KR102214967B1 - 개선된 질파테롤 제조 공정 - Google Patents

개선된 질파테롤 제조 공정 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반적으로 질파테롤 및 그의 염을 제조하는 공정 뿐만 아니라, 그 중에서도 특히 질파테롤 및 그의 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 중간체를 제조하는 공정에 관한 것이다.

Description

개선된 질파테롤 제조 공정 {AN IMPROVED PROCESS FOR MAKING ZILPATEROL}
질파테롤은 도축 연령인 소의 평균 일당 증체량을 증가시키는 것으로 밝혀진, 상기 소를 위한 사료 첨가제로서 사용되는 β-아드레날린성 효능제이다. 미국 특허 번호 4,900,735에는 라세미 트랜스 질파테롤 및 그의 유도체로 이루어진 축산 조성물이 가축, 가금류 및 어류에서 증체율을 증가시키고, 사료 효율을 개선시키며, 지방량이 적은 도체를 증가시키는 데 사용될 수 있다고 기술되어 있다.
질파테롤 제조 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,585,770에서 프레셰(Frechet) 등은 6-아미노-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]-벤즈아제핀-2(1H)-온 유도체 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 특징으로 하는 부류에 포함되는 화합물을 논의하였다. 상기 유도체는 구조적으로 하기 화학식에 상응한다:
Figure 112015057358390-pct00001
.
상기 식에서, R은 각종 치환기일 수 있고, 물결선은 6-아미노 및 7-OH 기에 대한 결합이 트랜스 배열을 가진다는 것을 나타낸다. 상기 부류는 R이 이소프로필일 경우, 라세미 트랜스 질파테롤을 포함한다.
미국 특허 번호 4,585,770에서 보고된 방법은 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1- jk][1]벤즈아제핀-2,6,7(1H)-트리온-6-옥심을 중간체로서 사용한다. 상기 화합물은 하기 구조식에 상응한다:
Figure 112015057358390-pct00002
.
미국 특허 번호 4,585,770에 개시된 바와 같이, 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7(1H)-트리온-6-옥심은 관련 기술분야에서 오랫동안 알려져 온 출발 물질로부터 형성될 수 있다. 미국 특허 번호 4,585,770에는 2종의 상기와 같은 출발 물질의 사용이 예시되어 있다. 두 실시예에서, 출발 물질을 사용하여 5,6-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,7-(1H,4H)-디온을 형성하고, 차례로 이를 사용하여 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7(1H)-트리온-6-옥심을 제조할 수 있다.
미국 특허 번호 4,585,770의 실시예 중 하나에서, 출발 물질은 1,3-디히드로-1-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온이며, 이는 문헌 [J. Chem . Soc . Perkins, p. 261 (1982)]에 기술되어 있다:
Figure 112015057358390-pct00003
(1,3- 디히드로 -1-(1- 메틸에테닐 )-2H- 벤즈이미다졸 -2-온)
미국 특허 번호 4,585,770에는 1,3-디히드로-1-(1-메틸에테닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온을 알킬 4-할로부티레이트 (즉, RA-(CH2)3-COORB (여기서, RA는 Cl, Br, 또는 I이고; RB는 C1-C4 알킬이다), 예컨대, 메틸 또는 에틸 4-브로모부티레이트) 및 염기 (예컨대, 알칼리 금속)와 반응시켜 부타노에이트를 형성할 수 있고, 차례로 이를 알칸올 (예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 산 (예컨대, H2SO4)으로 가수분해하여 메틸에테닐 치환기를 제거할 수 있다고 개시되어 있다. 이어서, 가수분해 생성물을 알칸올 중에서 염기 (예컨대, NaOH 또는 KOH)와 반응시킴으로써 비누화하여 카르복실산을 형성할 수 있다. 이어서, 카르복실산을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 클로라이드를 수득한 후, 상기 클로라이드를 유기 용매 (예컨대, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로에탄) 중에서 루이스산 (예컨대, 염화알루미늄)으로 처리함으로써 카르복실산 말단 측쇄를 고리화하여 5,6-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,7-[1H,4H]-디온을 형성할 수 있다.
Figure 112015057358390-pct00004
미국 특허 번호 4,585,770, 4단 3번째줄부터 5단 14번째줄까지; 및 실시예 14, 12단 1-68번째줄을 참조할 수 있다.
미국 특허 번호 4,585,770의 또 다른 실시예에서, 출발 물질은 1,3-디히드로-1-벤질-2H-벤즈이미다졸-2-온이며, 이는 문헌 [Helv., Vol 44, p. 1278 (1961)]에 기술되어 있다:
Figure 112015057358390-pct00005
(1,3- 디히드로 -1- 벤질 -2H- 벤즈이미다졸 -2-온)
미국 특허 번호 4,585,770에는 1,3-디히드로-1-벤질-2H-벤즈이미다졸-2-온을 에틸 4-브로모부티레이트 및 수소화나트륨과 반응시켜 1,3-디히드로-2-옥소-3-벤질-1H-벤즈이미다졸-1-부타노에이트를 형성하고, 차례로 이를 메탄올성 NaOH와 반응시킴으로써 비누화하여 1,3-디히드로-2-옥소-3-벤질-1H-벤즈이미다졸-1-부탄산을 형성할 수 있다고 개시되어 있다. 이어서, 1,3-디히드로-2-옥소-3-벤질-1H-벤즈이미다졸-1-부탄산을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 클로라이드를 수득한 후, 상기 클로라이드를 디클로로에탄 중에서 염화알루미늄으로 처리함으로써 부탄산 측쇄를 고리화할 수 있다. 차례로 이 고리화된 생성물을 페놀 중에서 o-인산을 사용하여 가수분해하여 5,6-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,7-[1H,4H]-디온을 형성할 수 있다. 미국 특허 4,585,770, 실시예 1, 단계 A-D, 6단, 10번째줄부터 7단 35번째줄까지를 참조할 수 있다.
미국 특허 번호 4,585,770에서 보고된 방법을 사용하여, 5,6-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,7-[1H,4H]-디온을 염기 또는 산 (예컨대, HCl)의 존재하에서 알킬 니트라이트 (예컨대, tert-부틸 니트라이트 또는 이소아밀 니트라이트)와 반응시켜 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심을 형성할 수 있다. 차례로 이 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심을 (예를 들어, 탄소상 팔라듐의 존재하에 수소로) 촉매성 수소화에 의해 및/또는 붕수소화나트륨으로 환원시켜 라세미 트랜스 6-아미노-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]-벤즈아제핀-2[1H]-온을 형성한다:
Figure 112015057358390-pct00006
미국 특허 4,585,770의 예시적 실시예에서 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심은 2단계를 거쳐 라세미 트랜스 6-아미노-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]-벤즈아제핀-2[1H]-온으로 전환된다: 먼저, 4,5-디히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2,6,7[1H]-트리온-6-옥심을 탄소상 Pd 존재하에 H2와 반응시키고, 이어서, 여과 후, 수소화 생성물을 붕수소화나트륨과 반응시킨다. 미국 특허 번호 4,585,770, 2단 50번째줄부터 4단 2번째줄까지; 및 실시예 1, 단계 E & F, 7단, 38번째줄부터 8단, 3번째줄까지 참조할 수 있다.
미국 특허 번호 4,585,770에는 6-아미노-7-히드록시-4,5,6,7-테트라히드로-이미다조[4,5,1-jk][1]-벤즈아제핀-2[1H]-온의 트랜스 입체이성질체를 환원제 (예컨대, 알칼리 금속 보로히드라이드 또는 시아노보로히드라이드, 예컨대, 소듐 시아노보로히드라이드)의 존재하에 아세톤으로 알킬화시켜 라세미 트랜스 질파테롤을 형성할 수 있다고 보고되어 있다:
Figure 112015057358390-pct00007
미국 특허 번호 5,731,028 및 5,847,124에서 쉐브르몽(Chevremont) 등은 결정화된 무수 질파테롤 히드로클로라이드, 및 특히 결정 중 5% 미만의 크기가 15 ㎛ 미만이고, 결정 중 95% 이상의 크기가 250 ㎛ 미만인 것인 결정화된 무수 질파테롤 히드로클로라이드를 논의하였다. 쉐브르몽 등에 따르면, 상기 결정은 체중 및 육질을 증가시키기 위해 동물 사료 내로 혼입될 수 있다. 쉐브르몽 등은 상기 결정을 제조하는 방법을 제공하였고, 입자 크기가 더 큰 옥수수 속대 지지대에 결정이 고정되는 동물용 프리믹스를 제조하기 위해 결정을 사용하는 것을 논의하였다. 그들은 또한 예를 들어, 결정을 제조하는 데 유용할 수 있는 일수화물 및 삼수화물 중간체를 논의하였다.
WO 2008/119754에는 하기 반응식 1에 제시되어 있는 바와 같은 질파테롤 제조 공정이 개시되어 있다.
Figure 112015057358390-pct00008
반응식 1. 현재 (+/-)-질파테롤 합성 경로
상기 공정 이외에도, WO 2008/119754에는 또한 질파테롤 유리 염기로부터 질파테롤 히드로클로라이드를 제조하는 방법이 개시되어 있다. WO 2010/070004에는 결정질 질파테롤 염, 특히, 질파테롤 히드로클로라이드를 제조하는 공정이 추가로 기술되어 있다.
WO 2008/006828에는 질파테롤 거울상이성질체 조성물, 및 상기 조성물 제조 방법 및 가축, 가금류 및 어류에서 증체율 증가, 사료 효율 개선, 및 지방량이 적은 도체 증가를 위해 상기 조성물을 사용하는 방법이 개시되어 있다. WO 2008/092924에는 질파테롤 및 중간체의 거울상이성질체선택성 합성법이 개시되어 있다.
WO 2008/044127에는 비질파테롤 베타-2-아드레날린성 수용체 효능제 및 그의 제조 방법이 개시되어 있다.
질파테롤 제조 공정을 단축시키고, 제조 비용을 절감시킬 수 있는 대안적 공정 중간체가 본원에서 구상되었다.
본 발명의 한 실시양태는
a. 하기 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;
b. 화합물 III을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계; 및
c. 화합물 IV를 환원제와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이다.
<화학식 I>
Figure 112015057358390-pct00009
<화학식 II>
Figure 112015057358390-pct00010
<화학식 III>
Figure 112015057358390-pct00011
<화학식 A>
Figure 112015057358390-pct00012
<화학식 IV>
Figure 112015057358390-pct00013
상기 식에서,
R1은 수소, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
R2a 및 R2b는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
R3은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
X는 Cl, Br, 또는 I이다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5는 함께 시클릭 치환기를 형성할 수 있다. 상기 시클릭 치환기는 방향족 또는 비방향족일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 환원제는 NaBH4이다.
또 다른 실시양태에서, R1-R3 및 R5는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 이소프로필이다.
또 다른 실시양태에서, 질파테롤은 질파테롤 히드로클로라이드이다.
본 발명은 현재 질파테롤 제조법에 비하여 개선된 것으로 구상된 특정의 공정 개선에 관한 것이다. 공정 개선은 절감된 가격으로 보다 많은 다량의 질파테롤을 생산하는 것을 충족시키는 데 도움을 줄 수 있다. 본 발명은 또한 R1-R5가 하기 정의되는 바와 같은 화학식 I의 질파테롤 유사체를 제조하는 제조 공정에 관한 것이다. 마지막으로, 본 발명은 공정에서 중간체인 신규 화합물에 관한 것이다.
Figure 112015057358390-pct00014
하기 반응식 2는 개선된 공정에 관한 요약을 제공한다. 구체적으로, 케톤 (3)을 시작으로, 대안 경로를 사용하여 (+/-)-질파테롤 합성을 더 신속하게 처리하였다.
Figure 112015057358390-pct00015
반응식 2. 케톤 (3)으로부터의 (+/-)-질파테롤 합성
반응식 1로부터 합성된 화합물 (3)을 시작으로, 예를 들어, N-클로로숙신이미드 (NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-아이오도숙신이미드 (NIS), 브로민 또는 아이오딘을 사용하는 α-할로겐화를 사용하여 중간체 (9) (여기서, X = Cl, Br 또는 I)를 제공한다. NCS, NBS, 및 NIS를 이용하는 케톤의 α-할로겐화는 유기 화학에서 주지되어 있는 효율적인 반응이다. 그러나, 상기 반응이 (+/-)-질파테롤 공정으로는 입증된 바 없으며, 현재 제조 방법에 비하여 현저한 개선을 제공한다. 이러한 목적 달성을 위해, 상기 분자의 브로마이드 버전 ((9), X = Br)을 유도하는 화학법을 축소 실시하여 65%의 수율을 얻었다. 예를 들어, 저렴한 이소프로필아민을 이용하여 (9)로부터의 할라이드에 대해 친핵성 치환을 수행함으로써 화합물 (10)을 수득하였다. (10) 중 케톤의 하이드라이드 환원으로 새 공정은 완료되었고, 그를 통해 (+/-)-질파테롤 (8)을 수득하였다. 최종 단계에 가능한 환원제로는 붕수소화나트륨, 붕수소화칼륨, 수소화 알루미늄 리튬 및 보란-테트라히드로푸란 복합체를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 치환 후, 이어서, α-아미노케톤 (10)의 환원을 통해, (+/-)-질파테롤의 특징이 되는, 4 ppm에 가까운 매우 뚜렷한 신호를 포함하는 1H NMR 스펙트럼을 얻었다. 한 실시양태에서, 화합물 (9)로부터 화합물 (10)으로, 및 화합물 (10)으로부터 화합물 (8)로의 반응을 계내에서 수행한다. 화합물 (10)을 단리시킬 수는 있지만, 그러할 필요는 없다.
본 발명의 한 실시양태는
a. 하기 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;
b. 화합물 III을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계; 및
c. 화합물 IV를 환원제와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이다.
<화학식 I>
Figure 112015057358390-pct00016
<화학식 II>
Figure 112015057358390-pct00017
<화학식 III>
Figure 112015057358390-pct00018
<화학식 A>
Figure 112015057358390-pct00019
<화학식 IV>
Figure 112015057358390-pct00020
상기 식에서,
R1은 수소, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
R2a 및 R2b는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
R3은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
X는 Cl, Br, 또는 I이다.
또 다른 실시양태에서, R4 및 R5는 함께 시클릭 치환기를 형성할 수 있다. 상기 시클릭 치환기는 방향족 또는 비방향족일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있다.
대안적 실시양태에서, R1은 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 알키닐, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 알키닐, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
대안적 실시양태에서, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티옥시, C1-10 알킬 술포닐, C1-10 알킬 술폭시, C1-10 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티옥시, C1-10 알킬 술포닐, C1-10 알킬 술폭시, C1-10 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
대안적 실시양태에서, R3은 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티옥시, C1-10 알킬 술포닐, C1-10 알킬 술폭시, C1-10 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 알키닐, C1-10 알콕시, C1-10 알킬티옥시, C1-10 알킬 술포닐, C1-10 알킬 술폭시, C1-10 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
대안적 실시양태에서, R4 및 R5는 독립적으로 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 알키닐, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C3-10 알키닐, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 III으로부터 화합물 IV로의, 및 화합물 IV로부터 화합물 I로의 반응은 계내에서 수행된다. 화합물 IV는 단리되지 않는다.
한 실시양태에서, 할로겐화제는 N-클로로숙신이미드 (NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-아이오도숙신이미드 (NIS), 브로민 및 아이오딘으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 환원제는 붕수소화나트륨, 붕수소화칼륨, 수소화 알루미늄 리튬 및 보란-테트라히드로푸란 복합체로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 환원제는 NaBH4이다.
또 다른 실시양태에서, R1-R3 및 R5는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 이소프로필이다.
또 다른 실시양태에서, 질파테롤은 질파테롤 히드로클로라이드이다.
적합한 대안적 염으로는 일반적으로 산 부가염을 포함한다. 일반적으로, 산 부가염은 질파테롤 유기 염기를 대략 화학량론적 양의 무기산 또는 유기산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염을 제조하는 데 대개 적합한 무기산의 예로는 브로민산, 아이오딘산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 제약상 허용되는 염을 제조하는 데 대개 적합한 유기산의 예로는 일반적으로 예를 들어, 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산, 및 유기산의 술폰산 부류를 포함한다. 대개 적합한 유기산의 구체적인 예로는 콜레이트, 소르베이트, 라우레이트, 아세테이트, 트리플루오로 아세테이트 (또는 "CF3COOH" 또는 "TFA"), 포름에이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 아릴 카르복실산 (예컨대, 벤조에이트), 안트라닐산, 메실레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-히드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트 (파모에이트), 알킬술포네이트 (예컨대, 에탄술포네이트), 아릴술포네이트 (예컨대, 벤젠술포네이트), 판토테네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 술파닐레이트, 시클로헥실아미노술포네이트, β-히드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 펩타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈레술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 상기의 일부 실시양태에서, 예를 들어, 염은 트리플루오로아세테이트, 메실레이트, 또는 토실레이트 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
a. 하기 화학식 3의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
b. 화합물 9를 하기 화학식 A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계; 및
c. 화합물 10을 환원제와 반응시켜 질파테롤을 제조하는 단계를 포함하는, 질파테롤을 제조하는 방법이다.
<화학식 3>
Figure 112015057358390-pct00021
<화학식 9>
Figure 112015057358390-pct00022
<화학식 A>
Figure 112015057358390-pct00023
<화학식 10>
Figure 112015057358390-pct00024
상기 식에서,
X는 Cl, Br, 또는 I이다.
또 다른 실시양태에서, 할로겐화제는 N-클로로숙신이미드 (NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-아이오도숙신이미드 (NIS), 브로민 및 아이오딘으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 환원제는 붕수소화나트륨, 붕수소화칼륨, 수소화 알루미늄 리튬 및 보란-테트라히드로푸란 복합체로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 환원제는 NaBH4이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 경로를 사용하여 질파테롤 유사체를 제조할 수 있다. 하기 화학식 Ia를 참조할 수 있다. 상기 경로는 다양한 R 치환기 (화학식 II 참조)로 변경될 수 있으며, 이를 통해 질파테롤의 유도체를 제조할 수 있다. 대안적 실시양태에서, R1은 합성의 임의 단계 동안 계속 부착되어 있을 수 있다. 추가의 또 다른 실시양태에서, R2는 동일하거나, 상이할 수 있다. 추가의 실시양태에서, R2는 반응식 1에서 화합물 (1)의 제조 이전에 부착되어 있을 수 있다. R1의 예는 제한하는 것은 아니지만, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 및 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택될 수 있다. R2a 및 R2b 및 R3은 제한하는 것은 아니지만, 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 및 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택될 수 있다. 각 R에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
<화학식 II>
Figure 112015057358390-pct00025
중간체 (3)의 유사체
화학식 (II)
Figure 112015057358390-pct00026
반응식 3. 화학식 II의 케톤으로부터 질파테롤 (화학식 I)의 유사체 합성
본 발명의 추가의 실시양태는 하기 반응식 4에 제시되어 있다.
Figure 112015057358390-pct00027
반응식 4. 비치환 상태에서 먼저 아미노 기가 첨가되고, 이어서, 치환이 케톤이 알콜로 환원되기 이전 또는 이후에 첨가되는 대안적 경로. R1 - R3은 상기 정의된 바와 같다.
대안적 실시양태에서,
a. 하기 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;
b. 화합물 III을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계;
c. 화학식 VI의 화합물을 아세톤과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계; 및
d. 화학식 VII의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이다.
<화학식 Ia>
Figure 112015057358390-pct00028
<화학식 II>
Figure 112015057358390-pct00029
<화학식 III>
Figure 112015057358390-pct00030
<화학식 A>
Figure 112015057358390-pct00031
<화학식 VI>
Figure 112015057358390-pct00032
<화학식 VII>
Figure 112015057358390-pct00033
상기 식에서,
X는 Cl, Br, 또는 I이고;
화학식 A의 R4 및 R5는 수소이다.
추가의 또 다른 대안적 실시양태에서,
a. 하기 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;
b. 화합물 III을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계;
c. 화학식 VI의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계;
d. 화학식 VIII의 화합물을 아세톤과 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 제조하는 단계; 및
e. 화학식 IX의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이다.
<화학식 Ia>
Figure 112015057358390-pct00034
<화학식 II>
Figure 112015057358390-pct00035
<화학식 III>
Figure 112015057358390-pct00036
<화학식 A>
Figure 112015057358390-pct00037
<화학식 VI>
Figure 112015057358390-pct00038
<화학식 VIII>
Figure 112015057358390-pct00039
<화학식 IX>
Figure 112015057358390-pct00040
상기 식에서,
X는 Cl, Br, 또는 I이고;
화학식 A의 R4 및 R5는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 R1 - R3이 수소인, 질파테롤이다.
또 다른 실시양태에서, 할로겐화제는 N-클로로숙신이미드 (NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-아이오도숙신이미드 (NIS), 브로민 및 아이오딘으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 환원제는 붕수소화나트륨, 붕수소화칼륨, 수소화 알루미늄 리튬 및 보란-테트라히드로푸란 복합체로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태는 신규한 중간체 화합물 (9a), (9b), (9c), 및 (10)이다. 화합물 (9a)에서, X는 Br이고; 화합물 (9b)에서, X는 Cl이고; 화합물 (9c)에서, X는 I이다.
<화학식 9>
Figure 112015057358390-pct00041
<화학식 10>
Figure 112015057358390-pct00042
본 발명자들은 본원에서 (+/-)-질파테롤 (8)을 제조하는 하는 개선된 공정을 개시한다. 본 발명의 한가지 장점은 2개의 공정 단계 또는 40% 감소된 단계에 의해 중간체 (3)을 (+/-)-질파테롤로 전환시키는 제조 공정을 단축시킬 수 있다는 점이다. 본 발명의 또 다른 장점은 저렴하고 상업상 이용가능한 시약을 사용한다는 점이다. 본 발명의 추가의 또 다른 장점은 현재 제조 공정의 값비싼 촉매성 환원제 사용을 필요로 하지 않는다는 점이다. 이전 방법에 비하여 본 발명의 추가의 또 다른 장점은 화합물 (3)을 변형시킴으로써 질파테롤의 다양한 유사체를 제조할 수 있다는 점이다. 또한, 본 발명의 또 다른 장점은 이전의 비공지 중간체 (9) 및 (10)을 통해 우선한다는 점이며, 상기 중간체 물질의 조성물은 청구된다. 이러한 특징들의 조합으로 절감된 비용으로 (+/-)-질파테롤 (8)을 대규모로 제조하는 데 적합한, 확대가능하고 경제적인 공정을 수득할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 개시된 공정을 사용하여 다른 비질파테롤 베타-2-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대, WO 2008/044127에 개시되어 있는 것을 제조할 수 있다는 것이 구상된다.
"알킬"이라는 용어는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 sec-부틸을 의미한다. 대안적으로, 알킬에서 탄소수가 명시될 수 있다. 예를 들어, "C1-10 알킬"이란 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 기술된 바와 같은 "알킬"을 의미한다.
"C2-10 알케닐"이라는 용어는 1 이상의 이중 탄소-탄소 (-C=C-) 결합을 가지고, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 불포화된 분지쇄 또는 비분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 알케닐 기의 예로는 제한 없이, 에테닐, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 1,3-부탄디에닐, 3-펜테닐 및 2-헥세닐 등을 포함한다.
"C2-10 알키닐"이라는 용어는 1 이상의 삼중 탄소-탄소 (-C≡C-) 결합을 가지고, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 불포화된 분지쇄 또는 비분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 알키닐 기의 예로는 제한 없이, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜텐-4-이닐 등을 포함한다.
"C1-10 알콕시"라는 용어는 알킬-O- 기로서, 여기서, "알킬"이라는 용어는 본원에서 정의된 바와 같은 것인 기를 의미한다. 알콕시 기의 예로는 제한 없이, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예컨대, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다.
"아릴"이라는 용어는 페닐, 또는 C1 내지 C6 알킬 또는 "할로"에 의해 치환된 페닐로서, 여기서, 페닐 및 할로는 본원에서 정의된 바와 같은 것인 페닐을 의미한다.
"브로모"라는 용어는 화학 원소 브로민을 의미한다.
"클로로"라는 용어는 화학 원소 염소를 의미한다.
"NXS"라는 용어는 N-클로로숙신이미드 (NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS), 또는 N-아이오도숙신이미드 (NIS)로서, 여기서, X는 각각 Cl, Br 또는 I인 것인 것을 의미한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위 전역에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 화학명은 그의 모든 입체이성질체 및 광학 이성질체 및 라세미체 뿐만 아니라, 상기 이성질체와 거울상이성질체가 존재하는, 별개의 거울상이성질체가 다른 비율로 있는 혼합물 뿐만 아니라, 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 예컨대, 수화물을 포함하여야 한다. 이성질체는 종래 기법, 예컨대, 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 라세미 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어, 분별 결정화, 분할 또는 고성능 (또는 고압) 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 단리될 수 있다. 부분입체이성질체는 이성질체 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어, 분별 결정화, HPLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다. 입체이성질체는 또한 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않는 조건하에서 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 시약을 이용하여 유도체화에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질 및 조건은 통상의 기술자의 기술 범위 내에 포함되어 있을 것이다. 모든 입체이성질체는 본 발명의 범주 내에 포함된다.
실시예
실시예 1: 7-브로모-8,9-디히드로-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6(2H,7H)-디온 (9a) 제조:
케톤 (3) (10.0 g, 49.4 mmol)을 에틸 아세테이트 (500 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 교반하였다. 이어서, (사전에 온수로부터 재결정화된) N-브로모숙신이미드 (9.24 g, 51.9 mmol) 및 앰버리스트(Amberlyst)-15 (15 g)를 첨가하고, 반응물을 23℃에서 교반하였다. 14 h 후, 반응물을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL)로 세척하였다. 여액을 버리고, 고체 물질을 뜨거운 메탄올 (~500 mL)에 첨가하였다. 여과를 통해 메탄올 용액으로부터 남은 앰버리스트-15를 제거하고, 회전식 증발기에 의해 메탄올을 제거하여 베이지색 고체로서 8.98 g의 (9a) (31.9 mmol, 수율 65%)를 수득하였다.
Figure 112015057358390-pct00043
실시예 2: 7-클로로-8,9-디히드로-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6(2H,7H)-디온 (9b) 제조:
1.00 g (4.94 mmol)의 케톤 (3), N-클로로숙신이미드 (990 mg, 7.41 mmol), 앰버리스트-15 (1.5 g), 및 50 mL의 에틸 아세테이트를 사용하여 (9a)를 제조하는 기술된 방법에 의해 클로로 케톤을 제조하였다. 클로로 케톤 생성물 (9b)를 옅은 황색 고체로서 72% 수율 (842.5 mg, 3.56 mmol)로 단리시켰다.
Figure 112015057358390-pct00044
실시예 3: 7-아이오도-8,9-디히드로-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6(2H,7H)-디온 (9c):
Figure 112015057358390-pct00045
방법: 교반 막대가 장착된 4 mL 바이알에 부졸리논 (0.101 g; 0.50 mmol), 아이오딘 (0.63 g; 2.5 mmol; 5 당량), 및 1,2-디메톡시에탄 (2.5 mL)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 진한 적색 용액을 105℃에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석시키고, 포화 Na2S2O3 (aq) (50 mL)으로 세척하였다. 수성층을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체로서 C11H9IN2O2 (0.153 g; 94%)를 수득하였다.
Figure 112015057358390-pct00046
실시예 4: (6R,7R)-rel-4,5,6,7-테트라히드로-7-히드록시-6-[(1-메틸에틸)아미노]-이미다조[4,5,1-jk][1]벤즈아제핀-2(1H)-온 (8) 내지 (10):
교반 막대가 장착된 소형 바이알에 브로모케톤 (9a) (141 mg, 0.500 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 격벽으로 캡핑하고, 3회에 걸쳐 아르곤으로 재충전시켰다. 건식, 증류된 디메틸포름아미드 (DMF) (1.0 mL)를 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다. 이소프로필아민 (0.46 mL, 5.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 23℃에서 15 min 동안 교반하였다. 상기 시간 후, 붕수소화나트륨 (38 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 15 min 동안 교반하였다. 바이알을 50-mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 플라스크를 높은 진공하에 놓았다. 휘발성 성분이 모두 제거되었을 때, 남은 조 잔류물을 10% 메탄올 디클로로메탄 (MeOH/DCM) 중에 용해시키고, 실리카겔을 첨가하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 생성물을 함유하는 실리카겔을 실리카겔 칼럼 상에 로딩하고, 20% MeOH/DCM (1% NEt3 함유)을 사용하여 정제하였다 (Rf = 0.2). 유리 염기 질파테롤 (8)을 단리시켜 백색 고체로서 52% 수율 (68 mg, 0.26 mmol)로 얻었다.
Figure 112015057358390-pct00047
"공정" 및 "방법"이라는 단어는 본 특허에서 상호교환적으로 사용된다. 본 특허에서 인용된 모든 참고 문헌은 본 특허에서 참조로 포함된다. 바람직한 실시양태에 관한 상기의 상세한 설명은 특정 용도의 요건에 맞게 최상으로 적합될 수 있는 바, 단지 본 발명 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본 발명의 원리, 및 그의 실제 적용을 알게 함으로써 통상의 기술자가 본 발명을 그의 많은 형태로 적합화하고, 적용시킬 수 있도록 하고자 하는 것이다. 그러므로, 본 발명은 상기 실시양태로 제한하고자 하지 않으며, 다양하게 변형될 수 있다.

Claims (29)

  1. a. 하기 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;
    b. 화합물 III을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계; 및
    c. 화합물 IV를 환원제와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112015057358390-pct00048

    <화학식 II>
    Figure 112015057358390-pct00049

    <화학식 III>
    Figure 112015057358390-pct00050

    <화학식 A>
    Figure 112015057358390-pct00051

    <화학식 IV>
    Figure 112015057358390-pct00052

    상기 식에서,
    R1은 수소, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    R2a 및 R2b는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    R3은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있거나; 또는 R4 및 R5는 함께 시클릭 치환기를 형성할 수 있으며, 여기서 시클릭 치환기는 방향족 또는 비방향족일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고;
    X는 Cl, Br, 또는 I이다.
  2. 제1항에 있어서, 파트 b의 반응 및 파트 c의 반응이 계내에서 수행되고, 화합물 IV가 단리되지 않는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1-R3 및 R5가 수소인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R4가 이소프로필인 방법.
  5. 하기 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112015057358390-pct00053

    <화학식 II>
    Figure 112015057358390-pct00054

    <화학식 III>
    Figure 112015057358390-pct00055

    상기 식에서,
    X는 Cl, Br, 또는 I이고;
    R1-R5는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112015057358390-pct00056

    <화학식 III>
    Figure 112015057358390-pct00057

    <화학식 A>
    Figure 112015057358390-pct00058

    <화학식 IV>
    Figure 112015057358390-pct00059

    상기 식에서,
    X는 Cl, Br, 또는 I이고;
    R1-R5는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 하기 화학식 IV의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112020087706565-pct00060

    <화학식 IV>
    Figure 112020087706565-pct00061

    상기 식에서,
    R1-R3는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    R4는 수소, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있거나; 또는 R4 및 R5는 함께 시클릭 치환기를 형성할 수 있으며, 여기서 시클릭 치환기는 방향족 또는 비방향족일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고;
    R5는 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있거나; 또는 R4 및 R5는 함께 시클릭 치환기를 형성할 수 있으며, 여기서 시클릭 치환기는 방향족 또는 비방향족일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있다.
  8. 제1항 내지 제4항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 붕수소화나트륨, 붕수소화칼륨, 수소화 알루미늄 리튬 및 보란-테트라히드로푸란 복합체로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 환원제가 NaBH4인 방법.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화제가 N-클로로숙신이미드 (NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-아이오도숙신이미드 (NIS), 브로민 및 아이오딘으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 할로겐화제가 N-브로모숙신이미드 (NBS)인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 할로겐화제가 브로민인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 할로겐화제가 N-클로로숙신이미드 (NCS)인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 할로겐화제가 아이오딘인 방법.
  15. a. 하기 화학식 3의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
    b. 화합물 9를 하기 화합물
    Figure 112015057358390-pct00062
    와 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계; 및
    c. 화합물 10을 환원제와 반응시켜 질파테롤 또는 그의 염을 제조하는 단계를 포함하는, 질파테롤 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 3>
    Figure 112015057358390-pct00063

    <화학식 9>
    Figure 112015057358390-pct00064

    <화학식 10>
    Figure 112015057358390-pct00065

    상기 식에서,
    X는 Cl, Br, 또는 I이다.
  16. 제15항에 있어서, 파트 b의 반응 및 파트 c의 반응이 계내에서 수행되고, 화합물 10이 단리되지 않는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 질파테롤이 질파테롤 히드로클로라이드인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐화제가 N-클로로숙신이미드 (NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS), N-아이오도숙신이미드 (NIS), 브로민 및 아이오딘으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 붕수소화나트륨, 붕수소화칼륨, 수소화 알루미늄 리튬 및 보란-테트라히드로푸란 복합체부터 선택되는 것인 방법.
  20. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 III>
    Figure 112015057358390-pct00066

    상기 식에서,
    X는 Cl, Br, 또는 I이고;
    R1은 수소, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    R2a 및 R2b는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    R3은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
  21. 제20항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 9의 것인 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 9>
    Figure 112015057358390-pct00067

    상기 식에서,
    X는 Cl, Br, 또는 I이다.
  22. 제21항에 있어서, X가 Br인 화합물.
  23. 제21항에 있어서, X가 Cl인 화합물.
  24. 제21항에 있어서, X가 I인 화합물.
  25. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IV>
    Figure 112020087706565-pct00068

    상기 식에서,
    R1은 수소, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    R2a 및 R2b는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    R3은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    R4는 수소, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있거나; 또는 R4 및 R5는 함께 시클릭 치환기를 형성할 수 있으며, 여기서 시클릭 치환기는 방향족 또는 비방향족일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있고;
    R5는 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있거나; 또는 R4 및 R5는 함께 시클릭 치환기를 형성할 수 있으며, 여기서 시클릭 치환기는 방향족 또는 비방향족일 수 있으며, O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있다.
  26. 제25항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 10의 것인 화합물.
    <화학식 10>
    Figure 112015057358390-pct00069
  27. a. 하기 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;
    b. 화합물 III을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계;
    c. 화학식 VI의 화합물을 아세톤과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계; 및
    d. 화학식 VII의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure 112015057358390-pct00070

    <화학식 II>
    Figure 112015057358390-pct00071

    <화학식 III>
    Figure 112015057358390-pct00072

    <화학식 A>
    Figure 112015057358390-pct00073

    <화학식 VI>
    Figure 112015057358390-pct00074

    <화학식 VII>
    Figure 112015057358390-pct00075

    상기 식에서,
    R1은 수소, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    R2a 및 R2b는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    R3은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    X는 Cl, Br, 또는 I이고;
    화학식 A의 R4 및 R5는 수소이다.
  28. a. 하기 화학식 II의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 단계;
    b. 화합물 III을 하기 화학식 A의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계;
    c. 화학식 VI의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계;
    d. 화학식 VIII의 화합물을 아세톤과 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 제조하는 단계; 및
    e. 화학식 IX의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure 112015057358390-pct00076

    <화학식 II>
    Figure 112015057358390-pct00077

    <화학식 III>
    Figure 112015057358390-pct00078

    <화학식 A>
    Figure 112015057358390-pct00079

    <화학식 VI>
    Figure 112015057358390-pct00080

    <화학식 VIII>
    Figure 112015057358390-pct00081

    <화학식 IX>
    Figure 112015057358390-pct00082

    상기 식에서,
    R1은 수소, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    R2a 및 R2b는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    R3은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오, 또는 그의 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전으로부터 선택되며, 여기서 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 벤질, 알콕시, 알킬티옥시, 알킬 술포닐, 알킬 술폭시, 알킬 티오 및 임의의 시클릭 버전 또는 헤테로원자 함유 버전은 치환되거나 또는 비치환될 수 있고;
    X는 Cl, Br, 또는 I이고;
    화학식 A의 R4 및 R5는 수소이다.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, R1 - R3이 수소이고, 화학식 Ia의 화합물이 질파테롤인 방법.
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