CN101193866B - 合成5-(甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的方法 - Google Patents

合成5-(甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了高效、安全和成本有效的制备的5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的方式，该化合物是用于制备式(II)的取代嘧啶基氨基苯甲酰胺的中间体：

Description

合成5-(甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的方法
发明背景
本发明提供了高效、安全和成本有效的制备下式(I)的5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的方式：
式(I)的化合物是用于制备式(II)的取代嘧啶基氨基苯甲酰胺的中间体：
在W.Breitenstein等人，WO 04/005281A1中已经公开了式(II)的化合物，其公开的内容经此引用并入本文。这些化合物已经表现出抑制一种或多种酪氨酸激酶，例如c-Abl、Bcr-Abl、受体酪氨酸激酶PDGF-R、Flt3、VEGF-R、EGF-R和c-Kit。因此，式(II)的化合物可用于治疗某些肿瘤性疾病，例如白血病。
化合物(I)的之前的合成包括4步合成途径，以化合物(IV)对化合物(IIIa)4-甲基-1H-咪唑的芳族取代反应开始，这要求使用高的能量(150℃)(方案1)。
方案1
Figure GSB00000230146700021
此外，化合物(VI)经由库尔提斯重组向化合物(VII)的转化采用了不安全的试剂二苯基磷酰叠氮。这种反应产生不一致的产品收率和质量。此外，去除所得二苯基磷酸副产物是困难的。氨基甲酸乙酯产物(VII)需要通过色谱法提纯，这对于商业操作而言是昂贵耗时的。
本发明的目的是提供有效和高收率地制造式(I)的化合物的替代方法。
本发明的另一目的是由较低成本的原材料和试剂制造化合物(I)。
本发明的再一目的是提供使用较安全的试剂制造式(I)的化合物的方法。
本发明克服了上述方案1中所示的反应的问题。
发明概要
本发明提供了制造式(I)的5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺的新型合成方法：
Figure GSB00000230146700031
式(I)的化合物是用于制备式(II)的被取代的嘧啶基氨基苯甲酰胺的中间体，在2004年1月15日发布的W.Breitenstein等人，WO 04/005281中已经公开了式(II)的化合物，其公开的内容经此引用并入本文。优选的式(II)的化合物是4-甲基-3-{[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基}-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。
发明详述
本发明的一般反应方案可以在下列实施方案中阐明。
在第一实施方案中，本发明提供了如下制造化合物(I)的一般方法：
Figure GSB00000230146700032
步骤A涉及用于合成4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(III)的碱和亲核芳族取代。步骤B是产生化合物(I)的还原。
所述碱可以选自醇盐、氢化物、碳酸盐或磷酸盐。优选地，所述碱是醇钾、醇钠、氢化钠、碳酸钾或磷酸钾。步骤A中所用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或其混合物。
在一个实施方案中，步骤A使用选自二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甘醇二甲醚、THF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基乙酰胺(DMA)的极性非质子溶剂。
第二实施方案涉及二硝基三氟甲苯和4-甲基-1H-咪唑的偶联，然后是氢化反应。
Figure GSB00000230146700041
此外，第三实施方案包括用于上述每一方法的进一步步骤，任选地，出于提纯原因，涉及将化合物(III)转化成式(IV)的盐，如下列方案所示：
方案7
Figure GSB00000230146700042
在此，用酸或其在水或有机溶剂中的溶液处理化合物(III)的溶液，然后例如通过过滤分离盐(IV)。
然后可通过用碱(优选用氢氧化钠水溶液)处理盐(IV)、并通过萃取或结晶分离游离碱(III)，获得化合物(III)。
偶联反应在数种常见极性非质子溶剂中进行，包括二甲亚砜(DMSO)、DMF、二甘醇二甲醚、THF、NMP和DMA。
根据本发明，已发现，甲基咪唑和二硝基三氟甲苯的偶联反应在作为溶剂的DMA中，在80-150℃，优选90-140℃，较好地进行。当存在K2CO3或其它碱时，分解进行非常快。由于反应混合物不稳定，应该尽可能多地降低反应温度、缩短时间。较快的加热和冷却周期或较短的反应时间间隔，例如使用微波或通过在分批容器中的附加热交换器装置或通过使用连续反应设备，会产生较少的分解和较干净的反应。
K3PO4具有与K2CO3类似的性能，但反应在第二种情况下较快。根据本文所述的程序可以获得＞40％的粗收率。
硝基咪唑中间体，即化合物(III)的还原可以使用氢气或氢转移剂，例如甲酸或甲酸铵，在常见负载型第VIII族过渡金属催化剂(例如钯、铂、镍或任何组合)的存在下进行。基于所述金属和载体的总重量，所述金属以0.1-20重量％的量加在载体上。也可以使用催化剂的组合。催化剂也可以包括助催化剂或共助催化剂，这在本发明的范围内。优选的还原方法，氢化，使用氢气和钯催化剂。氢化通常在1-20巴、优选5-10巴的氢气压力范围内进行。粗制产物也可以作为盐酸盐分离。通过游离碱化合物(I)的结晶实现了最终提纯。
下列实施例更详细例证本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
在200升容器中，加入9千克二硝基三氟甲苯、5.3千克碳酸钾和84.6千克DMA。在10分钟后，搅拌以获得良好的混合物(深红色)，加入3.8千克4-甲基-1H-咪唑，并将混合物在搅拌下加热至95℃达15-20小时，直至分析表明没有原材料。将深红-棕色混合物冷却至30℃，在良好的搅拌下倒在水上，过滤并用水洗涤，以产生大约5千克深棕色湿固体状的粗制产物。分析表明了1∶9的错误异构体。在加热下用环己烷和木炭处理该固体，然后将混合物净化，用热环己烷洗涤滤饼。将合并的滤液冷却至室温并沉淀出米色固体。预计收率：2.6-3.6千克；25-35％。
实施例2使用Pd/C催化剂的氢化
将根据实施例1制成的34.4克硝基中间体(III)、1.72克5％Pd/C和217毫升甲醇加入氢化容器。在普通惰化(inertization)后，在70-75℃和4.2-7.5巴下氢化2小时。在通过气相色谱分析表明反应完成后，滤除催化剂，然后用甲醇洗涤。合并滤液，并在真空下蒸馏掉大部分溶剂。在固体残留物中加入174毫升甲醇和526毫升丙酮。在添加17克盐酸水溶液后，沉淀出盐酸盐。将悬浮液冷却至-10℃至-5℃并搅拌30分钟。然后过滤盐并用58毫升丙酮洗涤。在湿盐酸盐中加入319毫升甲醇，并将悬浮液加热至58-62℃。在添加18克碳酸氢钠和756克水后，过滤溶液并冷却至3-7℃。过滤结晶产物化合物(I)，用水洗涤并在真空下在60-75℃下干燥(收率：19.1克，理论的62％，纯度＞99％)。
实施例3
下面涉及使用阮内镍催化剂的氢化法。加入硝基中间体(III)(7.5千克)、阮内镍(0.375千克)和甲醇(32.5千克)；并用氮气吹扫并抽真空数次，然后用氢气吹扫并抽真空3次。将压力调节至4巴然后加热至70℃。将压力保持在4巴直至不再消耗氢；然后在此温度再搅拌2小时。从底阀释放压力和样品。如果根据分析反应不完全，则在4巴氢气下再加热至70℃并再搅拌1小时。如果反应完全，就通过筒式过滤器净化反应混合物。通过真空蒸馏(最大60℃)去除溶剂，并添加到残留甲苯(44千克)和丙酮(121千克)中。在此混合物上逐滴添加盐酸(3.7千克)。将白色固体离心并用丙酮洗涤。将该固体在60℃下溶于甲醇(55千克)，并在该溶液中再加入在水(165千克)中的碳酸氢钠(3.95千克)，并将温度保持低于60℃。加入0.7千克碳，并将混合物在60℃下搅拌1小时。然后净化并冷却至15-20℃。在此温度下搅拌1小时后，将混合物离心并用水洗涤两次。将固体干燥直至水含量低于0.5％。预期量为5.5千克(82.5％收率)。

Claims (9)

1.制备5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法，包括下列步骤：
a)在偶联反应中，使化合物
Figure FSB00000230146600011
与4-甲基-1H-咪唑(IIIa)反应，以制备4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(III)；和
b)将所得4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑还原，以产生式(I)的化合物。
2.根据权利要求1的制备5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法，其中步骤a)在80-150℃的温度范围内进行。
3.根据权利要求1的制备5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法，其中步骤a)在90-140℃的温度范围内进行。
4.根据权利要求1的制备5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法，其中还原反应步骤b)涉及第VIII族金属催化剂、氢气或氢转移剂。
5.根据权利要求4的制备5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法，其中所述催化剂是钯、铂或阮内镍或其组合。
6.制备5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法，包括下列步骤：
a)在合适的碱中使用适当的溶剂，使下式的化合物
Figure FSB00000230146600021
与4-甲基-1H-咪唑反应，以制备4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(III)；和
b)用氢气和合适的催化剂，使用适当的溶剂，将所得4-甲基-1-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(III)氢化，以产生式(I)的化合物。
7.根据权利要求6的制备5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法，其中所述碱是醇盐、氢化物、碳酸盐或磷酸盐。
8.根据权利要求1或6的制备5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法，其中步骤a)使用选自二甲亚砜DMSO、二甲基甲酰胺DMF、二甘醇二甲醚、THF、N-甲基吡咯烷酮NMP和二甲基乙酰胺DMA的极性非质子溶剂。
9.根据权利要求1的制备5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯胺(I)的方法，其中使用微波。
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