ES2354115T3 - Procedimiento para la síntesis de 5-(metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenamina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenamina (I), que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar, en una reacción de acoplamiento, el compuesto **(Ver fórmula)** con 4-metil-1H-imidazol (IIIa) para preparar 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometilfenil)-1H-imidazol (III); y b) reducir el 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol resultante para producir el compuesto de fórmula (I).
Description
Procedimiento para la síntesis de
5-(metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenamina.
La presente invención proporciona un modo
eficaz, seguro y económico para preparar
5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenamina
de la siguiente fórmula (I):
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El compuesto de fórmula (I) es un producto
intermedio para la preparación de pirimidinilaminobenzamidas
sustituidas de fórmula (II):
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Compuestos de fórmula (II) se han divulgado en
W. Breitenstein et al., WO 04/005281 A1, cuya divulgación se
incorpora en la presente memoria mediante referencia. Se ha
observado que estos compuestos inhiben una o más tirosina quinasas,
tales como c-Abl, Bcr-Abl, tirosina
quinasas receptoras PDGF-R, Flt3,
VEGF-R, EGF-R y
c-Kit. Como tales, los compuestos de fórmula (II)
pueden usarse para el tratamiento de ciertas enfermedades
neoplásticas, tales como leucemia.
La síntesis previa del compuesto (I) implica una
ruta sintética de 4 etapas partiendo de una reacción de sustitución
aromática del compuesto (IIIa),
4-metil-1H-imidazol, con el
compuesto (IV), que requiere emplear alta energía (150ºC) (Esquema
1).
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Esquema
1
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Por otra parte, la transformación del compuesto
(VI) en el compuesto (VII) a través de transposición de Curtius
utiliza un reactivo seguro, difenilfosforilazida. Esta reacción
produce rendimientos y calidad de producto inconsistentes. Además,
es difícil retirar el subproducto de ácido difenilfosfórico
resultante. El producto de carbamato (VII) necesita purificarse
mediante cromatografía, lo que es costoso y requiere mucho tiempo
para las operaciones comerciales.
Un objetivo de esta invención es proporcionar
procedimientos alternativos para elaborar el compuesto de fórmula
(I) eficazmente y con altos rendimientos.
Un objetivo adicional de esta invención es
elaborar el compuesto (I) a partir de materiales de partida y
reactivos de coste inferior.
Un objetivo adicional más de esta invención es
proporcionar un procedimiento para elaborar el compuesto de fórmula
(I) usando reactivos más seguros.
La presente invención vence los problemas de la
reacción mostrada en el Esquema 1 anteriormente.
La presente invención proporciona nuevos
procedimientos sintéticos para la fabricación de
5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenamina
que tiene la fórmula (I):
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El compuesto de fórmula (I) es un producto
intermedio para la preparación de pirimidinilaminobenzamidas de
fórmula (II) que se han divulgado en W. Breitenstein et al,
WO 04/005281, que se publicó el 15 de enero de 2004, cuya
divulgación se incorpora mediante referencia. Un compuesto preferido
de fórmula (II) es la
4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida.
El esquema de reacciones general de la invención
puede ilustrarse en las siguientes realizaciones:
En una primera realización, la presente
invención proporciona el procedimiento general para elaborar el
compuesto (I) como sigue:
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La Etapa A implica una base y una sustitución
aromática nucleófila para la síntesis de
4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol
(III). La etapa B es una reducción que conduce al compuesto
(I).
La base puede seleccionarse de un alcóxido, un
hidruro, un carbonato o un fosfato. Preferiblemente, la base es
alcóxido potásico, alcóxido sódico, hidruro sódico, carbonato
potásico o fosfato potásico. El disolvente usado en la Etapa A se
selecciona de N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMA) o
1-metil-2-pirrolidinona
(NMP) o mezclas de las mismas.
Una segunda realización implica el acoplamiento
de dinitrobenzotrifluoruro y
4-metil-1H-imidazol seguido
por una reacción de hidrogenación.
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Además, una tercera realización implica una
etapa adicional para cada uno de los procedimientos descritos
anteriormente que implica opcionalmente la transformación del
compuesto (III) en una sal de la fórmula (IV), por razones de
purificación, según se ilustra mediante el siguiente esquema:
\newpage
Esquema
7
Aquí, una solución del compuesto (III) se trata
con un ácido o una solución del mismo en agua o un disolvente
orgánico, seguido por el aislamiento de la sal (IV), o. ej. mediante
filtración.
El compuesto (III) puede obtenerse tratando la
sal (IV) con una base, preferiblemente con solución acuosa de
hidróxido sódico, y aislando la base libre (III) mediante extracción
o cristalización.
La reacción de acoplamiento funciona en diversos
disolventes apróticos polares comunes, incluyendo dimetilsulfóxido
(DMSO), DMF, diglime, THF, NMP y DMA.
Se ha encontrado, de acuerdo con la presente
invención, que la reacción de acoplamiento de metilimidazol y
dinitrobenzotrifluoruro funciona mejor en DMA como disolvente, a una
temperatura en el intervalo de 80-150ºC,
preferiblemente 90-140ºC. Cuando están presentes
K_{2}CO_{3} u otras bases, la descomposición se produce
bastante rápidamente. Puesto que la mezcla de reacción no es
estable, la temperatura y el tiempo de reacción deben reducirse
tanto como sea posible. Un ciclo de calentamiento y enfriamiento más
rápido o intervalos de tiempo de reacción más cortos, p. ej. usando
microondas o mediante una capacidad adicional del cambiador de
calor en recipientes discontinuos o usando un equipo de reacción
continuo, conducirán a menos descomposición y una reacción más
limpia.
El K_{3}PO_{4} tiene un comportamiento
similar en comparación con el K_{2}CO_{3}, pero la reacción es
más rápida en el segundo caso. Puede obtenerse un rendimiento bruto
de >40% de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente
memoria.
La reducción del producto intermedio de
nitroimidazol, compuesto (III), puede realizarse usando hidrógeno
gaseoso o agentes de transferencia de hidrógeno tales como ácido
fórmico o formiato amónico, en presencia de catalizadores de metal
de transición del Grupo VIII soportados comunes, tales como paladio,
platino, níquel o cualquier combinación. El metal se incorpora en
el soporte en una cantidad de 0,1-20 por ciento en
peso, basado en el peso total del metal y el soporte. También puede
usarse una combinación de catalizadores. Está dentro del alcance de
la presente invención que el catalizador también pueda incluir un
promotor o un copromotor. El procedimiento de reducción preferido,
la hidrogenación, usa hidrógeno gaseoso y catalizador de paladio.
La hidrogenación se realiza habitualmente a una presión de hidrógeno
que varía de 1-20 bar, preferiblemente
5-10 bar. El producto en bruto también puede
aislarse como la sal de hidrocloruro. La purificación final se
alcanza mediante la cristalización de la base libre, compuesto
(I).
Los siguientes ejemplos ilustran más
particularmente la presente invención, pero no limitan la invención
de ningún modo.
En un recipiente de 200 l, se colocan 9 kg de
dinitrobenzotrifluoruro, 5,3 kg de carbonato potásico y 84,6 kg de
DMA. Después de 10 minutos, agitando para una buena mezcla (color
rojo oscuro), se cargan 3,8 kg de
4-metil-1H-imidazol, y la
mezcla se calienta bajo agitación hasta 95ºC durante
15-20 horas hasta que el análisis no muestra
material de partida. La mezcla roja-marrón oscura se
enfría hasta 30ºC, se vierte sobre agua bajo buena agitación, se
filtra y se lava con agua, para dar alrededor de 5 kg de producto en
bruto, como un sólido húmedo marrón oscuro. El análisis muestra 1:9
del isómero incorrecto. Este sólido se trata con ciclohexano y
carbón vegetal bajo calentamiento y a continuación la mezcla se
clarifica y la torta se lava con ciclohexano caliente. Los
filtrados combinados se enfrían hasta temperatura ambiente y
precipita un sólido beis. Rendimiento esperado:
2,6-3,6 kg; 25-35%.
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34,4 g del producto intermedio nitrado (III),
preparado de acuerdo con el Ejemplo 1, 1,72 g, Pd al 5%/C y 217 ml
de metanol se cargaron en un recipiente de hidrogenación. Después de
la inertización habitual, se realizó la hidrogenación a
70-75ºC y 4,2-7,5 bar durante 2
horas. Después de la terminación de la reacción mediante análisis
de cromatografía de gases, el catalizador se separó por filtración y
a continuación se enjuagó con metanol. Los filtrados se combinaron
y la mayoría de los disolventes de separó por destilación bajo
vacío. Se añadieron al residuo sólido 174 ml de metanol y 526 ml de
acetona. Después de la adición de 17 g de ácido clorhídrico acuoso,
precipitó la sal de hidrocloruro. La suspensión se enfrió hasta de
-10ºC a -5ºC y se agitó durante 30 minutos. A continuación, la sal
se filtró y se lavó con 58 ml de acetona. Se añadieron 319 ml de
metanol a la sal de hidrocloruro húmeda y la suspensión se calentó
hasta 58-62ºC. Después de la adición de 18 g de
bicarbonato sódico y 756 g de agua, la solución se filtró y se
enfrió hasta 3-7ºC. El producto cristalizado,
compuesto (I), se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío a
60-75ºC (rendimiento: 19,1 g, 62% del teórico,
pureza >99%).
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Lo siguiente implica un procedimiento de
hidrogenación que usa el catalizador de níquel Raney. Se cargan el
producto intermedio nitrado (III) (7,5 kg), níquel Raney (0,375 kg)
y metanol (32,5 kg); y se purgan con nitrógeno y vacío varias veces
y a continuación con hidrógeno más vacío 3 veces. La presión se
ajusta hasta 4 bar y se calienta hasta 70ºC. La presión se mantiene
a 4 bar hasta que no se consume más hidrógeno; seguido por
agitación a esta temperatura durante 2 horas adicionales. La presión
y la muestra se liberan mediante la válvula de fondo. Si la
reacción no es completa de acuerdo con el análisis, recaliéntese
hasta 70ºC bajo 4 bar de H gaseoso y agítese otra hora. Si la
reacción es completa, clarifíquese la mezcla de reacción a través de
un filtro de cartucho. El disolvente se retira mediante destilación
a vacío (máximo 60ºC) y se añade al tolueno obtenido como residuo
(44 kg) y la acetona (121 kg). Sobre esta mezcla, se añade gota a
gota ácido clorhídrico (3,7 kg). El sólido blanco se centrifuga y
se lava con acetona. Este sólido se disuelve en metanol (55 kg) a
60ºC, y se añade a esta solución otra de bicarbonato sódico (3,95
kg) en agua (165 kg) manteniendo la temperatura por debajo de 60ºC.
Se añaden 0,7 kg de carbono y la mezcla se agita a 60ºC durante una
hora. A continuación, se clarifica y se enfría hasta
15-20ºC. Después de agitar durante una hora a esta
temperatura, la mezcla se centrifuga y se lava dos veces con agua.
El sólido se seca hasta que el contenido de agua esté por debajo de
0,5%. La cantidad esperada es 5,5 kg (82,5% de rendimiento).
Claims (10)
1. Un procedimiento para preparar
5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenamina
(I), que comprende las etapas de:
- a)
- hacer reaccionar, en una reacción de acoplamiento, el compuesto
- con 4-metil-1H-imidazol (IIIa) para preparar 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometilfenil)-1H-imidazol (III); y
- b)
- reducir el 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol resultante para producir el compuesto de fórmula (I).
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2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la Etapa a) se realiza a una temperatura
en el intervalo de 80-150ºC.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la Etapa a) se realiza a una temperatura
en el intervalo de 90-140ºC.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la reacción de reducción, Etapa b),
implica catalizadores de metales del Grupo VIII, hidrógeno gaseoso
o agentes de transferencia de hidrógeno.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el catalizador es paladio, platino o
níquel Raney o combinaciones de los mismos.
6. Un procedimiento para preparar
5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenamina
(I), que comprende las etapas de:
- a)
- hacer reaccionar, en una base adecuada usando un disolvente apropiado, el compuesto
- con 4-metil-1H-imidazol para preparar 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol (III); y
- b)
- hidrogenar el 4-metil-1-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol (III) resultante con hidrógeno gaseoso y un catalizador adecuado usando un disolvente apropiado para producir el compuesto de fórmula (I).
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7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que la base es un alcóxido, un hidruro, un
carbonato o un fosfato.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 6, en el que la Etapa a) utiliza un disolvente
aprótico polar seleccionado de dimetilsulfóxido (DMSO),
dimetilformamida (DMF), diglime, THF,
N-metilpirrolidona (NMP) y dimetilacetamida
(DMA).
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que se usan microondas.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que se alcanza un ciclo de calentamiento y
enfriamiento más rápido mediante una capacidad adicional del
cambiador de calor en recipientes discontinuos o usando un equipo
de reacción continuo para obtener una selectividad superior.
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