CN108752352B - 一种盐酸齐帕特罗的合成方法 - Google Patents
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Abstract
为实现上述目的，本发明提供一种盐酸齐帕特罗的合成方法，包括如下步骤：(1)化合物(h)在镍基催化剂作用下加氢得到6‑氨基苯并咪唑啉酮并氮卓‑7‑酮(化合物k)；(2)6‑氨基苯并咪唑啉酮并氮卓‑7‑酮与2‑溴丙烷烷基化反应得到6‑异丙胺基苯并咪唑啉酮并氮卓‑7‑酮(化合物m)；(3)6‑异丙胺基苯并咪唑啉酮并氮卓‑7‑酮还原得到齐帕特罗。本发明所述方法使用不需要高压条件、成本更加低廉、操作更加简便，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种盐酸齐帕特罗的合成方法。
背景技术
盐酸齐帕特罗是一种β-肾上腺素受体激动剂。现行合成方法大多采用美国专利US4585770A的合成路线(1986年)：
(1)以邻苯二胺(a)为起始物料与乙酰乙酸乙酯在二甲苯中，氢氧化钾作催化剂，合成异丙烯基苯并咪唑啉酮(b)；
(2)异丙烯基苯并咪唑啉酮(b)与溴代丁酸乙酯缩合反应生成N-异丙烯基苯并咪唑啉酮-N’-丁酸乙酯(c)；
(3)N-异丙烯基苯并咪唑啉酮-N’-丁酸乙酯(c)碱性水解得N-异丙烯基苯并咪唑啉酮-N’-丁酸(d)；
(4)N-异丙烯基苯并咪唑啉酮-N’-丁酸(d)经酸性水解去除异丙烯基得到N-丁酸苯并咪唑啉酮(e)；
(5)N-丁酸苯并咪唑啉酮(e)经氯化亚砜(或草酰氯、光气、三氯化磷等)酰氯化成N-丁酰氯苯并咪唑啉酮(f)；
(6)N-丁酰氯苯并咪唑啉酮(f)在三氯化铝存在下经付克环合水解得到苯并咪唑啉酮氮卓酮(g)；
(7)苯并咪唑啉酮氮卓酮(g)在DMF溶液中，与亚硝酸钠和盐酸反应生成苯并咪唑啉酮氮卓酮肟(h)；
(8)苯并咪唑啉酮氮卓酮肟(h)在碱性水溶液中以钯炭催化加氢得到6-氨基-7-羟基苯并咪唑啉酮并氮卓环(i)；
(9)6-氨基-7-羟基苯并咪唑啉酮并氮卓环(i)与丙酮缩合成6-异丙叉氨基-7-羟基苯并咪唑啉酮并氮卓环(j)；
(10)6-异丙叉氨基-7-羟基苯并咪唑啉酮并氮卓环(j)再经钯炭催化加氢得到齐帕特罗的游离碱(Zilpaterol)；
(11)齐帕特罗的游离碱(Zilpaterol)与氯化氢在水或溶剂中合成齐帕特罗盐酸盐(Zilpaterol·HCl)。
该路线中的有两步加氢，尤其第一步加氢需要采用强碱性介质，对钯炭催化剂的伤害极大，存在催化剂用量大、套用性能差等诸多缺陷，致使成本难以承受，市场竞争性差。
中国专利CN201310439858介绍了一种盐酸齐帕特罗的合成方法，尽管路线和上述美国专利基本雷同，但在这两步加氢中采用复合溶剂DMF+甲醇，避免了强碱对催化剂的伤害，两步的催化剂可分别进行套用，催化剂成本大为下降。但是虽然在第一步加氢中，将6位的肟(羟亚胺基)成氨基相对容易，但将7位的酮羰基还原成羟基所需活化能非常大，需较高的氢气压力(2～5MPa)，对设备要求较高且存在安全隐患。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明目的在于提供一种盐酸齐帕特罗的合成方法，成本进一步降低且操作更加安全简便。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案具体为一种盐酸齐帕特罗的合成方法，包括如下步骤：
(1)化合物(h)在镍基催化剂作用下加氢得到6-氨基苯并咪唑啉酮并氮卓-7-酮(化合物k)；
(2)6-氨基苯并咪唑啉酮并氮卓-7-酮与2-溴丙烷烷基化反应得到6-异丙胺基苯并咪唑啉酮并氮卓-7-酮(化合物m)；
(3)6-异丙胺基苯并咪唑啉酮并氮卓-7-酮还原得到齐帕特罗。
本发明步骤(1)的镍基催化剂为例如雷尼镍的常用负载镍催化剂，催化剂在反应结束后可以过滤回收浸泡于甲醇中封闭好下次套用。
本发明步骤(1)镍基催化剂的加入量优选为化合物(h)重量的0.02～0.15倍。
本发明步骤(1)中催化反应的溶剂优选用甲醇/DMF混合溶剂，进一步优选的，甲醇与DMF的体积比为1～9：1，更优选为2～8：1，最优选为2.5:1。发明人发现在此配比范围的混合溶剂可以避免产物形成“包晶”现象，有利于反应的进行。
本发明步骤(1)中催化反应的溶剂加入量优选为化合物(h)重量的10～30倍，进一步优选为10～18倍，更优选为12～15倍。
本发明步骤(1)中在镍基催化剂作用下加氢具体优选为：在20～60℃下通入氢气，控制压力1～2MPa，反应2～20小时；进一步优选的温度为30～45℃；进一步优选的压力为1.2～1.5MPa；进一步优选的反应时间为3～18小时，更优选为4～8小时。
本发明步骤(1)反应结束后可以在不超过50℃下真空脱除低馏分至无馏分后得化合物(k)的DMF溶液，直接转入下一步烷基化反应。
本发明步骤(2)中2-溴丙烷加入量优选为化合物(h)重量的0.55～1倍，进一步优选为0.7～0.9倍，更优选为0.8倍。
本发明还提供一种优选的具体步骤(2)：化合物6-氨基苯并咪唑啉酮并氮卓-7-酮中加入碱，在40～60℃下滴加2-溴丙烷，滴加结束后升温回流0.4～0.6小时，蒸出多余2-溴丙烷，过滤洗涤，滤液中加水，调pH至1～1.8析晶，过滤洗涤干燥，得化合物(m)。
本发明步骤(2)中的碱为无水碳酸钾；加入量为化合物(h)重量的0.5～1.5倍。
本发明步骤(2)中2-溴丙烷的滴加时长为0.5～3小时，优选0.5～2.5小时，更优选2小时。滴加温度优选为50℃。
本发明还提供一种优选的具体步骤(3)：6-异丙胺基苯并咪唑啉酮并氮卓-7-酮中与溶剂混合搅拌升温至回流溶解，降温至10～40℃，加入还原剂，升温至回流反应1～3小时；加水，升温减压回收甲醇，调节pH9～12析出固体，过滤干燥得齐帕特罗游离碱。
本发明步骤(3)还原所用的溶剂为四氢呋喃或醇类溶剂；所述醇类溶剂可以为甲醇、乙醇或丙醇等，优选为甲醇。
本发明步骤(3)还原所用的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾；还原剂的加入量为化合物(h)重量的0.1～1倍，优选为0.1～0.7倍，更优选为0.2倍。
本发明步骤(3)降温的优选温度为35℃，pH调节优选为10.5。
本发明相对于现有技术的优势：
(1)本发明使用价格低廉、活性低的雷尼镍催化加氢，先将肟(羟亚胺基)还原成氨基，避免使用昂贵的钯炭催化剂，且不需要高压(＜2MPa)，成本进一步降低，操作更加安全简便。
(2)第二次加氢过程将7位的酮羰基还原成羟基，无需高压条件，操作更加简便，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例1
本实施例提供的一种盐酸齐帕特罗的合成方法，具体步骤如下：
1、加氢
在带搅拌的容器中加入化合物(h)Z克；接着加入混合溶剂(甲醇/DMF＝1～9，优选2～8，最佳2.5)，混合溶剂的量为10～30Z克(优选10～18倍，最佳12～15倍)，室温下搅拌半小时成浆状，加入到加氢釜中，用少量甲醇(0.75Z克)洗涤容器并入加氢釜中；加入经甲醇洗涤过的雷尼镍催化剂，加入量为0.02～0.15Z克。加盖封闭检漏后用氮气置换三次(高压0.5MPa低压0.1MPa)，再用氢气置换三次(高压0.5MPa低压0.1MPa)后，在20～60℃(最佳30～45℃)下通入氢气，控制釜内压力1-2MPa(表压，最佳1.2-1.5MPa)，反应2～20小时(3～18小时，最佳4～8小时)釜内压力不再变化，完成加氢反应。
过滤去除催化剂，将催化剂浸泡于甲醇中封闭好下次套用。不超过50℃下真空脱除低馏分，至无馏分后得化合物(k)的DMF溶液，转入烷基化。
2、N-烷基化
将上一步溶液转入烷基化反应瓶，加入0.5～1.5Z克的无水碳酸钾，控制温度50℃，滴加2-溴丙烷0.55～1Z(最佳0.8Z)，耗时0.5～3小时(优选0.5～2.5小时，最佳2小时)。滴加结束后升温回流0.5小时，蒸出多余的2-溴丙烷。
将反应液过滤除盐，滤饼用0.3Z克的DMF洗涤。滤液合并转入反应瓶中，搅拌下向瓶中滴加水，水量为2～10Z克(优选2～7Z，最佳3～5Z)。
滴加30％盐酸调整pH 1～1.8析出浅黄色固体，过滤，滤饼用5Z克的水洗涤，于50℃真空干燥5～20小时(优选8～15小时，最佳10小时)至干燥失重小于0.5％以下，得化合物(m)。
3、还原
向反应釜中加入10～30Z克的甲醇(优选15～20Z，最佳16Z)，投入上批干燥的烷基化产物，搅拌升温至回流溶解，降温至10～40℃(最佳35℃)，分批加入硼氢化钠固体0.1～1Z克(优选0.1～0.7Z，最佳0.2Z)，硼氢化钠加料结束后，升温至回流继续反应2小时。
于40℃搅拌下向反应釜中滴加1～8Z(优选2～5Z，最佳3Z)的水，升温至50℃减压回收甲醇，用30％的氢氧化钠调节pH 9-12(最佳10.5)，析出固体，过滤干燥(70℃/-0.09MPa)得类白色齐帕特罗的游离碱(Zilpaterol)。
实施例2
按照实施例1所述方法，具体的，40克化合物(h)，480克溶剂(80克甲醇，400克DMF)，搅拌溶解成浆状，加入高压釜中，加入甲醇洗涤三次的雷尼镍5克，盖严后氮气置换三次、氢气置换三次，于35±2℃、1.5MPa反应6小时。结束后过滤、减压蒸馏得化合物(k)的DMF溶液445克。
转入烷基化反应瓶，加入36克碳酸钾，搅拌分散均匀后，滴加2-溴丙烷36克，按上述方法至反应结束后蒸出多余的2-溴丙烷。过滤除去碳酸钾和溴化钾的混合物，用15克DMF洗涤滤饼。滤液合并加入新的1000毫升烧瓶，搅拌滴加纯化水250克，然后用30％盐酸调节pH1.5，过滤干燥得化合物(m)52克，主含量98.3％，收率93％。
反应瓶中加甲醇800克，化合物(m)52克，升温溶解后降温至30℃，分批加入硼氢化钠10克，回流反应2小时。取样分析化合物(m)消耗完毕到反应终点。向瓶中滴加150克纯化水，50℃减压回收甲醇，用30％的氢氧化钠调节pH10.5，析出固体，过滤干燥得齐帕特罗游离碱48克，收率91.6％。
三步总收率85.2％。
实施例3
按照实施例1所述方法，具体的，50克化合物(h)，60克溶剂(15克甲醇，45克DMF)，搅拌溶解成浆状，加入高压釜中，加入甲醇洗涤三次的雷尼镍5克，盖严后氮气置换三次、氢气置换三次，于35±2℃、1.5MPa反应6小时。结束后过滤、减压蒸馏得化合物(k)的DMF溶液94克。
转入烷基化反应瓶，加入38克碳酸钾，补加20克DMF，搅拌分散均匀后，滴加2-溴丙烷38克，按上述方法至反应结束后蒸出多余的2-溴丙烷。过滤除去碳酸钾和溴化钾的混合物，用15克DMF洗涤滤饼。滤液合并滴加入准备好250克水的烧瓶中，用30％盐酸调节pH1.5，过滤干燥得化合物(m)51克，主含量98.5％，收率91％。
反应瓶中加甲醇800克，化合物(m)51克，升温溶解后降温至30℃，分批加入硼氢化钠13克，回流反应2小时。取样分析化合物(m)消耗完毕到反应终点。向瓶中滴加150克纯化水，50℃减压回收甲醇，用30％的氢氧化钠调节pH11，析出固体，过滤干燥得齐帕特罗游离碱47克，收率91.5％。
三步总收率83.3％
实施例4
按照实施例1所述方法，具体的，50克化合物(h)，60克溶剂(20克甲醇，40克DMF)，搅拌溶解成浆状，加入高压釜中，加入甲醇洗涤三次的雷尼镍5克，盖严后氮气置换三次、氢气置换三次，于35±2℃、1.5MPa反应6小时。结束后过滤、减压蒸馏得化合物(k)的DMF溶液89克。
转入烷基化反应瓶，加入40克碳酸钾，补加20克DMF，搅拌分散均匀后，滴加2-溴丙烷40克，按上述方法至反应结束后蒸出多余的2-溴丙烷。过滤除去碳酸钾和溴化钾的混合物，用15克DMF洗涤滤饼。滤液合并滴加入准备好250克水的烧瓶中，用30％盐酸调节pH1.5，过滤干燥得化合物(m)52克，主含量98.5％，收率93％。
反应瓶中加甲醇800克，化合物(m)51克，升温溶解后降温至30℃，分批加入硼氢化钠15克，回流反应2小时。取样分析化合物(m)消耗完毕到反应终点。向瓶中滴加150克纯化水，50℃减压回收甲醇，用30％的氢氧化钠调节pH11，析出固体，过滤干燥得齐帕特罗游离碱46克，收率87.8％。
三步总收率81.4％
实施例5
按照实施例1所述方法，具体的，50克化合物(h)，60克溶剂(20克甲醇，40克DMF)，搅拌溶解成浆状，加入高压釜中，加入甲醇洗涤三次的雷尼镍5克，盖严后氮气置换三次、氢气置换三次，于35±2℃、1.5MPa反应6小时。结束后过滤、减压蒸馏得化合物(k)的DMF溶液89克。
转入烷基化反应瓶，加入40克碳酸钾，补加20克DMF，搅拌分散均匀后，滴加2-溴丙烷40克，按上述方法至反应结束后蒸出多余的2-溴丙烷。过滤除去碳酸钾和溴化钾的混合物，用15克DMF洗涤滤饼。滤液合并滴加入准备好250克水的烧瓶中，用30％盐酸调节pH1.5，过滤干燥得化合物(m)52克，主含量98.5％，收率93％。
反应瓶中加甲醇800克，化合物(m)51克，升温溶解后降温至30℃，分批加入硼氢化钠15克，回流反应2小时。取样分析化合物(m)消耗完毕到反应终点。向瓶中滴加150克纯化水，50℃减压回收甲醇，用30％的氢氧化钠调节pH11，析出固体，过滤干燥得齐帕特罗游离碱46克，收率87.8％。
三步总收率81.4％。
Claims (21)
1.一种盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)化合物(h)在镍基催化剂作用下加氢得到6-氨基苯并咪唑啉酮并氮卓-7-酮(化合物k)；
(2)6-氨基苯并咪唑啉酮并氮卓-7-酮与2-溴丙烷烷基化反应得到6-异丙胺基苯并咪唑啉酮并氮卓-7-酮(化合物m)；
(3)6-异丙胺基苯并咪唑啉酮并氮卓-7-酮还原得到齐帕特罗。
2.根据权利要求1所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于步骤(1)镍基催化剂的加入量为化合物(h)重量的0.02～0.15倍。
3.根据权利要求1所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于催化反应的溶剂用甲醇/DMF混合溶剂，其中甲醇与DMF的体积比为1～9：1；溶剂加入量为化合物(h)重量的10～30倍。
4.根据权利要求3所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于催化反应的溶剂用甲醇/DMF混合溶剂，其中甲醇与DMF的体积比为2～8：1；溶剂加入量为化合物(h)重量的10～18倍。
5.根据权利要求4所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于催化反应的溶剂用甲醇/DMF混合溶剂，其中甲醇与DMF的体积比为2.5:1；溶剂加入量为化合物(h)重量的12～15倍。
6.根据权利要求1所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于步骤(1)具体为：在20～60℃下通入氢气，控制压力1～4MPa，反应2～20小时。
7.根据权利要求6所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于步骤(1)具体为：温度为30～45℃；压力为1.2～1.5MPa；反应时间为3～18小时。
8.根据权利要求7所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于步骤(1)反应时间为4～8小时。
9.根据权利要求1所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于步骤(2)中2-溴丙烷加入量为化合物(h)重量的0.55～1倍。
10.根据权利要求9所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于步骤(2)中2-溴丙烷加入量为化合物(h)重量的0.7～0.9倍。
11.根据权利要求10所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于步骤(2)中2-溴丙烷加入量为化合物(h)重量的0.8倍。
12.根据权利要求1所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于步骤(2)具体为：化合物6-氨基苯并咪唑啉酮并氮卓-7-酮中加入碱，在40～60℃下滴加2-溴丙烷，滴加结束后升温回流0.4～0.6小时，蒸出多余2-溴丙烷，过滤洗涤，滤液中加水，调pH至1～1.8析晶，过滤洗涤干燥，得化合物(m)。
13.根据权利要求12所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于步骤(2)中的碱为无水碳酸钾；加入量为化合物(h)重量的0.5～1.5倍；2-溴丙烷的滴加时长为0.5～3小时；滴加温度为50℃。
14.根据权利要求13所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于步骤(2)中2-溴丙烷的滴加时长为0.5～2.5小时。
15.根据权利要求14所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于步骤(2)中2-溴丙烷的滴加时长为2小时。
16.根据权利要求1所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于步骤(3)具体为：6-异丙胺基苯并咪唑啉酮并氮卓-7-酮中与溶剂混合搅拌升温至回流溶解，降温至10～40℃，加入还原剂，升温至回流反应1～3小时；加水，升温减压回收甲醇，调节pH9～12析出固体，过滤干燥得齐帕特罗游离碱。
17.根据权利要求16所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于步骤(3)还原所用的溶剂为四氢呋喃或醇类溶剂；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇或丙醇；降温的温度为35℃，pH调节为10.5。
18.根据权利要求17所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于所述醇类溶剂为甲醇。
19.根据权利要求16所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾；还原剂的加入量为化合物(h)重量的0.1～1倍。
20.根据权利要求19所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于还原剂的加入量为化合物(h)重量的0.1～0.7倍。
21.根据权利要求20所述的盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于还原剂的加入量为化合物(h)重量的0.2倍。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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