EA021056B1 - Оксазолзамещенные индазолы в качестве ингибиторов pi3-киназ, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение в лечении расстройств, опосредованных ненадлежащей активностью pi3-киназ - Google Patents

Оксазолзамещенные индазолы в качестве ингибиторов pi3-киназ, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение в лечении расстройств, опосредованных ненадлежащей активностью pi3-киназ Download PDF

Info

Publication number
EA021056B1
EA021056B1 EA201190227A EA201190227A EA021056B1 EA 021056 B1 EA021056 B1 EA 021056B1 EA 201190227 A EA201190227 A EA 201190227A EA 201190227 A EA201190227 A EA 201190227A EA 021056 B1 EA021056 B1 EA 021056B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
methyl
oxazol
compound
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA201190227A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190227A1 (ru
Inventor
Джули Николь Хэмблин
Пол Спенсер Джоунс
Сюзанн Элейн Килинг
Джоэль Ли
Шарлотт Джейн Митчелл
Найджел Джеймс Парр
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA201190227A1 publication Critical patent/EA201190227A1/ru
Publication of EA021056B1 publication Critical patent/EA021056B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)где заместители R-Rтакие, как они определены в описании изобретения, и к их солям, которые являются ингибиторами активности PI3-киназ. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению соединений в лечении расстройств, опосредованных ненадлежащей активностью РI3-киназ, в частности астмы и хронического обструктивного заболевания легких.

Description

(57) Изобретение относится к соединениям формулы (I)
021056 Β1
где заместители Р'-К4 такие, как они определены в описании изобретения, и к их солям, которые являются ингибиторами активности ΡΙ3-киназ. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению соединений в лечении расстройств, опосредованных ненадлежащей активностью Р13-киназ, в частности астмы и хронического обструктивного заболевания легких.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к некоторым новым соединениям, которые являются ингибиторами активности киназ, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений или композиций в лечении различных расстройств. Более конкретно, соединения по изобретению являются ингибиторами активности или функции семейства фосфоинозитид-3'ОН-киназ (здесь далее Р13-киназы), например ΡΙ3Κδ, ΡΙ3Κα, ΡΙ3Κβ и/или ΡΙ3Κγ. Соединения, которые являются ингибиторами активности или функции Р13-киназ, могут быть полезны в лечении расстройств, таких как респираторные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ) и идиопатический фиброз легких (ΙΡΡ); вирусные инфекции, включая вирусные инфекции дыхательных путей и вирусное обострение респираторных заболеваний, таких как астма и ί',ΌΡΩ; невирусные респираторные инфекции, включая аспергиллез и лейшманиоз; аллергические заболевания, включая аллергический ринит и атопический дерматит; аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит и рассеянный склероз; воспалительные расстройства, включая воспалительное заболевание кишечника; сердечно-сосудистые заболевания, включая тромбоз и атеросклероз; гематологические злокачественности; нейродегенеративные заболевания; панкреатит; полиорганную недостаточность; почечные заболевания; агрегацию тромбоцитов; рак; подвижность сперматозоидов; отторжение трансплантата; отторжение имплантата; повреждения легких; боль, включая боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, генерализованную воспалительную боль, пост-гепатическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль (травму), невралгию тройничного нерва и центральную боль.
Предшествующий уровень техники
Клеточные мембраны предоставляют большое количество вторичных мессенджеров, которые могут быть вовлечены в целый ряд путей сигнальной трансдукции. Что касается функции и регуляции эффекторных ферментов в сигнальных путях фосфолипидов, ΡI3-киназы класса Ι (например, ΡΙ3ΚΔ) генерируют вторичные мессенджеры из мембранных фосфолипидных пулов. ΡI3Κ-киназы класса Ι превращают мембранный фосфолипид ΡΙ(4,5)Ρ2 в ΡΙ(3,4,5)Ρ3, который функционирует как вторичный мессенджер. ΡΙ и ΡΙ(4)Ρ также являются субстратами ΡΙ3Κ и могут фосфорилироваться и превращаться в ΡΙ3Ρ и ΡΙ(3,4)Ρ2 соответственно. Кроме того, эти фосфоинозитиды могут превращаться в другие фосфоинозитиды 5'специфичными и 3'-специфичными фосфатазами. Таким образом, ферментативная активность ΡΙ3Κ приводит либо прямо, либо опосредованно к образованию двух подтипов 3'-фосфоинозитидов, которые функционируют как вторичные мессенджеры в путях внутриклеточной сигнальной трансдукции (УапЬаекеЬгоеск е! а1., Тгепйк ВюсЬет. δει. 22(7), р. 267-72 (1997); ЬекЬе е! а1., СЬет. Кеу. 101(8), р. 2365-80 (2001); Κΐδο е! а1., Аппи. Кеу. Се11 1)е\. ΒίοΙ. 17, р. 615-75 (2001) и Токег, Се11. Мо1. ПГе δει. 59(5), р. 76179 (2002)). До настоящего времени идентифицировано восемь ΡΙ3Κ млекопитающих, которые разделены на три основных класса (Ι, ΙΙ и ΙΙΙ) на основе гомологии последовательностей, структуры, партнеров связывания, способа активации и предпочтения в отношении субстрата. Ιη νί!ίο ΡΙ3Κ класса Ι могут фосфорилировать фосфатидилинозитол (ΡΙ), фосфатидилинозитол-4-фосфат (ΡΙ4Ρ) и фосфатидилинозитол-4,5бисфосфат (ΡΙ(4,5)Ρ2), продуцируя фосфатидилинозитол-3-фосфат (ΡΙ3Ρ), фосфатидилинозитол-3,4бисфосфат (ΡΙ(3,4)Ρ2) и фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (ΡΙ(3,4,5)Ρ3) соответственно. ΡΙ3Κ класса ΙΙ могут фосфорилировать ΡΙ и ΡΙ4Ρ. ΡΙ3Κ класса ΙΙΙ могут фосфорилировать только фосфорилатный ΡΙ (УапЬаекеЬгоеск е! а1. (1997), см. выше; УапЬаекеЬгоеск е! а1., Ехр. Се11 Кек. 253(1), р. 239-54 (1999) и ЬекЬе е! а1. (2001), см. выше).
ΡΙ3Κ класса Ι представляет собой гетеродимер, состоящий из каталитической субъединицы р110 и регуляторной субъединицы, и семейство этого класса дополнительно разделено на ферменты класса Ι;·ι и класса Ф на основе регуляторных партнеров и механизма регуляции. Ферменты класса Ι;·ι состоят из трех отдельных каталитических единиц (р110а, р110|3 и р1105), которые димеризуются с пятью отдельными регуляторными субъединицами (р85а, р55а, р50а, р85|3 и р55γ), причем все каталитические субъединицы способны взаимодействовать со всеми регуляторными субъединицами с образованием различных гетеродимеров. ΡΙ3Κ класса Ι;·ι обычно активируются в ответ на стимуляцию рецепторных тирозинкиназ факторами роста, посредством взаимодействия доменов δΗ2 регуляторных субъединиц со специфическими фосфо-тирозиновыми остатками активированных рецепторных или адапторных белков, таких как ΙΚδ-1. Небольшие ΟΤΡ-азы (гуанозинтрифосфатазы) (гак в качестве примера) также вовлечены в активацию ΡΙ3Κ в сочетании с активацией рецепторных тирозинкиназ. Обе р110а и р110|3 конститутивно экспрессируются во всех типах клеток, тогда как экспрессия р1105 в большей степени ограничена популяциями лейкоцитов и некоторыми эпителиальными клетками. Напротив, единственный фермент класса Ф состоит из каталитической субъединицы 110γ, которая взаимодействует с регуляторной субъединицей р101. Кроме того, фермент класса Ф активируется в ответ на системы сопряженных с О-белком рецепторов (ΟΡСΚ) и его экспрессия, по-видимому, ограничена лейкоцитами.
- 1 021056
Схема А
Как проиллюстрировано на приведенной выше схеме А, фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ) фосфорилируют гидроксильную группу на атоме углерода в положении 3 инозитольного кольца. В результате фосфорилирования фосфоинозитидов с образованием ΡΐάΙπδ(3,4,5)Ρ3, Ρ!6Ιπ8(3,4)Ρ2 и ΡΐάΙπδ(3)Ρ продуцируются вторичные мессенджеры для различных путей сигнальной трансдукции, включая пути, необходимые для пролиферации клеток, клеточной дифференцировки, клеточного роста, размера клеток, жизнеспособности клеток, апоптоза, адгезии, подвижности клеток, миграции клеток, хемотаксиса, инвазии, реорганизации цитоскелета, изменений формы клеток, направленной миграции везикул, и пути метаболизма (Ка!зо е! а1. (2001), см. Выше; З!е1п е! а1., Мо1. Меб. Тобау 6(9), р. 347-57 (2000)).
Активность ΡΒ-киназ, ответственная за образование указанных фосфорилированных сигнальных продуктов, первоначально была идентифицирована как связанная с вирусными онкобелками и тирозинкиназами рецепторов факторов роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (ΡΙ) и его фосфорилированные производные по 3'-гидроксильной группе инозитольного кольца ^апауоВи е! а1., Тгепбз Се11 Вю1. 2, р. 358-60 (1992)). Однако более поздние биохимические исследования выявили, что ΡΒ-киназы класса I (например, изоформа ΡΙ3Κδ класса ΙΑ) являются двойственно-специфическими киназными ферментами, что означает, что они демонстрируют как липидкиназную (фосфорилирование фосфоинозитидов), так и протеинкиназную активность, которые, как было показано, способны фосфорилировать другой белок в качестве субстратов, включая аутофосфорилирование как внутримолекулярный регуляторный механизм (УапНаезеЬгоеск е! а1., ЕМВО 1. 18(5), р. 1292-302 (1999)). Клеточные процессы, в которых ΡΙ3Κ играют важную роль, включают супрессию апоптоза, реорганизацию актинового скелета, рост сердечных миоцитов, стимуляцию гликогенсинтазы инсулином, опосредованное фактором некроза опухолей α (ΤΝΡα) примирование нуклеофилов и образование супероксидов, и миграцию лейкоцитов и адгезию к эндотелиальным клеткам.
Полагают, что активация ΡΒ-киназ вовлечена в широкий диапазон клеточных ответов, включая клеточный рост, дифференцировку и апоптоз ^аткет, Сиггеп! Вю1оду 5(6), р. 577-79 (1995) и Уао е! а1., Зс1епсе 267(5206), р. 2003-06 (1995)). Представляется, что ΡΒ-киназы вовлечены в целый ряд аспектов активации лейкоцитов. Было показано, что р85-ассоциированная ΡΒ-киназа физически связывается с цитоплазматическим доменом СО28, который является важной ко-стимулирующей молекулой для активации Т-клеток в ответ на антиген ^адез е! а1., №1иге 369, р. 327-29 (1994) и Кибб, ОптипЦу 4, р. 527-34 (1996)). Активация Т-клеток через СО28 снижает порог для активации антигеном и повышает величину и продолжительность пролиферативного ответа. Эти эффекты связаны с увеличениями транскрипции целого ряда генов, включая интерлейкин-2 (ΙΕ-2), важный фактор роста Т-клеток (Ргазегек е! а1., ЗОепсе 251 (4991), р. 313-16(1991)).
ΡΙ3Κγ была идентифицирована как медиатор О β-γ-зависимой регуляции активности ΤΝΚ, и О β-γ являются субъединицами гетеротримерных О-белков (Боре/Лазаса е! а1., I. Вю1. СНет. 273(5), р. 2505-8 (1998)). Позднее (Баккагдие е! а1., ^типбу 16(3), р. 441-51 (2002)) стало известно, что ΡΙ3Κγ передает воспалительные сигналы через различные рецепторы, сопряженные с О0)-белком, и играет важную роль в отношении функции тучных клеток, стимулов в контексте лейкоцитов и иммунологии, включая цитокины, хемокины, аденозины, антитела, интегрины, факторы агрегации, факторы роста, вирусы или гормоны, например Ба^1ог е! а1., I. Се11 Зст 114 (Ρ! 16), р. 2903-10 (2001); Баккагдие е! а1. (2002), см. выше;
- 2 021056
8!ерйепь е! а1., Сигг. ϋρΐηΐοη Се11 Βιο1. 14(2), р. 203-13 (2002).
Специфические ингибиторы индивидуальных членов семейства ферментов предоставляют бесценные инструменты для понимания функций каждого фермента. Два соединения, БУ294002 и вортманнин (см. ниже), широко применяются в качестве ингибиторов Р13-киназ. Эти соединения являются неспецифическими ингибиторами Р13К, так как они не делают различий между четырьмя членами Р13-киназ класса I. Например, значения 1С50 вортманнина в отношении каждой из различных Р13-киназ класса I находятся в диапазоне 1-10 нМ. Подобным образом, значения 1С50 для БУ294002 в отношении каждой из этих Р13-киназ составляют примерно 15-20 мкМ (Егитап е! а1., Апп. Кеу. Вюсйет. 67, р. 481-507 (1998)), а также 5-10 мкМ в отношении СК2 протеинкиназы и проявляют некоторую ингибиторную активность в отношении фосфолипаз. Вортманнин представляет собой грибковый метаболит, который необратимо ингибирует активность Р13К в результате ковалентного связывания с каталитическим доменом этого фермента. Ингибирование активности Р13К вортманнином исключает последующий клеточный ответ на внеклеточный фактор. Например, нейтрофилы отвечают на хемокин 1Ме1-Ьеи-Рйе (1МЬР) стимуляцией Р13К и синтезированием Р!б1пь(3,4,5)Р3. Этот синтез коррелирует с активацией респираторного бурста, вовлеченного в нейтрофильную деструкцию инвазивных микроорганизмов. Обработка нейтрофилов вортманнином предотвращает 1МЬР-индуцированный респираторный бустерный ответ (ТБе1еп е! а1., Ргос. №!1. Асаб. 8с1. И8А 91, р. 4960-64 (1994)). Фактически, эти эксперименты с вортманнином, а также другие экспериментальные данные показывают, что активность Р13К в клетках гематопоэтической клеточной линии, в частности в нейтрофилах, моноцитах и других типах лейкоцитов, вовлечена во многом в иммунный ответ, не требующий обращения к памяти, связанный с острым и хроническим воспалением.
Имеется доказательство, основанное на исследованиях с использованием вортманнина, что функция Р13-киназ также требуется для некоторых аспектов лейкоцитарной передачи сигнала через рецепторы, сопряженные с О-белком (Тйе1еп е! а1. (1994), см. выше). Более того, было показано, что вортманнин и БУ294002 блокируют миграцию нейтрофилов и высвобождение супероксидов.
В настоящее время уже совершенно ясно, что дерегуляция онкогенов и генов-супрессоров опухолей способствует образованию злокачественных опухолей, например, за счет увеличения роста и пролифирации клеток или повышения жизнеспособности клеток. Теперь также известно, что сигнальные пути, опосредованные семейством Р13К, играют центральную роль в ряде клеточных процессов, включая пролиферацию и выживание, и что дерегуляция этих путей является причинным фактором множества видов рака человека и других заболеваний (Ка!ьо е! а1., Аппиа1 Кеу. Се11 Иеу. Вю1. (2001) 17, р. 615-675 и Еоь!ег е! а1., I. Се11 8с1епсе (2003) 116(15), р. 3037-3040). Эффекторные белки Р13К инициируют сигнальные пути и цепи путем транслокации в плазматическую мембрану через консервативный плекстрингомологичный (РН) домен, который специфически взаимодействует с Р!б1пь(3,4,5)Р3 (УапйаеьеЬгоеск е! а1., Аппи. Кеу. Вюсйет. (2001), 70, р. 535-602). Эффекторные белки, передающие сигналы через Р!б1пь(3,4,5)Р3 и РН домены, включают серин/треонин (8ег/ТБг)-киназы, тирозинкиназы, Кас или Аг£ ОЕР (факторы гуанин-нуклеотидного обмена) и Аг£ ОАР (белки активации ОТР-азы).
В В- и Т-клетках Р13К играют важную роль, активируя семейство Тес протеинтирозинкиназ, включающих тирозинкиназу Брутона (ВТК) в В-клетках и интерлейкин-2-индуцибельную Т-клеточную киназу (1ТК) в Т-клетках. В результате Р13К-активации ВТК или 1ТК транслоцируются в плазматическую мембрану, где они впоследствии фосфорилируются 8гс-киназами. Одной из главных мишеней активированной 1ТК является фосфолипаза С-γ (РЬСу1), которая гидролизует Р!б1пь(4,5)Р2 в 1пь(3,4,5)Р3 и инициирует внутриклеточное увеличение уровней кальция, и диацилглицерин (ИАО), который может активировать протеинкиназы С в активированные Т-клетки.
В отличие от р110а и р110в класса 1А р1105 экспрессируется в ограниченных типах ткани. Ее высокий уровень экспрессии в лимфоцитах и лимфоидных тканях дает основание считать, что она играет роль в Р13К-опосредованной сигнализации в иммунной системе. Мыши, у которых отсутствует р1105, также жизнеспособны, и их фенотип ограничен дефектами в иммунной сигнализации (Оккепйаид е! а1., 8с1епсе (2002) 297, р. 1031-4). Эти трансгенные мыши дали представление о функции Р13К5 в В- и Тклеточной сигнализации. В частности, р1105 требуется для образования Р!б1пь(3,4,5)Р3 по ходу СИ28 и/или Т-клеточной рецепторной (ТСК) сигнализации. Ключевым эффектом Р13К-сигнализации ниже ТСК является активация Ак!, которая фосфорилирует антиапоптические факторы, а также различные факторы транскрипции для продуцирования цитокинов. Как следствие, Т-клетки с неактивной р1105 имеют недостатки в пролифирации и секреции ТЫ- и ТБ2-цитокинов. Активация Т-клеток через СИ28
- 3 021056 снижает порог для активации ТСК антигеном и повышает величину и продолжительность пролиферативного ответа. Эти эффекты опосредованы Р13К5-зависимым увеличением транскрипции ряда генов, включая 1Ь-2, важный Т-клеточный фактор роста.
Таким образом, ожидается, что ингибиторы Р13К будут давать терапевтическую пользу путем модулирования опосредованных Т-клетками воспалительных ответов, связанных с респираторными заболеваниями, такими как астма, СОРИ и муковисцидоз. Кроме того, имеются данные, указывающие на то, что направленные на Т-клетки терапии могут обеспечивать кортикостероид-сберегающие свойства (А1ехапйег е! а1., Ьапсе! (1992) 339, р. 324-8), что дает основания предполагать, что можно обеспечивать полезную терапию, либо автономную, либо в комбинации с ингаляционными или пероральными глюкокортикостероидами, при респираторных заболеваниях. Ингибитор Р13К может быть также использован при астме вместе с другими традиционными терапевтическими средствами, такими как длительно действующий β-агонист (ЬАБА).
В сосудистой сети Р13К5 экспрессируется эндотелиальными клетками и участвует в направленной миграции нейтрофилов путем модулирования проадгезивного состояния этих клеток в ответ на ΤΝΤα (Ршг е! а1., Βίοοά (2004) 103(9), р. 3448-56). Роль Р13К5 в ΤΝΤα-индуцированной сигнализации эндотелиальных клеток продемонстрирована путем фармакологического ингибирования фосфорилирования Ак! и активности РИК1. Дополнительно, Р13К5 вовлечена в проницаемость сосудов и отек тканей дыхательных путей через УЕСР-путь (Ьее е! а1., 1. А11егду СИп. 1ттипо1. (2006) 118(2), р. 403-9). Эти наблюдения указывают на дополнительные преимущества ингибирования Р13К5 при астме за счет совместного снижения лейкоцитарной транссудации и проницаемости сосудов, ассоциированных с астмой. К тому же, активность Р13К5 требуется для функционирования тучных клеток как ίη νίίτο, так и ίη νίνο (АИ е! а1., №Циге (2004) 431, р. 1007-11; и АЛ е! а1., 1. Iттиηο1. (2008) 180(4), р. 2538-44), что также позволяет предполагать, что ингибирование Р13К должно давать терапевтическую пользу при симптомах аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит и атопический дерматит.
Роль Р13К5 в В-клеточной пролиферации, секреции антител, В-клеточной антигенной и 1Ь-4рецепторной сигнализации, В-клеточной антиген-презентирующей функции также установлена (ОккепЬаид е! а1., (2002), см. выше; Λ1-Λ1\ν;πι е! а1., 1. Iттиηο1. (2007) 178(4), р. 2328-35 и Вйапсю е! а1., Βίοοά (2006) 107(2), р. 642-50) и указывает на участие в аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит или системная красная волчанка. Следовательно, ингибиторы Р13К могут быть также полезны при симптомах этих заболеваний.
Фармакологическое ингибирование Р13К5 ингибирует кМЬР-зависимый хемотаксис нейтрофилов на 1САМ (фактор межклеточной адгезии)-покрытой агарозной матричной интегрин-зависимой несимметричной системе (8айЬи е! а1., 1. Iттиηο1. (2003) 170(5), р. 2647-54). Ингибирование Р13К5 регулирует активацию, адгезию и миграцию нейтрофилов, не оказывая воздействия на опосредованный нейтрофилами фагоцитоз и бактериальную активность по отношению к 8^^^^^^ аигеик (8айЬи е! а1., ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. ί'.’οιηιηιιη. (2003) 308(4), р. 764-9). В целом, эти данные указывают на то, что ингибирование Р13К5 не будет глобально ингибировать функции нейтрофилов, необходимые для врожденной иммунной защиты. Роль Р13К5 в нейтрофилах дает дополнительные возможности для лечения воспалительных заболеваний, в которые вовлечено ремоделирование ткани, таких как СОРИ или ревматоидный артрит.
Дополнительно, имеется также доказательство того, что Р13К-ферменты класса 1а также вносят вклад в опухолегенез при множестве различных видов рака человека либо прямо, либо опосредованно (УКапто апй 8а\\уегк. №1иге Ксу1С№К Сапсег (2002) 2(7), р. 489-501). Например, ингибирование Р13К5 может играть терапевтическую роль в лечении злокачественных гематологических расстройств, таких как острый миелоидный лейкоз (Βΐ11ο!^! е! а1., Оптодепе (2006) 25(50), р. 6648-59). Более того, активирующие мутации в р110а (ген Р1К3СА) связаны с различными другими опухолями, такими как опухоли ободочной кишки и опухоли молочной железы и легкого (8атие1к е! а1., 8с1епсе (2004) 304(5670), р. 554).
Было также показано, что Р13К вовлечена в создание центральной сенситизации при болезненных воспалительных состояниях (Ре/е1 е! а1., ТЬе 1. οί №игокс1епсе (2008) 28 (16), р. 4261-4270).
Большое разнообразие ретровирусов и ДНК-содержащих вирусов активируют Р13К-путь как способ предотвращения гибели клеток-хозяев во время вирусной инфекции и в конечном счете использования механизма синтеза клеток-хозяев для его репликации (Уοд! е! а1., Уп^ду 344(1), р. 131-8 (2006) и Β^^ονκΗ е! а1., Ν;·ιΙ. Ксу. МюгоЪю1. 6(4), р. 265-75 (2008)). Таким образом, в дополнение к общепризнанным свойствам ингибиторы Р13К могут обладать противовирусными свойствами. Эти противовирусные эффекты представляют интерес с точки зрения перспектив при вызываемых вирусами воспалительных обострениях. Например, широко распространенный простудный риновирус человека (НКУ) ответственен за более чем 50% инфекций дыхательных путей, но осложнения этих инфекций могут быть значительными в некоторых популяциях. В частности, они возникают при таких респираторных заболеваниях, как астма или хроническое обструктивное заболевание легких (СОРИ). Риновирусная инфекция эпителиальных клеток приводит к Р13К-зависимой секреции цитокинов и хемокинов (№\\ΐοιηό е! а1., 1. Βίο1. СЬет. (2005) 280(44), р. 36952). Этот воспалительный ответ соотносится с ухудшением респиратор- 4 021056 ных симптомов во время инфекции. Таким образом, ингибиторы ΡΙ3Κ могут гасить ненормально большой иммунный ответ на вирус, слабый в других обстоятельствах. Большинство штаммов НРУ инфицируют бронхиальные эпителиальные клетки путем первоначального связывания с рецептором 1САМ-1. Комплекс НКУ-1САМ-1 затем дополнительно интернализируется в результате эндоцитоза, и было показано, что для этого события требуется активность ΡΙ3Κ (Баи е! а1., 1. 1ттипо1. (2008) 180(2), р. 870-880). Таким образом, ингибиторы ΡΙ3Κ могут также блокировать вирусные инфекции путем ингибирования проникновения вируса в клетки-хозяева.
Ингибиторы ΡΙ3Κ могут быть полезны в ослаблении других типов респираторных инфекций, включая грибковый инфекционный аспергиллез (Βοηίίαζί е! а1., Мисока1 1ттипо1. (2010) 3(2), р. 193-205). Кроме того, мыши с дефицитом ΡΙ3Κδ более устойчивы к инфицированию протозойным паразитом Ье18Ьтата та)ог (Ыи е! а1., 1. Iттиηο1. (2009) 183(3), р. 1921-1933). С учетом эффектов на вирусные инфекции эти сообщения свидетельствуют о том, что ингибиторы ΡΙ3Κ могут быть полезны для лечения множества различных инфекций.
Было также показано, что ингибирование ΡΙ3Κ промотирует регуляторную Т-клеточную дифференцировку (§аиет е! а1., ΡΐΌα Ν;·ιΐ1. Асаб. δοί. И8А (2008) 105(22), р. 7797-7802), что свидетельствует о том, что ингибиторы ΡΙ3Κ могут быть полезны в терапевтических целях при аутоиммунных или аллергических заболеваниях путем индуцирования иммунотолерантности к аутоантигену или аллергену. Недавно была также установлена связь изоформы ΡΙ3Κδ с индуцированной дымом глюкокортикоидной интенсивностью (Матеюк е! а1., Ат. 1. Иекри. СтЪ. Саге Меб. (2009) 179(7), р. 542-548). Это наблюдение свидетельствует о том, что пациенты с ΤΌΡΩ. которые в иных обстоятельствах плохо реагируют на кортикостероиды, могут получать пользу от комбинации ингибитора ΡΙ3Κ с кортикостероидом.
ΡΙ3Κ также вовлечена в другие респираторные состояния, такие как идиопатический фиброз легких (ΙΡΡ). ΙΡΡ представляет собой фиброзное заболевание с прогрессирующим ухудшением легочной функции и повышенной смертностью вследствие дыхательной недостаточности. При ΙΡΡ циркулирующие фиброциты направленно поступают в легкое через хемокиновый рецептор СХСИ4. ΡΙ3Κ необходим как для сигнализации, так и для экспрессии СХСИ4 (МеЬтаб е! а1., Ιηΐ. 1. ВюсНет. и Се11 Вю1. (2009) 41, р. 1708-1718). Таким образом, снижая экспрессию СХСИ4 и блокируя ее эффект или функции, ингибитор ΡΙ3Κ будет ингибировать рекрутинг фиброцитов в легкое и, следовательно, замедлять фибротический процесс, лежащий в основе ΙΡΡ, заболевания с высокой неудовлетворенной потребностью лечения.
Были предприняты попытки получить соединения, которые ингибируют активность ΡI3-киназ, и целый ряд таких соединений раскрыт в данной области. Однако с точки зрения патологических ответных реакций, которые опосредованы ΡI3-киназами, все еще остается потребность в ингибиторах ΡI3-киназ, которые могут быть использованы в лечении различных состояниях.
Авторы настоящего изобретения открыли новые соединения, которые являются ингибиторами активности киназ, в частности активности ΡI3-киназ. Соединения, которые являются ингибиторами ΡΙ3киназ, могут быть полезны в лечении расстройств, связанных с несоответствующей активностью киназ, в частности ненадлежаще активностью ΡΟ-киназ, например, в лечении и предупреждении расстройств, опосредованных ΡI3-киназными механизмами. Такими расстройствами являются респираторные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ί'ΌΡΩ) и идиопатический фиброз легких (ΙΡΡ); вирусные инфекции, включая вирусные инфекции дыхательных путей и вирусные обострения респираторных заболеваний, таких как астма и ί'ΌΡΩ; невирусные респираторные инфекции, включая аспергиллез и лейшманиоз; аллергические заболевания, включая аллергический ринит и атопический дерматит; аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит и рассеянный склероз; воспалительные расстройства, включая воспалительное заболевание кишечника; сердечно-сосудистые заболевания, включая тромбоз и атеросклероз; гематологические злокачественности; нейродегенеративные заболевания; панкреатит; полиорганную недостаточность; почечные заболевания; агрегацию тромбоцитов; рак; подвижность сперматозоидов; отторжение трансплантата; отторжение имплантата; повреждения легких; боль, включая боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, генерализованную воспалительную боль, пост-гепатическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль (травму), невралгию тройничного нерва и центральную боль.
В одном из воплощений соединения по изобретению могут проявлять избирательность в отношении ΡI3-киназ по сравнению с другими киназами.
В другом воплощении соединения по изобретению могут быть сильнодействующими ингибиторами ΡΙ3Κδ.
В еще одном воплощении соединения по изобретению могут проявлять избирательность в отношении ΡΙ3Κδ по сравнению с другими ΡΒ-киназами.
- 5 021056
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I)
где К1 представляет собой 9-членный бициклический гетероарил, причем указанный 9-членный бициклический гетероарил содержит один или два атома азота, или пиридинил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -ОК6 и -ΝΗδΟ2Κ7;
К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, связаны с образованием 6- или 7членного гетероциклила, причем указанный 6- или 7-членный гетероциклил, возможно, содержит атом кислорода или дополнительный атом азота и, возможно, замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила;
К4 представляет собой водород или метил;
К6 представляет собой водород или С1-4алкил и
К5 и К7, каждый независимо, представляют собой С1-6алкил или фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогено, или его соль.
Предпочтительным является соединение по изобретению или его соль, где К1 представляет собой индолил или пиридинил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -ОК6 и -ΝΙ ΙδΟ2Ι<7.
Еще более предпочтительным является соединение по изобретению, как оно определено выше, или его соль, где К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, связаны с образованием 6членного гетероциклила, причем указанный 6-членный гетероциклил, возможно, содержит атом кислорода или дополнительный атом азота и, возможно, замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила.
Особенно предпочтительным является соединение по изобретению, как оно определено выше, или его соль, где К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, связаны с образованием 6членного гетероциклила, причем указанный 6-членный гетероциклил содержит атом кислорода и, возможно, замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила.
Также особенно предпочтительным является соединение по изобретению, как оно определено выше, или его соль, где К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, связаны с образованием 6-членного гетероциклила, причем указанный 6-членный гетероциклил содержит дополнительный атом азота и, возможно, замещен С1-4алкилом.
Наиболее предпочтительным является соединение по изобретению, как оно определено выше, или его соль, где К4 представляет собой водород.
В предпочтительном воплощении соединение по изобретению представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей №[5-[4-(5-{[(2К,63)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]-2(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамид;
Ν-[5-[4-(5-{ [4-( 1 -метилэтил)-1 -пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1 Н-индазол-6-ил] -2(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамид;
№[5-[4-(5-{[(2К,63)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]-2(метилокси)-3-пиридинил]-2,4-дифторбензолсульфонамид;
2,4-дифтор-№[5-[4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]бензолсульфонамид;
4-(5-{ [(2К,63)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-6-(1Н-индол-4-ил)-1Н-индазол;
6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{ [4-( 1 -метилэтил)-1 -пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1 Н-индазол;
6-(1Н-индол-4-ил)-4-[5-(4-морфолинилметил)-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-индазол;
Ν-[5-[4-(5-{ [(2К,6К)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1 Н-индазол-6-ил] -2(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамид;
6-(1Н-индол-4-ил)-4- [5-(1 -пиперазинилметил)-1,3 -оксазол-2-ил] -1 Н-индазол, или его соль.
- 6 021056
Согласно другому предпочтительному воплощению изобретения соединение по изобретению представляет собой К-[5-[4-(5-{[(2К,68)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6ил] -2-(метилокси)-3 -пиридинил] метансульфонамид
или его соль.
Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения соединение по изобретению представляет собой 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)1Н-индазол
или его соль.
В предпочтительном воплощении изобретения соединение находится в форме его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном воплощении соединение по изобретению представляет собой Ν-[5-[4-(5-{[(2Κ, 68)-2,6диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамид
В еще одном воплощении соединение по изобретению представляет собой 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5{[4-( 1 -метилэтил)-1 -пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1 Н-индазол
Согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, ингибирующая активность ΡΙ3киназ, содержащая соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В еще одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, ингибирующая активность Р13-киназ, содержащая ^[5-[4-(5-{[(2К,68)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Ниндазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В еще одном воплощении предложена фармацевтическая композиция, ингибирующая активность Р13-киназ, содержащая 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2ил)-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора активности ΡΙ3киназ.
В одном воплощении изобретения предложено применение ^[5-[4-(5-{[(2К,68)-2,6-диметил-4- 7 021056 морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил] -2-(метилокси)-3 -пиридинил]метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора активности Р13-киназ.
В еще одном воплощении изобретения предложено применение 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора активности Р13-киназ.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли в лечении расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью Р13-киназ.
В одном воплощении изобретения предложено применение Ы-[5-[4-(5-{[(2К,6§)-2,6-диметил-4морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил] -2-(метилокси)-3 -пиридинил]метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в лечении расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью Р13-киназ.
В еще одном воплощении изобретения предложено применение 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью Р13-киназ.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения по изобретению, как оно определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью Р13-киназ.
В одном воплощении изобретения предложено применение Ы-[5-[4-(5-{[(2К,6§)-2,6-диметил-4морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью Р13-киназ.
В еще одном воплощении изобретения предложено применение 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью Р13-киназ.
Предпочтительно вышеуказанное расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью Р13киназ, представляет собой респираторное заболевание, вирусную инфекцию, невирусную респираторную инфекцию, аллергическое заболевание, аутоиммунное заболевание, воспалительное расстройство, сердечно-сосудистое заболевание, гематологическую злокачественность, нейродегенеративное заболевание, панкреатит, полиорганную недостаточность, почечное заболевание, агрегацию тромбоцитов, рак, подвижность сперматозоидов, отторжение трансплантата, отторжение имплантата, повреждение легких или боль.
Более предпочтительно расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью Р13-киназ, представляет собой астму, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), идиопатический фиброз легких (1РР), вирусные инфекции дыхательных путей, вирусное обострение респираторных заболеваний, аспергиллез, лейшманиоз, аллергический ринит, атопический дерматит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз, атеросклероз, гематологическую злокачественность, нейродегенеративное заболевание, панкреатит, полиорганную недостаточность, почечное заболевание, агрегацию тромбоцитов, рак, подвижность сперматозоидов, отторжение трансплантата, отторжение имплантата, повреждение легких, боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, генерализованную воспалительную боль, пост-гепатическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль (травму), невралгию тройничного нерва или центральную боль.
Наиболее предпочтительно расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью Р13-киназ, представляет собой астму или СОРЭ.
Подробное описание изобретения
Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает все комбинации групп-заместителей, описанных выше.
Термины и определения
Алкил относится к насыщенной углеводородной цепи с указанным количеством атомов-членов цепи. Например, С1-6алкил относится к алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов-членов цепи, например от 1 до 4 атомов-членов цепи. Алкильные группы могут быть прямыми или разветвленными. Репрезентативные разветвленные алкильные группы имеют одну, две или три ветвей. Алкил включает метил, этил, пропил (н-пропил и изопропил), бутил (н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил (н-пентил, изопентил и неопентил) и гексил.
Циклоалкил относится к насыщенному углеводородному кольцу, имеющему указанное количество атомов-членов кольца. Циклоалкильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы. Например, Сз-6циклоалкил относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 6 атомовчленов кольца. В одном из воплощений циклоалкильные группы имеют 3 или 4 атома-члена кольца. В еще одном воплощении циклоалкильные группы имеют 5 или 6 атомов-членов кольца. Циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
- 8 021056
Энантиомерно обогащенный относится к продуктам, чей энантиомерный избыток больше нуля. Например, энантиомерно обогащенный относится к продуктам, чей энантиомерный избыток составляет более 50, более 75 и более 90% ее.
Энантиомерный избыток, или ее, представляет собой избыток одного энантиомера по сравнению с другим энантиомером, выраженный в процентах. Таким образом, поскольку в рацемической смеси оба энантиомера присутствуют в равных количествах, энантиомерный избыток равен нулю (0% ее). Однако если один энантиомер обогащен таким образом, что он составляет 95% продукта, то энантиомерный избыток будет составлять 90% ее (количество обогащенного энантиомера, 95%, минус количество другого энантиомера, 5%).
Энантиомерно чистый относится к продуктам, чей энантиомерный избыток равен 99% ее или больше.
Период полувыведения (или периоды полувыведения) относится к периоду времени, необходимому для того, чтобы половина количества вещества превратилось ίη νίίτο или ίη νίνο в другое, химически отличающееся вещество.
Галогено относится к галогеновому радикалу фторо, хлоро, бромо или йодо.
Гетероарил, если не указано иное, относится к ароматической группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов в качестве атомов-членов кольца. Гетероарильные группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать разные гетероатомы. Гетероарильные группы, возможно, могут быть замещены, как определено в данном описании. Гетероарильные группы в данном описании представляют собой бициклические кольцевые системы. Бициклические гетероарильные кольца имеют 9 или 10 атомов-членов кольца. Бициклический гетероарил включает индолил, изоиндолил, индолизинил, бензофуранил, изобензофуранил, индазолил, бензимидазолил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, пирролопиримидинил, хинолил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, бензопиранил, бензоксазолил, фуропиридинил и нафтиридинил.
Гетероатом относится к атому азота, серы или кислорода.
Гетероциклил, если не указано иное, относится к насыщенному или ненасыщенному кольцу, содержащему 1 или 2 гетероатома в качестве атомов-членов кольца. Однако гетероциклильные кольца не являются ароматическими. В некоторых воплощениях гетероциклил является насыщенным. В других воплощениях гетероциклил является ненасыщенным, но не ароматическим. Гетероциклильные группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать разные гетероатомы. Гетероциклильные группы, возможно, могут быть замещены одним или более заместителями, как определено в данном описании. Гетероциклильные группы в данном описании представляют собой моноциклические кольцевые системы, имеющие 6 или 7 атомов-членов кольца. Моноциклический гетероциклил включает пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и гексагидро-1,4-оксазепинил.
Атомы-члены относятся к атому или атомам, которые образуют цепь или кольцо. В тех случаях, когда в цепи или в кольце присутствует более одного атома-члена, тогда каждый атом-член цепи или кольца ковалентно связан с соседним атомом-членом цепи или кольца. Атомы, которые составляют группу-заместитель на цепи или кольце, не являются атомами-членами цепи или кольца.
Возможно замещенный указывает на то, что группа, такая как гетероарил, может быть незамещенной или замещенной одним или более заместителями, как определено в данном описании.
Замещенный в отношении группы указывает на то, что атом водорода, присоединенный к атомучлену в группе, заменен. Следует иметь в виду, что термин замещенный охватывает не выраженное явным образом условие, что такое замещение находится в соответствии с допустимой валентностью замещенного атома и заместителя и что в результате замещения образуется стабильное соединение (т.е. соединение, которое самопроизвольно не подвергается трансформации, такой как перегруппировка, циклизация или элиминирование). В некоторых воплощениях единственный атом может быть замещен более чем одним заместителем, если такое замещение находится в соответствии с допустимой валентностью атома. Подходящие заместители определены в данном описании для каждой замещенной или возможно замещенной группы.
Фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, солям, веществам, композициям и лекарственным формам, которые в рамках обоснованного медицинского заключения являются подходящими для применения в контакте с тканями человеческих существ и животных без избыточной токсичности, раздражения или другой проблемы или осложнения, соизмеримыми с разумным соотношением польза/риск.
Использованные в данном документе символы и условные обозначения в описании способов, на схемах и в примерах соответствуют тем символам и условным обозначениям, которые используются в современной научной литературе, например в 1оитпа1 οί 1йс Атспсап Сйст1са1 δοοίβίγ или 1оигпа1 οί Βίο1ощса1 СйстМгу. Для обозначения аминокислотных остатков, которые, допустим, находятся в Ьконфигурации, обычно, если не указано иное, использованы стандартные однобуквенные или трехбуквенные сокращения. Если не указано иное, все исходные вещества были приобретены у коммерческих поставщиков, и их использовали без дополнительной очистки. Конкретно, следующие сокращения могут быть использованы в примерах и по всему тексту данного описания:
- 9 021056
ЭСМ дихлорметан
ЭМР диметилформамид ϋΜΡΙΙ 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2-(1 Н)-пиримидинон ϋΜδΟ диметилсульфоксид
ЕЮАс этилацетат г граммы ч час(ы)
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ/МС жидкостная хроматография/масс-спектроскопия л литр
М молярный
МНАП масс-направленная автоматизированная препаративная
ВЭЖХ
Ме метил
МеСЫ ацетонитрил
МеОН метанол мг миллиграммы мин минуты мл миллилитры ммоль миллимоли время удерживания КТ комнатная температура
ЗСХ сильный катионный обмен
5РЕ твердофазная экстракция
ТРА трифторуксусная кислота
ТНР тетрагидрофуран иРЮ ультравысокоэффективная жидкостная хроматография
УФ ультрафиолетовое излучение
Все ссылки на рассол относятся к насыщенному водному раствору КаС1.
Выражение соединения по изобретению охватывает все сольваты (включая гидраты), комплексы, полиморфы, пролекарства, меченные радиоактивными изотопами производные, стереоизомеры и оптические изомеры соединений формулы (I) и их солей.
Соединения по изобретению могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии соединения по изобретению могут существовать в кристаллической или некристаллической форме или в виде их смеси. В отношении соединений по изобретению, которые находятся в кристаллической форме, специалисту будет очевидно, что могут быть образованы фармацевтически приемлемые сольваты, в которых молекулы растворителя включены в кристаллическую решетку при кристаллизации. Сольваты могут содержать неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, ΌΜδΟ, уксусная кислота, этаноламин и ЕЮАс, или они могут содержать в качестве растворителя воду, которая включена в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода является растворителем, который включен в кристаллическую решетку, обычно называются гидратами. Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также структуры, содержащие вариабельные количества воды. Данное изобретение охватывает все такие сольваты.
Специалисту также будет очевидно, что некоторые соединения по изобретению, которые существуют в кристаллической форме, включая их различные сольваты, могут проявлять полиморфизм (т.е. способность существовать в разных кристаллических формах). Эти разные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Данное изобретение охватывает все такие полиморфы. Полиморфы имеют один и тот же химический состав, но отличаются упаковкой, геометрическим строением и другими дескриптивными свойствами кристаллического твердого состояния. Полиморфы, следовательно, могут иметь разные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно демонстрируют разные точки плавления, ИК-спектры и картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, которые могут быть использованы для идентификации. Специалисту очевидно, что разные полиморфы могут быть получены, например, в результате изменения или регулирования реакционных условий или реагентов, используемых при получении соединения. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут привести к образованию полиморфов. Кроме того, в определенных условиях один полиморф может самопроизвольно превра- 10 021056 щаться в другой полиморф.
В одном аспекте настоящего изобретения предложен М-[5-[4-(5-{[(2К,6§)-2,6-диметил-4морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил] -2-(метилокси)-3 -пиридинил]метансульфонамид или его соль в кристаллической форме.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложен Ы-[5-[4-(5-{[(2К,68)-2,6-диметил-4морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил] -2-(метилокси)-3 -пиридинил]метансульфонамид в кристаллической форме.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен кристаллический Ν-[5-[4-(5-{[(2Κ,6δ)2,6-диметил-4-морфолинил] метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил] -2-(метилокси)-3 пиридинил]метансульфонамид, характеризующийся тем, что он дает картину ДРЛП (дифракция рентгеновских лучей на порошке) с пиками (°2θ) при примерно 4,5, примерно 11,7 и/или примерно 12,9.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен кристаллический Ν-[5-[4-(5-{[(2Κ,6δ)2,6-диметил-4-морфолинил] метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил] -2-(метилокси)-3 пиридинил]метансульфонамид, характеризующийся тем, что он дает картину ДРЛП, содержащую пики, по существу такие, как указано в табл. 2.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен кристаллический Ν-[5-[4-(5-{[(2Κ,6δ)2,6-диметил-4-морфолинил] метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил] -2-(метилокси)-3 пиридинил]метансульфонамид, характеризующийся тем, что он дает картину ДРЛП, по существу, в соответствии с фиг. 2.
В следующем аспекте настоящего изобретения предложен 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол или его соль в кристаллической форме.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложен гидрохлорид 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазола в кристаллической форме.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен кристаллический гидрохлорид 6-(1Ниндол-4-ил)-4-(5-{ [4-( 1 -метилэтил)-1-пиперазинил] -метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазола, характеризующийся тем, что он дает картину ДРЛП с пиками (°2θ) при примерно 5,2, примерно 10,3 и/или примерно 12,8.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен кристаллический гидрохлорид 6-(1Ниндол-4-ил)-4-(5-{ [4-( 1 -метилэтил)-1-пиперазинил] -метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазола, характеризующийся тем, что он дает картину ДРЛП, содержащую пики, по существу такие, как указано в табл. 1.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен кристаллический гидрохлорид 6-(1Ниндол-4-ил)-4-(5-{ [4-( 1 -метилэтил)-1-пиперазинил] -метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазола, характеризующийся тем, что он дает картину ДРЛП, по существу, в соответствии с фиг. 1.
Если в данном описании указано, что на картине ДРЛП имеется пик при данном значении, то это обычно означает, что этот пик находится в пределах указанного значения ±0,2.
Данное изобретение также охватывает соединения, меченные изотопом, которые идентичны соединениям формулы (I) и их солям, но фактически один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода и фтора, такие как 2Н, 3Н, С. 14С и 18р
Соединения формулы (I) могут содержать один или более асимметрических центров (называемых также хиральными центрами) и, следовательно, могут существовать в виде индивидуальных энантиомеров, диастереомеров либо других стереоизомерных форм или в виде их смесей. Хиральные центры, такие как хиральные атомы углерода, могут присутствовать также в заместителе, таком как алкильная группа.
Если стереохимия хирального центра, присутствующего в формуле (I) или в любой химической структуре, проиллюстрированной в данном описании, конкретно не указана, то предполагается, что данная структура охватывает любой стереоизомер и все их смеси. Так, соединения формулы (I), содержащие один или более хиральных центров, могут быть использованы в виде рацемических смесей, энантиомерно обогащенных смесей или в виде энантиомерно чистых индивидуальных стереоизомеров.
Индивидуальные стереоизомеры соединения формулы (I), которые содержат один или более асимметрических центров, могут быть разделены способами, известными специалистам в данной области техники. Например, такое разделение может быть осуществлено (1) путем образования диастереоизомерных солей, комплексов или других производных; (2) путем селективной реакции со стереоизомерспецифическим реагентом, например путем ферментативного окисления или восстановления; или (3) путем газово-жидкостной или жидкостной хроматографии в хиральной среде, например на хиральном носителе, таком как диоксид кремния со связанным хиральным лигандом, или в присутствии хирального растворителя. Специалисту очевидно, что если желаемый стереоизомер превращают в другое химическое вещество одним из способов разделения, описанных выше, то для выделения желаемой формы необходима дополнительная стадия. Альтернативно, конкретные стереоизомеры могут быть синтезированы в результате асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, подложек,
- 11 021056 катализаторов или растворителей или путем превращения одного энантиомера в другой энантиомер в результате асимметрической трансформации.
Соединения формулы (I) могут также содержать центры геометрической асимметрии. Если стереохимия присутствующего центра геометрической асимметрии в формуле (I) или в химической структуре, проиллюстрированной в данном описании, конкретно не указана, то подразумевается, что данная структура охватывает транс-геометрический изомер, цис-геометрический изомер и все их смеси. Аналогично, все таутомерные формы также охвачены в формуле (I) независимо от того, существуют ли такие таутомеры в равновесии или существуют преимущественно в одной форме.
Следует иметь в виду, что в данном описании ссылки на соединения формулы (I) и их соли охватывают соединения формулы (I) в форме свободной кислоты или свободного основания или в форме их солей, например в форме их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, в одном из воплощений данное изобретение относится к соединениям формулы (I) в форме свободной кислоты или свободного основания. В другом воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям. В еще одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям.
Специалисту должно быть ясно, что могут быть получены фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I). Фактически, в некоторых воплощениях данного изобретения фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) могут быть предпочтительными по сравнению с соответствующим свободным основанием или соответствующей свободной кислотой, поскольку молекулы таких солей могут иметь более высокую стабильность или растворимость, что облегчает изготовление лекарственной формы. Соответственно данное изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям.
Используемый в данном описании термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность заявленного соединения и оказывают минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены ίη δίΐιι в процессе конечного выделения и очистки соединения или в результате отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме свободной кислоты либо свободного основания или нефармацевтически приемлемой соли с подходящим основанием или подходящей кислотой соответственно.
Соли и сольваты, имеющие нефармацевтически приемлемые противоионы или ассоциированные растворители, входят в объем настоящего изобретения и могут быть использованы, например, в качестве промежуточных соединений в получении других соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, одно из воплощений данного изобретения охватывает соединения формулы (I) и их соли.
В некоторых воплощениях соединения формулы (I) могут содержать кислотную функциональную группу. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли соединений с такими кислотными функциональными группами. Репрезентативные соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов, такие как натриевая, калиевая, литиевая, кальциевая, магниевая, алюминиевая и цинковая соли; карбонаты и бикарбонаты, образующиеся при взаимодействии с фармацевтически приемлемым катионом металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, алюминий и цинк; соли, образованные с фармацевтически приемлемыми органическими первичными, вторичными и третичными аминами, включая алифатические амины, ароматические амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины, такие как метиламин, этиламин, 2-гидроксиэтиламин, диэтиламин, ТЕА, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин и циклогексиламин.
В некоторых воплощениях соединения формулы (I) могут содержать основные функциональные группы и они, следовательно, способны образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в результате обработки подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Репрезентативные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, пара-аминосалицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, орто-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, нафтоат, гидроксинафтоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтанесульфонат, бензолсульфонат (безилат), пара-аминобензолсульфонат, паратолуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат. В одном из воплощений фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты представляет собой гидрохлорид. В еще одном воплощении фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты представляет собой манделат, например (К)манделат.
В одном из воплощений данного изобретения предложено соединение, которое представляет собой Ы-[5-[4-(5-{[(2К,6§)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]-2-(метилок- 12 021056 си)-3-пиридинил]метансульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом воплощении данного изобретения предложено соединение, которое представляет собой 6(1 Н-индол-4-ил)-4-(5-{ [4-( 1 -метилэтил)-1 -пиперазинил] метил }-1,3-оксазол-2-ил)-1 Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
Получение соединений
Соединения по изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартные химические способы. Любая определенная выше переменная и далее будет иметь ранее определенное значение, если не указано иное. Иллюстративные общие способы синтеза изложены ниже, и получение конкретных соединений по изобретению затем описано в разделе Примеры.
Способ А.
Соединения формулы (I), где К1-К4 такие, как определено выше, или их соли могут быть получены
группу, такую как бензолсульфонил, путем обработки подходящей бороновой кислотой или боронатным эфиром, таким как 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол (коммерчески доступный), в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как хлор-[2'-(диметиламино)-2бифенилил]палладий-(1К,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(18,4К)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]фосфан, в подходящем растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды в подходящем соотношении, например в соотношении примерно 4:1, в присутствии подходящего основания, такого как бикарбонат натрия, и при подходящей температуре, такой как от примерно 80 до примерно 150°С, например при температуре примерно 120°С.
Группа К1, введенная путем обработки бороновой кислотой или боронатным эфиром, может быть защищена подходящей защитной группой, например трет-бутилдиметилсилильной группой, и может потребоваться дополнительная стадия удаления защитной группы, например обработка подходящим фторидом, таким как тетра-н-бутиламмонийфторид, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и при подходящей температуре, такой как комнатная температура, например при температуре примерно 20°С.
Если необходимо, в случае соединений формулы (II), где К4а представляет собой подходящую защитную группу, защитная группа, например бензолсульфонил, может быть впоследствии удалена путем обработки подходящим водным неорганическим основанием, таким как водный гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как изопропанол, и при подходящей температуре, такой как комнатная температура, например при температуре примерно 20°С.
Соединения формулы (II), где К2, К3 и К4а такие, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (III)
где К4а такой, как определено выше, и X1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Вг, путем обработки амином формулы ΗΝΚ2Κ3, где К2 и К3 такие, как определено выше, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и при подходящей температуре, такой как комнатная температура, например при температуре примерно 20°С.
- 13 021056
Соединения формулы (III), где К4а такой, как определено выше, и X1 представляет собой Вг, могут быть получены из соединений формулы (IV)
где К4а такой, как определено выше, путем обработки подходящим бромирующим агентом, таким как тетрабромид углерода, и подходящим фосфином, таким как трифенилфосфин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и при подходящей температуре, такой как от примерно 0 до примерно 50°С, например при температуре примерно 0°С с нагреванием до примерно 20°С после добавления.
Или, альтернативно, соединения формулы (III), где К4а такой, как определено выше, и X1 представляет собой Вг, могут быть получены из соединений формулы (IV), где К4а такой, как определено выше, путем обработки подходящим бромирующим агентом, таким как трифенилфосфиндибромид, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и при подходящей температуре, такой как от примерно 0 до примерно 50°С, например при температуре примерно 0°С.
Соединения формулы (IV), где К4а такой, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (V)
где К4а такой, как определено выше, путем обработки подходящим восстановителем, таким как гидрид диизобутилалюминия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и при подходящей температуре, такой как от примерно -50 до примерно 0°С, например при температуре примерно 0°С.
Соединения формулы (V), где К4а такой, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (VI)
где К4а такой, как определено выше, путем обработки подходящим галогенидом, таким как этил-2хлор-1,3-оксазол-5-карбоксилат (коммерчески доступный), в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии подходящего йодида, например йодида натрия, и под воздействием микроволнового излучения при подходящей температуре, такой как от примерно 80 до примерно 150°С, например при температуре примерно 100°С.
Или, альтернативно, соединения формулы (V), где К4а такой, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (VII), как они определены ниже, путем обработки подходящим станнаном, таким как гексаметилдиолово, в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как толуол, и при подходящей температуре, такой как от примерно 100 до примерно 200°С, например при температуре примерно 120°С, и последующей обработки подходящим галогенидом, таким как метил-2-хлор-1,3-оксазол-5-карбоксилат (коммерчески доступный), в присутствии подходящего йодида, например йодида меди(Ц и подходящего палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как 1,3-диметил-3,4,5,6тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон, и при подходящей температуре, такой как от примерно 50 до примерно 150°С, например при температуре примерно 85°С.
- 14 021056
Соединения формулы (VI), где К4а такой, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (VII)
где К4а такой, как определено выше, путем обработки подходящим станнаном, таким как гексаметилдиолово, в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в подходящем растворителе, таком как ксилол, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и при подходящей температуре, такой как от примерно 100 до примерно 200°С, например при температуре примерно 150°С.
Соединения формулы (VII), где К4а представляет собой метил, могут быть получены, например, из соединения формулы (VIII)
путем метилирования с использованием подходящего основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и при подходящей температуре, такой как примерно 0°С, с последующим добавлением алкилирующего агента, такого как йодметан, и перемешиванием при подходящей температуре, такой как комнатная температура, например при температуре примерно 20°С.
Соединение формулы (VIII) является коммерчески доступным.
Соединения формулы (VII), где К4а представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензолсульфонил, могут быть получены из соединения формулы (VIII), как оно определено выше, путем обработки подходящим основанием, таким как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, и при подходящей температуре, такой как от примерно 0 до примерно 20°С, например при температуре примерно 0°С, и последующей обработки подходящим сульфонилирующим агентом, таким как бензолсульфонилхлорид, при подходящей температуре, такой как от примерно 0 до примерно 50°С, например при температуре примерно 0°С с нагреванием до примерно 20°С после добавления.
Или, альтернативно, соединения формулы (VII), где К4а представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензолсульфонил, могут быть получены из соединения формулы (VIII), как оно определено выше, путем обработки подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, и подходящим катализатором фазового переноса, таким как бисульфат тетра-н-бутиламмония, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, и при подходящей температуре, такой как от примерно 0 до примерно 20°С, например при температуре примерно 20°С, с последующей обработкой подходящим сульфонилирующим агентом, таким как бензолсульфонилхлорид, при подходящей температуре, такой как от примерно 0 до примерно 50°С, например при температуре примерно 25°С.
Способ Б.
Соединения формулы (I), где К1-К3 такие, как определено выше, и К4 представляет собой водород, или их соли могут быть получены из соединений формулы (IX)
где К1-К3 такие, как определено выше, и К4Ь представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензолсульфонил, путем обработки подходящим водным неорганическим основанием, таким как водный гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, и при подходящей температуре, такой как комнатная температура, например при температуре примерно 20°С.
- 15 021056
Соединения формулы (IX), где К1, К2, К3 и К4Ь такие, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (X)
где К1 и К4Ь такие, как определено выше, и X2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Вг, путем обработки амином формулы ΗΝΚ2Κ3, где К2 и К3 такие, как определено выше, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и при подходящей температуре, такой как комнатная температура, например при температуре примерно 20°С.
Соединения формулы (X), где К1 и К4Ь такие, как определено выше, и X2 представляет собой Вг, могут быть получены из соединений формулы (XI)
где К1 и К4Ь такие, как определено выше, путем обработки подходящим бромирующим агентом, таким как тетрабромид углерода, и подходящим фосфином, таким как трифенилфосфин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и при подходящей температуре, такой как от примерно 0 до примерно 50°С, например при температуре примерно 0°С с нагреванием до комнатной температуры после добавления.
Соединения формулы (XI), где К1 и К4Ь такие, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (XII)
где К1 и К4Ь такие, как определено выше, путем обработки подходящим восстановителем, таким как гидрид диизобутилалюминия, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, и при подходящей температуре, такой как от примерно -50 до примерно 0°С, например при примерно -20°С.
Соединения формулы (XII), где К1 и К4Ь такие, как определено выше, могут быть получены из со-
натным эфиром, таким как {1-[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]-1Н-индол-4-ил}бороновая кислота (коммерчески доступная), в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как хлор-[2'(диметиламино)-2-бифенилил]палладий-(1К,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(18,4К)-бицикло[2.2.1]гепт-2- 16 021056 ил]фосфан, в подходящем растворителе, таком как смесь 1,4-диоксана и воды в подходящем соотношении, например в соотношении примерно 10:1, в присутствии подходящего основания, такого как трехосновный фосфат калия, и при подходящей температуре, такой как от примерно 80 до примерно 150°С, например при температуре примерно 100°С. Альтернативно, этот способ может быть осуществлен под воздействием микроволнового излучения и при подходящей температуре, такой как от примерно 80 до примерно 150°С, например при температуре примерно 120°С.
кой, как определено выше, и п=0 или 1, могут быть получены из соединений формулы (XV)
где К8 такой, как определено выше, и п=0 или 1, путем обработки подходящим сульфонилхлоридом формулы К78О2С1, таким как метансульфонилхлорид, в подходящем растворителе, таком как пиридин, и при подходящей температуре, такой как комнатная температура, например при температуре примерно 20°С.
Соединения формулы (XV), где К8 такой, как определено выше, и п=0 или 1, могут быть получены из соединений формулы (XVI) (XVI) , где К8 такой, как определено выше, для которых коммерчески доступны многие аналоги, путем обработки подходящим бороланом, таким как 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан, в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как аддукт дихлор-[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) с дихлорметаном, в присутствии подходящего основания, такого как ацетат калия, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, и при подходящей температуре, такой как от примерно 50 до примерно 120°С, например при температуре примерно 80°С.
Таким образом, в одном из воплощений данного изобретения предложен способ получения соединения по изобретению, включающий:
ную группу, с подходящей бороновой кислотой или боронатным эфиром, с последующим, при необходимости, удалением защитной группы; или
- 17 021056
б) для соединения формулы (I), где К*-К3 такие, как определено выше, и К4 представляет собой водород, взаимодействие соединения формулы (IX)
где К1, К2, К3 и К4Ь такие, как определено выше, с подходящим водным неорганическим основанием.
Способы применения
Соединения по изобретению являются ингибиторами активности киназ, в частности активности РВ-киназ. Соединения, которые являются ингибиторами РВ-киназ, могут быть полезны в лечении расстройств, в основе которых лежит патология, связанная (по меньшей мере, частично) с ненадлежащей активностью РВ-киназ, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (СОРБ). Несоответствующая активность РВ-киназ относится к любой активности РВ-киназ, которая отклоняется от нормальной активности РВ-киназ, ожидаемой у конкретного пациента. Ненадлежащая активность РВ-киназ может принимать форму, например, аномального увеличения активности или отклонения от нормы в привязке ко времени и/или контролю активности РВ-киназ. Такая ненадлежащая активность может проявляться в результе, например, сверхэкспрессии или мутации протеинкиназы, приводящей к ненадлежащей или неконтролируемой активации. Соответственно в еще одном аспекте данного изобретения раскрыты способы лечения таких расстройств.
Такие расстройства включают респираторные заболевания, включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРБ) и идиопатический фиброз легких (№Р); вирусные инфекции, включая вирусные инфекции дыхательных путей и вирусные обострения респираторных заболеваний, таких как астма и СОРБ; невирусные респираторные инфекции, включая аспергиллез и лейшманиоз; аллергические заболевания, включая аллергический ринит и атопический дерматит; аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит и рассеянный склероз; воспалительные расстройства, включая воспалительное заболевание кишечника; сердечно-сосудистые заболевания, вклчая тромбоз и атеросклероз; гематологические злокачественности; нейродегенеративные заболевания; панкреатит; полиорганную недостаточность; почечные заболевания; агрегацию тромбоцитов; рак; подвижность сперматозоидов; отторжение трансплантата; отторжение имплантата; повреждения легких; боль, включая боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, генерализованную воспалительную боль, пост-гепатическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль (травму), невралгию тройничного нерва и центральную боль. В одном из воплощений такие расстройства включают респираторные заболевания, включая астму и хроническое обструктивное заболевание легких (СОРБ); аллергические заболевания, включая аллергический ринит и атопический дерматит; аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит и рассеянный склероз; воспалительные расстройства, включая воспалительное заболевание кишечника; сердечно-сосудистые заболевания, включая тромбоз и атеросклероз; гематологические злокачественности; нейродегенеративные заболевания; панкреатит; полиорганную недостаточность; почечные заболевания; агрегацию тромбоцитов; рак; подвижность сперматозоидов; отторжение трансплантата; отторжение имплантата; повреждения легких; боль, включая боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, генерализованную воспалительную боль, пост-гепатическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль (травму), невралгию тройничного нерва и центральную боль.
Способы лечения по изобретению включают введение безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Отдельные аспекты данного изобретения раскрывают способы лечения любого из вышеупомянутых расстройств путем введения безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
Используемый в данном описании термин лечить со ссылкой на расстройство означает (1) улучшать состояние или предупреждать расстройство или одно или более биологических проявлений этого расстройства; (2) препятствовать (а) одной или более точкам в биологическом каскаде, который приводит к расстройству или ответственен за расстройство, или (б) одному или более биологическим проявлениям заболевания; (3) ослаблять один или более симптомов или эффектов, ассоциированных с расстройством; или (4) замедлять прогрессирование расстройства или одного или более биологических проявлений расстройства.
Как указано выше, лечение расстройства охватывает предупреждение расстройства. Специалисту должно быть ясно, что предупреждение не является абсолютным термином. В медицине предупреж- 18 021056 дение относится к профилактическому введению лекарственного средства, по существу, для уменьшения вероятности или тяжести расстройства или его биологического проявления или для препятствования наступлению такого расстройства или его биологического проявления.
Используемое в данном описании выражение безопасное и эффективное количество со ссылкой на соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или другой фармацевтически активный агент означает количество соединения, достаточное для лечения состояния пациента, но достаточно низкое, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении польза/риск) в рамках обоснованного медицинского суждения. Безопасное и эффективное количество соединения будет варьировать в зависимости от выбранного конкретного соединения (например, с учетом силы действия, эффективности и периода полувыведения соединения), выбранного пути введения, расстройства, подлежащего лечению, тяжести расстройства, подлежащего лечению, возраста, размера, массы и физического состояния пациента, которого лечат, истории болезни пациента, которого лечат, продолжительности лечения, природы сопутствующей терапии, желательного терапевтического эффекта и подобных факторов, но, тем не менее, может быть в установленном порядке определено специалистом.
Используемый в данном описании термин пациент относится к человеку (включая взрослых и детей) или другому животному. В одном из воплощений пациент относится к человеку.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить любым подходящим путем введения, включая системное введение и местное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, трансдермальное введение и ректальное введение. Парентеральное введение относится к путям введения иным, чем энтеральное или трансдермальное, и обычно осуществляется инъекцией или инфузией. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или инфузию. Местное введение включает нанесение на кожу, а также введение в глаз, введение в ухо, внутривагинальное введение, введение ингаляцией и интраназальное введение. Ингаляция относится к введению в легкие пациента вдыханием либо через рот, либо через носовые проходы. В одном из воплощений соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить перорально. В другом воплощении соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить ингаляцией. В еще одном воплощении соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить интраназально.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить однократно или в соответствии с режимом введения доз, когда несколько доз вводят через варьирующие интервалы времени в течение заданного периода времени. Например, дозы можно вводить один, два, три или четыре раза в сутки. В одном из воплощений дозу вводят один раз в сутки. В еще одном воплощении дозу вводят два раза в сутки. Дозы можно вводить до достижения желаемого терапевтического эффекта или в течение неограниченного периода для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Подходящие режимы введения доз для соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли зависят от фармакокинетических свойств этого соединения, таких как всасывание, распределение и период полувыведения, которые могут быть определены специалистом. Кроме того, подходящие режимы введения доз соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включая длительность периода введения доз, зависят от расстройства, подлежащего лечению, тяжести расстройства, подлежащего лечению, возраста и физического состояния пациента, которого лечат, истории болезни пациента, которого лечат, природы сопутствующей терапии, желательного терапевтического эффекта и подобных факторов в рамках знаний и опыта специалиста. Специалисты понимают, что подходящие режимы введения доз могут потребовать корректировки с учетом ответной реакции индивидуального пациента на режим введения доз или со временем, когда потребуется изменить режим введения доз индивидуальному пациенту.
Типичные суточные дозировки могут варьировать в зависимости от выбранного конкретного пути введения. Типичные суточные дозировки для перорального введения находятся в диапазоне от 0,001 до 50 мг на 1 кг общей массы тела, например от 1 до 10 мг на 1 кг общей массы тела. Например, суточные дозировки для перорального введения могут составлять от 0,5 мг до 2 г на пациента, например от 10 мг до 1 г на пациента.
Дополнительно, соединения формулы (I) можно вводить в виде пролекарств. В данном описании пролекарство соединения формулы (I) представляет собой функциональное производное соединения, которое при введении пациенту в конечном счете высвобождает соединение формулы (I) ш νίνο. Введение соединения формулы (I) в виде пролекарства дает специалисту возможность осуществлять одно или более из следующих: (а) модифицировать наступление активности соединения ш νίνο; (б) модифицировать продолжительность действия соединения ш νίνο; (в) модифицировать транспорт или распределение соединения ш νίνο; (г) модифицировать растворимость соединения ш νίνο и (д) ослаблять побочный эффект или преодолевать другие трудности, с которыми сталкивается соединение. Типичные функциональные производные, используемые для получения пролекарств, включают модификации соединения, которые химически или ферментативно расщепляются ш νίνο. Такие модификации, которые включают получение фосфатов, амидов, эфиров, тиоэфиров, углеводов и карбаматов, известны специалистам в данной области техники.
Таким образом, в одном аспекте изобретения раскрыт способ лечения расстройства, опосредован- 19 021056 ного ненадлежащей активностью ΡI3-киназ, включающий введение безопасного и эффективного количества соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В одном из воплощений изобретения раскрыт способ лечения расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью ΡI3-киназ, включающий введение безопасного и эффективного количества ^[5-[4-(5-{[(2К,6З)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]-2(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В другом воплощении изобретения раскрыт способ лечения расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью ΡI3-киназ, включающий введение безопасного и эффективного количества (К)-манделата ^[5-[4-(5-{[(2К,6З)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамида пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В другом воплощении изобретения раскрыт способ лечения расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью ΡI3-киназ, включающий введение безопасного и эффективного количества 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Ниндазола или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В еще одном воплощении изобретения раскрыт способ лечения расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью ΡI3-киназ, включающий введение безопасного и эффективного количества гидрохлорида 6(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазола пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В одном из воплощений расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью ΡI3-киназ, выбрано из группы, состоящей из респираторных заболеваний (включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ί'.ΌΡΌ) и идиопатический фиброз легких (ΙΡΡ)); вирусных инфекций (включая вирусные инфекции дыхательных путей и вирусные обострения респираторных заболеваний, таких как астма и ί'.ΌΡΌ); невирусных респираторных инфекций (включая аспергиллез и лейшманиоз); аллергических заболеваний (включая аллергический ринит и атопический дерматит); аутоиммунных заболеваний (включая ревматоидный артрит и рассеянный склероз); воспалительных расстройств (включая воспалительное заболевание кишечника); сердечно-сосудистых заболеваний (включая тромбоз и атеросклероз); гематологических злокачественностей; нейродегенеративных заболеваний; панкреатита; полиорганной недостаточности; почечных заболеваний; агрегации тромбоцитов; рака; подвижности сперматозоидов; отторжения трансплантата; отторжения имплантата; повреждений легких; боли (включая боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, генерализованную воспалительную боль, пост-гепатическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль (травму), невралгию тройничного нерва и центральную боль).
В одном из воплощений расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью ΡΙ3-киназ, представляет собой респираторное заболевание. В другом воплощении расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью ΡI3-киназ, представляет собой астму. В другом воплощении расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью ΡI3-киназ, представляет собой хроническое обструктивное заболевание легких (ί'.ΌΡΌ). В еще одном воплощении расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью ΡI3-киназ, представляет собой идиопатический фиброз легких (ΙΡΡ).
В одном из воплощений расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью ΡΙ3-киназ, представляет собой боль.
В одном из воплощений настоящего изобретения раскрыт способ лечения респираторного заболевания, включающий введение безопасного и эффективного количества ^[5-[4-(5-{[(2К,6З)-2,6-диметил4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В другом воплощении настоящего изобретения раскрыт способ лечения астмы, включающий введение безопасного и эффективного количества ^[5-[4-(5-{[(2К,6З)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В другом воплощении настоящего изобретения раскрыт способ лечения респираторного заболевания, включающий введение безопасного и эффективного количества (К)-манделата ^[5-[4-(5-{[(2К,6З)2,6-диметил-4-морфолинил] метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил] -2-(метилокси)-3 пиридинил]метансульфонамида пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
В другом воплощении настоящего изобретения раскрыт способ лечения астмы, включающий введение безопасного и эффективного количества (К)-манделата ^[5-[4-(5-{[(2К,6З)-2,6-диметил-4морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил] -2-(метилокси)-3 -пиридинил]метансульфонамида пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
- 20 021056
Композиции
Перед тем как вводить пациенту соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обычно, но не обязательно, должны быть приготовлены в виде фармацевтических композиций.
В одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим от 0,05 до 1000 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и от 0,1 до 2 г одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В еще одном аспекте данное изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью Р13-киназ, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения или профилактики расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью Р13-киназ, содержащая Ы-[5-[4-(5-{[(2К,6§)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]-2(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения или профилактики расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью Р13-киназ, содержащая (К)-манделат Ν-[5-[4-(5-{ [(2К,6§)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Ниндазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамида.
В одном из воплощений настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения или профилактики расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью Р13-киназ, содержащая 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения или профилактики расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью Р13-киназ, содержащая гидрохлорид 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2ил)-1Н-индазола.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены и упакованы в нерасфасованной форме, из которой безопасное и эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли может быть извлечено и затем введено пациенту, например, в виде порошка или сиропа. Альтернативно, фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены и упакованы в стандартной лекарственной форме, где каждая физически дискретная единица содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтические композиции по изобретению, приготовленные в стандартной лекарственной форме, обычно могут содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, или от 1 до 700 мг, или от 5 до 100 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат одно соединение формулы (I) или одну его фармацевтически приемлемую соль.
Используемое в данном описании выражение фармацевтически приемлемый эксципиент означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или носитель, вводимые в предоставленной форме или консистенции в фармацевтические композиции. Каждый эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами фармацевтических композиций при смешивании, чтобы избежать взаимодействий, которые могут существенно снизить эффективность соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при введении пациенту, и взаимодействий, которые могут привести к получению композиций, которые не являются фармацевтически приемлемыми. Кроме того, каждый эксципиент непременно должен быть фармацевтически приемлемым, например должен иметь достаточно высокую чистоту.
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтически приемлемый эксципиент или эксципиенты, как правило, будут готовить в лекарственной форме, адаптированной для введения пациенту желаемым путем введения. Например, лекарственные формы включают лекарственные формы, адаптированные (1) для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплетки, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и облатки; (2) для парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для разведения; (3) для трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) для ректального введения, такие как суппозитории; (5) для введения ингаляцией, такие как аэрозоли, растворы и сухие порошки; и (6) для местного введения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты будут варьировать в зависимости от выбранной конкретной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны с учетом конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того, что они способны облегчать изготовление однородных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того, что они способны облегчать изготовление стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того, что они способны облегчать перенос или транспорт соединения или соедине- 21 021056 ний формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей сразу после введения пациенту из одного органа или участка тела в другой орган или участок тела. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны ввиду того, что они способны улучшать соблюдение пациентом режима и схемы лечения.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, наполнители, связывающие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, глиданты, гранулирующие агенты, покровные агенты, увлажняющие агенты, растворители, со-растворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, корригенты, агенты, маскирующие вкус, красители, антислеживатели, увлажнители, хелатирующие агенты, пластификаторы, агенты, повышающие вязкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные агенты. Для специалиста очевидно, что некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут выполнять более чем одну функцию и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, насколько много эксципиента присутствует в композиции и какие другие эксципиенты присутствуют в композиции.
Специалисты обладают необходимыми знаниями и способны выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в соответствующих количествах для использования в данном изобретении. Кроме того, имеется большое количество доступных специалистам ресурсов, в которых описаны фармацевтически приемлемые эксципиенты и которые могут быть полезны в выборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примеры включают РетшдЮп'к Ркаттасеикса1 Заепсек (Маск РиЪИккшд Сотрапу), Тке НапбЪоок οί Ркаттасеикса1 АДФкуек (Со\\ег РиЪИкЫпд Птйеб) и Тке НапбЪоок οί Ркагтасеикса1 Ехс1р1еп1к (1ке Атепсап Ркаттасеикса1 Аккоаакоп и 1ке Ркаттасеикса1 Ргекк).
Фармацевтические композиции по изобретению готовят с использованием методов и способов, известных специалистам в данной области техники. Некоторые способы, обычно используемые в данной области, описаны в РетшдЮп'к Ркаттасеикса1 Заепсек (Маск РиЪИкЫпд Сотрапу).
Соответственно в еще одном аспекте данного изобретения раскрыт способ приготовления фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включающий смешивание ингредиентов. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, может быть приготовлена, например, путем смешивания при температуре окружающей среды и атмосферном давлении.
В одном из воплощений соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены в лекарственной форме для перорального введения. В другом воплощении соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены в лекарственной форме для введения ингаляцией. В еще одном воплощении соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены в лекарственной форме для интраназального введения.
В одном из аспектов данное изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, содержащей безопасное и эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать связывающее вещество. Подходящие связывающие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), желатин, аравийскую камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, крахмалгликолят натрия, кроскармелозу, альгиновую кислоту и натрий-карбоксиметилцеллюлозу. Пероральная твердая лекарственная форма может дополнительно содержать смазывающее вещество. Подходящие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
В тех случаях, когда это целесообразно, композиции в стандартной лекарственной форме для перорального введения могут быть микроинкапсулированными. Композиция может также быть приготовлена для обеспечения пролонгированного или длительного высвобождения, например, путем нанесения покрытия или заключения дисперсного вещества в полимерах, воске или т.п.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть также связаны с растворимыми полимерами в качестве носителя для направленной доставки лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть связаны с полимерами класса биоразлагаемых полимеров, полезными для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например с полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигид- 22 021056 ропиранами, полицианоакрилатами и поперечно сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
В другом аспекте данное изобретение относится к жидкой пероральной лекарственной форме. Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в стандартной лекарственной форме, заданное количество которой содержит предопределенное количество соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли в соответствующим образом корригированном водном растворе, а эликсиры могут быть приготовлены с использованием нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли в нетоксичном носителе. Солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, корригирующая добавка, такая как масло перечной мяты или натуральные подсластители или сахарин или другие искусственные подсластители и т.п. также могут быть добавлены.
В еще одном аспекте данное изобретение относится к лекарственной форме, адаптированной для введения пациенту ингаляцией, например, в виде сухого порошка, аэрозоля, суспензии или раствора. В одном из воплощений данное изобретение относится к лекарственной форме, адаптированной для введения пациенту ингаляцией в виде сухого порошка. В еще одном воплощении данное изобретение относится к лекарственной форме, адаптированной для введения пациенту ингаляцией при помощи небулайзера.
Сухие порошковые композиции для доставки в легкое ингаляцией обычно содержат соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль в виде тонкоизмельченного порошка вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами в виде тонкоизмельченных порошков. Фармацевтически приемлемые эксципиенты, пригодные, в частности, для использования в сухих порошках, известны специалистам в данной области и включают лактозу, крахмал, маннит и моно-, ди- и полисахариды. Тонкоизмельченный порошок может быть получен, например, путем микронизации и измельчения. Как правило, измельченное соединение (например, микронизированное) может быть охарактеризовано значением Ό50 (средний диаметр частиц) примерно от 1 до примерно 10 мкм (измеренным, например, методом лазерной дифракции).
Сухой порошок можно вводить пациенту при помощи резервуарного сухого порошкового ингалятора (ΚΌΡΙ), имеющего резервуар, пригодный для хранения многократных (недозированных) доз лекарственного средства в сухой порошковой форме. ΚΌΡΙ обычно включают в себя устройство для дозирования каждой дозы лекарственного средства из резервуара в положение доставки. Например, дозирующее устройство может содержать дозировочную чашку, перемещающуюся из первого положения, где чашка может заполняться лекарственным средством из резервуара, во второе положение, где отмеренная доза лекарственного средства предоставляется пациенту для ингаляции.
Альтернативно, сухой порошок может находиться в капсулах (например, желатиновых или пластиковых), картриджах или блистерных упаковках для использования в многодозовом сухом порошковом ингаляторе (ΜΌΡΙ). ΜΌΡΙ являются ингаляторами, в которых лекарственное средство находится в многодозовой упаковке, содержащей (или, иначе, несущей) множество определенных доз (или их частей) лекарственного средства. Когда сухой порошок представлен в виде блистерной упаковки, тогда такая упаковка содержит множество блистеров, в которых находится лекарственное средство в форме сухого порошка. Блистеры обычно расположены в регулярном порядке с возможностью легкого высвобождения из них лекарственного средства. Например, блистеры могут быть расположены по окружности на блистерной упаковке в форме диска или блистеры могут иметь вытянутую форму, например форму полоски или ленты. Каждая(ый) капсула, картридж или блистер может содержать, например, от 20 мкг до 10 мг соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли.
Аэрозоли могут быть образованы путем суспендирования или растворения соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли в сжиженном пропелленте. Подходящие пропелленты включают галогеноуглероды, углеводороды и другие сжиженные газы. Ρепрезентативные пропелленты включают трихлорфторметан (пропеллент 11), дихлорфторметан (пропеллент 12), дихлортетрафторэтан (пропеллент 114), тетрафторэтан (НРА-134а), 1,1-дифторэтан (НРА-152а), дифторметан (НРА-32), пентафторэтан (НРА-12), гептафторпропан (НРА-227а), перфторпропан, перфторбутан, перфторпентан, бутан, изобутан и пентан. Аэрозоли, содержащие соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль, в большинстве случаев могут быть введены пациенту с помощью дозирующего ингалятора (ΜΌΙ). Такие устройства известны специалистам в данной области техники.
Аэрозоль может содержать дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты, обычно используемые с ΜΌΙ, такие как поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, сорастворители и другие эксципиенты для повышения физической стабильности препарата, для улучшения работы клапана, для улучшения растворимости или для улучшения вкуса.
Таким образом, в качестве еще одного аспекта данного изобретения предложена аэрозольная фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль и фторуглерод или водородсодержащий хлорфторуглерод в качестве пропеллента, возможно в ком- 23 021056 бинации с поверхностно-активным веществом и/или со-растворителем.
Согласно другому аспекту данного изобретения предложена аэрозольная фармацевтическая композиция, в которой пропеллент выбран из 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропана и их смесей.
Композиции по изобретению могут быть забуферены путем добавления подходящих буферных агентов.
Могут быть приготовлены капсулы и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе, например капсулы и картриджи из желатина, содержащие предназначенную для ингаляции порошковую смесь соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Каждая(ый) капсула или картридж, как правило, может содержать от 20 мкг до 10 мг соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли. Альтернативно, соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль может присутствовать без эксципиентов, таких как лактоза.
Доля активного соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли в местных композициях согласно изобретению зависит от точного типа композиции, которую изготавливают, но будет составлять, как правило, от 0,001 до 10 мас.%. Как правило, для большинства типов композиций используемая доля будет составлять от 0,005 до 1%, например от 0,01 до 0,5%. Однако в порошках для ингаляции или инсуффляции используемая доля будет составлять от 0,1 до 5%.
Аэрозольные композиции предпочтительно составлены таким образом, что каждая отмеренная доза или пшик аэрозоля содержит от 20 мкг до 10 мг, предпочтительно от 20 до 2000 мкг, более предпочтительно от примерно 20 до 500 мкг соединения формулы (Ι). Введение можно выполнять один раз в сутки или несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, с введением, например, 1, 2 или 3 доз каждый раз. Общая суточная доза, вводимая с аэрозолем, будет составлять от 100 мкг до 10 мг, предпочтительно от 200 до 2000 мкг. Общая суточная доза и отмеренная доза, доставляемая капсулами и картриджами, находящимися в ингаляторе или инсуффляторе, обычно будет в два раза больше дозы, доставляемой с аэрозольными композициями.
В случае суспензионных аэрозольных композиций размер частиц дисперсного (например, микронизированного) лекарственного средства должен быть таким, чтобы обеспечивать вдыхание, по существу, всего лекарственного средства в легкие при введении аэрозольной композиции, и поэтому будет составлять менее 100 мкм, желательно менее 20 мкм и, в частности, в диапазоне от 1 до 10 мкм, например от 1 до 5 мкм, более предпочтительно от 2 до 3 мкм.
Композиции по изобретению могут быть приготовлены путем диспергирования или растворения медикамента и соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли в выбранном пропелленте в подходящем контейнере, например, с помощью обработки ультразвуком или с помощью смесителя с высокими сдвиговыми усилиями. Этот процесс желательно проводить в условиях с контролируемой влажностью.
Химическая и физическая стабильность, а также фармацевтическая приемлемость аэрозольных композиций согласно изобретению могут быть определены методами, известными специалистам в данной области техники. Так, например, химическая стабильность компонентов может быть определена, например, ВЭЖХ-анализом после длительного хранения продукта. Данные по физической стабильности могут быть получены другими общепринятыми аналитическими методами, такими как, например, тестирование на утечку, анализ на производительность клапана (средняя масса выпускаемой дозы при срабатывании), анализ на воспроизводимость дозы (количество активного ингредиента при срабатывании) и анализ распределения распыляемой струи.
Устойчивость суспензионных аэрозольных композиций согласно изобретению может быть определена общепринятыми методами, например путем определения распределения размеров флокуляции с использованием прибора для измерения светорассеяния в отраженном свете или путем определения распределения частиц по размерам в каскадном импакторе или аналитическим методом двойной импинджер (1\νίη шршдег). В данном описании ссылка на анализ двойной импинджер означает Определение осаждения выпущенной дозы при ингаляциях под давлением с использованием аппарата А, как определено в Британской Фармакопее (ВгШкй ΡЬа^тасοрае^а 1988, р. А204-207, Аррепб1х ХУЛ С). Такие методы делают возможным расчет вдыхаемой фракции аэрозольных композиций. В одном методе вдыхаемую фракцию рассчитыают по ''тонкодисперсной фракции, которая представляет собой количество активного ингредиента, собранного в нижней камере импинджера при срабатывании, выраженное в процентах от общего количества активного ингредиента, доставленного при срабатывании, с использованием метода двойного импинджера, описанного выше.
Термин дозирующий ингалятор, или ΜΌΙ, означает устройство, включающее баллончик, закрепленную на баллончике насадку и расположенный в насадке клапан, дозирующий композицию. ΜΌΙсистема включает в себя подходящее канальное устройство. Подходящие канальные устройства содержат, например, клапан-пускатель и цилиндрический или конусоподобный проход, через который лекарственное средство может доставляться из заполнененого баллончика посредством дозирующего клапана в нос или рот пациента, например мундштучный пускатель.
- 24 021056
Баллончики ΜΌΙ обычно содержат контейнер, способный выдерживать давление паров используемого пропеллента, например пластмассовый или стеклянный сосуд с пластмассовым покрытием или предпочтительно металлический баллончик, например, из алюминия или из его сплава, возможно анодированный, покрытый лаком и/или с пластмассовым покрытием (например, как описано во включенной в данное описание посредством ссылки международной публикации АО 96/32099, где часть или вся внутренняя поверхность покрыта одним или более фторуглеродными полимерами, возможно в комбинации с одним или более полимерами, не являющимися фторуглеродными), и этот контейнер закрыт дозирующим клапаном. Насадка может быть закреплена на баллончике посредством ультразвуковой сварки, прикручивания или обжатия. ΜΌΙ, упомянутые в данном описании, могут быть изготовлены способами, известными в данной области (см., например, Вугоп выше и АО 96/32099). Предпочтительно баллончик оснащен блоком-насадкой, где клапан, дозирующий лекарственное средство, расположен в насадке, и указанная насадка закреплена опрессовкой на своем месте.
В одном из воплощений данного изобретения металлическая внутренняя поверхность баллончика покрыта фторполимером, более предпочтительно фторполимером, смешанным с полимером, не являющимся фторполимером. В другом воплощении данного изобретения металлическая внутренняя поверхность баллона покрыта полимерной смесью политетрафторэтилена (РТЕЕ) и полиэфирсульфона (РЕ8). В еще одном воплощении данного изобретения вся металлическая внутренняя поверхность баллончика покрыта полимерной смесью политетрафторэтилена (РТЕЕ) и полиэфирсульфона (РЕ8).
Дозирующие клапаны предназначены для доставки отмеренного количества композиции при срабатывании и имеют герметизирующую прокладку для предотвращения утечки пропеллента через клапан. Прокладка может быть изготовлена из любого подходящего эластомерного материала, такого как, например, полиэтилен низкой плотности, хлорбутил, бромбутил, ЕРОМ (этилен-пропилен-диеновый мономер), черные и белые бутадиен-акрилонитрильные каучуки, бутилкаучук и неопрен. Подходящие клапаны коммерчески доступны от производителей, известных в индустрии аэрозолей, например от Уа1о13, Егапсе (например, ΌΕ10, ΌΕ30, ΌΕ60), Везрак ρίε, ИК (например, ВК300, ВК357) и 3М-№о!есЬтс ЫД., ИК (например, 8ртауш1зет™).
В различных воплощениях ΜΌΙ могут быть также использованы совместно с другими системами, такими как, без ограничения, упаковки для хранения и содержания в них ΜΌΙ, включая те из них, которые описаны в патентах США № 6119853, 6179118, 6315112, 6352152, 6390291 и 6679374, а также счетчики доз, такие как, без ограничения, счетчики доз, описанные в патентах США № 6360739 и 6431168.
Для изготовления крупномасштабных партий в промышленном производстве заполненных баллонов могут быть использованы обычные способы и оборудование для массового производства, известные специалистам в области производства фармацевтических аэрозолей. Так, например, в одном способе массового изготовления суспензионных аэрозольных препаратов дозирующий клапан соединяют с алюминиевым контейнером опрессовкой с получением пустого баллончика. В загрузочный сосуд добавляют конкретное лекарственное средство и сжиженный пропеллент вместе с возможными эксципиентами под давлением подают через этот загрузочный сосуд в производственный сосуд. Суспензию лекарственного средства смешивают, затем осуществляют рециркуляцию в фасовочную машину и аликвоту суспензии лекарственного средства затем заливают через дозирующий клапан в баллон. В одном примере способа массового производственного изготовления аэрозольных препаратов в виде раствора дозирующий клапан закрепляют на алюминиевом контейнере опрессовкой с получением пустого баллончика. Сжиженный пропеллент вместе с возможными эксципиентами и растворенное лекарственное средство под давлением подают через загрузочный сосуд в производственный сосуд.
В альтернативном способе аликвоту сжиженной композиции добавляют в открытый баллончик в условиях, достаточно холодных для того, чтобы композиция не испарялась, а затем дозирующий клапан закрепляют на баллоне опрессовкой.
Обычно в партиях, изготовленных для фармацевтического применения, каждый заполненный баллончик взвешивают для контроля, снабжают кодом с номером партии, укладывают в лоток для хранения и затем проводят тестирование готовой продукции.
Суспензии и растворы, содержащие соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль, можно также вводить пациенту с помощью небулайзера. Растворитель или суспендирующий агент, используемый для небулизации, может представлять собой любую фармацевтически приемлемую жидкость, такую как вода, водный солевой раствор, спирты или гликоли, например этанол, изопропиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.д. или их смеси. В солевых растворах используют соли, которые проявляют небольшую фармакологическую активность или не проявляют никакой фармакологической активности после введения. Для этой цели могут быть использованы неорганические соли, такие как соли щелочных металлов или аммонийгалогенидные соли, например хлорид натрия, хлорид калия, или органические соли, такие как калиевые, натриевые и аммониевые соли органических кислот, например аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты, винной кислоты и т.д.
В суспензию или раствор могут быть добавлены другие фармацевтически приемлемые эксципиенты. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть стабилизированы добавлением неорганической кислоты, например соляной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты
- 25 021056 и/или фосфорной кислоты; органической кислоты, например аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты и винной кислоты и т.д., комплексообразующего агента, такого как ΕΌΤΆ (этилендиаминтетрауксусная кислота) или лимонная кислота и их соли; или антиоксиданта, такого как витамин Е или аскорбиновая кислота. Их можно использовать по отдельности или вместе для стабилизации соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Могут быть добавлены консерванты, такие как хлорид бензалкония или бензойная кислота и их соли. Поверхностно-активное вещество может быть добавлено, в частности, для повышения физической стабильности суспензий. Поверхностноактивные вещества включают лецитин, динатрий-диоктилсульфосукцинат, олеиновую кислоту и сложные эфиры сорбитана.
В дополнительном аспекте данное изобретение относится к лекарственной форме, адаптированной для интраназального введения.
Композиции для введения в нос могут включать аэрозольные композиции под давлением и водные композиции, вводимые в нос с помощью нагнетательного насоса. Особый интерес представляют композиции, которые не находятся под давлением и адаптированы для местного введения в носовую полость. Подходящие для этой цели композиции содержат воду в качестве разбавителя или носителя. Водные композиции для введения в легкое или нос могут быть приготовлены с использованием традиционных эксципиентов, таких как буферные агенты, агенты, модифицирующие тоничность, и т.п. Водные композиции можно также вводить в нос небулизацией.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть приготовлены в виде жидкой композиции для доставки из жидкостного дозирующего устройства, например жидкостного дозатора, имеющего дозирующее сопло или дозирующую насадку, через которое(ую) отмеренная доза жидкостной композиции распыляется, когда пользователь нажимает на насосный механизм жидкостного дозатора. Такие жидкостные дозаторы, как правило, снабжены резервуаром для множества отмериваемых доз жидкой композиции, причем эти дозы распыляются при последовательных срабатываниях насоса. Дозирующее сопло или насадка могут иметь конфигурацию, подходящую для введения в ноздри пользователя для впрыскивания жидкого препарата в носовую полость. Жидкостное дозирующее устройство вышеупомянутого типа описано и проиллюстрировано в публикации международной патентной заявки АО 05/044354, полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки. Дозирующее устройство имеет корпус, в котором находится выпускающее жидкость устройство с нагнетательным насосом, установленным на контейнере, в котором находится жидкая композиция. Корпус имеет по меньшей мере один приводимый в действие пальцами боковой рычаг, который двигается внутрь относительно корпуса, перемещая контейнер вверх в корпусе посредством эксцентрика, заставляя насос сжимать и нагнетать отмеренную дозу композиции из ствола насоса через назальное сопло корпуса. В одном воплощении жидкостное дозирующее устройство представляет собой дозатор общего типа, проиллюстрированный на фиг. 30-40 в АО 2005/044354.
Фармацевтические композиции, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупнозернистый порошок, имеющий размер частиц, например, в пределах от 20 до 500 мкм, который вводят быстрой ингаляцией через носовой проход из содержащего порошок контейнера, держа его вплотную к носу. Подходящие композиции, в которых носитель представляет собой жидкость, для введения в виде назального спрея или в виде назальных капель включают водные или масляные растворы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Фармацевтические композиции, адаптированные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, предназначенных для того, чтобы они находились в тесном контакте с эпидермисом пациента в течение длительного периода времени. Например, активный ингредиент может доставляться из пластыря в результате ионтофореза, как описано в РЬагтасеи11са1 КекеагсЬ, 3(6), 318(1986).
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в форме мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Мази, кремы и гели могут быть приготовлены, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящего загустителя, и/или гелеобразующего агента, и/или растворителей. Такие основы могут включать, например, воду и/или масло, такое как вазелиновое масло или растительное масло, например арахисовое масло или касторовое масло, или растворитель, такой как полиэтиленгликоль. Загустители и гелеобразующие агенты, которые могут быть использованы в соответствии с природой основы, включают мягкий парафин, стеарат алюминия, цетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли, ланолин, пчелиный воск, производные карбоксиполиметилена и целлюлозы, и/или глицерилмоностеарат, и/или неионные эмульгаторы.
Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и будут, как правило, также содержать один или более эмульгаторов, стабилизаторов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов или загустителей.
Порошки для наружного применения могут быть приготовлены с использованием любой подходя- 26 021056 щей порошковой основы, например талька, лактозы или крахмала. Капли могут быть приготовлены на водной или неводной основе, содержащей также один или более диспергирующих агентов, солюбилизирующих агентов, суспендирующих агентов или консервантов.
Препараты для местного применения можно вводить путем одного или более нанесений в сутки на пораженный участок, и на участках кожи преимущественно могут быть использованы окклюзионные повязки. Непрерывная или пролонгированная доставка может быть достигнута с использованием адгезивной резервуарной системы.
Для лечения глаза или других наружных тканей, например ротовой полости и кожи, композиции можно наносить в виде мази или крема для местного применения. Для приготовления мази соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы либо с парафиновой, либо с водосмешиваемой мазевой основой. Альтернативно, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть приготовлены в виде крема с основой для крема типа масло-в-воде или вода-в-масле.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной с кровью реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например в запаянных ампулах и флаконах, и их можно хранить в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Инъекционные растворы и суспензии для немедленного введения могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Соединения и фармацевтические композиции по изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, например агентами, выбранными из противовоспалительных агентов, антихолинергических агентов (в частности, антагонист рецепторов М1/М2/М3), агонистов ((2-адренорецептора, противоинфекционных агентов, таких как антибиотики или противовирусные средства, или антигистаминных средств, или могут их содержать. Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более другими терапевтически активными агентами, например агентами, выбранными из противовоспалительного агента, такого как кортикостероид или Ν8ΑΓΟ (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство), антихолинергического агента, агониста (Т-адренорецептора. противоинфекционного агента, такого как антибиотик или противовирусное средство, или антигистаминного средства. Одно воплощение изобретения охватывает комбинации, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с агонистом (2-адренорецептора, и/или антихолинергическим средством, и/или ингибитором ΡΌΕ-4 (фосфодиэстераза-4), и/или антигистаминным средством.
В одном из воплощений данное изобретение охватывает способ лечения расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью РО-киназ, включающий введение безопасного и эффективного количества комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более терапевтически активными агентами.
Некоторые соединения по изобретению могут демонстрировать избирательность в отношении ΡΟΚδ по сравнению с другими РО-киназами. Поэтому в еще одном аспекте данного изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, избирательное(ую) в отношении ΡΟΚδ, вместе с соединением или его фармацевтически приемлемой солью, избирательным(ой) в отношении другой ΡI3-киназы, например ΡΟΚγ.
Одно из воплощений данного изобретения раскрывает комбинации, содержащие один или два других терапевтических агента.
Специалисту в данной области будет ясно, что в тех случаях, когда это целесообразно, другой(ие) терапевтический(ие) ингредиент(ы) может быть использован в форме солей, например солей щелочных металлов, или аминных солей, или солей присоединения кислоты, или в виде пролекарств, или в виде эфиров, например низших алкиловых эфиров, или в виде сольватов, например гидратов, для оптимизации активности, и/или стабильности, и/или физических свойств, таких как растворимость, терапевтического ингредиента. Должно быть ясно также, что в тех случаях, когда это целесообразно, терапевтические ингредиенты могут быть использованы в оптически чистой форме.
В одном из воплощений данное изобретение раскрывает комбинацию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с агонистом (2-адренорецептора.
Примеры агонистов ( 2-адренорецептора включают сальметерол (который может представлять собой рацемат или единственный энантиомер, например К-энантиомер), сальбутамол (который может представлять собой рацемат или единственный энантиомер, например К-энантиомер), формотерол (который может представлять собой рацемат или единственный диастереомер, например К,К-диастереомер), сальмефамол, фенотерол, кармотерол, этантерол, наминтерол, кленбутерол, пирбутерол, флербутерол,
- 27 021056 репротерол, бамбутерол, индакатерол, тербуталин и их соли, например соль ксинафоат (1-гидрокси-2нафталинкарбоксилат) сальметерола, сульфатную соль или свободное основание сальбутамола или фумаратную соль формотерола. В одном из воплощений длительно действующие агонисты β2адренорецептора, например соединения, которые обеспечивают эффективную бронходилатацию в течение примерно 12 ч или дольше, являются предпочтительными.
Другие агонисты в2-адренорецептора включают те из них, которые описаны в νθ 02/066422, νθ 02/070490, νθ 02/076933, νθ 03/024439, νθ 03/072539, νθ 03/091204, νθ 04/016578, νθ 2004/022547, νθ 2004/037807, νθ 2004/037773, νθ 2004/037768, νθ 2004/039762, νθ 2004/039766, νθ 01/42193 и νθ 03/042160.
Примеры агонистов в2-адренорецептора включают
3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3 -(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид;
3- (3-{[7-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)фенил]этил}-амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид;
4- {(1К)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол;
4- {(1К)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2(гидроксиметил)фенол;
^[2-гидроксил-5-[(1К)-1-гидрокси-2-[[2-4-{[(2К)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]фенил]этил]амино]этил]фенил]формамид;
^2-{2-[4-(3-фенил-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1Н)-хинолинон-5-ил)этиламин и
5- [(К)-2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8гидрокси-1Н-хинолин-2-он.
Агонист в2-адренорецептора может быть в форме соли, образованной с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из серной, соляной, фумаровой, гидроксинафтойной (например, 1- или 3гидрокси-2-нафтойной), коричной, замещенной коричной, трифенилуксусной, сульфаминовой, сульфаниловой, нафталинакриловой, бензойной, 4-метоксибензойной, 2- или 4-гидроксибензойной, 4хлорбензойной и 4-фенилбензойной кислот.
Подходящие противовоспалительные агенты включают кортикостероиды. Подходящими кортикостероидами, которые могут быть использованы в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, являются пероральные и ингалируемые кортикостероиды и их пролекарства, которые обладают противовоспалительной активностью. Примеры включают метилпреднизолон, преднизолон, дексаметазон, флутиказона пропионат, δ-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-11вгидрокси-16а-метил-17а-[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксо-андроста-1,4-диен-17в-карботиокислоты, δ-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11в-гидрокси-16аметил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17в-карботиокислоты (флутиказона фуроат), §-(2-оксотетрагидрофуран-3§-иловый) эфир 6а,9а-дифтор-11 в-гидрокси-16а-метил-3-оксо-17а-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17в-карботиокислоты, δ-цианометиловый эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси-16аметил-3-оксо-17а-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17в-карботиокислоты и δ-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси-16а-метил-17а-(1-метилциклопропилкарбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17в-карботиокислоты, эфиры бекло-метазона (например, 17пропионатный эфир или 17,21-дипропионатный эфир), будесонид, флунисолид, эфиры мометазона (например, мометазона фуроат), триамцинолона ацетонид, рофлепонид, циклесонид (16а,17-[[(К)циклогексилметилен]-бис-(окси)]-11в,21-дигидрокси-прегна-1,4-диен-3,20-дион), бутиксокорта пропионат, КРК-106541 и δΤ-126. Предпочтительные кортикостероиды включают флутиказона пропионат, δ-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси-16а-метил-17а-[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксо-андроста-1,4-диен-17в-карботиокислоты, δ-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а[(2-фуранилкарбонил)окси] -11 в-гидрокси-16а-метил-3 -оксо-андроста-1,4-диен-17в-карботиокислоты, δцианометиловый эфир 6а,9а-дифтор-11 в-гидрокси-16а-метил-3-оксо-17а-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17в-карботиокислоты и δ-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор11 β -гидрокси-16а-метил-17а-(1-метилциклопропилкарбонил)окси-3-оксо-андросга-1,4-диен-17в -карботиокислоты. В одном из воплощений кортикостероид представляет собой δ-фторметиловый эфир 6α,9αдифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17в-карботиокислоты.
Примеры кортикостероидов могут включать кортикостероиды, которые описаны в νθ 2002/088167, νθ 2002/100879, νθ 2002/12265, νθ 2002/12266, νθ 2005/005451, νθ 2005/005452, νθ 2006/072599 и νθ 2006/072600.
Нестероидные соединения с агонизмом глюкокортикоидов, которые проявляют избирательность в отношении трансрепрессии по сравнению с трансактивацией и которые могут быть полезны в комбини- 28 021056 рованной терапии, включают соединения, охваченные в следующих патентных заявках: АО 03/082827, АО 98/54159, АО 04/005229, АО 04/009017, АО 04/018429, АО 03/104195, АО 03/082787, АО 03/082280, АО 03/059899, АО 03/101932, АО 02/02565, АО 01/16128, АО 00/66590, АО 03/086294, АО 04/026248, АО 03/061651 и АО 03/08277. Дополнительные нестероидные соединения охвачены в АО 2006/000401, АО 2006/000398 и АО 2006/015870.
Примеры противовоспалительных агентов включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ΝδΑΙΌ).
Примеры ΝδΑΙΌ включают кромгликат натрия, недокромил-натрий, ингибиторы фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) (например, теофиллин, ингибиторы ΡΌΕ4 или смешанные ингибиторы ΡΌΕ3/ΡΌΕ4), антагонист лейкотриенов, ингибиторы синтеза лейкотриенов (например, монтелукаст), ингибиторы ^NОδ, ингибиторы триптазы и эластазы, антагонисты β-2 интегрина и агонисты или антагонисты аденозиновых рецепторов (например, агонисты аденозина-2а), антагонисты цитокинов (например, антагонисты хемокинов, такие как антагонист ССК3), или ингибиторы синтеза цитокинов, или ингибиторы 5-липоксигеназы. ^NОδ (ингибитор индуцибельной синтазы оксида азота) предпочтителен для перорального введения. Примеры ингибиторов ^NОδ включают ингибиторы ^NОδ, которые описаны в АО 93/13055, АО 98/30537, АО 02/50021, АО 95/34534 и АО 99/62875. Примеры ингибиторов ССК3 включают ингибиторы ССК3, которые описаны в АО 02/26722.
В одном из воплощений данного изобретения раскрыто применение соединений формулы (I) в комбинации с ингибитором фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4), особенно в случае композиции, адаптированной для ингаляции. Ρ^Ε4-специфичный ингибитор, полезный в этом аспекте изобретения, может представлять собой любое соединение, о котором известно, что оно ингибирует фермент ΡΌΕ4, или которое раскрыто как соединение, которое действует как ингибитор ΡΌΕ4, и которое является ингибитором только ΡΌΕ4, а не соединением, которое ингибирует другие члены семейства ΡΌΕ, такие как ΡΌΕ3 и ΡΌΕ5, а также ΡΌΕ4.
Соединения включают цис-4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 карбоновую кислоту, 2-карбометокси-4-циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он и цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], а также цис-4-циано-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]циклогексан-1-карбоновую кислоту (также известную как циломиласт) и его соли, эфиры, пролекарства или физические формы, которые описаны в патенте США 5552438, выданном 03 сентября 1996 г. (полное содержание этого патента и соединения, которые в нем раскрыты, включены в данное описание посредством ссылки).
Другие соединения включают ААО-12-281 от Εΐόίοη (Ήοίβοη. Ν. с1 а1. 15ΐΗ ΕΕΜί'.’ Ιηί. δутρ. Мей. СЬет. (Ъе]э1 6-10, ΕώηΕιίΓβΙι) 1998, АЬй Ρ.98; СΑδ ссылочный № 247584020-9); производное 9бензиладенина под наименованием NСδ-613 (ΙΝδΕΚΜ); Ό-4418 от СЫгокаепсе и δθΒ;πη§-Ρ1οιι§1ι; бензодиазепиновый ингибитор ΡΌΕ4, идентифицированный как С1-1018 (ΡΌ-168787) и принадлежащий компании ΡΠ/ег; производное бензодиоксола, описанное 1<νο\ν;·ι Η;·ιΕΕο в АО 99/16766; К-34 от 1<νο\ν;·ι Наккв; ν-11294Α от Ν;·ιρρ (ЬапйеПк, Ь.Е еί а1., Ειπ. Кекр. 1. [Аппи. С.опд. Ειπ. Кекр. δο^ (Ье|э1 19-23, Оепета) 1998] 1998, 12 (δυρρ1. 28): АЬк1 Ρ2393); рофлумиласт (ΟΑδ ссылочный № 162401-32-3) и фталазинон (АО 99/47505, описание которой включено в данное описание посредством ссылки) от Вук-Ои1йеп; пумафентрин, (-)-пара-[(4аК*,10Ьδ*)-9-этокси-1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[с][1,6]нафтиридин-6-ил]-Ы^-диизопропилбензамид, являющийся ингибитором ΡΌΕ3/ΡΌΕ4, который получен и опубликован Вук-Ои1йеп, в настоящее время АЬапа; арофиллин, разрабатываемый А1т1та11Ρ^οйекίа^та; νΜ554/ΌΜ565 от Vе^ηа1^к или Т-440 (ТапаЬе δе^уаки; Еир, К. еί а1. 1. Ρ1κπιπκο1. Εχρ. ТЬеп, 1998, 284(1): 162) и Т2585.
Дополнительные соединения раскрыты в публикации международной патентной заявки АО 04/024728 (Ο^χο Οτουρ Ий), АО 04/056823 (ΟΌχο Οτουρ Ий) и АО 04/103998 (Ο^χο Οτουρ Ий) (например, соединение примера 399 или соединение примера 544, раскрытые в этой заявке). Дополнительные соединения также раскрыты в АО 2005/058892, АО 2005/090348, АО 2005/090353 и АО 2005/090354, все от имени ΟΕιχο Οτουρ ИтЬей.
Примерами антихолинергических агентов являются те соединения, которые действуют как антагонисты мускариновых рецепторов, в частности те соединения, которые являются антагонистами рецепторов М3 или М3, двойственными антагонистами рецепторов М3/М3 или М2/М3 или пан-антагонистами рецепторов М3/М2/М3. Иллюстративные соединения для введения ингаляцией включают ипратропий (например, в форме бромида, СΑδ 22254-24-6, продаваемый под наименованием Απονη!!), окситропий (например, в форме бромида, СΑδ 30286-75-0) и тиотропий (например, в форме бромида, СΑδ 136310-93-5, продаваемый под наименованием δρίπνΗ). Интерес также представляют реватропат (например, в форме гидробромида, СΑδ 262586-79-8) и ΕΑδ-34273, который раскрыт в АО 01/04118. Иллюстративные соединения для перорального введения включают пирензепин (ΟΑδ 28797-61-7), дарифенацин (ΟΑδ 133099-04-4 или СΑδ 133099-07-7 для гидробромида, продаваемый под наименованием ΕηаЬ1еx), оксибутинин (ΟΑδ 5633-20-5, продаваемый под наименованием ^^ί^ορаη), теродилин (ΟΑδ 15793-40-5), толтеродин (ΟΑδ 124937-51-5, или СΑδ 124937-52-6 для тартрата, продаваемый под наименованием Ое1го1), отилоний (например, в форме бромида, СΑδ 26095-59-0, продаваемый под наименованием δρактοтеη),
- 29 021056 троспийхлорид (СА8 10405-02-4) и солифенацин (СА8 242478-37-1, или СА8 242478-38-2 для сукцината, также известный как ΥΜ-905 и продаваемый под наименованием Ус51сагс).
Дополнительные соединения раскрыты в \УО 2005/037280, \УО 2005/046586 и \УО 2005/104745, которые включены в данное описание посредством ссылки. Комбинации по настоящему изобретению включают, без ограничения йодид (3-эндо)-3-(2,2-ди-2-тиенилэтенил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана; бромид (3-эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана; бромид 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана; бромид (1К,5§)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8-метил-8-{2-[(фенилметил)окси]этил}-8азониабицикло[3.2.1]октана.
Другие антихолинергические агенты включают соединения, которые раскрыты в патентной заявке США 60/487981, включая, например:
бромид (3-эцдо)-3-(2,2-ди-2-тиенилэтенил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана; бромид (3-эцдо)-3-(2,2-дифенилэтенил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана; 4-метилбензолсульфонат (3-эцдо)-3-(2,2-дифенилэтенил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана;
бромид (3-эндо)-8,8-диметил-3-[2-фенил-2-(2-тиенил)этенил]-8-азониабицикло[3.2.1]октана и/или бромид (3-эндо)-8,8-диметил-3-[2-фенил-2-(2-пиридинил)этенил]-8-азониабицикло[3.2.1]октаца. Дополнительные антихолинергические агенты включают соединения, которые раскрыты в патентной заявке США 60/511009, включая, например:
йодид (эндо)-3-(2-метокси-2,2-ди-тиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана;
3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионитрил;
(эндо)-8-метил-3-(2,2,2-трифенилэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октац;
3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионамид;
3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионовую кислоту;
(эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октаца йодид; бромид (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана; 3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропан-1-ол;
Юбензил-3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропионамид;
йодид (эндо)-3-(2-карбамоил-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана;
1-бензил-3-[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]мочевину;
1-этил-3-[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]мочевину;
Ю[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]ацетамид;
Ю[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]бензамид;
3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-ди-тиофен-2-ил-пропионитрил;
йодид (эндо)-3-(2-циано-2,2-ди-тиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана;
Ю[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]бензолсульфонамид;
[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]мочевину;
Ю[3-((эндо)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенилпропил]метансульфонамид и/или бромид (эндо)-3 -{2,2-дифенил-3-[( 1 -фенилметацоил)амино]пропил} -8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана.
Дополнительные соединения включают йодид (эндо)-3-(2-метокси-2,2-ди-тиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана; йодид (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октаца; бромид (эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана; йодид (эндо)-3-(2-карбамоил-2,2-дифенилэтил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана; йодид (эндо)-3-(2-циацо-2,2-ди-тиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана;
и/или бромид (эндо)-3 -{2,2-дифенил-3-[( 1 -фенилметацоил)амино]пропил} -8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана.
В одном из воплощений данного изобретения раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с антагонистом Н1. Примеры антагонистов Н1 включают, без ограничения, амелексанокс, астемизон, азатадин, азеластин, акривастин, бромфенирамин, цетиризин, левоцетиризин, эфлетиризин, хлофенирамин, клемастин, циклизин, каребастин, ципрогептадин, карбиноксамин, дескарбоэтоксилоратидин, доксиламин, диметинден, эбастин, эпинастин, эфлетиризин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, лоратадин, левокарбастин, мизоластин, меквитазин, миансерин, ноберастин, меклизин, норастемизол, олопатадин, пикумаст, пириламин, прометазин, терфенадин, трипеленнамин, темеластин, тримепразин и трипролидин, в частности цетиризин, левоцетиризин, эфлетиризин и фексофенадин. В еще одном воплощении данного изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с антагонистом (и/или обратным агонистом) Н3. Примеры антагонистов Н3 включают, например, те соединения, которые описаны в \УО 2004/035556 и в \УО 2006/045416. Другие антагонисты гистаминовых рецепторов,
- 30 021056 которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включает антагонисты (и/или обратные агонисты) рецептора Н4, например соединения, раскрытые в ^аЫοηονкк^ е! а1., 1. Мей. СЬет. 46:3957-3960 (2003).
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с ингибитором РИЕ4.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с агонистом β2адренорецептора.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с кортикостероидом.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с нестероидным агонистом СК (глюкокортикоидные рецепторы).
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с антихолинергическим средством.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с антигистаминным средством.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с ингибитором РИЕ4 и агонистом в2-адренорецептора.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с антихолинергическим средством и ингибитором РЭЕ-4.
Указанные выше комбинации для удобства могут быть представлены для применения в форме фармацевтической композиции, и поэтому фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, как она определена выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем раскрываются в еще одном аспекте данного изобретения.
Индивидуальные соединения таких комбинаций можно вводить либо последовательно, либо одновременно в отдельных или объединенных фармацевтических композициях. В одном из воплощений индивидуальные соединения вводят одновременно в объединенной фармацевтической композиции. Специалистам в данной области не составит труда определить соответствующие дозы известных терапевтических агентов.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с другим терапевтически активным агентом.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с ингибитором РЭЕ4.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с агонистом в2-адренорецептора.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с кортикостероидом.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с нестероидным агонистом СК.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с антихолинергическим средством.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с антигистаминным средством.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с ингибитором РЭЕ4 и агонистом в2-адренорецептора.
Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с антихолинергическим средством и ингибитором РЭЕ4.
Далее изобретение иллюстрируется примерами, не ограничивающими объем изобретения.
- 31 021056
Примеры
Приведенные ниже примеры иллюстрируют данное изобретение. Эти примеры не предназначены для того, чтобы ограничивать объем настоящего изобретения; они предназначены для того, чтобы дать специалисту руководство по получению и применению соединений, композиций и способов по настоящему изобретению. Хотя конкретные воплощения настоящего изобретения описаны, для специалиста будет очевидным то, что могут быть выполнены различные изменения и модификации, не выходящие за рамки замысла и объема данного изобретения.
В тех случаях, когда название коммерческого поставщика приведено после названия соединения или реагента, например соединение X (АШгдсП) или соединение Х/АШпсБ, тогда это означает, что соединение X можно приобрести у того коммерческого поставщика, название которого указано. Если указания нет, то соединение или реагент могут быть приобретены у стандартного поставщика, такого как $1§ша АШпсЬ, Ьапса§1ег, ПиогосБеш, ТС1 и т.д.
Названия соединений, указанных в заголовках примеров, присвоены с использованием программы присвоения названий соединениям, сопоставляющей структуру с названием (например, АСО/Ыаше Ва1сБ ν. 9.0).
Общие экспериментальные подробности.
Методы жидкостной хроматографии/масс-спектроскопии (ЖХ/МС).
ЖХ/МС-анализ проводили с использованием одного из методов, перечисленных ниже.
Метод А.
Аппаратура для ЖХ/МС:
колонка: Асцийу иРЬС ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм. Термостат колонки установлен на 40°С.
Растворитель А: 0,1%-ная муравьиная кислота в воде + 10 мМ ацетата аммония.
Растворитель Б: МеСЫ:вода 95:5 + 0,05% муравьиной кислоты.
Объем вводимого образца: 0,5 мкл.
Техника ввода образца: петлевой инжектор с возможностью частичного заполнения и перезаполнения шприца.
УФ-детектирование: 220-330 нм.
Скорость сбора данных УФ-детектирования: 40 точек в 1 с.
Диапазон МС-сканирования: от 100 до 1000 аем (атомные единицы массы).
Частота МС-сканирования: 0,2-секундное сканирование с задержкой 0,1 с между сканированиями.
Режим МС-сканирования: электрораспыление с попеременной регистрацией положительных и отрицательных ионов.
Время цикла: 2 мин и 30 с.
Градиент
Время Скорость потока (мл/мин) %А %В
0 о,1 1,4 1,9 2 1 1 1 1 1 97 97 0 0 97 3 3 100 100 3
Метод Б.
ВЭЖХ-анализ проводили на колонке 8ипйге С18 (30x4,6 мм в.д. (внутренний диаметр), диаметр частиц сорбента 3,5 мкм) при 30°С.
Растворитель А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде.
Растворитель Б: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.
Использовали следующий градиент:
В результате УФ-детектирования регистрировали усредненный сигнал при длине волны от 210 до 350 нм, и масс-спектры регистрировали на масс-спектрометре в режиме электрораспылительной ионизации с попеременной регистрацией положительных и отрицательных ионов.
Метод В.
ВЭЖХ-анализ проводили на колонке Рйепошепех Ьиша С18(2) (50x2 мм в.д., диаметр частиц сор- 32 021056 бента 3 мкм, или признанный эквивалент) при 40°С.
Растворитель А: 0,05%-ный (об./об.) раствор ΤΡΆ в воде. Растворитель Б: 0,05%-ный (об./об.) раствор ΤΡΆ в ацетонитриле. Использовали следующий градиент:
Время (мин) Скорость потока %А %в
0 1 100 0
8 1 5 95
8,01 1 100 0
Длина волны УФ-детектирования зависела от определяемого в анализе вещества, и масс-спектры регистрировали на масс-спектрометре в режиме распылительной ионизации с регистрацией положительных ионов.
Метод Г.
ВЭЖХ-анализ проводили на колонке Рйепотепех Бита С18(2) (50x2 мм в.д., диаметр частиц сорбента 3 мкм, или признанный эквивалент) при 60°С.
Растворитель А: 0,05%-ный (об./об.) раствор ΤΡΆ в воде.
Растворитель В: 0,05%-ный (об./об.) раствор ΤΡΆ в ацетонитриле.
Использовали следующий градиент:___
Время (мин) Скорость потока (мл/мин) %А %В
0 1,5 100 0
2,5 1,5 5 95
2,7 1,5 5 95
2,9 1,5 100 0
Длина волны УФ-детектирования зависела от определяемого в анализе вещества, и масс-спектры регистрировали на масс-спектрометре в режиме распылительной ионизации с регистрацией положительных ионов.
Методы масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ.
Методы масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ, использованные для очистки соединений, описаны ниже.
Метод А. Высокий рН.
Колонка: Аа1ег§ ΧΒΚΙΌΘΕ Ргер С18, 5 мкм ΟΒΌ (30x150 мм).
Использовали следующие растворители:
растворитель А: 10 мМ бикарбонат аммония в воде, доведенный до рН 10 водным раствором аммиака;
растворитель Б: ацетонитрил + 0,1%-ный водный раствор аммиака.
Сбор данных осуществляли УФ-спектроскопией, масс-спектроскопией или их комбинацией. В результате УФ-детектирования регистрировали усредненный сигнал при длине волны от 210 до 350 нм. Масс-спектры снимали на масс-спектрометре в режиме электрораспылительной ионизации с попеременной регистрацией положительных и отрицательных ионов.
Метод Б. Низкий рН.
Колонка: δϋΝΡΊΚΕ С18 (30x150 мм в.д., диаметр частиц сорбента 5 мкм).
Использовали следующие растворители:
растворитель А: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в воде; растворитель В: 0,1%-ный (об./об.) раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.
Сбор данных осуществляли УФ-спектроскопией, масс-спектроскопией или их комбинацией. В результате УФ-детектирования регистрировали усредненный сигнал при длине волны от 210 до 350 нм. Масс-спектры снимали на масс-спектрометре в режиме электрораспылительной ионизации с попеременной регистрацией положительных и отрицательных ионов.
Метод В.
Колонка: ΧΒΚΙΌΘΕ 8ЫеШ КР18 (100x19 мм, диаметр частиц сорбента 5 мкм).
Использовали следующие растворители:
растворитель А: 10 мМ бикарбонат аммония в воде, доведенный до рН 10 водным раствором аммиака;
растворитель В: метанол.
Сбор данных осуществляли УФ-спектроскопией, масс-спектроскопией или их комбинацией. В результате УФ-детектирования регистрировали усредненный сигнал при длине волны от 210 до 350 нм. Масс-спектры снимали на масс-спектрометре в режиме электрораспылительной ионизации с попеременной регистрацией положительных и отрицательных ионов.
- 33 021056
Промежуточные соединения и примеры
Промежуточное соединение 1. 6-Хлор-4-йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол
Способ А.
6-Хлор-4-йод-1Н-индазол (30 г, 108 ммоль, доступен от Зтоуа) растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (300 мл) и охлаждали в бане лед/вода в атмосфере азота. Порциями добавляли гидрид натрия (5,17 г, 129 ммоль), поддерживая температуру ниже 10°С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем по каплям добавляли бензолсульфонилхлорид (16,5 мл, 129 ммоль) в течение 15 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ в течение ночи, затем выливали на смесь лед/вода (2 л). Выпавший в осадок продукт собирали фильтрованием, промывали водой (приблизительно 400 мл) и сушили в вакуумном шкафу в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (43,3 г).
ЖХ/МС (метод А): К 1,38 мин, МН+ 419.
Способ Б.
К перемешиваемому раствору 6-хлор-4-йод-1Н-индазола (633,6 г) в ТНР (5,7 л) добавляли гидроксид натрия (227,4 г), затем добавляли бисульфат тетра-н-бутиламмония (38,0 г) при 20±3°С в атмосфере азота. Эту смесь перемешивали при 20±3°С в течение 1 ч 3 мин, затем добавляли бензолсульфонилхлорид (319 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру <25°С. Остаточный бензолсульфонилхлорид смывали в сосуд с ТНР (630 мл), затем смесь перемешивали в течение 1 ч 10 мин. Смесь охлаждали до <5°С и добавляли воду (12,7 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 5±3°С, затем смесь перемешивали при 0-5°С в течение 1 ч 20 мин. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой (2x1,9 л), сушили отсасыванием влаги, затем дополнительно сушили в вакууме, продувая азотом, при 40±3°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (780,8 г).
ЖХ/МС (метод В): К 6,28 мин, МН+ 419.
Промежуточное соединение 2. 6-Хлор-1-(фенилсульфонил)-4-(триметилстаннанил)-1Н-индазол
6-Хлор-4-йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол (30 г, 71,7 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (8,1 г, 7,01 ммоль), ксилол (200 мл), триэтиламин (19,98 мл, 143 ммоль) и гексаметилдиолово (21,8 мл, 105 ммоль) нагревали при 150°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали горячей через целит, промывая дополнительно ксилолом, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали с циклогексаном, осадок собирали фильтрованием и сушили в вакуумном шкафу с получением указанного в заголовке соединения (14,4 г).
ЖХ/МС (метод А): К 1,51 мин, МН+ 457.
Промежуточное соединение 3а. Этил-2-[6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]-1,3-оксазол5-карбоксилат
В 4 партиях тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3,37 г, 2,92 ммоль), этил-2-хлор-1,3-оксазол-5карбоксилат (6,65 г, 37,9 ммоль, доступный от Аро11о Зшепййс) и йодид медиф (1,11 г, 5,83 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-1-(фенилсульфонил)-4-(триметилстаннанил)-1Н-индазола (13,28 г, 29,2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (52 мл). В 3 из этих партий тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,03 г, 0,89 ммоль), этил-2-хлор-1,3-оксазол-5-карбоксилат (2,03 г, 11,59 ммоль) и йодид медиф (0,34 г, 1,78 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-1-(фенилсульфонил)-4-(триметилстаннанил)-1Н-индазола (4,06 г, 8,91 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (16 мл). В четвертой партии тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,28 г, 0,24 ммоль), этил-2-хлор-1,3-оксазол-5-карбоксилат (0,55 г,
- 34 021056
3,14 ммоль) и йодид медиф (0,09 г, 0,48 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-1-(фенилсульфонил)-4(триметилстаннанил)-1Н-индазола (1,10 г, 2,42 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл). Каждую партию нагревали и перемешивали при 100°С под воздействием микроволнового излучения в течение 30 мин. Смеси давали возможность охладиться до КТ и объединенный осажденный продукт суспендировали в диэтиловом эфире и собирали фильтрованием, промывая дополнительно диэтиловым эфиром, затем сушили в вакуумном шкафу в течение 72 ч. Приблизительно 5,2 г полученного твердого вещества растворяли в дихлорметане и пропускали через целит, элюируя дополнительным количеством дихлорметана. Ρастворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнооранжевого твердого вещества (4,95 г).
ЖХ/МС (метод А): К! 1,38 мин, МН+ 432.
Промежуточное соединение 3б. Метил-2-[6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]-1,3оксазол-5-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 6-хлор-4-йод-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазола (549,8 г) в толуоле (1,43 л) добавляли триэтиламин (380 мл) при 20±3°С в атмосфере азота. Добавляли гексаметилдиолово (385 мл) в толуоле (825 мл), затем добавляли толуол (275 мл), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (154,7 г). Ρеакционную смесь нагревали до 120°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Смеси давали возможность охладиться до 20±3°С, фильтровали, затем промывали толуолом (4,95 л). Фильтрат переносили в чистый сосуд через фильтр Эоттюк Нип!ег 5 мкм, смывая дополнительно толуолом (550 мл). Партию затем промывали 50%-ным водным раствором ΚΡ (5,5 л), водную суспензию фильтровали и фильтрат воссоединяли с органической фазой. Водную фазу отделяли и органическую фазу промывали 50%-ным водным раствором ΚΡ (5,5 л), затем водой (5,5 л). Органический слой разбавляли ΌΜΡυ (2,75 л), затем концентрировали вакуумной дистилляцией до приблизительно 5,4 об. К полученному раствору добавляли йодид медиф (25,5 г), затем добавляли метил-2хлор-1,3-оксазол-5-карбоксилат (279 г, доступный от Аро11о δειτ'ηΙιΙΊε) при 20±3°С. Ρаствор дегазировали, применяя вакуум и продувки азотом (х3). Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (78 г), смесь дегазировали (х3) и затем нагревали до 85-90°С в течение 10 ч. Смесь разбавляли ΌΜδΟ (13,75 л) и охлаждали до 20±3°С, затем порциями приблизительно по 1 об. добавляли воду (2,75 л) в течение приблизительно 15 мин до начала кристаллизации. Полученную суспензию выдерживали при 20±3°С в течение 1,5 ч. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой (2х2,75 л), сушили отсасыванием влаги и затем дополнительно сушили в вакууме, продувая азотом, при 45±5°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (341,1 г).
ЖХ/МС (метод В): К! 6,08 мин, МН+418.
Промежуточное соединение 4. {2-[6-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5ил}метанол
Способ А.
Ρаствор этил-2-[6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-карбоксилата (5,11 г, 11,8 ммоль) в дихлорметане (80 мл) охлаждали до -25°С в высушенной в термостате круглодонной колбе. По каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (25 мл, 37,5 ммоль, 1,5 М раствор в толуоле) и эту реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 3 ч. Добавляли 10%-ный водный раствор тартрата калия-натрия (80 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и распределяли между этилацетатом (500 мл) и водой (500 мл). Слои разделяли и водный слой промывали дополнительным количеством этилацетата (3х 150 мл). Объединенные органические фазы сушили и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,1 г).
ЖХ/МС (метод А): К! 1,09 мин, МН+ 390.
Оставшийся фильтрат концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом
- 35 021056 (500 мл) и водой (500 мл). Слои разделяли и водный слой промывали дополнительным количеством этилацетата (3x150 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2x150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,9 г).
ЖХ/МС (метод А): К! 1,09 мин, МН+ 390.
Способ Б.
К раствору этил-2-[6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-карбоксилата (1,15 г) в ТНР (17,25 мл), перемешиваемому в атмосфере азота в ледяной бане, добавляли раствор гидрид диизобутилалюминия (5,08 мл, 5,64 ммоль) в толуоле. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли декагидрат сульфата натрия (2,5 г), смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем фильтровали, промывали ТНР (2x5 об.) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,98 г).
ЖХ/МС (метод Г): К! 2,20 мин, МН+ 390.
Промежуточное соединение 5
Способ А.
{2-[6-Хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-ил}метанол (1,626 г, 4,17 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (20 мл) и добавляли тетрабромид углерода (2,77 г, 8,34 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор трифенилфосфина (2,188 г, 8,34 ммоль) в дихлорметане (20 мл). После нагревания до КТ и перемешивания в течение еще 3 ч растворитель частично удаляли в вакууме и раствор прямо очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0100% этилацетатом в дихлорметане. Соответствующие фракции объединяли с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (1,16 г).
ЖХ/МС (метод Б): К! 3,70 мин, МН+ 454.
Способ Б.
Трифенилфосфиндибромид (20,60 г, 48,8 ммоль) добавляли к суспензии {2-[6-хлор-1(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-ил}метанола (9,06 г, 23,2 ммоль) в дихлорметане (181 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С до завершения реакции. Добавляли воду (91 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (91 мл) и смесь перемешивали, затем слои разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (45 мл) и органические фазы объединяли и промывали водой (91 мл). Слои разделяли и органический слой концентрировали досуха, затем растворяли в метаноле (136 мл). После перемешивания в течение 30 мин полученную белую суспензию фильтровали и твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (9,58 г).
ЖХ/МС (метод Г): К! 2,57 мин, МН+ 452/454.
Промежуточное соединение 6а. 6-Хлор-4-(5-{[(2К,68)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3оксазол-2-ил)-1 -(фенилсульфонил)-1 Н-индазол
4-[5-(Бромметил)-1,3-оксазол-2-ил]-6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол (0,580 г, 1,28 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли (2К,68)-2,6-диметилморфолин (0,317 мл, 2,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, затем растворитель удаляли в потоке азота. Полученное желтое твердое вещество растворяли в дихлорметане (5 мл) и промывали водой (2x2,5 мл). Слои разделяли (гидрофобная фритта) и органический слой упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,60 г).
ЖХ/МС (метод А): К! 0,86 мин, МН+ 487.
А ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 8.93 (б, 1=1.0 Гц, 1Н), 8.33 (бб, 1=1.0, 1.5 Гц, 1Н), 8.04-8.00 (т, 2Н), 7.98 (б, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.62 (!!, 1=1.5, 7.5 Гц, 1Н), 7.51 (!, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.15 (δ, 1Н), 3.67 (δ, 2Н), 3.753.66 (т, 2Н), 2.79-2.72 (т, 2Н), 1.86 (бб, 1=10.5, 11.0 Гц, 2Н), 1.16 (б, 1=6.5 Гц, 6Н).
- 36 021056
Аналогично с использованием соответствующего амина были получены
Проме- жуточное соединение № Название Структура Амин ЖХ/МС Κι мин ЖХ/МС МН+
66 6-хлор-4-(5-{[4-(1метилэтил)-1 - перазинил]метил}- 1,3-оксазол-2-ил)- 1- (фенилсульфонил)- 1 /-/-индазол XX ΝγΟ 1-(1- метилэтил)- пиперазин 0,77 500
Промежуточное соединение 7. 2-(Метилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3пиридинамин
К 5-бром-2-(метилокси)-3-пиридинамину (18,93 г, 93 ммоль, доступный от Азутсйет ПЧетайопа!) в 1-литровой круглодонной колбе добавляли продутый азотом 1,4-диоксан (500 мл), затем добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (47,4 г, 186 ммоль), ацетат калия (27,5 г, 280 ммоль) и аддукт дихлор{1,Г-бис-(дифеиилфосфино)ферроцен]палладий(П) с дихлорметаном (7,61 г, 9,32 ммоль). Эту смесь затем перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционной смеси давали возможность охладиться, затем распределяли между этилацетатом и водой и фильтровали через слой целита. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенные органические фазы промывали водой, рассолом и сушили над сульфатом магния в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением темно-коричневого твердого вещества. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-50% этилацетата/дихлорметан. Соответствующие фракции объединяли, следующие соединения упаривали досуха и остаток растирали с циклогексаном. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-розового твердого вещества (11,1 г).
ЖХ/МС (метод А) Κ! 0,91 мин, МН+ 251.
Промежуточное соединение 8. N-[2-(Метилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)3-пиридинил]метансульфонамид
К раствору 2-(метилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)-3-пиридииамииа (0,5 г, 1,999 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,309 мл, 4,00 ммоль) и эту смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и дихлорметаном (20 мл), слои разделяли с помощью гидрофобной фритты и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметана и метанола с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,46 г).
ЖХ/МС (метод А): Κΐ 0,98 мин, МН+ 329.
Промежуточное соединение 9. 2,4-Дифтор-М-[2-(метилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолаи-2-ил)-3-пиридииил]беизолсульфоиамид
К перемешиваемому раствору 2-(метилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолаи-2-ил)-3пиридинамина (3 г, 12,00 ммоль) в пиридине (12 мл) добавляли 2,4-дифторбензолсульфонилхлорид (1,774 мл, 13,19 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Добавляли 2н. хлористый водород (водный) (20 мл) и дихлорметан (20 мл) и слои разделяли. Водный слой промывали дополнительным количеством дихлорметана (2х15 мл) и органические слои объединяли, сушили (гидрофобная фритта) и упаривали в вакууме с получением коричневого масла. В реакционной смеси все еще присутствовал пиридин, поэтому добавляли 2 М хлористый водород (водный) и дихлорметан (15 мл) для экстракции более чем однократно. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке
- 37 021056 соединения в виде оранжевого твердого вещества (4,3 г).
ЖХ/МС (метод Α): Κΐ 1,20 мин, МН+ 427 [обратите внимание: также наблюдали Κΐ 0,73 мин, МН+
345, соответствующие бороновой кислоте (продукт гидролиза, вызванного ВЭЖХ-элюентом)].
Промежуточное соединение 10. №[5-[4-(5-{[(2К,65)-2,6-Диметил-4-морфолинил]метил}-1,3оксазол-2-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]-2,4-дифторбензолсульфонамид
К раствору 6-хлор-4-(5-{ [(2К,65)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1 (фенилсульфонил)-1Н-индазола (0,2 г, 0,411 ммоль) и 2,4-дифтор-№[2-(метокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]бензолсульфонамида (0,228 мг, 0,534 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли хлор-[2'-(диметиламино)-2-бифенилил]палладий-1(1К,45)-бицикло[2.2.1]гепт-2ил[(15,4К)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]фосфан (11,5 мг, 0,021 ммоль), трехосновный фосфат калия (0,262 г, 1,23 ммоль) и воду (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С при перемешивании в течение 3 ч под воздействием микроволнового излучения, затем фильтровали через картридж для 5РБ с диоксидом кремния, элюируя метанолом. Растворитель удаляли и остаток распределяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (2x2,5 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в потоке азота, остаток растворяли в ΏΜ5Ο и нескольких каплях дихлорметана (3 мл) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (метод А) тремя инжекциями. Соответствующие фракции упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,105 г).
ЖХ/МС (метод Α): Κΐ 0,93 мин, МН+ 751.
Промежуточное соединение 11. 2,4-Дифтор-№[5-[4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}1,3-оксазол-2-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]бензолсульфонамид
К раствору 6-хлор-4-(5-{ [4-( 1 -метилэтил)-1 -пиперазинил]метил} -1,3-оксазол-2-ил)-1 (фенилсульфонил)-1Н-индазола (0,2 г, 0,40 ммоль) и 2,4-дифтор-Щ2-(метокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]бензолсульфонамида (0,222 г, 0,52 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли хлор-[2'-(диметиламино)-2-бифенилил]палладий-1(1К,45)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(15,4К)бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]фосфан (11,2 г, 0,020 ммоль), трехосновный фосфат калия (0,255 г, 1,20 ммоль) и воду (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С при перемешивании в течение 3 ч под воздействием микроволнового излучения, затем фильтровали через картридж для 5РБ с диоксидом кремния, элюируя метанолом. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (2x2 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в потоке азота и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя 0-25% метанолом в дихлорметане. Соответствующие фракции упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (0,081 г).
ЖХ/МС (метод Α): Κΐ 0,85 мин, МН+ 764.
Промежуточное соединение 12. Этил-2-[6-{1-[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]-1Н-индол-4-ил}1 -(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-карбоксилат
- 38 021056
К раствору этил-2-[6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-карбоксилата (1,5 г, 3,47 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (1,5 мл) добавляли {1-[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]-1Ниндол-4-ил}бороновую кислоту (1,243 г, 4,52 ммоль, доступная от СотЫ-В1оск5 1пс.), хлор-[2(диметиламино)-2-бифенилил]палладий-1(1К,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(18,4К)-бицикло[2.2.1]гепт-2ил]фосфан (0,097 г, 0,174 ммоль) и трехосновный фосфат калия (2,212 г, 10,42 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 3 ч, растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном (20 мл) и водой (10 мл). Добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (100 мл) и органическую фазу отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом циклогексана и этилацетата. Целевые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,846 г), которое по результатам ЖХ/МС содержало некоторое количество непрореагировавшего исходного вещества.
ЖХ/МС (метод А): К1 1,71 мин, МН+ 627 (и К1 1,39 мин, МН+ 432, согласующиеся с этил-2-[6-{1[(1,1 -диметилэтил)(диметил)силил] -1Н-индол-4-ил} -1 -(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]-1,3-оксазол5-карбоксилатом).
Промежуточное соединение 13. {2-[6-{1-[(1,1-Диметилэтил)(диметил)силил]-1Н-индол-4-ил}-1(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-ил}метанол
К раствору этил-2-[6- {1-[(1,1 -диметилэтил)(диметил)силил]-1Н-индол-4-ил} -1 -(фенилсульфонил)1Н-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-карбоксилата (содержащему примесь, соответствующую этил-2-[6-хлор1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-карбоксилату) (0,84 г) в дихлорметане (10 мл) при -20°С добавляли гидрид диизобутилалюминия (2,68 мл, 2,68 ммоль, 1 Μ в гексанах). Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 2 ч, затем добавляли 10%-ный раствор хлорида аммония (10 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл), слои разделяли (гидрофобная фритта) и органический слой очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом циклогексана и этилацетата. Целевые фракции концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,36 г), которое по результатам ЖХ/МС содержало примесь, соответствующую 2-[6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5ил}метанолу.
ЖХ/МС (метод А): К 1,55 мин, МН+ 585 (и К1 1,11 мин, МН+ 390, соответствующие примеси {2-[6хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-ил}метанола).
Промежуточное соединение 14. 6-Хлор-4-(5-{[(2К,6К)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3оксазол-2-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол
К раствору 4-[5-(бромметил)-1,3-оксазол-2-ил]-6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазола (750 мг, 1,657 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали на воздухе при комнатной температуре, добавляли чистый 2,6-диметилморфолин (191 мг, 1,657 ммоль, доступный от А1ДпсН в виде смеси изомеров). Эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 20 ч. Летучие вещества удаляли на роторном испарителе, затем неочищенное вещество предварительно абсорбировали на Пиогозй™ и очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (100 г), используя градиент 0-100% этилацетатациклогексан за период времени 60 мин. Выделяли два диастереоизомера. Соответствующие фракции объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (226 мг).
1Н ЯМР подтвердил структуру в виде транс-изомера. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ (м.д.) 8.92 (Д, 1=1.0 Гц, 1Н), 8.32 (ДД, 1=1.0, 1.5 Гц, 1Н), 8.04-8.00 (т, 2Н), 7.97 (Д, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.62 (ίΐ, 1=1.5,7.5 Гц, 1Н), 7.54-7.48 (т, 2Н), 7.13 (з, 1Н), 4.08-3.99 (т, 1=3.5, 6.0, 6.5, 6.5, 6.5 Гц, 2Н), 3.66 (Д, 1=14.5 Гц, 1Н), 3.61 (Д, 1=14.5 Гц, 1Н), 2.56 (ДД,>3.0, 10.5 Гц, 2Н), 2.23 (ДД, 1=6.0, 10.5 Гц, 2Н), 1.24 (Д, 1=6.5 Гц, 6Н).
- 39 021056
Промежуточное соединение 15. 1,1-Диметилэтил-4-({2-[6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4ил] -1,3 -оксазол-5-ил }метил)-1 -пиперазинкарбоксилат
1,1-Диметилэтил-1-пиперазинкарбоксилат (185 мг, 0,994 ммоль) растворяли в 1 мл Г)СМ и по каплям добавляли триэтиламин (0,185 мл, 1,325 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Это вещество растворяли в смеси вода/ЭСМ (1:1, 50 мл) и органическую фазу собирали, затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы (347 мг).
ЖХ/МС (метод Α) Κΐ 1,16 мин (наблюдалась слабая ионизация, (М+МеСК)+ 599).
Пример 1. ^[5-[4-(5-{[(2К,68)-2,6-Диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамид
Способ А.
К раствору 6-хлор-4-(5-{[(2К,68)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1(фенилсульфонил)-1Н-индазола (0,20 г, 0,411 ммоль) и №[2-(метокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3-пиридил]метансульфонамида (0,175 г, 0,534 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли хлор-[2'-(диметиламино)-2-бифенилил]палладий-1(1К,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(18,4К)бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]фосфан (11,5 мг, 0,021 ммоль), трехосновный фосфат калия (0,262 г, 1,23 ммоль) и воду (0,2 мл). Эту реакционную смесь нагревали и перемешивали при 120°С под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. Снова добавляли хлор-[2'-(диметиламино)-2-бифенилил]палладий1(1К,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(18,4К)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]фосфан (11,5 мг, 0,021 ммоль) и трехосновный фосфат калия (80 мг) и реакционную смесь нагревали до 120°С под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч. Снова добавляли трехосновный фосфат калия (80 мг) и реакционную смесь нагревали в тех же условиях в течение еще 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через картридж для 8ΡΕ с диоксидом кремния и элюировали метанолом. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана (2x2 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в потоке азота, остаток растворяли в смеси МеОН:ЭМ8О (3 мл, 1:1, об./об.) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (метод А) тремя инжекциями. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением белого твердого вещества, которое растворяли в смеси МеОН:ЭМ8О (1 мл, 1:1, об./об.) и дополнительно очищали методом МНАП ВЭЖХ (метод В). Соответствующие фракции подщелачивали до рН 6 насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические фазы сушили и упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое затем сушили в атмосфере азота при 40°С в течение 3 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (26 мг).
ЖХ/МС (метод Α): Κΐ 0,53 мин, МН+ 513.
Способ Б.
^[2-(Метилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метансульфонамид (101 г, 308 ммоль), 6-хлор-4-(5-{[(2К,68)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1(фенилсульфонил)-1Н-индазол (83,3 г, 154 ммоль) и бикарбонат натрия (38,8 г, 462 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (1840 мл) и воде (460 мл) в атмосфере азота и нагревали до 80°С. Добавляли хлор-[2'(диметиламино)-2-бифенилил]палладий-1(1К,48)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(18,4К)-бицикло[2.2.1]гепт-2ил]фосфан (8,63 г, 15,40 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 80°С.
Реакционную смесь охлаждали до 45°С, добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия (770 мл, 1540 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 45°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до КТ и разбавляли водой (610 мл). Добавляли дихлорметан (920 мл) и смесь фильтровали дважды через целит (промывая каждый раз 200 мл смеси 1,4-диоксан/ЭСМ 2:1). Фазы разделяли и водную фазу промывали смесью 1,4диоксан/ЭСМ 2:1 (500 мл). Водную фазу нейтрализовали соляной кислотой до рН примерно 7 и экстра- 40 021056 гировали смесью 1,4-диоксан/ОСМ 2:1 (1 л), затем 1,4-диоксан/ЦСМ 1:1 (2 х 500 мл). Органические фазы промывали рассолом (500 мл), фильтровали через целит (промывая 200 мл смеси 1,4-диоксан/ОСМ 2:1) и упаривали с получением черного твердого вещества, которое очищали 4 партиями.
Партия 1: 28 г растворяли в смеси толуол/этанол/аммиак 80:20:2 (100 мл) и очищали колоночной хроматографией (колонка с 1,5 кг диоксида кремния), элюируя смесью толуол/этанол/аммиак 80:20:2, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (14,78 г).
Партия 2: 30 г растворяли в метаноле и смешивали с ИиопзП. Растворитель затем удаляли выпариванием и твердое вещество очищали колоночной хроматографией (колонка с 1,5 кг диоксида кремния, модуль инжекции твердого образца), элюируя смесью толуол/этанол/аммиак 80:20:2, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (9,44 г).
Партия 3: 31 г растворяли в смеси толуол/этанол/аммиак 80:20:2 (100 мл) и очищали колоночной хроматографией (колонка с 1,5 кг диоксида кремния), элюируя смесью толуол/этанол/аммиак 80:20:2, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (17 г).
Партия 4: 29 г растворяли в смеси толуол/этанол/аммиак 80:20:2 (100 мл) и очищали колоночной хроматографией (колонка с 1,5 кг диоксида кремния), элюируя смесью толуол/этанол/аммиак 80:20:2, с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (21 г).
Смешанные фракции из 4 колонок объединяли и упаривали с получением 19 г, которые растворяли в 200 мл смеси толуол/этанол/аммиак 80:20:2 (+ дополнительные 4 мл 0,88 N113 для способствования растворению), затем очищали колоночной хроматографией (колонка с 1,5 кг диоксида кремния), элюируя смесью толуол/этанол/аммиак 80:20:2 с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (6,1 г).
Все чистые партии объединяли (68 г) и подвергали перекристаллизации из этанола (1200 мл). Суспензию нагревали до температуры дефлегмации и до образования раствора. Полученный раствор затем охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. Полученное твердое вещество затем собирали фильтрованием, промывали экономно этанолом и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (56 г). Это вещество снова подвергали перекристаллизации из этанола (1100 мл). Суспензию нагревали до температуры дефлегмации и до образования раствора. Полученный раствор затем охлаждали до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали экономно этанолом. Твердое вещество сушили в вакууме при 60°С в течение 5 ч с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (45,51 г).
ЖХ/МС (метод Α): К! 0,61 мин, МН+ 513.
Фильтрат после двух перекристаллизаций выпаривали с получением примерно 23 г твердого остатка, который растворяли в 200 мл смеси толуол/этанол/аммиак 80:20:2 (+ дополнительные 4 мл 0,88 N113 для способствования растворению), затем очищали колоночной хроматографией (колонка с 1,5 кг диоксида кремния), элюируя смесью толуол/этанол/аммиак 80:20:2, с получением дополнительной порции указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (18,5 г). Это твердое вещество затем подвергали перекристаллизации из этанола (370 мл). Суспензию нагревали до температуры дефлегмации, затем полученный раствор перемешивали в течение 20 мин, после чего давали ему возможность охладиться до комнатной температуры естественным образом в течение ночи. Твердое вещество затем сушили в вакууме при 65°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (11,90 г).
ЖХ/МС (метод Α): К! 0,62 мин, МН+ 513.
Пример 2. Ν-[5-[4-(5-{[4-(1 -Метилэтил)-1 -пиперазинил]метил }-1,3 -оксазол-2 -ил)-1 Н-индазол-6-ил] 2-(метилокси)-3 -пиридинил] метансульфонамид
К раствору 6-хлор-4-(5- {[4-(1 -метилэтил)-1 -пиперазинил] метил} -1,3 -оксазол-2-ил)-1 (фенилсульфонил)-1Н-индазола (200 мг, 0,400 ммоль) и ^[2-(метокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3-пиридил]метансульфонамида (171 мг, 0,520 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли хлор-[2'-(диметиламино)-2-бифенилил]палладий-1(1К,4З)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(1З,4К)бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]фосфан (11,2 мг, 0,020 ммоль), трехосновный фосфат калия (255 мг, 1,20 ммоль) и воду (0,2 мл). Реакционную смесь нагревали и перемешивали при 120°С под воздействием микроволнового излучения в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через картридж для ЗΡЕ с диоксидом кремния и элюировали метанолом. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дополнительно ди- 41 021056 хлорметаном (2x2 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в потоке азота, остаток растворяли в смеси МеОН:ЭМ8О (2 мл, 1:1, об./об.) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (метод А) двумя инжекциями. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали, остаток растворяли в смеси МеОН:ЭМ8О (1 мл, 1:1, об./об.) и дополнительно очищали методом МНАП ВЭЖХ (метод В). Соответствующие фракции подщелачивали до рН 7 насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические фазы сушили (гидрофобная фритта) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (22 мг).
ЖХ/МС (метод А): Κΐ 0,51 мин, МН+ 526.
Пример 3. ^[5-[4-(5-{[(2К,68)-2,6-Диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]-2,4-дифторбензолсульфонамид
Ν-[5-[4-(5 - {[(2К,6З)-2,6-Диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1 -(фенилсульфонил)-1Ниндазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]-2,4-дифторбензолсульфонамид (105 мг, 0,140 ммоль) суспендировали в изопропаноле (2 мл) и добавляли 2 М гидроксид натрия (водн.) (0,699 мл, 1,399 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, растворитель удаляли в потоке азота, остаток растворяли в воде (1 мл) и подкисляли до рН примерно 6 добавлением 2 М хлористого водорода (водн.) (образовался черный осадок). Суспензию экстрагировали дихлорметаном (3x2 мл) и объединенные органические фазы сушили с получением черного твердого вещества. Это вещество объединяли с черным осадком, который оставался нерастворимым при экстракции, растворяли в смеси МеОН:ЭМ8О (1 мл, 1:1, об./об.) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (метод А). Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг).
ЖХ/МС (метод А): Κΐ 0,69 мин, МН+ 611.
Пример 4. 2,4-Дифтор^ -[5-[4-(5-{[4-(1 -метилэтил)-1 -пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)- 1Ниндазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]бензолсульфонамид
2,4-Дифтор^-[5-|4-(5-{[4-(1 -метилэтил)-1 -пиперазинил]метил} -1,3 -оксазол-2-ил)-1 -(фенилсульфонил)-1Н-индазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]бензолсульфонамид (81 мг, 0,106 ммоль) суспендировали в изопропаноле (2 мл) и добавляли 2 М гидроксид натрия (водн.) (0,53 мл, 1,060 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, растворитель удаляли и остаток растворяли в воде (1 мл) и подкисляли до рН примерно 6 добавлением 2 М хлористого водорода (водн.). Полученную суспензию экстрагировали дихлорметаном (3x2 мл), органический слой отделяли (гидрофобная фритта) и концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества, которое растворяли в смеси МеОН:ЭМ8О (1 мл, 1:1, об./об.) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (метод А). Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (45 мг).
ЖХ/МС (метод А): ΚΙ 0,65 мин, МН+624.
Пример 5. 4-(5-{[(2К,6З)-2,6-Диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-6-(1Н-индол-4-ил)1Н-индазол
К раствору 6-хлор-4-(5 - {[(2К,6З)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3 -оксазол-2-ил)-1 (фенилсульфонил)-1Н-индазола (50 мг, 0,103 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,15 мл) добавляли {1-[1,1,-диметилэтил)(диметил)силил]-1Н-индол-4-ил}бороновую кислоту (37 мг, 0,133 ммоль), хлор-[2'(диметиламино)-2-бифенилил]палладий-(1К,4З)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(1З,4К)-бицикло[2.2.1]гепт-2- 42 021056 ил]фосфан (5,75 мг, 10,27 мкмоль) и трехосновный фосфат калия (65 мг, 0,308 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали под воздействием микроволнового излучения при 100°С в течение 40 мин. Растворитель удаляли и остаток растворяли в 10% метаноле в дихлорметане (2 мл) и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом циклогексана и этилацетата. Соответствующие фракции концентрировали с получением коричневой смолы, которую прямо обрабатывали фторидом тетра-н-бутиламмония (0,2 мл, 0,2 ммоль, 1 М в тетрагидрофуране) и оставляли стоять при 20°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и обрабатывали 2 М гидроксидом натрия (1 мл) и оставляли стоять при 20°С в течение 48 ч. Растворитель удаляли и остаток растирали с 10% метанолом в дихлорметане, затем очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметана и метанола, с получением бледно-коричневого твердого вещества, которое дополнительно очищали ЗСХ ЗРЕ (1 г), элюируя 0,5 М аммиаком в 1,4-диоксане. Растворитель удаляли и остаток дополнительно очищали методом МНАП ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (14 мг).
ЖХ/МС (метод А): К 0,70 мин, МН+ 428.
Пример 6. 6-(1Н-Индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Ниндазол
Способ А.
6-Хлор-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Ниндазол (97 мг, 0,194 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол (61,3 мг, 0,252 ммоль, доступный от Ргопйег ЗаепЕйс Еигоре), хлор-[2'-(диметиламино)-2-бифенилил]палладий-(1К,4З)бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(1З,4К)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]фосфан (10,87 мг, 0,019 ммоль) и трехосновный фосфат калия (124 мг, 0,582 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл) и воде (0,1 мл) и нагревали в микроволновом реакторе ВюТаде ^ШаТог при 100°С в течение 30 мин. Добавляли дополнительное количество 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола (61,3 мг, 0,252 ммоль) и хлор-[2'(диметиламино)-2-бифенилил]палладий-(1К,4З)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(1З,4К)-бицикло[2.2.1]гепт-2ил]фосфана (5 мг) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 30 мин, затем при 140°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-25% метанола в дихлорметане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением коричневого твердого вещества, которое растворяли в смеси МеОН:ОМЗО (1 мл, 1:1, об./об.) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (метод А). Соответствующие фракции концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30 мг).
ЖХ/МС (метод А): КТ 0,57 мин, МН+ 441.
Способ Б.
6-Хлор-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1-(фенилсульфонил)-1Ниндазол (75,17 г, 150 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол (73,1 г, 301 ммоль), бикарбонат натрия (37,9 г, 451 ммоль) и хлор-[2'-(диметиламино)-2-бифенилил]палладий(1К,4З)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(1З,4К)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]фосфан (8,43 г, 15,03 ммоль) суспендировали в продуваемом азотом 1,4-диоксане (1200 мл) и воде (300 мл). Реакционный сосуд помещали попеременно в вакуум и в азот пять раз при перемешивании верхнеприводной мешалкой, затем в конце помещали в атмосферу азота и нагревали до 120°С в течение 2,5 ч.
Реакционную смесь охлаждали до 45°С и затем обрабатывали 2 М водным раствором гидроксида натрия (376 мл, 752 ммоль). После перемешивания при 45°С в течение ночи (примерно 13 ч) смесь охлаждали до КТ и добавляли ОСМ (600 мл) и воду (400 мл). Слои разделяли и водный слой реэкстрагировали смесью ОСМ:1,4-диоксан (1:1). Добавляли рассол и смесь фильтровали через целит, промывая смесью ОСМ:1,4-диоксан (1:1). Слои разделяли и к органическому слою добавляли 2 М НС1 (1000 мл). Смесь снова фильтровали через целит, промывая 500 мл 2 М НС1, и промывочные жидкости сохраняли отдельно. Фильтратные слои затем разделяли и органический слой промывали кислотными промывочными жидкостями после фильтрования через целит. Слои разделяли и кислотные водные слои объединяли. Эти объединенные слои промывали противотоком 2x500 мл ОСМ и после каждой промывки выполняли фильтрование через целит. Кислотную водную фазу затем подвергали конечному фильтрованию через целит, промывая слой целита 150 мл 2 М НС1.
Кислотную водную фазу переносили в химический стакан (5000 мл) и при интенсивном перемешивании добавляли 2 М №ОН для подщелачивания смеси до рН 10-11. Смесь затем экстрагировали с использованием смеси 1,4-диоксан:ОСМ (1:1) (5x500 мл). Объединенные органические фазы промывали
- 43 021056 рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением коричневой пены, которую сушили в вакууме при 50°С в течение ночи.
Это вещество разделяли на три партии, и каждую партию очищали обращенно-фазной колоночной хроматографией (3х, 1,9 кг С18 колонка), нанося в смеси БМР/ТРА (1:1, 30 мл), затем элюируя 3-40% МеСЫ в воде + 0,25% ТРА (примечание: на колонках 2 и 3 использовали разный градиент, начиная с 10% МеСЫ).
Соответствующие фракции объединяли, ацетонитрил удаляли в вакууме и кислотный водный раствор подщелачивали до рН 10 добавлением к перемешиваемому раствору насыщенного водного раствора карбоната натрия. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой, затем сушили в вакууме при 65°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения (28,82 г) в виде бледно-коричневой пены.
ЖХ/МС (метод А): Κί 0,68 мин, МН+ 441.
1Н ЯМР (400 МГц,ВМ8О-06) δ 13.41 (Ьг. δ., 1Н), 11.35 (Ьг. δ., 1Н), 8.59 (Ьг. δ., 1Н), 8.07 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.90 (Ьг. §., 1Н), 7.51-7.44 (т, 2Н), 7.32 (δ, 1Н), 7.27-7.21 (т, 2Н), 6.61-6.58 (т, 1Н), 3.73 (Ьг. δ., 2Н), 2.64-2.36 (т, 9 Н), 0.97-0.90 (т, 6Н).
Пример 7. Трифторацетат 6-(1Н-индол-4-ил)-4-[5-(4-морфолинилметил)-1,3-оксазол-2-ил]-1Ниндазола
К раствору {2-[6-{1-[(1,1 -диметилэтил)(диметил)силил]-1Н-индол-4-ил}-1 -(фенилсульфонил)-1Ниндазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-ил}метанола (содержащего примесь 2-[6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1Ниндазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-ил}метанола) (350 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли тетрабромид углерода (397 мг, 1,197 ммоль). Эту реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли трифенилфосфин (314 мг, 1,197 ммоль) в виде раствора в дихлорметане (2 мл). Реакционной смеси давали возможность нагреться до КТ, затем растворитель частично удаляли и раствор непосредственно очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом дихлорметана и этилацетата. Желаемые фракции концентрировали с получением коричневого твердого вещества (37 мг).
К раствору этого твердого вещества (30 мг, 0,056 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли морфолин (9,8 мг, 0,112 ммоль) и смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли, остаток растворяли в 1,4-диоксане (2 мл) и добавляли 2 М раствор гидроксида натрия (1 мл, 2,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч, затем растворитель удаляли, остаток растирали с 10% метанолом в дихлорметане (1 мл) и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом дихлорметана и дихлорметана + 1% аммиак в метаноле. Целевые фракции концентрировали и очищали методом МНАП ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (3 мг).
ЖХ/МС (метод А): Κί 0,65 мин, МН+ 400.
Пример 8. Ы-[5-[4-(5-{[(2К,6К)-2,6-Диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6ил] -2-(метилокси)-3 -пиридинил]метансульфонамид
К раствору 6-хлор-4-(5 - {[(2К,6К)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил} -1,3 -оксазол-2-ил)-1 (фенилсульфонил)-1Н-индазола (109,5 мг, 0,225 ммоль), Ы-[2-(метилокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3-пиридинил]метансульфонамида (148 мг, 0,450 ммоль) и бикарбоната натрия (56,7 мг, 0,675 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1,5 мл), перемешиваемому на воздухе при комнатной температуре, добавляли твердый катализатор 8о1ν^аδ (12,60 мг, 0,022 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. По истечении этого времени добавляли раствор гидроксида натрия (2н., 0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь пропускали через картридж с целитом (10 г) и промывали этилацетатом. Полученный раствор выпаривали и неочищенный остаток очищали методом МНАП ВЭЖХ (метод В). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (43 мг).
ЖХ/МС (метод А) Κί 0,63 мин, МН+ 513.
- 44 021056
Пример 9. 6-(1 Н-Индол-4-ил)-4- [5-(1 -пиперазинилметил)-1,3-оксазол-2-ил] -1 Н-индазол
1,1-Диметилэтил-4-({2-[6-хлор-1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-4-ил]-1,3-оксазол-5-ил}метил)-1пиперазинкарбоксилат (303 мг, 0,543 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол (172 мг, 0,706 ммоль, доступный от Ргопйег Зшепййс), хлор-[2'-(диметиламино)-2-бифенилил]палладий(1К,43)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил[(13,4К)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]фосфан (1:1) (30 мг, 0,054 ммоль, доступный от Пика) и трифосфат калия (346 мг, 1,629 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл). Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в микроволновом реакторе Вкладе ПШаПг при 150°С в течение 30 мин. 2 М водный раствор ΝπΟΙ I (5 мл) затем добавляли и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли дополнительную порцию 2 М водного раствора №О11 (3 мл) и перемешивание продолжали до тех пор, пока ЖХ/МС-анализ не показал, что удаление защитной группы завершено. Затем добавляли ЭСМ и смесь пропускали через фазоразделитель. Органическую фазу собирали. Водную фазу реэкстрагировали ЭСМ, затем органические фазы объединяли и упаривали с получением коричневого масла. Его растворяли в 5 мл 4 М НС1 в 1,4-диоксане и перемешивали. Смесь концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество распределяли между ЭСМ и 2 М водным раствором НС1. Водную фазу подщелачивали 2 М водным раствором №О11, затем промывали ЭСМ. Органическую фазу концентрировали в вакууме, затем остаток растворяли в 2 мл смеси ЭМЗО/МеОН (1:1) и очищали методом МНАП ВЭЖХ (метод А). После объединения соответствующих фракций и концентрирования путем продувки в атмосфере азота при 40°С получили указанное в заголовке соединение (43 мг).
ЖХ/МС (метод Α) Κί 0,62 мин, МН+ 399.
Пример 10. Гидрохлорид 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3оксазол-2-ил)-1 Н-индазола
Раствор 6-( 1 Н-индол-4-ил)-4-(5-{ [4-( 1 -метилэтил)-1 -пиперазинил]метил }-1,3-оксазол-2-ил)-1Ниндазола в тетрагидрофуране (ТНР) (7,5 мл) нагревали до 60°С в атмосфере азота. 2 М соляную кислоту в диэтиловом эфире (0,567 мл, 1,135 ммоль) и тетрагидрофуран (ТНР) (0,5 мл) смешивали и добавляли через капельную воронку. Раствор перемешивали при 60°С в течение 30 мин, после чего медленно охлаждали до КТ. После перемешивания при КТ в течение еще 30 мин твердое вещество отфильтровывали, затем воссоединяли с жидкостями и упаривали досуха. Добавляли ТНР (10 мл) и суспензию подвергали циклам нагревания от КТ до температуры дефлегмации 3 раза (30-минутная выдержка при высшей/низшей температуре). Суспензию перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем фильтровали в вакууме и полученное твердое вещество сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (322 мг).
ЖХ/МС (метод Α): Κί 0,66 мин, МН+ 441.
2Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) δ 13.53 (δ, 1Н), 11.44 (Ьг. δ., 1Н), 10.20 (Ьг. δ., 1Н), 8.61 (δ, 1Н), 8.08 (δ, 1Н), 7.92 (δ, 1Н), 7.52-7.46 (т, 2Н), 7.41 (δ, 1Н), 7.28-7.19 (т, 2Н), 6.60 (Ьг. δ., 1Н), 3.87 (δ, 2Н), 3.41-3.32 (т, 3Н+, скрыт Н20), 3.10-2.93 (т, 4Н), 2.71-2.58 (т, 2Н), 1.23 (ά, 1=6.5 Гц, 6н).
- 45 021056
Пример 11. Дигидрохлорид 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3оксазол-2-ил)-1 Н-индазола
6-(1Н-Индол-4-ил)-4-(5-{ [4-( 1 -метилэтил)-1 -пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол (19,4 мг, 0,044 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТНР) (0,5 мл) и добавляли 4 М НС1 в диоксане (0,022 мл, 0,088 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем образовавшийся кремовый осадок отфильтровывали и сушили в вакуумном шкафу в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (15,5 мг).
ЖХ/МС (метод А): К! 0,65 мин, МН+ 441.
1Н ЯМР (600 МГц,БМ8О-Й6) δ 13.47 (Ьг. к, 1Н), 11.38 (Ьг. к., 1Н), 10.17 (Ьг. к., 1Н), 8.66 (к, 1Н), 8.13 (к, 1Н), 7.93 (к, 1Н), 7.51 (Ьг. к., 1Н), 7.49 (άί, 1=1.0, 7.5 Гц, 1Н), 7.47 (1, 1=3.0 Гц, 1Н), 7.25 (1, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 1=1.5, 7.0 Гц, 1Н), 6.60 (άάά, 1=1.0, 2.0, 3.0 Гц, 1Н), 4.17 (Ьг. к., 2Н), 3.50-3.39 (т, 3 Н), 3.35-3.25 (т, 2Н), 3.22-3.11 (т, 2Н), 2.99-2.76 (т, 2Н), 1.24 (ά, 1=6.5 Гц, 6Н).
Пример 12. (К)-Манделат №[5-[4-(5-{[(2К,68)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2ил)-1Н-индазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамида
Способ А.
№[5-[4-(5-{[(2К,68)-2,6-Диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]-2(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамид (113 мг, 0,220 ммоль) суспендировали в воде (18 мл) и добавляли (К)-миндальную кислоту (0,33 М раствор в воде, 735 мкл, 0,242 ммоль). Эту смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем концентрировали и сушили в вакуумном шкафу при 50°С в течение ночи с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (133 мг).
ЖХ/МС (метод А): К! 0,60 мин, МН+ 513.
1Н ЯМР (400 МГц,БМ8О-Й6) δ 13.53 (Ьг. к., 1Н), 9.43 (к, 1Н), 8.58 (к, 1Н), 8.43 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.99 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.93 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.89 (к, 1Н), 7.36 (к, 1Н), 7.43-7.24 (т, 5 Н), 5.01 (к, 1Н), 3.99 (к, 3 Н), 3.75 (к, 2Н), 3.63-3.52 (т, 2Н), 3.11 (к, 3Н), 2.81 (ά, 1=10.5 Гц, 2Н), 1.78 (!, 1=10.5 Гц, 2Н), 1.04 (ά, 1=6.5 Гц, 6Н).
Примечание: манделат только присутствует в молярном соотношении 0,8.
Способ Б.
№[5-[4-(5-{[(2К,68)-2,6-Диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]-2(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамид (3,17 мг) суспендировали в смеси 5% декстрозы/вода (3 мл). Добавляли водный раствор 100 мг/мл (К)-миндальной кислоты (10 мкл) и смесь перемешивали в течение 45 мин с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного раствора.
Эксперименты с полиморфами
Пример 10. Дифракция рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП).
Данные получали на порошковом дифрактометре РАКа1у!1са1 Х'Рег! Рго, модель РА3040/60, серийный номер ΌΥ1850, с использованием детектора Х'Секга^г. Условия сбора данных: излучение: СиКа, напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 45 мА, начальный угол: 2,0°2θ, конечный угол: 40,0°2 θ, шаг: 0,0167°2θ, время на шаг: 31,75 с. Образец подготавливали укладыванием нескольких миллиграммов образца на 8ΐ пластины (нулевой фон), распределяя порошок тонким слоем.
Данные дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) представлены на фиг. 1.
Характеристические пики для твердотельной формы суммированы в табл. 1 с вычисленными межплоскостными расстояниями решетки. Положения пиков измеряли с использованием компьютерной программы ^дИк^те.
- 46 021056
Таблица 1
Пример 1. Дифракция рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП).
Данные собирали методом, аналогичным методу, который описан выше.
Данные дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) представлены на фиг. 2. Характеристические пики для твердотельной формы суммированы в табл. 2 с вычисленными межплоскостными расстояниями решетки. Положения пиков измеряли с использованием компьютерной программы Κ^^ΟΤΌ.
Таблица 2
- 47 021056
Анализы ΡΙ3Κα, β, Δ и γ.
Принцип анализа.
Считывание данных анализа использует специфическое и высокоаффинное связывание ΡΙΡ3 (фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат) с изолированным плекстрин-гомологичным ^Н) доменом в генерировании сигнала. Коротко, ΡIΡ3-продукт детектируют по вытеснению биотинилированного ΡΙΡ3 из энергопереносящего комплекса, состоящего из меченного европием (Ей) анти-ΟδΤ (глутатионытрансфераза) моноклонального антитела, ΡН домена с ΟδΤ-меткой, биотин^ГО и стрептавидин-АΡС (аллофикоцианин). Возбуждение Ей приводит к переносу энергии на АΡС и сенсибилизированной эмиссии флуоресценции при 665 нм. ΡΙΡ3, образованный в результате активности ΡI3-киназы, конкурирует за сайт связывания на ΡН домене и приводит к потере переноса энергии и ослаблению сигнала.
Протокол анализа.
Типично, твердые соединения с 0,1 мкл 100% ΌΜδΟ вносят во все лунки (за исключением лунок столбцов 6 и 18) 384-луночного планшета Огетег с У-образнымыми лунками малого объема. Соединения последовательно разводят (4-кратно в 100% ΌΜδΟ) в лунках планшета в поперечном направлении со столбца 1 до столбца 12 и со столбца 13 до столбца 24 и оставляют в лунках столбца 6 и столбца 18 только ΌΜδΟ с получением 11 концентраций для каждого тестируемого соединения.
Анализы проводят с использованием наборов специфических ΡΒ-киназ от Μ^11^рο^е (каталожный номер 33-001). Набор для анализа состоит из следующего:
4χΡΙ3Κ реакционный буфер (содержит 200 мМ Нерез рН 7, 600 мМ №С1, 40 мМ Μ§£12, <1% холата (мас./об.), <1% СЬарз (3-[(3-холанидопропил)диметиламмоний]-1-пропансульфонат) (мас./об.), 0,05% азида натрия (мас./об.),
ΡΙΡ2 (1 мМ),
3χбиотин-ΡIΡ3 (50 мкМ), смесь для детекции С (содержит 267 мМ ΚΡ), смесь для детекции А (содержит 60 мкг/мл стрептавидин-АΡС), смесь для детекции В (содержит 36 мкг/мл европий-анти-ОδΤ(анти-ОδΤ-Κ) и 90 мкг/мл ΟδΤ-ΟΚΡ1ΡΗ-домен и 1 мМ ΌΤΤ (дитиотрейтол)), стоп-раствор (содержит 150 мМ ЕЭТА).
Вручную добавляют по 3 мкл реакционного буфера (содержит 1 мМ ΌΤΤ) в лунки столбца 18 только для контроля с ингибированием 100% (активность отсутствует).
Вручную добавляют по 3 мкл 2х раствора фермента во все лунки, за исключением лунок столбца
18. Выполняют предварительное инкубирование с соединением в течение 15 мин.
Вручную добавляют по 3 мкл 2х раствора субстрата во все лунки (лунки столбца 6 являются представителями контроля с ингибированием 0%).
Оставляют планшет стоять в течение 1 ч (накрыть от света) (в случае γ требуется только 50минутное инкубирование).
Вручную добавляют по 3 мкл стоп-раствора/раствора для детекции во все лунки.
Оставляют планшет стоять в течение 1 ч (накрыть от света).
Данные анализа считывают на ΒΜΟ КиЬуз1аг, и данные по относительным показателям используют для вычисления 11-точечных кривых.
К сведению: растворы субстрата (концентрации) разные для каждой изоформы (см. ниже). α.
2х раствор субстрата, содержащий 500 мкМ АТΡ (аденозинтрифосфат), 16 мкМ ΡΙΡ2 и 0,030 мкМ 3х биотин-ΡIΡ3.
β.
2х раствор субстрата, содержащий 800 мкМ АТΡ, 16 мкМ ΡΙΡ2 и 0,030 мкМ 3х биотин-ΡIΡ3.
Δ.
2х раствор субстрата, содержащий 160 мкМ АТΡ, 10 мкМ ΡΙΡ2 и 0,030 мкМ 3х биотин-ΡIΡ3. γ.
2х раствор субстрата, содержащий 30 мкМ АТΡ, 16 мкМ ΡΙΡ2 и 0,030 мкМ 3х биотин-ΡIΡ3.
- 48 021056
Метод анализа.
Обработка данных через алгоритм аппроксимации 4-параметрической логистической кривой ХС50 в АсйУ11у Вазе.
Нормировать к проценту ингибирования между высоким и низким контролями (ингибирование 0 и
100% соответственно).
Аппроксимация Рптагу МслкИе: варьируются 8Ьре, Мт и Мах асимптоты.
Аппроксимации 8е^пбагу МсккИе: (1) Ρΐχ Мт асимптота, (2) Ρΐχ Мах асимптота, (3) Ρΐχ Мт и Мах асимптоты.
РС аппроксимации кривой: рХС50 95% СЬ отношение >10,
-20 < Мт асимптота < 20, < Мах асимптота < 120,
Соединения и соли примеров 1-10 и 12 тестировали в анализах РТ3Ка, β, Δ и/или γ, описанных выше, или в аналогичных анализах, и было обнаружено, что они имеют среднее значение рМС50 в анализе РI3КΔ по меньшей мере 7 или больше.
Было обнаружено, что соединения и соли по меньшей мере примеров 1, 2, 5-10 и 12 имеют по меньшей мере десятикратную избирательность в отношении РI3КΔ по сравнению с РТ3Ка, β и/или γ.

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где К1 представляет собой 9-членный бициклический гетероарил, причем указанный 9-членный бициклический гетероарил содержит один или два атома азота, или пиридинил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -ОК6 и -ХН8О2К7;
    К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, связаны с образованием 6- или 7членного гетероциклила, причем указанный 6- или 7-членный гетероциклил, возможно, содержит атом кислорода или дополнительный атом азота и, возможно, замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила;
    К4 представляет собой водород или метил;
    К6 представляет собой водород или С1.4алкил и
    К7 представляет собой С1-6алкил или фенил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогено, или его соль.
  2. 2. Соединение по п.1 или его соль, где К1 представляет собой индолил.
  3. 3. Соединение по п.1 или его соль, где К1 представляет собой пиридинил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -ОК6 и -ХН8О2К7.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его соль, где К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, связаны с образованием 6-членного гетероциклила, причем указанный 6-членный гетероциклил, возможно, содержит атом кислорода или дополнительный атом азота и, возможно, замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его соль, где К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, связаны с образованием 6-членного гетероциклила, причем указанный 6-членный гетероциклил содержит атом кислорода и, возможно, замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4 или его соль, где К2 и К3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, связаны с образованием 6-членного гетероциклила, причем указанный 6-членный гетероциклил содержит дополнительный атом азота и, возможно, замещен С1-4алкилом.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6 или его соль, где К4 представляет собой водород.
  8. 8. Соединение, выбранное из группы, включающей
    Х-[5-[4-(5-{[(2К,68)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]-2(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамид;
    Х-[5-[4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамид;
    К-[5-[4-(5-{[(2К,68)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]-2- 49 021056 (метилокси)-3-пиридицил]-2,4-дифторбецзолсульфоцамид;
    2,4-дифтор-N-[5-[4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазицил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Η-ицдазол-6ил]-2-(метилокси)-3-пиридицил]бецзолсульфоцамид;
    4-(5-{[(2К,68)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-6-(1Н-индол-4-ил)-1Н-индазол; 6-( 1 Н-индол-4-ил)-4-(5-{[4-( 1 -метилэтил)-1 -пиперазинил^етил}-1,3-оксазол-2-ил)-1 Н-индазол; 6-(1Η-ицдол-4-ил)-4-[5-(4-морфолицилметил)-1,3-оксазол-2-ил]-1Н-ицдазол;
    N-[5-[4-(5-{[(2К,6К)-2,6-диметил-4-морфолицил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-ицдазол-6-ил]-2(метилокси)-3-пиридицил]метацсульфоцамид;
    6-(1Η-ицдол-4-ил)-4-[5-(1-пиперазицилметил)-1,3-оксазол-2-ил]-1Η-ицдазол, или его соль.
  9. 9. Соединение, которое представляет собой ^|5-|4-(5-!|(2К.68)-2.6-диметил-4морфолицил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-ицдазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридицил]метацсульфоцамид или его соль.
  10. 10. Соединение, которое представляет собой 6-(1Н-ицдол-4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1пиперазицил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-ицдазол или его соль.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10 в форме его фармацевтически приемлемой соли.
  12. 12. Соединение, которое представляет собой ^[5-[4-(5-{[(2К,68)-2,6-диметил-4морфолицил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Η-ицдазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридицил]метацсульфоцамид
  13. 13. Соединение, которое представляет собой пиперазицил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-ицдазол
    6-(1I Ι-тн 1дол-4-ил)-4-( 5-{[4-(1 -метилэтил)-1 -
  14. 14. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность РВ-киназ, содержащая соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность РВ-киназ, содержащая Ν-[5-[4-(5{[(2К,6δ)-2,6-диметил-4-морфолицил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Η-ицдазол-6-ил]-2-(метилокси)-3пиридицил]метацсульфоцамид или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность РВ-киназ, содержащая 6-(1Н-индол4-ил)-4-(5-{[4-(1-метилэтил)-1-пиперазицил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Н-ицдазол или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
    - 50 021056
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора активности П3-киназ.
  18. 18. Применение К-[5-[4-(5-{[(2К,63)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Ниндазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора активности П3-киназ.
  19. 19. Применение 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{ [4-( 1 -метилэтил)-1 -пиперазинил]метил} - 1,3-оксазол-2-ил)1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора активности П3-киназ.
  20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью П3-киназ.
  21. 21. Применение Ы-[5-[4-(5-{[(2К,68)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Ниндазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в лечении расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью П3-киназ.
  22. 22. Применение 6-(1Н-индол-4-ил)-4-(5-{ [4-( 1 -метилэтил)-1 -пиперазинил]метил} - 1,3-оксазол-2-ил)1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в лечении расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью П3-киназ.
  23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью П3-киназ.
  24. 24. Применение Ы-[5-[4-(5-{[(2К,68)-2,6-диметил-4-морфолинил]метил}-1,3-оксазол-2-ил)-1Ниндазол-6-ил]-2-(метилокси)-3-пиридинил]метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью П3-киназ.
  25. 25. Применение 6-( 1 Н-индол-4-ил)-4-(5- {[4-( 1 -метилэтил)-1 -пиперазинил]метил} - 1,3-оксазол-2-ил)1Н-индазола или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения расстройства, опосредованного ненадлежащей активностью П3-киназ.
  26. 26. Применение по любому из пп.20-22, где расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью П3-киназ, представляет собой респираторное заболевание, вирусную инфекцию, невирусную респираторную инфекцию, аллергическое заболевание, аутоиммунное заболевание, воспалительное расстройство, сердечно-сосудистое заболевание, гематологическую злокачественность, нейродегенеративное заболевание, панкреатит, полиорганную недостаточность, почечное заболевание, агрегацию тромбоцитов, рак, подвижность сперматозоидов, отторжение трансплантата, отторжение имплантата, повреждение легких или боль.
  27. 27. Применение по любому из пп.20-22, где расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью П3-киназ, представляет собой астму, хроническое обструктивное заболевание легких (СОГО), идиопатический фиброз легких (ΙΡΡ), вирусные инфекции дыхательных путей, вирусное обострение респираторных заболеваний, аспергиллез, лейшманиоз, аллергический ринит, атопический дерматит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз, атеросклероз, гематологическую злокачественность, нейродегенеративное заболевание, панкреатит, полиорганную недостаточность, почечное заболевание, агрегацию тромбоцитов, рак, подвижность сперматозоидов, отторжение трансплантата, отторжение имплантата, повреждение легких, боль, ассоциированную с ревматоидным артритом или остеоартритом, боль в спине, генерализованную воспалительную боль, постгепатическую невралгию, диабетическую невропатию, воспалительную невропатическую боль (травму), невралгию тройничного нерва или центральную боль.
  28. 28. Применение по п.27, где расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью ВВ-киназ, представляет собой астму.
  29. 29. Применение по п.27, где расстройство, опосредованное ненадлежащей активностью ΡI3-киназ, представляет собой СО?П.
EA201190227A 2009-04-30 2010-04-28 Оксазолзамещенные индазолы в качестве ингибиторов pi3-киназ, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение в лечении расстройств, опосредованных ненадлежащей активностью pi3-киназ EA021056B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17403309P 2009-04-30 2009-04-30
PCT/EP2010/055666 WO2010125082A1 (en) 2009-04-30 2010-04-28 Oxazole substituted indazoles as pi3-kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190227A1 EA201190227A1 (ru) 2012-05-30
EA021056B1 true EA021056B1 (ru) 2015-03-31

Family

ID=42225106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190227A EA021056B1 (ru) 2009-04-30 2010-04-28 Оксазолзамещенные индазолы в качестве ингибиторов pi3-киназ, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение в лечении расстройств, опосредованных ненадлежащей активностью pi3-киназ

Country Status (40)

Country Link
US (14) US20120046286A1 (ru)
EP (3) EP3260453B1 (ru)
JP (1) JP5570589B2 (ru)
KR (2) KR101771193B1 (ru)
CN (1) CN102459253B (ru)
AR (2) AR076435A1 (ru)
AU (1) AU2010243613B2 (ru)
BR (1) BRPI1016219B8 (ru)
CA (1) CA2759476C (ru)
CL (1) CL2011002706A1 (ru)
CO (1) CO6390057A2 (ru)
CR (1) CR20110603A (ru)
CY (1) CY1119515T1 (ru)
DK (2) DK2424864T3 (ru)
DO (1) DOP2011000328A (ru)
EA (1) EA021056B1 (ru)
ES (3) ES2876933T3 (ru)
HK (2) HK1165801A1 (ru)
HR (2) HRP20150173T1 (ru)
HU (1) HUE034724T2 (ru)
IL (1) IL215803A (ru)
JO (1) JO3025B1 (ru)
LT (1) LT2899191T (ru)
MA (1) MA33304B1 (ru)
ME (2) ME02900B (ru)
MX (1) MX2011011534A (ru)
MY (1) MY160454A (ru)
NZ (1) NZ596071A (ru)
PE (1) PE20120321A1 (ru)
PL (2) PL2899191T3 (ru)
PT (2) PT2899191T (ru)
RS (2) RS56433B1 (ru)
SG (2) SG10201401881QA (ru)
SI (2) SI2424864T1 (ru)
SM (1) SMT201500043B (ru)
TW (3) TWI466884B (ru)
UA (1) UA101098C2 (ru)
UY (1) UY32585A (ru)
WO (1) WO2010125082A1 (ru)
ZA (1) ZA201107878B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009147189A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2300437B1 (en) 2008-06-05 2013-11-20 Glaxo Group Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases
EP2280959B1 (en) 2008-06-05 2012-04-04 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
EP2406255B1 (en) 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases
CA2759476C (en) 2009-04-30 2018-10-09 Julie Nicole Hamblin Novel compounds
CN102372675B (zh) * 2010-08-14 2013-12-18 王娜 6-氯-4-碘吲唑及其制备方法与应用
US9102668B2 (en) 2010-09-08 2015-08-11 Glaxo Group Limited Polymorphs and salts
EP2614058B1 (en) 2010-09-08 2015-07-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited POLYMORPHS AND SALTS OF N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL]METHYL}-& xA;1,3-OXAZOL-2-YL)-1H-INDAZOL-6-YL]-2-(METHYLOXY)-3-PYRIDINYL]METHANESULFONAMIDE
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
JP6063870B2 (ja) * 2010-11-08 2017-01-18 ライセラ・コーポレイション ＲＯＲγ活性の阻害用のＮ−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療
DK2790705T3 (en) 2011-12-15 2018-03-12 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
US9394315B2 (en) 2012-05-08 2016-07-19 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US9657033B2 (en) 2012-05-08 2017-05-23 Lycera Corporation Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease
US9284309B2 (en) 2012-07-16 2016-03-15 Neuropore Therapies, Inc. Di- and tri-heteroaryl derivatives as inhibitors of protein aggregation
EP2914260A1 (en) 2012-10-31 2015-09-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
WO2014098232A1 (ja) * 2012-12-21 2014-06-26 Yamashita Chikamasa Ｐｉ３キナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、ビタミンｄ受容体に作用する化合物を含む医薬組成物、凍結乾燥組成物、凍結乾燥組成物の製造方法、及び経肺投与用医薬組成物
JP2016537327A (ja) * 2013-10-17 2016-12-01 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
WO2015055691A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
US9809561B2 (en) 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9663502B2 (en) 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
WO2015095792A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbamate benzoxaxine propionic acids and acid derivatives for modulation of rorgamma activity and the treatment of disease
JP2017503838A (ja) * 2014-01-24 2017-02-02 アッヴィ・インコーポレイテッド ６−フェニル−または６−（ピリジン−３−イル）インダゾール誘導体および使用方法
US10532088B2 (en) 2014-02-27 2020-01-14 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods
US11806266B2 (en) 2014-03-19 2023-11-07 Purewick Corporation Apparatus and methods for receiving discharged urine
AU2015256190B2 (en) 2014-05-05 2019-08-15 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
US10189777B2 (en) 2014-05-05 2019-01-29 Lycera Corporation Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US9127069B1 (en) * 2014-06-11 2015-09-08 Antecip Bioventures LLC Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain
CN104086538B (zh) * 2014-06-13 2016-07-06 南京药石科技股份有限公司 一种pi3k激酶抑制剂的中间体及其制备方法与应用
WO2016059220A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all
CA2975997A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
CA2982847A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Lycera Corporation Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
GB201509492D0 (en) * 2015-06-02 2015-07-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel processes
KR20180025894A (ko) 2015-06-11 2018-03-09 라이세라 코퍼레이션 Rory의 작용제로서 사용하기 위한 아릴 디히드로-2h-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물 및 질환의 치료
EP3368535B1 (en) 2015-10-27 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
MX2018005004A (es) 2015-10-27 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Compuestos de indazol substituidos como inhibidores de rorgammat y sus usos.
JP2018531957A (ja) 2015-10-27 2018-11-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としての置換二環式ピラゾール化合物及びその使用
MX2018008272A (es) * 2016-01-14 2019-01-31 Handok Inc Compuestos antagonizantes del receptor a3 de la adenosina, metodo para prepararlos y uso medico de los mismos.
EP3497100A1 (en) * 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
CA3098570C (en) 2018-05-01 2023-09-26 Purewick Corporation Fluid collection devices, related systems, and related methods
US11801186B2 (en) 2020-09-10 2023-10-31 Purewick Corporation Urine storage container handle and lid accessories
CN116438200A (zh) 2020-09-10 2023-07-14 普雷西里克斯公司 针对fap的抗体片段
CN115335012A (zh) 2021-01-19 2022-11-11 普利维克公司 可变配合式流体收集设备、系统和方法
WO2022182385A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Purewick Corporation Fluid collection devices having a sump between a tube opening and a barrier, and related systems and methods
WO2023147603A2 (en) * 2022-01-31 2023-08-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Salt crystals
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080032960A1 (en) * 2006-04-04 2008-02-07 Regents Of The University Of California PI3 kinase antagonists

Family Cites Families (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
MX9301943A (es) 1992-04-02 1994-08-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos.
AU692892B2 (en) 1994-06-15 1998-06-18 Wellcome Foundation Limited, The Enzyme inhibitors
DK0820279T3 (da) 1995-04-14 2002-10-07 Smithkline Beecham Corp Dosisudmålende inhalator til Albuterol
US5821243A (en) 1996-07-22 1998-10-13 Viropharma Incorporated Compounds compositions and methods for treating influenza
MY117948A (en) 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
TW533865U (en) 1997-06-10 2003-05-21 Glaxo Group Ltd Dispenser for dispensing medicament and actuation indicating device
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
AU3328499A (en) 1998-03-14 1999-10-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6390291B1 (en) 1998-12-18 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6352152B1 (en) 1998-12-18 2002-03-05 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6119853A (en) 1998-12-18 2000-09-19 Glaxo Wellcome Inc. Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6315112B1 (en) 1998-12-18 2001-11-13 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
EP1175422A2 (en) 1999-05-04 2002-01-30 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CO5180649A1 (es) 1999-09-01 2002-07-30 Abbott Lab Antagonistas de los receptores de los glucocorticoides para el tratamiento de la diabetes para el tratamiento de la diabetes
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
AR032361A1 (es) 2000-08-05 2003-11-05 Glaxo Group Ltd Derivados de androstano y sales y solvatos de los mismos, su uso para la fabricacion de medicamentos, composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos, proceso para la preparacion de dichos compuestos, e intermediarios utiles en la preparacion de tales compuestos
EP1324990B1 (en) 2000-09-29 2014-10-29 Glaxo Group Limited Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6484903B2 (en) 2001-01-09 2002-11-26 Riverwood International Corporation Carton with an improved dispensing feature in combination with a unique handle
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002067683A1 (en) 2001-02-26 2002-09-06 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
DE60220887T2 (de) 2001-03-08 2008-02-28 Glaxo Group Ltd., Greenford Agonisten von beta-adrenorezeptoren
US7045658B2 (en) 2001-03-22 2006-05-16 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
KR100863659B1 (ko) 2001-04-16 2008-10-15 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 질소-함유 헤테로시클릭 화합물 및 이를 포함하는 제약 조성물
WO2002088167A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
JP2005500290A (ja) 2001-06-12 2005-01-06 グラクソ　グループ　リミテッド 抗炎症性の、１７β−カルボチオアートアンドロスタン誘導体である１７α複素環エステル
WO2003000257A1 (fr) 2001-06-26 2003-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Promoteur de production/secretion de la superfamille des tgf-$g(b)
BRPI0212455B8 (pt) 2001-09-14 2021-05-25 Glaxo Group Ltd composto derivado de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias, formulação farmacêutica, combinação, e, uso do mesmo
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
AU2002353186A1 (en) 2001-12-19 2003-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors
AU2003202216A1 (en) 2002-01-14 2003-07-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof
AU2003214879B2 (en) 2002-01-22 2008-02-07 The Regents Of The University Of California Non-steroidal ligands for the glucocorticoid receptor, compositions and uses thereof
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
FR2836915B1 (fr) 2002-03-11 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US6903215B2 (en) 2002-03-26 2005-06-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
ATE496620T1 (de) 2002-04-11 2011-02-15 Merck Sharp & Dohme 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren
DE60318193T2 (de) 2002-04-25 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Phenethanolaminderivate
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2004002480A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Novel glucagon antagonists/inverse agonists
WO2004005229A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
WO2004009017A2 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1529045A2 (en) 2002-08-09 2005-05-11 Astra Zeneca AB New compounds
KR20050039846A (ko) 2002-08-09 2005-04-29 아스트라제네카 에이비이 메타보트로픽 글루타메이트 수용체-5의 조절제로서의옥사디아졸
JP2006502134A (ja) 2002-08-09 2006-01-19 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝調節型グルタミン酸受容体において活性を有する化合物
US20040224986A1 (en) 2002-08-16 2004-11-11 Bart De Corte Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins
AU2003259747A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2006503108A (ja) 2002-09-16 2006-01-26 グラクソ　グループ　リミテッド ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物およびそれのホスホジエステラーゼ阻害薬としての使用
WO2004026248A2 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Merck & Co., Inc. Octahydro-2-h-naphtho[1,2-f] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
ES2312843T3 (es) * 2002-09-30 2009-03-01 Bayer Healthcare Ag Derivados de azolpirimidina condensados.
GB0224084D0 (en) 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DE60315492T2 (de) 2002-10-22 2008-04-24 Glaxo Group Ltd., Greenford Medizinisch verwendbare arylethanolamin verbindungen
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7442839B2 (en) 2002-10-28 2008-10-28 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
TW200519106A (en) * 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
JP2007500249A (ja) 2003-06-13 2007-01-11 ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害活性を有する化合物及びその使用方法
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050090529A1 (en) 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
GB0320197D0 (en) * 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
ATE494285T1 (de) 2003-10-14 2011-01-15 Glaxo Group Ltd Muscarinische acetylcholin-rezeptor-antagonisten
JP4110324B2 (ja) * 2003-10-15 2008-07-02 宇部興産株式会社 新規インダゾール誘導体
WO2005044354A1 (en) 2003-11-03 2005-05-19 Glaxo Group Limited A fluid dispensing device
TW200524577A (en) 2003-11-04 2005-08-01 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AU2004299277A1 (en) 2003-12-19 2005-06-30 Glaxo Group Limited Pyrazolo (3,4-b) pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
CA2555311A1 (en) 2004-02-04 2005-08-18 Neurosearch A/S Diazabicyclic aryl derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands
KR20060130744A (ko) 2004-03-16 2006-12-19 글락소 그룹 리미티드 피라졸로［３，４―ｂ］피리딘 화합물 및 이의 ｐｄｅ４억제제로서의 용도
GB0405933D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0405937D0 (en) 2004-03-16 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Compounds
AR050902A1 (es) 2004-04-27 2006-12-06 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinuclidina, composicion farmaceutica que lo comprende y su usopara preparar dicha composicion
NZ551603A (en) 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
WO2006000401A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited Substituted oxazines as glucocorticoid receptor modulators
WO2006000398A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited 2,3-benzoxazin derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
US20060013540A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-19 Chao Zhang Single fiber optical transceiver module
WO2006135383A2 (en) 2004-08-04 2006-12-21 Myriad Genetics, Inc. Indazoles
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
RU2391338C2 (ru) 2004-10-19 2010-06-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные хинолина
US20060122210A1 (en) 2004-11-18 2006-06-08 Wenqing Yao Inhibitors of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type I and methods of using the same
CA2589896A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
US20090124588A1 (en) 2005-01-10 2009-05-14 Glaxo Group Limited Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
EP1848428A4 (en) 2005-02-18 2012-04-18 Neurogen Corp THIAZOLE AMIDES, IMIDAZOLE AMIDES AND RELATED ANALOGS
MX2007012056A (es) 2005-03-31 2008-03-10 Ronen Kahana Creacion de aves de corral y otros animales resistentes a enfermedad viral.
US20060264433A1 (en) 2005-05-23 2006-11-23 Backes Bradley J Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
TW200800946A (en) 2005-08-15 2008-01-01 Astrazeneca Ab Substituted piperazines as metabotropic glutamate receptor antagonists
US20070066624A1 (en) 2005-08-16 2007-03-22 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding compounds
EP1995246A4 (en) 2006-03-10 2010-11-17 Ono Pharmaceutical Co NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE
BRPI0709699A2 (pt) 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
MX2008012482A (es) 2006-03-31 2008-10-10 Abbott Lab Compuestos de indazol.
GB0608820D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008016123A1 (fr) 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
WO2008020229A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolecarboxamides
MX2009002018A (es) 2006-08-25 2009-03-05 Abbott Lab Derivados de indazol que inhiben vanilloide-1 potencial de receptor pasajero (trpv1) y usos de los mismos.
US7948877B2 (en) * 2006-09-07 2011-05-24 Via Technologies, Inc. Systems and methods for packet forward control
JP2010504369A (ja) 2006-09-25 2010-02-12 ミュタビリス エス アー 細菌ヘプトース合成の新規化学阻害剤、それらの調製方法および前記阻害剤の生物学的適用
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
TWI454262B (zh) 2006-11-02 2014-10-01 Targacept Inc 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺
GB0701426D0 (en) 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
JP2010116389A (ja) 2008-10-17 2010-05-27 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
JP5588339B2 (ja) 2007-06-25 2014-09-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化学化合物
CA2697147A1 (en) 2007-07-26 2009-02-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US7893059B2 (en) 2007-09-24 2011-02-22 Genentech, Inc. Thiazolopyrimidine PI3K inhibitor compounds and methods of use
JP2009127226A (ja) * 2007-11-21 2009-06-11 Seiji Ohara 温水プールに雪を落し込む手段を持つ融雪装置
CA2722427A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5696037B2 (ja) 2008-05-01 2015-04-08 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
EP2291373B1 (en) * 2008-05-01 2013-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5538365B2 (ja) * 2008-05-01 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
WO2009147189A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2300437B1 (en) 2008-06-05 2013-11-20 Glaxo Group Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases
EP2280946B1 (en) 2008-06-05 2016-02-10 Glaxo Group Limited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases
EP2280959B1 (en) 2008-06-05 2012-04-04 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
US10322469B2 (en) 2008-06-11 2019-06-18 Hamamatsu Photonics K.K. Fusion bonding process for glass
RU2539979C2 (ru) 2008-07-25 2015-01-27 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1
WO2010127237A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8245111B2 (en) * 2008-12-09 2012-08-14 Intel Corporation Performing multi-bit error correction on a cache line
US20110237633A1 (en) 2008-12-11 2011-09-29 Bijoy Panicker Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
US20120039905A1 (en) 2009-01-13 2012-02-16 The Babraham Institute The Role of p110 delta Signaling in Morbidity and Lung Pathology Induced by Influenza Virus Infection
EP2406255B1 (en) * 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases
CA2759476C (en) * 2009-04-30 2018-10-09 Julie Nicole Hamblin Novel compounds
US8343959B2 (en) 2009-04-30 2013-01-01 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
UA109255C2 (ru) 2009-04-30 2015-08-10 Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
UA107080C2 (uk) 2009-04-30 2014-11-25 Сполуки n-феніл(піперазиніл або гомопіперазиніл)бензолсульфонаміду або бензолсульфонілфеніл(піперазину або гомопіперазину), придатні для лікування захворювань, які реагують на модулювання рецептора 5-ht6 серотоніну
WO2010124845A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Bayer Cropscience Ag Pesticidal arylpyrrolidines
US20120238571A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3-kinase
WO2011067364A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2507223A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
US9102668B2 (en) 2010-09-08 2015-08-11 Glaxo Group Limited Polymorphs and salts
EP2614058B1 (en) 2010-09-08 2015-07-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited POLYMORPHS AND SALTS OF N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL]METHYL}-& xA;1,3-OXAZOL-2-YL)-1H-INDAZOL-6-YL]-2-(METHYLOXY)-3-PYRIDINYL]METHANESULFONAMIDE
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
US10642898B1 (en) * 2017-04-11 2020-05-05 Northrop Grumman Systems Corporation Three-dimensional graph

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080032960A1 (en) * 2006-04-04 2008-02-07 Regents Of The University Of California PI3 kinase antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VERHEIJEN JEROEN С. ЕТ AL.: "Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs", DRUGS OF THE FUTURE, PROUS SCIENCE, ES LNKD- DOI:10.1358/DOF.2007.03206.1107995, vol. 32, no. 6, 1 June 2007 (2007-06-01), pages 537-547, XP002503896, ISSN: 0377-8282, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20150173T1 (hr) 2015-05-22
ME02900B (me) 2018-04-20
TW201604192A (zh) 2016-02-01
MA33304B1 (fr) 2012-05-02
EP2424864B1 (en) 2014-12-03
KR101771193B1 (ko) 2017-09-05
US20130096117A1 (en) 2013-04-18
MX2011011534A (es) 2012-02-28
CO6390057A2 (es) 2012-02-29
CY1119515T1 (el) 2018-03-07
EA201190227A1 (ru) 2012-05-30
ZA201107878B (en) 2013-04-24
CA2759476C (en) 2018-10-09
RS56433B1 (sr) 2018-01-31
EP2899191A1 (en) 2015-07-29
DK2424864T3 (en) 2015-02-23
US20130029985A1 (en) 2013-01-31
US20180325911A1 (en) 2018-11-15
IL215803A (en) 2014-11-30
US10624898B2 (en) 2020-04-21
KR101679642B1 (ko) 2016-11-25
SMT201500043B (it) 2015-05-05
US20170015656A1 (en) 2017-01-19
US8586583B2 (en) 2013-11-19
US20130131080A1 (en) 2013-05-23
EP2899191B1 (en) 2017-08-09
BRPI1016219B8 (pt) 2021-05-25
JP2012525349A (ja) 2012-10-22
AR108388A2 (es) 2018-08-15
HK1209102A1 (en) 2016-03-24
AU2010243613B2 (en) 2015-05-07
ME02053B (me) 2015-05-20
PT2899191T (pt) 2017-11-14
EP3260453B1 (en) 2021-03-31
BRPI1016219B1 (pt) 2020-09-01
ES2531274T3 (es) 2015-03-12
US8575162B2 (en) 2013-11-05
AR076435A1 (es) 2011-06-08
SI2899191T1 (sl) 2017-11-30
ES2876933T3 (es) 2021-11-15
SG10201401881QA (en) 2014-07-30
US20140080830A1 (en) 2014-03-20
US8580797B2 (en) 2013-11-12
HUE034724T2 (hu) 2018-02-28
US8609657B2 (en) 2013-12-17
UY32585A (es) 2010-11-30
US10383879B2 (en) 2019-08-20
JO3025B1 (ar) 2016-09-05
CL2011002706A1 (es) 2012-04-09
SG175782A1 (en) 2011-12-29
TWI562992B (en) 2016-12-21
US8586590B2 (en) 2013-11-19
SI2424864T1 (sl) 2015-03-31
DOP2011000328A (es) 2016-12-30
JP5570589B2 (ja) 2014-08-13
CN102459253B (zh) 2015-03-25
TW201444832A (zh) 2014-12-01
DK2899191T3 (da) 2017-11-13
US10946025B2 (en) 2021-03-16
CN102459253A (zh) 2012-05-16
ES2644724T3 (es) 2017-11-30
IL215803A0 (en) 2012-01-31
RS53830B1 (en) 2015-06-30
US20190328744A1 (en) 2019-10-31
US20100280045A1 (en) 2010-11-04
EP3260453A1 (en) 2017-12-27
TWI516487B (zh) 2016-01-11
PL2424864T3 (pl) 2015-05-29
US20200206237A1 (en) 2020-07-02
PT2424864E (pt) 2015-02-27
PL2899191T3 (pl) 2018-01-31
HK1165801A1 (en) 2012-10-12
LT2899191T (lt) 2017-10-25
US20170157136A1 (en) 2017-06-08
CR20110603A (es) 2012-02-28
PE20120321A1 (es) 2012-04-19
UA101098C2 (en) 2013-02-25
EP2424864A1 (en) 2012-03-07
CA2759476A1 (en) 2010-11-04
US20120046286A1 (en) 2012-02-23
TW201103927A (en) 2011-02-01
US20190175608A1 (en) 2019-06-13
KR20120079852A (ko) 2012-07-13
US20150328226A1 (en) 2015-11-19
AU2010243613A1 (en) 2011-11-17
WO2010125082A1 (en) 2010-11-04
KR20160135852A (ko) 2016-11-28
US20100280029A1 (en) 2010-11-04
BRPI1016219A2 (pt) 2016-04-26
NZ596071A (en) 2013-12-20
TWI466884B (zh) 2015-01-01
HRP20171450T1 (hr) 2017-11-17
MY160454A (en) 2017-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021056B1 (ru) Оксазолзамещенные индазолы в качестве ингибиторов pi3-киназ, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение в лечении расстройств, опосредованных ненадлежащей активностью pi3-киназ
ES2548036T3 (es) Polimorfos y sales de N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3-piridinil]metanosulfonamida
JP5894603B2 (ja) 呼吸器疾患などの治療に使用するためのｐ１３ｋ阻害剤としての６−（１ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル）］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１ｈ−インダゾールの多形体および塩
JP2013512879A (ja) Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
CN108884046B (zh) 作为激酶活性的抑制剂的化学化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ MD TJ RU