并咪唑-1-丁酸。所述丁酸侧链然后可以如下环化：使1,3-二氢-2-氧代-3-苄基-1H-苯并咪唑-1-丁酸与亚硫酰氯反应以得到氯化物，然后用氯化铝在二氯乙烷中的溶液处理所述氯化物。环化的产物又可以使用o-磷酸在苯酚中的溶液水解以形成5,6-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2,7-[1H,4H]-二酮。参见美国专利4,585,770,实施例1, 步骤A-D, 第6列第10行至第7列第35行。
使用在美国专利号4,585,770中报道的方法，可以使5,6-二氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2,7-[1H,4H]-二酮与亚硝酸烷酯(例如，亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯)在有碱或酸(例如，HCl)存在下反应，以形成4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2,6,7[1H]-三酮-6-肟。又将4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2,6,7[1H]-三酮-6-肟通过催化氢化(例如在有炭载钯存在下用氢)和/或用硼氢化钠还原，以形成外消旋的反式6-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]-苯并氮杂环庚三烯-2[1H]-酮：
。
在美国专利号4,585,770中的示例性实施例中，在两个步骤中将4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2,6,7[1H]-三酮-6-肟转化成外消旋的反式6-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]-苯并氮杂环庚三烯-2[1H]-酮：首先在有炭载Pd存在下使4,5-二氢-咪唑并[4,5,l-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2,6,7[1H]-三酮-6-肟与H2反应，然后在过滤后，使氢化产物与硼氢化钠反应。参见美国专利号4,585,770，第2列第50行至第4列第2行；和实施例1, 步骤E和F，第7列第38行至第8列第3行。
美国专利号4,585,770报道称，6-氨基-7-羟基-4,5,6,7-四氢-咪唑并[4,5,1-jk][1]-苯并氮杂环庚三烯-2[1H]-酮的反式立体异构体可以在有还原剂(例如，碱金属的硼氢化物或氰基硼氢化物，诸如氰基硼氢化钠)存在下用丙酮烷基化以形成外消旋的反式齐帕特罗：
。
在美国专利号5,731,028和5,847,124中，Chevremont等人讨论了结晶的无水盐酸齐帕特罗，和特别是结晶的无水盐酸齐帕特罗：其中小于5%的晶体具有小于15μm的尺寸，且至少95%的晶体具有小于250μm的尺寸。根据Chevremont等人，这样的晶体可以掺入动物饲料中以增加体重和肉品质。Chevremont等人提供了用于制备这样的晶体的方法，并讨论了使用所述晶体来制备动物预混合物，其中将所述晶体固定至具有较大颗粒尺寸的玉米穗轴支持物上。他们还讨论了可用于例如制备所述晶体的一水合物和三水合物中间体。
WO 2008/119754公开了如在下面路线图1中所示的制备齐帕特罗的方法。
路线图1. 得到(±)-齐帕特罗的当前合成途径。
除了以上方法以外，WO 2008/119754还公开了从齐帕特罗游离碱制备盐酸齐帕特罗的方法。WO2010/070004描述了用于制备结晶性的齐帕特罗盐、特别是盐酸齐帕特罗的其它方法。
WO 2008/006828公开了齐帕特罗对映异构体组合物、制备这样的组合物的方法和使用这样的组合物在家畜、家禽和鱼中增加重量增长速率、提高饲料效率和增加胴体瘦肉率的方法。在WO 2008/092924中，公开了齐帕特罗和中间体的对映选择性的合成。
WO 2008/044127公开了非齐帕特罗β-2-肾上腺素受体激动剂和它们的制备方法。
在本文中已经构思可以缩短齐帕特罗生产过程和降低制造成本的替代过程中间体。
发明内容
本发明的一个实施方案是制备式I的化合物或其盐的方法，
所述方法包括：
a. 使式II的化合物
与卤化剂反应以产生式III的化合物
其中X是Cl、Br或I；
b. 使化合物III与式A的化合物反应
以产生式IV的化合物；
和
c. 使化合物IV与还原剂反应以产生式I的化合物
其中：
R1选自氢、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；
R2a和R2b是相同或不同的，且各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基（sulfoxy）、烷基硫基（alkyl thio）或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；且
R4和R5独立地选自氢、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的。
在另一个实施方案中，R4和R5可以一起形成环状取代基。该环状取代基可以是芳族的或非芳族的，且可以进一步包括一个或多个选自O、S和N的额外杂原子。
在另一个实施方案中，所述还原剂是NaBH4。
在另一个实施方案中，R1 - R3和R5是氢。在另一个实施方案中，R4是异丙基。
在另一个实施方案中，所述齐帕特罗是盐酸齐帕特罗。
具体实施方式
本发明涉及相对于齐帕特罗的当前制备而言构思的某些方法改进。方法改进将帮助满足以降低的价格生产较大量的齐帕特罗。本发明也涉及用于制备式(I)的齐帕特罗类似物的方法，其中R1-R5如下面定义。最后，本发明涉及在所述方法中作为中间体的新化合物。
路线图2提供了改进的方法的总结。具体地，从酮3开始，已经采用替代路径加速(±)-齐帕特罗的合成。
路线图2. 从酮3合成(±)-齐帕特罗。
从合成的化合物3（得自路线图1）开始，使用例如N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)、溴或碘进行α-卤化，以提供中间体9，其中X = Cl、Br或I。用NCS、NBS和NIS对酮的α-卤化是有机化学中众所周知的和有效的反应。但是，该反应从未与(±)-齐帕特罗方法一起记载，且它会提供相对于当前制造方法的显著改进。为此目的，产生该分子的溴化物形式(9, X = Br)的化学法已经以65%收率进入实践中。使用例如廉价的异丙胺从9进行卤化物的亲核取代，得到化合物10。用氢化物还原10中的酮会完成该新方法并产生(±)-齐帕特罗(8)。用于该最终步骤的可能还原剂可以包括但不限于硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂和硼烷-四氢呋喃络合物。置换和随后对α-氨基酮（10）的还原，产生含有在4 ppm附近的非常特殊信号的1H NMR谱，这是(±)-齐帕特罗的特征。在一个实施方案中，在原位进行从化合物9至化合物10和从化合物10至化合物8的反应。可以、但是不必须分离化合物10。
本发明的一个实施方案是制备式I的化合物或其盐的方法，
所述方法包括：
a. 使式II的化合物
与卤化剂反应以产生式III的化合物
其中X是Cl、Br或I；
b. 使化合物III与式A的化合物反应
以产生式IV的化合物；
和
c. 使化合物IV与还原剂反应以产生式I的化合物
其中：
R1选自氢、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；
R2a和R2b是相同或不同的，且各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；且
R4和R5独立地选自氢、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的。
在另一个实施方案中，R4和R5可以一起形成环状取代基。该环状取代基可以是芳族的或非芳族的，且可以进一步包括一个或多个选自O、S和N的额外杂原子。
在一个替代实施方案中，R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10炔基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10炔基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；
在一个替代实施方案中，R2a和R2b各自独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基thioxy、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基thioxy、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；
在一个替代实施方案中，R3选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基thioxy、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷基thioxy、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C1-10烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；且
在一个替代实施方案中，R4和R5独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10炔基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10炔基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的。
在一个实施方案中，在原位进行从化合物III至化合物IV和从化合物IV至化合物I的反应。不分离化合物IV。
在一个实施方案中，所述卤化剂选自N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)、溴和碘。
在一个实施方案中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂和硼烷-四氢呋喃络合物。
在另一个实施方案中，所述还原剂是NaBH4。
在另一个实施方案中，R1 - R3和R5是氢。在另一个实施方案中，R4是异丙基。
在另一个实施方案中，所述齐帕特罗是盐酸齐帕特罗。
替代性的合适盐通常包括酸加成盐。一般而言，通过使齐帕特罗游离碱与大约化学计量的量的无机或有机酸反应，可以制备酸加成盐。用于制备药学上可接受的盐的常见合适无机酸的例子包括氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。用于制备药学上可接受的盐的常见合适有机酸的例子通常包括，例如，脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类别的有机酸。常见合适有机酸的具体例子包括胆酸盐、山梨酸盐、月桂酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐(或“CF3COOH”或“TFA”)、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、二葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、芳基羧酸(例如，苯甲酸盐)、邻氨基苯甲酸、甲磺酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、烷基磺酸盐(例如，乙磺酸盐)、芳基磺酸盐(例如，苯磺酸盐)、泛酸盐、2-羟基乙磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、β-羟基丁酸、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、糖基庚酸盐(glycoheptanoate)、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、palmoate、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。在某些这样的实施方案中，例如，所述盐包括三氟乙酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。
在一个实施方案中，本发明是制备齐帕特罗的方法，所述方法包括：
a. 使式3的化合物
与卤化剂反应以产生式9的化合物
其中X是Cl、Br或I；
b. 使化合物9与式A的化合物反应
以产生式10的化合物；
和
c. 使化合物10与还原剂反应以产生齐帕特罗。
在另一个实施方案中，所述卤化剂选自N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)、溴和碘。
在另一个实施方案中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂和硼烷-四氢呋喃络合物。
在另一个实施方案中，所述还原剂是NaBH4。
在另一个实施方案中，该途径可以用于产生齐帕特罗类似物。参见下式(Ia)。该途径可以顺从多种R取代基(参见式(II))，由此允许制备齐帕特罗的衍生物。在一个替代实施方案中，R1可以在任意合成阶段中添加。在另一个实施方案中，R2可以相同或不同。在另一个实施方案中，R2可以在路线图1中制备化合物1之前添加。R1的例子可以选自但不限于氢、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基和任意环状形式或其含有杂原子的形式。R2a和R2b和R3可以选自但不限于氢、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy和任意环状形式或其含有杂原子的形式。在每个R中，烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的。
路线图3. 从式II的酮合成齐帕特罗的类似物(式I)。
在下面的路线图4中给出了所述方法的其它实施方案。
路线图4. 替代路径，其中首先添加未被取代的氨基，然后在将酮还原为醇之前或之后添加取代。R1至R3如上面所定义。
在一个替代实施方案中，制备式Ia的化合物或其盐的方法包括：
a. 使式II的化合物
与卤化剂反应以产生式III的化合物
其中X是Cl、Br或I；
b. 使化合物III与式A的化合物反应
其中式A的R4和R5是氢，以产生式VI的化合物；
c. 使式VI的化合物与丙酮反应以形成式VII的化合物
；和
d. 使式VII的化合物与还原剂反应以产生式Ia的化合物或其盐
。
在另一个替代实施方案中，制备式Ia的化合物或其盐的方法包括：
a. 使式II的化合物
与卤化剂反应以产生式III的化合物
其中X是Cl、Br或I；
b. 使化合物III与式A的化合物反应
其中式A的R4和R5是氢，以产生式VI的化合物；
c. 使式VI的化合物与还原剂反应以形成式VIII的化合物
d. 使式VIII的化合物与丙酮反应以产生式IX的化合物
；和
e. 使式IX的化合物与还原剂反应以产生式Ia的化合物或其盐
。
在另一个实施方案中，式Ia的化合物是齐帕特罗，其中R1 - R3是氢。
在另一个实施方案中，所述卤化剂选自N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)、溴和碘。
在另一个实施方案中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂和硼烷-四氢呋喃络合物。
主题发明的其它实施方案是新中间体化合物9a、9b、9c和10。在化合物9a中，X是Br；在化合物9b中，X是Cl；且在化合物9c中，X是I。
发明人在本文中公开了改进的制备(±)-齐帕特罗(8)的方法。本发明的一个优点是，它可以使将中间体3转化成(±)-齐帕特罗的制备方法缩短2个加工步骤或少40%的步骤。本发明的另一个优点是，它利用廉价的和商购可得的试剂。本发明的另一个优点是，它不需要使用当前制备方法中的昂贵催化还原剂。本发明胜过先前方法的另一个优点是，它允许修饰化合物3，这可以产生齐帕特罗的多种类似物。此外，本发明的另一个目的是，它通过先前未知的中间体9和10进行，对于所述中间体9和10要求保护物质的组成。组合的这些特征可以提供规模可变的且经济的方法，其适合于以降低的成本大规模生产(±)-齐帕特罗(8)。
在另一个实施方案中，构思公开的方法可以用于制备其它非齐帕特罗β-2-肾上腺素受体激动剂，诸如在WO 2008/044127中公开的那些。
术语“烷基”是指饱和直链或支链烷基诸如甲基、乙基、丙基或仲丁基。可替换地，可以指定烷基中的碳的数目。例如，“C1-10烷基”是指含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的如上所述的“烷基”。
术语“C2-10烯基”是指具有至少一个碳-碳双键(─C═C─)且含有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的不饱和支链或直链烃基。实例烯基包括、但不限于，乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-戊烯基和2-己烯基等。
术语“C2-10炔基”是指具有至少一个碳-碳三键(—C≡C—)且含有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的不饱和支链或直链烃基。实例炔基包括、但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊烯-4-炔基等。
术语“C1-10烷氧基”是指烷基-O-基团，其中术语“烷基”在本文中定义。实例烷氧基包括、但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。
术语“芳基”是指苯基、或被C1至C6烷基或“卤代”取代的苯基，其中苯基和卤代是如本文中定义的。
术语“溴”是指化学元素溴。
术语“氯”是指化学元素氯。
术语“NXS”是指N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或N-碘琥珀酰亚胺(NIS)，其中X分别是C、B或I。
在本说明书和所附权利要求书中，给定的化学式或名称应当包括所有立体异构体和光学异构体及其外消旋体，以及不同比例的单独对映异构体的混合物，其中存在这样的异构体和对映异构体以及它们的药学上可接受的盐和它们的溶剂合物，诸如水合物。使用常规技术，例如色谱法或分步结晶，可以分离异构体。通过分离外消旋混合物，例如，通过分步结晶、拆分或高效(或高压)液相色谱法(HPLC)，可以分离对映异构体。通过分离异构体混合物，例如，通过分步结晶、HPLC或快速色谱法，可以分离非对映异构体。通过在不会造成外消旋化或差向异构化的条件下从手性起始原料手性合成，或通过用手性试剂衍生化，也可以制备立体异构体。所述起始原料和条件是在本领域技术人员的技能内。所有立体异构体都被包括在本发明的范围内。
实施例
实施例1: 7-溴-8,9-二氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]环戊并环庚五烯-1,6(2H,7H)-二酮(9a)的制备：
将酮(3) (10.0 g, 49.4 mmol)悬浮于乙酸乙酯(500 mL)中并在室温搅拌。然后加入N-溴琥珀酰亚胺(先前从热水中重结晶) (9.24 g, 51.9 mmol)和Amberlyst-15 (15 g)，并将反应物在23℃搅拌。14 h以后，将反应物过滤，并将固体用乙酸乙酯(2 X 100 mL)洗涤。将滤液抛弃，并将固体材料加入热的甲醇(~500 mL)中。通过过滤从甲醇溶液除去剩余的Amberlyst-15，并通过旋转蒸发器除去甲醇以提供8.98 g米色固体9a (31.9 mmol, 65%收率)。1HNMR (DMSO-d6, 250 MHz): d 2.48-2.65 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 1H), 4.18-4.27 (m,1H), 5.30 (dd, J = 2.5 Hz, 12 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 11.4 (br s, 1H)；HRMS (ESI)：C11H9BrN2O2 [M+Na]的计算值= 302.97，实测302.9721。
实施例2：7-氯-8,9-二氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]环戊并环庚五烯-1,6(2H,7H)-二酮(9b)的制备：
通过描述的制备9a的方法，使用1.00 g (4.94 mmol)酮3、N-氯琥珀酰亚胺(990 mg, 7.41 mmol)、Amberlyst-15 (1.5 g)和50 mL乙酸乙酯制备氯酮。以72%收率分离氯酮产物9b (842.5 mg, 3.56 mmol)，为浅黄色固体。1H NMR (DMSOd6，250 MHz): d 2.51-2.71 (m, 2H), 3.84-3.98 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 2.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 11.4 (br s, 1H)。
实施例3: 7-碘-8,9-二氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]环戊并环庚五烯-1,6(2H,7H)-二酮(9c)：
操作：在配备搅拌棒的4 mL瓶中加入buzolinone (0.101 g; 0.50 mmol)、碘(0.63 g; 2.5 mmol; 5当量)和1,2-二甲氧基乙烷(2.5 mL)。将瓶盖帽，并将深红色溶液在105℃搅拌12 h。将反应混合物用CH2Cl2 (50 mL)稀释，并用饱和Na2S2O3(水溶液) (50 mL)洗涤。将水层分离，并用CH2Cl2 (2 x 50 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到作为黄色固体的C11H9IN2O2 (0.153 g; 94%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.15-2.21 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 5.42-5.43 (m, 1 H), 7.08 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz), 11.4 (br s, 1H)；HRMS (ESI)：C11H9IN2O2 [M+Na]的计算值= 350.9601，实测350.9588。
实施例4：(6R,7R)-rel-4,5,6,7-四氢-7-羟基-6-[(1-甲基乙基)氨基]-咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮杂环庚三烯-2(1H)-酮(8)至(10)的制备：
向配备搅拌棒的小瓶中加入溴酮(9a) (141 mg, 0.500 mmol)。将瓶用隔片盖住并用氩气回填3次。将干燥的、蒸馏的二甲基甲酰胺(DMF) (1.0 mL)加入烧瓶中，并将反应混合物搅拌。加入异丙胺(0.46 mL, 5.00 mmol)，并将反应物在23℃搅拌15 min。该时间以后，加入硼氢化钠(38 mg, 1.0 mmol)，并将反应物搅拌15 min。将瓶转移至50-mL圆底烧瓶，并将烧瓶置于高真空下。在除去所有挥发性组分以后，将剩余的粗残余物溶解在10%甲醇/二氯甲烷(MeOH/DCM)中，并加入硅胶。然后除去溶剂，并将含有产物的硅胶加载到硅胶柱上，并使用含有1%NEt3的20%MeOH/DCM纯化(Rf = 0.2)。以52%收率分离齐帕特罗游离碱(8) (68 mg, 0.26 mmol)，为白色固体。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 2.09-2.13 (m, 1H), 2.51-2.68 (m, 1H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4.4.23-4.28 (m, 1H), 4.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H)；HRMS (ESI)：C14H19N3O2 [M+]的计算值= 261.15，实测261.9500。
词语“方法(process)”和“方法(method)”在本专利中互换使用。在本专利中引用的所有参考文献通过引用并入本专利中。优选实施方案的以上详细描述仅仅意在使本领域的技术人员熟知本发明、它的原理和它的实际应用，使得本领域的技术人员可以以它的众多形式改造和应用本发明，因为它们可以最佳地适合特定应用的要求。因此，本发明不限于以上实施方案，且可以进行各种修改。
Claims (29)
1.一种制备式I的化合物或其盐的方法，
所述方法包括：
a. 使式II的化合物
与卤化剂反应以产生式III的化合物
其中X是Cl、Br或I；
b. 使化合物III与式A的化合物反应
以产生式IV的化合物；
和
c. 使化合物IV与还原剂反应以产生式I的化合物
其中：
R1选自氢、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；
R2a和R2b是相同或不同的，且各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；且
R4和R5独立地选自氢、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；或R4和R5可以一起形成环状取代基，其中所述环状取代基可以是芳族的或非芳族的，且可以进一步包括一个或多个选自O、S和N的额外杂原子。
2.权利要求1所述的方法，其中部分b的反应和部分c的反应在原位进行，且不分离化合物IV。
3.权利要求1所述的方法，其中R1 - R3和R5是氢。
4.权利要求1所述的方法，其中R4是异丙基。
5.一种制备式I的化合物或其盐的方法，
所述方法包括：使式II的化合物
与卤化剂反应以产生式III的化合物
其中X是Cl、Br或I；且其中R1-R5是如在权利要求1中所定义。
6.一种制备式I的化合物或其盐的方法，
所述方法包括：使式III的化合物
其中X是Cl、Br或I；
与式A的化合物反应
以产生式IV的化合物；
其中R1-R5是如在权利要求1中所定义。
7.一种制备式I的化合物或其盐的方法，
所述方法包括：使式IV的化合物
与还原剂反应以产生式I的化合物，其中R1-R5是如在权利要求1中所定义。
8.权利要求1-4和7中的任一项所述的方法，其中所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂和硼烷-四氢呋喃络合物。
9.权利要求8所述的方法，其中所述还原剂是NaBH4。
10.权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中所述卤化剂选自N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)、溴和碘。
11.权利要求10所述的方法，其中所述卤化剂是N-溴琥珀酰亚胺(NBS)。
12.权利要求10所述的方法，其中所述卤化剂是溴。
13.权利要求10所述的方法，其中所述卤化剂是N-氯琥珀酰亚胺(NCS)。
14.权利要求10所述的方法，其中所述卤化剂是碘。
15.一种制备齐帕特罗或其盐的方法，所述方法包括：
a. 使式3的化合物
与卤化剂反应以产生式9的化合物
其中X是Cl、Br或I；
b. 使化合物9与以下化合物反应
以产生式10的化合物；
和
c. 使化合物10与还原剂反应以产生齐帕特罗或其盐。
16.权利要求15所述的方法，其中部分b的反应和部分c的反应在原位进行，且不分离化合物10。
17.权利要求15所述的方法，其中所述齐帕特罗是盐酸齐帕特罗。
18.权利要求15-17中的任一项所述的方法，其中所述卤化剂选自N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)、溴和碘。
19.权利要求15-18中的任一项所述的方法，其中所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂和硼烷-四氢呋喃络合物。
20.式III的化合物或其盐
其中
X是Cl、Br或I；
R1选自氢、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；
R2a和R2b是相同或不同的，且各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；且
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的。
21.权利要求20所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式9
其中X是Br、Cl或I。
22.权利要求21所述的化合物，其中X是Br。
23.权利要求21所述的化合物，其中X是Cl。
24.权利要求21所述的化合物，其中X是I。
25.式IV的化合物或其盐
其中，
R1选自氢、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；
R2a和R2b是相同或不同的，且各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；且
R4和R5独立地选自氢、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；或R4和R5可以一起形成环状取代基，其中所述环状取代基可以是芳族的或非芳族的，且可以进一步包括一个或多个选自O、S和N的额外杂原子。
26.权利要求25所述的化合物，其中所述化合物具有式10
。
27.一种制备式Ia的化合物或其盐的方法，
所述方法包括：
a. 使式II的化合物
与卤化剂反应以产生式III的化合物
其中X是Cl、Br或I；
b. 使化合物III与式A的化合物反应
其中式A的R4和R5是氢，以产生式VI的化合物；
c. 使式VI的化合物与丙酮反应以形成式VII的化合物
；和
d. 使式VII的化合物与还原剂反应以产生式Ia的化合物或其盐
其中，
R1选自氢、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；
R2a和R2b是相同或不同的，且各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；且
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的。
28.一种制备式Ia的化合物或其盐的方法
所述方法包括：
a. 使式II的化合物
与卤化剂反应以产生式III的化合物
其中X是Cl、Br或I；
b. 使化合物III与式A的化合物反应
其中式A的R4和R5是氢，以产生式VI的化合物；
c. 使式VI的化合物与还原剂反应以形成式VIII的化合物
d. 使式VIII的化合物与丙酮反应以产生式IX的化合物
；和
e. 使式IX的化合物与还原剂反应以产生式Ia的化合物或其盐
其中，
R1选自氢、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；
R2a和R2b是相同或不同的，且各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的；且
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基或任意环状形式或其含有杂原子的形式，且其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、烷氧基、烷基thioxy、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基硫基和任意环状形式或含有杂原子的形式可以是被取代的或未被取代的。
29.权利要求27或28所述的方法，其中R1 - R3是氢，式Ia的化合物是齐帕特罗。
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