TWI327570B

TWI327570B - Fused azole-pyrimidine derivatives

Info

Publication number: TWI327570B
Application number: TW092126767A
Authority: TW
Inventors: Mitsuyuki Shimada; Toshiki Murata; Fuchikami Kinji; Hideki Tsujishita; Naoki Omori; Issei Kato; Mami Miura; Klaus Urbahns; Florian Gantner; Kevin Bacon
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2002-09-30
Filing date: 2003-09-29
Publication date: 2010-07-21
Also published as: KR101059652B1; WO2004029055A1; PL375935A1; PE20050089A1; CY1109790T1; HRP20050375A2; UA82205C2; NO331457B1; ATE511510T1; RU2326881C9; UY28001A1; EP1549652A1; SI2042504T1; AR041426A1; ES2312843T3; CA2499134A1; CA2499134C; PL226562B1; BRPI0314830B1; EP1549652B1

Description

1327570 Α7 五、發明說明 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 發明之詳細技術筋.囹本發明係關於新顆稍合之°坐°密咬衍生物類，其製法及3彼之醫藥製劑，本發明稠合之。坐-喷咬衍生物類顯，對磷酸肌醇-3_激酶(ΡΙ3Κ)抑制作用之強化效力，尤其疋對於ΡΙ3Κ- γ抑制作用，且可用於預防及治療與ρΐ3Κ 特別是ΡΙ3Κ- 了活性相關的疾病。更碎疋地說，本發明。坐衍生物類可用於治療及預防下列疾病.發炎及免疫調節的障礙，例如氣喘、異位性皮膚炎、鼻炎、過敏性疾病、慢性阻塞性肺病（COPD) 、敗血性休克、關節疾病、自發免疫性病理例如類風溼性關節炎、及Graves氏症、癌症、心肌收縮障礙、心臟衰竭、血栓栓塞、局部缺血及動脈粥樣硬化症。本發明化合物也可在人類或動物受治療者中用於肺動脈高血壓症、腎衰竭、心臟肥大、以及神經變性障礙例如巴金森氏症、阿爾茲海默氏症、糖尿病及侷限性缺血，因為這些疾病也是與PI3K活性相關。技藝背景在發炎性疾病中，源自化學吸引受體的訊號轉導通路被視為是控制白血球能動性之重要標的，白血球通行是由活化雜三聚性G-蛋白偶合的受體(GPCRs)之化學吸引因子控制且因而引發複雜多樣化的下游細胞内事件，在其中_ 個通路中的訊號轉導，其導致細胞内自由Ca2+之活動、細胞支架的重組及方向移動，是決定於磷酸肌苷3-教轉 (PI3K)活性製造之脂質衍生的第二信使[1，2]。本纸張尺度適用t國國家標準(cns)A4規格（210x297公釐） -----

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（2)

PI3K磷酸化膜磷脂體磷酸肌醇-4,5-雙磷酸鹽 (PtdIns(4,5)P2)之D3-羥基位置而得到磷酸肌醇-3,4,5-參磷酸鹽（PtdIns(3,4,5)P3)，根據基質特異性及蛋白質結構，PI3K族包括三類[4-6]，在白血球移動中有特別價 5 值的是第I類PI3Ks,其全都牽涉受體誘發的發炎性細胞回應且再分成副型ΙΑ(ρ110α、冷、5)及IB(pllO r)。 IA類酶(pllOQ：、y5、（5)與含兩個SH2區的p85接合器次單元結合而形成一個雜二聚體複合物，此複合物 10 能辨識磷酸酪胺酸YxxM要素，導致結合受體酪胺酸激酶且隨後經由受體酪胺酸激酶之酶活化[1，2]，IA類副型被視為與細胞增生及癌症相關，IA副型結合至活化的大鼠癌基因，其在許多癌症中被發現，表達其酶活性，也發現ρΙΙΟα及/5在人類癌症生長中都扮演重要角色[3]。 15 ΙΒ類(ρ11〇τ)酶，其表達大部分侷限在白血球，是經由G蛋白/3 τ複合物活化，且作用下游七個透膜化學吸引受體[7-9]，plOl接合器蛋白質，其與任何其他已知的蛋白質沒有類似，是pll〇r (PI3KT* )對G蛋白冷r回應之要素[10-12]。 20 最近在缺少功能性PI3Kr的小鼠之研究(PI3KT -/-小鼠），其在傳統小鼠設備中是能生存、可繁殖且顯現正常的生命期，透露出當用GPCR刺激劑例如fMLP、C5a或 IL-8刺激時，嗜中性細胞無法產生PtdIns(3,4,5)P3，此證明在這些細胞中PI3K7是偶合至這些GPCRs之唯一 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 B7 五、發明說明（Ο 10 15 Π3Κ[13-16]，而且，在這些嗜中性細胞也無蛋白質激酶 Β (ΡΚΒ)之？丨(11113(3,4,5)尸3-相關的活化作用，而]?尺]8仍然可被GM-CSF或IgG/C3b-包覆的酵散經由ρ11〇α、冷或 5活化，同時，G-蛋白質-仲介的回應例如pLC冷活化完整不動，PI3K r 小鼠顯現損傷的胸腺細胞發育及增加嗜中性細胞、單核細胞及嘻伊紅細胞數量[14]，另外從PI3K r -/-小鼠分離的嗜中性細胞及巨。坐細胞在對GpcR 刺激劑及趨化歉移減料祕㈣巾㈣嚴重的缺陷 Π4，16]，在内生性朽汉^^促進劑控制下表達綠螢光蛋白質 (GFP)的轉殖基因小鼠中也撿視pI3K ’〈表達在脾盘骨髓細胞及嗜中性細胞中偵測GFP，建議ρΐ3 侷限在造血細胞内[15]，整體來說，ΙΒ 丫之表達疋醢PTir , . θ 頸鱗S复肌苷3-激酶PI3Kr似乎疋控制白血球流動之樞夕同型-選擇性抑制劑之發展必定是據此PI3Kr 。 ’仏值的抗發炎策之略經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 肥大回應可經由PI3K傳訊通路引 ^ 新研究證實PTEN+PI3Kr通路在調節二’目前發表的能，反之ΡΙ3Κα仲介在心臟肥大過程收縮=功發現的細胞大小改變，PI3Kr是作為、臟哀竭中劑。 ^蜮收縮之負調節 PTEN是一種雙重特異性蛋白質磷 ^ 胞生長傳訊中牽連為磷酸肌苷磷酸_蹄’取近細 PTEN顯現是㈣酸化雜肌醇3 4 5’_M瘤抑制劑其是特異性經由咖的作用產生的二續酸鹽（_，種重要第二信本纸張尺度義t _家^cns)a4“（210x297么經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（4 ) 使，PTEN減低細胞中的PIP3含量並拮抗PI3K仲介的細胞傳訊，也曾報導顯性負PTEN之表達導致在組織培養液中的大鼠心臟心肌細胞肥大。 PI3K 7在細胞中調節基線cAMP含量且控制收縮， 5 此研究也指出改變基線cAMP含量導致增加突變小鼠之收縮[17]。因此，此研究結果顯示PI3KT"牽涉心肌收縮且因此該抑制劑將可能用於治療充血性心臟衰竭、局部缺血、肺動脈高血壓、腎衰竭、心臟肥大、動脈粥樣硬化 10 症、血栓栓塞及糖尿病。一種PI3K之抑制劑，其預期可阻止從GPCR之訊號傳導及多種免疫細胞之活化，應該有廣泛的抗發炎效力可用於治療發炎及免疫調節障礙[2]，包括氣喘、異位性皮膚炎、鼻炎、過敏性疾病、慢性阻塞性肺病 15 (COPD)、敗血性休克、關節疾病、自發免疫病理例如類風澄性關節炎、及Graves氏症、糖尿病、癌症、心肌收縮障礙、血栓栓塞[18]及動脈粥樣硬化症。部份PI3-激酶抑制劑經鑑定：沃特曼，其係一種原先從沃特曼青霉分離的真菌毒素[19]，密切關連但是較 20 沒完全鑑定之去曱氧基綠膠黴素及LY294002,其係一種廣效性激酶抑制劑槲皮素之嗎福咁基衍生物[20]。 US 3644354揭示下列通式代表之5-經取代之2,3-二米。坐並[1，2-(：]°#°坐°林： -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明 R,

R 其中R及RG獨立地是氫、低碳烷基、低碳烯基；R’及 R”獨立地是氫、鹵基、低碳烷基、低碳烷氧基，或

15 作為低血壓劑及冠狀動脈擴張劑。但是，這些參考文獻都沒有揭示稠合之唑嘧啶，例如但不限於。坐-4。坐咐、α坐-。比咬基嘴咬、。坐-喊咬基嘴咬、。坐-嘴咬基。荅π井、唆-嘴咬基三U井、唾_α票咬、σ坐-嘴啶基四畊及在稠合之唑嘧啶的5或6位置其他含醯基化 20 的胺或-CR5R6-C(0)-(R5是氫或Ci_6烷基且R6是鹵基、氫或CK6烷基）連接基並具有PI3K抑制劑活性之其他衍生物。仍然需求發展可用於治療及預防與PI3K活性相關的發炎、癌症及/或心肌收縮障礙之化合物。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

132757〇 A7 B7 五、發明說明（6) 發明概述對稠合之唑嘧啶衍生物類的化學改良深入研究之結果，本案發明者發現與本發明相關的新穎化學結構之化合物具有PI3K抑制活性且特別具有PI3K7抑制活性， 5 本發明是基於這些發現而完成。本發明是提供式（I)之新穎稠合之唑嘧啶衍生物類、其互變異構物及立體異構物形式、及其鹽類。

R1 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 X代表CR5R6或ΝΗ ; Υ1代表CR3或Ν ; Υ2二Υ3之間的化學鍵代表單鍵或雙鍵，條件是當Υ2二Υ3代表雙鍵時， Υ及Υ3獨立地代表CR4或Ν，且當代表單鍵時，γ2&γ3獨立地代表cr3r4 NR4 ； z2、z3及z4獨立地代表CH、〇^N; R代表視需要含1至3個選自R11的取代基之芳基、需要含1至3個選自Rli的取代基之C38環烷基

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（7) 視需要經芳基、雜芳基、cN6烷氧基芳基、芳氧基、雜芳氧基或一或多個ii基取代之Cm烷基、視需要經羧基、芳基、雜芳基、CN6烷氧基芳基、芳氧基、雜芳氧基或一或多個_基取代之C「6烷氧 5 基，或 3至15員單-或二-環飽和或不飽和且含1至3個選自包括N、0及S的雜原子並視需要含1至3個選自R"的取代基之雜環， 10 其中 R11代表鹵基、頌基、赵基、鼠基、緩基、胺基、 N-(CU6烷基）胺基、N-(羥基CN6烷基）胺基、N，N-二 (Cw烷基）胺基、醯基）胺基、N-(甲醯基）-N-(Ck烷基）胺基、NKCw烷基磺醯基）胺基、Ν-(羧基 15 C1-6烧基）-N-(C 1-6烧基）胺基、N-(C 1-6烧S旨'基）胺基、N-[N，N-二（Cu烷基）胺基亞甲基]胺基、N-[N，N-二（CN6烷基）胺基（Cw烷基）亞曱基]胺基、N-[N，N-二(Ci_6烧基）胺基C2-6稀基]胺基、胺基裁基、 N-(Cn6烷基）胺基羰基、N，N-二（CN6烷基）胺基羰 20 基、C3-8壞烧基、Cl-6烧硫基、Cl-6烧基續酿基、胺磺醯基、CN6烷酯基、N-芳基胺基其中該芳基部份是視需要含1至3個選自R1()1的取代基、N-(芳基 Cm烷基）胺基其中該芳基部份是視需要含1至3個選自Rm的取代基、芳基Cw烷酯基其中該芳基部 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 丄 A7 B7 五、發明說明（Ο 份是視需要含1至3個選自R1G1的取代基，視需要經單-、二-或三-鹵基、胺基、N-(C丨-6烷基）胺基或N，N-二（Cu烷基）胺基取代之Cu烷基，經單-、二-或三-鹵基、N-CCw烷基)磺醯胺基或N-5 (芳基)磺醯胺基取代之Cu烷氧基，或 5至7員飽和或不飽和且含1至3個選自包括〇、S 及N的雜原子並視需要含1至3個選自R1Q1的取代基之環， 10 其中

Rm代表鹵基、羧基、胺基、N-(C丨.6烷基）胺基、 N，N-二(Ci_6烧基）胺基、胺基幾基、N-(Ci.6炫基）胺基羰基、Ν,Ν-二（C,_6烷基）胺基羰基、吡啶基，視需要經氰基或單-、二-或三-齒基取代之（^-6烷 15 基，或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製視需要經氰基、羧基、胺基、N-(Cr6烷基）胺基、 N，N-二（Cw烷基）胺基、胺基羰基、N-(C,_6烷基）胺基羰基、N，N-二(Cu烷基）胺基羰基、或單-、二-或 20 三-齒基取代之Ci-6烷氧基； R2代表羥基、鹵基、硝基、氰基、胺基、Ν-Κκ烷基）胺基、Ν，Ν-二(Cw烷基）胺基、Ν-(羥基Cu烷基）胺基、N-(輕基Ci-6烧基）-N-(Ci_6烧基）胺基、Ci-6酿乳基、胺基C,-6醯氧基、C2.6烯基、芳基、5至7員 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（9) 飽和或不飽和且含1至3個選自包括0、S及N的雜原子並視需要經經.基、CN6烷基、Cw烷氧基、酮基、胺基'胺基Cu烷基、N-CCu烷基）胺基、 N，N-二（CN6烷基）胺基、N-CCk醯基）胺基' N-CCw 5 烷基）羰基胺基、苯基、苯基CV6烷基、羧基、Cw 烷酯基、胺基羰基' N-CCy烷基）胺基羰基或N，N-二（Cu烧基）胺基取代基之雜環， -C(0)-R20 其中 10 R2G代表CN6烷基、Cw烷氧基、胺基、Ν-βκ烷基)胺基、Ν，Ν-二(CU6烷基)胺基、N-CCk醯基) 胺基、或5至7員飽和或不飽和且含1至3個選自包括0、S及N的雜原子並視需要經Cu 烷基、Cw烷氧基、酮基、胺基、N-(Cn6烷基） I5 胺基、N，N-一（Ci_6烧基）胺基、N-(Cu醒基）胺基、苯基或午基取代之雜環，視需要經R21取代之CU6烷基，或視需要經R21取代之C!_6烷氧基， 20 其中 R21代表氰基、單-、二-或三-_基、經基、胺基、 N-CCu烷基）胺基、N，N-二(C丨·6烷基）胺基、N-(經基C〗·6烧基）胺基' Ν-(_基苯基c,_6烧基）胺基、胺基C：2-6烯基、Ck烧氧基、羥基（^_6烧 -11- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS>A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 B7 五、發明說明（10) 氧基、-C(0)-R2' -NHC(0)-R2〇1、（^環烷基、異叫1α朵基、酞酿亞胺基、2-酮基-1，3-α号嗤咬基、芳基或5或6員飽和或不餘和且含1至 4個選自包括Ο、S及Ν的雜原子並視需要經 5 經基、Ci-6炫基、Ck院氧基、酯基、經基Ci.6烷氧基、酮基、胺基、胺基Cu烷基、 N-(Ci_6烧基）胺基、N，N-二（Cu烧基）胺基、N-(C^醯基）胺基或苄基取代之雜環，其中 ίο R2G1代表羥基、胺基、N-(CN6烷基）胺基、n，N- 二（Ci·6烧基）胺基、N-(函基苯基Ci-6烧基）胺基、Cl-6烧基、胺基Ci-6烧基、胺基C2-6稀基、Ci 院氧基、5或6員飽和或不飽和且含1 至4個選自包括〇、S及N的雜原子並視需要 15 經羥基、Cu烷基、CU6烷氧基、CN6烷酯基、羥基Cw烷氧基、酮基、胺基、NJC〗·6烷基）胺基、Ν，Ν-二（CN6烷基）胺基、N-CCu醯基）胺基或辛基取代之雜環；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3代表氫、鹵基、胺基羰基、或視需要經芳基CU6 20 烷氧基或單-、二-或三-鹵基取代之Cu烷基； R4代表氫或C!-6烧基； R5代表氫或Cu烷基；且 R代表鹵基、氫或Ci _6烧基。本發明化合物顯現PI3K抑制活性及PI3K-T抑制活 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11) 性，其因此合適用於製造藥劑或醫藥組成物，可用於治療及預防PI3K及/或PI3K-7相關的疾病，例如發炎及免疫調節障礙，例如氣喘、異位性皮膚炎、鼻炎、過敏性疾病、慢性阻塞性肺病（COPD)、敗血性休克、關節 5 疾病、自發免疫病理例如類風渔性關節炎、及Graves 氏症、心肌收縮障礙、心臟衰竭、血栓栓塞、局部缺血、心臟肥大、動脈粥樣硬化症及癌症例如皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、.肺癌、結腸癌、姨臟癌、腎臟癌、胃癌、腦瘤、血·癌等。 10 本發明化合物也可在人類或動物受治療者中用於治療肺動脈高血壓症、腎衰竭、漢丁頓氏舞蹈病及心臟肥大、以及神經變性障礙例如巴金森氏症、阿爾茲海默氏症、糖尿病及侷限性缺血，因為這些疾病也是與PI3K 活性相關。 15 本發明也提供在人類或動物受治療者中用於治療或預防與PI3K活性相關的障礙或疾病之方法，其包括將有效醫療量在式（I)顯示的稠合之唑嘧啶衍生物類、其互變異構物及立體異構物形式、或其生理上可接受的鹽用藥至該受治療者。 20 本發明還提供在式（I)顯示的稠合之唑嘧啶衍生物類、其互變異構物及立體異構物形式、或其生理上可接受的鹽製備藥劑之用途。在一個具體實施例中，本發明提供式（I)的稠合之唑嘧啶衍生物類、其互變異構物及立體異構物形式、或其 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 Α7 _ Β7 五、發明說明（12) 生理上可接受的鹽；其中 X代表CR5R6或NH ; Y1代表CR3或N ; 5 Y2二·Υ3之間的化學鍵代表單鍵或雙鍵，條件是當Υ2二Υ3代表雙鍵時， Υ2及Υ3獨立地代表CR4或Ν,且 § υ — υ代表單鍵時，γ2及γ3獨立地代表cr3r4或 NR4 : 10 Z1、Z2、Z3及Z4獨立地代表CH、CR2或N ; R代表視需要經單-、二-或三__基、苯基、甲氧基苯基、苯氧基或噻嗯基取代之Cu烷基，視需要經單-、二-或三-鹵基、苯基、曱氧基苯基、苯氧基或噻嗯基取代之Cu烷氧基， 15 或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中一個選自包括下列之碳環或雜環：環丙基、環己基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、吡咯基、。比。坐基' 呋喃基、噻嗯基、噻唾基、異噻β坐基、吟嗤基、異呤唑基、咪唑基、異咪唑基、吡唑基、 20 丨，2,3-嗔二嗤基、1，2,4-嘆二嗤基、ΐ，2,5-嗔二σ坐基、 1，3,4-噻二唑基、1,2,3-呤二唑基、ι，2,4-$:σ坐基 1，2,5-噚二唑基、1，3,4-啐二唑基、12,3-三唑基、 1，2,5-三嗤基、1，3,4-三嗤基、苯基、u比咬基、。比0井基、喷咬基、°荅°井基、1-苯並苯硫基、苯並嗟„坐 -14- 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（π) 基、苯並咪唑基、3Η-咪唑並[4,5-b]吡啶基、苯並三唾基、㈣哚基、。引唾基、σ米唾並[1，2-a]。比咬基、喳啉基及1，8-萘吡啶基，其中 5 該碳環及雜環視需要經1至3個選自包括羥基、鹵基、破基、氰基、缓基、胺基、N-(Ci_6烧基）胺基、N，N-二（Cu烷基）胺基、Ν-γκ醯基）胺基、N-(Cu烷酯基）胺基、Ν-(曱醯基）-NKCu烷基）胺基、 N-[N，N-二（CN6烷基）胺基亞曱基]胺基、N-[N，N-二 10 (CN6烷基）胺基（Cu伸烷基）亞甲基]胺基、N-[N，N- 二（Ci-6烧基）胺基C2-6稀基]胺基、Ci-6烧硫基、Ci-6 烧基續酸基、胺續酿基、Ci _6烧氧基、Ci.6烧酉旨基、吼σ各基、咪σ坐基、吼。坐基、°比σ各咬基、σ比咬基、苯基CN6烷酯基之取代基取代， 15 視需要經°比咬基取代之喧唾基，視需要經CK6烷基或Cw烷氧基取代之六氫吡畊基，及視需要經單-、二-或三-函基取代之Cw烷基； 20 R2代表羥基、鹵基、硝基、氰基、羧基、胺基、Ν-((^_6 烷基）胺基、Ν-(羥基Cu烷基）胺基、Ν，Ν-二（CU6烷基）胺基、N-(!^L基C!_6烧基）_N-(Ci-6烧基）胺基、C2. 6稀基、Ci-6烧§旨基、胺基幾基、Ci 趣氧基、胺基 CN6醯氧基、呋喃基、嗎福啉基、苯基、六氫吡啶 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（l4) 基、芳基，視需要經CN6醯基胺基取代之吡咯啶基，視需要經羥基、Cm烷基、羧基、胺基羰基、N-(Cw烷基）胺基羰基或N，N-二（CN6烷基）胺基羰基取 5 代之六氫°比咬基，視需要經C 烧基取代之六氫吡畊基，視需要經氣基、单-、二-或二基、赵基、胺基、 N-CCu烷基）胺基、N-(羥基Cu烷基）胺基、N，N-二 (Ci-6烧基）胺基、C3-6環烧基、四σ坐基、四氮°比。南 10 基、嗎福啉基、酞醯亞胺基、2-酮基-1，3-啐唑啶基、苯基取代之Ci-6烧基， -C(0)-R201，視需要經Cw醯基胺基取代之吡咯啶基，視需要經羥基、Cw烷基、羧基、胺基羰基、N-15 (CN6烷基）胺基羰基或Ν,Ν-二（CN6烷基）胺基羰基取代之六氫。比咬基，或視需要經CN6烷基取代之六氫吡畊基，其中 20 R2Q1代表羥基、胺基、N-(C丨_6烷基）胺基、Ν,Ν-二 (Ck烷基）胺基、Ν-(_基苄基）胺基、Cu烷基、C,· 6烧氧基、四唑基、四氫吡喃基、嗎福啉基、視需要經CN6醯基胺基取代之吡咯啶基，視需要經羥基、CN6烷基、羧基、胺基羰基、N- -16- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（l5) (C^烷基）胺基羰基或N，N-二（Cw烷基）胺基羰基取代之六氫°比咬基，或視需要經CN6烧基取代之六氫吡11井基， 5 視需要經氣基、單-、二-或二-ή基、經基、Cl-6烧氧基、經基Ci-6烧氧基、胺基、N-(Ci_6烧基）胺基、N，N-二（C丨-6烷基）胺基、吡咯基、四唑基、四氫吡喃基、嗎福啉基、酞醯亞胺基、2-酮基-1，3-啐唑啶基、苯基、-C(0)-R2()1取代之CN6烷氧基， 10 視需要經CN6醯基胺基取代之吡咯啶基，視需要經羥基、Cu烷基、羧基、胺基羰基、N-(Cw烷基）胺基羰基或N，N-二（CN6烷基）胺基羰基取代之六氫吼咬基，或 15 視需要經CN6烧基取代之六氫吡畊基，其中 R2G1代表羥基、胺基、N-(Cn6烷基）胺基、N，N-二 (C^烷基）胺基、N-(鹵基苄基）胺基、Cw烷基、Cu 6烧氧基、胺基C2-6稀基、四。坐基、四氫α比喃基、 20 嗎福咐基，視需要經C,_6醯基胺基取代之吡咯啶基，視需要經羥基、Cu烷基、羧基、胺基羰基、N-(C^烷基）胺基羰基或N，N-二（Cw烷基）胺基羰基取代之六氫α比咬基， -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 Α7 Β7 五、發明說明（16) 或視需要經CN6烧基取代之六氫吡β井基； R3代表氫、_基、視需要經胺基羰基、芳基cU6烷氧基或單-、二-或三-鹵基取代之c!.6烷基； 5 R代表氫或Ci.6烧基； R5代表氫或Cw烷基；且 R6代表氩、鹵基或Cw烷基。在另一個具體實施例中，本發明提供式（I)的稠合之唑嘧啶衍生物類、其互變異構物及立體異構物形式、或 10 其生理上可接受的鹽；其中 X代表CR5R6或NH ; Y1代表N ; Y2 及 Y3 代表 cr3r4 ; 15 γ2^_γ3之間的化學鍵代表單鍵； Ζ4代表CH ; ζ1、Ζ2及Ζ3獨立地代表N、CH或CR2; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1代表環丙基、環戊基、環己基、2-呋喃基、3-呔°南基、咪唑基、嘧咬基、塔畊基、六氫吡畊基、 20 1，2,3-噻二唑基、1，3-苯並噻唑基、喳咁基、3於咏唑並[4,5-b]吡啶基、視需要經Cy烷基取代之1Η_ 吡咯-2-基，，視需要經Cm烷基取代之1Η-。比咯-3-基，視需要心 1或2個CV6烷基取代之β比唑基，視需要經1威2

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（I7) 個Cu烷基取代之異哼唑基，視需要經氣、硝基、氰基或烷基取代之2-噻嗯基，視需要經氣、硝基、氰基或Cu烷基取代之3-噻嗯 5 基，視需要經Cu烷酯基或苄酯基取代之六氫吡啶基，視需要經1至3個選自包括氟、氣、羥基、硝基、氣基、叛基、Ci-6烧基、Ci-6烧氣基、Ci-6烧§旨基、胺基、Ν-((^6烷基）胺基、N-(Cn6醯基）胺基、N-10 (C^烷酯基）胺基、N，N-二（Cu烷基）胺基、N-(甲醯基）-N-(Ci-6院基）胺基、Ci-6烧硫基、Ci-6烧基續酿基、胺磺醯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基及視需要經C!_6烷基取代之六氫吡畊基之取代基取代之苯基， 15 視需要經1或2個選自包括氯、羥基、羧基、Cu 烧氧基、Ci-6烧硫基、胺基、N-(Ci_6烧基）胺基、N_ (羥基Cu6烷基）胺基、N，N-二（CN6烷基）胺基、N-(Cu醯基）胺基、Ν-((^·6烷基)磺醯基胺基、N-[N，N-二（Cy烷基）胺基亞曱基]胺基及視需要經三鹵基取 20 代之Ci_6烷基之取代基取代之吡啶基，視需要經Cu烧基取代之吡畊基，視需要經1或2個選自包括CN6烷基、吡啶基及N-(Cu烷酯基）胺基取代之1，3-噻唑基，視需要經C1 _6烧基取代之弓丨哚基， -19- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（ι〇視需要經cN6烷基或三i基Cu烷基取代之苯並咪。坐基，視需要經CN6烷基取代之1，2,3-苯並三唑基，視需要經視需要經三i基取代之Cu6烧基取代之 5 1,8-萘吡啶基，視需要經三鹵基、苯基、苯氧基或噻嗯基取代之 Cl.6烧基，或視需要經苯基、苯氧基或噻嗯基取代之Ci_6烧氧 10 基； R2代表氟、氣、>臭、經基、硝基、乙稀基、氰基、胺基、胺基乙醯氧基、Ν-γυ烷基）胺基、Ν,Ν-二 6烧基）胺基、N-(經基Ci.6烧基）-N-(Ci_6烧基）胺基、2 -α夫喃基、六氫11比咬基、嗎福咐基、苯基， 15 視需要經乙醯胺基取代之吡咯啶基，視需要經輕基取代之六氫π比咬基，視需要經曱基、苄基、CU6烷酯基或胺基羰基取代之六氫吼°井基，視需要經氰基、三-氟、羧基、曱酯基、胺基羰 20 基、第三丁酯基、四氫吡喃基或嗎福咁基取代之

Ci-6院基，視需要經羥基、氰基、曱氧基、甲酯基、第三丁酯基、羧基、胺基乙醯基、二曱胺基、胺基羰基、甲胺基羰基、二甲胺基羰基、異丙胺基羰基、氟苄基 -20- 本紙張尺度適用卞國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（19) 胺基羰基、環丙基、吡咯啶基、六氫吡啶基、四氫吡喃基、嗎福啉基、嗎福啉基胺基、2-酮基-1,3-。号唑啶基、酞醯亞胺-N-基或羥基（^_6烯氧基取代之 Cw烷氧基， 5 R3代表氫； R4代表氫； R5代表氫；且 R6代表氫。在另一個具體實施例中，本發明提供式（I)的稠合之 10 唑嘧啶衍生物類、其互變異構物及立體異構物形式、或其生理上可接受的鹽；其中 X代表CR5R6或NH ; Y1代表N ; 15 Y2 及 Y3 代表 CR3R4; Y2二Ύ3之間的化學鍵代表單鍵； Z3及Z4代表CH ; Z1及Z2獨立地代表CH或CR2 ; R1代表3H-咪唑並[4,5-b]吡啶基、視需要經羥基、胺 20 基、乙醯胺基、甲氧基苄氧基或甲基磺醯基胺基取代之苯並咪唾基吼咬基，或視需要經1或2個甲基取代之1，3-噻唑基； R2代表氟、氯、溴、嗎福啉基、六氫吡畊基、曱基六 -21- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) 氫吡畊基、曱基、三氟曱基，或視需要經羥基、氰基、羧基、二甲胺基羰基、四氫 0比喃基、嗎福咐基、嗎福α林基幾基、四σ坐基或酞醯亞胺-Ν-基取代之CN6烷氧基， 5 R3代表氫； R4代表氫； R5代表氫；且 R6代表氫。在另一個具體實施例中，本發明提供式⑴的稠合之 10 唑嘧啶衍生物類、其互變異構物及立體異構物形式、或其生理上可接受的鹽；其中 X代表CR5R6或NH ; Y1代表N ; 15 Y2 及 Y3 代表 CR3R4; Y2二·Ύ3之間的化學鍵代表單鍵； Ζ3及Ζ4代表CH ; Ζ1及Ζ2獨立地代表CH或CR2。在另一個具體實施例中，本發明提供式（I)的稠合之 20 唑嘧啶衍生物類、其互變異構物及立體異構物形式、或其生理上可接受的鹽；其中 X代表CR5R6或ΝΗ ; Y1代表N ; -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 ---------- 五、發明說明（Z1) Y2 夂 Y3 代表 CR3R4 ; Y2二Y3之間的化學鍵代表單鍵； Z1及Z4代表CH ; Z2及Z3獨立地代表CH或CR2。 5 在另一個具體實施例中，本發明提供式⑴的稠合之唑嘧啶衍生物類、其互變異構物及立體異構物形式、或其生理上可接受的鹽；其中 X代表CR5R6或NH ; Y1代表N; Y2 及 Y3 代表 CR3R4 ; Y2二Y3之間的化學鍵代表單鍵； Z1、Z3 及 Z4 代表 CH ; Z2代表CR2。 15 本發明之較佳化合物如下： N-(7,8-一甲氧基-之^二氫味嗤並^一^嗜唾嘴-弓-基）^ 驗醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(7,8-一甲氧基-2,3-二氫σ米π坐並[l，2-c]。奎。坐咐_5-基）-1_ 吡啶-3-基乙烯醇； 20 N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咐_5_基）· 1H-苯並味唾-5-酿胺； 6-(乙醯胺基)-N-(7,8-二曱氧基-2,3-二氫咪唑並[nq啥唑咁-5-基）菸鹼醯胺； N-{5-[2-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]嗜唾嘴_5 -23- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570

A7 五、發明說明（22 ) 基）-1-羥基乙烯基]吡啶_2胃基}乙醯胺； 2-({5-[2-羥基-2-吡啶·3_基乙烯基]_7_曱氧基_2,3_二氫咪唑並[l，2:c]喳唑啩_8_基}氧基）_Ν，Ν·二曱基乙醯胺； 2-[7-曱氧基-8·(四氫·2Η·吼喃·2_基曱氧基)_2,3_二氣味唾 5並[〖J—c]喳唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇； 2-[8-(2-經基乙氧基)_7_曱氧基_2,3_二氮味。坐並[^斗杳唑咁-5-基]-1-吡啶·3·基乙烯醇；上 ({5-[2-羥基-2-吡啶_3_基乙烯基]_7_曱氧基_2,3_二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啉-8-基}氧基）醋酸； 10 4-({5-[2-經基-2-吡咬·3·基乙烯基]_7_甲氧基_2,3_二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啉_8-基}氧基）丁酸； ({5-[2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基]_7_甲氧基_2,3_二氫咪唑並[l，2-c]喳唑唯-8-基}氧基）乙腈； 2-[7-甲氧基-8-(2H-四唑-5-基甲氧基）_2,3_二氫咪唑並 15 Π，2-0]11^ °坐味-5-基]-l-σ比咬_3_基乙烯醇； 2-[7-甲氧基-8-(4-嗎福咁-4-基-4-酮基丁氧基）_2,3-二氫咪0坐並[l，2-c]喳唑啩-5-基]-1-吡啶_3·基乙蝉醇； 5- [1-經基-2-(8-嗎福咐_4_基-2,3-二氫咪。坐並[i，2_c]d|。坐咐-5-基）乙烯基]u比咬_3_醇； 20 N_(2’3-二氫咪唑並n，2-c]喳唑啉-5-基）-5-羥基菸鹼醯胺； 6- (乙醯胺基)-N-(7,9-二甲氧基-8-甲基-2,3-二氫咪唑並 [l，2-c]喳唑唯-5-基）菸鹼醯胺； N-(8,9-一 f 氧基-2,3-二氫咪。坐並[1，2-CJ4。坐啩_5_基）_5· -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨297公釐） 7 2 570 5 ο ii 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A7 B7 發明說明（23 ) ^ 0基於驗酿胺； 5- 羥基-N-(7-甲氧基-2,3-二氫咪唑並[i，2_c]喳唑啉·5_基）於驗醯胺； Ν-(7,8-* —甲氧基-2,3-一鼠味σ坐並[1，2-c]α奎。坐α林_5_灵）5 [(4-甲氧基苄基）氧基]菸鹼醯胺； Μ-(7,8-二曱氧基-2,3-二氫咪。坐並[i，2-c]〇查唾嘴_5_基）_5 幾基於驗酿胺， 5_羥基-N-[8-(三氟曱基）-2,3-二氫咪唑並[ng喳唑唯_5 基]菸鹼醯胺； Ν-{8-[3-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異弓卜朵_2-基）丙氧基]_ 2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啉-5-基}菸鹼醯胺； N-(7-溴-8-甲氧基-2,3-二氫咪嗤並[i，2-c]咹唾。林_5_基)於驗酿胺， 6- 胺基-N-(8-曱氧基-2,3-二氫咪唑並[i，2-c]喳嗤唯_5_基) 菸鹼醯胺； 1- (1H-苯並咪唑-5-基)-2-(8,9-二曱氧基-2,3-二氫咪唑並 [l，2-c]喳唑啉-5-基）乙烯醇； 2- (8,9-— 甲氧基-2,3-二氮 β米》»坐並[l，2-c]〇J·。坐咐 _5_某）1 (2,4-二曱基-1,3-噻唑-5-基）-乙烯醇； N-(9-甲氧基-2,3-二氫味嗤並[1，2-c]4唾琳_5_基)_1士苯並咪嗤-5-醯胺； N-(8-溴-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]。奎唑咻-5-基）菸鹼醯胺； N-(8-溴-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啩-5-基）_1H-苯並咪坐-5-酿胺； -25- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 五、發明說明（24 N-(8-甲氧基_2,3_二氫味唾並[以咖吻林_5基η 並咪唑-5-醯胺； Ν-(8-甲基-2,3-二氫咪唾並⑴叫。奎唾咐_5_基)_ιη_ σ米。坐-5-醯胺；、 5叫8-(三氟甲基)_2,3_二氫味。坐並[山以㈣·5·基㈣苯並味。圭-5-酿胺； Ν-(7-敗-2,3-二氫味唑並唑咐_5•基）·苯並咪唑-5-醯胺； ’、 Ν-(7-甲氧基-2,3_二氫„米唾並n物坐Μ基)於驗醯 10 胺； Ν-(8-氯-2,3-二氫咪唑並喳唑唯_5•基）_lH_笨並咪。坐-5-醯胺； ” 6_(乙酿胺基）_Ν_(8-嗎福咁-4-基-2,3-二氫咪唑並n，2_c]唉唾。林-5-基）於驗酿胺； 15 1-(1H-苯並咪唑_5_基）_2_(8_嗎福唯4基_2,3二氫咪唑並 [l，2-c]喳唑咁-5-基）乙烯醇； Ν-{5-[1-羥基-2-(8-嗎福咁-4-基-2,3·二氫咪唑並[l，2-c]喳。坐。林-5-基）乙烯基]吡啶_2_基}乙醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 6-甲基-N-(8-嗎福咁-4-基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咐· 5-基）於驗酿胺； 1-(1H-苯並咪唑-5-基），2-[8-(4-曱基六氫吡畊-1-基）-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咁-5-基]乙烯醇； N-(2,3-二氫咪唑並[1，2-c]喳唑啉_5-基)-3H-咪唑並[4,5-b] σ比咬-6-SI胺； -26- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1327570 A7 ________ B7 五、發明 is) ~~ ' 一--一~- N-(7,8-二甲氧基·2,3_二氫咪唑並[以]唼唑啩巧 3H-咪唑並[4,5-b]吡啶-6-醯胺； N-[7-(三氟甲基。坐並[丨义㈣料$ 苯並咪唑-5-醯胺； 5 N-(7,9-二甲氧基·2,3-二氫咪唑並[i，2_c]喳唑啉_5基 1H-苯並咪嗤-5-酿胺； N-{5-[2-(7,9-二甲氧基·8·甲基·2,3_ 二氣味。坐並 π，2, 唑咁-5-基）-1-羥基乙烯基]吡啶_2•基丨乙醯胺； N-{5-[2-(7-漠-9-f基各甲基-2,3_二氣味。坐並[山⑷坐 10啡-5-基）-1-羥基乙烯基]吡啶_2_基}乙醯胺；及 2-(8,9-二甲氧基-8-甲基-2,3-二氫咪唑並⑴之乂]喳唑咁_5_ 基）-1-吡啶-3-基乙烯醇；其互變異構物或立體異構物形式、其藥學上可接受的鹽類。 1 15 另外，本發明提供一種藥劑，其含其中一種上述化合物及視需要選用的藥學上可接受之賦形劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烧基本身及在炫基、烧氧基、院醯基、烧胺基、烧胺基基、烧胺基辱酿基、烧續酿基胺基'烧g旨基、烧酯基胺基及烷醯基胺基中的，’alk”及，，烷基”是代表直鏈或 20 支鏈基，通常含1至6，較宜1至4且特別較宜1至3 個碳原子，代表性說明且較宜是曱基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、第二丁基、戊基、正己基等。伸烷基代表二價直鏈或支鏈飽和烴基，只含碳及氫 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（26) 原子，通常含1至6個碳，較宜1至4且特別較宜1至 3個碳原子，代表性說明且較宜是亞曱基、伸乙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、2-乙基伸丁基等。烷氧基代表性說明且較宜是甲氧基、乙氧基、正丙 5 氧基、異丙氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。烷胺基代表含一或兩個（獨立選擇的）烷基取代基之烷胺基，說明且較宜代表甲胺基、乙胺基、正丙胺基、異丙胺基、第三丁胺基、正戊胺基、正己胺基、N，N-二 10 曱胺基、N，N-二乙胺基、N-乙基-N-曱胺基、N-甲基-N-正丙胺基、N-異丙基-N-正丙胺基、N-第三丁基-N-曱胺基、N-乙基-N-正戊胺基、N-正己基-N-甲胺基等。烷基胺基羰基代表含一或兩個（獨立選擇的）烷基取代基之基，說明且較宜代表曱胺基羰基、乙胺基羰基、 15 正丙胺基羰基、異丙胺基羰基、第三丁胺基羰基、正戊胺基羰基、正己胺基羰基、N，N-二甲胺基羰基、Ν,Ν-二乙胺基羰基、Ν-乙基-Ν-曱胺基羰基、Ν-曱基-Ν-正丙胺基羰基、Ν-異丙基-Ν-正丙胺基羰基、Ν-第三丁基-Ν-曱胺基羰基、Ν-乙基-Ν-正戊胺基羰基、Ν-正己基-Ν-甲胺 20 基羰基等。烷基胺基磺醯基代表含一或兩個（獨立選擇的）烷基取代基之烷基胺基磺醯基，說明且較宜代表甲胺基磺醯基、乙胺基磺醯基、正丙胺基磺醯基、異丙胺基磺醯基、第三丁胺基磺醯基、正戊胺基磺醯基、正己胺基磺 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（27 ) 醯基、N，N-二甲胺基磺醯基、N，N-二乙胺基磺醯基、N-乙基-N-甲胺基磺醯基、N-曱基-N-正丙胺基磺醯基、N-異丙基-N-正丙胺基續酿基、N-弟二丁基曱胺基石黃酿基、N-乙基-N-正戍胺基項酿基、N-正己基-N-曱胺基確 5 酿基等。烷基磺醯基說明且較宜代表曱磺醯基、乙磺醯基、正丙磺醯基、異丙磺醯基、第三丁基磺醯基、正戊基磺醯基、正己基磺醯基等。烷酯基說明且較宜代表甲酯基、乙酯基、正丙酯 10 基、異丙酯基、第三丁酯基、正戊酯基、正己酯基等。烷酯基胺基說明且較宜代表曱酯基胺基、乙酯基胺基、正丙酯基胺基、異丙酯基胺基、第三丁酯基胺基、正戊酯基胺基、正己酯基胺基等。烷醯基胺基說明且較宜代表乙醯胺基、乙基羰基胺 15 基等。環烷基本身及在環烷胺基及環烷基羰基中代表通常含3至8且較宜5至7個碳原子之環烷基，說明且較宜代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。芳基本身及在芳基胺基、芳基幾基、院氧基芳基中 20 的”芳基”代表通常含6至14各碳原子之單-至三環芳族碳環基，說明且較宜代表苯基、萘基、菲基等。芳基胺基代表含一或二（獨立地選擇）個芳基取代基之芳基胺基，說明且較宜代表苯基胺基、二苯基胺基、萘基胺基等。 -29- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（28) 雜芳基本身及在雜芳基胺基及雜芳基羰基中的”雜芳基”代表通常含5至15且較宜5或6環原子且至多5 且較宜至多4個選自包括S、0及N的雜原子之芳族單-或二環基，說明且較宜代表噻嗯基、呋喃基、吡咯 5 基、σ塞。坐基、nf。坐基、味嗅基、σ塞。坐基、。比σ井基、π比咬基、嘴咬基、。荅π井基、σ塞吩基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、喳咐基、異喳唯基、 1,3-苯並二茂基、苯並呋喃基、苯並呋喃-2,5-二基、苯並呋喃-3,5-二基等。 10 雜環基本身及雜環本身代表通常含4至10且較宜5 至8環原子且至多3且較宜至多2個選自包括N、0、 S、SO及S02的雜原子及/或雜基之單-或多環基，雜環基可以是飽和或部份不飽和，較宜是含至多2個選自包括0、N及S的雜原子之5-至8-員單環飽和雜環基，說 15 明且較宜是四氫呋喃-2-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、吼p各喷基、六氫吼咬基、嗎福咐基、過氫吖庚因基。雜環基羰基說明且較宜代表四氫呋喃-2-基羰基、吡咯啶-2-基羰基、吡咯啶-3-基羰基、吡咯啉基羰基、六 20 氫吡啶基羰基、嗎福咁基羰基、過氫吖庚因基羰基。鹵素及鹵基代表氟、氯、溴及/或碘。另外，本發明提供含其中一種上述化合物及視需要選用的藥學上可接受的賦形劑之藥劑。發明之具體實施例 -30- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 B7 五、發明說明（29) 本發明之式（I)化合物可以但不限於經由下述反應製備，在部份具體實施例中，作為起始物質或中間物使用的化合物之一或多個取代基，例如胺基、羧基及羥基，較宜經由從事此藝者熟知的保護基保護，保護基之實例 5 揭示在 Greene 與 Wuts 之”Protective Groups in Organic Synthesis (3nd Edition)’’。本發明之式（I)化合物可以但不限於經由下列方法[A] 或[B]製備。式（I-a)化合物： 10

R1 I-3 15 (其中 R1、R5、R6、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3 及 Z4 是相同於上述之定義）可以但不限於經由下列方法A製備。方法[A] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

O-L Ο 0

R l-a 31-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（30) 式（I-a)化合物可以例如經由使式（II)化合物（其中 Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3及Z4是相同於上述之定義）與式（III)化合物（其中R1、R5及R6是相同於上述之定義，且代表CN6烷基）之反應製備。 5 此反應可以在無溶劑或在溶劑中進行，包括例如醚類例如乙醚、異丙醚、二呤烷及四氫呋喃（THF)與1，2-二曱氧基乙烷；芳族烴例如苯、曱苯及二甲苯；醯胺類例如 N，N-二甲基曱醯胺（DMF)、Ν,Ν-二曱基乙醯胺及N-曱基口比咯酮；亞砜類例如二曱亞砜（DMSO);醇類例如曱 10 醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇及第三丁醇；水及醚類，二或多種選自上述名單的溶劑可以視需要混合及使用。反應溫度可根據反應的化合物而視需要設定，反應溫度通常但不限於是約10°C至200°c,且較宜約50°C至160 °C，反應可進行通常是10分鐘至48小時且較宜是30分 15 鐘至24小時。中間物之製備式(ΙΓ)化合物（其中Y1、Z1、Z2、Z3及Z4是相同於上述之定義，Y2及Y3獨立地代表CR3R4或NR4且經由單鍵連接）及式(ΙΓ)化合物（其中Y1、z1、Z2、Z3及Z4是 20 相同於上述之定義，Y2及Y3獨立地代表CH或N且經由雙鍵連接）可以但不限於經由下列方法[A-i]製備。方法[A-i] •32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公茇）

1327570 A7 B7 五、發明說明（Μ ¥

,CN 步驟

、z〆、眼 r% 步驟2

II" 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在步驟1，式(ΙΓ)化合物（其中Y1、Z1、Z2、Z3及Z4 是相同於上述之定義，Y2及Y3獨立地代表CR3R4或 NR4且經由單鍵連接）可經由例如式(VI)化合物（其中 Z1、Z2、Z3及Z4是相同於上述之定義）與二胺基烷衍生 10 物例如乙二胺反應而製備。此反應適宜使用適當的脫水劑例如S0C12、POCl3、 P2〇5、P2s5、CS2及其他進行。此反應可以在無溶劑或在溶劑中進行，包括例如醚類例如乙醚、異丙醚、二畤烷及四氫呋喃（THF)與1,2-二曱 15 氧基乙烷；芳族烴例如苯、甲笨及二甲苯及其他，二或多種選自上述名單的溶劑可以視需要混合及使用。反應溫度通常但不限於是約l〇°C至200°C，且較宜約 50°C至200°C，反應可進行通常是10分鐘至48小時且較宜是30分鐘至24小時。 20 在步驟2，式(ΙΓ)化合物（其中Y1、Z1、Z2、Z3及Z4 是相同於上述之定義，Y2及Y3獨立地代表CH或N且經由雙鍵連接）可經由使用試劑例如Μη02、ΚΜη04及其他經由氧化反應或使用Pd/C經由脫氫反應從式(ΙΓ)化合物（其中Y1、Z1、Z2、Z3及Z4是相同於上述之定義， •33·

本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（32 ) Y2及Y3獨立地代表CR3R4或NR4且經由單鍵連接）製備。此反應可以在溶劑中進行，包括例如鰱類例如乙醚、異丙醚、二。夸烷及四氫呋喃（THF)與1，2-二曱氧基乙 5 烷；芳族烴例如苯、甲苯及二甲苯；二曱基曱醯胺 (DMF)、二甲基乙醯胺（DMAC)、1，3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啶酮 (DMI)、N-甲基吡咯啶酮（NMP)及其他，二或多種選自上述名單的溶劑可以視需要混合及使用。 10 反應溫度通常但不限於是約0°C至200°C，且較宜約 50°C至200°C，反應可進行通常是10分鐘至48小時且較宜是30分鐘至24小時。式(VI)化合物可得自商業化供應或經由傳統方法合成。 15 式(III)化合物可例如經由下列方法[A-ii]製備。方法[A-ii]

VII VIII 式(III)化合物（其中L、R1、R5及R6是相同於上述之定義）可經由式(VII)化合物（其中R1、R5及R6是相同於 -34- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33 ) 上述之定義）與式(VIII)化合物（其中L是相同於上述之定義）在驗例如氫化鉀、六曱基二石夕氮鉀及其他存在下反應而製備。此反應可以在溶劑中進行，包括例如醚類例如乙醚、 5 異丙醚、二噚烷及四氫呋喃（THF)與1,2-二甲氧基乙烷；芳族烴例如苯、甲苯及二曱苯；二甲基曱醯胺 (DMF)、二曱基乙醯胺（DMAC)、1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啶酮 (DMI)、N-曱基吡咯啶酮（NMP)及其他，二或多種選自 10 上述名單的溶劑可以視需要混合及使用。反應溫度通常但不限於是約-100°C至l〇〇°C，反應可進行通常是30分鐘至48小時且較宜是2小時至12小時〇或者是，式(ΙΠ)化合物可例如經由下列方法[A-iil]製 15 備。方法[A-iii]

20 式（III)化合物（其中L、R1、R5及R6是相同於上述之定義）可經由式(IX)化合物（其中R1是相同於上述之定義 -35- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（34 ) 且L’是釋離基例如i素原子例如氣或溴原子或咪唑）與式(X)化合物（其中L、R5及R6是相同於上述之定義）或其鹽類例如鉀鹽反應而製備。此反應可以在路易士酸包括鎂鹽例如溴化鎂、氯化 5 鎂、碘化鎂、醋酸鎂及其他或鹼例如正丁基鋰、第二丁基鋰及其他存在下進行，此反應可以在溶劑中進行，包括例如醚類例如乙醚、異丙醚、二啐烷及四氫呋喃（THF)與 1,2-二甲氧基乙烷；芳族烴例如苯、甲苯及二曱苯及其他，二或多種選自上述名單的溶劑可以視需要混合及使 10 用。式(I-b)化合物之製備：

l-b (其中R1、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3及Z4是相同於上述之定義）可以但不限於經由下列方法B製備。方法[B]

06- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（35 式（I-b)化合物可經由式（IV)化合物（其中Y1、Y2、 Y3、Z1、Z2、Z3及Z4是相同於上述之定義）與式(V)化合物（其中R1是相同於上述之定義且L”是釋離基例如羥 /0yr1

5 基；鹵素原子例如氣、溴或碘原子；咪唑或 Q 其中R1是相同於上述之定義）反應而製備，在L”是羥基之情形中，反應適宜經由使用偶合劑例如苯並三唑-1-基氧基參吡咯啶基鱗六氟磷酸鹽（PyBOP)、1，1’-羰基二 (1，3-咪唑）(CDI)、1，1’-羰基二（1,2,4-三唑）〇：01[)及其他 10 進行。 "°TR1 在L”是鹵素原子、咪唑或 ^ 之情形中，反應適宜在鹼存在下進行，包括例如吡啶、三乙胺及 Ν,Ν-二異丙基乙基胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺及其 15 他。此反應可以在無溶劑或在溶劑中進行，包括例如醚類例如乙醚、異丙醚、二哼烷及四氫呋喃（THF)與1,2-二曱氧基乙烷；芳族烴例如苯、曱苯及二曱苯；腈類例如乙月奢；醯胺類例如Ν,Ν-二曱基甲醯胺（DMF)、Ν,Ν-二曱基 20 乙醯胺（DMAC)及Ν-曱基吡咯酮（ΝΜΡ);脲例如1，3-二曱基-2-咪唑二酮（DMI);亞礁類例如二甲亞礁（DMS0) 及其他，二或多種選自上述名單的溶劑可以視需要混合及使用。反應溫度通常但不限於是約40°C至200°C且較宜約20 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 B7 五、發明說明（36 它至180°C，反應可進行通常是30分鐘至48小時且較宜是2小時至12小時。中間物之製備式(IV)化合物可以但不限於經由下列方法[B-i]製備：方法[B-i]

Y

、z1 少、ΝΚ 'Z' Y1 V A 、N 、NH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式(IV)化合物（其中 Y1、Y2、Y3、z1、z2、z3 及 z4 是相同於上述之定義）可經由式(II)化合物（其中Y1、Y2、 Y3、Z1、Z2、Z3及Z4是相同於上述之定義）與鹵化氰例 15 如溴化氰反應而製備。此.反應可以在無溶劑或在溶劑中進行，包括例如醚類例如乙醚、異丙醚、二啐烷及四氫呋喃（THF)與1,2-二曱氧基乙烷；芳族烴例如苯、曱苯及二曱苯；醯胺類例如 N，N-二甲基曱醯胺（DMF)、N，N-二甲基乙醯胺及N-甲基 20 吡咯酮；醇類例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇及第三丁醇及其他，二或多種選自上述名單的溶劑可以視需要混合及使用。反應溫度通常但不限於是約-10°C至200°c,反應可進行通常是30分鐘至48小時且較宜是1小時至24小時。 -38-

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（37) 式(Π)化合物（其中γ1、γ2、γ3、z1、Z2、Z3及Z4是相同於上述之定義）可經由相同於方法[A-Ι]揭示之方法製備。式(VII)、（VIII)、（IX)及(X)化合物可得自商業化供應 5 或經由傳統方法合成。當式⑴顯示之化合物或其鹽類在結構中有不對稱的礙時，其光學活性化合物及外消旋性混合物也包括在本發明之範圍内。式⑴顯示之化合物之典型鹽類包括經由本發明化合物 10與無機或有機酸或有機或無機鹼之化合物反應製備之鹽類，這些鹽類分別稱為酸加成及鹼加成鹽類。形成酸加成鹽的酸包括無機酸例如但不限於硫酸、磷酸、氫氣酸、氫溴酸、氫蛾酸等，及有機酸例如但不限於對曱苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯基磺酸、碳酸、琥珀 15酸、擰檬酸、苯甲酸、醋酸等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製驗加成鹽包括衍生自無機鹼例如但不限於氫氧化銨、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等及有機驗例如但不限於乙醇胺、三乙胺、三（羥甲基)胺基甲烧等之鹽類，無機鹼之實例包括氫氧化鈉、氫氧化 20 鉀、碳酸鉀' 碳酸鈉、破酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化約、碳酸鈣等》本發明化合物或其鹽類，決定於其取代基，可以修改而形成低礙烧基酯類或其他已知的酯類；及/或水合物或其他溶劑化物，這些酯類、水合物及溶劑化物都包括在本 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 ~ B 7 五、發明說明（π) 發明之範圍内。本發明化合物可以在口服的形式下用藥，例如但不限於一般及腸衣片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、西丁劑、溶液、懸浮液、漿劑、固體及液體氣溶膠及乳液， 5其也可在不經腸道之形式下用藥，例如但不限於一般從事此項技藝者熟知的靜脈内、腹膜内、皮下、肌肉内等形式，本發明化合物可以在鼻内形式經由局部使用合適的鼻内裝置用藥，或使用—般從事此項技藝者熟知的經皮輸送系統經由皮膚路徑用藥。 ίο 一般從事此項技藝者使用本發明化合物時，選擇的給藥攝生法之多個因素包括但不限於受治療者之年齡、體重、性別、及健康情形，被治療的情形之嚴重度、用藥路徑、文治療者之代謝程度及排泄功能、使用的給藥形式、使用的特疋化合物及其鹽類。 15 本發明化合物在使用前較宜與一或多種藥學上可接受的賦形劑一起調製，賦形劑是惰性物質例如但不限於載劑、稀釋劑、調味劑、甜化劑、潤滑劑、溶解劑、懸浮劑、黏著劑、片劑分解劑及封膠物質等。本發明之另一個具體實施例是醫藥調製物，其含本發 20日月化合物及可與調製物中的其他成份相容且不會傷害受治療者之一或多種藥學上可接受的賦形劑，製備本發明之醫樂調製物是經由混合有效醫療量之本發明化合物及一或多種藥學上可接受的職形劑，在製造本發明之組成物時，活性成份可以與稀釋劑混合，或包含在載劑内，載劑的形式 -40- 本g尺度剌t S 格^χ297公爱--

1327570 A7 B7 五、發明說明（39) 可以是膠曩、囊、紙或其他容器，載劑可作為稀釋劑，其可以是固體、半固體或作為媒劑之液體物質，或可以是片劑、丸劑、粉劑、贫劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、漿劑、氣溶膠、軟膏，含例如至多10重量％活性化合物， 5及軟及硬質明膠膠囊劑、拴劑、無菌注射溶液及無菌包裝的粉劑之形式。用於口服用藥時，活性成份可以混合口服且無毒的藥學上可接受的載劑，例如但不限於乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、碳酸鈉、甘露醇、山梨糖醇、碳酸鈣、磷酸鈣、疏 10 酸鈣、曱基纖維素等；以及視需要選用的分解劑例如但不限於玉米澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠、藻酸等；及視需要選用的黏著劑例如但不限於明膠、天然糖類、万-乳糖、玉米甜化劑、天然及合成膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等；及 15 視需要選用的潤滑劑例如但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、油酸鈉、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、滑石等。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在粉劑之形式中，載劑是微細分粒的固體並與微細分粒的活性成份混合，在合適的比例下將活性成份與具有黏著性質的載劑混合，並擠壓成生產片劑所需的形狀及大 20 小，粉劑及片劑較宜含從約1至約99重量％本發明新穎組成物之活性成份，合適的固體載劑是羧曱基纖維素鎂、低熔點蠟及可可奶油。無菌液體調製物包括懸浮液、乳液、漿劑及酏劑，活性成份可以溶解或懸浮在藥學上可接受的載劑，例如無菌 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 水、無菌有機溶劑、或無菌水與無菌有機溶劑之混合物。活性成份也可溶解在合適的有機溶劑例如水性丙二醇，經由將微細分粒的活性成份分散在水性澱粉或羧曱基纖維素鈉溶液或合適的油中，可以製造其他的組成物。 5 調製物是在單元給藥形式，其係含單元劑量之獨立分開單元，合適用藥至人類或其他哺乳動物，單元給藥形式可以是一個膠囊劑或片劑，或多個膠囊劑或片劑，”單元劑量”是經計算可產生所要的醫療效應之本發明活性化合物與一或多種賦形劑之預先決定的量，在單元劑量中的活 10 性成份之量可根據牽涉的特定處理從約0.1至約1000毫克或更多之間變化或調整。當用在指示之效應時，本發明之局部口服劑量範圍是從約0.01毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天，較宜從0.1 毫克/公斤/天至30毫克/公斤/天，且最宜從約0.5毫克/公 15 斤/天至約10毫克/公斤/天，在不經腸道用藥之情形中，一般證明的合適用藥量是約0.001至100毫克/公斤/天，較宜從0.01毫克/公斤/天至1毫克/公斤/天，本發明化合物可以每天用藥一次，或將每日總劑量分成數個劑量，每天用藥二、三或多次，當輸送是經由穿皮形式時，當然是 20 連續用藥。實例本發明將以下列實例形式詳細說明，但是不能以任何方式構成本發明的精神或範圍之限制。在下列實例中，如果沒有另外說明，全部的定量數據 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（41) 是關於重量百分比。 •H NMR 光譜是使用 Bruker DRX-300 (300 MHz 用於 4)光譜儀或 Bruker 500 UltraShieled™ (500 MHz 用於丨Η) 記錄，化學位移是在0 ppm使用四曱基矽烷(TMS)作為内 5 標以百萬組份(ppm)報導，偶合常數(J)是以赫茲表示且縮寫s、d、t、q、m及br係分別指單峰、雙裂峰、三裂峰、四裂峰、多裂峰及寬峰，質量測定是使用MAT95 (Finnigan MAT)進行。液相層析-質譜(LC-MS)數據是在配備Shimadzu 10 Phenomenex ODS 管柱(4.6 毫求 0 X 30 毫米）之 Micromass Platform LC並用乙精-水（9:1至1:9)在1毫升/分鐘之流速下流洗記錄，使用電子霧化（ES)游離技術(Miciromass Platform LC)得到質譜，在預先塗覆矽膠的板(Merck矽膠60 F-254)上進行TLC，在全部管柱層析分離使用矽 15 膠（WAKO-膠C-200 (75-150微米）），全部化學品是試藥級且係購自 Sigma-Aldrich，Wako pure chemical industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge pic, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical 20 Co., Ltd. <· 經由下列測試法測試本發明化合物之效應。 [在PI3KT·之激酶測試法中測定化合物之IC50值] 化學品及測試材料磷酸肌醇（Ptdlns)及磷酸絲胺酸（PtdSer)是購自 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（42)

DOOSAN SERDARY RESEARCH LABORATORIES (Toronto, Canada)，再重組的人類PI3K 7 (在C-端祸合表達在S. frugiperda 9昆蟲細胞的His6-tag之全長度人類 PI3K pi 10 r )是得自 ALEXIS BIOCHEMICALS (#201-5 055-C010; San Diego, CA)，[τ 33P]ATP 及未標示的 ATP 是分別購自 AMERSHAM PHARMACIA BIOTECH (Buckinghamshire，UK)及 ROCHE DIAGNOSTICS (Mannheim，Germany)，閃燦調合物及 MicroScint PSTM 是購自 PACKARD (Meriden，CT)，Maxisorp™板是購自 10 NALGE NUNC INTERNATIONAL K.K. (Toyoko,

Japan)，沒有進一步指明的全部其他化學品是得自 WAKO PURE CHEMICALS (Osaka，Japan)。固相脂質體激酶測試法為了評估化合物對ΡΙ3Κτ之抑制作用，將 15 塗覆含50微克/毫升Ptdlns及50微克/毫升PtdSer溶解在氯仿：乙醇（3:7)之50微升/槽溶液，隨後經由在煙櫃中培養至少2小時將平板空氣乾燥，經由混合25微升/槽測試緩衝液2x (1〇〇毫莫耳濃度 MOPSO/NaOH、0.2 莫耳濃度 NaCl，pH7.0、8 毫莫耳濃 20 度MgCh、2毫克/毫升BSA (無脂肪酸）)及5〇毫微克/ 槽ΡΙ3Κτ於預先塗覆脂質體的平板並加入在2% DMSO 中的10X測試化合物建立反應，經由加入20微升/槽的 ATP混合物（最終10微莫耳濃度ATP; 0.05 μ(：ί/槽[了 P] ATP)開始反應，在室溫培養2小時後，經由加入5 〇 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐^

1327570 A7 ________B7 五、發明說明（43) 微升/槽停止溶液（50毫莫耳濃度EDTA，pH 8.0)將反應終止，然後將平板用Tris-緩衝化的鹽水（TBS，pH7 4)清洗兩次，在100微升/槽下加入MicroScint PS™ (PACKARD)閃爍混合物，並使用TopCount™ 5 (packard)閃爍計數器計數放射性。計异化合物各濃度之抑制百分比並從抑制曲線測定IC50值。 [在ΡΙ3Κ之同工酶選擇性測試] {在ΡΙ3Κ冷之激酶測試法中測定化合物之IC5〇值} 10 及GST-p85 α之再重組桿狀病毒是得自Dr.Katada (東京大學），根據製造商的說明(pharmingen， 3&11〇16呂〇，€入)將卩110召及〇31'-?85〇:之再重組？131(：雜複合物共同表達在昆蟲細胞，並用麩胺基硫親和力管柱純化，類似於[在ΡΙ3Κτ之激酶測試法中測定化合物之 15 IC50值]部份揭示的方法準備pi3K召之激酶測試法。 [其他激酶之選擇性測試] 使用數個激酶測試法例如Syk之激酶測試法評估化合物之激酶選擇性。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 {用於選擇性之Syk酪胺酸激酶抑制測試法} 20 (l)Syk蛋白質之製備使用RT-PCR方法，從人類Burkitt氏淋巴b細胞系

Raji (American Type Culture Collection)之總 RNA 複製編碼人類Syk開放閱讀架構2CDNA碎片將（：£^八碎片插入 pAcG2T (Pharmingen，San Diego, CA)以建立桿狀病毒轉移 -45- 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1327570 A7 B7 五、發明說明（44) 帶菌體，然後將帶菌體與線狀桿狀病毒(BaculoGoldTM， Pharmungen)—起用於轉染 Sf21 細胞(invitrogen, San Diego, CA)。複製產生的再重組桿狀病毒並擴大於Sf21細胞，使 5 Sf21細胞轉染此擴大的高效價病毒，製造經麵胺基硫_s-轉移酶（GST)稠合的Syk激酶之交移蛋白質。將所得的GST-Syk根據製造商的說明用麩胺基硫管柱（Amersham Pharmacia Biotech AB，Uppsala, Sweden)純化，蛋白質之純度經由SDS-PAGE證實高於90%。 10 (2)肽之合成其次，經由肽合成機合成包含兩個酪胺酸殘基 KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKW 之 30 個殘基的肽碎片，然後將碎片之N-端生物素化而得到生物素化的活化環肽（AL)。 15 (3) Syk酪胺酸激酶活性之測量經濟部智慧財產局員工消費合作社印製全部試劑是用Syk激酶測試緩衝液（50毫莫耳濃度 Tris-HCl(pH8.0)、10毫莫耳濃度MgCl2、0.1毫莫耳濃度Na3V04、〇.l%BSA、1毫莫耳濃度DTT)稀釋，首先，將含3.2微克GST-Syk及0.5微克AL之混合物（35 2〇微升）放入96槽平板之各槽内，然後在各槽内加入存在 2.5%二甲亞颯（DMSO)之5微升測試化合物，在此混合物中加入300微莫耳濃度ATP (10微升）而引發激酶反應，最終的反應混合物（50微升）含0.65毫微莫耳濃度 GST-Syk、3微莫耳濃度AL、30微莫耳濃度ATP、測 -46- 本纸張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公笼） 1327570 A7 ____ B7 五、發明說明（45 ) 試化合物、0.25% DMSO及Syk激酶測試緩衝液。將混合物在室溫(RT)培養1小時，經由加入120微升終止緩衝液(50毫莫耳濃度Tris-HCl (pH 8.0)、10毫莫耳濃度EDTA、500毫莫耳濃度NaCl' 0.1%BSA)將反 5 應終止，將混合物轉移至塗覆鏈霉胍的平板並在室溫培養 30分鐘將生物素-AL結合至平板，用含0.05% Tween-20 之丁ris-緩衝化的鹽水(TBS)(50毫莫耳濃度Tris-HCl(pH 8·0)、138毫莫耳濃度NaCl、2.7毫莫耳濃度KC1)將平板清洗3次後，加入先前經由Amersham Pharaacia’s套件 10用销標示的含50毫莫耳濃度Tris-HCl (pH 8.0)、138毫莫耳濃度NaCl、2.7毫莫耳濃度KC1、1%BSA、60毫微克/毫升抗磷酸酪胺酸單克隆抗體、4G10 (Upstate Biotechnology)之1〇〇微升抗體溶液並在室溫培養6〇分鐘’ β洗後，加入1〇〇微升強化溶液(Amersham 15 Pharnacia Biotech)且隨後在400微秒延遲及400微秒窗口下經由多重標示計數器ARVO (Wallac，Oy，Finland)在 340毫微米用於激發及615毫微米用於放射，測量時間_ 解離的營光。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [在從人類末梢單核細胞之超氧化物產生中測定化合物之 20 IC50 值] 用含50單位肝素的50毫升注射針經由靜脈穿刺術從健康人類自願者抽取血液（1〇〇毫升/供體），在室溫用1% (w/v)葡聚糖及〇 45Q/() (w/v)葡萄糖培養3〇分鐘將紅血球去除，在350xg離心10分鐘後，將血小板再度懸浮在1〇毫 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑽X撕公幻 1327570 A7 B7 五、發明說明（46) 升PBS，將細胞懸浮液溫和層化在梯度於50毫升試管内的 PBS (#2335-050, Iwaki，Japan)之 20 毫升 60%及 20 毫升 80% Percoll (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden),在室溫及400xg離心30分鐘後，從60%及80% 5 Percoll相的界面得到末梢多形核白血球(PMNs)，在PBS 中清洗兩次後，在107細胞/毫升之密度下將PMNs懸浮在補充 10 毫莫耳漠度 Na-Hepes (pH 7.6)、0.1% BSA 之 Hank’s平衡鹽溶液(HBSS: Nissui，Japan)並保存在冰上直到使用。 10 為了測試化合物對曱醯基-曱硫胺酸基-亮胺酸醯基-苯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基丙胺酸(fMLP)-誘發的超氧化物產生之抑制性，將pmNs (2xl05細胞/槽）植入96-槽透明底黑色平板(Cat.#3904， Costar)之 HBSS、10 毫莫耳濃度 Na-Hepes(pH7.6)、0.1〇/〇 BSA,並在37°C用魯来諾(luminol)(l微克/槽，Sigma)及測 15試化合物預先處理10分鐘，在相同的緩衝液中在1〇微莫耳濃度下製備 fMLP 肽（Cat.#4066; Peptide Institute Inc, Japan)且在聚丙烯平板（Cat#3365，coster)中製備，用1 微莫耳濃度fMLP刺激經15分鐘後，經由FDSS-6000 (Hamamatsu Photonics)測量化學登光（CL)，根據添加刺 20 激物約1分鐘後的CL之第一個波峰計算化合物各濃度之抑制百分比且從抑制曲線測定1〇50值》對於調理化的酵散（OZ)及佛波醇12-棕櫚酸酯13-醋酸酯（PMA)刺激，在1毫克/毫升之濃度下將酵散（Sigma) 懸浮在HBSS並在9至80%的最終濃度範圍在37°C接 -48- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210χ297公) 1327570 A7 五、發明說明（47 ) --- 種人類集合的i清經3〇分鐘㈣散調理化隨後在4 °c及偷g離心10分鐘，將沈澱物在HBss中清洗兩 ^且最後再度懸浮在HBSS使濃度介於iai()毫克/ 宅升，在5毫克/毫升下使用調理化的酵散（〇z)用於刺 5激，在0.1毫克/毫升之濃度下將佛波醇12栋摘酸醋 13-醋酸則PMA)先溶解在DMS〇作為储備溶液並冷凍儲存在JGt’經由進-步在刪稀釋至濃度為1〇〇毫微克/毫升而從儲備溶液製備PMA溶液，將pMNs (2X105細胞/槽）植入96_槽白色平板(匕汰肛句之HBSS、1〇 10毫莫耳濃度Na-Hepes(pH7.6)、0.1〇/〇BSA，用魯米諾（1微克/槽，Sigma)及測試化合物預先處理，用〇z*pMA刺激後30分鐘，經由Arv〇計數器（Wallac)測量以^，計算化合物各/辰度之抑制百分比且從抑制曲線測定IC5〇值。 [在從人類末梢單核細胞之彈性酶釋放測定化合物之IC5〇 15 值] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

為了測试化合物對彈性酶釋放之抑制作用’將PMNs (5xl05細胞/槽）植入96_槽平板補充1〇毫莫耳濃度]^心 HepeS(PH7.6)、〇.1%bSA 之 HBSS，在 37。(：及 90 微升/ 槽下將細胞用細胞鬆弛素B (〇」微克/槽；Nakarai，Japan)及 20測試化合物預先處理10分鐘，在37°C將細胞用1微莫耳濃度fMLP刺激15分鐘，將上清液(4〇微升/槽）收集至 3 84槽黑色平板(packard)以測量彈性酶活性，在室溫下經由加入10微升〇.5毫莫耳濃度之Sut>Ala_Ala_Ala MCA (Cat.#3133v; Peptide Institute Inc, Japan)至 384 槽平板而 -49- 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 1327570 五、發明說明（4〇開始螢光基質之彈性酶反應，使用Wallac Arv〇計數器 (PerkinElmer，Boston，MA)螢光平板讀取機在46〇毫微米（λεχ，360毫微米）測量螢光放射經12〇分鐘，在反應之起始速率下測定化合物之1C 5 〇值。 5 [在趨化性測試法中使用人類pMNs測定化合物之扣5〇值] 將新鮮製備的PMNs(Uxl〇7細胞/毫升)在聚丙烯％槽平板(Cat.33365, Costar)補充10毫莫耳濃度Na_Hepes (pH7.6)、0.1%BSA之HBSS中接種化合物經1〇分鐘，將細胞（100微升)接種化合物或媒.劑經3〇分鐘並轉移至 10 Multiwell insert (Cat.#351183;㈣咖）2知平板將 FMLp (10毫微莫耳濃度，G.5毫升)添加至平板之下部腔，並在 37°C之C02接種器内測量趨化性1小時，使用从❿如 (Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)計數移動的細胞，計算化合物各濃度之抑制百分比且從抑制曲線測定IC5〇 15 值。 [在趨化性測试法中使用轉染物測定化合物之IC5〇值] ⑴細胞經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用人類CCR3-變形細胞，根據j EXp. Med. 183:2437-2448揭示之方法，經由電化法(dectr〇p〇rati〇n)建 20立表達人類CCR3之L1.2穩定變形物，將人類CCR3-變形的L1.2細胞保持在補充1〇%FCS、1〇〇單位/毫升青黴素G及100微克/毫升鏈黴素、及〇 4毫克/毫升Genecitill 之RPMI-1640中，在趨化性測試的前一天，將細胞用含5 毫莫耳濃度丁酸鈉之培養介質（5xl〇5細胞/毫升)預先處理 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297 公釐) ' 五、發明說明（49 ) 20-24小時使增加CCR3之表達。 (2)趨化性測試法在細胞岔度是l.lxIO7細胞/毫升下將丁酸鹽預先處理的細胞懸浮在趨化性緩衝液(Hank氏溶液Cat #〇59〇6 5 Nissm，20毫莫耳濃度HEPESPH7.6、〇.1%人類血清蛋白 Cat_#A-1887 Sigma)，將90微升細胞懸浮液及用趨化性緩衝液(最終濃度之10倍濃度）稀釋之1〇微升化合物溶液之混合物在37 C預先培養1〇分鐘，將細胞及化合物之混合物添加至 24-槽趨化性腔(TransweHTM，cat.#3421，Costar 10孔洞大小5微米）之上層腔，將用趨化性緩衝液稀釋之〇 5 毫升10毫微莫耳濃度人類再重組伊達素(eotaxin) (Cat_#23209, Genzyme Techne)溶液添加至趨化性平板之下層腔’然後在37 C之C〇2培養器内進行趨化性經4小時，培養4小時後，使用FACScan(Bect〇nDickins〇n)計數 15移動的細胞，計算化合物各濃度之抑制百分比且從抑制曲線測定IC50值。 [小鼠fMLP-誘發的胸膜炎模式] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將七週大的BALB/c雌性小鼠分成不處理組、媒劑組及處理組之3組，在處理組中的小鼠先靜脈注射不同劑量 20之本發明化合物，在媒劑組中的小鼠注射含1〇〇/〇

Cremophor EL (Nacalai Tesque)在鹽水中的媒劑，處理經3 分鐘後，將在PBS中的3.3%DMSO含1毫克/小鼠之溶液胸膜内用藥至媒劑組及處理組小鼠，flyjLp，注射經 4小時後，將小鼠殺死並用2毫升PBS清洗胸膜腔兩次而 -51- 本紙張尺度適財國國家標準(CNS規21〇χ297 ~ 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) 收集胸膜液，使用紅血球計計數每毫升胸膜液中的總細胞數，經由從Giemsa氏-染色的西多平(cytospin)切片製劑計數最少200個細胞而測定胸膜液之細胞差異，使用2.01版視窗用的GraphPadPRISM，經由成對數據之Student’s t-測 5 試或Dunnett’s Post測試之變異分析進行統計分析。基於實際因素，將化合物分成下列之活性種類：

試管内IC=A(=或<)0.1微莫耳濃度<B(=或<)0.5微莫耳濃度<C(=或<)2微莫耳濃度<D 本發明化合物在活體内也顯示強烈的活性。 10 在下表中的（dec.)表示分解。實例1-1 : (Z)-2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啉-5-基)-1-(3-吡啶基）乙醇 (1) 3-酮基-3-(3-吡啶基）丙酸曱酯

將六曱基二矽氮鉀在曱苯之0.5莫耳濃度溶液(22毫 20 升，11毫莫耳)與四氫呋喃（5毫升）混合並將混合物冷卻至-78°C ,在冷卻（-78°C)之混合物中逐滴加入3-乙醯基吡啶（1.0克，8.26毫莫耳）在四氫呋喃（5毫升）之溶液，使混合物溫熱至室溫並攪拌3小時，將混合物冷卻至-78°C，然後逐滴加入碳酸二甲酯（1.2毫升，14.3毫莫 -52- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-53- A7 B7 五、發明說明（5i) 耳），使所得的溶液溫熱至室溫並攪拌過夜，經由加入1 當亮濃度HC1水溶液將反應溶液淬火，並用醋酸乙酯萃取三次，將合併的有機層用水及鹽水清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，在矽膠上經由管柱層析法（己 5 烷/醋酸乙酯，1/1)純化殘留物，得到3-酮基-3-(3-吡啶基）丙酸甲自旨（1.0克，68°/〇產量）之油。 (2) 2-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-4,5-二甲氧基苯胺

在室溫下將2-胺基-4,5-二甲氧基苄腈（5.0克，28毫莫耳）添加至乙二胺（7.9克，131毫莫耳），使所得的溶液溫熱至40°C,並加入催化量的二磷五硫（50毫克）， 15 將混合物寄至80-90°C，並持續攪拌過夜，將反應混合物用水稀釋，經由過濾收集所得的沈澱物，得到2-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-4,5-二曱氧基苯胺(5.1克，8%產量）之固體。 (3) (Z)-2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑。林-5-20 基）-1-(3-吡啶基）乙醇本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 B7 五、發明說明（52) ~ 將2-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-4,5-二曱氧基苯胺(0.15 克，0.68毫莫耳）及3_酮基_3·(3-吡啶基）丙酸甲酯（〇.2〇克，1.12毫莫耳）之混合物在i55°c攪拌1小時，在矽膠上經由管柱層析法（二氣甲烷/曱醇，25/1)純化反應混合 5 物，得到（z)-2-(8,9-二曱氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]。奎唑咁-5-基)-1-(3-吡啶基）乙醇(66.9毫克，28%產量）之黃色固體。熔點：275°C 質譜：351 10 試管内PI3K-泠抑制活性：c 試管内PI3K- 7抑制活性：a 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 : 3.79 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.98-4.08 (4H, m), 5.63 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J=4.7, 7.8 Hz), 8.27 (1H, dt, J=1.6, 7.8 Hz), 15 8.67 (1H, dd, J=1.6, 4.7 Hz), 9.13 (1H, d, J=1.6 Hz), 13.9 (1H, bs)。實例1-2 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Z)-2-(8,9-二曱氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啉-5-基)-l-(3-吡啶基）乙醇鹽酸鹽

-54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（53 ) 在(冗)-2-(8,9-二曱氧基-2,3-二氫咪唑並[1，2-(：]喳唑。林-5-基）-1-(3-。比啶基）乙醇（16.8毫克，0.05毫莫耳)在二啐烷 (15毫升）在室溫下的溶液中加入6當量濃度HC1水溶液 (0.05毫升），攪拌30分鐘後，將混合物在減壓下乾 5 燥，得到（Z)-2-(8,9-二曱氧基-2,3-二氫咪唑並[1，2-〇]喳唑啉-5-基）-1-(3-吡啶基）乙醇鹽酸鹽（18.5毫克，定量）之黃色固體。熔點：>300°C 質譜：351 10 試管内PI3K-/3抑制活性：C 試管内PI3K-7抑制活性：A *H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ： 3.88 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.22 (2H, t, J=9.1 Hz), 4.55 (2H, t, J=9.1 Hz), 6.21 (1H, s), 7.60 (1H，s), 7.66 (1H，dd，J=4.7, 8.2 Hz), 7.90 (1H，s)，8.47 15 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.79 (1H, d, J=4.7 Hz), 9.28 (1H, s), 14.9 (1H，bs)。實例1-3 : 2-[7-曱氧基-8-(甲氧基曱氧基)-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咁-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇 20 (1)醋酸4-甲醯基-2-甲氧基-3-硝基苯酯 η Η

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（54 經由美國專利 4287341 或 J. Chem. Soc. 376 (1948)揭示之方法，醋酸香草酯5.00克得到標題化合物4.54克之黃色固體，產量73.6%。 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ : 2.40 (s, 3Η), 3.87 (s, 3H), 7.75 (d, 1H，J=8.4 Hz), 7.94 (d，1H，J=8.4 Hz), 9.90 (s，1H)。 (2) 4-羥基-3-曱氧基-2-硝基苯甲醛 Η 0 〇 Me

將醋酸4-曱醯基-2-甲氧基-3-硝基苯酯4.54克（19.0毫莫耳)及碳酸鉀5.24克(37.9毫莫耳)在曱醇40毫升之混合物在室溫下攪拌2小時，將反應混合物倒入水中，經由1 當量濃度HC1溶液酸化並萃取至AcOEt，將有機層用鹽水 15 清洗，經由MgS04乾燥，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物用正己烷清洗，得到標題化合物3.60克之白色固體，產量 96.3%。 (3) 4-羥基-3-甲氧基-2-硝基苄腈經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

OMe OMe 在4-羥基-3-曱氧基-2-硝基笨甲醛14.5克(73.5毫莫耳）於28%氨溶液150毫升及四氫呋喃15毫升之混合物中加 -56-

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

五、發明說明 Λ7 B7

^峨22.4克(88.2毫莫耳)並在室溫下齡過夜，將反應混合物在真空濃縮，將殘留物用2當量濃度HC1溶液酸化並萃取至乙醚，將有機層用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物用異丙醚清洗，得到標題化合物12.1克之棕色固體，產量84 5〇/〇。 (4) 3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)_2_硝基苄腈

10 OMe OMe 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製將4-羥基-3-甲氧基-2-硝基苄腈ι·〇〇克、氣甲基甲基趟0.47毫升（6.18毫莫耳）及碳酸鉀3.56克（25.8毫莫耳) 於Ν，Ν-二甲基甲醯胺1〇毫升之混合物在5〇。〇攪拌2小時，將反應混合物倒入水中並萃取至乙醚，.將有機層用 15鹽水清洗，經由MgS04乾燥，過濾並將溶劑蒸發，矽膠層析（正己烧/AcOEt=4/l)後得到標題化合物1.03克之無色固體，產量83.5%。 (5) 2-胺基-3-甲氧基-4-(曱氧基甲氧基)+腈

OMe 〇Me 在5%於活性碳上的鈀6 〇〇克在氬氣壓下加入3_甲氧基··小·（曱氧基曱氧基)_2_硝基苄腈6.00克(25.2毫莫耳) -57- 本紙張尺度適用中國i'JJ^(CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公釐） ~ 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（56 ) 於乙醇50毫升之溶液並在室溫及氫氣壓下攪拌8小時，將反應混合物過濾並將過濾液在真空濃縮，矽膠層析（正己烷/AcOEt=4/l)後得到標題化合物2·83克之白色固體，產量53.9%。 5 (6) [6-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基)-2-曱氧基-3-(甲氧基甲氧基) 苯基]胺

將2-胺基-3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苄腈475毫克 (2.28毫莫耳）及五硫化鱗25.4毫克（0.11毫莫耳）於乙二胺2.75克之溶液在120°C攪拌過夜，使反應混合物冷卻 15 至室溫並倒入水中，收集沈澱物並用水清洗，得到標題化合物293毫克之白色固體，產量51.1%。 (7) 3-銅基-3-(°比沒-3-基）丙酸乙5旨 OEt

在菸鹼酸5·00克（40·6毫莫耳）於四氫呋喃50毫升之懸浮液中，在5°C下加入羰基二咪唑9.76克（60.9毫 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

B7 五、發明說明（57 ) 莫耳）並在至溫搜拌1小時，在另一個燒瓶中，將 MgC12 4.64克（48.7毫莫耳）及丙二酸乙酯鉀鹽1〇3<7克 (60.92毫莫耳）於四氫呋喃5〇毫升之懸浮液在％它攪拌 4小時’在此懸浮液中在室溫下加人上述咪麵液並授 5拌12小時，經由加入水將反應淬火並萃取至醋酸乙酯，將有機層用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並將溶劑蒸發，矽膠層析（正己烷/Ac〇Et=2/1)後得到標題化合物3.89克之淡黃色油，產量49.5%。 (8) 2-[7-甲氧基-8-(甲氧基曱氧基)_2,3_二氫咪唑並[^^喳 10 唾吨-5_基]-I-0比咬-3-基乙稀醇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將[6-(4,5-二氫-1H-咪唾-2-基)-2-甲氧基·3-(甲氧基甲氧基）本基]胺1.31克（5.2〇毫莫耳）及酮基_3_(。比咬_3_基）丙酸乙酯1.00克(5.20毫莫耳)於曱苯30毫升之溶液迴流 20過仪，收集沈殿物並用乙趟清洗，得到標題化合物152克之黃色固體，產量76.9%。熔點：215-216°C 質譜：381 試管内PI3K-yS抑制活性： -59- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（58 )

試管内PI3K-T抑制活性：B 'H-NMR (500 MHz, CDC13) δ : 3.54 (s, 3H), 3.95 (t, 2H, J=9.5 Hz), 4.08 (s, 3H), 4.22 (t, 2H, J=9.5 Hz), 5.30 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37 (dd, 1H, J=8.0 Hz, 5 4.9 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.21 (dt, 1H, J=8.0 Hz, 1.7

Hz), 8.67 (dd, 1H, J=4.9 Hz, 1.7 Hz), 9.09 (d, 1H, J=1.7 Hz), 13.75 (s，1H)。實例1-4 : 5-(5-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基）-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑並 10 [l，2-c]喳唑啉-8-醇鹽酸鹽

將2-[7-甲氧基-8-(曱氧基曱氧基)-2,3-二氫咪唑並 [l，2-c]喳唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇（實例1-3) 1.52克 (4.00毫莫耳)於1,4-二呤中的4當量濃度HC1 30毫升及水 20 0.3毫升之懸浮液在室溫攪拌過夜，將反應混合物用乙醚稀釋，收集沈澱物並用乙醚清洗，得到標題化合物1.23克之黃色固體，產量82.4%。熔點：245°C 質譜：337 -60- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（59 ) 試管内PI3K- /3抑制活性：c 試管内PI3K- τ抑制活性：a !H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 : 3.97 (s, 3H), 4.22 (dd, 2H, J=12.3 Hz, 9.0 Hz), 4.43 (dd, 2H, J=12.3 Hz, J=9.0 Hz), 6.17 5 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=7.7 Hz, 4.7

Hz), 7.98 (d, 1H, J=9.〇 Hz), 8.57 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 8.82 (dd, 1H, J=4.7 Hz, 1.4 Hz), 9.34 (d, 1H, J=1.4 Hz), 11.79 (s, 1H)，14.60 (s，1H)。實例1-5 : 10 4-{[5-(2-羥基-2-吼啶-3-基乙烯基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啉-8-基]氧基}丁酸曱酯

將5-(2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基）-7-曱氧基-2,3-二氫咪。坐並[l，2-c]喳唑咁-8-醇鹽酸鹽（實例1-4) 50.4毫克 20 (0.14毫莫耳）、氣丁酸甲酯22.2毫克（0.16毫莫耳）及碳酸鉀186.9毫克（1.35毫莫耳）於N，N-二甲基曱醯胺1毫升之混合物在120eC攪拌4小時，將反應混合物倒入水中並萃取至二氣甲烷，將有機層用鹽水清洗，經由 MgS〇4乾燥，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物用乙醚清洗後 -61 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）

^27570 A7 五 '發明說明（6〇 10 得到標題化合物35.0毫克之黃色固體，產量59.3%。熔點：199-200°C 質譜：437 試管内PI3K-召抑制活性：c 試管内PI3K-T抑制活性：a A-NMR (500 MHz, DMSO，d6) (5 : 2.20 (五裂峰，2H, J=7.1 Hz), 2.58 (t, 2H, J=7.09 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.94 (t, 2H, J=9.5 Hz), 4.06 (s, 3H), 4.15 (t, 2H, J=7.1 Hz), 4.21 (t, 2H, J=9.5 Hz), 5.38 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.37 (dd, 1H, J=8.2 Hz, 5.2 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.21 (dt, 1H, J=8.2 Hz, 2.1 Hz), 8.67 (d, 1H, J=5.2 Hz), 9.09 (s, 1H), 13.70 (s, 1H) ° 實例1-6 :實例3-4; 4-{[5-(2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基）-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑並[i，2-c]喳唑咁-8-基]氧基} 丁酸 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Me0丫'^〇 0

將4-{[5-(2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-曱氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咁-8-基]氧基丨丁酸甲酯（實例i_5) 20.0毫克（0.05毫莫耳）於1當量濃度u〇H溶液0.1毫升及乙醇1.0毫升之溶液在室溫攪拌過夜，將反應混合 20 -62- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1327570 A7 五、發明說明（61) 物用1當量濃度HC1溶液中和化並在真空濃縮，將殘留物用水碼製，收集沈殿物後得到標題化合物1〇〇毫克之白色固體，產量51.7%。熔點：257-258°C 質譜：423 10 15 試管内PI3K- /3抑制活性：b 試管内PI3K- 7抑制活性：a h-NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 : 2.02 (五裂峰，2H, J=6.2 Hz), 2.45 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.98 (br t, 2H, J=8.5 Hz), 4.06 (br t, 2H, J=8.5 Hz), 4.14 (t, 2H, J=6.2 Hz), 5.67 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.49 (dd, 1H, J=8.2 Hz, 4.4 Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.29 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.67 (d, 1H, J=4.4 Hz), 9.14 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 13.76 (s, 1H) ° 實例1-7 : 4-{[5-(2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基)-7-曱氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啉-8-基]氧基} 丁酸鹽酸鹽經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

將4-{[5-(2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基）-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啉-8-基]氧基} 丁酸（實例1-6) 4.0 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（62) 毫克（9.5毫莫耳）於丨，4_二啐烷之4當量濃度hci 2.0毫升之混合物在室溫攪拌2小時，將反應混合物用乙醚稀釋，收集沈;殿物後得到標題化合物4 〇〇毫克之黃色固體，產量92.0%。 . 5 熔點：249-25PC 質譜：423 試管内PI3K- /3抑制活性：b 試管内PI3K- 7*抑制活性：a W-NMR (500 MHz，DMSO-d6) 5 : 2.06 (五裂峰，2H，J=7.3 10 Hz)，2.46 (t，2H，J=7.3 Hz), 4.01 (s，3H)，4.24 (t，2H，J=9.0 Hz), 4.29 (t, 2H, J=7.3 Hz), 4.45 (t, 2H, J=9.0 Hz), 6.18 (s, 1H), 7.36 (d3 1H, J=9.1 Hz), 7.70 (dd, 1H, J=7.9 Hz, 5.0 Hz), 8.14 (d, 1H, J=9.1 Hz), 8.56 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 8.82 (br d, 1H，J=5.0 Hz)，9.34 (s，1H)，12.34 (s，1H)，14.57 (s，1H)。 15 實例1-8 : 20

2-[7-甲氧基-8-(4-嗎福咐-4-基_4_酮基丁氧基)-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啉·5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇

在4-{[5-(2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基）-7-甲氧基-2,3- -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（63 ) 二氫咪唑並[1,2-c]喳唑啩-8-基]氧基} 丁酸（實例1-6) 20.0 毫克（0.044毫莫耳）、嗎福咁19.0毫克（0.22毫莫耳）及 N，N-二異丙基乙基胺0.038毫升（0.22毫莫耳）於N，N-二甲基曱醯胺2.0毫升之溶液中加入PyBOP ((1H-1，2,3-苯 5 並三唑-1-基氧基）（三吡咯啶-1-基）鎮六氟磷酸鹽）34.0毫克（0.065毫莫耳）並在80°C攪拌過夜，冷卻至室溫後，將反應混合物倒入水中，收集沈澱物並用水清洗，得到標題化合物13.0毫克之白色固體，產量60.7%。熔點：234-235°C 10 質譜：492

試管内PI3K-/3抑制活性：B 試管内PI3K-r抑制活性：A W-NMRPOO MHz，DMSO-d6)5 : 2.03 (五裂峰，2H，J=6.6 Hz), 3.46 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (br d, 2H, 15 J=8.2 Hz), 4.05 (br d, 2H, J=8.2 Hz), 4.15 (t, 2H, J=6.6 Hz), 5.66 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz), 7.50 (dd, 1H, J=7.7 Hz, 4.7 Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.29 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 8.67 (br d，1H, J=4_7 Hz)，9·14 (s, 1H)，13.76 (s, 1H)。根據實例1-1至1-8之類似方法，合成實例1-9至卜 20 210之化合物。 -65- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 B7 五、發明說明（64 ) 表1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（65 實例编號結構分子量 MS (M+l) mp .試管丙 1-13

364,41 365 267-268

A

H,C 0 丫 N 1-14

378,43 379 252-253

A

HX

Η〆。 1-15

390,45 391 254(dec.) 1-16 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 M7

CIH

H，C 380,41 416,87 3S1 381 264-265 215(dec.)

A

A 本紙張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） -67- 1327570 A7 B7 五、發明說明（66 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

.實例編號結構· 分子量 MS (M+l) mp 試管内 1-18 η HjC CH= 0 h3c-° ηο^0ν 450,50 451 184-186 B 1-19 N\ ?Hj jprS H3C^° 407,48 408 183-184 B 1-20 H〆。HO 人 447,54 448 162-163 B 1-21 Η〆。 433,51 434 204-205 A 1-22 ^〇^V，H 0 h3c，H〇 |T^J 430,85 395 240(dec.) A -68- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（67 )

實例’ 編號鈇構：分子量 MS (M+l) mp k管内 1-23 jry 0 H3c〆。HO 人 393,41 394 297-298 A 1-24 CIH H2N^r〇AiAA 0 H3CX〇 429,87 394 235(dec.) A 1-25 今。 0 H3c"° ΗΟ^γ^Ν 443,89 408 240(dec.) A 1-26 H C'H 叫〇 h3c-° ho^Y^j 471,95 436 245(dec.) A 1-27 ° H3C^° HO 人 421,46 422 241-242 A -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 B7 五、發明說明（69 實例編號結構分子量 MS (M+1) mp 試管内

427,89 392 273

A 1-34

373,42 409,88 374 374 >285 270

A

A 1-36

449,51 450 197

A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

c N— 3 H _o ό

N

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（70 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

tm- 編號結構" 分子量 MS (M+l) mp 試管内 1-37 Ο Λ> H。人 CIH 485,97 450 215 A 1-38 αΗ 〇0^° Η〇 ΙαΛ, Η 3 543,03 507 260 A 1-39 J? Ο〜。 Ν'--V Λ> ΗΟ 乂^ r^N 0 433,51 434 217 B 1-40 ο〜。 ΝV Λ) a A Η Γί^Ν υ 469,98 434 256(dec.) B 1-41 ^^0 CIH ο〜。ΗΛα人 Η 3 527,03 491 271 A -72- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x 297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（7!) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-73- •裝丨 .計. 線· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（72 實例·編號 1-46 1-47 M8 結構’‘ 分子量 MS (M+1) mp 試管内

HO N CH, 476,76 442, 440 >285

A

H

H.C

CIH 422,29 458,75 424, 422 424, 422 >285 >285

B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CIO o—c

h

CH. -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱) 364,41 365 200-204

A 1327570 A7 B7 五、發明說明（73 ) tW- 編號結構分子量 MS (M+l) mp 試管内 50 ~

N·

N

CIH

、N

CH, 400,87 365 260(dec.)

B 1-51

443,89 408 275-280

B 1-52

379,42 380 321-325 1-53 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CH, 393,45 394 195-198

B 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） •75- 1327570 A7 B7 五、發明說明（74 MW"

分子量 MS (M+l) mp 試管内 409,45 410

384,83 385

α 207 283 1·56

389,42 390 212-215

A 1-57 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Η 425,88 390 240(dec.)

A 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -76- 1327570 A7 B7 五、發明說明（75 ) :實例_ 編號結構分子量 MS (M+l) mp 試管内 8 -5

N-

N

'N

355,42 356 250

1-60 384,46 385 292 A .裝丨 .訂·

.線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-77- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1327570 A7 B7 五、發明說明（76 實例結構、-· MS mp 斌管内編號分子量 (M+1) 1-62

364,41 365 278

A 1-63

HX

CIH 400,87 365 285

A 1-64

H，C

421,46 422 >285

A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

- 8 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1327570 A7 B7 五、發明說明（77 實例編號結構分子量 MS (M+1) mp 試管内 1-66

403,44 404 280

B 1-67

439,91 404 >285

B 1-68

N 320,35 321 275

A 1-69 356,81 321 285

A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

α c 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（：78 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-80-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（79 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-81-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（8 1 編號結構分子量 MS (M+l) mp 試管内 1-82 〇0

N 389,46 390 198 -202 (dec.) 1-83

CIH

342,79 307 >250 裝計 1-84

419,49 420 195-196

B 線 1-85 455,95 420 261-262

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ό

ο 準標家國國令用適度尺張纸本祕釐公 7 9 2 1327570 A7 B7

分子量 377,4^ 391,48 360,42 396,88 MS (M+l) 378一 392 361 361 mp 186-187 235(dec.) 203(dec.) >300 試管内

B

B 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（S3 實例·編號結構分子量 MS (M+1) mp 試管内 1-90

420,47 421 222-223

A 1-91

N

350,38 351 211-212 1-92

364,41 365 203-205 人 1-93 348,36 349 225-226 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製用適度尺張紙本

S (CN 準標家國國祕公 97 1327570 A7 B7 五、發明說明（84 ) -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

實例· 編號結構分子查 MS (M+l) mp 試管内 1-94 HO人 375,43 376 282 B 1-95 HO 入^Ν 411,89 376 >300 B 1-96 N\ HO^Sf^N 0 Η 3 432,49 433 269(dec.) A 1-97 HO^Nr^N 0 ΙΑ人3 H 3 468,95 433 246 A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（85 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-87- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（86 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例. 編號結構分子量 MS (M+l) mp 試管内 1-102 j(y9c.h (fj "" N ji I H0 ΙΛΑ. H 3 482,97 447 238(dec.) B 1-103 N\ 501,04 466 257 B 1-104 N—"V c,h H3c^N's-^ ΗΟ^^γ^Ν 424,94 389 288 B 1-105 "H〇 UA, H 3 445,53 446 292(dec.) B 1-106 Ν-Λ r^\ C，H ηΛ〇ι人 Η 1 481,99 446 280(dec.) B 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1327570 A7 B7 五、發明說明（87 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例編號結構’ 分子量 MS (M+l) mp 試管内 1-107 HOX〇 Η 427,51 428 207 A 3-108 Ν-"**'V CIH Η〇^α> Η 463,97 428 >300 B 1-109 ο / Ν<?1χ ο. / HO^Nf^N Ή h3c 416,49 416 A M10 Ν—'\ 广丫人Ν CIH η〇 Η〇Λα；> Η 438,92 403 231 (dec.) B 1-111 Ν—Λ ο (TvS’ 389,46 390 204 B -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明說明（88)

-90- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公;g ) 1327570 A7 B7 五、發明說明（89 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-91- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公；g) 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 五、發明說明（9〇)

-92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（91)

實倒編號 .分手量 MS (M 十 1) mp 試管内 1-125 H〇'丫、 342,79 307 >300 A 1-126 υ 320,35 321 199 B 1-127 g€C：i C,H 356,81 321 >300 B 1-128 c,h Η0^ιΓ^Ν u 399,84 364 >300 A -93- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 B7 五、發明說明（92 W·編號結構分子量 MS (M+1) mp 試管内 1-129

405,68 371， 369 >330 -130

361,23 326 >330 M31

304,35 305 212 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（95 W·编號分子量 MS (M+1) mp 試管内

,Ν、 Ν 一 291,31 292 233-235 Β

Ν 327,78 292 217-222 •143

279,30 280 192 Β 1-144 315,76 280 >300 Β α 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1327570 A7 B7 五、發明說明（96) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

Ho α

S， 8 9 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公g) 1327570 A7 B7 五、發明說明（97 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

9 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 _ B7 五、發明說明（98 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1327570 A7 B7 五、發明說明（99 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1327570 A7 _ B7 五、發明說明（100 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用尹國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 A 7 • B7 五、發明說明（101 ) ----1 _ A月丨ί日修(炎)正替換頁

實例编號結構分子量 MS (M+l) mp 試管内 1-166 CaA 289,34 290 130-139 C 1-167 0¾ 334,34 335 276 D 1-168 < ' H0 u„. 334,34 335 240-248 D 1-169 Ν-^Λ 0¾. hAcu 319,37 320 212-214 D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -103- J:\mcnu\pending-92\92473 發明說明接丨.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（102) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-104- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（103) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例. 編號結構 . 分子量 MS (M+l) mp 試管内 1-174 jry 〇VH η°Ό 326,79 291 235-240 C 1-175 ΗΟ 人丫、J 290,33 291 204-205 B 1-176 jry CCac,h Η。人' 326,79 291 235(dec.) B 1-177 U.A H0 lf>-cN 320,38 321 256 C -105- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1327570 A7 B7 五、發明說明（H)4) -106- 本纸張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（105) -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公;g )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（丨06) 編號 1-186

分子量 383,84" MS (M+l) 384 mp 257-259 試營内

D 1-187

CN

374,40 358,33 375 359 307-308 264

D

C •裝— 計. .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

324,77 325 260 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1327570 A7 B7 五、發明說明（Η)7) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-109- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（108) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例. 編號結構分子量 MS (M+l) mp 試管内 1-194 〇Me HO 人^N 434,50 435 233-234 A 1-195 〇Me u 375,39 376 284-285 A 1-196 |TN 〇Me ΗΟ^γ^Ν 418,42 419 229-231 A 1-197 〇Me ho^Si^n u 454,88 419 217-218 A 1-198 H〇 ° 〇Μβ HO 乂Y^N u 528,01 492 215-216 A -no- 裝丨 .訂. .線. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（109) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製編號結構分子量 MS (M+l) mp 試管内 1-199 .χγΫ 0 Μβ〇·/；Χγ：：^Ν·χ|| HO 人 436,47 437 178-179 A 1-200 NV ^X> | Ϊ HCI MeO^f^N^S H〇"^〇 430,85 395 286(dec.) B 1-201 H〇r-XXA HC, 0 η〇λ〇 398,85 363 273(dec.) A 1-202 n--7y h〇a^/Xa hci HO^^V^N u 413,87 378 285(dec_) B 1-203 ο ^Α> Me、人 Me HO ^τΓ u 405,46 406 228 B -111- 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（no) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例_· 編號 MS (M+l) mp 試營内分子量 1-204 N— 广人〜。Η ηΛ^ν 447,50 448 262 C 1-205 Ν—Λ u η〇λ〇 445,53 446 246 B 1-206 Ν—'V 人、Η〇 0 η〇Λ〇 427,89 392 267 A 1-207 γ-Λ Ηα 〇ο υ 425,92 390 259(dec.) B 1*208 Ν'"*"V 9^ν 〇ο Η〇 ΙαΛ Η 446,51 447 253(dec.) B -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 _ B7 五、發明說明（111)

:貫例. 結構 MS mp 試管内編號分子量 (M+l) 1-209 η 0¾ HC， rV η〇λίΠ 8 482,97 447 >260 Β 1-210 Ν—^V HCI V η〇λ〇3 〇Η Η 464,96 429 >300 A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用尹國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（m) 實例2-1 : N-(2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啉-5-基）菸鹼醯胺 (1) 2-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）苯胺

將2-胺基苄腈（9.00克，76.2毫莫耳）在0°C小量逐份添加至乙二胺（25.5毫升，381毫莫耳）並攪拌，加入 10 五硫化磷（200毫克，0.900毫莫耳）後，將混合物在100 °(：攪拌過夜，冷卻至〇°C後，將反應用水稀釋，將所得的白色沈澱物經由過濾收集，用水及乙醚清洗，在減壓下乾燥後得到2-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）苯胺（10.0克， 81%產量）。 15 (2)2,3-二氫咪唾並[1，2-(：]。奎<1坐咁-5-基胺溴酸鹽

20 在2-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）苯胺(5_00克，31.0毫莫耳）於85%甲醇（60毫升）在0°C之懸浮液中逐份加入溴化氰（3.61克，34.1毫莫耳），將混合物在室溫攪拌過夜，在減壓下將混合物濃縮後，經由過濾收集所得的沈澱物，將此淡綠色固體依序用水、甲醇及乙醚清洗，在減 -114- 本纸張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（113) 壓下乾燥後得到2,3-二氫咪唑並[1,2-c]喳唑啡-5-基胺溴酸鹽（4.94克，60%產量）。 (3)义(2,3-二氫咪唑並[1，2-(：]喳哇啉-5-基）菸鹼醯胺

10 在2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咁-5-基胺溴酸鹽（500 毫克，1.87毫莫耳）及菸鹼酸(346毫克，2.81毫莫耳）於 N，N-二甲基甲醯胺（25毫升）在室溫的懸浮液中加入苯並三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶基-鱗六氟磷酸鹽（1.46克， 2.81毫莫耳）及N，N-二異丙基乙基胺（1.30毫升，7.49毫 15 莫耳），將混合物在80°C加熱4小時，冷卻至室溫後，將混合物用飽和的NaHC03水溶液淬火，經由過濾收集所得的沈澱物，用水及乙醚清洗，在減壓下乾燥後得到 N-(2,3-二氫咪唑並[1,2-c]喳唑咁-5-基）菸鹼醯胺(450毫克，83%產量）。 20 熔點：238-239°C (分解）質譜·· 292

試管内PI3K-y5抑制活性：B 試管内PI3K-7抑制活性：A !H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 4.00-4.11 (2H, m), 4.11- -115- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 B7 五、發明說明（114) 4.21 (2H, m), 7.29 (1H, ddd, J=3.0, 5.3, 7.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J=4.9, 7.9 Hz), 7.57-7.66 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.42-8.48 (1H，m)，8.73 (1H，dd，J=i .9, 4 9 Hz)，9.32 (1H，d， J=l.l Hz)，12.36 (1H，s)。 5 實例2-2 : N-(2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咁-5_基）菸鹼醯胺鹽酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在N-(2,3-二氫咪。坐並[i，2-c]喳唉咐_5_基）終驗醯胺 (150毫克，0.515毫莫耳)於四氫呋喃（4毫升）在之懸 15浮液中加入在丨，4-二呤烷之4當量濃度氫氣酸溶液(2毫升，8毫莫耳），將混合物在室溫攪拌丨小時，在減壓下濃縮，將所得的殘留物用乙醚碾製，經由過濾收集所得的沈殿物，用乙醚清洗，在減壓下乾燥後得到协(2,3_二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咁_5_基）菸鹼醯胺鹽酸鹽（192毫克， 20 定量）。熔點：289°C(分解）質譜：292 試管内PI3K-泠抑制活性：b 試管内PI3K-r抑制活性：a -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(cns)A4規格（210χ297公爱） ϊ 1327570 A7 Β7 五、發明說明（115) *H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 : 4.18-4.30 (2H, m), 4.54-4.65 (2H, m)，7.56-7.65 (1H, m), 7.88 (1H，dd，J=4.9, 7.9 Hz)， 7.97-8.10 (2H, m), 8.64 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.80 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.95 (1H, dd, J=1.5, 5.3 Hz), 9.43 (1H, d, J=l.l Hz), 5 12.7-13.3 (1H，br)。實例2-3 : 6-(乙醯胺基)-N-[8-(嗎福喵-4-基）-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啉-5-基]菸鹼醯胺裝 (1) 4-(嗎福喷-4-基)-2-硝基午腊 10 〇 Λ! η

Η 〇0 jai 訂 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將2,4-二硝基苄腈4.20克（21.75毫莫耳）及嗎福咁 5.7毫升（66.0毫莫耳）在N，N-二曱基曱醯20毫升之混合物在室溫攪拌20小時，將反應混合物倒入水中，收集沈澱物並用水清洗，得到標題化合物4.20克之橙色固體，產量74.5%。 (2) 2-胺基-4-(嗎福啉-4-基）苄腈〇0

JCC 〇0

XXCN 在氯化錫（Π)二水合物（56.7毫莫耳）於濃HC1 40毫升 -117- 線本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

BrH 1327570

用冰浴冷卻之冷卻混合物中加入4_(嗎福唯_4·基>硝基苄腈4.20克（16.09毫莫耳）並在室溫攪拌2小時，將反應混合物倒入稀釋的NaOH溶液並萃取至醋酸乙酯，將有機層用水及鹽水清洗’經由MgS〇4乾燥，將溶劑蒸發，將粗產物用乙醚清洗，得到標題化合物3 13克之灰色固體，產量95.0%。 (3) [2_(4,5-二氫-1Η-»米。坐-：2-基)-：5-(嗎福咐冰基）苯基]胺

在2-胺基-4·(嗎福咐-4-基）辛腊3.65克（18.0毫莫耳）於乙二胺20毫升之溶液中加入五硫化磷4 〇〇亳克 15 (0.018毫莫耳）並在140°C攪拌16小時，冷卻至室溫後，將溶劑蒸發，將殘留物用水及乙醚清洗，得到標題化合物3.70克之灰色固體，產量83.5%。 (4) 8-(嗎福喷-4-基）-2,3-二氫咪。坐並[l，2-c]4。坐咐_5·胺漠酸鹽〇 -118- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1Π) 在[2-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5-(嗎福啉-4-基）苯基]胺 3.60克（14.6毫莫耳）於2-丙醇20毫升之懸浮液中在0°C 逐份加入溴化氰2.32克（21.9毫莫耳）並在100°C攪拌2 小時，冷卻至室溫後，收集沈澱物並用乙醚清洗，得到 5 標題化合物1.20克之黃色固體，產量77.5%。 (5)6-(乙醯胺基）菸鹼酸

10 將6-胺基菸鹼酸5.00克(36.5毫莫耳)及醋酸酐3.80毫升(40.2毫莫耳)在吡啶30毫升之混合物在140°C攪拌24 小時，在反應混合物中加入醋酸乙酯並用稀釋的HC1溶液酸化至pH2，將有機層用水及鹽水清洗，經由 15 MgS04乾燥，過濾並將溶劑蒸發，將殘留物用異丙醚清洗，得到標題化合物1.70克之灰色固體，產量26%。 (6) 6-(乙醯胺基）-N-[8-(嗎福啉_4-基)-2,3-二氫咪唑並[1,2-c] 〇奎唾咐-5-基]於驗酿胺

-119- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（118) 在8-(嗎福喷-4-基）-2,3-二氫咪。坐並[l，2-c]喳。坐咐-5-胺溴酸鹽105.7毫克（0.30毫莫耳）、6-(乙醯胺基）菸鹼酸 81.1毫克(0.45毫莫耳)及N，N-二異丙基乙基胺0.26毫升 (1.50毫莫耳)於Ν,Ν-二曱基曱醯胺2毫升之混合物中加入 5 PyBOP ((1Η-1，2,3-苯並三唑-卜基氧基)(三吡咯啶-1-基）鎮六氟磷酸鹽）234.2毫克（0.45毫莫耳）並在90°C攪拌 16小時，冷卻至室溫後，加入飽和的NaHC03溶液，收集沈澱物並用水、甲醇及乙醚清洗，得到標題化合物 41.1毫克之黃色固體，產量31.6%。 10 熔點：228°C 質譜：434

試管内PI3K-召抑制活性：C 試管内PI3K-T·抑制活性：A !H-NMR (500 MHz, DMS0-d6) δ : 3.22-3.30 (m, 4H), 3.74 (s, 15 3H), 3.86 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 6.77 (br s, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.07 (m，1H)，8.32 (m，1H)，8.95 (br s, 1H)，10.60 (s，1H)。實例2-4 : 6-(乙醯胺基)-N-[8-(嗎福啉-4-基）-2,3-二氫咪唑並[1,2-(：]喳唑啉-5-基]菸鹼醯胺鹽酸鹽

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（119) 在6-(乙酿胺基)-N-[8-(嗎福咐-4-基）-2,3-二氣。米α坐並 [l，2-c]喳唑啉-5-基]菸鹼醯胺（實例2-3)20.0毫克(0.046毫莫耳)於1，4-二啐烷1.5毫升之混合物中加入在1，4-二啐烷之4當量濃度HC1 0.5毫升並在室溫攪拌40分鐘， 5 收集沈澱物並用乙醚清洗，得到標題化合物17.0毫克之黃色固體，產量78%。熔點：237°C 質譜：434

試管内PI3K-yS抑制活性：B 10 試管内PI3K- 7抑制活性：A ]H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ : 3.41-3.76 (m, 7H), 3.86 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.45 (m，1H)，9.09 (br s，1H)，10.86 (s，1H)。實例2-5 : 15 N-(8-羥基-2,3-二氫咪唑並[1，2-(：]喳唑咁-5-基）菸鹼醯胺

將N-(8-甲氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啩-5-基）菸鹼醯胺（實例2-22) 3.50毫克（10.9毫莫耳)及硫化鈉4.25克 (54.5毫莫耳）於1-曱基-2-吡咯啶酮10毫升之懸浮液在 -121- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 五、發明說明（120 ) 160°C加熱4小時（LC-MS指出完全消耗起始物質），使混合物冷卻至室溫並將揮發性副產物蒸發，將混合物分配在氣仿及0.5當量濃度NaOH溶液，將水層中和化並收集形成的沈澱物，得到標題化合物2.34克之灰色固 5 體，產量69.9%。熔點：289°C 質譜：308

試管内PI3K-/3抑制活性：C 試管内PI3K-T抑制活性：B 10 'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ : 4.01 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H, J=8 Hz, 2 Hz), 6.91 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H, J=8 Hz, 5 Hz), 7.75 (d, 1H, J=8 Hz), 8.44 (d, 1H, J=8 Hz), 8.73 (dd, 1H, J=5 Hz, 2 Hz), 9.31 (s, 1H), 10.61 (br s, 1H), 12.24 (br s，1H)。 15 實例2-6 : N-{8-[2-(l-吡咯基）乙氧基]-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咁-5-基}菸鹼醯胺

20 <〇N

將N-(8-羥基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]。奎唑咁-5-基）菸鹼 -122- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（m) 醯胺（實例2-1) 70.0毫克(0.23毫莫耳）、N-(2-溴乙基）吡咯 47.6毫克（0.27毫莫耳）及碳酸鉀126克(0.91毫莫耳)於 N，N-二甲基甲醯胺5毫升之懸浮液在120°C密封管内加熱3小時，將反應混合物濃縮並分配在二氯甲烷及水， 5 將有機層用0.1當量濃度NaOH溶液及鹽水清洗，經由 Na2S04乾燥，將溶劑蒸發後得到標題化合物49.0毫克之灰色固體，產量54%。熔點：209°C 質譜：401

10 試管内PI3K-冷抑制活性：B 試管内PI3K-T抑制活性：B !H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) <5 : 4.00 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.30 (s, 4H), 6.00 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H, J=6 Hz, 2 Hz), 7.27 (d, 1H, J=2 Hz), 7.52 (dd, 1H, J=6 Hz), 7.76 15 (d, 1H, J=8 Hz), 8.44 (dd, 1H, J=8 Hz, 2 Hz), 8.72 (dd, 1H, J=5 Hz, 2 Hz)，9.31 (s，1H)，12.32 (s，1H)。根據實例2-1至2-6之類似方法，合成實例2-7至2-368之化合物。 -123- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（m) 表2

實例編號 MW MASS mp / °C Pi3K-r 2-7 jry i J J 376,42 377 243 B 2-8 ry cih r,WNH 〇 o^Q 412,88 377 283 A 2-9 Nλ C,H ° οΑαΛΗ! H 3 468,95 433 249 B 2-10 。〇ΛΧΧ> Η 415,46 416 250(dec.) B -124- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（123) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例編號 mW . MW MASS mp/°C 试管内 Pi3K-r 2-11 N\ C,H 广入Η ° 〇Λ〇：> Η 451,92 416 294(dec.) A 2-12 Ν^V Ι^Ν^^Ν^ΝΗ CH3 υ 390,45 391 199(dec.) B 2-13 Ν'—"V ιΡγΌ 390,45 391 209 A 2-14 Ν—λ ^Λ) CIH ° οΛα. 426,91 391 267(dec.) A 2-15 ° °^Α, Η 3 432,49 433 227 B -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明說明（124)

編號 MW MASS mp / °C 試管内 PDK-r 2-16 〇^rs\__ X广H3 h3c’ 410,50 411 233(dec.) B 2-17 N—*\ cih |/^Ν/Λ'ν''ίί：ίΑν''Ν<ί^ΝΗ 0 °^Vh3 h3c 446,96 411 255(dec.) A 2-18 N—-\ 广人H 0 〇VVcH3 h3c^/n、n 407,48 408 232 B 2-19 ρνΛ> C,H 广人H u 〇aq 410,91 376 >300 B -126- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（l25 tw 編號

MASS

mp / °C 試管内 Pi3K-r 2-20

ο 丨CH

N-

、N NH 〇夕 Y 、、N

321,34 322 281 (dec.) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-127-

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（126 WW 編號結構

MW

MASS

ip/°C PI3K- r 2-24

OICH

N-

N Λ

CIH

N NH 〇

N

NH 372,82 337 273(dec.)

A 5 2 2·

?CH

2

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明說明（127 )

ΪΪ 結構 MW MASS mp / °C 試營内 PI3K-r 2-28 h3c^ 〇 Λ} cih 、Ν^^ΝΗ W I 1 Ί υ 341,80 306 315 A 2-29 °^α> Η 344,38 345 190 A 2-30 Ν一V CIH h3c^^n^nh 。七> Η 380,84 345 295 B 2-31 η3〆 C Λ> °\> 310,38 311 182 B -129- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（128 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣

-130- 本纸張尺度適用f國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 .___B7 五、發明說明（！29) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

9 -3 2-

-131- 本纸張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明說明（130)

-132- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（ 131 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

•133- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（m)

實例編號結構 MW MASS mp /°C 試管内 PI3K-T 2-48 η 人Η η’々α人 Η 3 408,42 409 306-307 A 2-49 Ν'V 〇Λα> Η 390,40 391 289(dec.) A 2-50 Ν—'V -0Χ^ΧΝΗ cih 〇Λα> Η 426,87 391 278(dec.) A 2-51 Ν—^V Η〇 ΧΧΛ η3°"° °^Srv\ 、人s 391,39 392 233(dec.) A 2-52 Ν·—\ CIH 〆々χ> Ν Η 427,85 392 210(dec.) A -134- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 B7 五、發明說明（m 實#編號結構

MASS

mp / °C

試管7Γ PI3K-T 3 ·5 2

N-

CIH Η o—c

、N ISH O

N

387,83 352 246

5 -5 2

olCH

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

403,83 367 260(dec.)

A

-135- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）線 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（134)

實例編號结構 MW MASS mp / °C 試管内 PI3K- r 2-57 ch3 0 Taa, H 3 408,42 409 224 B 2-58 ch3 n*—\ ;於： ^ 0人^N 0 H 3 444,88 409 279 B 2-59 Γ X) C«H 〇丫丫 O^V^N V ch3 401,86 366 257(dec.) B 2-60 入 H chi 〇Λα;> H 390,40 391 246 A -136- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 B7五、發明說明（135)

3 6 2-

N CIH

o—CH

、N NH 0'

376,81 340 270(dec.) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-137-

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（136) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例編號結構. MW MASS mp /°C 斌管内 PI3K-7 2-65 N—Λ h3〇. jQcY 3 Ν ΝΗ ΒΓ 。人 υ 400,24 402， 400 264 A 2-66 Ν^ CIH η3、Λ^ΛνΑνη ΒΓ 436,70 402， 400 298 A 2-67 Ν\ Β「Ύ^γ^Ν’ cih 〇Λο 436,70 402, 400 289(dec.) B 2-68 Η3。/。。乂^ γΤ^Ν 0 351,37 352 228(dec.) A -138- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（l37) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

結構 MW MASS mp / °C 斌鲁内 PI3K- r 2-69 h3c-°V^Y^n^ c,h H.C^° O认 387,83 352 275(dec.) B 2-70 H〆。又 408,42 408 286(dec_) B 2-71 η·"° 〇ΛαΛ, Η 3 444,88 408 270(dec.) B 2-72 H>"0x^f2NH 〆Λ» Η 390,40 391 210(dec.) A 2-73 Ν\ c,H HaC w， H〆。 426,87 391 289(dec.) A -139- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ns)

實例編號結構 MW MASS mp / °C 試管内 PI3K-r 2-74 NV CIH X^Ah Br 〇Ao 420,70 386， 384 220 A 2-75 N—"\ H3CYV^n) Br 〇Λα> H 423,28 425, 423 >290 B 2-76 N--^·\ II \ CIH ^°rrY H3c人〆人IJJH h3c’。 401,86 366 235(dec.) B 2-77 H3C/y^N^NH CH3 Η’ 379,42 379 210(dec.) A -140- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 1327570 A7 B7 五、發明說明（U9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IS .结構 MW MASS mp/°C 試管内 ΡΪ3Κ- 7 2-78 //Λ CIH CH3 H3C/〇 415,88 379 230(dec.) A 2-79 N\ Η〇ράτ H，。々λΑ. H 3 422,45 422 >310 B 2-80 NV H3C^〇'V|/^V^N CIH ο^χλ,. H 3 458,91 422 305(dec.) A 2-81 h3c^AY^n^nh Η，七> H 404,43 405 202 B 2-82 Ν—Λ H，Y^y aH HjC" 0 u：> H 440,89 405 280(dec.) B -141- 本纸張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 _ B7 五、發明說明（MO)

-142- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

6 -8 2

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __ __ B7 五、發明說明（⑷）

-143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（142) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-144- 本纸張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（ 143 T例編號 2-95 2-96 2-97 ~ww

MASS

mp / °C 試管内 PI3K-r

317,35 353,81 393,84 318 318 358 196-198 裝 275-277 298-299 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-98

362,22 327 249 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -145- 1327570 A7 B7 五、發明說明（ 144 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

裝計線 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（145) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

VI 結構， MW MASS mp / °C 試營内 PI3K-r 2-103 N—λ 。丨Η C， u 362,22 326 >280 B 2-104 Cl 0 Xaa, H 3 382,81 383 >280 B 2-105 N—V pjQ C,H 人 H C，〇^X[f^N 〇 419,27 383 > 280 A 2-106 rV1) αΗ LY^ 入 H c, °^c> H 401,26 365 >280 B -147- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（146)

實你J 編號結構… MW MASS mp / °C 試管内 PI3K-T 2-107 0 X A> 〇Λ〇 305,34 306 244 B 2-108 9 ch3 X>c,H La 、N NH Q 3*41,80 306 >290 B 2-109 jry CHi 〇Λαι> Η 344,38 345 >290 A 2-110 N—\ nA) c,H CH3 〇丄v^r^N、 u；> H 380,84 345 >290 A -148- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 B7 五、發明說明（147) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-149-

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（148) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-150-

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（149) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（15〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-152- # 裝訂線本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（l52) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-154- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（l53)

-155- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（154) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-156- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（l55 )

-157- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（156) 經濟部智慧財產局!·工消費合作社印製

-158- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（157) 實例編號結構：

MW

MASS

ip / °C 試管内 PI3K- r 2-148

CH, 341,80 306 310 (dec.)

A 2-149

NH, 裝 306,33 307 .300 Λ 2-150

NH 2 342,79 307 290 (dec.) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-151

348,37 349 320 (dec.)-

A 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -159- 1327570 A7 B7 五、發明說明（158) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-160- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（I59 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

161- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（160 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（161) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

’實例 ‘編號結構 MW MASS mp/°C 試管内 ροκ-r 2-164 N—~\ Λ> La Ν NH u 461,40 348 247(dec.) A 2-165 Ν-**""\ Λ> Ν NH 〇Λ〇 328,76 292 291 (dec.) B 2-166 Ν—\ ΐργΛ? CH3 O^Y^N U 444,38 331 221 (dec.) A 2-167 Ν—Λ 丫人 Ν’ C1H 〇Λα;> \ ch3 380,84 345 333(dec.) B -163- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（I62 實例編號結構

MW

MASS

ip/°C 試管内 PI3K-r 2-168

329,36 330 160(dec.) 2-169

365,83 330 295(dec.) 2-170

344,38 345 277-279 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-171

380,84 345 328(dec.) -164-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（1«) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-165- .裝計線

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1327570 A7 B7 五、發明說明（l64) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-166· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（I65) 毯濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-167- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（166)

-168- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（167) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-169- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（16〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例編號結構 MW iMASS mp/°C 試管内 PI3K-r 2-192 N—~V ργΛ} C，H 〇^TVch3 h3c n、n 358,83 322 271-272 B 2-193 N—"\ (Ύ^χ 人 NH 〇\> .K 280,29 281 265 (dec.) B 2-194 N—^V CIH 入H 々> 316,75 281 309-310 B 2-195 jry u 343,78 308 270-274(dec.) B -170- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（l69) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例編號結構. MW MASS mp / °C 試f内 Pi3K-r 2-196 ·〇Λ〇 436,90 401 239 B 2-197 Ν^ η〇^〇ΧΧανη 〇Α〇 351,37 352 210-215(dec.) B 2-198 ΝV CIH ΗΟ〜^〇人人人Η 〇Λ〇 387,83 352 249(dec.) B 2-199 Ν\ 人认>ΙΗ 〇Λ〇 365,39 366 127 A 2-200 jPyV CIH 〇Λ〇 401,86 366 243(dec.) B -171- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例編號、结構 MW MASS mp / °C 試管内 PI3K-r 2-201 〇Λ〇 395,42 396 181 B 2-202 ⑺CIH °^o 431,88 396 229(dec.) B 2-203 N—\ rV^ CIH H〇丫、人人人^ 0 〇Λο 401,81 366 231 (dec.) B 2-204 N—V 406,40 407 265-269(dec.) B 2-205 cwo5L 哪 °π〇 456,94 421 243-247(dec.) B -172- 本紙張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

it 结構 MW MASS mp / °C 試管内 PI3K-T 2-206 -丫、人人人Η 0 〇Λο 364,37 365 296 B 2-207 Q^XX^Z ° οΛ〇 434,46 435 232-236(dec.) B 2-208 Ν-—\ 〇ν^αΧΗ c,H 0 〇χο 470,92 435 227 B 2-209 Ν—'V 〇 ίΓ^Τ^ϊ) C，H Ο^ο 530,98 495 247 A 2-210 Ν''y Η〇γ^ΛΝ> 入Η υ 307,31 308 >300 B -173- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（172) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-174- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（173)

-175- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（174)

-176- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-177- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（176) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

结構 ivrw MASS mp/°C 試管内 Pi3K-r 2-226 〇Λ CI 0 Λ Ο 438,80 325 221-224 D 2-227 324,77 325 196-197 D 2-228 入Η 0^ η〇^ σα 438,80 325 233-235 c 2-229 α£Η °^C1 324,77 325 226-228 D -178- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（177 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-179- 裝計線本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 Λ7 B7 五、發明說明（l78 ) 實例編號結構

MW

MASS

mp /°C 試管内PDK，r 2-234

434,38 321 209-211 2-235

,CH 3 320,35 321 300 (dec.)

D 2-236

362,44 363 >410

D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-237

3S6,S4 351 259 (dec.)

D -180-

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（179) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7發明說明（iso) 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-182- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（1S1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例編號結構 i\[W MASS mp/°C 試管内 pi3K-r 2-246 Ν^λ CIH 〇Λα/ 〇々、洱 404,88 369 320 (dec.) D 2-247 〇Λα/ 〇々、η2 369,40 370 278 (dec.) c 2-248 Ν\ cih 入 Η 〇々、νη2 405,87 370 308 (dec.) c 2-249 o5L 〇//、 403,85 403 240 (dec.) D -183- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（l82)

1實例編號結構.' ivrw MASS mp / °C 試管内 PI3K-T 2-250 N\ c 旧 /〇〇 nh2 440,31 403 300 (dec，） D 2-251 Ύα ho^ 八 NH N〇2 0 449,35 336 198-200 D 2-252 〇Γ2 335,32 334 265-267 D 2-253 0<^X^fN〇2 449,35 336 238-239 D -184- 本紙張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1實例编號結構L MW MASS mp / °C 試管内 Pi3K-r 2-254 〇51 、no2 335,32 334 279-281 D 2-255 cc5 Η°θ Ν八 ΝΗ 0 °^χχ NO, 449,35 336 .265 (dec.) D 2-256 〇c5 η〇^; οΛ(Χ 429,36 316 248-250 D 2-257 〇5 η〇^ '''Ή 人 ΝΗ ΝΗ2 〇 419,37 306 175 (dec.) D 2-258 ΝV CH3 333,40 334 188-190 D -185- .線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 1327570 A7 B7 五、發明說明（184)

實例编號結構 ivrw MASS mp/°C 試管内 pi3K- r 2-259 N—'\ CIH 入 H CH3 0^O^n、CH3 369,86 334 266 (dec.) D 2-260 〇ΛαΝ- in3 447,42 334 240 (dec.) D 2-261 o5L 388,48 389 218-222 D 2-262 α£Η H〇f 〇<^o^N'^CH> 461,40 348 253(dec.) D 2-263 o$L 0<:；S〇L 广。 ch3 347,38 348 208-210 D -186- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 B7 五、發明說明（185) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Z 結構( MW MASS mp /°C 試管内 Pi3K-r 2-264 °^〇L ch3 383,84 348 304 (dec.) D 2-265 CH,3 H3C、/CH3 入 H 〇Y〇 °'^〇/NH 405,46 406 280 (dec.) D 2-266 N^\ 355,40 356 218-220 D 2-267 NV C，H 391,86 356 309 (dec.) D -187- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（186) -

J2 ，结構 MW MASS mp / °C 試管内 pdk-t 2-268 N—\ °^V^i 356,39 357 267 (dec.) D 2-269 〇5: 392,85 357 324(dec.) D 2-270 356,39 357 209-211 D 2-271 〇5: 〇Λαο 392,85 357 319 (dec.) D -188· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（I87)

實例編號結構 MW MASS mp/°C 試管内 PBK-r 2-272 A 〇 ΓΥ^0,3 348,36 349 224-226 D 2-273 ο 348,36 349 253-255 D 2-274 O^O^^CH3 434,46 435 289 (dec.) D 2-275 Ν-**\ ΐΡγ^-Ν^ CIH 0 χ 0^k^0X^CH3 470,92 435 282 D -189- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（l88 ) 實例編號結構 MW MASS mp ! °C k鲁内 pi3K-r 2-276 入Η 291,31 292 204 - 205 c 2-277 C Λ) ho X：; 〔入H r 〇Λο 405,34 292 206 (dec.) c 2-278 〇Λο 291,31 292 224 - 225 c 2-279 0 Η°γ^ 0 405,34 292 2310(dec.) c -190- 本纸張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（189 實例編號結構

MW

MASS

ip/°C 試管内 PI3K-r 2-280

359,31 360 219-220

D 2-281

395,77 360 •250

2-282

334,38 335 249 (dec.) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 Η N—c 191

本纸張尺度適用+國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（190) 編號結構

MW

MASS

ip/°C

試管内 PI3K-T 3 8 -2 2-

CH

NICH 370,84 335 311 (dec.)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（191)

實例丨結構 1 編號 MW MASS mp/°C kf内 p〇K-r 2-287 N 。旧 o^CH：3 387,83 352 210 (dec.) c 2-288 Ν〉 O-N^NH S-CHj 〇Λι6 337,41 338 233 -234 D 2-289 Ν c,h 入 ΝΗ S’3 〇Λό 373,87 338 298 - 299 C 2-290 o5L °^ΙΙ^Ν ^^ch3 339,79 340 213-214 B -193- 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（192) 實例編號结構 MW MASS mp/°C kf内 PI3K-r 2-291 入Η α, 325,76 326 246 - 247 B 2-292 Ν—Λ °^Sr^.N 292,30 293 267-268 C 2-293 η〇^ Ν人 ΝΗ ° °^Υ^ιΝ 406,33 293 234 (dec.) C 2-294 Ν—"\ Ολ, Ν-Α〇η3 306,33 307 257 (dec.) c -194- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（l93 ) 實例編號结構· MW MASS mp/°C 試管内 PI3K-r 2-295 °^T"r N〜ch3 420,35 307 231 (dec.) C 2-296 0 Λ> CM人 IjJH CH: 〇xc> 293,33 294 128-129 c 2-297 CIH N NH CH, 〇Χό 329,79 294 264 (dec.) c 2-298 c Ν-~Λ Λ> La N NH °\> 230,29 281 350 (dec.) c -195- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（194)

實例編號結構 MW MASS mp / °C 試管内 PI3K-T 2-299 ^ c1H 316,75 281 311 (dec.) c 2-300 〇xo 394,31 28 i 230-232 B 2-301 JT\ (ΎΥ 330,80 331 198 (dec〇 D 2-302 α£Η 310,38 311 192-193 C -196- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（195) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-197- 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公迓） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（196)

1、结構 i\rw MASS mp / 3C 試管内 PI3K-r 2-307 入Η ◦\N> 298,33 299 219 (dec.) C 2-308 〇5: H 380,84 345 344 (dec.) B 2-309 Ολνη h3c^ 440,43 441 250-253 D 2-310 (V? ho^ 人H ° 〇Λα> H 445,36 332 252 (dec.) B -198- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 五絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 發明說明（l97)

實例結構編號 ivrw MASS mp / °C 試管内 pi3K-r 2-311 认''ΝΗ 〇Λα> h3c^CH3 373,42 374 202-203 D 2-312 N ^^^Ν'ίί^ΝΗ 〇Λα> 347,40 348 303-305 D 2-313 〇5: 七:> 383,86 348 314 (dec.) C 2-314 rr1) CH3 343,39 344 259-260 D -199- 本纸張尺度適用中國國家標华(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（198) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例編號結構. iViW MASS mp/°C 試誊内 PI3K- r 2-315 入 Η ^ 。\9 Ν\ ch3 343,39 344 238 - 289 D 2-316 Ολ, 〇Λοο 341,38 342 263 - 264 D 2-317 Ν—"y CIH 人 Η 377,84 342 319 (dec.) B 2-318 NV 377,84 342 316 (dec.) D -200- 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（l") 11 结構 MW MASS mp / °C 試管内 PI3K-r 2-319 °\Κ> 374,43 375 260-261 D 2-320 Ν—λ CiH 认"NH Λκ> 410,89 375 310 (dec.) D 2-321 αίΖΗ 374,43 375 281 (dec.) D 2-322 N—"y αΗ 入H 々vo 3 410,89 375 335 (dec,) D 2-323 N—"\ 334,38 335 167- 168 D -201- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（200 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例編號結構— MW MASS mp/°C 試管内 PI3K-r 2-324 310,38 311 122-123 D 2-325 Ν—Λ 入Η 人。Ό 320,35 321 149-150 D 2-326 〇λνη 人〇/ ch3 228,26 229 189 D 2-327 αΧΗ 0J^ch3 242,28 243 無定形 D 2-323 Γί1) o^Ns/^ch3 256,31 257 12 卜 122 D -202- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（201 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

實例編號結構 MW MASS mp/°C 試管内 PI3K-r 2-329 jry ch3 o^^ch3 270,34 271 154 (dec.) D 2-330 0 Λ> Ν ΝΗ 〇^YCH3 ch3 256,31 257 104-105 D 2-331 o人 270,34 271 135-136 D 2-332 c x> 、人H Cl 331,59 331 194 (dec.) C -203- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（202 )

-204- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（203 )

11 结構 ivrw MASS mp / °C 試管内 ροκ-r 2-337 人 Η〇丫0 0 人τ，Ί 431,50 432 119-120 D 2-338 Ν\ O CH3 rw c/Q 人。〈 397,48 398 147-148 D 2-339 o£h k^NH 297,36 298 179- 180 D 2-340 T>h3 397,48 398 無定形 D -205- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（2〇4 實例编號結構

MW

MASS

mp/°C 試管内ροκ-r 2-341

Νγ°

431,50 432 111-112 2-342

350,38 351 無定形 2-343

CH, 288,31 240-241

D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（2〇5 實例編號結構 ivrw

MASS

ip/°C 試管内 PDK-r

j

339,42 340 272 D 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

•207- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（206 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-208- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（207 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-209- 本纸張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（2〇8 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-210· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（209 實例編號結構

MW

MASS

mp/°C

試管内 PI3K-T 2-362

450,34 336 224

、N

CH 3 Chiral

CIH 2-363

、N NH O*

O 341,80 2〇4(dec.) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-211-

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（210) 經濟部智慧財I局員工消費合作社印製 -212-

结構 MW MASS mp / °C 試管内 PI3K:j 2-366 N 一V Chiral tAAnC,H 341,80 306 270(dec.) D 2-367 V OH 428,88 398 273-274 A 2-368 N-v MeO^^p^N^^NH HCI 〇Μθ V OH 403,83 368 240(dec.) A 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（211) 實例3-1 : (Z)-2-咪唑並[1,2-c]喳唑。林-5-基-1-(2-噻嗯基）乙烯醇 (1) 2-(1Η-咪唑-2-基）苯胺

將2-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）苯胺溴酸鹽（50.0毫克， 10 0.207毫莫耳)及二氧化錳（170毫克，1.96毫莫耳)於N，N’- 二曱基丙基脲（2.0毫升）之混合物在150°C (浴溫）加熱，經1小時後，使反應混合物冷卻至室溫，倒入羥基胺鹽酸鹽（0.5克）於水（50毫升）的溶液中，將所得的混合物用醋酸乙酯萃取，將分離的有機層用鹽水清洗，經由硫 15 酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，將粗殘留物用異丙醚碾製，經由過濾將沈澱物去除，將過濾液在減壓下濃縮，將殘留物經由製備性薄層層析法（矽膠，醋酸乙酯作為流洗液）純化後得到2-(1Η-咪唑-2-基）苯按（20毫克，60%產量）。 20 (2) 3-酮基-3-(2_噻嗯基）丙酸乙酯

Λ CH,

-213-

本纸張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明說明（212 在2-噻吩羧酸（6.48克，50.57毫莫耳）於四氫呋喃 (100毫升）在5°C之懸浮液中逐份加入1,1’-羰基二咪唑 (8.61克，53.09毫莫耳），使混合物溫熱至室溫並持續 5 攪拌1小時，將反應混合物添加至氣化鎂（4.86克， 51.07毫莫耳）及3-乙氧基-3-酮基丙酸鉀（12.91克， 75.85毫莫耳）於四氫呋喃（50毫升）之懸浮混合物，在50 °C攪拌2小時後在室溫攪拌過夜，將反應混合物倒入水中，並用醋酸乙酯萃取，將萃取液用鹽水清洗，經由硫 10 酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，將殘留物在矽膠上經由管柱層析法（醋酸乙酯/己烷，15/85)純化，得到3-酮基-3-(2_噻嗯基）丙酸乙酯（7.83克，78%產量）之黃色油。 (3) (Z)-2-咪唑並[l，2-c]。奎唑啉-5-基-1-(2-噻嗯基)乙烯醇 15

20 將2-(1Η-咪唑-2-基）笨胺（60.0毫克，0.38毫莫耳）、 3-酮基-3-(2-噻嗯基）丙酸乙酯（74.7毫克，0.38毫莫耳）及對曱苯磺酸單水合物（36.1毫克，0.19毫莫耳）於曱苯 (30毫升）之混合物在迴流下加熱2小時，冷卻至室溫 -214- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A7 |_____B7 _____ 五、發明說明（ 213 ) 後，將反應混合物倒入飽和的NaHC03水溶液，並將所得的混合物用醋酸乙酯萃取，將萃取液用鹽水清洗，經由硫酸鎮乾燥，過濾並在減壓下濃縮，將殘留物在矽膠上經由管柱層析法（醋酸乙酯/己烷，2/3-1/1)純化，得到 5 (Z)-2_咪唑並[l，2-c]喳唑啡-5-基-1-(2-噻嗯基）乙烯醇（37.0 毫克，33%產量）之黃色粉末。熔點：128°C 質譜：294 試管内PI3K-冷抑制活性：

10試管内PI3K- r抑制活性：D •H-NMR (300 MHz, CDC13) 5 : 6.11 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=3.8, 4.9 Hz), 7.34-7.41 (2H, m), 7.53-7.60 (3H, m), 7.64 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J=l.l, 3.8 Hz), 8.34 (1H, dd, J=0:9, 7.8 Hz), 14.70 (1H，bs)。 15 實例3-2 : (Z)-2-味唑並[l，2-c]喳唑咁-5·基-1-(2-噻嗯基）乙烯醇鹽酸鹽經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

在(Z)-2-咪唑並[1，2-c]喳唑啉-5-基-1 -(2-噻嗯基）乙缚 -215-

1327570 A7 B7

i•、發明說明（2U 10 15 醇（0.06克，0.07毫莫耳）於氣仿（1 〇毫升）之溶液中加入 HC1在1，4-二今提之4當量濃度溶液（〇 5毫升），將混合物用乙謎稀釋，經由過濾收集所得的沈澱物，用乙醚清洗，在減壓下乾燥，得到（Ζ)-2-咪唑並[l，2-c]喳唑啉-5- 基-1-(2-嗔嗯基）乙烯醇鹽酸鹽（〇〇7克，定量）之黃色固體。熔點：263°C (分解）質譜：294 試管内PI3K-厶抑制活性：試管内PI3K- 7抑制活性：d ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 6.79 (1Η, s), 7.28 (1H, dd, J=3.8, 4_9 Hz), 7.45 (1H，t，J=7.0 Hz)，7.66-7.77 (2H，m)， 7.82 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J=l.l, 5.0 Hz), 8.17 (1H, dd, J=l.l, 3.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J=1.0, 8.0 Hz), 8.62 (1H, d, J=1.7 Hz)，14.36 (1H, br) 〇實例4-1 : N-咪唑並[1,2-c]喳唑咁-5-基菸鹼醯胺 (1)咪唑並[1,2-c]喳唑啉-5-胺訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

Br.1. 在2-(1Η-咪嗤-2-基）苯胺(0.06克，〇·38毫莫耳)於曱醇 -216- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1327570 A7 B7 五、發明說明（2 1 5 ) (3毫升）之溶液中加入溴化氰(0.05克，0.45毫莫耳），將所得的混合物在室溫攪拌過夜，將反應混合物倒入水中，經由過濾收集所得的沈澱物，用丙酮清洗，在減壓下乾燥後得到咪唑並[1，2-c]喳唑啉-5-胺溴酸鹽（0.06克，6 1%產量） 5 之白色固體。 (2) N-咪唑並[l，2-c]。奎唑啉-5-基菸鹼醯胺

OH οΛ〇經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製在咪唑並[l，2-c]。奎唑咁-5-胺溴酸鹽（93毫克，0.35毫莫耳）及菸鹼酸（124毫克，1.01毫莫耳）及DMF (2.5毫 15 升）在室溫下的混合物中加入苯並三唑-1-基-氧基-參比咯啶基-鱗六氟磷酸鹽（525毫克，1.01毫莫耳）及Ν,Ν-二異丙基乙基胺（0.264毫升，1.51毫莫耳），並將混合物在80°C攪拌6小時，冷卻至室溫後，將反應混合物倒入飽和的NaHC03水溶液，經由過濾收集所得的沈澱 20 物，用丙酮清洗，在減壓下乾燥後得到N-咪唑並[l，2-c]喳唑咁-5-基菸鹼醯胺（40毫克，39%產量）之白色固體。熔點：223-224°C (分解）質譜：290 試管内ΡΠΚ-召抑制活性： -217- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1327570 A7 B7 五、發明說明（216)

試管内？13尺-了抑制活性：C ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 7.53-7.62 (3Η, m), 7.70 (1Η, t, J=7.34 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.10 Hz), 8.30 (1H, d, J=7.91 Hz), 8.44 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=7.72 Hz), 8.81 (1H, 5 dd, J=1.5, 4.7 Hz), 9.49 (1H, s)，13.49 (1H，br)。實例4-2 : N-咪唑並[1,2-c]喳唑啉-5-基菸鹼醯胺鹽酸鹽

在N-咪唑並[1,2-c]喳唑啉-5-基菸鹼醯胺（40毫克， 15 0.14毫莫耳）於甲醇（20毫升）之溶液中加入HC1在1，4- 二哼烷之4當量濃度溶液(0.5毫升），將混合物在減壓下濃縮，經由過濾收集所得的沈澱物，在減壓下乾燥，得到N-咪唑並[l，2-c]喳唑咁-5-基菸鹼醯胺鹽酸鹽（40毫克，定量）之白色固體。 20 熔點：228°C (分解）質譜：290 試管内PI3K-；S抑制活性：

試管内PI3K-7抑制活性：C 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 7.60 (2Η, br), 7.65 (1Η, t, -218- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）

1327570 A7 B7 五、發明說明（2Π) J=7.5 Hz), 7.82 (1H, dd, J=7.3, 8.1 Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J=5.5, 7.9 Hz), 8.54 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.73 (1H, s), 9.02 (1H, dd, J=1.3, 5.3 Hz), 9.07 (1H, d, J=7.53 Hz), 9.67 (1H，s)。 5 參考文獻 [1] Wymann MP, Sozzani S, Altruda F, Mantovani A, Hirsch E: Lipids on the move: phosphoinositide 3-kinases in leukocyte function. Immunol. Today 2000; 6: 260-264.

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Claims

1327570 利範 A8 B8 申請案第92126767號 ROC Patent Αοοίη. No. 92126767 年 °1 月(< Ε：修((.”查^8。11 ‘ϋ’1，，^09)—~~^___U L —種式（I)稠合之唑嘧啶衍生物類、其互變異構物或立體異構物形式、或其鹽類：

R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 x代表CR5R6或NH ; γ1代表N ; Y2及Y3之間之化學鍵代表單鍵或雙鍵，且Y2及Y3獨 10 立代表CR3R4; Z1、Z2及Z3獨立代表n、CH或CR2 ; Z4代表CH ; R代表一 5至12員單-或雙-環雜芳基，其視需要包含J 至3個選自R"之取代基，且包含1至3個選自*N、 15 0及S所組成群組之雜原子，一 3至8員單-雜環基團，其視需要包含1至3個選自 R11之取代基，且包含1至3個N原子， C3-8環烷基，視需要經1至6個齒素取代之CN6烷基， 223 • J:\menu\Pendi[^-92\92473-CliainS 接 |.d0< 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

1327570 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 c3_8芳基，或 c3_8芳基羰基； Rn代表鹵素、羥基、硝基、氰基、胺基、CV6烷基、烷氧基、羧基、CF3、CN6烷基羰基胺基、Cy烷基 5 胺基、羥基CN6烷基胺基、c,_6烷氧基羰基胺基、Cw 烷氧基羰基、Cw烷基胺基、c!_6烷基硫基、CN6烷基磺醯基、胺基磺醯基、二(CN6烷基）胺基、Cw烷基磺醯基胺基、二(Cw烷基）胺基異氰基、C3.8芳基Cw烷氧基幾基、D比唆基、。比嘻基或咪唾基； 10 R2代表羥基、鹵素、硝基、氰基、胺基、N-fw烷基）胺基、Ν,Ν-二（CN6烷基）胺基，N-(羥基CN6烷基）-N-(Ci.6 烧基）胺基、C2.6烯基、C3_8芳基、Cw烷氧基羰基、胺基羰基、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一 3至8員之含有1至3個選自〇、S及N所組成群組 15 之雜原子之飽和雜環或一 5至12員含有1至3個雜原子之雜芳基，其中該雜環或雜芳基可經Cl_6烷基、c3_8 芳基Cw烷基、cN6烷氧基羰基、胺基羰基、Cy烷基数基胺基、羥基、N-(Ci_6醯基）胺基或烷基）羰基胺基取代， 20 Gw院基’其視需要經胺基、氰基、羧基' Cl6烷氧基羰基、嗎福咁基或單…二_或三_鹵素取代，或 C!.6烷氧基’其視需要經羥基、氰基、羧基、Cl6烷氧基、Cw酿基、c] 6烷氧基羰基、胺基、N_(Ci 6烷基）胺基、N-(C〗_6烷基）胺基幾基、N，N_:(Ci 6烷基)胺基、 J:'menu\pending.92\92473-Cliams 接丨 doc -224 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS)A4規格（210x297公楚） 1327570 A8 B8 C8 D8 /、、申請專利範圍 N，N-二(Cl-6烷基）胺基羰基、胺基羰基、胺基C,_6烷基羰基、N-(鹵苄基）胺基羰基、羥基Cl_6烷氧基、c3-8環炫基、四唑基、嗎福咁基、嗎福啩基羰基、吡咯啶基、吼σ各基、六氫吡啶基、酞醯亞胺基或視需要經Cw烷基 5 取代之六氫吡畊基取代； R3及R4獨立代表氫、Cw烷基或胺基羰基；以及 R及R6獨立代表氫或Ci.6炫基。 2.根據申睛專利範圍弟1項式⑴稠合之嗤喷咬衍生物 ίο 類、其互變異構物或立體異構物形式、或其鹽類，其中 X代表CR5R6或NH ; Y1代表N ; Y2 及 Y3 代表 cr3r4 ; γ2—Y3之間的化學鍵代表單鍵； Z4代表CH ; 15 z1、Z2及Z3獨立地代表CH、CR2或N; R1代表視需要經單-、二-或三-鹵基或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中一個選自包括下列之碳環及雜環：環丙基、環戊基'環己基、六氫吼啶基、六氫D比畊基、吡咯基、吼。坐基、咬喃基、u塞嗯基、B塞嗤基異((塞α坐基、吟。坐基、異吟吐基、。米唾基、異咪唑基、吡唑基、1，2,3-嗔二。坐基、1，2,4-嗜二唾基、丨，〗^“塞二。坐基、1，3,4-噻二唑基、1，2,3-喝二唑基、丨，2,4_哼二唑基、1，2,5-吗二唑基、1，3,4-气二唑基、丨，2,3_三唑 225 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1327570 A8 B8 C8 D8___ 六、申請專利範圍 ' — 基、1，2,5-三。坐基、1,3,4-三。坐基、苯基、σ比咬基、吡畊基、嘧啶基'嗒畊基、1-苯並苯硫基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、3Η-咪唑並[4,5-b]吡啶基、苯並三°坐基、吲哚基、S卜坐基、咪〇坐並[1，2-a]吼咬 5 基、喳咁基及1,8-萘吡啶基，其中該雜環視需要經1至3個選自包括鹵素、羥基、硝基、氰基 '胺基、C,-6烷基' Cw烷氧基、羧基、 CF3、Ci-6烧基幾基胺基、Ci.8烧基胺基、經基C|.6 10 烷基胺基、c,_6烷氧基羰基胺基、c,_6烷氧基羰基、Cu烷基胺基、Ci.6烷基硫基、CN6烷基磺醯基、胺基磺醯基、二（CN6烷基）胺基、c,_6烷基磺醯基胺基、二（CN6烷基）胺基異氰基、c3_8芳基Cw烷氧基羰基、D比咬基、。比11各基或σ米哇基； 15 R2代表鹵基、羥基、硝基、氰基、胺基、NJCw烷基）胺基、N，N-二（Cw烷基）胺基、N-(羥基C,-6烷基)-N-(Ci-6烧基）胺基、C2-6坤基、Ci.6烧S旨基、胺基幾基、呋喃基、六氫吡啶基、嗎福咁基、苯基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製視需要經醯基）胺基或N-CC^烷基）羰基胺 20 基取代之吡咯啶基，視需要經羥基取代之六氫吡啶基，視需要經（^_6烷基、苯基Cw烷基、CN6烷酯基或胺基羰基取代之六氫吡畊基，視需要經胺基、氰基、<^_6烷酯基、嗎福咁基、或 J:\menu\pen<Hng-92\924 73-Cliams 接 I .doc -226 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0x297公釐） 1327570 A8 B8 C8 D8 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 申請專利範圍早-、二-或三-鹵基取代之Ci.6烧基，視需要經經基、氰基、緩基、Ci.6烧氧基、Ci_6醯基、Cw烷酯基、胺基、N-CCk烷基）胺基、n-(c,_6 烷基）胺基羰基、N，N-二(CN6烷基）胺基、N，N-二 (Ck烷基）胺基羰基、胺基羰基、胺基CV6烷基羰基、N-(鹵基苄基）胺基羰基、羥基CV6烷氧基、C3_6 環烧基、嗎福咁基、嗎福啉基羰基、吡嘻咬基、吡咯基、六氫吡啶基、酞醯亞胺基取代之Ci_6烷氧基，或視需要經（：丨_6烷基取代之六氫吡畊基； R3代表氫； R4代表氫； R5代表氫；且 R6代表氫。 3.根據申請專利範圍第丨項式⑴稠合之唑嘧啶衍生物類、其互變異構物或立體異構物形式、或其鹽類，其中 X代表CR5R6或NH ; γΙ代表N ; Y2 及 Y3 代表 cr3r4 ; γ2〜~γ3之間的化學鍵代表單鍵； Ζ4代表CH ; Ζ、Ζ2及Ζ3獨立地代表N、CH或CR2 ; Rl代表環丙基、環戊基、環己基、2_呋喃基、3_呋喃 -227 :\menu\pcnding.92\924 73-Cliams

1327570 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍基、°米。坐基、嘴咬基、。荅σ井基、六氫D比°井基、 1，2,3-噻二唑基、1,3-苯並噻唑基、4咁基、3H-咪唑並[4,5-b]吡啶基，視需要經Cu烷基取代之1H-吡咯-2-基， 5 視需要經Cu烷基取代之1H-吡咯-3-基，視需要經1或2個CN6烷基取代之吡唑基，視需要經1或2個Cw烷基取代之異啐唑基，視需要經氯、硝基、氰基或CN6烷基取代之2-噻嗯基， 10 視需要經氣、硝基、氰基或C,_6烷基取代之3-噻嗯基，視需要經Cu烷酯基或苄酯基取代之六氫吡啶基，視需要經1至3個選自包括氟、氯、羥基、硝基、氰基、缓基、C!-6烧基、C!_6烧氧基、胺基、N-(Ci-15 6烧基）胺基、N-(Ci.6烧S旨基）胺基、Ci_6烧硫基、Ci_ 6烷基磺醯基、及吡咯基之取代基取代之苯基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製視需要經1或2個選自包括氣、羥基、羧基、Cw 烷氧基、CN6烷硫基、胺基、烷基）胺基、N-(C,_6烷基）磺醯基胺基、及視需要經三鹵基取代之 20 Cu烷基之取代基取代之吡啶基，視需要經C!.6烧基取代之吡畊基，視需要經1或2個選自包括CN6烷基、吡啶基及N-(Ck烷酯基）胺基取代之1，3-噻唑基，視需要經C1.6烧基取代之弓丨π朵基， -228 J:\menu\pending.92\92473-Cliams 接 l.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍視需要經Cw烷基或三鹵基CK6烷基取代之苯並咪唑基，視需要經Cu烷基取代之1，2,3-苯並三唑基，視需要經視需要經三函基取代之Cu烧基取代之 5 1，8-萘吡啶基，或視需要經三鹵基取代之Ci_6烷基， R2代表氟、氯、演、經基、硝基、乙稀基、氰基、胺基、胺基乙醯氧基、烷基）胺基、N，N-二（C〗· 10 6炫基）胺基、基Ci_6烧基）-N-(C!_6烧基）胺基、2-呋喃基、六氫吡啶基、嗎福咁基、苯基，視需要經乙醯胺基取代之吡咯啶基，視需要經羥基取代之六氫吡啶基，視需要經曱基、苄基、Cw烷酯基或胺基羰基取代 15 之六氫吼B井基，視需要經氰基、三-氟、羧基、甲酯基、第三丁酯基或嗎福啉基取代之CN6烷基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製視需要經羥基、氰基、曱氧基、甲酯基、第三丁酯基、羧基、二甲胺基、胺基羰基、甲胺基羰基、二 20 甲胺基羰基、異丙胺基羰基、氟苄基胺基羰基、環丙基、吼°各σ定基、六氫°比咬基、嗎福°林基、嗎福°林基胺基、酞醯亞胺-Ν-基或羥基（^.6烯氧基取代之 Ci-6烧氣基， -229 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 r3代表氫； r4代表氫； r5代表氫；且 r6代表氫。 5 4.根據申請專利範圍第1項式（I)稠合之唑嘧啶衍生物類、其互變異構物或立體異構物形式、或其鹽類，其中 x代表CR5R6或NH ; Y1代表N ; Y2 及 Y3 代表 CR3R4 ; 10 Y2—Y3之間的化學鍵代表單鍵； Ζ3及Ζ4代表CH ; Ζ1及Ζ2獨立地代表CH或CR2; R1代表環丙基、環戊基、環己基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、1Η-吡咯-2-基、1Η-吡咯-3-基、嘧啶 15 基、嗒畊基、六氫吡畊基、1,2,3-噻二唑基、1,3-苯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製並噻唑基、喳咁基、3Η-咪唑並[4,5-b]吡啶基，視需要經C,.6烷基取代之吡咯基，視需要經1或2 個Ck烧基取代之吡唑基，視需要經1或2個Ci_6 烷基取代之異呤唑基， 20 視需要經氯、硝基、氰基或C,-6烷基取代之2-。塞嗯基，視需要經氯、硝基、氰基或Cl-6烧基取代之3_嗔嗯基，視需要經C,_6烷酯基或苄酯基取代之六氫°比咬基， -230 J:\meiiu\pendiiig.92\92473-Cliams 接 l.dt 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1327570 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍視需要經1至3個選自包括氟、氣、羥基、硝基、氰基、缓基、〇1-6烧基、匚1.6烧氧基、胺基、1^-((111. 6烷基）胺基、Ν-βΜ烷酯基）胺基、Cu烷硫基、CN 6烷基磺醯基及吡咯基之取代基取代之苯基， 5 視需要經1或2個選自包括氣、羥基、羧基、Cm 烷氧基、CN6烷硫基、胺基、N-(Ck6烷基）胺基、N-((^_6烷基）磺醯基胺基及視需要經三鹵基取代之C,_6 炫基之取代基取代之吡啶基，視需要經Ck烧基取代之吡畊基， 10 視需要經1或2個選自包括CN6烷基、吡啶基及N- (Cw烷酯基）胺基取代之1,3-噻唑基，視需要經CN6 烧基取代之吲哚基，視需要經Cu烷基或三鹵基 Cu烷基取代之苯並咪唑基，視需要經Ci_6烷基取代之1,2,3-苯並三唑基，視需 15 要經視需要經三鹵基取代之CK6烷基取代之1，8-萘吡啶基，或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製視需要經三ii基、苯基、苯氧基或噻嗯基取代之 Ci.6貌基， 20 R2代表敗、氯、演、經基、硝基、乙稀基、氰基、胺基、胺基乙醯氧基、N-CCk烷基）胺基、Ν,Ν-二 6烷基）胺基、N-(羥基Cw烷基hNKCK烷基）胺基、2-呋喃基、六氫吡啶基、嗎福咁基、苯基， -231 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1327570 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍視需要經乙醯胺基取代之吡咯啶基，視需要經經基取代之六氫吡咬基，視需要經甲基、苄基、Cw烷酯基或胺基羰基取代之六氫°比D井基， 5 視需要經氰基、三-氟、羧基、曱酯基、第三丁酯基或嗎福α林基取代之C 1.6烧基，或視需要經羥基、氰基、曱氧基、甲酯基、第三丁酯基、羧基、二甲胺基、胺基羰基、甲胺基羰基、二 10 曱胺基羰基、異丙胺基羰基、氟苄基胺基羰基、環丙基、π比ρ各咬基、六氫吼。定基、嗎福D林基、嗎福0林基胺基、酞醯亞胺-N-基或羥基CN6烯氧基取代之 Ci-6烧氧基， R3代表氫； 15 R4代表氫； R5代表氫；且 R6代表氫。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5.根據申請專利範圍第1項式(I)稠合之唑嘧啶衍生物類、其互變異構物或立體異構物形式、或其鹽類，其中 20 X 代表 CR5R6 或 NH ; Y1代表N ; Y2 及 Y3 代表 CR3R4 ; Y2—Y3之間的化學鍵代表單鍵； Z1及Z4代表CH ; -232 J:\menu\pending-92\92473-Cliams 接 l.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Z2及Z3獨立地代表CH或CR2; R1代表環丙基、環戊基、環己基、2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、嘧啶基、嗒畊基、六氫吡畊基、1，2,3-噻二唑基、1,3-苯 5 並嗔。坐基、喳咐基、3H-咪唾並[4,5-b]吡咬基，視需要經CK6烧基取代之吡咯基，視需要經1或2個CN6烷基取代之吡唑基，視需要經1或2個CN6烷基取代之異哼唑基，視需要經氣、硝基、氰基或Cw烷基取代之2-噻嗯 10 基，視需要經氯、琐基、氮基或C 1 _6烧基取代之3 -π塞嗯基，視需要經C 1 -6炫 S旨基或+自旨基取代之六氫吼。定基，視需要經1至3個選自包括氟、氣、羥基、硝基、 15 氰基、羧基、C丨_6烷基、C丨_6烷氧基、胺基、斗((：丨_ 6烷基）胺基、烷酯基）胺基、CN6烷硫基、C,_ 6,烷基磺醯基及吡咯基之取代基取代之苯基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製視需要經1或2個選自包括氯、羥基、羧基、C,_6 烧氧基、Ci.6烧硫基、胺基、N-(Ci-6烧基）胺基、、 20 N-(Cn6烷基）磺醯基胺基及視需要經三_基取代之 C,_6烷基之取代基取代之吡啶基，視需要經CN6烷基取代之吡畊基，視需要經1或2個選自包括Cw烷基、吡啶基及N-(CN6烷酯基）胺基取代之1，3-噻唑基，視需要經CN6 -233 J:\menu\pcnding-92W2473-Cliams 接丨— doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍烧基取代之p引咕基，視需要經C1 -6烧基或三鹵基 (：丨_6烷基取代之苯並咪唑基，視需要經（^-6烷基取代之1，2,3-苯並三唑基，視需要經視需要經三鹵基取代之Cu烷基取代之1，8-萘 5 α比咬基，或視需要經三画基、苯基、苯氧基或噻嗯基取代之 Ci.6烧基， R2代表氟、氣、溴、羥基、硝基、乙烯基、氰基、胺 10 基、胺基乙醯氧基、N-(C,-6烷基）胺基、Ν,Ν-二（CN 6烷基）胺基、N-(羥基CN6烷基ρΝ-πκ烷基）胺基、2 - °夫D南基、六風。比。定基、嗎福°林基、苯基，視需要經乙醯胺基取代之吡咯啶基，視需要經羥基取代之六氫吡咬基， 15 視需要經甲基、苄基、CN6烷酯基或胺基羰基取代之六氫咐σ井基，視需要經氰基、三-氟、羧基、曱酯基、第三丁酯基或嗎福咁基取代之C,_6烷基，經濟部智慧財產局員工消費合作社印或 20 視需要經羥基、氰基、曱氧基、曱酯基、第三丁酯基、羧基、二甲胺基、胺基羰基、曱胺基羰基、二甲胺基羰基、異丙胺基羰基、氟苄基胺基羰基、環丙基、吼11各咬基、六氫°比咬基、嗎福β林基、嗎福。林基胺基、酞醯亞胺-Ν-基或羥基（^.6烯氧基取代之 -234 J:\menu\pending-92\924 73-Cliams 接 1 doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ297公釐） 1327570 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Ci.6烧氧基， R3代表氫； R4代表氫； R5代表氫；且 5 R6代表氫。 6.根據申請專利範圍第1項式(I)稠合之唑嘧啶衍生物類、其互變異構物或立體異構物形式、或其鹽類，其中 X代表CR5R6或NH ; Y1代表N ; 10 Y2 及 Y3 代表 CR3R4 ; Y2—Y3之間的化學鍵代表單鍵； Z3及Z4代表CH ; Z1及Z2獨立地代表CH或CR2; R1代表3H-咪唑並[4,5-b]吡啶基、視需要經羥基、胺 15 基、乙醯胺基、曱氧基苄氧基或甲基磺醯基胺基取代之苯並咪唑基吡啶基，或視需要經1或2個甲基取代之1,3-噻唑基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2代表氟、氯、溴、嗎福51林基、六氫吡畊基、甲基六 20 氫吡畊基、甲基、三氟曱基，或視需要經羥基、氰基、羧基、二曱胺基羰基、嗎福咁基、嗎福咁基羰基、四唑基或酞醯亞胺-N-基取代之C丨-6烧氧基， R3代表氫； ~ 235 J:\menu\pending-92\924 7 3-Cliams 接 l.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 • A8 B8

R代表氫； R5代表氫；且 R6代表氫。 7.根據申5奪專利範圍第i項式①铜合之。坐嘴咬衍生物類、其互變 5異構物或立體異構物形式、或其鹽類，其中 X 代表 CR5R_6 或 NH ; γ1代表N ; Υ2 及 Υ3 代表 CR3R4 ; Y2〜Y3之間的化學鍵代表單鍵； 10 Ζ1、Ζ3 及 ζ4 代表 CH ; Ζ2代表CR2; R1代表3Η-咪唑並[4,5-b]吡啶基、視需要經羥基、胺基、乙醯胺基、甲氧基苄氧基或甲基磺醯基胺基取代之苯並味。坐基U比σ定基， 15 或視需要經1或2個甲基取代之匕^噻唑基； R2代表氟、氯、溴、嗎福啉基、六氫吡畊基、曱基六氫。比畊基、甲基、三氟甲基，或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製視需要經羥基、氰基、羧基、二曱胺基羰基、嗎福 20 咁基、嗎福啡基羰基、四唑基或酞醯亞胺-Ν-基取代之C,_6烷氧基， R3代表氫； R4代表氫； R5代表氫；且 ""230 J:\menu\pending-92\92473-Cliams 接 | 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

六、申請專利範圍 R6代表氫。 8.根據申請專利範圍第丨項式①稠合之唑嘧啶衍生物類其互你異構物或立體異構物形式、或其麵，其中該衍生物 : 括下列化合物： ' i 5 N，(7,8-二曱氧基_2,3_二氫咪唾並[以咖嗤咐_5 鹼醯胺； ' 2-(7,8-二甲氧基_2,3_二氫咪唾並[nc]喳唑唯_5·基）小吼°定-3-基乙稀醇； N-(7,8-二甲氧基_2,3_二氫咪唑並奎唑咁_5_基)_ 10 1H-苯並σ米嗤-5-酿胺；。坐唯-5-基）於驗醯胺； Ν-{5<2-(7,8-二曱氧基-2,3-二氫咪唑並n，2_c]喳唑啡_5_ 基）-1-羥基乙烯基]吡啶_2-基}乙醯胺； 15 2_({5_[2_羥基_2·吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑唯-8-基}氧基）-N，N-二甲基乙醯胺； 2-17-甲氧基，8-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑唯_5_基]·ι_吡啶·3_基乙烯醇； 2-[8-(2-羥基乙氧基)_7_甲氧基_2,3_二氫咪唑並[i，2-c]唼 20唑咁_5_基]-1-吡啶-3-基乙歸醇； ({5-[2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基]_7-曱氧基-2,3-二氫咪唑並H，2-c]喳唑喵_8_基}氧基）醋酸； 4-({5-[2-羥基_2-吡啶-3-基乙烯基]_7-甲氧基-2,3-二氫咪唑並[I，2-c]唼唑喵-8-基}氧基）丁酸； -237 J:\menu'pending-92\92473-Cliains 接丨本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇X297公楚） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -238 1327570 六、申請專利範圍 ({5-[2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基]_7_曱氧基_2,3_二氫咪唑並[l，2-c]喳。坐啩-8-基}氧基）乙腈； 2-0曱氧基-8-(2H-四唑-5-基曱氧基）_2,3_二氫咪唑並 [l，2-c]<»奎坐林_5_基]_i_b比咬_3_基乙烯醇； 5 2-[7-曱氧基-8-(4-嗎福啡-4-基-4-酮基丁氧基)_2,3_二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啉-5-基]-1-吡啶·3_基乙烯醇； 5- [1-羥基-2-(8-嗎福啩-4-基-2,3-二氫咪唑並n，2_c]唼唑 11林-5-基）乙烯基]α比咬·3-醇； Ν-(2,3-二氫咪唑並[i，2-c]喳唑啡_5_基)_5_羥基菸鹼醯 10 胺； 6- (乙醯胺基)-Ν·(7,9-二曱氧基_8_f基_2，夂二氫咪唑並 [l，2-c]»奎唑啩-5-基）菸鹼醯胺； N-(8,9-一甲氧基-2,3-二氫"米。坐並[1，2-c]啥嗤喷_5_基）_5_ 羥基菸鹼醯胺； 15 5_羥基-N_(7_甲氧基-2,3_二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啩_5-基）於驗酸胺； N-(7,8-二曱氧基-2,3-二氫〇米。坐並[i，2-c]〇奎唾0林_5_基）_5_ [(4-曱氧基苄基）氧基]菸鹼醯胺； N-(7,8-一曱乳基-2,3-二氫。来。坐並[i，2-c]〇查。坐〇林_5_基）_5_ 2〇羥基菸鹼醯胺； 5-羥基-N-[8-(三氟甲基）-2,3-二氫咪唑並pj—c]喳唑啡_5_ 基]於驗醯胺； Ν-{8-[3-(1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異叫丨哚-2-基）丙氧基]_ 2,3-二氫咪唑並[i，2-c]喳唑啡_5-基}菸鹼醯胺； J:\menu\pcnding-92\92473-Cliams 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚）接丨.doc

1327570 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N-(7-溴-8-甲氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑啩-5-基）菸鹼醯胺； 6-胺基-N-(8-曱氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咁-5-基）菸鹼醯胺； 5 1-(1H-苯並咪唑-5-基）-2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氫咪唑並 [l，2-c]喳唑咁-5-基）乙烯醇； 2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]。奎唑咁-5-基）-1-(2,4-二甲基-1，3-噻唑-5-基）-乙烯醇； N-(9-曱氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咁-5-基)-1Η-苯 10 並咪唑-5-醯胺； N-(8-溴-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咁-5-基）菸鹼醯胺； N-(8-溴-2,3-二氫咪唑並[1,2-(；]喳唑啡-5-基）-1比苯並咪唑-5-醯胺； N-(8-甲氧基-2,3-二氫咪唑並[1，2-〇]喳唑啩-5-基)-111-苯 15 並咪唑-5-醯胺； N-(8-甲基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咁-5-基)-1Η-苯並咪。坐-5-醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[8-(三氟曱基）-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]噎唑咁-5-基]-1H-苯並咪唑-5-醯胺； 20 N-(7-氟-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咁-5-基）-1Η-苯並咪。坐-5-醯胺； N-(7-曱氧基-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咁-5-基）菸鹼醯胺； N-(8-氣-2,3-二氫咪唑並[l，2-c]喳唑咁-5-基）-1Η-苯並咪 -239 J:\menu\pcnding-92\92473-Cliams 接 I .doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 六、申請專利範圍 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 唑-5-醯胺； 6-(乙酿胺基HH8.嗎福基_2,3_二氫^卯，口坐口林-5-基）於驗酿胺；土卜（1H-苯並味嗤-5-基j « a } (8_馬钿啡·4·基-2,3-二氫咪唑並 [l，2-c]喳唑啩-5-基）乙烯醇； ν-{5-π·膝2_(8_嗎福|4，基_2,3二氫㈣即口·小奎。坐啡-5-基）乙稀基]吼咬_2•基}乙醯胺； 6-甲基善(8_嗎福|4_基_2,3·二氫* 5-基）菸鹼醯胺； 1-(1H-苯並咪唑-5-基）·2_「8 M田盆丄户 ^ 卜 J L8-(4-甲基六虱吡畊-1-基）-2,3- 二氫咪唾並[l，2.e：K対_5_基]乙料； ’N-(2,3-二氫味。坐並[1，2咖。终5-基)-3㈣。坐並[4,5 吡啶-6-醯胺； J N (7,8 一甲氧基_2,3-二氫咪。坐並 3H-咪唑並[4,5-b]吡啶_6_醯胺； N-[7-(三氟甲基)_2,3_二氫咪〇坐並[nc]啥㈣·^基]_旧_ 苯並咪唑-5-醯胺； N-(7,9-二甲氧基_2,3-二氫咪„坐並[以小奎„坐啡_5基）_ 1H-苯並咪唑_5-醯胺； N-{5-[2-(7,9-二甲氧基·8-甲基_2,3-二氫咪。坐並[ire]唼唑喵-5-基）-1-羥基乙烯基]吡啶_2•基丨乙醯胺； 1^-{5-[2-(7-溴-9-甲基-2,3-二氫咪唑並[1，2-(；]喳唑0林_5_ 基）-1-羥基乙烯基]吡啶-2-基}乙醯胺；及 2-(8,9-一甲氧基·2,3-二氫咪<»坐並[l，2-c]〇奎唾咐-5-基)-1_ -240 i:\menu\pending-92\92473-Cliams 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）六、申請專利範圍 σ比咬-3-基乙婦醇。 9.-種用於治療伴㈣酸肌醇3激酶(ρΐ3κ)抑制作用之疾病的藥劑’其含根據申請專利範圍第！項稠合之。坐嘧啶衍生物、其互變異構物或立體異構物形式、或其生理 5上可接受的鹽類作為活性成份。 ” 10. 根據申請專概@第9項H其還含_或乡讎學上可接受的賦形劑。 11. 根據申請專利範圍第9項之藥劑，其中該稍合之唾♦定衍生物、其互變異構物或立體異構物形式、或其生理上可接受的鹽 10 類是ΡΙ3Κ-7抑制劑。 12. 根據巾請專利細第9項之義，其_於治療發炎或免疫調節的障礙。 13. 根據申請專利範圍第12項之制，其制於治療氣喘、鼻炎、過敏性疾病、自發免疫性病理、類風溼性關節炎、 15 氏症及動脈粥樣硬化症。 14. 根據申請專利範圍第9項之藥劑’其係用於治療神經變性障礙、阿爾茲海默氏症或侷限性缺血。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

15·根據申請專利範圍第9項之藥劑，其係用於治療糖尿病、癌症、心肌收縮障礙、心臟衰竭、缺血、肺動脈高血壓症、腎衰 20 竭或心臟肥大。 16.—種根據申請專利範圍第丨項稠合之唑嘧啶衍生物、其互變異構物或立體異構物形式、或其生理上可接受的鹽類之用途，其係用於製造供治療發炎性障礙或疾病之藥劑。 -241 doc JVmenuXPend'ng-92\924 73.CMams 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1327570 六、申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

Α8 Β8 C8 D8 17.—種根據申Μ專利和㈤步哩嘴啶衍生物、其互變異構物或立體異構物形式、或其生理上可接受的鹽類之用途，其係用於製造供治療氣喘、鼻炎、過ς 性疾病或自發免疫性病理之藥劑。 18_—種根據申請專利範圍第丨項稠合之唑嘧啶衍生物、其互變異構物或立體異構物形式、或其生理上可接受的鹽類之用途，其係用於製造供治療糖尿病癌症、心肌收縮障礙、心臟衰蝎、缺血、肺動脈高血壓症、腎衰竭或心臟肥大之藥劑。 19. 一種根據申請專利範圍第丨項稠合之唑嘧啶衍生物、其互變異構物或立體異構物形式、或其生理上可接受的鹽類之用途，其係用於製造供治療與ρΐ3Κ活性相關^ 的障礙或疾病之藥劑。 20. —種根據申請專利範圍第丨項稠合之唑嘧啶衍生物、其互變異構物或立體異構物形式、或其生理上可接受的鹽類之用途，其係用於製造供治療與ρΐ3κ_γ活性相關的障礙或疾病之藥劑。 21. 種在人類或哺乳動物用於控制發炎性障礙或疾病之醫藥組成物，其係包含有效抑制pi3K的量之根請專利範圍第1項之化合物。 22. —種在人類或哺乳動物用於控制發炎性障礙或疾病之醫藥組成物，其係包含可有效抑制ρΐ3κ_τ的量之根據申請專利範圍第1項之化合物。 23，一種在人類或哺乳動物用於控制氣喘、鼻炎、過敏

1327570 A8 / . B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍性疾病或自發免疫性病理之醫藥組成物，其係包含可有效抑制PI3K-r的量之根據申請專利範圍第1項之化合物。 24.—種在人類或哺乳動物用於控制糖尿病、癌症、心 5 肌收縮障礙、心臟衰竭、缺血、肺動脈高血壓症、腎衰竭或心臟肥大之醫藥組成物，其係包含可有效抑制 PI3K-T的量之根據申請專利範圍第1項之化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）