KR20170078654A

KR20170078654A - 코판리십 및 그의 디히드로클로라이드 염의 합성

Info

Publication number: KR20170078654A
Application number: KR1020177011704A
Authority: KR
Inventors: 얀-게오르크 페테르스; 위르겐 슈티엘; 카이 로비스
Original assignee: 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2014-11-07
Filing date: 2015-11-05
Publication date: 2017-07-07
Also published as: HUE042794T2; PT3215507T; AR102568A1; MY183123A; SI3215507T1; JO3487B1; JP2017536352A; KR102562286B1; HRP20190527T8; EP3215507A1; US20170327505A1; HRP20190527T1; PL3215507T3; ZA201703866B; RS58494B1; LT3215507T; US10035803B2; JP6691114B2; CA2966796C; MX2017005891A

Abstract

본 발명은 코판리십 및 코판리십 디히드로클로라이드의 신규 제조 방법, 신규 중간체 화합물, 및 상기 코판리십의 제조를 위한 상기 신규 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

코판리십 및 그의 디히드로클로라이드 염의 합성 {SYNTHESIS OF COPANLISIB AND ITS DIHYDROCHLORIDE SALT}

본 발명은 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 (7) 및 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (8)의 신규 제조 방법, 및 신규 중간체 화합물, 및 상기 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 (7) 및 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (8)의 제조를 위한 상기 신규 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다.

<화학식 7>

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드, 코판리십);

<화학식 8>

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드.

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 (7) (이는 이하, "코판리십"으로서 지칭됨)는, 부류 I 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K)를 억제하는, 신규 작용 메커니즘을 가진 특허 항암제이다. 이 부류의 키나제는 매력적인 표적인데 그 이유는 PI3K가 증식 및 생존을 위해 표면 수용체로부터 세포 신호를 전달하는 데 중심적인 역할을 하기 때문이다. 코판리십은 시험관내 및 생체내 둘 다에서, 다수의 조직 유형의 종양에 대하여 광역 스펙트럼의 활성을 나타낸다.

코판리십은 2004년 4월 8일에 WO 04/029055 A1로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP2003/010377 (이 출원은 그 전문이 참조로 본원에 포함된다), 26면 이하에 제시된 방법에 따라 합성될 수 있다.

코판리십은 2008년 6월 12일에 WO 2008/070150 A1로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/US2007/024985 (이 출원은 그 전문이 참조로 본원에 포함된다)에, 실시예 13의 화합물: 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드로서 공개되어 있다.

코판리십은 WO 2008/070150, 9면 이하 및 42면 이하에 제시된 방법에 따라 합성될 수 있다. 상기 화학식 I의 화합물에 대한 생물학적 시험 데이터는 WO 2008/070150, 101 내지 107면에 제시되어 있다.

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (8) (이는 이하, "코판리십 디히드로클로라이드"로서 지칭됨)는 2012년 10월 11일에 WO 2012/136553으로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP2012/055600 (이 출원은 그 전문이 참조로 본원에 포함된다)에, 실시예 1 및 2의 화합물: 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드로서 공개되어 있고, 이는 상기 실시예 1 및 2에 제시된 방법에 따라 합성될 수 있다.

코판리십은 1종 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 때때로 양성자-이동 호변이성질체로서 지칭되는 호변이성질체는 1개 이상의 단일 결합 및 1개 이상의 인접한 이중 결합의 이동을 동반하는 수소 원자의 이동에 의해 관련되는 2종 이상의 화합물이다.

코판리십은 예를 들어 아래에 도시된 바와 같이, 호변이성질체 형태 (Ia), 호변이성질체 형태 (Ib), 또는 호변이성질체 형태 (Ic)로 존재할 수 있거나, 이들 형태 중 어느 한 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

코판리십은 용매화물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 용매화물은 고체 상태의 용매와 코판리십의 복합체이다. 예시적인 용매화물은 에탄올 또는 메탄올과 코판리십의 복합체를 포함하나 그에 제한되지 않는다.

코판리십은 수화물로서 존재할 수 있다. 수화물은 용매가 물인 용매화물의 특정한 형태이다.

상기 언급된 바와 같이, 코판리십은 WO 2008/070150의 9면 이하에 기재되어 있으며, 즉 거기에 42면 이하에 제시된 방법에 따라 합성될 수 있다.

<반응식 1>

반응식 1에서, 바닐린 아세테이트는 니트로화 조건, 예컨대 순수 발연 질산 또는 또 다른 강산, 예컨대 황산의 존재 하에 질산에 의해 중간체 (III)로 전환될 수 있다. 중간체 (III)에서의 아세테이트의 가수분해는 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화칼륨의 존재 하에 예상될 것이다. 화학식 V의 화합물을 생성하기 위한 중간체 (IV)의 보호는 표준 방법에 의해 완수될 수 있을 것이다 (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999). 화학식 V의 화합물의 화학식 VI의 화합물로의 전환은 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산 중 아이오딘의 존재 하에 암모니아를 사용하여 달성될 수 있다. 화학식 VI에서의 니트로 기의 환원은 적합한 팔라듐, 백금 또는 니켈 촉매의 존재 하에 수소 기체 또는 아세트산 중 철을 사용하여 완수될 수 있을 것이다. 화학식 VII의 화합물의 화학식 VIII의 이미다졸린으로의 전환은 가열하면서 촉매, 예컨대 원소 황의 존재 하에 에틸렌디아민을 사용하여 가장 잘 완수된다. 화학식 VIII의 화합물의 화학식 IX의 화합물로의 고리화는 할로겐화 용매, 예컨대 DCM 또는 디클로로에탄 중 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘의 존재 하에 시아노겐 브로마이드를 사용하여 완수된다. 화학식 IX에서의 보호 기의 제거는 선택된 기에 따라 달라질 것이고 표준 방법에 의해 완수될 수 있다 (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999). 화학식 X에서의 페놀의 알킬화는 적절한 이탈 기, 예컨대 할라이드, 또는 술포네이트 기를 보유하는 측쇄의 도입과 함께 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중 염기, 예컨대 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 포타슘 t-부톡시드를 사용하여 달성될 수 있다. 마지막으로, 화학식 I의 아미드는 활성화된 에스테르, 예컨대 산 클로라이드 및 무수물을 사용하여 형성되거나 대안으로 극성 비양성자성 용매 중 카르복실산 및 적절한 커플링제, 예컨대 PYBOP, DCC 또는 EDCI를 사용하여 형성될 수 있다.

<반응식 2>

반응식 2에서, 상기에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 IV의 화합물은, 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산 중 아이오딘의 존재 하에 암모니아를 사용하여 화학식 XII의 구조로 전환될 수 있다. 화학식 XII에서의 페놀의 알킬화는 적절한 이탈 기, 예컨대 할라이드, 또는 술포네이트 기를 보유하는 측쇄의 도입과 함께 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중 염기, 예컨대 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 포타슘 t-부톡시드를 사용하여 달성될 수 있다. 화학식 XIII에서의 니트로 기의 환원은 적합한 팔라듐, 백금 또는 니켈 촉매의 존재 하에 수소 기체 또는 아세트산 중 철을 사용하여 완수될 수 있을 것이다. 화학식 XIV의 화합물의 화학식 XV의 이미다졸린으로의 전환은 가열하면서 촉매, 예컨대 원소 황의 존재 하에 에틸렌디아민을 사용하여 가장 잘 완수된다. 화학식 XV의 화합물의 화학식 XVI의 화합물로의 고리화는 할로겐화 용매, 예컨대 DCM 또는 디클로로에탄 중 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘의 존재 하에 시아노겐 브로마이드를 사용하여 완수된다. 마지막으로, 화학식 I의 아미드는 활성화된 에스테르, 예컨대 산 클로라이드 및 무수물을 사용하여 형성되거나 대안으로 극성 비양성자성 용매 중 카르복실산 및 적절한 커플링제, 예컨대 PYBOP, DCC 또는 EDCI를 사용하여 형성될 수 있다.

두 가지 이미 공지된 합성 경로, 상기 반응식 1 및 2는, 더 큰 규모에서 특별히 문제를 제기하는 수많은 단점으로 시달린다.

· 산화에 영향을 받기 쉬운 분자의 배치식(batchwise) 니트로화는 안전성 우려로 인해 규모 확대(scale-up)에 문제가 있다. 이러한 이유로, 우리는 실시예 1 (아래 참조)에 예시된 바와 같이, 미세 반응-기술을 통한 연속 공정을 개발하였다.

· 시약으로서 암모니아 및 아이오딘을 사용하는 알데히드-기의 니트릴로의 전환은 암모니아와 아이오딘이 매우 민감한 폭발성 물질인 삼아이오딘화질소를 형성할 수 있기 때문에 위험하다.

· 에틸렌디아민을 사용한 이미다졸린-고리로의 고리화는 황을 필요로 한다. 고정된 반응기 및 튜빙을 사용하는 기술적 시스템에서 세정 공정에서 황을 제거하는 것은 매우 어렵기 때문에, 이 고리화 반응은 규모 확대에 적합하지 않다.

· 더 큰 규모로 니트로 기의 상응하는 아민으로의 환원은 철 및 산을 사용하는 것으로는 어렵다. 표준 촉매 환원은 종종 부반응, 예를 들어 수율을 상당히 감소시키는 이미다졸린 개환으로 시달린다.

따라서, 이들 단점을 회피하고 생산 규모/산업적 규모에 적합한 신규 합성을 고안하는 것이 바람직하였다.

매우 놀랍게도 하기 구조-유형의 화합물, 특히 코판리십이 하기 반응식에 따라 합성될 수 있는 것 (아래 반응식 3 참조)으로 밝혔고, 이는 본 발명의 기초를 제공한다.

<반응식 3>

우선, 상기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 본 발명의 합성은 어떠한 보호 화학을 필요로 하지 않으며 이로써 필요한 화학적 단계의 수를 적어도 2 단계 (보호 및 탈보호)까지 일반적으로 감소시킨다. 물론, 필요하거나 원할 경우, 많은 종류의 보호 화학이 신규 합성과 양립할 수 있다 (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999).

보다 특히, 상기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 본 발명의 합성의 구체적 단계의 하기 추가 이점이 아래에 제시된다.

· 단계 A1: 니트로화 반응은 마이크로반응기(microreactor) 시스템에서 수행되므로, 발열 반응이 쉽게 제어되고 어떤 폭주 반응(runaway reaction)의 위험도제공되지 않는다. 킬로그램-양의 2-니트로바닐린이 수일 또는 수주 내에 쉽게 제조될 수 있다. 단리된 물질은 바람직하지 않은 위치 이성질체인 6-니트로바닐린을 배치 니트로화에 의해 생성된 물질과 유사한 양으로 함유한다.

· 단계 A2: 탄산칼륨과 같은 염기에 의해 매개되는 단순한 알킬화, 높은 수율.

· 단계 A3: 에틸렌디아민 및 N-브로모숙신이미드 (본원에서 "NBS"로 약칭됨)를 사용한 고리화 및 산화의 원-포트 반응에서 알데히드의 이미다졸린으로의 직접 전환. 이 신규 시퀀스는 다음을 회피하므로, 두 가지 문제를 해결한다.

a) 알데히드의 니트릴로의 전환을 위한 암모니아/아이오딘의 사용 (안전성 우려); 및

b) 이미다졸린 합성 동안에 황의 사용 (규모 확대 문제).

단계 A3은 어떤 안전 문제도 없으며 쉽게 규모 확대할 수 있다.

· 단계 A4: 수소 및 특수하게 제조된 촉매를 사용한 환원. 촉매는 목탄상 팔라듐 및 철로 이루어진다. 원소 철이 필수적이며, 부반응이 억제된다.

· 단계 A5: 시약에 대한 어떤 변화도 없음. 예를 들어, 이소프로판올을 사용한 조 생성물의 결정화는 부산물인 트리에틸아민 히드로브로마이드를 제거함으로써 (WO 2008/070150 85면에 기재된 합성 절차와 비교하여) 단리된 생성물의 품질을 상당히 향상시킨다.

· 단계 A6: N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (본원에서 "EDCI"로 약칭됨)를 커플링제로 사용한다.

· 단계 A7: WO 2008/070150 (59면, 중간체 B)에 기재된 합성과 비교된 이점: 메틸 3,3-디메톡시프로파노에이트와 메틸 포르메이트의 반응을 위한 수소화나트륨의 소듐 메톡시드로의 치환, 메틸 3,3-디메톡시프로파노에이트로부터 조 2-아미노피리딘-5-카르복실산으로의 원-포트 절차, 따라서 흡습성 중간체인 3,3-디메톡시-2-메톡시카르보닐프로펜-1-올 나트륨 염을 단리할 어떤 필요도 없고, 디시클로헥실아민 염에 의한 조 2-아미노피리미딘-5-카르복실산의 용이한 정제.

· 단계 A8: 디히드로클로라이드에 의한 코판리십의 용이한 정제 (디히드로클로라이드는 최종 생성물이다).

따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 아래 반응식 3에 나타낸 하기 단계를 통해 코판리십 (7)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

<반응식 3>

제1 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 코판리십 (7)을 제조하는 방법에 관한 것이며:

<화학식 7>

단계 A6:

여기서 화학식 6의 화합물:

<화학식 6>

을, 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 임의로 촉매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸-4-아미노피리딘의 존재 하에, 임의로 커플링제, 예컨대 예를 들어 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재 하에,

화학식 6b의 화합물과 반응시켜:

<화학식 6b>

코판리십 (7)을 수득하며:

<화학식 7>

;

상기 화학식 6의 화합물:

<화학식 6>

은 하기 단계 A5에 의해 제조되며:

여기서 화학식 5의 화합물:

<화학식 5>

을, 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄 중에서, 임의로 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 환화제(annelating agent), 예컨대 예를 들어, 시아노겐 브로마이드와 반응시켜, 화학식 6의 화합물을 수득하고;

상기 화학식 5의 화합물:

<화학식 5>

은 하기 단계 A4에 의해 제조되며:

여기서 화학식 4의 화합물:

<화학식 4>

을, 용매, 예컨대 예를 들어 메탄올 중에서, 물-습윤화된 탄소상 5% 팔라듐/1% 철 촉매의 존재 하에 수소와 반응시켜, 화학식 5의 화합물을 수득하며,

상기 화학식 7의 코판리십:

<화학식 7>

은 염화수소, 임의로 염산과 반응시킴으로써, 임의로 코판리십 디히드로클로라이드 (8)가 되어,

코판리십 디히드로클로라이드 (8)를 수득한다.

<화학식 8>

제1 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계 A8을 포함하는, 코판리십 디히드로클로라이드 (8)를 제조하는 방법에 관한 것이며:

<화학식 8>

여기서 화학식 7의 코판리십:

<화학식 7>

을, 염화수소, 임의로 염산과 반응시켜,

코판리십 디히드로클로라이드 (8):

<화학식 8>

를 수득한다.

제1 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계 A6을 포함하는, 코판리십 (7)을 제조하는 방법에 관한 것이며:

<화학식 7>

단계 A6:

여기서 화학식 6의 화합물:

<화학식 6>

화학식 6b의 화합물과 반응시켜:

<화학식 6b>

코판리십 (7)을 수득한다.

<화학식 7>

본 발명의 제1 측면의 추가 실시양태에서, 상기 언급된 화학식 6b의 화합물

<화학식 6b>

은 하기 단계 A7에 의해 제조되며:

여기서 화학식 6a의 화합물:

<화학식 6a>

,

a) 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 1,4-디옥산 중에서, 염기, 예컨대 예를 들어 소듐 메톡시드와, 예컨대 예를 들어 환류 하에 가열하면서 반응시키고, 이어서

b) 예컨대 예를 들어 실온으로 냉각한 후에, 메틸 포르메이트를 첨가하고, 이어서

c) 구아니딘 히드로클로라이드를 첨가한 후에, 예컨대 예를 들어 환류 하에 가열하고, 이어서

d) 물 및 염기, 예를 들어 예컨대 수산화나트륨의 수용액을 첨가한 후에, 가열하고, 이어서

e) 미네랄 산, 예컨대 예를 들어 염산의 수용액을 첨가하고,

f) 아민, 예컨대 예를 들어 디시클로헥실아민을 첨가하고, 여과하고, 이어서

g) 강염기, 예컨대 수산화나트륨의 수용액을 첨가하고, 이어서

h) 미네랄 산, 예컨대 예를 들어 염산의 수용액을 첨가하여,

화학식 6b의 화합물을 수득한다.

<화학식 6b>

본 발명의 제1 측면의 추가 실시양태에서, 상기 언급된 화학식 6의 화합물:

<화학식 6>

은 하기 단계 A5에 의해 제조되며:

여기서 화학식 5의 화합물:

<화학식 5>

을, 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄 중에서, 임의로 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 환화제, 예컨대 예를 들어, 시아노겐 브로마이드와 반응시켜, 화학식 6의 화합물을 수득한다.

본 발명의 제1 측면의 추가 실시양태에서, 상기 언급된 화학식 5의 화합물:

<화학식 5>

은 하기 단계 A4에 의해 제조되며:

여기서 화학식 4의 화합물:

<화학식 4>

을, 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 메탄올에 현탁된 또는 용매에 용해된, 임의로 촉매, 예컨대 이금속 촉매, 예컨대 예를 들어 탄소상 팔라듐/철, 특히 물-습윤화된 탄소상 5% 팔라듐/1% 철의 존재 하에, 환원제, 예컨대 예를 들어 수소와 반응시켜, 화학식 5의 화합물을 수득한다.

본 발명의 제1 측면의 특정한 실시양태에서, 상기 언급된 화학식 5의 화합물:

<화학식 5>

은 하기 단계 A4에 의해 제조되며:

여기서 화학식 4의 화합물:

<화학식 4>

을, 용매, 예컨대 예를 들어 메탄올에 현탁된, 물-습윤화된 탄소상 5% 팔라듐/1% 철 촉매의 존재 하에 수소와 반응시켜, 화학식 5의 화합물을 수득한다.

본 발명의 제1 측면의 추가 실시양태에서, 상기 언급된 화학식 4의 화합물:

<화학식 4>

은 하기 단계 A3에 의해 제조되며:

여기서 화학식 3의 화합물:

<화학식 3>

을 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄 중에서, 임의로 N-브로모숙신이미드의 존재 하에, 에틸렌디아민과 반응시켜,

화학식 4의 화합물을 수득한다.

본 발명의 제1 측면의 추가 실시양태에서, 상기 언급된 화학식 3의 화합물:

<화학식 3>

은 하기 단계 A2에 의해 제조되며:

여기서 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 아세토니트릴 중에서, 임의로 염기, 예컨대 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에,

화학식 2의 화합물:

<화학식 2>

을, 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 아세토니트릴 중에서, 임의로 예컨대 예를 들어 환류 하에 가열하면서,

화학식 2a의 화합물:

<화학식 2a>

과 반응시켜, 화학식 3의 화합물을 수득한다.

본 발명의 제1 측면의 추가 실시양태에서, 상기 언급된 화학식 2의 화합물:

<화학식 2>

은 하기 단계 A1에 의해 제조되며:

여기서 화학식 1의 화합물:

<화학식 1>

을 a) 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄 중 용액 중에서, 질산 및 황산과 반응시키고, 이어서

b) 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 메탄올 중에서, 염기, 예컨대 예를 들어 탄산칼륨을 첨가하여,

화학식 2의 화합물을 수득한다.

제1 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 상기 반응식 3에 도시된 바와 같은 상기 단계 A1, A2, A3, A4, A5, A6 및 A7 각각이 상기에 기재되어 있는, 코판리십 (7)을 제조하는 방법에 관한 것이다.

제2 측면에 따라서, 본 발명은 코판리십 (7) 및 코판리십 디히드로클로라이드 (8)의 제조에서 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.

상기 제2 측면의 실시양태에서, 본 발명은 화합물:

<화학식 6>

에 관한 것이다.

상기 제2 측면의 실시양태에서, 본 발명은 화합물:

<화학식 6b>

에 관한 것이다.

상기 제2 측면의 실시양태에서, 본 발명은 화합물:

<화학식 6a>

에 관한 것이다.

상기 제2 측면의 실시양태에서, 본 발명은 화합물:

<화학식 5>

에 관한 것이다.

상기 제2 측면의 실시양태에서, 본 발명은 화합물:

<화학식 4>

에 관한 것이다.

상기 제2 측면의 실시양태에서, 본 발명은 화합물:

<화학식 3>

에 관한 것이다.

상기 제2 측면의 실시양태에서, 본 발명은 화합물:

<화학식 2>

에 관한 것이다.

상기 제2 측면의 실시양태에서, 본 발명은 화합물:

<화학식 2a>

에 관한 것이다.

상기 제2 측면의 실시양태에서, 본 발명은 화합물:

<화학식 1>

에 관한 것이다.

제3 측면에 따라서, 본 발명은 코판리십 (7) 및 코판리십 히드로클로라이드 (8)를 제조하기 위한 상기 제2 측면의 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다.

제3 제2 측면의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 (7) 또는 코판리십 히드로클로라이드 (8)를 제조하기 위한

<화학식 6>

의 용도에 관한 것이다.

<화학식 6b>

의 용도에 관한 것이다.

상기 제3 측면의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 (7) 또는 코판리십 히드로클로라이드 (8)를 제조하기 위한

<화학식 6a>

의 용도에 관한 것이다.

<화학식 5>

의 용도에 관한 것이다.

<화학식 4>

의 용도에 관한 것이다.

<화학식 3>

의 용도에 관한 것이다.

<화학식 2>

의 용도에 관한 것이다.

<화학식 2a>

의 용도에 관한 것이다.

상기 제3 측면의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 (7) 또는 코판리십 히드로클로라이드 (8)를 제조하기 위한 화합물:

<화학식 1>

에 관한 것이다.

본 발명의 문맥에서, 본 발명의 방법의 임의의 반응 단계에 임의로 존재하는 바와 같은 용어 "용매"는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 거기에 다른 물질이 용해되어 용액을 형성하는 임의의 물질, 예컨대 비제한적으로: 극성 용매, 예컨대 극성 양성자성 용매, 예컨대 예를 들어　물, n-부탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 또는 포름산 또는 아세트산 등; 극성 비양성자성 용매, 예컨대 예를 들어 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 술폴란, 피리딘 또는 디메틸술폭시드 등; 또는 비극성 용매, 예컨대 예를 들어 펜탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 디클로로포름, 테트라클로로메탄, 에틸 아세테이트 등; 상기 기재된 용매의 임의의 혼합물을 의미하는 것으로서 이해된다.

상기 언급된 실시양태에 제시된 정의들의 임의의 조합이 본 발명의 문맥 내에서 가능하다는 것이 이해된다.

본 발명은 본 발명의 예시로서 제공되는 하기 실시예를 읽을 때 더 잘 이해 될 것이다. 하기의 실시예는 본문에 기재된 바와 같고 여기에 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 제한을 결코 전혀 구성하는 것이 아니다.

실험 섹션

사용된 약어:

실시예에서 사용된 하기 약어는 하기 의미를 갖는다.

1H-NMR 양성자 핵 자기 공명 분광법

(화학적 이동 (δ)은 ppm으로 제시됨)

Ac 아세틸

Boc tert-부틸옥시카르보닐

bm 넓은 다중선

br 넓은

bs 넓은 단일선

c- 시클로-

d 이중선

dd 이중선의 이중선

DCM 디클로로메탄

DME 1,2-디메톡시에탄

DIPE 디이소프로필에테르

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 술폭시드

EDCI N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드

Eq 당량

ESI 전자분무 이온화

HATU N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트

후니그(Huenig) 염기 N,N-디이소프로필에틸아민

m 다중선

m.p. 융점 (℃)

MS 질량 분석법

MW 분자량

NaOtBu 소듐 tert-부톡시; 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트

NMP N-메틸피롤리디논

NMR 핵 자기 공명 분광법: 화학적 이동 (δ)은 ppm으로 제시됨

q 사중선

quin 오중선

Rac 라세미

Rt 실온

r.t. 실온

RT 체류 시간 (분)

s 단일선

t 삼중선

TBAF 테트라부틸암모늄플루오라이드

TBTU N-[(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

TMS 트리메틸실릴

Ts 파라 톨루엔술포닐; (토실)

UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피

실시예

실시예 1: 단계 A1 : 4-히드록시-3- 메톡시 -2- 니트로벤즈알데히드 (2- 니트로바닐린 ) (2)의 제조

2-니트로바닐린 (2)을 마이크로 반응기에서 바닐린 아세테이트 (1)의 유동 니트로화를 통해 합성하였다. 3.94 kg의 질산 (65 w%)을 0℃에서 5.87 kg의 농 황산 (니트로화 산)에 첨가하였다. 1.5 kg의 바닐린 아세테이트를 2.9 kg의 디클로로메탄 (바닐린 아세테이트 용액)에 용해시켰다. 용액 둘 다 5℃에서 대략 8.0 mL/분 (니트로화 산) 및 대략 4.0 mL/분 (바닐린 아세테이트 용액)의 유량으로 마이크로 반응기에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 3℃에서 8 kg의 물에 직접 주입하였다. 3시간 후에 유량을 10 mL/분 (니트로화 산) 및 5.0 mL/분 (바닐린 아세테이트 용액)으로 증가시켰다. 추가의 9시간 후에 유동 반응이 완료되었다. 층을 실온에서 분리하고, 수성 상을 2 L의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합해진 유기 상을 2 L의 포화 중탄산나트륨, 및 그 다음에 0.8 L의 물로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 대략 3 L로 진공 중에서 농축하고, 3.9 L의 메탄올을 첨가하고 대략 동일한 부피를 다시 증류에 의해 제거하였다. 추가의 3.9 L의 메탄올을 첨가하고, 용액을 대략 3.5 L의 부피로 농축하였다.

1.25 kg의 메탄올, 뒤이어 2.26 kg의 탄산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 30℃에서 교반하였다. 7.3 kg의 디클로로메탄 및 12.8 kg의 수성 염산 (10 w%)을 < 30℃ (pH 0.5 - 1)에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 여과하고, 필터 케이크를 0.5 L의 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성 층을 4.1 kg의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기 층을 대략 4 L로 진공 중에서 농축하였다. 3.41 kg의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 대략 4 L의 최종 부피로 농축하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 90분 후에 현탁액을 여과하였다. 수집된 고체를 냉 톨루엔으로 세척하여 건조시켜 0.95 kg (62%)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 3.84 (s, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 9.74 (s, 1H), 11.82 (brs, 1H).

NMR 스펙트럼은 위치 이성질체 6-니트로바닐린 (대략 10%)의 신호를 또한 함유한다.

δ = 3.95 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 11.11 (brs, 1H).

실시예 2: 단계 A2 : 3- 메톡시 -4-[3-(모르폴린-4-일) 프로폭시 ]-2- 니트로벤즈알데히드 ( 3)의 제조

854 g의 4-(3-클로로프로필)모르폴린 히드로클로라이드를 19.4 L의 아세토니트릴에 현탁시키고 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 0.7 L의 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 약 2시간의 기간에 걸쳐 실온에서 7 L의 아세토니트릴 중 700 g의 2-니트로바닐린 및 1.96 kg의 탄산칼륨의 현탁액에 주입하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 3시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 2회 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하고 잔류물을 5.6 L의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 7 L의 10 w% 염화나트륨 수용액, 그 다음에 7.7 L의 1% 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 용매의 제거 후에, 약 1.14 kg의 점성의 잔류물을 다음 단계의 용매인 2.3 L의 디클로로메탄에 용해시켰다.

¹H-NMR (500 MHz, d₆-DMSO): d = 1.97 (m, 2H); 2.36 (m, 4 H); 2.45 (t, 2H); 3.56 (m, 4H); 3.85 (s, 3H); 4.27 (t, 2H); 7.51 (d, 1H); 7.87 (d, 1H); 9.80 (s, 1H).

실시예 3 : 단계 A3 : 4-{3-[4-(4,5- 디히드로 -1H-이미다졸-2-일)-2- 메톡시 -3-니트로페녹시]프로필}모르폴린 ( 4)의 제조

6.1 kg의, 이전 반응으로부터의 디클로로메탄 용액 (5.25 mol의 3-메톡시-4-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-2-니트로벤즈알데히드 함유; 실시예 2)을 25.7 L의 디클로로메탄으로 희석하였다. 10분의 기간에 걸쳐, 836 g의 에틸렌디아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후에, 2.476 kg의 N-브로모숙신이미드를 3개 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 내에 25℃로 가온하고, 이어서 0℃로 다시 냉각하였다. 반응 혼합물을 10 5분 동안 0℃에서 교반하였다. 2.3 L의 포화 중탄산나트륨 수용액, 뒤이어 5.4 L의 수산화나트륨 수용액 (20 w%)을 첨가하여 용액을 pH 14로 조정하였다. 5.8 L의 물을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 유기 상을 분리하고, 12.9 L의 물로 세척하고 1 kg의 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 증발시켰다 (1.87 kg 잔류물).

이 잔류물을 제2 배치 (1.83 kg)와 합하고, 16 L의 아세톤에 현탁시켰다. 13 L의 n-헵탄을 30분 내에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 0℃로 냉각하고 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 수집된 고체를 n-헵탄으로 세척하고 건조시켜 2.9 kg (76%)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 1.94 (m, 2H); 2.37 (bs, 4 H); 2.45 (t, 2H); 3.52 (m, 4H); 3.57 (m, 4H); 3.82 (s, 3H); 4.18 (t, 2H); 7.07 (bs, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.48 (d, 1H).

실시예 4 : 단계 A4 : 6-(4,5- 디히드로 -1H-이미다졸-2-일)-2- 메톡시 -3-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]아닐린 ( 5)의 제조

5 kg의 메탄올 (탄산칼륨으로 포화됨) 및 63 g의 촉매 (탄소상 5%Pd/1%Fe, 물-습윤화됨) 중 625 g의 4-{3-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시-3-니트로페녹시]프로필}모르폴린 (4)의 혼합물을 40℃에서 100　bar 수소압 하에 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 불활성 기체 분위기 하에 여과해 내고 메탄올로 세척하여 6.1 kg의 생성물 용액을 수득하였다. 후처리를 위해 여러 배치의 생성물 용액을 합하였다. 용매를 진공중 증류에 의해 톨루엔으로 바꾸었다. 톨루엔 생성물 용액을 75℃에서 여과하고, 이어서 생성물이 침전할 때까지 진공 중에 농축하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 냉 톨루엔으로 세척하고 건조시켰다. 5 kg의 4-{3-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시-3-니트로페녹시]프로필}모르폴린 (4)을 수소화하여 3.3 kg (71%)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 1.88 (m, 2H); 2.36 (bs, 4 H); 2.44 (t, 2H); 3.26 (t, 2H); 3.57 (m, 4H); 3.66 (s, 3H); 3.82 (t, 2H); 4.02 (t, 2H); 6.25 (d, 1H); 6.70 (s, 1H); 6.90 (bs, 2H), 7.16 (d, 1H).

실시예 5 : 단계 A5 : 7- 메톡시 -8-[3-(모르폴린-4-일) 프로폭시 ]-2,3- 디히드 로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 (6)의 제조

375 ml의 트리에틸아민을 3 L의 디클로로메탄 중 300 g의 6-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-2-메톡시-3-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]아닐린 (5)에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 300 mL의 디클로로메탄 중 98 g의 브로모시아니드의 용액을 대략 0.5시간 내에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 -5 내지 0℃에서 1시간, 및 그 다음에 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 675 mL 포화 중탄산나트륨 수용액으로 3회 세척하였다. 유기 상을 진공 중에 농축하였다. 1.1 L의 이소프로판올을 첨가하고 혼합물을 대략 75℃로 가열하였다. 생성된 용액을 밤새 실온으로 냉각하고, 이어서 5℃로 냉각하고 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과해 내고, 냉 이소프로판올로 2회 세척하고, 건조시켜, 230 g (70%)을 수득하였다.

¹H-NMR (500 MHz, d₆-DMSO): d = 1.88 (m, 2H); 2.36 (bs, 4 H); 2.44 (t, 2H); 3.57 (m, 4H); 3.70 (s, 3H); 3.86 (m, 4H); 4.04 (t, 2H); 6.65 (bs, 2H); 6.69 (d, 1H); 7.40 (d, 1H).

실시예 6 : 단계 A7 : 2- 아미노피리미딘 -5- 카르복실산 (6b)의 제조

1 kg의 메틸 3,3-디메톡시프로파노에이트를 7 L의 1,4-디옥산에 용해시켰다. 1.58 kg의 소듐 메톡시드 용액 (메탄올 중 30 w%)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, 대략 4.9 kg의 증류물을 제거하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각하고, 0.5 kg의 메틸 포르메이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 0.71 kg의 구아니딘 히드로클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 13.5 L의 물, 뒤이어 0.72 kg의 수산화나트륨 수용액 (45 w%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 0.5시간 동안 환류 하에 가열하고, 이어서 50℃로 냉각하였다. 0.92 kg의 수성 염산 (25 w%)을 pH 6에 이를 때까지 첨가하였다. 시딩 결정을 첨가하고, 추가의 0.84 kg의 수성 염산 (25 w%)을 pH 2에 이를 때까지 50℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 냉각하고 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집된 고체를 물로 2회, 그 다음에 메탄올로 2회 세척하여, 0.61 kg (65%)을 수득하였다.

상기 절차에 따라 생성된 4개의 배치를 합하였다 (총 2.42　kg). 12 L의 에탄올을 첨가하고, 생성된 현탁액을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 수집된 고체를 에탄올로 세척하고 진공 중에 건조시켜 2.38 kg을 수득하였다.

800 g의 이 물질에 2.5 L의 디클로로메탄 및 4 L의 물, 뒤이어 1375 mL의 디시클로헥실아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 수집된 고체를 폐기하였다. 여액의 상을 분리하고, 유기 상을 폐기하였다. 345 mL의 수산화나트륨 수용액 (45 w%)을 수성 상에 첨가하였다. 수성 상을 2.5 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상을 분리하고 유기 상을 폐기하였다. 수성 상의 pH 값을 대략 500 mL의 염산 (37 w%)을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 물로 세척하고 건조시켜, 405 g을 수득하였다.

405 g을 필적할 만한 품질 (152 g)의 제2 배치와 합하였다. 2 L의 에틸 아세테이트 및 6 L의 물, 뒤이어 480 mL의 수산화나트륨 수용액 (45 w%)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상을 분리하였다. 수성 상의 pH를 대략 770 mL의 수성 염산 (37 w%)을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 물로 세척하고 건조시켜 535 g을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 7.46 (bs, 2H); 8.66 (s, 2H), 12.72 (bs, 1H).

실시예 7 : 단계 A6 : 코판리십 ( 7)의 제조:

600 g의 7-메톡시-8-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민, 306 g의 2-아미노피리미딘-5-카르복실산, 204　g의 N,N-디메틸-4-아미노피리딘, 480 g의 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 1500 g의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 N,N-디메틸포름아미드, 그 다음에 에탄올로 세척하였다. 수집된 고체를 진공 중에 건조시켜 769 g의 코판리십 (96%)을 수득하였다.

실시예 8 : 단계 A8 : 코판리십 디히드로클로라이드 ( 8)의 제조:

1015 g 물 중 366 g의 코판리십의 현탁액에, 183 g의 염산 수용액 (32%)을 3 내지 4의 pH에 이를 때까지 온도를 20℃ (± 2℃)로 유지하면서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 초과 동안 실온에서 교반하고, 여과하고 필터 케이크를 추가의 82 g의 물로 세척하였다. 여액을 염산 수용액 (32%)을 사용하여 pH 1.8 내지 2.0로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 146 g의 에탄올 (100%)을 첨가하고 또 다른 10분 동안 교반하였다. 1 g의 시드 결정, 뒤이어 1592 g 에탄올을 5시간 내에 첨가하였다. 생성된 물질을 여과에 의해 제거하고, 물-에탄올 혼합물로 세척하고 진공 중에 건조시켜 410 g (97%)의 코판리십 디히드로클로라이드를 수득하였다.

¹H-NMR (500 MHz, d₆-DMSO): δ = 2.32 (m, 2H); 3.11 (m, 2H); 3.29 (m, 2H); 3.48 (m, 2H); 3.83 (m, 2H), 3.98 (m, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.19 (t, 2H); 4.37 (t, 2H); 4.47 (t, 2H); 7.39 (d, 1H); 7.54 (s, 2H); 8.21 (d, 1H); 8.97 (s; 2H); 11.1 (bs, 1H); 12.6 (bs, 1H); 13.4 (bs, 1H).

HPLC: 고정 상: 엑스브릿지 실드(XBridge Shield) (150 mm, 3.0 mm ID, 3.5 μm 입자 크기): 이동 상 A: 20 mmol 소듐도데실술페이트 및 4.0 mL 인산 (85%) / 1 L 물; 이동 상 B: 20 mmol 소듐도데실술페이트 및 4.0 mL 인산 (85%) / L 아세토니트릴 / 물 (8:2 V/V); 250 및 210 nm에서 UV 검출; 오븐 온도: 25℃; 주입 부피: 3.0 μL; 유량 0.5 mL/분; 3 단계로 선형 구배: 40% B -> 50% B (5분), 50% B -> 65% B (25분), 65% B -> 100% B (5분), 100% B에서 10분 유지 시간; 순도: >99.7% 99,75 (Rt=27.1분), 관련 잠재적 부산물: 0.09 (2.4분)의 RRT (상대 체류 시간)에서 2-아미노피리미딘-5-카르복실산 전형적으로 <0.10%, 4-디메틸아미노피리미딘 RRT 0.28 (7.6분): 전형적으로 <0.03%, 부산물 1 RRT 1.03 (27.8분): 전형적으로 <0.03%, 7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 RRT 1.14 (31.0분): 전형적으로 <0.03%, 부산물 6 RRT 1.24 (33.6분): 전형적으로 <0.15%,

2-아미노-N-{3-(2-아미노에틸)-8-메톡시-7-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일}피리미딘-5-카르복스아미드 피라미드를 측정하는 추가적 HPLC 방법: 고정 상: 엑스브릿지 실드 (150 mm, 3.0 mm ID, 3.5 μm 입자 크기): 이동 상 A: : 2.0 mL 트리플루오로 아세트산 / 1 L 물; 이동 상 B: 2.0 mL 트리플루오로 아세트산 / L 아세토니트릴; 250 nm에서 UV 검출; 오븐 온도: 20℃; 주입 부피: 1.0 μL; 유량 0.5 mL/분; 2 단계로 선형 구배: 0% B -> 25% B (20분), 25% B -> 35% B (5분), 35% B에서 5분 유지 시간; BAY 80-6946 Rt=15.0분,

2-아미노-N-{3-(2-아미노에틸)-8-메톡시-7-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일}피리미딘-5-카르복스아미드 RRT 1.07 (16.5분): 전형적으로 <0.10%.

Claims

하기 단계를 포함하는, 코판리십 (7)을 제조하는 방법이며:
<화학식 7>

단계 A6:
여기서 화학식 6의 화합물:
<화학식 6>

을, 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 임의로 촉매, 예컨대 예를 들어 N,N-디메틸-4-아미노피리딘의 존재 하에, 임의로 커플링제, 예컨대 예를 들어 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재 하에,
화학식 6b의 화합물과 반응시켜:
<화학식 6b>

코판리십 (7)을 수득하며:
<화학식 7>

;
상기 화학식 6의 화합물:
<화학식 6>

은 하기 단계 A5에 의해 제조되며:
여기서 화학식 5의 화합물:
<화학식 5>

을, 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄 중에서, 임의로 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 환화제, 예컨대 예를 들어, 시아노겐 브로마이드와 반응시켜, 화학식 6의 화합물을 수득하고;
상기 화학식 5의 화합물:
<화학식 5>

은 하기 단계 A4에 의해 제조되며:
여기서 화학식 4의 화합물:
<화학식 4>

을, 용매, 예컨대 예를 들어 메탄올 중에서, 물-습윤화된 탄소상 5% 팔라듐/1% 철 촉매의 존재 하에 수소와 반응시켜, 화학식 5의 화합물을 수득하는 것인,
코판리십 (7)을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물:
<화학식 4>

이 하기 단계 A3에 의해 제조되며:
여기서 화학식 3의 화합물:
<화학식 3>

을 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄 중에서, 임의로 N-브로모숙신이미드의 존재 하에, 에틸렌디아민과 반응시켜, 화학식 4의 화합물을 수득하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물:
<화학식 3>

이 하기 단계 A2에 의해 제조되며:
여기서 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 아세토니트릴 중에서, 임의로 염기, 예컨대 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에,
화학식 2의 화합물:
<화학식 2>

을, 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 아세토니트릴 중에서, 임의로 예컨대 예를 들어 환류 하에 가열하면서,
화학식 2a의 화합물:
<화학식 2a>

과 반응시켜, 화학식 3의 화합물을 수득하는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물:
<화학식 2>

이 하기 단계 A1에 의해 제조되며:
여기서 화학식 1의 화합물:
<화학식 1>

을 a) 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 디클로로메탄 중 용액 중에서, 질산 및 황산과 반응시키고, 이어서
b) 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 메탄올 중에서, 염기, 예컨대 예를 들어 탄산칼륨을 첨가하여,
화학식 2의 화합물을 수득하는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 6b의 화합물
<화학식 6b>

이 하기 단계 A7에 의해 제조되며:
여기서 화학식 6a의 화합물:
<화학식 6a>

을,
a) 임의로 용매, 예컨대 예를 들어 1,4-디옥산 중에서, 염기, 예컨대 예를 들어 소듐 메톡시드와, 예컨대 예를 들어 환류 하에 가열하면서 반응시키고, 이어서
b) 예컨대 예를 들어 실온으로 냉각한 후에, 메틸 포르메이트를 첨가하고, 이어서
c) 구아니딘 히드로클로라이드를 첨가한 후에, 예컨대 예를 들어 환류 하에 가열하고, 이어서
d) 물 및 염기, 예컨대 예를 들어 수산화나트륨의 수용액을 첨가한 후에, 가열하고, 이어서
e) 미네랄 산, 예컨대 예를 들어 염산의 수용액을 첨가하고,
f) 아민, 예컨대 예를 들어 디시클로헥실아민을 첨가하고, 여과하고, 이어서
g) 강염기, 예컨대 수산화나트륨의 수용액을 첨가하고, 이어서
h) 미네랄 산, 예컨대 예를 들어 염산의 수용액을 첨가하여,
화학식 6b의 화합물을 수득하고:
<화학식 6b>

이를 그 다음 단계 전에 임의로 정제하는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계 A8을 추가로 포함하며:
여기서 화학식 7의 코판리십:
<화학식 7>

을, 염화수소, 임의로 염산과 반응시켜,
코판리십 디히드로클로라이드 (8):
<화학식 8>

를 수득하는 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 코판리십을 아래 반응식 3에 나타낸 하기 단계를 통해 제조하는 것인 방법.
<반응식 3>
<화학식 4>

; 및
<화학식 3>

로부터 선택되는 화합물.
코판리십 (7):
<화학식 7>

,
또는
코판리십 디히드로클로라이드 (8):
<화학식 8>

를 제조하기 위한,
<화학식 4>

; 및
<화학식 3>

로부터 선택된 화합물의 용도.