BR112015014342B1

BR112015014342B1 - Métodos de preparar um composto

Info

Publication number: BR112015014342B1
Application number: BR112015014342-3A
Authority: BR
Inventors: James C. Towson; Shing-Chun Wong
Original assignee: Intervet International B.V
Priority date: 2012-12-18
Filing date: 2013-12-17
Publication date: 2022-10-11
Also published as: ZA201504230B; KR102214967B1; US9630967B2; JP6620178B2; CA2895153A1; BR112015014342A2; US20150315195A1; PL2935275T4; JP2018087216A; EP2935275A1; AU2013363731A1; MX2015007813A; WO2014095822A1; JP6786686B2; CA2895153C; JP2020011983A; HUE034464T2; CN104870450B; MX361888B; EP2935275B1

Abstract

MÉTODOS DE PREPARAR UM COMPOSTO E DE PREPARAR ZILPATEROL OU UM SAL DO MESMO, E, COMPOSTO Esta invenção refere-se genericamente a processos para produzir zilpaterol e seus sais, bem como processos para produzir intermediários que, entre outros, podem ser usados para produzir zilpaterol e seus sais.

Description

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[001] Zilpaterol é um agonista 3-adrenérgico, usado como um aditivo de alimentação para gado na idade de abatimento, que tem mostrado aumentar seu ganho diário médio. A Patente U.S. No. 4.900.735 descreve composições zootécnicas de trans zilpaterol racêmico, e seus derivativos podem ser usados para aumentar a taxa de ganho de peso, melhorar a eficiência da alimentação e aumentar a magreza de carcaça do gado, aves domésticas e peixe.

[002] Os métodos para produzir zilpaterol são conhecidos na técnica. Por exemplo, na Patente U.S. No. 4.585.770, Fréchet et al., discute compostos abrangidos por um gênero caracterizado como derivativos de 6-amino-7- hidroxi-4,5,6,7-tetraído-imidazo[4,5.1-jk][1]-benzazepin-2(1H)-ona e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Os derivativos correspondem em estrutura à seguinte fórmula:

[003] Aqui, R pode ser vários substituintes e as linhas onduladas indicam que as ligações aos grupos 6-amino e 7-OH têm a configuração trans. Este gênero abrange zilpaterol trans racêmico, quando R é isopropila.

[004] Os métodos informados na Patente U.S. No. 4.585.700 utilizam 4,5-diidro-imidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2,6,7(1H)-triona-6-oxima como um intermediário. Este composto corresponde à seguinte estrutura:

[005] Como indicado na Patente U.S. No. 4.585.770, 4,5-diidro-imidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2,6,7(1H)-triona-6-oxima pode ser formada de materiais de partida que são conhecidos há muito tempo na técnica. A Patente U.S. No. 4.585.770 ilustra o uso de dois de tais materiais de partida. Em ambos os exemplos, os materiais de partida são usados para formar 5,6- diidro-imidazo[4,5.1-jk][1]benzazepin-2,7-(1H,4H)-diona, que, por sua vez, pode ser usado para produzir 4,5-diidro-imidazo[4,5.1- jk][1]benzazepin- 2,6,7(1H)-triona-6-oxima.

[006] Em um dos exemplos da Patente U.S. No. 4.585.770, o material de partida é 1,3-diidro-1-(1-metiletenil)-2H-benzimidazol-2-ona, que é descrita em J. Chem. Soc.Perkins, pág. 261 (1982):

1,3-diidro-1-(1-metiletenil)-2H-benzimidazol-2-ona)

[007] A Patente U.S. No. 4.585.770 indica que 1,3-diidro-1-(1-metiletenil)-2H-benzimidazol-2-ona pode ser reagida com um alquil 4- halobutirato (isto é, RA-(CH2)3-COORB (em que RA é Cl, Br, ou I; e RB é C1- C4-alquila), tal como metil ou etil 4-bromobutirato) e uma base (p. ex., um metal alcalino) para formar um butanoato, que, por sua vez, pode ser pode ser hidrolisado com um ácido (p. ex., H2SO4) em alcanol (p. ex., metanol ou etanol) para remover o substituinte metiletenila. O produto de hidrólise então pode ser submetido a saponificação, reagindo-o com uma base (p. ex., NaOH ou KOH) em um alcanol, para formar um ácido carboxílico. Subsequentemente, a cadeia lateral terminada em ácido carboxílico pode ser ciclizada para formar 5,6-diidro-imidazo[4,5.1-jk][1]benzazepin-2,7-[1H,4H]- diona, reagindo-se o ácido carboxílico com cloreto de tionila para obter um cloreto e, então, tratando-se o cloreto com um ácido de Lewis (p. ex., cloreto de alumínio) em um solvente orgânico (p. ex., cloreto de metileno ou dicloroetano):

Vide Patente U.S. No. 4.585.770, col. 4, linha 3 à col. 5, linha 14; e Exemplo 14, col. 12, linhas 1 - 68.

[008] Em outro exemplo da Patente U.S. No. 4.585.770, o material de partida é 1,3-diidro-1-benzil-2H-benzimidazol-2-ona, que é descrito em Helv., Vol. 44, pág. 1278 (1961):

(1,3-diidro-1-benzil-2H-benzimidazol-2-ona)

[009] A Patente No. 4.585.770 indica que a 1,3-diidro-1-benzil-2H-benzimidazol-2-ona pode ser reagida com etil 4-bromobutirato e hidreto de sódio para forma 1,3-diidro-2-oxo-3-benzil-1H-benzimidazol-1-butanoato, que, por sua vez, pode ser submetidoa saponificação reagindo-o com NaOH metanólico, para formar ácido 1,3-diidro-2-oxo-3-benzil-1H-benzimidazol-1- butanoico. A cadeia lateral do ácido butanoico pode então ser ciclizada reagindo-se o ácido1,3-diidro-2-oxo-3-benzil-1H-benzimidazol-1-butanoico com cloreto de tionila, para obter-se um cloreto, e então tratando-se o cloreto com cloreto de alumínio em dicloroetano. O produto ciclizado, por sua vez, pode ser hidrolisado usando-se ácido o-fosfórico em fenol, para formar 5,6- diidro-imidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2,7-[1H,4H]-diona. Vide Patente U.S. No. 4.585.770, Exemplo 1, Etapas A-D, col. 6, linha 10 à col. 7, linha 35.

[0010] Usando-se os métodos relatados na Patente U.S. No.4.585.770, 5,6-diidro-imidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2,7-[1H,4H]-diona pode ser reagida com um nitreto de alquila (p. ex., terc-butil nitrito ou isoamil nitrito), na presença de uma base ou ácido (p. ex., HCl), para formar 4,5- diidro-imidazo[4.5.1-jk][1]benzazepin-2,6,7[1H]-triono-6-oxima. A 4,5- diidro-imidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2,6,7[H-triono-6-oxima, por sua vez, é reduzida via hidrogenação catalítica (com, por exemplo, hidrogênio, na presença de paládio sobre carbono) e/ou boroidreto de sódio, para formar trans 6-amino-7-hidróxi-4,5,6,7-tetraídro-imidazo[4,5.1-jk][1]benzazepin- 2[1H]ona racêmica:

[0011] No exemplo ilustrado na Patente U.S. No. 4.585.770, a 4,5-diidro-imidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2,6,7[1H]-triono-6-oxima é convertida em trans 6-amino-7-hidróxi-4,5,6,7-tetraídro-imidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin- 2[1H]-ona racêmica em duas etapas: a 4,5-diidro-imidazo[4,5,1- jk][1]benzazepin-2,6,7[1H]-triono-6-oxima é primeiro reagida com H2, na presença de PD sobre carbono e, então, após filtragem, o produto de hidrogenação é reagido com boroidreto de sódio. Vide Patente U.S. No. 4.585.770, col. 2, linha 50 à col. 4, linha 2; e Exemplo 1, Etapas E & F, col. 7, linha 38 à col. 8, linha 3.

[0012] A Patente U.S. No. 4.585.770 informa que os trans estereoisômeros de 6-amino-7-hidróxi-4,5,6,7-tetraídro-imidazo[4.5.5- jk][1]benzazepin-2[1H]-ona podem ser alquilados com acetona, na presença de um agente redutor (p. ex., um boroidreto de metal alcalino ou cianoboroidreto, tal como cianoboroidreto de sódio) para formar trans zilpaterol racêmico:

[0013] Nas Patentes U.S. Nos. 5.731.028 e 5.847.124, Chevremont et al. discutem cloridreto de zilpaterol anidro cristalizado e, particularmente, cloridreto de zilpateral anidro cristalizado em que menos do que 5% dos cristais têm um tamanho menor do que 250 μm. De acordo com Chevremont et al., tais cristais podem ser incorporados na alimentação animal para aumentar o peso corporal e a qualidade da carne. Chevremont et al. provêm métodos para produzir tais cristais, e argumentação empregando os cristais para produzir premisturas animais, em que os cristais são presos a um suporte de espiga de milho, tendo um maior tamanho de partícula. Eles também tratam de intermediários de monoidrato e triidrato, que podem ser úteis, por exemplo, na produção dos cristais.

[0014] O WO 2008/119754 descreve um processo para produzir no zilpaterol, como mostrado no Esquema 1 abaixo

Esquema 1. Rota Sintética Atual para (±)-Zilpaterol

[0015] Em adição ao processo acima,WO 2008/119754 também descreve métodos de preparar hidrocloreto de zilpaterol de base livre de zilpaterol. O WO2010/070004 descreve mais processos para produzir sais de zilpaterol cristalinos, particularmente hidrocloreto de zilpaterol.

[0016] O WO 2008/006828 descreve composições de enantiômero de zilpaterol e métodos de produzir e utilizar tais composições para aumentar a taxa de ganho de peso, melhorar a eficiência da alimentação e aumentar a magreza da carcaça em gado, aves domésticas e peixe. No WO 2008/092924, é descrita a síntese enantiosseletiva de zilpaterol e intermediários.

[0017] O WO 2008/044127 descreve agonistas de beta-2- adrenoceptor de não zilpaterol e métodos de sua prepração.

[0018] Foram imaginados aqui intermediários de processos alternativos, que poderiam encurtar o processo de produção de zilpaterol e diminuir o custo de manufatura.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0019] Uma forma de realização da invenção é um método de preparar um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo

compreendendo: a. reagir um composto de Fórmula II

com um agente halogenante, para produzir um composto de Fórmula III

em que X é Cl, Br ou I; b. reagir o composto III com um composto de Fórmula A

para produzir um composto de Fórmula IV

c. reagir o composto IV com um agente de redução para produzir um composto de Fórmula I em que: R1 é selecionado de hidrogênio, amino, alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila ou qualquer versão cíclica ou heteroátomo contendo sua versão e em que cada alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila e qualquer versão cíclica ou versão contendo heteroátomo pode ser substituída ou insubstituída; R2a e R2b são os mesmos ou diferentes e são, cada um independentemente selecionado de hidrogênio, halogêneo, hidroxila, amino, alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila, alcóxi, alquiltióxi, alquil sulfonila, alquil sulfóxi, alquil tio ou qualquer versão cíclica ou hetroátomo contendo sua versão e em que cada alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila, alcóxi, alquiltióxi, alquil sulfonila, alquil sulfóxi, alquil tio e qualquer versão cíclica ou versão contendo heteroátomo pode ser substituída ou insubstituída. R3 é selecionado de hidrogênio, halogêneo, hidroxila, amino, alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila, alóxi, alquiltióxi, alquil sulfonila, alquil sulfóxi, alquil tio ou qualquer versão cíclica ou heteroátomo contendo sua versão e em que cada alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila, alcóxi, alquiltióxi, alquil sulfonila, alquil sulfóxi, alquil tio e qualquer versão cíclica ou versão contendo heteroátomo pode ser substituída ou insubstituída; e R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, amino, alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila ou qualquer versão cíclica ou sua versão contendo heteroátomo e em que cada alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila e qualquer versão cíclica ou versão contendo heteroátomo pode ser substituída ou insubstituída.

[0020] Em outra forma de realização, R4 e R5 podem ser tomados juntos para formar um substituinte cíclico. Este substituinte cíclico pode ser aromático ou não-aromático e pode ainda incluir um ou mais hétero átomos adicionais, selecionados de O, S e N.

[0021] Em outra forma de realização, o agente redutor é NaBH4

[0022] Em outra forma de realização, Ri - R3 e R5 são hidrogênio. Em outra forma de realização, R4 é isopropila.

[0023] Em outra forma de realização, o zilpaterol é cloridreto de zilpaterol.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0024] A presente invenção refere-se a certos aperfeiçoamentos de processo que são antevistos em relação às atuais preparações de zilpaterol. O aperfeiçoamento do processo ajudaria a atender à produção de maiores quantidades de zilpaterol a um preço reduzido. A presente invenção também refere-se a processo para produzir análogos de zilpaterol de Fórmula (I), e quer R1-R5 são definidos abaixo. Finalmente, a presente invenção refere-se a novos compostos que são intermediários do processo.

[0025] O esquema 2 provê um resumo do processo aperfeiçoado. Especificamente, começando com cetona 3, rotas alternativas foram empregadas para acelerar a síntese de (±)-zilpaterol.

Esquema 2. Síntese de (±)-zilpaterol de Cetona 3

[0026] Começando com o Composto sintetizado 3, do Esquema 1,uma a-halogenação empregando, por exemplo, N-clorossuccinimida (NCS), N-bromossuccinimida (NBS), N-iodossuccinimida (NIS), bromo ou iodo é empregado para prover o Intermediário 9, em que X = Cl, Br ou I. A a- halogenação de cetonas com NCS, NBS e NIS é uma bem conhecida e eficiente reação da química orgânica. Entretanto, esta reação nunca foi documentada com o processo (±)-zilpaterol e ela oferece significativa melhoria em relação ao atual método de manufatura. Em direção a esta finalidade, a química conduzindo à versão de brometo desta molécula (9, X = Br) foi reduzida na prática em produção de 65%. Uma substituição nucleofílica do haleto de 9 usando-se, por exemplo, a não-dispendiosa isopropilamina, propiciou o Composto 10. Uma redução de hidreto da cetona em 10 completou o novo processo e forneceu (±)pzilpaterol (8). Possíveis agentes de redução para esta etapa final podem incluir mas não são limitados a boroidreto de sódio, boroidreto de potássio, hidreto de lítio alumínio e complexo de borano-tetraidrofurano. O deslocamento seguido por redução da α-aminocetona, 10, forneceu um espectro 1H NMR que continha um sinal muito distinto, próximo de 4 ppm, que é característico de (±)-zilpaterol. Em uma forma de realização, as reações do composto 9 ao composto 10 e do composto 10 ao composto 8 são conduzidas in situ. O composto 10 pode ser mas não necessita ser isolado.

[0027] Uma forma de realização da invenção é um método de preparar um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo

compreendendo: a. reagir um composto de Fórmula II

com um agente halogenante, para produzir um composto de Fórmula III

em que X é Cl, Br, ou I; b. reagir o composto III com um composto de Fórmula A

para produzir um composto de Fórmula IV;

c. reagir o composto IV com um agente redutor, para produzir um composto de Fórmula I em que: R1 é selecionado de hidrogênio, amino, alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila ou qualquer versão cíclica ou sua versão contendo heteroátomo e em que cada alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila e qualquer versão cíclica ou versão contendo heteroátomo pode ser substituída ou insubstituída. R2a e R2b são os mesmos ou diferentes e são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, halogêneo, hidroxila, amino, alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila, alcóxi, alquiltióxi, alquil sulfonila, alquil sulfóxi, alquil tio ou qualquer sua versão cíclica ou versão contendo heteroátomo e em que cada alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila, alcóxi, alquiltióxi, alquil sulfonila, alquil sulfóxi, alquil tio e qualquer versão cíclica ou versão contendo heteroátomo pode ser substituída ou insubstituída. R3 é selecionado de hidrogênio, halogêneo, hidroxila, amino, alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila, alcóxi, alquiltióxi, alquil sulfonila, alquil sulfóxi, alquil tio ou qualquer versão cíclica ou sua versão contendo heteroátomo e em que cada alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila, alcóxi, alquiltióxi, alquil sulfonila, alquil sulfóxi, alquil tio e qualquer versão cíclica ou versão contendo heteroátomo pode ser substituída ou insubstituída; e R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, amino, alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila ou qualquer versão cíclica ou sua versão contendo heteroátomo e em que para cada alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila e qualquer versão cíclica ou versão contendo heteroátomo pode ser substituída ou insubstituída.

[0028] Em outra forma de realização, R4 e R5 podem ser tomados juntos para formar um substituinte cíclico. Este substituinte cíclico pode ser aromático ou não aromático e pode ainda incluir um ou mais hetero átomos adicionais, selecionados de O, S e N.

[0029] Em uma forma de realização alternativa, R1 é selecionado de C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 alquinila ou qualquer versão cíclica ou sua versão contendo heteroátomo e em que cada C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C310 alquinila e qualquer versão cíclica ou versão contendo heteroátomo pode ser substituída ou insubstituída;

[0030] Em uma forma de realização alternativa, R2a e R2b são, cada um independentemente, selecionados de C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 alquinila, C1-10 alcóxi, C1-10 alquiltióxi, C1-10 alquil sulfonila, C1-10 alquil sulfóxi, C1 -10 alquil tio ou qualquer versão cíclica ou sua versão contendo heteroátomo e em que cada C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 alquinila, C1-10 alcóxi, C1 -10 alquiltióxi, C1-10 alquil sulfonila, C1-10 alquil sulfóxi, C1-10 alquil tio e qualquer versão cíclica ou versão contendo heteroátomo pode ser substituída ou insubstituída.

[0031] Em uma forma de realização alternativa, R3 é selecionado de C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 alquinila, C1-10 alcóxi, C1-10 alquiltióxi, C1-10 alquil sulfonila, C1-10 alquil sulfóxi, C1-10 alquil tio ou qualquer versão cíclica ou sua versão contendo heteroátomo e em que cada C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 alquinila, C1-10 alcóxi, C1-10 alquiltióxi, C1-10 alquil sulfonila, C1-10 alquil sulfóxi, C1-10 alquil tio e qualquer versão cíclica ou versão contendo heteroátomo pode ser substituída ou insubstituída; e

[0032] Em uma forma de realização alternativa, R4 e R5 são independentemente selecionados de C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 alquinila ou qualquer versão cíclica ou sua versão contendo heteroátomo e em que cada C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 alquinila e qualquer versão cíclica ou versão contendo heteroátomo pode ser substituída ou insubstituída.

[0033] Em uma forma de realização, as reações do composto III para o composto IV e do composto IV para o composto I são conduzidas in situ. O composto IV não é isolado.

[0034] Em uma forma de realização, o agente halogenante é selecionado de N-clorossuccinimida (NCS), N-bromossuccinimida (NBS), N- iodossuccinimida (NIS), bromo e iodo.

[0035] Em uma forma de realização, o agente redutor é selecionado de boroidreto de sódio, boroidreto de potássio, hidreto de lítio alumínio e complexo de borano-tetraidrofurano.

[0036] Em outra forma de realização, o agente redutor é NaBH4

[0037] Em outra forma de realização, Ri - R3 e R5 são hidrogênio. Em outra forma de realização, R4 é isopropila.

[0038] Em outra forma de realização, o zilpaterol é cloridreto de zilpatrol.

[0039] Sais adequados alternativos geralmente incluem sais de adição de ácido. Em geral, um sal de adição de ácido pode ser preparado reagindo-se a base livre de zilpaterol com uma quantidade aproximadamente estequiométrica de um ácido inorgânico ou orgânico. Exemplos de ácidos inorgânicos adequados para produzir sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácido hidrobrômico, hidroiódico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos adequados, para produzir sais farmaceuticamente aceitáveis geralmente incluem, por exemplo, classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclico, carboxílico e sulfônico. Exemplos específicos de ácidos orgânicos adequados com frequência incluem colato, sorbato, laurato, acetato, trifluoroacetato (ou “CF3COOH” ou “TFA”), formato, propionato, succinato, glicolato, gliconato, digliconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glicuronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, ácido aril carboxílico (p. ex., benzoato), ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), alquilsulfonato (p. ex., etanossulfonato), arilsulfonato (p. ex., benzenossulfonato), pantotenato, 2-hidroxietanossulfonato, sulfonilato, cicloexilaminossulfonato, ácido β-hidroxibutirico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, canforato, canforsulfonato,ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoeptanoato, glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftalsulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato e undecanoato. Em algumas formas de realização, por exemplo, o sal compreende um sal de trifluoroacetato, mesilato ou tosilato.

[0040] Em uma forma de realização, a invenção é um método de preparar zilpaterol, compreendendo: a. reagir um composto de Fórmula 3

com um agente halogenante, para produzir um composto de Fórmula 9

em que X é Cl, Br, ou I; b. reagir o composto 9 com um composto de Fórmula A

para produzir um composto de Fórmula 10;

c. reagir o composto 10 com um agente redutor para produzir zilpaterol.

[0041] Em outra forma de realização, o agente halogenante é selecionado de N-clorossuccinimida (NCS), N-bromossuccinimida (NBS), N- iodossuccinimida (NIS), bromo e iodo.

[0042] Em outra forma de realização, o agente redutor é selecionado de boroidreto de sódio, boroidreto de potássio, hidreto de lítio alumínio e complexo de borano-tetraidrofurano.

[0043] Em outra forma de realização o agente redutor é NaBH4.

[0044] Em outra forma de realização, esta rota pode ser usada para produzir análogos de zilpaterol. Vide Fórmula (1a) abaixo. Esta rota pode ser receptiva a uma variedade de substituintes R (vide Fórmula (II)), desse modo permitindo a preparação de derivativos de zilpaterol. Em uma forma de realização alternativa, R1 pode ser afixado durante qualquer estágio da síntese. Em ainda outra forma de realização, R2 s pode ser o mesmo ou diferente. Em ma outra forma de realização, o R2 s pode ser afixado à preparação precedente do Composto 1 no Esquema 1. Os Exemplos de R1 podem ser selecionados dentre mas não são limitados a hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila e qualquer versão cíclica ou sua versão contendo heteroátomo. R2a e R2b e R3 podem ser selecionados dentre mas não são limitados a hidrogênio, halogêneo, alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila, alcóxi, alquiltióxi e qualquer versão cíclica ou sua versão contendo heteroátomo. Em cada R, a alquila, alquenila, alquinila, arila, benzila, alcóxi, alquiltióxi e qualquer versão cíclica ou versão contendo heteroátomo pode ser substituída ou insubstituída.

Análogos de Intermediário 3 Fórmula (II)

Esquema 3. Síntese de análogos de zilpaterol (Fórmula I) da cetona de Fórmula II

[0045] As formas de realização adicionais do método são dadas no Esquema 4 abaixo.

Esquema 4. Rotas alternativas em que o amino grupo é inicialmente adicionado insubstituído e então a substituição é adicionada antes da ou após a redução da cetona em um álcool. R1 a R3 são definidos comoacima.

[0046] Em uma forma de realização alternativa, um método de preparar um composto de Fórmula Ia ou um sal do mesmo

compreendendo: a. reagir um composto de Fórmula II

com um agente halogenante, para produzir um composto de Fórmula III

em que R4 and R5 de Fórmula A são hidrogênio, para produzir um composto de Fórmula VI;

c. reagir o composto de Fórmula VI com acetona para formar o composto de Fórmula VII

d. reagir o composto de Fórmula VII com um agente redutor para produzir um composto de Fórmula Ia ou um sal do mesmo

[0047] Em ainda outra forma de realização alternativa, um método de preparar um composto de Fórmula Ia ou um sal do mesmo

compreendendo: a. reagir um composto de Fórmula II

com um agente halogenante, para produzir um composto de Fórmula III

em que R4 e R5 de Fórmula A são hidrogênio, pra produzir um composto de Fórmula VI;

c. reagir o composto de Fórmula VI com um agente redutor para formar o composto de Fórmula VIII

d. reagir o composto de Fórmula VIII com acetona para produzir um composto de Fórmula IX

e. reagir o composto de Fórmula IX com um agente redutor para produzir um composto de Fórmula Ia ou um sal do mesmo

[0048] Em outra forma de realização, o composto de Fórmula Ia é zilpaterol, em que Ri - R3 são hidrogênio.

[0049] Em outra forma de realização, o agente halogenante é selecionado de N-clorossuccinimida (NCS), N-bromossuccinimida (NBS), N- iodossuccinimida (NIS), bromo e iodo.

[0050] Em outra forma de realização, o agente redutor é selecionado de boroidreto de sódio, boroidreto de potássio, hidreto de alumínio lítio e complexo de borano-tetraidrofurano.

[0051] Outras formas de realização da invenção assuntosão os novos compostos intermediários 9a, 9b, 9c e 10. No composto 9a, X é Br; no composto 9b, X é Cl; e no composto 9c, X é 1.

[0052] Os inventores descrevem aqui um processo aperfeiçoado para a preparação de (±)-zilpaterol (8). Uma vantagem da presente invenção é que ele pode encurtar o processo de manufatura de converter o Intermediário 3 em (±)-zilpaterol por duas etapas de processamento ou 40% de menos etapas. Outra vantagem da presente invenção é que ela utiliza reagente não- dispendiosos e comercialmente disponíveis. Ainda outra vantagem da presente invenção é que ela não requer o uso dos agentes redutores catalíticos caros do presente processo de manufatura. Ainda outra vantagem da presente invenção em relação aos procedimentos anteriores é que ela permite modificação do composto 3, que poderia produzir vários análogos de zilpaterol. Além disso, outro objetivo da presente invenção é que ela precede os intermediários anteriormente desconhecidos 9 e 10, cuja composição de matéria é reivindicada. Estes detalhes combinados podem propriciar um processo escalonável e econômico, adequado para produção de grande-escala de (±)-zilpaterol (8) a custo reduzido.

[0053] Em outra forma de realização, é previsto que o processo descrito poderia ser usado para preparar outros agonistas de zilpaterol beta-2- adrenoceptores, tais como aqueles descritos em WO 2008/044127.

[0054] O termo “alquila” significa uma alquila reta ou ramificada saturada, tal como metila, etila, propila ou sec-butila. Alternativamente. o número de carbonos de uma alquila pode ser especificado. Por exemplo, “C110 alquila” significa uma “alquila” como descrita acima, contendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono.

[0055] A expressão “C2-10 alquenila” significa um grupo hidrocarboneto ramificado ou não-ramificado insaturado, tendo pelo menos uma ligação de duplo carbono-carbono (-C=C-) e contendo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. Grupos alquenila exemplos incluem, se limitação, etenila, 1-propenila, isopropenila, 2-butenila, 1,3-butadienila, 3-pentenila e 2- hexenila e similares.

[0056] A expressão “C2-10 alquinil” significa um grupo hidrocrboneto ramificado ou não-ramificado, tendo pelo menos uma tripla ligação carbono- carbono (-C=C-) e contendo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono. Grupos alquinila exemplos incluem, sem limitação, etinila, 1-propinila, 2- propinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-penten-4-inila e similares.

[0057] A expressão “C1 -10 alcóxi” significa um grupo alquila-O-, onde o termo “alquila” é definido aqui. Grupos alquila exemplos incluem, sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi (p. ex., n-propóxi e isopropóxi), t-butoxi e similares,

[0058] O termo “arila” significa fenila ou fenila substituída por C1 a C6 alquila ou “halo”, onde fenila e halo são como definidos aqui.

[0059] O termo “bromo” significa o elemento químico bromo.

[0060] O termo “cloro” significa o elemento químico cloro.

[0061] O termo “NXS” significa N-clorossuccinimida (NCS), N- bromossuccinimida (NBS) ou N-iodossuccinimida (NIS), onde X é Cl, Br ou I, respectivamente.

[0062] Por toda a especificação e as reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químico abrangerá todos os isômeros estéreos e ópticos e seus racematos, bem como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, onde tais isômeros e enantiômeros existem, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos, tais como, por exemplo, hidratos. Os isômeros podem ser separados usando-se técnicas convencionais, p. ex., cromatografia ou cristalização fracional. Os enantiômeros podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica, por exemplo, por cristalização fracional, resolução ou cromatografia líquida de alto-desempenho (ou -pressão) (HPLC). Os diastereômeros podem ser isolados por separação de misturas isoméricas, por exemplo, por cristalização fracional, HPLC ou cromatografia flash. Os estereoisômeros podem também ser produzidos por síntese quiral de materiais de partida quirais sob condições que não causarão racemização ou epimerização, ou por derivação, com um reagente quiral. Os materiais e condições de partida estarão dentro da habilidade de uma pessoa hábil na técnica. Todos os isômeros são incluídos dentro do escopo da invenção.

EXEMPLOS Exemplo 1: Preparação de 7-bromo-8,9-diidro-2,9a-diazabenzo[cd]azuleno- 1,6(2H,7H)-diona (9a):

[0063] Cetona (3) (10,0 g, 49,4 mmol) foi suspensa em acetato de etila (500 mL) e agitado em temperatura ambiente. N-Bromossuccinimida (anteriormente recristalizado de vapor d’água) (9,24 g, 51,9 mmol) e Amberlyst-15 (15 g) foram então adicionados e a reação foi agitada a 23 oC. Após 14 h, a reação foi filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etila (2 x 100 mL). O filtrado foi descarregado e o material sólido adicionado a metanol quente (~500 mL). A Amberlyst-15 restante foi removida da solução de metanol via filtragem e o metanol foi removido por evaporador rotativo para fornecer 8,98 g de 9a (31,9 mmol, produção de 65%) de um sólido bege. 1HNMR (DMSO-d6, 250 MHz): d 2,48-2,65 (m, 2H), 3,89-3,99 (m, 1H), 4,18-4,27 (m,1H), 5,30 (dd, J = 2,5 Hz, 12 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 11,4 (br s, 1H); HRMS (ESI): calculado para C11H9BrN2O2 [M+Na] = 302,97, encontrado 302,9721.

Exemplo 2: Preparação de 7-cloro-8,9-diidro-2,9a-diazabenzo[cd]azuleno- 1,6(1H,7H)-diona (9b):

[0064] A cloro cetona foi preparada pelo método descrito para preparar 9a, usando-se 1,0 g (4,94 mmol) de cetona 3. N-clorossuccinimida (990 mg, 7,41 mmol), Amberlyst-15 (1,5 g) e 50 ml de etil acetato. O produto cloro cetona 9b foi isolado em produção de 72% (842,5 mg, 3,56 mmol) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (DMSOd6, 250 MHz): d 2,51-2,71 (m, 2H), 3,84-3,98 (m, 1H), 3,99-4,09 (m, 1H), 5,28 (dd, J = 2,5 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 11,4 (br s, 1H).Exemplo 3: 7-iodo-8,9-diidro-2,9a-diazabenzo[cd]azuleno-1,6(2H,7H)-diona (9c):

[0065] Procedimento: em um frasco de 4 mL, equipado com uma barra agitadora, foi adicionada buzolinona (0,101 g: 0,50 mmol), iodo (0,63 g; 2,5 mmol; 5 equiv) e 1,2-dimetoxietano (2,5 mmol). iodo (0,63g; 2,5 mmol; 5 equiv) e 1,2-dimetoxietano (2,5 mL). O frasco é tampado e a solução vermelho profundo é agitada por 12 h a 105 oC. A mistura de reação é diluída com CH2Cl2 (50 mL0 e lavada com Na2S2O3(aq) (50 mL). A camada aquosa é separada e extraída com CH2Cl2 (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir C11H9IN2O2 (0,153 g; 94%) como um sólido amarelo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,15-2,21 (m, 1H), 2,33-2,40 (m, 1H), 3,84-3,91 (m, 1H), 4,324,37 (m, 1H), 5,42-5,43 (m, 1 H), 7,08 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz), 11,4 (br s, 1H); HRMS (ESI): calcd. para C11H9IN2O2 [M+Na] = 350,9601, encontrado 350,9588. Iodo iodo Exemplo 4: Preparação de (6R,7R)-rel-4,5,6,7-tetraídro-7-hidróxi-6-[(1- metiletil)amino]-imidazo[4,5,1-jk][1]benzazepin-2(1H)-ona (8) a (10): Em um pequeno frasco, equipado com uma barra agitadora, foi adicionada bromocetona (9a) (141 mg, 0,500 mmol). O frasco foi tampado com um septo e retroenchido com argônio três vezes. Dimetilformamida seca, destilada (DMF) (1,0 ml) foi adicionada ao frasco e a mistura de reação foi agitada. Isopropilamina (0,46 mL, 5,0 mmol) foiadicionaa e a reação foi agitada a 23 oC por 15 min. Após este tempo, boroidreto de sódio (38 mg, 1,0 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 15 min. O frasco foi transferido para um frasco de fundo-redondo de 50-ml e o frasco foi colocado sob alto vácuo. Na remoção de todos os componentes voláteis, o resíduo bruto restante foi dissolvido em 10% metanol/diclorometano (MeOH/DCM) e gel de sílica foi adicionado. O solvente foi então removido e o gel de sílica contendo o produto foi carregado sobre uma coluna de gel de sílica e purificado usando- se 20% MeOH/DCM com 1% NEt3 (Rf = 0,2). O zilpaterol de base livre (8) foi isolado em produção de 52% (68 mg, 0,26 mmol) como um sólido branco. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 2,09-2,13 (m, 1H), 2,51-2,68 (m, 1H), 3,60-3,63 (m, 2H), 3,89-3,96 (m, 1H), 4,4,23-4,28 (m, 1H), 4,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,16 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H); HRMS (ESI): calcd. for C14H19N3O2 [M+] = 261,15, encontrado 261,9500.

[0066] As palavras “processo” e “metanol” são usadas intercambiavelmente nesta patente. Todas as referências citadas nesta patente são incorporadas por referência nesta patente. A descrição detalhada acima das formas de realização preferidas é destinada somente a familiarizar outros hábeis na técnica com a invenção, seus princípios e sua aplicação prática, de modo que outros hábeis na técnica podem adaptar e aplicar a invenção em suas numerosas formas, na medida em que elas mais adequadas para as exigências de um uso particular. Esta invenção, portanto, não é limitada às formas de realização acima e pode ser variavelmente modificada.

Claims

1. Método de preparar um composto de Fórmula I ou um sal do mesmo

caracterizado pelo fato de que compreende: a. reagir um composto de Fórmula II

com um agente halogenante, para produzir um composto de Fórmula III

em que X é Cl, Br ou I; b. reagir o composto III com um composto de Fórmula A

para produzir um composto de Fórmula IV

c. reagir o composto IV com um agente de redução para produzir um composto de Fórmula I em que: R1 é selecionado de hidrogênio, amino, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 alquinila, arila ou benzila, e em que cada C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 alquinila, arila e benzila pode ser substituída ou insubstituída; R2a e R2b são os mesmos ou diferentes e são, cada um independentemente selecionado de hidrogênio, halogêneo, hidroxila, amino, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 alquinila, arila, benzila, C1-10 alcóxi, C1-10 alquiltióxi, C 1-10 alquil sulfonila, C1-10 alquil sulfóxi ou C1-10 alquil tio, e em que cada C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 alquinila, arila, benzila, C1-10 alcóxi, C1 -10 alquiltióxi, C1-10 alquil sulfonila, C1-10 alquil sulfóxi e C1-10 alquil tio pode ser substituída ou insubstituída; R3 é selecionado de hidrogênio, halogêneo, hidroxila, amino, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 alquinila, arila, benzila, alóxi, C1-10 alquiltióxi, C 1-10 alquil sulfonila, C1-10 alquil sulfóxi ou C1-10 alquil tio, e em que cada C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 alquinila, arila, benzila, C1-10 alcóxi, C1 -10 alquiltióxi, C1-10 alquil sulfonila, C1-10 alquil sulfóxi e C1-10 alquil tio pode ser substituída ou insubstituída; e R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, amino, C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 alquinila, arila ou benzila, e em que cada C1-10 alquila, C2-10 alquenila, C3-10 alquinila, arila e benzila pode ser substituída ou insubstituída, ou R4 e R5 podem ser tomados juntos para formar um substituinte cíclico, em que o substituinte cíclico pode ser aromático ou não aromático e pode ainda incluir um hetroátomo adicional, selecionado de O, S e N.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação da parte b e a reação da parte c são conduzidas in situ e o composto IV não é isolado.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1, R2a, R2b, R3 e R5 são hidrogênio.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é isopropila.

5. Método de preparar um composto de Fórmula I:

ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de Fórmula III

em que X é Cl, Br ou I; com um composto de Fórmula A

para produzir um composto de Fórmula IV;

reagir o composto IV com um agente de redução para produzir um composto de Fórmula I; em que R1, R2a, R2b, R3 e R5 são H e R4é isopropila.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é selecionado de boroidreto de sódio, boroidreto de potássio, hidreto de lítio alumínio e complexo de borano-tetraidrofurano.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o agente redutor é NaBH4.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente halogenante é selecionado de N-clorossuccinimida (NCS), N-bromossuccinimida (NBS), N-iodossuccinimida (NIS), bromo e iodo.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o agente halogenante é N-bromossuccinimida (NBS).

10. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o agente halogenante é bromo.

11. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o hagente halogenante é N-cloro-ssucciniida (NCS).

12. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o agente halogenante é iodo.