ES2312843T3 - Derivados de azolpirimidina condensados. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo: (Ver fórmula) en la que X representa CR 5 R 6 o NH; Y 1 representa N; Y 2 e Y 3 representan CR 3 R 4 ; El enlace químico entre Y 2 =Y 3 representa un enlace sencillo Z 3 y Z 4 representan CH; Z 1 y Z 2 representan independientemente CH o CR 2 ; R 1 representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo, imidazolilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirrol-3-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo[4,5-b] piridinilo, pirrolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C1 - 6, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C1 - 6, 2-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano, o alquilo C1 - 6, 3-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C1 - 6, piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C1 - 6 o benciloxi-carbonilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alcoxicarbonilo C1 - 6, amino, N-(alquil C1 - 6)amino, N-(acil C1 - 6)amino, N-(alcoxicabonil C1 - 6)amino, N,N-di(alquil C1 - 6)amino, N-(formil)-N-alquilamino C1 - 6, alquiltio C1 - 6, alcanosulfonilo C1 - 6, sulfamoílo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6, piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi C1 - 6, alquiltio C1 - 6, amino, N-(alquil C1 - 6)amino, N-(hidroxialquil C1 - 6)amino, N,N-di (alquil C1 - 6)amino, N-(acil C1 - 6)amino, N-(alcano C1 - 6)sulfonilamino, N-[N,N-di(alquil C1 - 6)aminometileno] amino y alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con trihalógeno, pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6, 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C1 - 6, piridilo y N-(alcoxicarbonil C1 - 6)amino, indolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6, bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6 o tri-haloalquilo C1 - 6, 1,2,3-benzotriazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6, 1,8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con trihalógeno, alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con tri-halógeno, fenilo, fenoxi o tienilo, o alcoxi C1 - 6 sustituido con fenilo, fenoxi o tienilo; R 2 representa...
Description
Derivados de azolpirimidina condensados.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de azolpirimidina condensados, a procedimientos para
prepararlos y a preparaciones farmacéuticas que los contienen. Los
derivados de azolpirimidina condensados de la presente invención
presentan una potencia aumentada para la inhibición de
fosfotidilinositol-3-quinasa (PI3K),
especialmente para la inhibición de PI3K-\gamma y
se pueden usar para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades
asociadas con PI3K y, particularmente, con la actividad de
PI3K-\gamma.
Más específicamente, los derivados de
azolpirimidina condensados de la presente invención son útiles para
el tratamiento y la profilaxis de enfermedades como las siguientes:
trastornos inflamatorios e inmunorreguladores, tales como asma,
dermatitis atópica, rinitis, enfermedades alérgicas, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (COPD), choque séptico, enfermedades
articulares, patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y
enfermedad de Graves, cáncer, trastornos de la contractilidad
miocárdica, insuficiencia cardiaca, tromboembolia, isquemia
yateros-
clerosis.
clerosis.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles para la hipertensión pulmonar, insuficiencia renal,
hipertrofia cardiaca, así como trastornos neurodegenerativos tales
como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes e
isquemia focal, ya que las enfermedades también se relacionan con la
actividad de PI3K en un sujeto humano o animal.
Las rutas de transducción de señales que se
originan a partir de receptores quimioatrayentes se consideran
dianas importantes en el control de la motilidad de leucocitos en
enfermedades inflamatorias. El tráfico de leucocitos se controla
mediante factores quimioatrayentes que activan receptores acoplados
a proteína G heterotriméricos (GPCR) y por tanto provocan una
compleja diversidad de acontecimientos intracelulares aguas abajo.
La transducción de señales en una de las rutas, que da como
resultado la movilización de Ca^{2+} libre intracelular, la
reorganización citoesquelética, y el movimiento direccional, depende
de segundos mensajeros derivados de lípidos producidos por actividad
de fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) [1, 2].
La PI3K fosforila la posición
D3-hidroxilo del fosfolípido de membrana
fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato
(PtdIns(4,5)P_{2}) para dar
fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato
(PtdIns(3,4,5)P_{3}). En base a la especificidad de
sustrato y a la estructura de la proteína, la familia PI3K
comprende tres clases [4-6]. De particular interés
en la migración de leucocitos son las PI3K de clase l, que están
todas implicadas en respuestas celulares inflamatorias inducidas
por receptor y que se dividen adicionalmente en las subclases IA
(p110\alpha,\beta,\delta) e lB (p110\gamma).
Las enzimas de clase IA
(p110\alpha,\beta,\delta) se asocian con una subunidad
adaptadora p85, que contiene dos dominios SH2, para formar un
complejo heterodimérico. Este complejo es capaz de reconocer motivos
YxxM de fosfotirosina, dando como resultado la asociación con
tirosina quinasas receptoras y la activación posterior de la enzima
a través de tirosina quinasas receptoras [1, 2]. Se considera que
los subtipos de la clase IA están asociados con la proliferación
celular y la carcinogénesis. Los subtipos IA se unen al oncogén ras
activado, que se encuentra en muchos cánceres, para expresar su
actividad enzimática. Se ha descubierto también que tanto
p110\alpha como \beta desempeñan un papel importante en el
desarrollo del cáncer humano [3].
Las enzimas de clase IB (p110\gamma), cuya
expresión está en gran parte confinada a los leucocitos, se activa
por el complejo \beta\gamma de la proteína G, y funciona aguas
debajo de siete receptores transmembrana quimioatrayentes
[7-9]. La proteína adaptadora p101, que no se parece
a ninguna otra proteína conocida, es esencial para la sensibilidad
a \beta\gamma de la proteína G del p110 (PI3K\gamma).
[10-12].
Estudios recientes en ratones que carecen de
PI3K\gamma funcional (ratones PI3K\gamma-/-), que eran viables,
fértiles y que presentaban una esperanza de vida normal en una
instalación convencional de ratones, han revelado que los
neutrófilos son incapaces de producir
PtdIns(3,4,5)P_{3} cuando se estimulan con agonistas
de GPCR tales como fMLP, C5a o IL-8. Esto demuestra
que Pl3K\gamma es la única PI3K que se acopla con estos GPCR en
estas células [13-16]. Además, la activación
dependiente de PtdIns(3,4,5)P_{3} de la proteína
quinasa B (PKB) también estaba ausente en esos neutrófilos, mientras
que la PKB podía activarse todavía por GM-CSF o
zimosán recubierto con IgG/C3b a través de cualquiera de
p110\alpha, \beta o \delta. Al mismo tiempo, las respuestas
mediadas por proteína G tales como la activación de PLC\beta
estaban intactas. Los ratones PI3K\gamma-/-mostraron un
desarrollo alterado de timocitos y aumentos en las poblaciones de
neutrófilos, monocitos y eosinófilos [14]. Además, neutrófilos y
macrófagos aislados de ratones PI3K\gamma-/-presentaban graves
deficiencias en la migración y el estallido respiratorio en
respuesta a agonistas de GPCR y agentes quimiotácticos [14,16].
También se examinó la expresión de PI3K\gamma en ratones
transgénicos que expresaban proteína verde fluorescente (GFP) bajo
el control del promotor endógeno de PI3K\gamma. Se detectó la GFP
en bazo y células de médula ósea, y neutrófilos, sugiriendo que la
expresión de PI3K\gamma está restringida a células
hematopoyéticas [15]. En conjunto, la fosfoinosítido
3-quinasa de clase IB PI3K\gamma parece ser
crucial en el control del tráfico de leucocitos y, por consiguiente,
el desarrollo de inhibidores de PI3K\gamma selectivos de isotipo
debería ser una estrategia antiinflamatoria atractiva.
Pueden iniciarse respuestas hipertróficas por
rutas de señalización de PI3K. Actualmente se ha publicado una
nueva investigación que identifica una función para la ruta de
PTEN-PI3K\gamma en la modulación de la
contractilidad del músculo cardiaco. Mientras que PI3K\alpha media
la alteración en el tamaño celular que se observa durante la
hipertrofia cardiaca hasta la insuficiencia cardiaca, PI3K\gamma
actúa como regulador negativo de la contractilidad cardiaca.
El PTEN es una proteína fosfatasa de doble
especificidad que recientemente se ha implicado como fosfoinosítido
fosfatasa en la señalización del crecimiento celular. Se demuestra
que el supresor de tumores PTEN desfosforila al fosfatidilinositol
3,4,5-trifosfato (PIP3), que es un segundo mensajero
importante generado específicamente por las acciones de PI3K. El
PTEN reduce los niveles de PIP3 dentro de las células y antagoniza
la señalización celular mediada por PI3K. También se describe que
la expresión de PTEN dominante negativo en cardiomiocitos de rata en
cultivos de tejido da como resultado una hipertrofia.
La PI3K\gamma modula los niveles basales de
AMPc y controla la contractilidad de las células. Este estudio
también indica que las alteraciones en el nivel basal de AMPc
contribuyen a la contractilidad aumentada en ratones mutantes
[17].
Por tanto, este resultado de investigación
demuestra que la PI3K\gamma está implicada en la contractilidad
miocárdica y, por tanto, los inhibidores serían tratamientos
potenciales de insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia,
hipertensión pulmonar, insuficiencia renal, hipertrofia cardiaca,
aterosclerosis, tromboembolia y diabetes.
Un inhibidor de PI3K que se espera que bloquee
la transducción de señales de GPCR y la activación de diversas
células inmunes, debería tener un amplio perfil antiinflamatorio con
potencial para el tratamiento de trastornos inflamatorios o
inmunorreguladores [2] incluyendo asma, dermatitis atópica, rinitis,
enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(COPD), choque séptico, enfermedades articulares, patologías
autoinmunes tales como artritis reumatoide y enfermedad de Graves,
diabetes, cáncer, trastornos de la contractilidad miocárdica,
tromboembolia [18] y aterosclerosis.
Se han identificado algunos inhibidores de la
PI3-quinasa: wortmanina, originalmente aislada como
una toxina fúngica de Penicillium wortmannii [19], la
estrechamente relacionada pero peor caracterizada demetoxiviridina
y LY294002, un derivado morfolino inhibidor de quinasas de amplio
espectro quercetina [20].
El documento US 3644354 describe
2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolinas
5-sustituidas representadas por la fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R y R^{0} es
independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior;
R' y R'' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior
o
\vskip1.000000\baselineskip
como agentes hipotensivos y
dilatadores
coronarios.
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, ninguna de las referencias describe
azolpirimidina condensadas tales como, pero sin limitación,
azol-quinazolina,
azol-piridopirimidina,
azol-pirimidopirimidina,
azol-pirimidopiridazina,
azol-pirimidotriazina,
azol-pteridina,
azol-pirimido-tetrazina y otros
derivados que tienen amina acilada o un enlazador
-CR^{5}R^{6}-C(O)- (R^{5} es hidrógeno
o alquilo C_{1-6} y R^{6} es halógeno, hidrógeno
o alquilo C_{1-6}) en la posición 5 ó 6 de la
azolpirimidina condensada también conocida como actividad inhibidora
de PI3K.
También se desea aún el desarrollo de un
compuesto que es útil para el tratamiento y profilaxis de trastornos
inflamatorios, cáncer y/o contractilidad miocárdica asociada con la
actividad de PI3K.
Como resultado de amplios estudios sobre
modificación química de los derivados de azolpirimidina condensados,
los inventores de la presente invención han descubierto que los
compuestos de nueva estructura química relacionados con la presente
invención tienen actividad inhibidora de PI3K y particularmente
tienen actividad inhibidora de PI3K-\gamma. La
presente invención se ha realizado basándose en estos
descubrimientos.
Esta invención es para proporcionar nuevos
derivados de azolpirimidina condensados de la fórmula (I), sus
formas tautoméricas y estereoisoméricas, y sales de los mismos.
donde
- X
- representa CR^{5}R^{6} o NH;
- Y^{1}
- representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan
CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre
Y^{2}=Y^{3} representa un enlace
sencillo
- Z^{4}
- representa CH;
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3}
representan independientemente N, CH o
CR^{2};
- R^{1}
- representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo, imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-pirrol-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
- \quad
- 1H-pirrol-3-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6}, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6},
- \quad
- 2-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano, o alquilo C_{1-6}, 3-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C_{1-6}, piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C_{1-6}, o benciloxi-carbonilo,
- \quad
- fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcoxicabonil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(formil)-N-alquilamino C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcanosulfonilo C_{1-6}, sulfamoílo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
- \quad
- piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})amino, N,N'-di(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcano C_{1-6})sulfonilamino, N-[N,N-di(alquil C_{1-6})aminometileno]amino y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno,
- \quad
- pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
- \quad
- 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, piridilo y N-(alcoxicarbonil C_{1-6})amino,
- \quad
- indolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}.
- \quad
- bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o tri-haloalquilo C_{1-6},
- \quad
- 1,2,3-benzotriazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, 1,8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, 1,8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con tri-halógeno, fenilo, fenoxi o tienilo, o
- \quad
- alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con fenilo, fenoxi o tienilo;
- R^{2}
- representa fluoro, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinilo, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})-N-(alquil C_{1-6})amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo,
- \quad
- pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido,
- \quad
- piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi,
- \quad
- piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o aminocarbonilo,
- alquilo
- C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, tri-fluoro, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, terc-butoxicarbonilo, tetrahidro-piranilo o morfolino,
- alcoxi
- C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fluoro-bencilaminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo, ftalimid-N-ilo o hidroxialquilenooxi C_{1-6},
- R^{3}
- representa hidrógeno;
- R^{4}
- representa hidrógeno;
- R^{5}
- representa hidrógeno; y
- R^{6}
- representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención muestran
actividad inhibidora de PI3K y actividad inhibidora de
PI3K-\gamma. Por lo tanto, son adecuados para la
producción de un medicamento o composición médica, que pueden ser
útiles para el tratamiento y profilaxis de enfermedades mediadas
por PDK y/o PI3K-\gamma, por ejemplo, trastornos
inflamatorios en inmunorreguladores, tales como asma, dermatitis
atópica, rinitis, enfermedades alérgicas, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), choque séptico, enfermedades
articulares, patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide,
y enfermedad de Graves, trastornos de contractilidad miocárdica,
insuficiencia cardiaca, tromboembolismo, isquemia, hipertrofia
cardiaca, aterosclerosis y cáncer tal como cáncer de piel, cáncer
de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer
de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas,
cáncer renal, cáncer gástrico, tumor cerebral, leucemia, etc.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles para el tratamiento de hipertensión pulmonar,
insuficiencia renal, corea de Huntington e hipertrofia cardiaca,
así como trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Alzheimer, diabetes e isquemia focal, ya
que las enfermedades también están relacionadas con la actividad de
PDK en un sujeto humano o animal.
Esta invención también es para proporcionar un
procedimiento para tratar o prevenir un trastorno o enfermedad
asociada con la actividad de PI3K, especialmente con la actividad de
PI3K-\gamma, en un sujeto humano o animal, que
comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente
eficaz de los derivados de azolpirimidina condensados mostrados en
la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal
fisiológicamente aceptable de los mismos.
Además, esta invención es para proporcionar un
uso de los derivados de azolpirimidina condensados mostrados en la
fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal
fisiológicamente aceptable de los mismos en la preparación de un
medicamento.
En otra realización, la presente invención
proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula
(I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del
mismo:
donde
- X
- representa CR^{5}R^{6} o NH;
- Y^{1}
- representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan
CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre
Y^{2}=Y^{3} representa un enlace
sencillo
- Z^{4}
- representa CH;
Z^{1}, Z^{2} y Z^{3}
representan independientemente N, CH o
CR^{2};
- R^{1}
- representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo; imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-pirrol-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
- \quad
- 1H-pirrol-3-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6}, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6},
- \quad
- 2-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C_{1-6}, 3-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C_{1-6}, piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C_{1-6} o benciloxi-carbonilo,
- \quad
- fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcoxicabonil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(formil)-N-alquilamino C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcanosulfonilo C_{1-6}, sulfamoílo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
- \quad
- piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcano C_{1-6})sulfonilamino, N[N,N-di(alquil C_{1-6})aminometileno]amino y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno,
- \quad
- pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
- \quad
- 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, piridilo y N-(alcoxicarbonil C_{1-6})amino,
- \quad
- indolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
- \quad
- bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o tri-haloalquilo C_{1-6},
- \quad
- 1,2,3-benzotriazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, 1,8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con tri-halógeno, fenilo, fenoxi o tienilo, o
- \quad
- alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con fenilo, fenoxi o tienilo;
- R^{2}
- representa fluoro, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinilo, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})-N-(alquil C_{1-6})amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo,
- \quad
- pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido,
- \quad
- piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi,
- \quad
- piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo o aminocarbonilo.
\newpage
En otra realización, la presente invención
proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula
(I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del
mismo:
- X
- representa CR^{5}R^{6} o NH;
- Y^{1}
- representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan
CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre
Y^{2}=Y^{3} representa un enlace
sencillo
Z^{3} y Z^{4} representan
CH;
Z^{1} y Z^{2} representan
independientemente CH o
CR^{2};
- R^{1}
- representa 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, bencimidazolilpiridilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, acetamido, metoxibenciloxi o metil-sulfonilamino, o
- \quad
- 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 metilo;
- R^{2}
- representa fluoro, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metil-piperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo, o
- \quad
- alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, dimetil-aminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo o ftalimid-N-ilo;
- R^{3}
- representa hidrógeno;
- R^{4}
- representa hidrógeno;
- R^{5}
- representa hidrógeno; y
- R^{6}
- representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula
(I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del
mismo;
donde
- X
- representa CR^{3}R^{6} o NH;
- Y
- representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan
CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre
Y^{2}=Y^{3} representa un enlace
sencillo.
Z^{3} y Z^{4} representan
CH;
Z^{1} y Z^{2} representan
independientemente CH o
CR^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula
(I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del
mismo:
- X
- representa CR^{5}R^{6} o NH;
- Y^{1}
- representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan
CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre
Y^{2}=Y^{3} representa un enlace
sencillo
Z^{1} y Z^{4} representan
CH;
Z^{2} y Z^{3} representan
independientemente CH o
CR^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención
proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula
(I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del
mismo:
- X
- representa CR^{5}R^{6} o NH;
- Y
- representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan
CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre
Y^{2}=Y^{3}representa un enlace
sencillo;
Z^{1}, Z^{3} y Z^{4}
representan
CH;
- Z^{2}
- representa CR^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferibles de la presente
invención son los siguientes:
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
2-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-piridin-3-il-etilenol;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
6-(acetamido)-N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-{5-[2-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxi-vinil]piridin-2-il}acetamida;
2-({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)-N,N-dimetilaceta-
mida;
mida;
2-[7-metoxi-8-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
2-[8-(2-hidroxietoxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
ácido
({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)acético;
ácido
4-({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)butanoico;
({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)acetonitrilo;
2-[7-metoxi-8-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
2-[7-metoxi-8-(4-morfolin-4-il-4-oxobutoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
5-[1-hidroxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)vinil]piridin-3-ol;
N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;
6-(acetamido)-N-(7,9-dimetoxi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;
5-hidroxi-N-(7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-[(4-metoxibencil)oxi]nicotinamida;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;
5-hidroxi-N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;
N-{8-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida;
N-(7-bromo-8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
6-amino-N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
1-(1H-bencimidazol-5-il)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)etilenol;
2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)etilenol;
N-(9-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(7-fluoro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(8-cloro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
6-(acetamido)-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
1-(1H-bencimidazol-5-il)-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)etilenol;
N-{5-[1-hidroxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)vinil]piridin-2-il}acetamida;
6-metil-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
1-(1H-bencimidazol-5-il)-2-[8-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]etilenol;
N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida;
N-[7-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(7,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-{5-[2-(7,9-dimetoxi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida;
N-{5-[2-(7-bromo-9-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida;
y
2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-piridin-3-iletilenol;
y su forma tautomérica o estereoisomérica, y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la presente invención proporciona un
medicamento, que incluye uno de los compuestos descritos
anteriormente y opcionalmente excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Alquilo per se y "alc" y
"alquilo" en alcano, alcoxi, alcanoílo, alquilamino,
alquil-aminocarbonilo, alquilaminosulfonilo,
alquilsulfonilamino, alcoxicarbonilo,
alcoxi-carbonilamino y alcanoilamino representan un
radical alquilo lineal o ramificado que tiene generalmente de 1 a
6, preferiblemente de 1 a 4 y particular y preferiblemente de 1 a 3
átomos de carbono, representando ilustrativa y preferiblemente
metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo,
sec-butilo, pentilo, n-hexilo y similares.
Alquileno representa el radical de hidrocarburo
saturado divalente, lineal o ramificado, que consta únicamente de
átomos de carbono e hidrógeno, que tiene generalmente de 1 a 6
carbonos, preferiblemente de 1 a 4 y particular y preferiblemente
de 1 a 3 átomos de carbono, representando ilustrativa y
preferiblemente metileno, etileno,
2-metil-propileno, butileno,
2-etilbutileno y similares.
Alcoxi representa ilustrativa y preferiblemente
metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi,
terc-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y
similares.
Alquilamino representa un radical alquilamino
que tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes
alquilo, representando ilustrativa y preferiblemente metilamino,
etilamino, n-propilamino, isopropilamino,
terc-butilamino, n-pentilamino, n-hexilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino,
N-etil-N-metilamino,
N-metil-N-n-propilamino,
N-isopropil-N-n-propilamino,
N-t-butil-N-metilamino,
N-etil-N-n-pentilamino,
N-n-hexil-N-metilamino y
similares.
Alquilaminocarbonilo representa un radical que
tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes
alquilo, representando ilustrativa y preferiblemente
metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo,
n-propilanoinocarbonilo,
isopropilamino-carbonilo,
terc-butil-aminocarbonilo,
n-pentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo,
N,N-dimetil-
aminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-iso-
propil-N-n-propilaminocarbonilo, N-t-butil-N-metilaminocarbonilo, N-etil-N-n-pentilamino-carbonilo, N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo y similares.
aminocarbonilo, N,N-dietilaminocarbonilo, N-etil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-N-n-propilaminocarbonilo, N-iso-
propil-N-n-propilaminocarbonilo, N-t-butil-N-metilaminocarbonilo, N-etil-N-n-pentilamino-carbonilo, N-n-hexil-N-metilaminocarbonilo y similares.
Alquilaminosulfonilo representa un radical
alquilaminosulfonilo que tiene uno o dos (seleccionados
independientemente) sustituyentes alquilo, representando
ilustrativa y preferiblemente metilaminosulfonilo,
etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo,
isopropil-aminosulfonilo,
terc-butilaminosulfonilo, n-pentilaminosulfonilo,
n-hexil-amino-sulfonilo,
N,N-dimetilaminosulfonilo, N,N-dietilaminosulfonilo,
N-etil-N-metilamino-sulfonilo,
N-metil-N-n-propilaminosulfonilo,
N-isopropil-N-n-propilaminosulfonilo,
N-t-butil-N-metilaminosulfonilo,
N-etil-N-n-pentil-aminosulfonilo,
N-n-hexil-N-metilaminosulfonilo y
similares.
Alquilsulfonilo representa ilustrativa y
preferiblemente metilsulfonilo, etil-sulfonilo,
n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo,
terc-butil-sulfonilo,
n-pentil-sulfonilo, n-hexilsulfonilo y
similares.
Alcoxicarbonilo representa ilustrativa y
preferiblemente metoxicarbonilo, etoxi-carbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo,
n-pentoxi-carbonilo, n-hexoxicarbonilo
y similares.
Alcoxicarbonilamino representa ilustrativa y
preferiblemente metoxicarbonil-amino,
etoxicarbonilamino, n-propo-
xicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, n-pentoxicarbonilamino, n-hexoxicarbonilami-
no y similares.
xicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, n-pentoxicarbonilamino, n-hexoxicarbonilami-
no y similares.
Alcanoilamino representa ilustrativa y
preferiblemente acetamido, etilcarbonil-amino y
similares.
Cicloalquilo per se y en cicloalquilamino
y en cicloalquilcarbonilo representa un grupo cicloalquilo que tiene
generalmente de 3 a 8 y preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono,
representando ilustrativa y preferiblemente ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
similares.
Arilo per se y "arilo" en arilamino,
arilcarbonilo, alcoxiarilo, representa un radical carbocíclico
aromático de mono- a tricíclico que tiene generalmente de 6 a 14
átomos de carbono, representando ilustrativa y preferiblemente
fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares.
Arilamino representa un radical arilamino que
tiene uno o dos (seleccionados independientemente) sustituyentes
arilo, representando ilustrativa y preferiblemente fenilamino,
difenilamino, naftilamino y similares.
Heteroarilo per se y "heteroarilo"
en heteroarilamino y heteroarilcarbonilo representa un radical
aromático mono- o bicíclico que tiene generalmente de 5 a 15 y
preferiblemente 5 ó 6 átomos en el anillo y hasta 5 y
preferiblemente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo
constituido por S, O y N, representando ilustrativa y
preferiblemente tienilo, furilo, pirrolilo, toiazolilo, oxazolilo,
imidazolilo, tiazolilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, tiofenilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,3
benzodioxol, benzofuranilo,
benzofuran-2,5-diilo,
benzofuran-3,5-diilo y
similares.
Heterocíclico per se y anillo
heterocíclico per se representan un radical heterocíclico no
aromático mono- o policíclico, preferiblemente mono- o bicíclico,
que tiene generalmente de 4 a 10 y preferiblemente de 5 a 8 átomos
en el anillo y hasta 3 y preferiblemente hasta 2 heteroátomos y/o
grupos hetero seleccionados entre el grupo constituido por N, O, S,
SO y SO_{2}. Los radicales heterociclilo pueden estar saturados o
parcialmente insaturados. Se da preferencia a radicales
heterociclilo monocíclicos, saturados, de 5 a 8 miembros, que
tienen hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo
constituido por O, N y S, tales como ilustrativa y preferiblemente
tetrahidrofuran-2-ilo,
pirrolidin-2-ilo,
pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo,
piperidinilo, morfolino y perhidroazepinilo.
Heterociclilcarbonilo representa ilustrativa y
preferiblemente
tetrahidrofuran-2-carbonilo,
pirrolidina-2-carbonilo,
pirrolidina-3-carbonilo,
pirrolinacarbonilo, piperidinacarbonilo, morfolinacarbonilo,
perhidroazepinacarbonilo.
Halógeno y Halo representan fluoro, cloro, bromo
y/o yodo.
Además, la presente invención proporciona un
medicamento que incluye uno de los compuestos descritos
anteriormente y opcionalmente excipientes farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
El compuesto de la fórmula (I) de la presente
invención puede prepararse, pero sin limitación, por las reacciones
que se describen a continuación. En algunas realizaciones, uno o más
de los sustituyentes, tales como un grupo amino, grupo carboxilo y
grupo hidroxilo de los compuestos usados como materiales de partida
o intermedios se protegen ventajosamente por un grupo protector
conocido por los especialistas en la técnica. Los ejemplos de grupos
protectores se describen en "Protective Groups in Organic
Synthesis (3ª Edición)" por Greene y Wuts.
El compuesto de la fórmula (I) de la presente
invención puede prepararse, pero sin limitación, por los
Procedimientos [A] y [B] que se muestran a continuación.
El compuesto de la fórmula
(I-a):
(en la que R^{1}, R^{5},
R^{6}, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y
Z^{4} son como se han definido anteriormente) puede prepararse,
pero sin limitación, por el siguiente Procedimiento
A.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
[A]
El compuesto de fórmula (I-a)
puede prepararse, por ejemplo, por reacción del compuesto de fórmula
(H) (en la que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3}
y Z^{4} son como se han definido anteriormente) con un compuesto
de fórmula (III) (en la que R^{1}, R^{5} y R^{6} son como se
han definido anteriormente, y L representa alquilo
C_{1-6}).
La reacción puede realizarse sin disolvente o en
un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter
dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y
1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno y xileno; amidas tales como
N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetil-acetamida y
N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido
(DMSO); alcoholes tales como metanol, etanol,
1-propanol, isopropanol y terc-butanol; agua,
y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los
disolventes seleccionados de los indicados anteriormente.
La temperatura de la reacción puede establecerse
opcionalmente dependiendo de los compuestos que van a reaccionar.
La temperatura de la reacción es habitualmente, pero sin limitación,
de aproximadamente 10ºC a 200ºC y preferiblemente de
aproximadamente 50ºC a 160ºC. La reacción puede realizarse,
normalmente, durante 10 minutos a 48 horas y preferiblemente durante
30 minutos a 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula (II') (en la que
Y^{1}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han
definido anteriormente, Y^{2} e Y^{3} representan
independientemente CR^{3}R^{4} o NR^{4} y se conectan mediante
un enlace sencillo) y el compuesto de fórmula (II'') (en la que
Y^{1}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se ha
definido anteriormente, Y^{2} e Y^{3} representan
independientemente CH o N y se conectan mediante un doble enlace)
puede prepararse, pero sin limitación, por el siguiente
Procedimiento [A-i].
\newpage
Procedimiento
[A-i]
En la etapa 1, el compuesto de fórmula (II') (en
la que Y^{1}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han
definido anteriormente, Y^{2} e Y^{3} representan
independientemente CR^{3}R^{4} o NR^{4} y se conectan
mediante un enlace sencillo) puede prepararse, por ejemplo, por
reacción del compuesto de fórmula (VI) (en la que Z^{1}, Z^{2},
Z^{3} y Z^{4} son como se han definido anteriormente) con
derivados de diaminoalcano tales como etilendiamina.
La reacción puede realizarse ventajosamente
usando agentes deshidratantes apropiados tales como SOCl_{2},
POCl_{3}, P_{2}O_{5}, P_{2}S_{5}, CS_{2} y otros.
La reacción puede realizarse sin disolvente, o
en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter
dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y
1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno y xileno y otros. Opcionalmente, pueden
mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los
indicados anteriormente.
La temperatura de la reacción es habitualmente,
pero sin limitación, de aproximadamente 10ºC a 200ºC y
preferiblemente de aproximadamente 50ºC a 200ºC. La reacción puede
realizarse normalmente, durante 10 minutos a 48 horas y
preferiblemente durante 30 minutos a 24 horas.
En la etapa 2, el compuesto de fórmula (II'')
(en la que Y^{1}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se
han definido anteriormente, Y^{2} e Y^{3} representan
independientemente CH o N y se conectan mediante un doble enlace)
puede prepararse, por ejemplo, a partir del compuesto de fórmula
(II') (en la que Y^{1}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son
como se han definido anteriormente, Y^{2} e Y^{3} representan
independientemente CR^{3}R^{4} o NR^{4} y se conectan mediante
un enlace sencillo) por la reacción de oxidación usando un agente
tal como MnO_{2}, KMnO_{4} y otros, o por la reacción de
deshidrogenación usando paladio sobre carbono.
La reacción puede realizarse en un disolvente
que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter
isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y
1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno y xileno; dimetilformamida (DMF),
dimetilacetamida (DMAC),
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU),
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(DMT), N-metil-pirrolidinona (NMP) y otros.
Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los
disolventes seleccionados de los indicados anteriormente.
La temperatura de la reacción es habitualmente,
pero sin limitación, de aproximadamente 0ºC a 200ºC y
preferiblemente de aproximadamente 50ºC a 200ºC. La reacción puede
realizarse normalmente, durante 30 minutos a 48 horas y
preferiblemente durante 2 horas a 24 horas.
El compuesto de fórmula (VI) está disponible en
el mercado o puede sintetizarse por procedimientos
convencionales.
El compuesto de fórmula (III) puede prepararse,
por ejemplo, por el siguiente Procedimiento
[A-ii].
Procedimiento
[A-ii]
El compuesto de fórmula (III) (en la que L,
R^{1}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente)
puede prepararse por reacción del compuesto de fórmula (VII) (en la
que R^{1}, R^{5} y R^{6} son como se han definido
anteriormente) con el compuesto de fórmula (VIII) (en la que L es
como se ha definido anteriormente) en presencia de una base tal
como hidruro potásico, hexametildisilazida potásica y otros.
La reacción puede realizarse en un disolvente
que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter
isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y
1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno y xileno, dimetilformamida (DMF),
dimetilacetamida (DMAC),
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU),
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(DMI), N-metil-pirrolidinona (NMP), y otros.
Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los
disolventes seleccionados de los indicados anteriormente.
La temperatura de la reacción es habitualmente,
pero sin limitación, de aproximadamente -100ºC a 100ºC. La reacción
puede realizarse normalmente, durante 30 minutos a 48 horas y
preferiblemente durante 2 horas a 12 horas.
Como alternativa, el compuesto de fórmula (III)
puede prepararse, por ejemplo, por el siguiente Procedimiento
[A-iii].
[A-iii].
Procedimiento
[A-iii]
El compuesto de fórmula (III) (en la que L,
R^{1}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente)
puede prepararse por reacción del compuesto de fórmula (DC) (en la
que R^{1} es como se ha definido anteriormente y L' es un grupo
saliente tal como un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de
cloro o bromo, o imidazol) con el compuesto de fórmula (X) (en la
que L, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente) o
sus sales, por ejemplo, sal potásica.
La reacción puede realizarse en presencia de un
ácido de Lewis que incluye sales de magnesio, tales como bromuro de
magnesio, cloruro de magnesio, yoduro de magnesio, acetato de
magnesio y otras o una base tal como n-butillitio,
sec-butillitio, y otros. La reacción puede realizarse en un
disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter
dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y
1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno y xileno, y otros. Opcionalmente, pueden
mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados de los
indicados anteriormente.
La preparación del compuesto de fórmula
(I-b):
Puede prepararse
(donde R^{1}, Y^{1}, Y^{2},
Y^{3}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han
definido anteriormente), pero sin limitación, por el siguiente
Procedimiento
B.
Procedimiento
[B]
El compuesto de fórmula (I-b)
puede prepararse, por ejemplo, por reacción del compuesto de fórmula
(IV) (en la que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Z^{1}, Z^{2},
Z^{3} y Z^{4} son como se han definido anteriormente) con un
compuesto de fórmula (V) (en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente y L'' es un grupo saliente, tal como hidroxi; un
átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro, bromo o yodo;
imidazol o 1000 donde R^{1} es como se ha definido
anteriormente). En el caso en el que L'' es hidroxi, la reacción
puede realizarse ventajosamente usando un agente de acoplamiento
tal como hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
(PyBOP),
1,1'-carbonildi(1,3-imiazol)
(CDI),
1,1'-carbonildi(1,2,4-triazol)
(CDT) y otros.
En el caso en el que L'' es un átomo de
halógeno, imidazol o 1001 , la reacción puede
realizarse ventajosamente en presencia de una base, incluyendo, por
ejemplo, piridina, trietilamina y N,N-diisopropiletilamina,
dimetilanilina, dietilanilina, y otros.
La reacción puede realizarse sin disolvente, o
en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter
dietílico, éter isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y
1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo;
amidas tales como N,N-dimetilformamida (DMF),
N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metilpirrolidona
(NMP); ureas tales como
13-dimetil-2-imidazolidinona
(DMI); sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); y otros.
Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los
disolventes seleccionados de los indicados anteriormente.
La temperatura de la reacción es habitualmente,
pero sin limitación, de aproximadamente 40ºC a 200ºC y
preferiblemente de aproximadamente 20ºC a 180ºC. La reacción puede
realizarse normalmente, durante 30 minutos a 48 horas y
preferiblemente durante 2 horas a 12 horas.
El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse,
pero sin limitación, por el siguiente Procedimiento
[B-i]:
Procedimiento
[B-i]
El compuesto de fórmula (TV) (en la que Y^{1},
Y^{2}, Y^{3}, Z^{!}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se
han definido anteriormente) puede prepararse por reacción del
compuesto de fórmula (II) (en la que Y^{1}, Y^{2}, Y^{3},
Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se han definido
anteriormente) con haluros de cianógeno tales como bromuro de
cianógeno.
La reacción puede realizarse en un disolvente
que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter
isopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y
1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales
como benceno, tolueno y xileno; amidas tales como
N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida y
N-metilpirrolidona; alcoholes tales como metanol, etanol,
1-propanol, isopropanol y terc-butanol; y
otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los
disolventes seleccionados de los indicados anteriormente.
La temperatura de la reacción es normalmente,
pero sin limitación, de aproximadamente -10ºC a 200ºC. La reacción
puede realizarse normalmente, durante 30 minutos a 48 horas y
preferiblemente durante 1 hora a 24 horas.
El compuesto de fórmula (II) (en la que Y^{1},
Y^{2}, Y^{3}, Z^{1}, Z^{2}, Z^{3} y Z^{4} son como se
han definido anteriormente) puede obtenerse de la misma manera que
se ha descrito en el Procedimiento [A-i].
Los compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (IX) y
(X) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse por
procedimientos convencionales.
Cuando el compuesto mostrado por la fórmula (I)
o una sal del mismo tiene un carbono o carbonos asimétricos en la
estructura, sus compuestos ópticamente activos y mezclas racémicas
también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Las sales típicas del compuesto mostrado por la
fórmula (I) incluyen sales preparadas por reacción del compuesto de
la presente invención con un ácido mineral u orgánico, o una base
orgánica o inorgánica. Dichas sales se conocen como sales de adición
de ácidos y sales de adición de bases, respectivamente.
Los ácidos para formar sales de adición de
ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como, sin limitación,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico y similares, y ácidos orgánicos,
tales como, sin limitación, ácido p-toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico,
ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico,
ácido acético y similares.
Las sales de adición de bases incluyen las
obtenidas a partir de bases inorgánicas, tales como, sin limitación,
hidróxido de amonio, hidróxido de metal alcalino, hidróxidos de
metales alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos y similares, y
bases orgánicas, tales como, sin limitación, etanolamina,
trietilamina, tri(hidroximetil)aminometano, y
similares. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen hidróxido
sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico,
bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico,
carbonato cálcico y similares.
El compuesto de la presente invención o una sal
del mismo, dependiendo de sus sustituyentes, puede modificarse para
formar alquilésteres inferiores u otros ésteres conocidos; y/o
hidratos u otros solvatos. Esos ésteres, hidratos y solvatos se
incluyen en el alcance de la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede
administrarse en formas orales tales como, sin limitación,
comprimidos recubiertos normales y entéricos, cápsulas, píldoras,
polvos, gránulos, elixires, tintes, soluciones, suspensiones,
jarabes, aerosoles sólidos y líquidos y emulsiones. También pueden
administrarse en formas parenterales tales como, sin limitación,
intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular y formas
similares, bien conocidas por los especialistas en las técnicas
farmacéuticas. Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos
intranasales adecuados, o por vías transdérmicas, usando sistemas
de dosificación transdérmica bien conocidos por los especialistas en
la técnica.
El régimen de dosificación con el uso de los
compuestos de la presente invención se selecciona por un
especialista en la técnica en vista de una diversidad de factores,
incluyendo, sin limitación, la edad, peso, sexo y condición médica
del receptor, la gravedad de la afección a tratar, la vía de
administración el nivel de función metabólica y excretora del
receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular
y la sal del mismo que se emplee.
Los compuestos de la presente invención se
formulan preferiblemente antes de la administración junto con uno o
más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son
sustancias inertes tales como, sin limitación, vehículos,
diluyentes, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes,
solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes de
formación de comprimidos y material de encapsulación.
Otra realización más de la presente invención es
una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la
invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que
son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no
nocivos para el receptor de la misma. Las formulaciones
farmacéuticas de la invención se preparan combinando una cantidad
terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En la
preparación de las composiciones de la presente invención, el
ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente, o encerrarse
dentro de un vehículo, que puede estar en forma de una cápsula,
sobrecito, papel u otro envase. El vehículo puede servir como
diluyente, que puede ser un material sólido, semisólido o líquido
que actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos,
píldoras, polvos, pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones,
soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas, que contienen, por
ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de
gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones inyectables
estériles y polvos envasados estériles.
Para la administración oral, el ingrediente
activo puede combinarse con un vehículo oral, no tóxico,
farmacéuticamente aceptable, tal como, sin limitación, lactosa,
almidón, sacarosa, glucosa, carbonato sódico, manitol, sorbitol,
carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico, metilcelulosa y
similares; opcionalmente junto con agentes disgregantes, tales
como, sin limitación, maíz, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita,
goma xantana, ácido algínico y similares; y opcionalmente
sustituido, agentes aglutinantes, por ejemplo, sin limitación,
gelatina, azúcares naturales, beta-lactosa,
edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga,
tragacanto, alginato sódico, carboximetilcelulosa,
polietilenglicol, ceras y similares; y, opcionalmente sustituido,
agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de
magnesio, estearato sódico, ácido esteárico, oleato sódico, benzoato
sódico, acetato sódico, cloruro sódico, talco y similares.
En las formas de polvo, el vehículo puede ser un
sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente
activo finamente dividido. El ingrediente activo puede mezclarse con
un vehículo que tiene propiedades aglutinantes en proporciones
adecuadas y compactarse en la forma y tamaño deseados para producir
comprimidos. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de
aproximadamente el 1 a aproximadamente el 99 por ciento en peso del
ingrediente activo que es la nueva composición de la presente
invención. Los vehículos sólidos adecuados son
carboxi-metil celulosa de magnesio, ceras de bajo
punto de fusión y manteca de cacao.
\newpage
Las formulaciones líquidas estériles incluyen
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo
puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril o
una mezcla de agua estéril y un disolvente orgánico estéril.
El ingrediente activo también puede disolverse
en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol
acuoso. Pueden prepararse otras composiciones dispersando el
ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso o una
solución de carboximetil celulosa sódica o en un aceite
adecuado.
La formulación puede estar en una forma de
dosificación unitaria, que es una unidad físicamente discreta que
contiene una dosis unitaria, adecuada para la administración a seres
humanos u otros mamíferos. Una forma de dosificación unitaria puede
ser una cápsula o comprimidos, o varias cápsulas o comprimidos. Una
"dosis unitaria" es una cantidad predeterminada del compuesto
activo de la presente invención, calculada para producir el efecto
terapéutico deseado, junto con uno o más excipientes. La cantidad de
ingrediente activo en una dosis unitaria puede variarse o ajustarse
de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramos o más de
acuerdo con el tratamiento particular implicado.
Las dosificaciones orales típicas de la presente
invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán de
aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día,
preferiblemente de 0,1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día, y aún más
preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente
10 mg/kg/día. En el caso de la administración parenteral, en
general se ha probado que es ventajoso administrar cantidades de
aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01
mg/kg/día a 1 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención
pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosis diaria
total puede administrarse en dosis divididas, dos, tres o más veces
al día. Cuando la dosificación se realiza mediante formas
transdérmicas, por supuesto, la administración es continua.
La presente invención se describirá con detalle
a continuación en forma de ejemplos, pero éstos no deben
interpretarse como definiciones de las metas y límites de la
presente invención.
En los ejemplos que se muestran a continuación,
todos los datos cuantitativos, si no se indica de otra forma, se
refieren a porcentajes en peso.
Los espectros de RMN de ^{1}H se registraron
usando un espectrómetro Bruker DRX-300 (300 MHz para
^{1}H) o Brucker 500 UltraShieled^{TM} (500 MHz para ^{1}H).
Los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (ppm)
con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno a cero ppm. Las
constantes de acoplamiento (J) se dan en hertzios y las
abreviaturas s, d, t, c, m y a se refieren a singlete, doblete,
triplete, cuadruplete, multiplete y ancho, respectivamente. Las
determinaciones de masa se realizaron por MAT95 (Finnigan MAT).
Los datos de Cromatografía
Líquida-Espectroscopía de Masas
(CL-EM) se registraron en un Micromass Platform LC
con una columna Shimadzu Phenomenex ODS (4,6 mm \phi x 30 mm) con
lavado abundante con una mezcla de
acetonitrilo-agua (de 9:1 a 1:9) a un caudal de 1
ml/min. Los espectros de masas se obtuvieron usando técnicas de
ionización por electronebulización (EN) - (Micromass Platform LC).
La TLC se realizó en una placa de gel de sílice
pre-recubierta (gel de sílice Merck 60
F-254). Se usó gel de sílice
(WAKO-gel C-200
(75-150 \mum)) para todas las separaciones por
cromatografía en columna. Todos los compuestos químicos eran de
calidad reactiva y se adquirieron de Sigma-Aldrich,
Wako pure chemical industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd.,
Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge pic
Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co., Ltd.
Los efectos de los compuestos de la presente
invención se examinaron mediante los siguientes ensayos.
Se adquirieron fosfatidilinositol (PtdIns) y
fosfatidilserina (PtdSer) de DOOSAN SERDARY RESEARCH LABORATORIES
(Toronto, Canadá). Se obtuvo PI3K\gamma humana recombinante (PI3K
p110\gamma humana de longitud completa fusionada con un marcador
His_{6} en el extremo C-terminal expresada en
células de insecto S. frugiperda 9) de ALEXIS BIOCHEMICALS
(#201-055-C010; San Diego, CA). Se
adquirieron [\gamma^{33}P]ATP y ATP sin marcar de
AMERSHAM PHARMACIA BIOTECH (Buchinghamshire, UK) y ROCHE DIAGNOSTICS
(Mannheim, Alemania), respectivamente. Se adquirieron cócteles de
escintilación y MicroScint PS^{TM} de PACKARD (Meriden, CT). Se
adquirieron placas Maxisorp^{TM} de NALGE NUNC INTERNATIONAL K.
K. (Tokio, Japón). Todos los demás químicos no especificados
adicionalmente eran de WAKO PURE CHEMICALS (Osaka, Japón).
Para evaluar la inhibición de PI3K\gamma por
compuestos, las placas Maxisorp^{TM} se recubrieron con 50
\mul/pocillo de una solución que contenía PtdIns 50 \mug/ml y
PtdSer 50 \mug/ml disueltos en cloroformo:etanol (3:7).
Posteriormente, las placas se secaron al aire por incubación durante
al menos 2 horas en una campana de humos. La reacción se preparó
por mezcla de 25 \mul/pocillo de tampón de ensayo 2x (MOPSO/NaOH
100 mM, NaCl 0,2 M, pH 7,0, MgCl_{2} 8 mM, BSA 2 mg/ml (sin
ácidos grasos)) y PI3K\gamma 50 ng/pocillo en la placa
previamente recubierta de lípidos y se añadieron compuestos de
ensayo 10x en DMSO al 2%. La reacción se inició por adición de 20
\mul/pocillo de mezcla de ATP (ATP 10 \muM final;
[\gamma^{33}P]ATP 0,05 \muCi/pocillo). Después de la
incubación a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se
terminó por adición de solución de terminación 50 \mul/pocillo
(EDTA 50 mM, pH 8,0). Después, la placa se lavó dos veces con
solución salina tamponada con Tris (TBS, pH 7,4). Se añadió mezcla
de escintilación MicroScint PS^{TM} (PACKARD) a 100 \mul/pocillo
y se realizó un recuento de la radiactividad mediante el uso de un
contador de escintilación TopCount^{TM} (PACKARD).
Se calculó el porcentaje de inhibición a cada
concentración de compuesto y se determinaron los valores de CI50 a
partir de la curva de inhibición.
Se obtuvieron baculovirus recombinantes de
PI3K\beta p110\beta y GST-p85\alpha del Dr.
Katada (Universidad de Tokio). Se coexpresó heterocomplejo de PI3K
recombinante de p110\beta y GST-p85\alpha en
células de insecto, de acuerdo con las instrucciones del fabricante
(Pharmingen, San Diego, CA), y se purificó con una columna de
afinidad de glutatión. Se preparó un ensayo quinasa de PI3K\beta
de una forma similar a la que se ha descrito en la parte de
[Determinación de valores de CI50 de compuestos en un ensayo quinasa
de PI3K\gamma].
Se evaluó la selectividad de quinasa de los
compuestos mediante el uso de unos pocos ensayos quinasa, tales como
el ensayo quinasa de Syk.
Se clonó un fragmento de ADNc que codifica la
fase de lectura abierta de Syk humana a partir de ARN total de
líneas de células B de linfoma de Burkitt humanas, Raji (Colección
Americana de Cultivos Tipo), con el uso del procedimiento de
RT-PCR. El fragmento de ADNc se insertó en un pAcG2T
(Pharmingen, San Diego, CA) para construir un vector de
transferencia de baculovirus. Después, el vector, junto con el
baculovirus linealizado (BaculoGoldTM, Pharmingen), se usó para
transfectar células Sf21 (Invitrogen, San Diego, CA).
Los baculovirus recombinantes generados se
clonaron y amplificaron en células Sf21. Se infectaron células Sf21
con este virus amplificado de título elevado para producir una
proteína quimérica de quinasa Syk fusionada con
glutatión-S-transferasa (GST).
La GST-Syk resultante se
purificó con el uso de una columna de glutatión (Amersham Pharmacia
Biotech AB, Uppsala, Suecia), de acuerdo con las instrucciones de
fabricante. Se confirmó que la pureza de la proteína era superior al
90% por SDS-PAGE.
A continuación, se sintetizó un fragmento
peptídico de 30 restos que incluía dos restos de tirosina
KISDFGLS
KALRADENYYKAQTHGKWPVKW mediante un sintetizador de péptidos. Después, se biotiniló el N-terminal del fragmento para obtener péptido bucle de activación (AL) biotinilado.
KALRADENYYKAQTHGKWPVKW mediante un sintetizador de péptidos. Después, se biotiniló el N-terminal del fragmento para obtener péptido bucle de activación (AL) biotinilado.
Todos los reactivos se diluyeron con el tampón
de ensayo de quinasa Syk (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0),
MgCl_{2} 10 mM, Na_{3}VO_{4} 0,1 mM, BSA al 0,1%, DTT 1 mM).
En primer lugar, se colocó una mezcla (35 \mul) que incluía 3,2
\mug de GST-Syk y 0,5 \mug de AL en cada pocillo
en placas de 96 pocillos. Después, se añadieron 5 \mul de un
compuesto de ensayo en presencia de dimetilsulfóxido al 2,5% (DMSO)
a cada pocillo. A esta mezcla se añadió ATP 300 \muM (10 \mul)
para iniciar la reacción quinasa. La mezcla de reacción final (50
\mul) está constituida por GST-Syk 0,65 nM, AL 3
\muM, ATP 30 \muM, un compuesto de ensayo, DMSO al 0,25% y un
tampón de ensayo de quinasa Syk.
La mezcla se incubó durante 1 hora a temperatura
ambiente (RT) y la reacción se terminó mediante la adición de 120
\mul de tampón de terminación (Tris-HCl 50 mM (pH
8,0), EDTA 10 mM, NaCl 500 mM, BSA al 0,1%). La mezcla se
transfirió a placas recubiertas con estreptavidina y se incubó
durante 30 minutos a temperatura ambiente para combinar la
biotina-AL con las placas. Después de lavar las
placas con solución salina tamponada con Tris (TBS)
(Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), NaCl 138 mM, KCl 2,7 mM)
que contenía Tween-20 al 0,05% durante 3 veces, se
añadieron 100 \mul de solución de anticuerpo constituida por
Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), NaCl 138 mM, KCl 2,7 mM,
BSA al 1%, anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina
60 ng/ml, 4G10 (Upstate Biotechnology), que se había marcado con
europio con anterioridad mediante el kit de Amersham Pharmacia, y se
incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después del
lavado, se añadieron 100 \mul de solución intensificadora
(Amersham Pharmacia Biotech) y después se midió la resolución
temporal de la fluorescencia mediante un contador multimarcador
ARVO (Vallac Oy, Finlandia) a 340 nm para excitación y 615 nm para
emisión con 400 ms de retraso y 400 ms de ventana.
Se extrajo sangre (100 ml/donante) de
voluntarios humanos sanos por punción venosa con jeringas de 50 ml
que contenían 50 unidades de heparina. Se extrajeron los glóbulos
rojos por incubación con dextrano al 1% (p/v) y glucosa al 0,45%
(p/v) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la
centrifugación a 350 x g durante 10 minutos, el sedimento celular
se resuspendió en 10 ml de PBS. La suspensión celular se estratificó
suavemente en un gradiente de 20 ml de Percoll al 60% y 20 ml de
Percoll al 80% (Amersham Pharmacia Biotech, Suecia) en PBS en un
tubo de 50 ml (#2335-050, Iwaki, Japón). Después de
la centrifugación a 400 x g durante 30 minutos a temperatura
ambiente, se obtuvieron leucocitos polimorfonucleares periféricos
(PMN) de la interfase entre las fases de Percoll al 60% y al 80%.
Después de lavar dos veces en PBS, los PMN se suspendieron a una
densidad de 10^{7} células/ml en solución salina balanceada de
Hank (HBSS; Nissui, Japón) suplementada con
Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1% y se mantuvo en
hielo hasta un uso posterior.
Para ensayar la inhibición por compuestos de la
generación de superóxido inducida por
formil-metionil-leucil-fenilalanina
(fMLP), se sembraron PMN (2x10^{5} células/pocillo) en HBSS,
Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1% en placas
negras de fondo transparente de 96 pocillos (Nº de Cat. 3904,
Costar) y se trataron previamente con luminol (1 \mug/pocillo;
Sigma) y compuestos de ensayo durante 10 minutos a 37ºC. Se preparó
péptido fMLP (Nº de Cat. 4066; Peptide Institute Inc., Japón) en 10
\muM en el mismo tampón y se preparó en una placa de polipropileno
(Nº de Cat. 3365, Coster). Se midió la quimioluminiscencia (CL)
mediante un FDSS-6000 (Hamamatsu Photonics) a lo
largo de 15 minutos después de la estimulación con fMLP 1 \muM. El
porcentaje de inhibición a cada concentración de compuesto se
calculó en base al primer máximo de CL a aproximadamente 1 minuto
después de la adición de estímulo y se determinaron los valores de
CI50 a partir de la curva de inhibición.
Para la estimulación con zimosán opsonizado (OZ)
y forbol 12-miristato 13-acetato
(PMA), se suspendió Zimosán A (Sigma) en HBSS a una concentración
de 1 mg/ml y se incubó con suero combinado humano a un intervalo de
concentración final del 9 al 80% a 37ºC durante 30 minutos para
opsonizar el zimosán, seguido de centrifugación a 500 x g durante
10 minutos a 4ºC. Después, los sedimentos se lavaron dos veces en
HBSS y, por último, se resuspendieron en HBSS a una concentración
de entre 1 y 10 mg/ml. Se usó zimosán opsonizado (OZ) a 5 mg/ml
para la estimulación. Se disolvió inicialmente en
forbol-12-miristato-13-acetato
(PMA) a una concentración de 0,1 mg/ml en DMSO como una solución
madre y se almacenó congelado a -20ºC. Se preparó una solución de
PMA a partir de la solución madre por dilución adicional en HBSS
hasta la concentración de 100 ng/ml. Se sembraron PMN (2 x 10^{5}
células/pocillo) en HBSS, Na-Hepes 10 mM (pH 7,6),
BSA al 0,1% en una placa blanca de 96 pocillos (PACKARD) y se
trataron previamente con luminol (1 \mug/pocillo; Sigma) y
compuestos de ensayo durante 10 minutos a 37ºC. Se midió la CL
mediante un contador Arvo (Wallac) a 30 minutos después de la
estimulación con OZ o PMA. El porcentaje de inhibición a cada
concentración de compuestos se calculó y se determinaron los valores
de CI50 a partir de la curva de inhibición.
Para ensayar la inhibición de la liberación de
elastasa por compuestos, se sembraron PMN (5 x 10^{5}
células/pocillo) en HBSS suplementado con Na-Hepes
10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1% en una placa de 96 pocillos. Las células
se trataron previamente con citochalasina B (0,1 \mug/pocillo;
Nakarai, Japón) y compuestos de ensayo en 90 \mul/pocillo durante
10 minutos a 37ºC. Las células se estimularon con fMLP a 1 \muM
durante 15 minutos a 37ºC. Se recogieron los sobrenadantes (40
\mul/pocillo) en una placa negra de 384 pocillos (Packard) para
medir la actividad elastasa. Se inició una reacción de elastasa
basada en fluorescencia mediante la adición de 10 \mul de
Suc-Ala-Ala-Ala-MCA
0,5 mM (Nº de Cat. 3133v; Peptide Institute Inc, Japón) en la placa
de 384 pocillos a temperatura ambiente. La emisión de fluorescencia
se midió a 460 nm (\lambdaex, 360 nm) mediante el uso de un
lector de placas de fluorescencia Wallac-Arvo
counter (PerkinElmer, Boston, MA) durante 120 minutos. Se
determinaron los valores de CI50 de los compuestos a la velocidad
inicial de la reacción.
Se incubaron PMN recién preparados (1,1 x
10^{7} células/ml) con compuestos en una placa de 96 pocillos de
polipropileno (Nº de Cat. 3365, Coster) durante 10 minutos en HBSS
suplementado con Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al
0,1%. Las células (100 \mul) se incubaron con compuestos de ensayo
o vehículo durante 30 minutos y se transfirieron a una placa de 24
pocillos Multiwell insert (Nº de Cat. 351183; Falcon). Se añadió
FMLP (10 nM, 0,5 ml) en la cámara inferior de la placa y se midió
la quimiotaxis en un incubador de CO_{2} a 37ºC durante 1 hora.
Se contaron las células migradas usando un FACScan (Becton
Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Se calculó el porcentaje de
inhibición a cada concentración de compuesto y se determinaron los
valores de CI50 a partir de la curva de inhibición.
Se usaron células L1.2 transformadas con CCR3
humano. Se establecieron transformantes estables L1.2 que expresaban
CCR3 humano por electroporación, en relación con los procedimientos
descritos en J. Exp. Med. 183: 2437-2448, 1996. Las
células L1.2 transformadas con CCR3 humano se mantuvieron en
RPMI-1640 suplementado con FCS al 10%, 100
unidades/ml de penicilina G y 100 \mug/ml de estreptomicina y 0,4
mg/ml de Geneticina. Un día antes del ensayo de quimiotaxis, las
células se trataron previamente con medio de cultivo que contenía
butirato sódico 5 mM (5 x 10^{5} células/ml) durante
20-24 horas para aumentar la expresión de CCR3.
Se suspendieron células tratadas previamente con
butirato en tampón de quimiotaxis (solución de Hank Nº Cat. 05906
Nissui, HEPES 20 mM pH 7,6, albúmina de suero humano al 0,1% nº Cat.
1887 Sigma) a una densidad celular de 1,1 x 10^{7} células/ml. Se
preincubó una mezcla de 90 \mul de suspensión celular y 10 \mul
de solución de compuesto diluida con tampón de quimiotaxis
(concentración de 10 veces la concentración final) durante 10
minutos a 37ºC. La mezcla de células y compuestos se añadió en la
cámara superior de la cámara de quimiotaxis de 24 pocillos
(Transwell^{TM}, Nº de Cat. 3421, Costar, tamaño de poro; 5
\mum). Se añadieron 0,5 ml de solución de eotaxina humana
recombinante 10 nM (Nº Cat. 23209, Genzyme Techne) diluida con
tampón de quimiotaxis en la cámara inferior de la placa de
quimiotaxis. Después, se realizó la quimiotaxis en un incubador de
CO_{2} a 37ºC durante 4 horas. Después de 4 horas de incubación,
se contaron las células migradas usando un FACScan (Becton
Dickinson). Se calculó el porcentaje de inhibición a cada
concentración de compuesto y se determinaron los valores de CI50 a
partir de la curva de inhibición.
Se dividieron ratones hembra BALB/c de siete
semanas de edad en 3 grupos, un grupo sin tratamiento, un grupo con
vehículo y un grupo de tratamiento. Primero se inyectaron los
ratones en el grupo tratado por vía intravenosa con compuestos de
la presente invención a dosis variables. Los ratones en el grupo de
vehículo se inyectaron con vehículo que contenía Cremophor EL al
10% (Nacalai Tesque) en solución salina. Tres minutos después del
tratamiento, se administró una solución que contenía 1 mg/ratón de
fMLP en DMSO al 3,3% en PBS por vía intrapleural en ratones del
grupo de vehículo y del grupo tratado. Cuatro horas después de la
inyección de fMLP, los ratones se sacrificaron y se recogió el
líquido pleural por lavado de la cavidad pleural dos veces con 2 ml
de PBS. Se contaron las células totales por mililitro de líquido
pleural usando un hemocitómetro. Se determinó la diferenciación
celular del líquido pleural por recuento de un mínimo de 200 células
de una preparación de portaobjetos Cytospin teñido con Giemsa. Se
realizó el análisis estadístico por medio de un ensayo t de Student
para datos relacionados o análisis de la varianza con ensayo Post de
Dunnett, usando GraphPadPRISM para Windows, versión 2.01.
Por razones prácticas, los compuestos se agrupan
en algunas clases de actividad, como las siguientes:
CI50 in vitro = A (= o <) 0,1 \muM
< B (= o <) 0,5 \muM < C (= o <) 2 \muM < D
Los compuestos de la presente invención también
muestran una fuerte actividad en ensayos in vivo.
(desc.) en las tablas siguientes representa
descomposición.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución 0,5 M de hexametildisilazida
potásica en tolueno (22 ml, 11 mmol) se mezcló con tetrahidrofurano
(5 ml) y la mezcla se enfrió a -78ºC. A la mezcla fría (-78ºC) se le
añadió gota a gota una solución de 3-acetilpiridina
(1,0 g, 8,26 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla se calentó
a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se
enfrió a -78ºC y después se añadió gota a gota carbonato de dimetilo
(1,2 ml, 143 mmol). La solución resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La solución de
reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa 1 N
de HCl y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1/1), dando
3-oxo-3-(3-piridinil)propanoato
de metilo (1,0 g, rendimiento del 68%) en forma de un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2-amino-4,5-dimetoxibenzonitrilo
(5,0 g, 28 mmol) a etilendiamina (7,9 g, 131 mmol) a temperatura
ambiente. La solución resultante se calentó a 40ºC y se añadió una
cantidad catalítica de pentasulfuro de difósforo (50 mg). La mezcla
se calentó a 80-90ºC y la agitación se continuó
durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el
precipitado resultante se recogió por filtración, dando
2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetoxianilina
(5,1 g, 82%) en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetoxianilina
(0,15 g, 0,68 mmol) y
3-oxo-3(3-piridinil)propanoato
de metilo (0,20 g, 1,12 mmol) se agitó a 155ºC durante 1 hora. La
mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (diclorometano/metanol, 25/1), dando
(Z)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol
(66,9 mg, 28%) en forma de un sólido de color amarillo.
Punto de fusión: 275ºC
Espectrometría de masas: 351
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro: C
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500, MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,79 (3H, s), 3,88 (3H, s),
3,98-4,08 (4H, m), 5,63 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,24
(1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 4,7, 7,8 Hz), 8,27 (1H, dt,
J = 1,6, 7,8 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 1,6, 4,7 Hz), 9,13
(1H, d, J = 1,6 Hz), 13,9 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(Z)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol
(16,8 mg, 0,05 mmol) en dioxano (15 ml) a temperatura ambiente se
le añadió una solución acuosa 6 N de HCl (0,05 ml). Después de
agitar durante 30 minutos, la mezcla se secó a presión reducida,
dando clorhidrato de
(Z)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol
(18,5 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color
amarillo.
Punto de fusión: >300ºC
Espectrometría de masas: 351
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro: C
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,88 (3H, s), 4,00 (3H, s),
4,22 (2H, t, J = 9,1 Hz), 4,55 (2H, t, J = 9,1 Hz),
6,21 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 4,7, 8,2 Hz),
7,90 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,79 (1H, d, J
= 4,7 Hz), 9,28 (1H, s), 14,9 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por el procedimiento descrito en la Patente de
Estados Unidos 4287341 o el documento J. Chem. Soc. 376 (1948), 5,00
g de acetato de vanilina produjeron 4,54 g del compuesto del título
en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 73,6%.
RMN de ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 2,40 (s, 3H), 3,87 (s, 3H),
7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
9,90 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 4,54 g de acetato de
4-formil-2-metoxi-3-nitrofenilo
(19,0 mmol) y 5,24 g de carbonato potásico (37,9 mmol) en 40 ml de
metanol se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla
de reacción se vertió en agua, se acidificó con una solución 1 N de
HCl y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera,
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. El
residuo se lavó con n-hexano, dando 3,60 g del compuesto del
título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del
96,3%.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzaldehído
14,5 g (73,5 mmol) en 150 ml de una solución de amoniaco al 28% y
15 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 22,4 g de yodo (88,2 mmol)
y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se concentró al vacío. El residuo se acidificó con una
solución 2 N de HCl y se extrajo en éter dietílico. La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con éter
diisopropílico, dando 12,1 g del compuesto del título en forma de un
sólido de color pardo. Rendimiento del 84,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1,00 g de
4-hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzonitrilo,
0,47 ml de clorometil metil éter (6,18 mmol) y 3,56 g de carbonato
potásico (25,8 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se
agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en
agua y se extrajo en éter dietílico. La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se
evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice
(n-hexano/EtOAc = 4/1) produjo 1,03 g del compuesto del
título en forma de un sólido incoloro. Rendimiento del 83,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
A 6,00 g de paladio al 5% sobre carbono activado
en atmósfera de argón se le añadieron 6,00 g de una solución de
3-metoxi-4-(metoximetoxi)-2-nitrobenzonitrilo
(25,2 mmol) en 50 ml de etanol y se agitó en atmósfera de hidrógeno
a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía sobre
gel de sílice (n-hexano/EtOAc-4/1) produjo
2,83 g del compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco. Rendimiento del 53,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 475 mg de
2-amino-3-metoxi-4-(metoximetoxi)benzonitrilo
(2,28 mmol) y 25,4 mg de pentasulfuro de fósforo (0,11 mmol) en
2,75 g de etilendiamina se agitó a 120ºC durante una noche. La
mezcla de reacción se enfrió atemperatura ambiente y se vertió en
agua. El precipitado se recogió y se lavó con agua, dando 293 mg
del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Rendimiento del 51,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 5,00 g de ácido nicotínico
(40,6 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 9,76 g de
carbonildiimidazol (60,9 mmol) a 5ºC y se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. En un matraz separado, se agitó una
suspensión de 4,64 g de MgCl_{2} (48,7 mmol) y 10,37 g de sal
potásica de malonato de etilo (60,92 mmol) en 50 ml de
tetrahidrofurano a 50ºC durante 4 horas. A esta suspensión se le
añadió la solución de imidazolida mencionada anteriormente a
temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La reacción se
interrumpió mediante la adición de agua y se extrajo en acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. La cromatografía
sobre gel de sílice (n-hexano/EtOAc-2/1)
produjo 3,89 g del compuesto del título en forma de un aceite de
color amarillo pálido. Rendimiento del 49,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,31 g de
[6-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metoxi-3-(metoximetoxi)fenil]amina
(5,20 mmol) y 1,00 g de
3-oxo-3-(piridin-3-il)propanoato
de etilo (5,20 mmol) en 30 ml de tolueno se calentó a reflujo
durante una noche. El precipitado se recogió y se lavó con éter
dietílico, dando 1,52 g del compuesto del título en forma de un
sólido de color amarillo. Rendimiento del 76,9%.
Punto de fusión: 215-216ºC
Espectrometría de masas: 381
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro:
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: B
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta:
3,54 (s, 3H), 3,95 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,08 (s, 3H), 4,22
(t, 2H, J = 9,5 Hz), 5,30 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 6,98 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, 4,9 Hz), 7,64
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,21 (dt, 1H, J = 8,0 Hz, 1,7
Hz), 8,67 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 1,7 Hz), 9,09 (d, 1H, J
= 1,7 Hz), 13,75 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 1,52 g (4,00 mmol) de
2-[7-metoxi-8-(metoximetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol
(Ejemplo 1-3) en HCl 4 N en 30 ml de
1,4-dioxano y 0,3 ml de agua se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con
éter dietílico. El precipitado se recogió y se lavó con éter
dietílico, dando 1,23 g del compuesto del título en forma de un
sólido de color amarillo. Rendimiento del 82,4%.
Punto de fusión: 245ºC
Espectrometría de masas: 337
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro: C
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 3,97 (s, 3H), 4,22 (dd, 2H,
J = 12,3 Hz, 9,0 Hz), 4,43 (dd, 2H, J = 12,3 Hz,
J = 9,0 Hz), 6,17 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 9,0 Hz),
7,71 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 4,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J =
9,0 Hz), 8,57 (d a, 1H, J = 7,7 Hz), 8,82 (dd, 1H, J =
4,7 Hz, 1,4 Hz), 9,34 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 11,79 (s, 1H),
14,60 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 50,4 mg (0,14 mmol) de clorhidrato
de
5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-ol
(Ejemplo 1-4), 22,2 mg (0,16 mmol) de clorobutirato
de metilo y 186,9 mg (1,35 mmol) de carbonato potásico en 1 ml de
N,N-dimetilformamida se agitó a 120ºC durante 4 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo en diclorometano.
La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con éter
dietílico, dando 35,0 mg del compuesto del título en forma de un
sólido de color amarillo. Rendimiento del 59,3%.
Punto de fusión: 199-200ºC
Espectrometría de masas: 437
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro: C
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,20 (quint., 2H, J = 7,1 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,09
Hz), 3,71 (s, 3H), 3,94 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,06 (s, 3H),
4,15 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 9,5 Hz),
5,38 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (dd, 1H,
J = 8,2 Hz, 5,2 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,21
(dt, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 5,2 Hz),
9,09 (s, 1H), 13,70 (s, 1H).
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Una solución de 20,0 mg (0,05 mmol) de
4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidro-imidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}butanoato
de metilo (ejemplo 1-5) en 0,1 ml de una solución 1
N de LiOH y 1,0 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla de reacción se neutralizó con una
solución 1 N de HCl y se concentró al vacío. El residuo se trituró
en agua. El precipitado se recogió, dando 10,0 mg del compuesto del
título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del
51,7%.
Punto de fusión: 257-258ºC
Espectrometría de masas: 423
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro: B
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 2,02 (quint, 2H, J =
6,2 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,98 (a,
12H, J = 8,5 Hz), 4,06 (a, 12H, J = 8,5 Hz), 4,14 (t,
2H, J = 6,2 Hz), 5,67 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,7
Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 4,4 Hz), 7,57 (d, 1H, J
= 8,7 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,67 (d, 1H, J =
4,4 Hz), 9,14 (s, 1H), 12,15 (s, 1H), 13,76 (s, 1H).
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Una mezcla de 4,0 mg (9,5 micromol) de ácido
4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}butanoico
(Ejemplo 1-6) en HCl 4 N en 2,0 ml de
1,4-dioxano se agitó a temperatura ambiente durante
2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico. El
precipitado se recogió, dando 4,00 mg del compuesto del título en
forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 92,0%.
Punto de fusión: 249-251ºC
Espectrometría de masas: 423
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro: B
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 2,06 (quint., 2H, J =
7,3 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,01 (s, 3H), 4,24 (t, 2H,
J = 9,0 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,45 (t, 2H,
J = 9,0 Hz), 6,18 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 9,1 Hz),
7,70 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 5,0 Hz), 8,14 (d, 1H, J =
9,1 Hz), 8,56 (d a, 1H, J = 7,9 Hz), 8,82 (d a, 1H, J
= 5,0 Hz), 9,34 (s, 1H), 12,34 (s, 1H), 14,57 (s, 1H).
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A una solución de 20,0 mg (0,044 mmol) de ácido
4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}butanoico
(Ejemplo 1-6), 19,0 mg (0,22 mmol) de morfolina y
0,038 ml (0,22 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 2,0 ml
de N,N-dimetilformamida se le añadieron 34,0 mg (0,065 mmol)
de PyBOP (hexafluorofosfato de
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfonio)
y se agitó a 80ºC durante una noche. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua. El
precipitado se recogió y se lavó con agua, dando 13,0 mg del
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Rendimiento del 60,7%.
Punto de fusión: 234-235ºC
Espectrometría de masas: 492
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro: B
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 2,03 (quint., 2H, J =
6,6 Hz), 3,46 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (d a, 2H,
J = 8,2 Hz), 4,05 (d a, 2H, J = 8,2 Hz), 4,15 (t 2H,
J = 6,6 Hz), 5,66 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz), 7,50
(dd, 1H, J = 7,7 Hz, 4,7 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 8,29 (d a, 1H, J = 7,7 Hz), 8,67 (d a, 1H, J =
4,7 Hz), 9,14 (s, 1H), 13,76 (s, 1H).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En un procedimiento similar de acuerdo con los
Ejemplo 1-1 a 1-8 anteriores, se
sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 1-9 a
1-210.
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Se añadió en pequeñas porciones
2-aminobenzonitrilo (9,00 g, 76,2 mmol) a 0ºC a
etilendiamina (25,5 ml, 381 mmol) con agitación. Después de añadir
pentasulfuro de fósforo (200 mg, 0,900 mmol), la mezcla se agitó a
100ºC durante una noche. Después de enfriar a 0ºC, la reacción se
diluyó con agua. El precipitado de color blanco resultante se
recogió por filtración, se lavó con agua y éter dietílico y se secó
a presión reducida, dando
2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)anilina
(10,0 g, rendimiento del 81%).
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A una suspensión de
2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)anilina
(5,00 g, 31,0 mmol) en metanol al 85% (60 ml) a 0ºC se le añadió en
porciones bromuro de cianógeno (3,61 g, 34,1 mmol). Esta mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de
concentrar la mezcla a presión reducida, el precipitado resultante
se recogió por filtración. Este sólido de color verde pálido se lavó
sucesivamente con agua, metanol y éter dietílico y se secó a
presión reducida, dando bromhidrato de
2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilamina
(4,94 g, rendimiento del 60%).
A una suspensión de bromhidrato de
2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilamina
(500 mg, 1,87 mmol) y ácido nicotínico (346 mg, 2,81 mmol) en
N,N-dimetilformamida (25 ml) a temperatura ambiente se le
añadió hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
(1,46 g, 2,81 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina
(1,30 ml, 7,49 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 4 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó
con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. El precipitado
resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y éter
dietílico y se secó a presión reducida, dando
N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida
(450 mg, rendimiento del 83%).
Punto de fusión: 238-239ºC
(descomposición)
Espectrometría de masas: 292
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro: B
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 4,00-4,11
(2H, m), 4,11-4,21 (2H, m), 7,29 (1H, ddd, J
= 3,0, 5,3, 7,9 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz),
7,57-7,66 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 7,9 Hz),
8,42-8,48 (1H, m), 8,73 (1H, dd, J = 1,9, 4,9
Hz), 9,32 (1H, d, J = 1,1 Hz), 12,36 (1H, s).
A una suspensión de
N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida
(150 mg, 0,515 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a 0ºC se le añadió
una solución 4 N de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano
(2 ml, 8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
h y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
trituró con éter dietílico. El precipitado resultante se recogió por
filtración, se lavó con éter etílico y se secó a presión reducida,
dando clorhidrato de
N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida
(192 mg, rendimiento cuantitativo).
Punto de fusión: 289ºC (descomposición)
Espectrometría de masas: 292
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro: B
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 4,18-4,30
(2H, m), 4,54-4,65 (2H, m),
7,56-7,65 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J = 4,9, 7,9
Hz), 7,97-8,10 (2H, m), 8,64 (1H, d, J = 7,9
Hz), 8,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,95 (1H, dd, J = 1,5,
5,3 Hz), 9,43 (1H, d, J = 1,1 Hz), 12,7-13,3
(1H, a).
Una mezcla de 4,20 g de
2,4-dihidrobenzonitrilo (21,75 mmol) y 5,7 ml de
morfolina (66,0 mmol) en 20 ml de N,N-dimetilformamida se
agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción
se vertió en agua. El precipitado se recogió y se lavó con agua,
dando 4,20 g del compuesto del título en forma de un sólido de color
naranja. Rendimiento del 74,5%.
A una mezcla enfriada de 12,8 g de cloruro de
estaño (II) dihidrato (56,7 mmol) en 40 ml de HCl conc. con un baño
de hielo se le añadieron 4,20 g de
4-(morfolin-4-il)-2-nitrobenzonitrilo
(16,09 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla de reacción se vertió en una solución diluida de NaOH y se
extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó. El
producto en bruto se lavó con éter dietílico, dando 3,13 g del
compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Rendimiento del 95,0%.
A una solución de 3,65 g de
2-amino-4-(morfolin-4-il)benzonitrilo
(18,0 mmol) en 20 ml de etilendiamina se le añadieron 4,00 mg de
pentasulfuro de fósforo (0,018 mmol) y se agitó a 140ºC durante 16
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se
evaporó. El residuo se lavó con agua y éter dietílico, dando 3,70 g
del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Rendimiento del 83,5%.
A una suspensión de 3,60 g de
[2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-5-(morfolin-4-il)fenil]amina
(14,6 mmol) en 20 ml de 2-propanol se le añadieron
en porciones 2,32 g de bromuro de cianógeno (21,9 mmol) a 0ºC y se
agitó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, el precipitado se recogió y se lavó con éter dietílico,
dando 1,20 g del compuesto del título en forma de un sólido de color
amarillo. Rendimiento del 77,5%.
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Una mezcla de 5,00 g de ácido
6-aminonicotínico (36,5 mmol) y 3,80 ml de anhídrido
acético (40,2 mmol) en 30 ml de piridina se agitó a 140ºC durante
24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y
se acidificó con una solución diluida de HCl a pH 2. La fase
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con éter
diisopropílico, dando 1,70 g del compuesto del título en forma de
un sólido de color blanquecino. Rendimiento del 26%.
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A una mezcla de 105,7 mg de bromhidrato de
8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina
(0,30 mmol), 81,1 mg de ácido 6-(acetamido)nicotínico (0,45
mmol) y 0,26 ml de N,N-diisopropiletilamina (1,50 mmol) en 2
ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron 234,2 mg de PyBOP
(hexafluorofosfato de
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)-fosfonio)
(0,45 mmol) y se agitó a 90ºC durante 16 horas. Después de enfriar
a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de
NaHCO_{3}. El precipitado se recogió y se lavó con agua, metanol y
éter dietílico, dando 41,1 mg del compuesto del título en forma de
un sólido de color amarillo. Rendimiento del 31,6%.
Punto de fusión: 228ºC
Espectrometría de masas: 434
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro: C
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 3,22-3,30
(m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,77 (s a, 1H),
7,60 (m, 1H), 8,07 (m, IB), 8,32 (m, 1H), 8,95 (s a, 1H), 10,60 (s,
1H).
A una mezcla de 20,0 mg (0,046 mmol) de
6-(acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]-quinazolin-5-il]nicotinamida
(Ejemplo 2-3) en 1,5 ml de
1,4-dioxano se le añadió HCl 4 N en 0,5 ml de
1,4-dioxano y se agitó a temperatura ambiente
durante 40 minutos. El precipitado se recogió y se lavó con éter
dietílico, dando 17,0 mg del compuesto del título en forma de un
sólido de color amarillo. Rendimiento del 78%.
Punto de fusión: 237ºC
Espectrometría de masas: 434
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro: B
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: A
RMN de ^{1}H (500 MHz
DMSO-d_{6}) \delta: 3,41-3,76
(m, 7H), 3,86 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,39 (m, 1H),
8,19 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 9,09 (s a, 1H), 10,86 (s, 1H).
Una suspensión de 3,50 g de
N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida
(ejemplo 2-22) (10,9 mmol) y 4,25 g de sulfuro
sódico (54,5 mmol) en 10 ml de
1-metil-2-pirrolidinona
se calentó a 160ºC durante 4 horas (El análisis por
CL-EM indicó el consumo completo del material de
partida). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los
subproductos volátiles se evaporaron. La mezcla se repartió entre
cloroformo y una solución 0,5 N de NaOH. La fase acuosa se
neutralizó y el precipitado formado se recogió, dando 2,34 g del
compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Rendimiento del 69,9%.
Punto de fusión: 289ºC
Espectrometría de masas: 308
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro: C
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: B
RMN de ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 4,01 (m, 2H), 4,15 (m, 2H),
6,75 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,91 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H,
J = 8 Hz, 5 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,44 (d, 1H,
J = 8 Hz), 8,73 (dd, 1H, J = 5 Hz, 2 Hz), 9,31 (s,
1H), 10,61 (s a, 1H), 12,24 (s a, 1H).
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La suspensión de 70,0 mg de
N-(8-hidroxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida
(ejemplo 2-1) (0,23 mmol), 47,6 mg de
N-(2-bromoetil)pirrol (0,27 mmol) y
126 mg de carbonato potásico (0,91 mmol) en 5 ml de
N,N-dimetilformamida se calentó en un tubo cerrado
herméticamente a 120ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se
concentró y se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica
se lavó con una solución 0,1 N de NaOH y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó, dando 49,0 mg del
compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
Rendimiento del 54%.
Punto de fusión: 209ºC
Espectrometría de masas: 401
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro: B
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: B
RMN de ^{1}H (500 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 4,00 (m, 2H), 4,12 (m, 2H),
4,30 (s, 4H), 6,00 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H, J = 6
Hz, 2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 6
Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2
Hz), 8,72 (dd, 1H, J = 5 Hz, 2 Hz), 9,31 (s, 1H), 12,32 (s,
1H).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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En un procedimiento similar de acuerdo con los
Ejemplos 2-1 a 2-6 anteriores, se
sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 2-7 a
2-368.
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Una mezcla de bromhidrato de
2-(4,5-dihidro-/H-imidazol-2-il)anilina
(50,0 mg, 0,207 mmol) y dióxido de manganeso (170 mg, 1,96 mmol) en
N,N'-dimetilpropilenurea (2,0 ml) se calentó a 150ºC (temp.
del baño). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se vertió en una solución de clorhidrato de
hidroxilamina (0,5 g) en agua (50 ml) y la mezcla resultante se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica separada se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trituró con
éter isopropílico y el precipitado se retiró por filtración. El
filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía preparativa de capa fina (gel de sílice, acetato
de etilo como eluyente), dando
2-(1H-imidazol-2-il)anilina
(20 mg, rendimiento del 61%).
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A una suspensión de ácido
2-tiofenocarboxílico (6,48 g, 50,57 mmol) en
tetrahidrofurano (100 ml) a 5ºC se le añadió en porciones
1,1'-carbonildiimidazol (8,61 g, 53,09 mmol). La
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se
continuó durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una
mezcla en suspensión de cloruro de magnesio (4,86 g, 51,07 mmol) y
3-etoxi-3-oxopropanoato
potásico (12,91 g, 75,85 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Después
de agitar a 50ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante
una noche, la mezcla de reacción se vertió en agua y después se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 15/85), dando
3-oxo-3-(2-tienil)propanoato
de etilo (7,83 g, rendimiento del 78%) en forma de un aceite de
color amarillo.
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Una mezcla de
2-(1H-imidazol-2-il)anilina
(60,0 mg, 0,38 mmol),
3-oxo-3-(2-tienil)propanoato
de etilo (74,7 mg, 0,38 mmol) y ácido p-toluenosulfónico
monohidrato (36,1 mg, 0,19 mmol) en tolueno (30 ml) se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo.
El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(acetato de etilo/hexano, 2/3-1/1), dando
(Z)-2-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol
(37,0 mg, rendimiento del 33%) en forma de un polvo de color
amarillo.
Punto de fusión: 128ºC
Espectrometría de masas: 294
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro:
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: D
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
6,11 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J = 3,8, 4,9 Hz),
7,34-7,41 (2H, m), 7,53-7,60 (3H,
m), 7,64 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,1,
3,8 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 0,9,7,8 Hz), 14,70 (1H, s a).
A una solución de
(Z)-2-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol
(0,06 g, 0,07 mmol) en cloroformo (1,0 ml) se le añadió una
solución 4 N de HCl en 1,4-dioxano (0,5 ml). La
mezcla se diluyó con éter etílico y el precipitado resultante se
recogió por filtración, se lavó con etil éter y se secó a presión
reducida, dando clorhidrato de
(Z)-2-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol
(0,07 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color
amarillo.
Punto de fusión: 263ºC (descomposición)
Espectrometría de masas: 294
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro:
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: D
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 6,79 (1H, s), 7,28 (1H, dd,
J = 3,8, 4,9 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,0 Hz),
7,66-7,77 (2H, m), 7,82 (1H, d, 1,7), 7,91 (1H, dd,
J = 1,1, 5,0 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 1,1, 3,8 Hz), 8,30
(1H, dd, J = 1,0, 8,0 Hz), 8,62 (1H, d, J = 1,7 Hz),
14,36 (1H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(1H-imidazol-2-il)anilina
(0,06 g. 0,38 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió bromuro de
cianógeno (0,05 g, 0,45 mmol). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
vertió en agua y el precipitado resultante se recogió por
filtración, se lavó con acetona y se secó a presión reducida, dando
bromhidrato de
imidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina
(0,06 g, rendimiento del 61%) en forma de un sólido de color
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de bromhidrato de
imidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina
(93 mg, 0,35 mmol), ácido nicotínico (124 mg, 1,01 mmol) y DMF (2,5
ml) a temperatura ambiente se le añadió hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
(525 mg, 1,01 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina
(0,264 ml, 1,51 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 6 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. El
precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con
acetona y se secó a presión reducida, dando
N-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida
(40 mg, rendimiento del 39%) en forma de un sólido de color
blanco.
Punto de fusión: 223-224ºC
(descomposición)
Espectrometría de masas: 290
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro:
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: C
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,53-7,62 (3
H , m), 7,70 (1H, t, J = 7,34 Hz), 8,00 (1H, d,
J = 8,10 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,91 Hz), 8,44 (1H, s),
8,63 (1H, d, J = 7,72 Hz), 8,81 (1H, dd, J = 1,5, 4,7
Hz), 9,49 (1H, s), 13,49 (1H, a).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida
(40 mg, 0,14 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió una solución 4 N
de HCl en 1,4-dioxano (0,5 ml). La mezcla se
concentró a presión reducida. El sólido resultante se recogió por
filtración, se lavó con tetrahidrofurano y se secó a presión
reducida, dando clorhidrato de
N-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida
(40 mg, rendimiento del 89%) en forma de un sólido de color
blanco.
Punto de fusión: 228ºC (descomposición)
Espectrometría de masas: 290
Actividad inhibidora de
PI3K-\beta in vitro:
Actividad inhibidora de
PI3K-\gamma in vitro: C
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,60 (2H, a), 7,65 (1H, t,
J = 7,5 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,92 (1H,
s), 8,02 (1H, dd, J = 5,5, 7,9 Hz), 8,54 (1H, d, J =
8,3 Hz), 8,73 (1H, s), 9,02 (1H, dd, J = 1,3, 5,3 Hz), 9,07
(1H, d, J = 7,53 Hz), 9,67 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (18)
1. Un derivado de azolpirimidina condensado de
la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal
del mismo:
en la
que
- X
- representa CR^{5}R^{6} o NH;
- Y^{1}
- representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan
CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre
Y^{2}=Y^{3} representa un enlace
sencillo
Z^{3} y Z^{4} representan
CH;
Z^{1} y Z^{2} representan
independientemente CH o
CR^{2};
- R^{1}
- representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo, imidazolilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirrol-3-ilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo,
- \quad
- pirrolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6}, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6}, 2-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano, o alquilo C_{1-6}, 3-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C_{1-6},
- \quad
- piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C_{1-6} o benciloxi-carbonilo,
- \quad
- fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcoxicabonil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(formil)-N-alquilamino C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcanosulfonilo C_{1-6}, sulfamoílo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
- \quad
- piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcano C_{1-6})sulfonilamino, N-[N,N-di(alquil C_{1-6})aminometileno]amino y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno,
- \quad
- pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, piridilo y N-(alcoxicarbonil C_{1-6})amino, indolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o tri-haloalquilo C_{1-6},
- \quad
- 1,2,3-benzotriazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, 1,8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con tri-halógeno, fenilo, fenoxi o tienilo, o
- \quad
- alcoxi C_{1-6} sustituido con fenilo, fenoxi o tienilo;
- R^{2}
- representa fluoro, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinilo, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})-N-(alquil C_{1-6})amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo,
- \quad
- pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido,
- \quad
- piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi,
- \quad
- piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}, o
- \quad
- aminocarbonilo,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano tri-fluoro, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, terc-butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo, o morfolino, o
- \quad
- alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fluorobencilaminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo, ftalimid-N-ilo o hidroxialquilenooxi C_{1-6};
- R^{3}
- representa hidrógeno;
- R^{4}
- representa hidrógeno;
- R^{5}
- representa hidrógeno; y
- R^{6}
- representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El derivado de azolpirimidina condensado de
la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal
del mismo de acuerdo con la reivindicación 1,
- X
- representa CR^{5}R^{6} o NH;
- Y^{1}
- representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan
CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre
Y^{2}=Y^{3} representa un enlace
sencillo
Z^{1} y Z^{4} representan
CH;
Z^{2} y Z^{3} representan
independientemente CH o
CR^{2};
- R^{1}
- representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo, imidazolilo, 1H-pirrol-2-ilo, 1H-pirrol-3-ilo, pirimidinilo, piperazinilo, piridazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo,
- \quad
- pirrolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
- \quad
- pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6},
- \quad
- isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C_{1-6},
- \quad
- 2-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C_{1-6},
- \quad
- 3-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C_{1-6},
- \quad
- piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo C_{1-6} o benciloxicarbonilo,
- \quad
- fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcoxicabonil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(formil)-N-alquilamino C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcanosulfonilo C_{1-6}, sulfamoílo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
- \quad
- piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, N-(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(acil C_{1-6})amino, N-(alcano C_{1-6})sulfonilamino, N-[N,N-di(alquil C_{1-6})aminometileno]amino, alcoxifenil C_{1-6}-alcoxi C_{1-6} y alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno,
- \quad
- pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
- \quad
- 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C_{1-6}, piridilo y N-(alcoxicarbonil C_{1-6})amino, indolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
- \quad
- bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} o tri-haloalquilo C_{1-6},
- \quad
- 1,2,3-benzotriazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}, 1,8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con trihalógeno,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con tri-halógeno, fenilo, fenoxi o tienilo, o
- \quad
- alcoxi C_{1-6} sustituido con fenilo, fenoxi o tienilo;
- R^{2}
- representa fluoro, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinilo, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-di(alquil C_{1-6})amino, N-(hidroxialquil C_{1-6})-N-(alquil C_{1-6})amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo,
- \quad
- pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxicarbonilo C_{1-6} o aminocarbonilo,
- \quad
- alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con ciano, tri-fluoro, carboxi, metoxi-carbonilo, aminocarbonilo, terc-butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo o morfolino, o
- \quad
- alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, fluorobencilaminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ilo, ftalimid-N-ilo o hidroxialquilenooxi C_{1-6};
- R^{3}
- representa hidrógeno;
- R^{4}
- representa hidrógeno;
- R^{5}
- representa hidrógeno; y
- R^{6}
- representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El derivado de azolpirimidina condensado de
la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal
del mismo de acuerdo con la reivindicación 1.
- X
- representa R^{5} R^{6} o NH;
- Y^{1}
- representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan
CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre
Y^{2}=Y^{3} representa un enlace
sencillo
Z^{3} y Z^{4} representan
CH;
Z^{1} y Z^{2} representan
independientemente CH o
CR^{2};
- R^{1}
- representa 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, bencimidazolilo,
- \quad
- piridilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, acetamido, metoxibenciloxi o metilsulfonilamino, o
- \quad
- 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 metilo;
- R^{2}
- representa fluoro, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metilpiperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo o alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, dimetilaminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo o ftalimid-N-ilo;
- R^{3}
- representa hidrógeno;
- R^{4}
- representa hidrógeno;
- R^{5}
- representa hidrógeno; y
- R^{6}
- representa hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El derivado de azolpirimidina condensado de
la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal
del mismo de acuerdo con la reivindicación 1,
- X
- representa CR^{5}R^{6} o NH;
- Y^{1}
- representa N;
Y^{2} e Y^{3} representan
CR^{3}R^{4};
El enlace químico entre
Y^{2}=Y^{3} representa un enlace
sencillo;
Z^{1}, Z^{3} y Z^{4}
representan
CH;
Z^{2} representa
CR^{2};
- R^{1}
- representa 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, bencimidazolilo
- \quad
- piridilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, acetamido, metoxibenciloxi o metilsulfonilamino, o
- \quad
- 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 metilo,
- R^{2}
- representa fluoro, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metilpiperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, dimetilaminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo o ftalimid-N-ilo;
- R^{3}
- representa hidrógeno;
- R^{4}
- representa hidrógeno;
- R^{5}
- representa hidrógeno; y
- R^{6}
- representa hidrógeno.
5. El derivado de azolpirimidina condensado de
la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal
del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho
derivado se selecciona entre el grupo constituido por los siguientes
compuestos:
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
2-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-piridin-3-il-etilenol;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
6-(acetamido)-N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-{5-[2-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxi-vinil]piridin-2-il}acetamida;
2-({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)-N,N-dimetilaceta-
mida;
mida;
2-[7-metoxi-8-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
2-[8-(2-hidroxietoxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
ácido
({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)acético;
ácido
4-({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)butanoico;
({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)acetonitrilo;
2-[7-metoxi-8-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
2-[7-metoxi-8-(4-morfolin-4-il-4-oxobutoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;
5-[1-hidroxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)vinil]piridin-3-ol;
N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;
6-(acetamido)-N-(7,9-dimetoxi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;
5-hidroxi-N-(7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-[(4-metoxibencil)oxi]nicotinamida;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;
5-hidroxi-N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida;
N-{8-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida;
N-(7-bromo-8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
6-amino-N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
1-(1H-bencimidazol-5-il)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)etilenol;
2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)etilenol;
N-(9-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(7-fluoro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
N-(8-cloro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
6-(acetamido)-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
1-(1H-bencimidazol-5-il)-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)etilenol;
N-{5-[1-hidroxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)vinil]piridin-2-il}acetamida;
6-metil-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida;
1-(1H-bencimidazol-5-il)-2-[8-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]etilenol;
N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida;
N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida;
N-[7-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-(7,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
N-{5-[2-(7,9-dimetoxi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida;
N-{5-[2-(7-bromo-9-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida;
y
2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-piridin-3-iletilenol.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un medicamento que comprende el derivado de
azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica,
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1 como un ingrediente activo.
7. El medicamento de acuerdo con la
reivindicación 6, que comprende adicionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
8. El medicamento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que el derivado de azolpirimidina
condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal
fisiológicamente aceptable del mismo es un inhibidor de PI3K.
9. El medicamento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que el derivado de azolpirimidina
condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal
fisiológicamente aceptable del mismo es un inhibidor de
PI3K-\gamma.
10. El medicamento de acuerdo con la
reivindicación 6 para la profilaxis y/o tratamiento de un trastorno
inflamatorio o inmunorregulador.
11. El medicamento de acuerdo con la
reivindicación 6 para la profilaxis y/o tratamiento de asma,
rinitis, enfermedades alérgicas, patologías autoinmunes, artritis
reumatoide, enfermedad de Grave y aterosclerosis.
12. El medicamento de acuerdo con la
reivindicación 6 para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos
neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer o isquemia focal.
13. El medicamento de acuerdo con la
reivindicación 6 para la profilaxis y/o tratamiento de diabetes,
cáncer, trastornos de la contractilidad miocárdica, insuficiencia
cardiaca, isquemia, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal o
hipertrofia cardiaca.
14. Uso del derivado de azolpirimidina
condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal
fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad
inflamatoria.
15. Uso del derivado de azolpirimidina
condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal
fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de asma, rinitis, enfermedades alérgicas
o patologías autoinmunes.
16. Uso del derivado de azolpirimidina
condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal
fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de diabetes, cáncer, trastornos de
contractilidad miocárdica, insuficiencia cardiaca, isquemia,
hipertensión pulmonar, insuficiencia renal e hipertrofia
cardiaca.
17. Uso del derivado de azolpirimidina
condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal
fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad asociada con
la actividad de PI3K.
18. Uso del derivado de azolpirimidina
condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal
fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o prevención de un trastorno o enfermedad asociada con
la actividad de PI3K-\gamma.
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