BRPI1016219B1 - Composto indazol substituído com oxazol, e, composição farmacêutica - Google Patents

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BRPI1016219B1
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methyl
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oxazol
pharmaceutically acceptable
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BRPI1016219-4A
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Julie Nicole Hamblin
Paul Spencer Jones
Suzanne Elaine Keeling
Joelle Le
Charlotte Jane Mitchell
Nigel James Parr
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Glaxo Group Limited
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Abstract

composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto. a invenção se refere a certos compostos inéditos. especialmente, a invenção diz respeito aos compostos da fórmula (i) (i) e sal dos mesmos. os compostos da invenção são inibidores da atividade da quinase, em particular atividade da pi3-quinase.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção diz respeito a certos compostos inéditos que são inibidores da atividade da quinase, processos para sua preparação, composições farmacêuticas compreendendo os compostos, e o uso dos compostos ou das composições no tratamento de vários distúrbios. Mais especificamente, os compostos da invenção são inibidores da atividade ou função da família fosfoinositídeo 3’OH quinase (daqui por diante PI3- quinases), por exemplo, PI3K5, PI3Kα, PI3Kβ e/ou PI3Ky. Os compostos que são inibidores da atividade ou função de PI3-quinases podem ser usados no tratamento de distúrbios tais como doenças respiratórias, incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e fibrose pulmonar idiopática (IPF); infecções virais incluindo infecções do trato respiratório virai e exacerbação virai de doenças respiratórias tais como asma e COPD; infecções respiratórias não virais incluindo aspergilose e leishmaniose; doenças alérgicas incluindo rinite alérgica e dermatite atópica; doenças autoimunes incluindo artrite reumatóide e esclerose múltipla; distúrbios inflamatórios incluindo doença intestinal inflamatória; doenças cardiovasculares incluindo trombose e aterosclerose; malignidades hematológicas; doenças neurodegenerativas; pancreatite; insuficiência múltipla dos órgãos; doenças renais; agregação de plaqueta; câncer; motilidade de esperma; rejeição de transplante; rejeição de enxerto; lesões pulmonares; e dor, incluindo dor associada a artrite reumatóide ou osteoartrite, dor nas costas, dor inflamatória geral, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor neuropática inflamatória (trauma), neuralgia trigeminal e dor central.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] As membranas celulares representam um grande armazenamento de segundos mensageiros que podem ser listados em uma variedade de vias de transdução de sinal. Com relação à função e regulação de enzimas efetoras nas vias de sinalização de fosfolipídeos, as PI3-quinases de classe I (por exemplo, PI3Kdelta) geram segundos mensageiros a partir de agrupamentos de fosfolipídeo da membrana. As PI3Ks de classe I convertem o fosfolipídeo de membrana PI(4,5)P2 em PI(3,4,5)Ps, que funciona como um segundo mensageiro. PI e PI(4)P são também substratos de PI3K e podem ser fosforilados e convertidos em PI3P e PI(3,4)P2, respectivamente. Além disso, estes fosfoinositídeos podem ser convertidos em outros fosfoinositídeos por fosfatases específicas de 5' e de 3'. Assim, a atividade enzimática de PI3K resulta tanto direta quanto indiretamente na geração de dois subtipos de 3'- fosfoinositídeo que funciona como segundos mensageiros nas vias de transdução de sinal intracelular (Trends Biochem. Sei. 22(7) p. 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al.; Chem. Rev. 101 (8) p. 2365-80 (2001) por Leslie et al.; Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 p. 615-75 (2001) por Katso et al.; e Cell. Moí. Life Sei. 59(5) p. 761-79 (2002) por Toker). Até o momento oito PI3Ks de mamífero foram identificadas, divididas em três classes principais (I, II, e III) com base na homologia de sequência, estrutura, parceiros de ligação, modo de ativação e preferência de substrato. As PI3Ks de classe I, in vitro, podem fosforilar fosfatidilinositol (Pl), fosfatidilinositol-4-fosfato (PI4P), e fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PI(4,5)P2) para produzir fosfatidilinositol-3- fosfato (PI3P), fosfatidilinositol-3,4-bifosfato (PI(3,4)?2, e fosfatidilinositol- 3,4,5-trifosfato (PI(3,4,5)P3, respectivamente. As PI3Ks de classe II podem fosforilar PI e PI4P. As PI3Ks de classe III podem fosforilar apenas PI (Vanhaesebroeck et al. (1997), anterior; Vanhaesebroeck et al. Exp. Cell Res. 253(1) p. 239-54 (1999); e Leslie et al. (2001), anterior).
[003] A PI3K de classe I é um heterodímero que consiste em uma subunidade catalítica pllO e uma subunidade regulatória, e a família é adicionalmente dividida em enzimas de classe Ia e classe Ib com base nos parceiros regulatórios e mecanismo de regulação. As enzimas de classe Ia consistem em três subunidades catalíticas distintas (pllOα, pllOβ, e pllOδ) que dimerizam em cinco subunidades reguladoras distintas (p85α, p55a, p50α, p85β, e p55y), com todas as subunidades catalíticas sendo capazes de interagir com todas as subunidades reguladoras para formar uma variedade de heterodímeros. A PI3K de classe Ia é em geral ativada em resposta a estimulação do fator de crescimento de receptores tirosina quinases, por meio da interação dos domínios SH2 da subunidade regulatória com resíduos fosfo- tirosina específicos do receptor ativado ou proteínas adaptadoras tal como IRS-1. As GTPases pequenas (ras como um exemplo) também estão envolvidas na ativação de PI3K junto com a ativação do receptor tirosina quinase. Tanto pl 10a quanto pl 1 Oβ são constitutivamente expressas em todos os tipos de células, ao passo que a expressão de pllOδ é mais restrita à populações de leucócito e algumas células epiteliais. Ao contrário, a enzima de classe Ib única consiste em uma subunidade catalítica pllOy que interage com uma subunidade regulatória plOl. Além do mais, a enzima de classe Ib é ativada em resposta aos sistemas receptores acoplados à proteína G (GPCR) e sua expressão parece ser limitada aos leucócitos. Esquema A: Conversão de PI(4,5)P2 para PI(3,4,5)?3
Figure img0001
[004] Da maneira ilustrada no esquema A anterior, as fosfoinositídeo 3-quinases (PI3Ks) fosforilam a hidroxila do terceiro carbono do anel inositol. A fosforilação de fosfoinositídeos para gerar Ptdlns(3,4,5)P3, Ptdlns(3,4)P2 e Ptdlns(3)P, produz segundos mensageiros por uma variedade de vias de transdução de sinal, incluindo aquelas essenciais para a proliferação celular, diferenciação celular, crescimento celular, tamanho de célula, sobrevivência celular, apoptose, adesão, motilidade celular, migração celular, quimiotaxia, invasão, rearranjo de citoesqueleto, alterações na forma da célula, tráfego vesicular e via metabólica (Katso et al. (2001), anterior; e Moí. Med. Today 6(9) p. 347-57 (2000) por Stein et al.).
[005] A atividade de PI3-quinases responsáveis por gerar estes produtos de sinalização fosforilados foi originalmente identificada como estando associada a oncoproteínas virais e tirosina quinases receptoras do fator de crescimento que fosforilam fosfatidilinositol (PI) e seus derivados fosforilados na 3'-hidroxila do anel inositol (Panayotou et al. Trends Cell Biol. 2 p. 358-60 (1992)). Entretanto, estudos bioquímicos mais recentes revelaram que as PI3-quinases classe I (por exemplo, PI3K5 isoforma classe IA) são enzimas quinase dual-específica, o que significa que elas desempenham tanto a atividade de lipídeo quinase (fosforilação de fosfoinositídeos) quanto a de proteína quinase, que mostraram ser capazes de fosforilar outra proteína como substratos, incluindo auto-fosforilação como um mecanismo regulatório intramolecular (EMBO J. 18(5) p. 1292-302 (1999) por Vanhaesebroeck et al.). Os processos celulares nos quais PI3Ks desempenham um papel essencial incluem supressão de apoptose, reorganização do esqueleto de actina, crescimento de miócito cardíaco, estimulação da glicogênio sintase por insulina, preparação de neutrófilo mediado por TNFa e geração de superóxido, e migração de leucócito e adesão às células endoteliais.
[006] Acredita-se que a ativação de PI3-quinase ativação esteja envolvida em uma ampla faixa de respostas celulares, incluindo crescimento celular, diferenciação e apoptose (Parker, Current Biology 5(6) p. 577-79 (1995); e Yao et al. Science 267(5206) p. 2003-06 (1995)). A PI3-quinase parece estar envolvida em inúmeros aspectos da ativação de leucócito. Uma PI3-quinase associada à p85 mostrou se associar fisicamente ao domínio citoplasmático de CD28, que é uma molécula co-estimulatória importante para a ativação de células T em resposta ao antígeno (Pages et al. Nature 369 p. 327-29 (1994); e Rudd, Immunity 4 p. 527-34 (1996)). A ativação de células T por meio de CD28 diminui o limite para a ativação por antígeno e aumenta a magnitude e duração da resposta proliferativa. Estes efeitos estão ligados a aumentos na transcrição de inúmeros genes, incluindo interleucina-2 (IL2), um importante fator de crescimento de célula T (Fraser et al. Science 251 (4991) p. 313-16(1991)).
[007] A PI3Ky foi identificada como um mediador da regulação dependente de G beta-gama da atividade JNK, e G beta-gama são subunidades de proteínas G heterotriméricas (Lopez-llasaca et al. J. Biol. Chem. 273(5) p. 2505-8 (1998)). Recentemente, (Laffargue et al. Immunity 16(3) p. 441-51 (2002)) descreveu-se que PI3Ky libera sinais inflamatórios por meio de vários receptores acoplados ao G(i) e é fundamental para a função de mastócito, estímulos no contexto de leucócitos, e imunologia incluindo citocinas, quimiocinas, adenosinas, anticorpos, integrinas, fatores de agregação, fatores de crescimento, vírus ou hormônios, por exemplo (J. Cell Sei. 114 (Pt 16) p. 2903-10 (2001) por Lawlor et al.; Laffargue et al. (2002), anterior; e Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) p. 203-13 (2002) por Stephens et al.).
[008] Os inibidores específicos contra elementos individuais de uma família de enzimas fornecem ferramentas inestimáveis para decifrar funções de cada enzima. Dois compostos, LY294002 e wortmanina (daqui por diante), foram amplamente usados como inibidores de PI3-quinase. Estes compostos  são inibidores de PI3K não específicos, já que eles não distinguem entre os quatro elementos de PI3-quinases classe I. Por exemplo, os valores IC50 de wortmanina contra cada uma das várias PI3-quinases classe I estão na faixa de 1-10 nM. De maneira similar, os valores IC50 para LY294002 contra cada uma destas PI3-quinases é cerca de 15-20 pM (Fruman et al. Ann. Rev. Biochem. 67 p. 481 -507 (1998)), também 5-10 microM em proteína quinase CK2 e alguma atividade inibitória em fosfolipases. Wortmanina é um metabólito fúngico que inibe irreversivelmente a atividade de PI3K ligando covalentemente ao domínio catalítico desta enzima. A inibição da atividade de PI3K por wortmanina elimina a resposta celular subsequente ao fator extracelular. Por exemplo, os neutrófilos respondem à quimiocina fMet-Leu- Phe (fMLP) estimulando PI3K e sintetizando Ptdlns (3, 4, 5)P3. Esta síntese correlaciona-se com a ativação da queima respiratória envolvida na destruição de neutrófilo por microrganismos invasores. O tratamento de neutrófilos com wortmanina previne a resposta de queima respiratória induzida por fMLP (Thelen et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 91 p. 4960-64 (1994)). De fato, estes experimentos com wortmanina, bem como outra evidência experimental, mostram que a atividade de PI3K em células de linhagem hematopoiética, particularmente neutrófilos, monócitos e outros tipos de leucócitos, está envolvida em muitas das respostas imunes não relacionadas à memória associadas à inflamação aguda e crônica.
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[009] Com base nos estudos usando wortmanina existe a evidência de que a função de PI3-quinase também é exigida para alguns aspectos de sinalização de leucócito por meio de receptores acoplados à G-proteína (Thelen et al. (1994), anterior). Além do mais, mostrou-se que wortmanina e LY294002 bloqueiam a migração de neutrófilo e a liberação de superóxido.
[0010] É agora bem entendido que a desregulação de oncogenes e genes supressores de tumor contribui para a formação de tumores malignos, por exemplo, no maior crescimento e proliferação celular ou maior sobrevivência celular. Sabe-se também agora que as vias de sinalização mediadas pela família PI3K apresentam um papel central em inúmeros processos celulares incluindo proliferação e sobrevivência, e a desregulação destas vias é um fator causador de um amplo espectro de cânceres humanos e outras doenças (Katso et al. Annual Rev. Cell Dev. Biol. (2001) 17 p. 615-675 e Foster et al. J. Cell Science (2003) 116(15) p. 3037-3040). As proteínas efetoras PI3K iniciam as vias e redes de sinalização translocando para a membrana plasmática por meio de um domínio de homologia de pleckstrina conservado (PH), que interage especificamente com Ptdlns(3,4,5)P3 (Vanhaesebroeck et al. Annu. Rev. Biochem. (2001) 70 p. 535-602). A sinalização de proteínas efetoras por meio dos domínios Ptdlns(3,4,5)P3 e PH incluem serina/treonina (Ser/Thr) quinases, tirosina quinases, Rac ou Arf GEFs (fatores de troca de nucleotídeo guanina) e Arf GAPs (proteínas que ativam GTPase).
[0011] Em células B e T, as PI3Ks apresentam um importante papel por meio da ativação da família Tec de proteínas tirosina quinases que incluem tirosina quinase de Bruton (BTK) em células B e quinase de célula T indutível por interleucina-2 (ITK) em células T. Mediante a ativação de PI3K, BTK ou ITK translocam-se para a membrana plasmática onde são subsequentemente fosforilados por Src quinases. Um dos principais alvos da ITK ativada é fosfolipase C-gama (PLCyl), que hidrolisa Ptdlns(4,5)P2 em lns(3,4,5)P3 e inicia um aumento intracelular nos níveis de cálcio e diacilglicerol (DAG) que podem ativar as proteínas quinases C em células T ativadas.
[0012] Diferente da pllOα e pllOβ classe I, a pllOδ é expressa de uma maneira restrita ao tecido. Seu alto nível de expressão em linfócitos e tecidos linfóides sugere um papel na sinalização mediada por PI3K no sistema imune. Os camundongos knock-in mortos por quinase pllOδ também são viáveis e seu fenótipo é restrito a deficiências na sinalização imune (Okkenhaug et al. Science (2002) 297 p. 1031-4). Estes camundongos transgênicos expressam a percepção na função de PI3Kδ na sinalização de célula B e célula T. Em particular, pllOδ é exigida para a formação de Ptdlns(3,4,5)Ps à jusante da sinalização de CD28 e/ou receptor de célula T (TCR). Um efeito chave da sinalização de PI3K à jusante de TCR é a ativação de Akt, que fosforila fatores anti-apoptóticos, bem como vários fatores de transcrição para a produção de citocina. Com uma consequência, as células T com pllOδ inativa apresentam deficiências na proliferação e secreção das citocinas TM e Th2. A ativação de células T por meio de CD28 diminui o limite para a ativação de TCR pelo antígeno e aumenta a magnitude e duração da resposta proliferativa. Estes efeitos são mediados pelo aumento dependente de PI3Kδ na transcrição de inúmeros genes incluindo IL2, um importante fator de crescimento de célula T.
[0013] Portanto, percebe-se que os inibidores de PI3K fornecem benefício terapêutico por meio de seu papel na modulação de respostas inflamatórias mediadas por célula T associadas às doenças respiratórias tais como asma, COPD e fibrose cística. Além disso, existe a indicação de que as terapias direcionadas por célula T podem fornecer propriedades limitadas de corticosteróide (Alexander et al. Lancet (1992) 339 p. 324-8), sugerindo que podem fornecer uma terapia usada tanto como autônoma quanto em combinação com glicocorticosteróides orais ou inalados em doenças respiratórias. Um inibidor de PI3K também pode ser usado junto com outras terapias convencionais tais como beta agonistas de ação prolongada (LABA) na asma.
[0014] No sistema vascular, a PI3K5 é expressa por células endoteliais e participa do tráfego de neutrófilos modulando o estado pro- adesivo destas células em resposta a TNF alpha (Puri et al. Blood (2004) 103(9) p. 3448-56.). Um papel para PI3K5 na sinalização de células endoteliais induzida por TNF alfa é demonstrado pela inibição farmacológica da fosforilação de Akt e atividade de PDK1. Além disso, PI3K5 está implicada na permeabilidade vascular e edema tecidual das vias aéreas por meio da via VEGF (Lee et al. J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 1 18(2) p. 403-9). Estas observações sugerem benefícios adicionais da inibição de PI3K5 na asma pela redução combinada do extravasamento de leucócito e permeabilidade vascular associada à asma. Além disso, a atividade de PI3K5 é exigida para a função de mastócito tanto in vitro quanto in vivo (Ali et al. Nature (2004) 431 p. 1007-1 1; e Ali et al. J. Immunol. (2008) 180(4) p. 2538-44), sugerindo adicionalmente que a inibição de PI3K pode ser de benefício terapêutico para indicações alérgicas, tais como asma, rinite alérgica e dermatite atópica.
[0015] O papel de PI3K5 na proliferação de célula B, secreção de anticorpo, antígeno de célula B e sinalização do receptor IL-4, antígeno de célula B que apresenta função, também é bem estabelecido (Okkenhaug et al. (2002), anterior; Al-Alwan et al. J. Immunol. (2007) 178(4) p. 2328-35; e Bilancio et al. Blood (2006) 107(2) p. 642-50) e indica um papel nas doenças autoimunes, tal como artrite reumatóide ou lúpus eritematoso sistêmico. Portanto, os inibidores de PI3K também podem ser benéficos para estas indicações.
[0016] A inibição farmacológica de PI3K5 inibe a quimiotaxia de neutrófilo dependente de fMLP em um sistema tendencioso dependente de integrina com matriz de agarose revestida com ICAM (Sadhu et al., J. Immunol. (2003) 170(5) p. 2647-54.). A inibição de PI3K5 regula a ativação, adesão e migração de neutrófilo sem afetar a fagocitose mediada por neutrófilo e atividade bactericida com relação à Staphylococcus aureus (Sadhu et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308(4) p. 764-9). Em geral, os dados sugerem que a inibição de PI3K5 inibição podem não inibir totalmente as funções de neutrófilo exigidas para defesa imune inata. O papel de PI3K5 nos neutrófilos oferece escopo adicional para tratar doenças inflamatórias que envolvem a reestruturação de tecido, tal como COPD ou artrite reumatóide.
[0017] Além disso, também existe boa evidência de que as enzimas PI3K de classe Ia também contribuem para a tumourigênese em uma ampla variedade de cânceres humanos, tanto direta quanto indiretamente (Vivanco e Sawyers, Nature Reviews Cancer (2002) 2(7) p. 489-501). Por exemplo, a inibição de PI3Kδ pode apresentar um papel terapêutico para o tratamento de distúrbios hematológicos malignos tal como leucemia mielóide aguda (Billottet et al. Oncogene (2006) 25(50) p. 6648-59). Além do mais, as mutações ativadoras em pllOα (gene PIK3CA) estão associadas a vários outros tumores, tais como aqueles do cólon e da mama e pulmão (Samuels et al. Science (2004) 304(5670) p. 554).
[0018] Também observa-se que PI3K está envolvida no estabelecimento da sensibilização central nas condições inflamatórias dolorosas (Pezet et al. O J. de Neuroscience (2008) 28 (16) p. 4261-4270).
[0019] Uma ampla variedade de retrovirus e vírus a base de DNA ativa a via de PI3K como uma maneira de prevenir a morte da célula hospedeira durante a infecção viral e, por fim, de explorar a maquinaria de síntese da célula hospedeira para sua replicação (Virology 344(1) p. 131-8 (2006) por Vogt et al.; e Nat. Rev. Microbiol. 6(4) p. 265-75 (2008) por Buchkovich et al.). Portanto, os inibidores de PI3K podem apresentar propriedades anti-virais além das indicações oncolíticas e anti-inflamatórias mais estabelecidas. Estes efeitos antivirais aumentam as perspectivas interessantes nas exacerbações inflamatórias virais induzidas. Por exemplo, o rinovírus do resfriado humano (HRV) é responsável por mais de 50 % das infecções do trato respiratório, mas as complicações destas infecções podem ser significativas em certas populações. Este é particularmente o caso em doenças respiratórias tal como asma ou doença pulmonar de obstrução crônica (COPD). A infecção rinoviral de células epiteliais leva a uma secreção de citocina e quimiocina dependentes de PI3K (J. Biol. Chem. (2005) 280(44) p. 36952 por Newcomb et al.). Esta resposta inflamatória correlaciona-se com a piora dos sintomas respiratórios durante a infecção. Portanto, os inibidores de PI3K podem enfraquecer uma resposta imune exagerada a um vírus normalmente benigno. A maioria das cepas de HRV infecta células epiteliais brônquicas ligando-se inicialmente ao receptor de ICAM-1. O complexo HRV-ICAM-1 é então internalizado adicionalmente por endocitose e observa- se que este evento exige a atividade de PI3K (J. Immunol. (2008) 180(2) p. 870-880 por Lau et al.). Portanto, os inibidores de PI3K também podem bloquear as infecções virais inibindo a entrada do vírus nas células hospedeiras.
[0020] Os inibidores de PI3K podem ser usados na redução de outros tipos de infecções respiratórias, incluindo a infecção fúngica aspergilose (Mucosal Immunol. (2010) 3(2) p. 193-205 por Bonifazi et al.). Além disso, os camundongos deficiente em PI3K5 são mais resistantes com relação à infecções pelo protozoário parasita Leishmania major (J. Immunol. (2009) 183(3) p. 1921-1933 por Liu et um/.). Obtidos com efeitos nas infecções virais, estes relatos sugerem que os inibidores de PI3K podem ser usados para o tratamento de uma ampla variedade de infecções.
[0021] A inibição de PI3K também mostrou promover a diferenciação de célula T regulatória (Proc. Natl. Acad. Sei. USA (2008) 105(22) p. 7797- 7802 por Sauer et al.), sugerindo que os inibidores de PI3K podem funcionar com propósitos terapêuticos em indicações auto-imunes ou alérgicas induzindo a imunotolerância ao próprio auto antígeno ou alérgeno. Recentemente, a isoforma PI3K5 também foi ligada á insensibilidade a glicocorticóide induzida por tabagismo (Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2009) 179(7) p. 542-548 por Marwick et al.). Esta observação sugere que os pacientes com COPD, que respondem de outra maneira fracamente aos corticosteróides, podem se beneficiar da combinação de um inibidor PI3K com um corticosteróide.
[0022] A PI3K também está envolvida em outras condições respiratórias tal como fibrose pulmonar idiopática (IPF). A IPF é uma doença fibrótica com declive progressivo da função pulmonar e maior mortalidade em virtude da insuficiência respiratória. Em IPF, os fibrócitos circulantes são direcionados ao pulmão por meio do receptor de quimiocina CXCR4. A PI3K é exigida tanto para a sinalização quanto expressão de CXCR4 (Int. J. Biochem. e Cell Biol. (2009) 41 p.1708-1718 por Mehrad et al.). Portanto, para reduzir a expressão de CXCR4 e bloquear sua função efetora, um inibidor de PI3K pode inibir o recrutamento de fibrócitos no pulmão e consequentemente retardar o processo fibrótico que fundamenta-se em IPF, uma doença com elevada necessidade inapropriada.
[0023] Foram realizadas tentativas de preparar os compostos que inibem a atividade da PI3-quinase e inúmeros tais compostos foram revelados na técnica. Entretanto, em vista do número de respostas patológicas que são mediadas por PI3-quinases, permanece uma necessidade contínua de inibidores de PI3-quinase que podem ser usados no tratamento de uma variedade de condições.
[0024] Foram verificados compostos inéditos que são inibidores da atividade da quinase, em particular atividade da PI3-quinase. Os compostos que são inibidores de PI3-quinase podem ser usados no tratamento de distúrbios associados com atividade inapropriada da quinase, em particular atividade inapropriada da PI3-quinase, por exemplo, no tratamento e prevenção de distúrbios mediados por mecanismos de PI3-quinase. Tais distúrbios incluem doenças respiratórias incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e fibrose pulmonar idiopática (IPF); infecções virais incluindo infecções do trato respiratório virai e exacerbação virai de doenças respiratórias tais como asma e COPD; infecções respiratórias não virais incluindo aspergilose e leishmaniose; doenças alérgicas incluindo rinite alérgica e dermatite atópica; doenças autoimunes incluindo artrite reumatóide e esclerose múltipla; distúrbios inflamatórios incluindo doença intestinal inflamatória; doenças cardiovasculares incluindo trombose e aterosclerose; malignidades hematológicas; doenças neurodegenerativas; pancreatite; insuficiência múltipla dos órgãos; doenças renais; agregação de plaqueta; câncer; motilidade de esperma; rejeição de transplante; rejeição de enxerto; lesões pulmonares; e dor incluindo dor associada a artrite reumatóide ou osteoartrite, dor nas costas, dor inflamatória geral, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor neuropática inflamatória (trauma), neuralgia trigeminal e dor central.
[0025] Em uma modalidade, os compostos da invenção podem exibir seletividade para PI3-quinases com relação à outras quinases.
[0026] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção podem ser potentes inibidores de PI3Kδ.
[0027] Em uma modalidade adicional, os compostos da invenção podem exibir seletividade para PI3Kδ com relação às PI3-quinases.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0028] A invenção diz respeito a certos compostos inéditos. Especificamente, a invenção diz respeito aos compostos da fórmula (I)
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em que R1, R2, R3e R4 são da maneira definida a seguir, e sais dos mesmos.
[0029] Os compostos são inibidores da atividade da quinase, em particular atividade da PI3-quinase. Os compostos que são inibidores de PI3- quinase podem ser usados no tratamento de distúrbios associados à atividade inapropriada da PI3-quinase, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Dessa maneira, a invenção diz respeito adicionalmente a composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção ainda diz respeito adicionalmente a métodos de inibir a atividade da PI3-quinase e de tratamento de distúrbios associados a esta usando um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção ainda diz respeito adicionalmente a processos para a preparação dos compostos da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0030] Em uma modalidade, a invenção diz respeito aos compostos da fórmula (I)
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em que R1 é heteroarila bicíclica com 9 ou 10 elementos, em que a heteroarila bicíclica com 9 ou 10 elementos contém de um a três heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio e nitrogênio, e é opcionalmente substituída por alquila Ci_6, cicloalquila C3-6, halo, -CN ou -NHSO2R5, ou piridinila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila Ci-6, -OR6, halo e - NHSO2R7; R2 e R3, junto com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, são ligados para formar uma heterociclila de 6 ou 7 elementos em que a heterociclila de 6 ou 7 elementos contém opcionalmente um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio adicional e é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila Ci_6; R4 é hidrogênio ou metila; R6 é hidrogênio ou alquila CM; e R5 e R7 são cada qual independentemente alquila CM, OU fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo; e sais dos mesmos (daqui por diante "compostos da invenção").
[0031] Em uma modalidade, R1 é heteroarila bicíclica de 9 elementos em que a heteroarila bicíclica de 9 elementos contém um ou dois átomos de nitrogênio, ou piridinila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de -OR6 e -NHSO2R7. Em uma outra modalidade, R1 é heteroarila bicíclica com 9 ou 10 elementos em que a heteroarila bicíclica com 9 ou 10 elementos contém de um a três heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio e nitrogênio e é opcionalmente substituída por alquila CM, cicloalquila C3.6, halo, -CN ou -NHSO2R5. Em uma outra modalidade, R1 é heteroarila bicíclica com 9 ou 10 elementos em que a heteroarila bicíclica com 9 ou 10 elementos contém um ou dois átomos de nitrogênio e é opcionalmente substituída por alquila CM OU halo. Em uma outra modalidade, R1 é heteroarila bicíclica de 9 elementos em que a heteroarila bicíclica de 9 elementos contém um ou dois átomos de nitrogênio. Em uma outra modalidade, R1 é indolila, por exemplo, lH-indol-4-ila. Em uma outra modalidade, R1 é piridinila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila CM, -OR6, halo e -NHSO2R7. Em uma outra modalidade, R1 é piridinila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de - OR6 e -NHSO2R7. Em uma modalidade adicional, R1 é piridinila substituída por -OR6 e -NHSO2R7.
[0032] Em uma modalidade, R2 e R3, junto com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, são ligados para formar uma heterociclila de 6 elementos em que a heterociclila de 6 elementos contém opcionalmente um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio adicional e é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila Ci-6. Em uma outra modalidade, R2 e R3, junto com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, são ligados para formar uma heterociclila de 6 elementos em que a heterociclila de 6 elementos contém opcionalmente um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio adicional e é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila C1.4, por exemplo, metila. Em uma outra modalidade, R2 e R3, junto com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, são ligados para formar uma heterociclila de 6 elementos em que a heterociclila de 6 elementos contém um átomo de oxigênio e é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6, por exemplo, metila. Em uma outra modalidade, R2 e R3, junto com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, são ligados para formar uma heterociclila de 6 elementos em que a heterociclila de 6 elementos contém um átomo de oxigênio e é substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila Ci-6- Em uma outra modalidade, R2 e R3, junto com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, são ligados para formar uma heterociclila de 6 elementos em que a heterociclila de 6 elementos contém um átomo de nitrogênio adicional e é opcionalmente substituída por alquila C1-4, por exemplo, isopropila. Em uma modalidade adicional, R2 e R3, junto com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, são ligados para formar uma heterociclila de 6 elementos em que a heterociclila de 6 elementos contém um átomo de nitrogênio adicional e é substituída por alquila CM, por exemplo, isopropila.
[0033] Em uma modalidade, R4 é hidrogênio.
[0034] Em uma modalidade, R5 é alquila CM tal como metila.
[0035] Em uma modalidade, R6 é alquila CM tal como metila.
[0036] Em uma modalidade, R7 é alquila CM. Em uma outra modalidade, R7 é tal como metila. Em uma modalidade adicional, R7 é fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo, por exemplo, flúor.
[0037] Entende-se que a presente invenção envolve todas as combinações de grupos substituintes descritos aqui anteriormente.
[0038] Em uma modalidade, a invenção diz respeito aos compostos da fórmula (IA)
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em que R1 é piridinila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de -OR6 e -NHSO2R7; R2 e R3, junto com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, são ligados para formar uma heterociclila de 6 elementos em que a heterociclila de 6 elementos contém um átomo de oxigênio e é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila CM; R4 é hidrogênio; R6 é alquila CM; e R7 é alquila C1-4; e sais dos mesmos.
[0039] Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito aos compostos da fórmula (IB)
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em que R1 é indolila; R2 e R3, junto com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, são ligados para formar uma heterociclila de 6 elementos em que a heterociclila de 6 elementos contém um átomo de nitrogênio adicional e é opcionalmente substituída por alquila C1-4; e R4 é hidrogênio; e sais dos mesmos.
[0040] Os compostos da invenção incluem os compostos dos exemplos 1 a 9 e sais dos mesmos.
[0041] Em uma modalidade, o composto da invenção é: N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]- 2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida; N- [5- [4-(5 - {[4- (1 -metiletil)-1 -piperazinil]metil} -1,3 -oxazol-2- il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida; N- [5-[4-(5-{ [(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]- 2-(metilóxi)-3-piridinila]-2,4- difhiorbenzenossulfonamida; 2,4-difluor-/V- [5- [4-(5 - {[4-( 1 -metiletil)-1 -piperazinil]metil} - l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3- piridinila]benzenossulfonamida; 4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2- il)-6-(1 H-indol-4-il)-1 H-indazol; 6- (1 H-indol-4-il)-4- (5- {[4- (1 -metiletil)-1 -piperazinil] metil} - 1,3 -oxazol-2-il)-1 H-indazol; 6- (1 H-indol-4-il)-4- [5- (4-morfolinilmetil)-1,3 -oxazol-2-il] -1H- indazol; N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]- 2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida; 6-(lH-indol-4-il)-4-[5-(l-piperazinilmetil)-l,3-oxazol-2-il]- IH-indazol; ou um sal do mesmo.
[0042] Em uma outra modalidade, o composto da invenção é: N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]- 2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida; N- [5 - [4-(5 - {[4- (1 -metiletil)-1 -piperazinil] metil} -1,3 -oxazol-2- il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida; N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3 -piridinila]-2,4- difluorbenzenossulfonamida; 2,4-difluor-Af-[5-[4-(5-{[4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil}- l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3- piridinila]benzenossulfonamida; 4-(5-{ [(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2- il)-6-( 1 H-indol-4-il)-1 H-indazol; 6-( 1 H-indol-4-il)-4-(5 - {[4-( 1 -metiletil)-1 -piperazinil] metil} - 1,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol; 6-( 1 H-indol-4-il)-4- [5 -(4-morfolinilmetil)-1,3-oxazol-2-il] -1H- indazol; ou um sal do mesmo.
[0043] Em uma outra modalidade, o composto da invenção é: N-[5-[4-(5-{[2,6-dimetil-4-morfolinil]metil]-l,3-oxazol-2-il)- lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida; ou um sal do mesmo.
[0044] Em uma outra modalidade, o composto da invenção é: N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]- 2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida; ou um sal do mesmo.
[0045] Em uma outra modalidade, o composto da invenção é: (R)-mandelato de A-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4- morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3- piridinila] metanos sulfonamida.
[0046] Em uma outra modalidade, o composto da invenção é: N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida.
[0047] Em uma outra modalidade, o composto da invenção é: 6-( 1 H-indol-4-il)-4-(5- {[4-(l -metiletil)-1 -piperazinil]metil} - 1,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol; ou um sal do mesmo.
[0048] Em uma outra modalidade, o composto da invenção é: Cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(l-metiletil)-l- piperazinil] metil} -1,3 -oxazol-2-il)-1 H-indazol.
[0049] Em uma modalidade adicional, o composto da invenção é: 6-( 1 H-indol-4-il)-4-(5 - {[4-( 1 -metiletil)-1 -piperazinil]metil} - 1,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol.
Termos e Definições
[0050] "Alquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturado com o número especificado de elementos de átomos. Por exemplo, alquila Ci_ 6 refere-se a um grupo alquila com de 1 a 6 elementos de átomos, por exemplo, 1 a 4 elementos de átomos. Os grupos alquila podem ser retos ou ramificados. Os grupos alquila ramificados representativos apresentam uma, duas ou três ramificações. Alquila inclui metila, etila, propila (n-propila e isopropila), butila (n-butila, isobutila e t-butila), pentila (n-pentila, isopentila, e neopentila) e hexila.
[0051] "Cicloalquila" refere-se a um anel hidrocarboneto saturado com o número especificado de elementos de átomos. Os grupos cicloalquila são sistemas de anel monocíclicos. Por exemplo, cicloalquila C3-6 refere-se a um grupo cicloalquila com de 3 a 6 elementos de átomos. Em uma modalidade, os grupos cicloalquila apresentam 3 ou 4 elementos de átomos. Em uma modalidade adicional, os grupos cicloalquila apresentam 5 ou 6 elementos de átomos. Cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
[0052] "Enantiomericamente enriquecido" refere-se a produtos cujo excesso enantiomérico é maior que zero. Por exemplo, enantiomericamente enriquecido refere-se a produtos cujo excesso enantiomérico é maior que 50 % ee, maior que 75 % ee, e maior que 90 % ee.
[0053] "Excesso enantiomérico" ou "ee" é o excesso de um enantiômero com relação a outro expresso como um percentual. Como um resultado, uma vez que ambos os enantiômeros estão presentes em quantidades iguais em uma mistura racêmica, o excesso enantiomérico é zero (0 % ee). Entretanto, se um enantiômero foi enriquecido de maneira tal que constitua 95 % do produto, então o excesso enantiomérico pode ser 90 % ee (a quantidade do enantiômero enriquecido, 95 %, menos a quantidade do outro enantiômero, 5 %).
[0054] "Enantiomericamente puro" refere-se a produtos cujo excesso enantiomérico é 99 % ee ou mais.
[0055] "Meia vida" (ou "meias vidas") refere-se ao tempo exigido para que a metade de uma substância seja convertida em uma outra espécie quimicamente distinta in vitro ou in vivo.
[0056] "Halo" refere-se ao radical halogênio flúor, cloro, bromo, ou iodo.
[0057] "Heteroarila", a menos que de outra forma definida, refere-se a um grupo aromático contendo de 1 a 3 heteroátomos como elementos de átomos. Os grupos heteroarila contendo mais de um heteroátomo podem conter diferentes heteroátomos. Os grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos da maneira aqui definida. Os grupos heteroarila aqui são sistemas de anel bicíclico fundido. Os anéis de heteroarila bicíclica apresentam 9 ou 10 elementos de átomos. A heteroarila bicíclica inclui indolila, isoindolila, indolizinila, benzofuranila, isobenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, pirrolopirimidinila, quinolila, isoquinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinnolinila, benzopiranila, benzoxazolila, furopiridinila e naftridinila.
[0058] "Heteroátomo" refere-se a um átomo de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio.
[0059] "Heterociclila", a menos que de outra forma definida, refere-se a um anel saturado ou insaturado contendo 1 ou 2 heteroátomos como elementos de átomos no anel. Entretanto, os anéis de heterociclila não são aromáticos. Em certas modalidades, a heterociclila é saturada. Em outras modalidades, a heterociclila é insaturada, mas não aromática. Os grupos de heterociclila contendo mais de um heteroátomo podem conter diferentes heteroátomos. Os grupos de heterociclila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes da maneira aqui definida. Os grupos heterociclila aqui são sistemas de anel monocíclicos com 6 ou 7 elementos de átomos. A heterociclila monocíclica inclui piperidinila, piperazinila, morfolinila e hexa-hidro-l,4-oxazepinila.
[0060] "Elementos de átomos" referem-se ao átomo ou átomos que formam uma cadeia ou anel. Onde mais de um elemento de átomo está presente em uma cadeia e em um anel, cada elemento de átomo é co valentemente ligado a um elemento de átomo adjacente na cadeia ou anel. Os átomos que compõem um grupo substituinte em uma cadeia ou anel não são elementos de átomos na cadeia ou anel.
[0061] "Opcionalmente substituído" indica que um grupo, tal como heteroarila, pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes da maneira aqui definida.
[0062] "Substituído", com relação a um grupo, indica que um átomo de hidrogênio anexado a um elemento de átomo em um grupo é substituído. Pode-se entender que o termo "substituído" inclui a previsão implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável (isto é, um que não se submete espontaneamente à transformação, tal como por rearranjo, ciclização ou eliminação). Em certas modalidades, um único átomo pode ser substituído por mais de um substituinte, contanto que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo. Os substituintes adequados são aqui definidos para cada grupo substituído ou opcionalmente substituído.
[0063] "Farmaceuticamente aceitável" refere-se aqueles compostos, sais, materiais, composições, e formas de dosagem que são, no escopo da avaliação médica, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão benefício/risco razoável.
[0064] Da maneira aqui usada, os símbolos e convenções usados nestes processos, esquemas e exemplos são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. As abreviações padrões de uma letra ou três letras são em geral usadas para designar resíduos de aminoácido, que presume-se que estejam na configuração L, a menos que de outra forma observada. A menos que de outra forma observada, todos os materiais de partida foram obtidos a partir de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Especificamente, as abreviações a seguir podem ser usadas nos exemplos e por meio da especificação: DCM Diclorometano DMF Dimetilformamida DMPU l,3-Dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2-(lH)-pirimidinona DMSO Dimetilsulfóxido EtOAc Acetato de etila G Gramas H hora(s) HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho LCMS Cromatografia líquida acoplada à espectroscopia de massa L Litro M Molar MDAP HPLC preparativa automatizada direcionada para massa Me Metila MeCN Acetonitrila MeOH Metanol Mg Miligramas Mins Minutos mL Mililitros mmol Milimoles Rt período de retenção RT temperatura ambiente SCX troca de cátion forte SPE extração de fase sólida TFA ácido trifluoracético THF Tetraidrofurano UPLC cromatografria líquida de ultra alto desempenho UV Ultravioleta
[0065] Todas as referências à salmoura são para uma solução aquosa saturada de NaCl.
[0066] Estão incluídos no escopo dos "compostos da invenção" todos os solvatos (incluindo hidratos), complexos, polimorfos, pró-drogas, derivados radiomarcados, estereoisômeros e isômeros óticos dos compostos da fórmula (I) e sais dos mesmos.
[0067] Os compostos da invenção podem existir forma sólida ou líquida. No estado sólido, os compostos da invenção podem existir na forma cristalina ou não cristalina, ou como uma mistura destes. Para os compostos da invenção que estão na forma cristalina, os versados na técnica interpretarão que os solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados, nos quais as moléculas solventes são incorporadas no retículo cristalino durante a cristalização. Os solvatos podem envolver solventes não aquosos tais como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina e EtOAc, ou podem envolver água como o solvente que é incorporado no retículo cristalino. Os solvatos, em que a água é o solvente que é incorporado no retículo cristalino, são tipicamente referidos como "hidratos". Os hidratos incluem hidratos estequiométricos, bem como composições contendo quantidades variáveis de água. A invenção inclui todos os tais solvatos.
[0068] Os versados na técnica entenderão adicionalmente que certos compostos da invenção que existem na forma cristalina, incluindo os vários solvatos destes, podem exibir polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em diferentes estruturas cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas são conhecidas tipicamente como "polimorfos". A invenção inclui todos os tais polimorfos. Os polimorfos apresentam a mesma composição química, mas diferem no agrupamento, arranjo geométrico e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem apresentar diferentes propriedades físicas tais como forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e propriedades de dissolução. Os polimorfos exibem tipicamente diferentes pontos de fusão, espectro IR e padrões de difração em pó por raio-X, que podem ser usados para identificação. Os versados na técnica entenderão que os diferentes polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, mudando ou ajustado as condições de reação ou reagentes, usados no preparo do composto. Por exemplo, mudanças na temperatura, pressão, ou solvente podem resultar em polimorfos. Além disso, um polimorfo pode se converter espontaneamente em um outro polimorfo em certas condições.
[0069] Em um aspecto, a presente invenção fornece 7V-[5-[4-(5- {[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]- 2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida ou um sal do mesmo na forma cristalina.
[0070] Em uma modalidade, a presente invenção fornece 7V-[5-[4-(5- {[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]- 2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida na forma cristalina.
[0071] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece A-[5- [4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol- 6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida cristalina caracterizada pelo fato de que ela fornece um padrão de XRPD (difração em pó por raio-X) com picos (°2θ) em cerca de 4,5, cerca de 11,7 e/ou cerca de 12,9.
[0072] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece N-[5- [4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol- 6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida cristalina, caracterizada pelo fato de que ela fornece um padrão de XRPD compreendendo picos substancialmente da maneira apresentada na tabela 2.
[0073] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece N-[5- [4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil} -1,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol- 6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida cristalina, caracterizada pelo fato de que ela fornece um padrão de XRPD substancialmente de acordo com a figura 2.
[0074] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece 6-(lH- indol-4-il)-4-(5- {[4-( 1 -metiletil)-1 -piperazinil]metil ] -1,3-oxazol-2-il)-1H- indazol ou um sal do mesmo na forma cristalina.
[0075] Em uma modalidade, a presente invenção fornece 6-(lH-indol- 4-il) -4-(5 - {[4-( 1 -metiletil)-1 -piperazinil] metil ] -1,3 -oxazol-2-il)-1 H-indazol cloridrato na forma cristalina.
[0076] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil]-l,3- oxazol-2-il)-l H-indazol cristalino, caracterizado pelo fato de que fornece um padrão de XRPD (difração em pó por raio-X) com picos (°2θ) em cerca de 5,2, cerca de 10,3 e/ou cerca de 12,8.
[0077] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{ [4-( 1 -metiletil)-l-piperazinil]metil}-1,3- oxazol-2-il)-l H-indazol cristalino, caracterizado pelo fato de que fornece um padrão de XRPD compreendendo picos substancialmente da maneira apresentada na tabela 1.
[0078] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{ [4-( 1-metiletil)-l-piperazinil]metil}-1,3- oxazol-2-il)-l H-indazol cristalino, caracterizado pelo fato de que fornece um padrão de XRPD substancialmente de acordo com a figura 1.
[0079] Quando é aqui indicado que existe um pico em um padrão de XRPD em um dado valor, isto significa tipicamente que o pico está em ± 0,2 do valor citado.
[0080] A invenção também inclui compostos isotopicamente marcados, que são idênticos aos compostos da fórmula (I) e sais dos mesmos, mas com relação ao fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais frequentemente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio e flúor, tais como 2H, 3H, nC, 14C e 18F.
[0081] Os compostos de acordo com a fórmula (I) podem conter um ou mais centros assimétricos (também referidos como um centro quiral) e, portanto, podem existir como enantiômeros individuais, diastereômeros, ou outras formas estereoisoméricas ou como misturas destes. Os centros quirais, tais como átomos de carbono quiral, também podem estar presentes em um substituinte tal como um grupo alquila. Onde a estereoquímica de um centro quiral presente na fórmula (1), ou em qualquer estrutura química aqui ilustrada, não especifica a estrutura, pretende-se que inclua qualquer estereoisômero e todas as misturas destes. Assim, os compostos de acordo com a fórmula (I) contendo um ou mais centros quirais podem ser usados como misturas racêmicas, misturas enantiomericamente enriquecidas, ou como estereoisômeros individuais enantiomericamente puros.
[0082] Os estereoisômeros individuais de um composto de acordo com a fórmula (I) que contêm um ou mais centros assimétricos podem ser resolvidos por métodos conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, tal resolução pode ser realizada (1) por formação de sais diastereoisoméricos, complexos ou outros derivados; (2) por reação seletiva com um reagente específico de estereoisômero, por exemplo, por oxidação ou redução enzimática; ou (3) por cromatografia gasosa-líquida ou líquida em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral tal como sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Os versados na técnica entenderão que, onde o estereoisômero desejado é convertido em uma outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos anteriormente, uma etapa adicional é exigida para liberar a forma desejada. Altemativamente, os estereoisômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica usando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes opticamente ativos, ou convertendo um enantiômero no outro por transformação assimétrica.
[0083] Os compostos de acordo com a fórmula (I) também podem conter centros de assimetria geométrica. Onde a estereoquímica de um centro de assimetria geométrica presente na fórmula (I), ou em qualquer estrutura química aqui ilustrada, não é especificada, pretende-se que a estrutura inclua o isômero trans geométrico, o isômero cis geométrico e todas as misturas destes. Da mesma maneira, todas as formas tautoméricas são também incluídas na fórmula (I) se tais tautômeros existirem em equilíbrio ou predominantemente em uma forma.
[0084] Entende-se que as referências aqui aos compostos da fórmula (I) e sais dos mesmos incluem os compostos da fórmula (I) com os ácidos livre ou bases livres, ou como sais dos mesmos, por exemplo, como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Assim, em uma modalidade, a invenção diz respeito aos compostos da fórmula (I) como o ácido livre ou base livre. Em uma outra modalidade, a invenção diz respeito aos compostos da fórmula (I) e sais dos mesmos. Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito aos compostos da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0085] Os versados na técnica entenderão que os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a fórmula (I) podem ser preparados. De fato, em certas modalidades da invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a fórmula (I) podem ser preferidos com relação à respectiva base livre ou ácido livre, em decorrência de tais sais poderem transmitir melhor estabilidade ou solubilidade à molécula, facilitando por meio disso a formulação em uma forma de dosagem. Dessa maneira, a invenção diz respeito adicionalmente aos compostos da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0086] Da maneira aqui usada, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais que mantêm a atividade biológica desejada do composto submetido e exibem efeitos toxicológicos indesejados mínimos. Estes sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais do composto, ou reagindo separadamente o composto purificado na sua forma de ácido livre ou base livre, ou um sal farmaceuticamente não aceitável, com uma base ou ácido adequados, respectivamente.
[0087] Os sais e solvatos com contra-íons farmaceuticamente não aceitáveis ou solventes associados estão no escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Assim, uma modalidade da invenção inclui compostos da fórmula (I) e sais dos mesmos.
[0088] Em certas modalidades, os compostos de acordo com a fórmula (I) podem conter um grupo funcional ácido. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de tais grupos funcionais ácidos. Os sais representativos incluem sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis tais como sais de sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, alumínio e zinco; carbonatos e bicarbonatos de um cátion metálico farmaceuticamente aceitável tais como sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, alumínio e zinco; aminas primárias, secundárias e terciárias orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas, e hidróxi alquilaminas tais como metilamina, etilamina, 2- hidroxietilamina, dietilamina, TEA, etilenediamina, etanolamina, dietanolamina e cicloexilamina.
[0089] Em certas modalidades, os compostos de acordo com a fórmula (I) podem conter um grupo funcional básico e são, portanto, capazes de formar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com um ácido adequado. Os ácidos adequados incluem ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem cloridrato, bromidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartarato, citrato, salicilato, p-aminossaliciclato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, naftoato, hidroxinaftoato, mandelato, tanato, formato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanosulfonato (mesilato), etanossulfonato (esilato), 2-hidroxietanossulfonato, benzenossulfonato (besilato), p- aminobenzenossulfonato, p-toluenossulfonato (tosilato), e naptaleno-2- sulfonato. Em uma modalidade, o sal de adição farmaceuticamente aceitável é um cloridrato. Em uma modalidade adicional, o sal de adição farmaceuticamente aceitável é um mandelato tal como o (R)-mandelato.
[0090] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto que é: N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]- 2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0091] Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto que é: 6-(l H-indol-4-il)-4-(5- {[4-(l -metiletil)-1 -piperazinil]metil} - 1,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Preparação do composto
[0092] Os compostos da invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Qualquer variável previamente definida continuará a apresentar o significado previamente definido, a menos que de outra maneira indicada. Os métodos sintéticos gerais ilustrativos são apresentados a seguir, e então os compostos específicos da invenção são preparados na seção de exemplos.
Processo A
[0093] Os compostos da fórmula (I), em que R1, R2, R3e R4 são da maneira definida anteriormente, ou sais dos mesmos, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (II)
Figure img0008
em que R2 e R3 são da maneira definida anteriormente e R4a é metila ou um grupo protetor adequado, tal como benzenosulfonila, por tratamento com um ácido borônico adequado ou éster de boronato, tal como 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indol (disponível comercialmente), no presença de um catalisador paládio adequado, tal como cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenilil]paládio-(lR,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2- il[(lS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano, em um solvente adequado tal como um mistura de 1,4-dioxano e água em uma razão adequada, por exemplo, cerca de 4:1, na presença de uma base adequada tal como bicarbonato de sódio, e em uma temperatura adequada tal como de cerca de 80°C a cerca de 150°C, por exemplo, cerca de 120°C.
[0094] O grupo R1 introduzido por meio do ácido borônico ou éster de boronato pode ser protegido por um grupo protetor adequado, tais como um grupo ícrc-butildimetilsilila e uma etapa de desproteção adicional pode ser exigida, por exemplo, o tratamento com um fluoreto adequado tal como fluoreto de tetra-n-butilamônio, em um solvente adequado tal como tetraidrofurano, e em uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C.
[0095] Se necessário, para os compostos da fórmula (II) em que R4a é um grupo protetor adequado, o grupo protetor tal como benzenossulfonila pode ser subsequentemente removido por tratamento com uma base inorgânica aquosa adequada tal como hidróxido de sódio aquoso, em um solvente adequado tal como isopropanol, e em uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C.
[0096] Os compostos da fórmula (II), em que R2, R3e R4a são da maneira definida anteriormente, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (III)
Figure img0009
em que R4a é da maneira definida anteriormente e X1 é um grupo abandonador adequado, tal como Br, por tratamento com uma amina da fórmula HNR2R3, em que R2 e R3 são da maneira definida anteriormente, em um solvente adequado tal como diclorometano, e em uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C.
[0097] Os compostos da fórmula (III), em que R4a é da maneira definida anteriormente e X1 é Br, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (IV):
Figure img0010
em que R4a é da maneira definida anteriormente, por tratamento com um agente de bromação adequado tal como tetrabrometo de carbono, e uma fosfina adequada tal como trifenilfosfina, em um solvente adequado tal como diclorometano, e em uma temperatura adequada tal como de cerca de 0°C a cerca de 50°C, por exemplo, cerca de 0°C aquecendo a cerca de 20°C após a adição.
[0098] Ou, alternativamente, os compostos da fórmula (III), em que R4a é da maneira definida anteriormente e X1 é Br, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (IV) em que R4a é da maneira definida anteriormente, por tratamento com um agente de bromação adequado tal como dibrometo de trifenilfosfina, em um solvente adequado tal como diclorometano, e em uma temperatura adequada tal como de cerca de 0°C a cerca de 50°C, por exemplo, cerca de 0°C.
[0099] Os compostos da fórmula (IV), em que R4a é da maneira definida anteriormente, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (V)
Figure img0011
em que R4a é da maneira definida anteriormente, por tratamento com um agente redutor adequado tal como hidreto de diisobutilalumínio, em um solvente adequado tal como tetraidrofurano, e em uma temperatura adequada tal como de cerca de -50°C a cerca de 0°C, por exemplo, cerca de 0°C.
[00100] Os compostos da fórmula (V), em que R4a é da maneira definida anteriormente, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (VI)
Figure img0012
em que R4a é da maneira definida anteriormente, por tratamento com um haleto adequado tal como 2-cloro-l,3-oxazol-5- carboxilato de etila (disponível comercialmente), na presença de um catalisador paládio adequado tal como tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0), em um solvente adequado tal como uma V,V-dimetilformamida, na presença de um iodeto adequado tal como iodeto de sódio, e em irradiação de micro-ondas em uma temperatura adequada tal como de cerca de 80°C a cerca de 150°C, por exemplo, cerca de 100°C.
[00101] Ou, altemativamente, os compostos da fórmula (V), em que R4a é da maneira definida anteriormente, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (VII) da maneira definida a seguir, por tratamento com um estanano adequado tal como hexametilditina, na presença de um catalisador paládio adequado tal como tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) e uma base adequada tal como trietilamina, em um solvente adequado tal como tolueno, e em uma temperatura adequada tal como de cerca de 100°C a cerca de 200°C, por exemplo, cerca de 120°C, seguido por tratamento com um haleto adequado tal como 2-cloro-l,3-oxazol-5-carboxilato de metila (disponível comercialmente), na presença de um iodeto adequado tal como iodeto de cobre (I), e um catalisador paládio adequado tal como tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0), em um solvente adequado tal como 1,3- dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(lH)-pirimidinona, e em uma temperatura adequada tal como de cerca de 50°C a cerca de 150°C, por exemplo, cerca de 85°C.
[00102] Os compostos da fórmula (VI), em que R4a é da maneira definida anteriormente, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (VII)
Figure img0013
em que R4a é da maneira definida anteriormente por tratamento com um estanano adequado tal como hexametilditina, na presença de um catalisador paládio adequado tal como tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0), em um solvente adequado tal como xileno, na presença de uma base adequada tal como trietilamina, e em uma temperatura adequada tal como de cerca de 100°C a cerca de 200°C, por exemplo, cerca de 150°C.
[00103] Os compostos da fórmula (VII), em que R4a é metila, podem ser preparados a partir de compostos tal como o composto da fórmula (VIII)
Figure img0014
por metilação usando uma base adequada tal como hidreto de sódio, em um solvente adequado tal como tetraidrofurano, e em uma temperatura adequada tal como cerca de 0°C, após a adição de um agente de alquilação tal como iodometano, e agitação em uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C.
[00104] O composto da fórmula (VIII) é disponível comercialmente.
[00105] Os compostos da fórmula (VII), em que R4a é um grupo protetor adequado tal como benzenossulfonilaa, podem ser preparados a partir do composto com fórmula (VIII) da maneira definida anteriormente, por tratamento com uma base adequada tal como hidreto de sódio, em um solvente adequado tal como V,V-dimetilformamida, e em uma temperatura adequada tal como de cerca de 0°C a cerca de 20°C, por exemplo, cerca de 0°C, seguido por tratamento com um agente de sulfonilação adequado tal como cloreto de benzenossulfonila, em uma temperatura adequada tal como de cerca de 0°C a cerca de 50°C, por exemplo, cerca de 0°C aquecendo a cerca de 20°C após a adição.
[00106] Ou, alternativamente, os compostos da fórmula (VII), em que R4a é um grupo protetor adequado tal como benzenossulfonilaa, podem ser preparados a partir do composto com fórmula (VIII) da maneira definida anteriormente, por tratamento com uma base adequada tal como hidróxido de sódio, e um catalisador de transferência de fase adequado tal como bissulfato de tetra-n-butilamônio, em um solvente adequado tal como tetraidrofurano e em uma temperatura adequada tal como de cerca de 0°C a cerca de 20°C, por exemplo, cerca de 20°C, seguido por tratamento com um agente de sulfonilação adequado tal como cloreto de sulfonil benzeno, em uma temperatura adequada tal como de cerca de 0°C a cerca de 50°C, por exemplo, cerca de 25°C.
Processo B
[00107] Os compostos da fórmula (I), em que R1, R2 e R3 são da maneira definida anteriormente e R4 é hidrogênio, ou sais dos mesmos, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (IX)
Figure img0015
em que R1, R2, R3 são da maneira definida anteriormente e R4b é um grupo protetor adequado tal como benzenossulfonila, por tratamento com uma base inorgânica aquosa adequada tal como hidróxido de sódio aquoso, em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano, e em uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C.
[00108] Os compostos da fórmula (IX), em que R1, R2, R3e R4b são da maneira definida anteriormente, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (X)
Figure img0016
em que, R1 e R4b são da maneira definida anteriormente e X2 é um grupo abandonador adequado tal como Br, por tratamento com um amina da fórmula HNR2R3, em que R2 e R3 são da maneira definida anteriormente, em um solvente adequado tal como diclorometano, e em uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C.
[00109] Os compostos da fórmula (X), em que R1 e R4b são da maneira definida anteriormente e X2 é Br, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XI)
Figure img0017
em que R1 e R4b são da maneira definida anteriormente, por tratamento com um agente de bromação adequado tal como tetrabrometo de carbono, e uma fosfina adequada tal como trifenilfosfina, em um solvente adequado tal como diclorometano, e em uma temperatura adequada tal como de cerca de 0°C a cerca de 50°C, por exemplo, cerca de 0°C aquecendo à temperatura ambiente após a adição.
[00110] Os compostos da fórmula (XI), em que R1 e R4b são da maneira definida anteriormente, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XII)
Figure img0018
em que R1 e R4b são da maneira definida anteriormente, por tratamento com um agente redutor adequado tal como hidreto de diisobutilalumínio, em um solvente adequado tal como diclorometano, e em uma temperatura adequada tal como de cerca de -50°C a cerca de 0°C, por exemplo, cerca de -20°C.
[00111] Os compostos da fórmula (XII), em que R1 e R4b são da maneira definida anteriormente, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XIII)
Figure img0019
em que R4b é da maneira definida anteriormente, por tratamento com um ácido borônico adequado ou éster de boronato tal como ácido {l-[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]-lH-indol-4-il} borônico (disponível comercialmente), na presença de um catalisador paládio adequado tal como cloro[2’-(dimetilamino)-2-bifeniliil]paládio-(lR,4S)-biciclo[2.2.2]hept-2- il[(lS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano, em um solvente adequado tal como um mistura de 1,4-dioxano e água em uma razão adequada, por exemplo, cerca de 10:1, na presença de uma base adequada tal como potássio fosfato tribásico, e em uma temperatura adequada tal como cerca de 80°C a cerca de 150°C, por exemplo, cerca de 100°C. Alternativamente, este processo pode ser realizado em irradiação de micro-ondas, e em uma temperatura adequada tal como de cerca de 80°C a cerca de 150°C, por exemplo, cerca de 120°C.
Figure img0020
[00112] Os ésteres de boronato da fórmula (XIV), em que R7 é da maneira definida anteriormente, R8 é alquila Ci-6, -OR6 ou halo, em que R6 é da maneira definida anteriormente e n = 0 ou 1, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XV)
Figure img0021
em que R8 é da maneira definida anteriormente e n = 0 ou 1, por tratamento com um cloreto de sulfonila adequado da fórmula R7SO2CI tal como cloreto de metanossulfonila, em um solvente adequado tal como piridina, e em uma temperatura adequada tal como temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C.
[00113] Os compostos da fórmula (XV), em que R8 é da maneira definida anteriormente e n = 0 ou 1, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (XVI)
Figure img0022
em que R8 é da maneira definida anteriormente, para o qual uma faixa de análogos é disponível comercialmente, por tratamento com um borolano adequado tal como 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-l,3,2- dioxaborolano, na presença de um catalisador paládio adequado tal como aduto de dicloro[l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano, na presença de uma base adequada tal como acetato de potássio, em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano, e em uma temperatura adequada tal como de cerca de 50°C a cerca de 120°C, por exemplo, cerca de 80°C.
[00114] Assim, em uma modalidade, a invenção fornece um processo para preparar um composto da invenção compreendendo: a) reagir um composto da fórmula (II)
Figure img0023
em que R2 e R3 são da maneira definida anteriormente e R4a é metila ou um grupo protetor adequado, com um ácido borônico adequado ou éster de boronato, seguido por desproteção onde necessário; ou b) para um composto da fórmula (I) em que R1, R2 e R3 são da maneira definida anteriormente e R4 é hidrogênio, reagir um composto da fórmula (IX)
Figure img0024
em que R1, R2, R3e R4b são da maneira definida anteriormente, com uma base inorgânica aquosa adequada.
Métodos de uso
[00115] Os compostos da invenção são inibidores da atividade da quinase, em particular atividade da PI3-quinase. Os compostos que são inibidores de PI3-quinase podem ser usados no tratamento de distúrbios em que a patologia de base é (pelos menos em parte) atribuível à atividade inadequada da PI3-quinase, tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). "Atividade inadequada da PI3-quinase" refere-se a qualquer atividade da PI3-quinase que desvia da atividade normal da PI3-quinase esperada em um paciente particular. A PI3-quinase inadequada pode obter a forma de, por exemplo, um aumento anormal na atividade, ou uma aberração no período de tempo e ou controle da atividade da PI3-quinase. Tal atividade inadequada pode resultar então, por exemplo, da superexpressão ou mutação da proteína quinase que leva à ativação inadequada ou não controlada. Dessa maneira, em um outro aspecto, a invenção diz respeito a métodos de tratar tais distúrbios.
[00116] Tais distúrbios incluem doenças respiratórias incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e fibrose pulmonar idiopática (IPF); infecções virais incluindo infecções do trato respiratório virai e exacerbação virai de doenças respiratórias tais como asma e COPD; infecções respiratórias não virais incluindo aspergilose e leishmaniose; doenças alérgicas incluindo rinite alérgica e dermatite atópica; doenças autoimunes incluindo artrite reumatóide e esclerose múltipla; distúrbios inflamatórios incluindo doença intestinal inflamatória; doenças cardiovasculares incluindo trombose e aterosclerose; malignidades hematológicas; doenças neurodegenerativas; pancreatite; insuficiência múltipla dos órgãos; doenças renais; agregação de plaqueta; câncer; motilidade de esperma; rejeição de transplante; rejeição de enxerto; lesões pulmonares; e dor incluindo dor associada a artrite reumatóide ou osteoartrite, dor nas costas, dor inflamatória geral, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor neuropática inflamatória (trauma), neuralgia trigeminal e dor central. Em uma modalidade, tais distúrbios incluem doenças respiratórias incluindo asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); doenças alérgicas incluindo rinite alérgica e dermatite atópica; doenças autoimunes incluindo artrite reumatóide e esclerose múltipla; distúrbios inflamatórios incluindo doença intestinal inflamatória; doenças cardiovasculares incluindo trombose e aterosclerose; malignidades hematológicas; doenças neurodegenerativas; pancreatite; insuficiência múltipla dos órgãos; doenças renais; agregação de plaqueta; câncer; motilidade de esperma; rejeição de transplante; rejeição de enxerto; lesões pulmonares; e dor incluindo dor associada a artrite reumatóide ou osteoartrite, dor nas costas, dor inflamatória geral, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor neuropática inflamatória (trauma), neuralgia trigeminal e dor central.
[00117] Os métodos de tratamento da invenção compreendem administrar uma quantidade segura e eficiente de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo. As modalidades individuais da invenção incluem métodos de tratar qualquer um dos distúrbios anteriormente mencionados administrando uma quantidade segura e eficiente de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo.
[00118] Da maneira aqui usada, "tratar" significa com relação a um distúrbio: (1) melhorar ou prevenir o distúrbio ou uma ou mais das manifestações biológicas do distúrbio, (2) interferir com (a) um ou mais pontos na cascata biológica que leva, ou é responsável por, ao distúrbio ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas do distúrbio, (3) aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados com o distúrbio, ou (4) diminuir a progressão do distúrbio ou uma ou mais das manifestações biológicas do distúrbio.
[00119] Da maneira indicada anteriormente, o "tratamento" de um distúrbio inclui a prevenção do distúrbio. Os versados na técnica entenderão que a "prevenção" não é um termo absoluto. Na medicina, entende-se que "prevenção" refere-se à administração profilática de uma droga para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade de um distúrbio ou manifestação biológica deste, ou retardar o início de tal distúrbio ou manifestação biológica deste.
[00120] Da maneira aqui usada, "quantidade segura e eficiente", com relação a um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou outro agente farmaceuticamente ativo, significa uma quantidade do composto suficiente para tratar a condição do paciente, mas baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais sérios (em uma razão benefício/risco razoável) no escopo da avaliação médica. Uma quantidade segura e eficiente de um composto variará com a escolha do composto particular (por exemplo, considerando a eficácia, eficiência e meia vida do composto); a via de administração escolhida; o distúrbio que está sendo tratado; a gravidade do distúrbio que está sendo tratado; a idade, tamanho, peso e condição física do paciente que está sendo tratado; a história médica do paciente a ser tratado; a duração do tratamento; a natureza da terapia simultânea; o efeito terapêutico desejado e os tipos de fatores, mas, entretanto, pode ser determinada rotineiramente pelos versados na técnica.
[00121] Da maneira aqui usada, "paciente" refere-se a um humano (incluindo adultos e crianças) ou outro animal. Em uma modalidade, "paciente" refere-se a um humano.
[00122] Os compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser administrados por qualquer via de administração adequada, incluindo tanto administração sistêmica quanto administração tópica. A administração sistêmica inclui administração oral, administração parenteral, administração transdérmica e administração retal. A administração parenteral refere-se às vias de administração sem ser enteral ou transdérmica, e é tipicamente por injeção ou infusão. A administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intramuscular e subcutânea. A administração tópica inclui a aplicação na pele, bem como a administração intraocular, ótica, intravaginal, inalada e intranasal. A inalação refere-se à administração nos pulmões do paciente quer inalado por meio da boca ou por meio das passagens nasais. Em uma modalidade, os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados oralmente. Em uma outra modalidade, os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados por inalação. Em uma modalidade adicional, os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados intranasalmente.
[00123] Os compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados uma vez, ou de acordo com um regime de dosagem no qual inúmeras doses são administradas em intervalos de tempo variados por um dado período de tempo. Por exemplo, as doses podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes por dia. Em uma modalidade, uma dose é administrada uma vez por dia. Em uma modalidade adicional, uma dose é administrada duas vezes por dia. As doses podem ser administradas até que o efeito terapêutico desejado seja atingido, ou indefinitivamente para manter o efeito terapêutico desejado. Os regimes de dosagem adequados para um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dependem das propriedades farmacocinéticas deste composto, tais como absorção, distribuição e meia vida, que podem ser determinadas pelos versados na técnica. Além disso, os regimes de dosagem adequados, incluindo a duração em que tais regimes são administrados, para um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo dependem do distúrbio a ser tratado, da gravidade do distúrbio a ser tratado, da idade e da condição física do paciente a ser tratado, da história médica do paciente a ser tratado, da natureza da terapia simultânea, do efeito terapêutico desejado e fatores semelhantes aos conhecimentos e especialidades dos versados na técnica. Será entendido adicionalmente por tais versados na técnica que os regimes de dosagem adequados podem exigir ajustes fornecidos por uma resposta de paciente individual ao regime de dosagem, ou com relação ao tempo, a medida que muda o paciente individual.
[00124] As dosagens diárias típicas podem variar dependendo da via de administração particular escolhida. As dosagens diárias típicas para a administração oral varia de 0,001 mg a 50 mg por kg do peso corporal total, por exemplo, de 1 mg a 10 mg por kg do peso corporal total. Por exemplo, as dosagens diárias para a administração oral podem ser de 0,5 mg a 2 g por paciente, tal como 10 mg a 1 g por paciente.
[00125] Adicionalmente, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados como pró-drogas. Da maneira aqui usada, uma "pró-droga" de um composto da fórmula (I) é um derivado funcional do composto que, mediante administração a um paciente, libera eventualmente o composto da fórmula (I) in vivo. A administração de um composto da fórmula (I) como uma pró-droga pode possibilitar os versados na técnica a realizar um ou mais dos seguintes: (a) modificar o início da atividade do composto in vivo; (b) modificar a duração da ação do composto in vivo; (c) modificar o transporte ou distribuição do composto in vivo; (d) modificar a solubilidade do composto in vivo; e (e) superar um efeito colateral ou outra dificuldade encontrada com o composto. Os derivados funcionais típicos usados para preparar pró-drogas incluem modificações do composto que são química ou enzimaticamente cliváveis in vivo. Tais modificações, que incluem a preparação de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos e carbamatos, são bem conhecidas pelos versados na técnica.
[00126] Em um aspecto, a invenção fornece assim um método para tratar um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase, compreendendo administrar uma quantidade segura e eficiente de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo. Em uma modalidade, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3- quinase, compreendendo administrar uma quantidade segura e eficiente de N- [5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH- indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo. Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase, compreendendo administrar uma quantidade segura e eficiente de 7V-[5-[4-(5-{ [(2R,6S)-2,6- dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3- piridinila]metanossulfonamida (R)-mandelato a um paciente que precisa do mesmo. Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase, compreendendo administrar uma quantidade segura e eficiente de 6-(lH- indol-4-il)-4-(5-{[4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH- indazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo. Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um método para tratar um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3- quinase, compreendendo administrar uma quantidade segura e eficiente de cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol a um paciente que precisa do mesmo.
[00127] Em uma modalidade, o distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase é selecionado do grupo que consiste em doenças respiratórias (incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e fibrose pulmonar idiopática (IPF)); infecções virais (incluindo infecções do trato respiratório virai e exacerbação viral de doenças respiratórias tais como asma e COPD); infecções respiratórias não virais (incluindo aspergilose e leishmaniose); doenças alérgicas (incluindo rinite alérgica e dermatite atópica); doenças autoimunes (incluindo artrite reumatóide e esclerose múltipla); distúrbios inflamatórios (incluindo doença intestinal inflamatória); doenças cardiovasculares (incluindo trombose e aterosclerose); malignidades hematológicas; doenças neurodegenerativas; pancreatite; insuficiência múltipla dos órgãos; doenças renais; agregação de plaqueta; câncer; motilidade de esperma; rejeição de transplante; rejeição de enxerto; lesões pulmonares; e dor (incluindo dor associada a artrite reumatóide ou osteoartrite, dor nas costas, dor inflamatória geral, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, dor neuropática inflamatória (trauma), neuralgia trigeminal e dor central).
[00128] Em uma modalidade, o distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase é uma doença respiratória. Em uma outra modalidade, o distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase é asma. Em uma outra modalidade, o distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase é doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Em uma modalidade adicional, o distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase é fibrose pulmonar idiopática (IPF).
[00129] Em uma modalidade, o distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase é dor.
[00130] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar uma doença respiratória, compreendendo administrar uma quantidade segura e eficiente de 2V-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4- morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3- piridinila]metanossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo.
[00131] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar asma, compreendendo administrar uma quantidade segura e eficiente de A^-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo.
[00132] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar uma doença respiratória, compreendendo administrar uma quantidade segura e eficiente de (R)-mandelato de Af-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6- dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3- piridinila]metanossulfonamida a um paciente que precisa do mesmo.
[00133] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar asma, compreendendo administrar uma quantidade segura e eficiente de (R)-mandelato de /V-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4- morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3- piridinila]metanossulfonamida a um paciente que precisa do mesmo.
[00134] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar uma doença respiratória, compreendendo administrar uma quantidade segura e eficiente de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(l-metiletil)-l- piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo.
[00135] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar asma, compreendendo administrar uma quantidade segura e eficiente de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil}- 1,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que precisa do mesmo.
[00136] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar uma doença respiratória, compreendendo administrar uma quantidade segura e eficiente de cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(l- metiletil)-l-piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol a um paciente que precisa do mesmo.
[00137] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece um método para tratar asma, compreendendo administrar uma quantidade segura e eficiente de cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{ [4-(l-metiletil)-1- piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol a um paciente que precisa do mesmo.
[00138] Em um aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na terapia médica. Em uma modalidade, a invenção fornece 7V-[5-[4-(5-{ [(2R,6S)-2,6- dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3- piridinila]metanossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na terapia médica. Em uma outra modalidade, a invenção fornece (R)-mandelato 2V-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}- l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3- piridinila]metanossulfonamida para uso na terapia médica. Em uma outra modalidade, a invenção fornece 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(l-metiletil)-l- piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na terapia médica. Em uma modalidade adicional, a invenção fornece cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(l- metiletil)-l-piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol para uso na terapia médica.
[00139] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase. Em uma modalidade, a invenção fornece 7V-[5-[4-(5-([(2R,6S)-2,6-dimetil-4- morfolinil] metil}-1,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3- piridinila]metanossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase. Em uma outra modalidade, a invenção fornece (R)-mandelato de 2V-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida ou uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase. Em uma outra modalidade, a invenção fornece 6-(lH-indol-4-il)- 4-(5-{[4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase. Em uma modalidade adicional, a invenção fornece cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5- {[4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase.
[00140] Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase. Em uma modalidade, a invenção fornece o uso de 2V-[5-[4-(5-{ [(2R,6S)-2,6-dimetil-4- morfolinil] metil} -1,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol-6-il] -2-(metilóxi)-3 - piridinila]metanossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase. Em uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de (R)-mandelato de 7V-[5-[4-(5- {[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil]-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]- 2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase. Em uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{ [4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase. Em uma modalidade adicional, a invenção fornece o uso de cloridrato de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5- {[4-(l-metiletil)-1-piperazinil] metil }-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase.
Composições
[00141] Os compostos da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão em geral, mas não necessariamente, fomulados em composições farmacêuticas antes da administração a um paciente.
[00142] Dessa maneira, em um aspecto, a invenção diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00143] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo 2V-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil- 4-morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3- piridinila]metanossulfonamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00144] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo (R) mandelato de 7V-[5-[4-(5- {[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]- 2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00145] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(l - metiletil)-l -piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00146] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(l - metiletil)-l -piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol cloridrato, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00147] Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a composições farmacêuticas compreendendo 0,05 a 1.000 mg de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e 0,1 a 2 g de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00148] Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase, compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00149] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase, compreendendo 7V-[5-[4- (5- {[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil} -1,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol-6- il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00150] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase, compreendendo (R) mandelato de 2V-[5-[4-(5-{ [(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida.
[00151] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase, compreendendo 6-(lH- indol-4-il)-4-(5-{ [4-(l -metiletil)-l -piperazinil]metil]-l,3-oxazol-2-il)-lH- indazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00152] Em uma modalidade adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase, compreendendo cloridrato de 6-( 1 H-indol-4-il)-4-(5- {[4-( 1 -metiletil)-1 -piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2- il)-lH-indazol.
[00153] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas a granel, em que uma quantidade segura e eficiente de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo possa ser extraída e a seguir fornecida ao paciente, tal como com pós ou xaropes. Alternativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas na forma de dosagem única, em que cada unidade fisicamente discreta contém um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando preparadas na forma de dosagem única, as composições farmacêuticas da invenção podem conter tipicamente, por exemplo, de 0,5 mg a 1 g, ou de 1 mg a 700 mg, ou de 5 mg a 100 mg de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00154] As composições farmacêuticas da invenção contêm tipicamente um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00155] Da maneira aqui usada, "excipiente farmaceuticamente aceitável", significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitáveis envolvido no fornecimento da forma ou consistência da composição farmacêutica. Cada excipiente tem que ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturado, de maneira tal que sejam evitadas as interações que reduziriam substancialmente a eficiência do composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, quando administrado a um paciente, e as interações que resultariam em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, certamente, cada excipiente tem que ser farmaceuticamente aceitável, por exemplo, de suficientemente alta pureza.
[00156] O composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o excipiente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis serão tipicamente formulados em uma forma de dosagem adaptada para a administração ao paciente pela via de administração desejada. Por exemplo, as formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral tais como comprimidos, cápsulas, cápsulas com revestimento suave, pílulas, pastilhas, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, sachês e pípulas; (2) administração parenteral tais como soluções, suspensões e pós estéreis para reconstituição; (3) administração transdérmica tais como adesivos transdérmicos; (4) administração retal tais como supositórios; (5) inalação tais como aerossóis, soluções e pós secos; e (6) administração tópica tais como cremes, emplastros, loções, soluções, pastas, aspersões, espumas e géis.
[00157] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados variarão dependendo da forma de dosagem particular escolhida. Além disso, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função particular que eles podem funcionar na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniforme. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a condução ou transporte do composto ou compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, uma vez administrado ao paciente a partir de órgão, ou porção do corpo, para um outro órgão, ou porção do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de melhorar a conformidade do paciente.
[00158] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os tipos de excipientes a seguir: diluentes, cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes de umectação, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, emulsificadores, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes que mascaram o sabor, agentes colorantes, agentes anti-aglomerantes, umectantes, agentes de quelação, plastificantes, agentes que aumentam a viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, agentes tensoativos e agentes de tamponamento. Os versados na técnica entenderão que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem atender a mais de uma função e podem atender funções alternativas dependendo de quanto do excipiente está presente na formulação e quais outros excipientes estão presentes na formulação.
[00159] Os versados na técnica possuem o conhecimento e a experiência na técnica possibilita-os selecionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além disso, existem inúmeras fontes que são disponíveis aos versados na técnica que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser usadas na seleção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (a American Pharmaceutical Association e a Pharmaceutical Press).
[00160] As composições farmacêuticas da invenção são preparadas usando técnicas e métodos conhecidos pelos versados na técnica. Alguns dos métodos comumente usados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[00161] Dessa maneira, em um outro aspecto, a invenção diz respeito ao processo para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que compreendem misturar os ingredientes. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser preparada, por exemplo, por mistura em temperatura ambiente e pressão atmosférica.
[00162] Em uma modalidade, os compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, serão formulados para administração oral. Em uma outra modalidade, os compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, serão formulados para administração inalada. Em uma modalidade adicional, os compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, serão formulados para administração intranasal.
[00163] Em um aspecto, a invenção diz respeito a uma forma de dosagem oral sólida, tal como um comprimido ou cápsula, compreendendo uma quantidade segura e eficiente de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente ou agente de reforço. Os diluentes e agentes de reforço adequados incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem sólida oral pode compreendem adicionalmente um agutinante. Os aglutinantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem sólida oral pode compreendem adicionalmente um disintegrante. Os desintegrantes adequados incluem crospovidona, glicolato de amido de sódio, croscarmelose, ácido algínico e carboximetilcelulose de sódio. A forma de dosagem sólida oral pode compreender adicionalmente um lubrificante. Os lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.
[00164] Onde apropriado, as formulações únicas de dosagem para a administração oral podem ser microencapsuladas. A composição também pode ser preparada para prolongar ou manter a liberação, por exemplo, revestindo ou embebendo o material particulado em polímeros, cera ou similares.
[00165] Os compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, também podem ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de droga segmentado. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida - fenol, poli-hidroxietilaspartamidafenol ou polietilenoxidepolilisina substituída por resíduos de palmitoila. Além do mais, os compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis usados para alcançar a liberação controlada de uma droga, por exemplo, ácido polilático, poli(épsilon caprolactona), ácido poli-hidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetaiss, polidiidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros reticulados ou de bloqueio anfipático de hidrogéis.
[00166] Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a uma forma de dosagem oral líquida. Os líquidos orais tais como solução, xaropes e elixires podem ser preparados na forma de dosagem única, de maneira tal que uma dada quantidade contenha uma pré-determinada de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma solução aquosa adequadamente flavorizada, embora os elixires sejam preparados por meio do uso de um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas dispersando o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um veículo não tóxico. Os solubilizantes e emulsificadores, tais como álcoois isoestearílicos etoxilados e ésteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos de sabor tal como óleo de hortelã pimenta, ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes artificiais, e similares também podem ser usados.
[00167] Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a uma forma de dosagem adaptada para a administração a um paciente por inalação, por exemplo, como um pó seco, um aerossol, uma suspensão, ou uma composição de solução. Em uma modalidade, a invenção diz respeito a uma forma de dosagem adaptada para a administração a um paciente por inalação como um pó seco. Em uma modalidade adicional, a invenção diz respeito a uma forma de dosagem adaptada para a administração a um paciente por inalação via um nebulizador.
[00168] As composições de pó seco para distribuição no pulmão por inalação compreendem tipicamente um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um pó finamente dividido junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis como pós finamente divididos. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis particularmente adequados para uso em pós secos são conhecidos pelos versados na técnica e incluem lactose, amido, manitol, e mono, di e polissacarídeos. O pó finamente dividido pode ser preparado, por exemplo, por micronização e moagem. Em geral, o composto de tamanho reduzido (por exemplo, micronizado) pode ser definido por um valor D50 de cerca de 1 a cerca de 10 microns (por exemplo, medido usando difração a laser).
[00169] O pó seco pode ser administrado ao paciente por meio de um reservatório inalador de pó seco (RDPI) com um reservatório adequado para armazenamento múltiplo (doses não medidas) de medicamento na forma de pó seco. Os RDPIs incluem tipicamente um meio para medir cada dose de medicamento a partir do reservatório para uma posição de distribuição. Por exemplo, os meios de medir podem compreender um copo medidor, que é móvel a partir de uma primeira posição onde o copo pode ser preenchido com medicamento a partir do reservatório até uma segunda posição onde a dose do medicamento medido se torna disponível ao paciente para inalação.
[00170] Alternativamente, o pó seco pode ser apresentado em cápsulas (por exemplo, gelatina ou plástico), cartuchos, ou embalagens do tipo bolha para uso em um inalador de pó seco multi-doses (MDPI). Os MDPIs são inaladores em que o medicamento fica compreendido em uma embalagem multi-doses contendo (ou de outra forma carregando) múltiplas doses definidas (ou partes destas) de medicamento. Quando o pó seco é apresentado como uma embalagem do tipo bolha, ele compreende múltiplas bolhas para a contenção do medicamento na forma de pó seco. As bolhas são tipicamente arranjadas de maneira regular para facilitar a liberação do medicamento destas. Por exemplo, as bolhas podem ser arranjadas de uma maneira em geral circular em uma embalagem em forma de disco, ou as bolhas podem ser de forma alongada, por exemplo, compreendendo uma faixa ou uma fita. Cada cápsula, cartucho ou bolha, por exemplo, pode conter entre 20pg-10mg do composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00171] Os aerossóis podem ser formados suspendendo ou dissolvendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um propulsor liquefeito. Os propulsores adequados incluem halocarbonos, hidrocarbonetos e outros gases liquefeitos. Os propulsores representativos incluem: triclorofluormetano (propulsor 11), diclorofluormetano (propulsor 12), diclorotetrafluoretano (propulsor 114), tetrafluoretano (HFA-134a), 1,1-difluoretano (HFA-152a), difluormetano (HFA-32), pentafluoretano (HFA-12), heptafluorpropano (HFA-227a), perfluorpropano, perfluorbutano, perfluorpentano, butano, isobutano e pentano. Os aerossóis compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo serão tipicamente administrados a um paciente por meio de um inalador de dose medida (MDI). Tais dispositivos são conhecidos pelos versados na técnica.
[00172] O aerossol pode conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais tipicamente usados com MDIs, tais como agentes tensoativos, lubrificantes, co-solventes e outros excipientes, para melhorar a estabilidade física da formulação, para melhorar o desempenho da válvula, para melhorar a solubilidade ou para melhorar o gosto.
[00173] Assim, é fornecido como um aspecto adicional da invenção uma formulação farmacêutica em aerossol compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um fluorcarbono ou clorofluorcarbono contendo hidrogênio como propulsor, opcionalmente em combinação com um agente tensoativo e/ou um co- solvente.
[00174] De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecida uma formulação farmacêutica em aerossol, em que o propulsor é selecionado de 1,1,1,2-tetrafluoretano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propano e misturas destes.
[00175] As formulações da invenção podem ser tamponadas pela adição de agentes de tamponamento adequados.
[00176] As cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador, por exemplo, de gelatina, podem ser formuladas contendo um mistura de pó para inalação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido. Cada cápsula ou cartucho pode conter em geral de 20pg a lOmg do composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Alternativamente, o composto da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser apresentado sem excipientes tal como lactose.
[00177] A proporção do composto ativo da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, nas composições locais de acordo com a invenção depende do tipo preciso de formulação a ser preparada, mas será em geral na faixa de 0,001 a 10 % em peso. Em geral, para a maioria dos tipos de preparações, a proporção usada estará na faixa de 0,005 a 1 %, por exemplo, de 0,01 a 0,5 %. Entretanto, em pós para inalação ou insuflação, a proporção usada estará em geral na faixa de 0,1 a 5 %.
[00178] As formulações em aerossol são preferivelmente arranjadas, de maneira tal que cada dose medida ou "rajada" de aerossol contenha de 20pg a lOmg, preferivelmente de 20pg a 2.000pg, mais preferivelmente de cerca de 20pg a 500pg de um composto da fórmula (I). A administração pode ser uma vez ao dia ou várias vezes ao dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, fornecendo, por exemplo, 1, 2 ou 3 doses de cada vez. A dose diária completa com um aerossol está na faixa de ÍOOpg a ÍOmg, preferivelmente de 200pg a 2.000pg. A dose diária completa e a dose medida distribuída por cápsulas e cartuchos em um inalador ou insuflador serão em geral o dobro daquelas distribuídas com formulações em aerossol.
[00179] No caso de formulações em suspensão aerossol, o tamanho da partícula da droga particulada (por exemplo, micronizado) pode ser de maneira tal que permita a inalação de substancialmente todo a droga nos pulmões mediante a administração da formulação em aerossol e, assim, terá menos de 100 microns, desejavelmente menos de 20 microns e, em particular, na faixa de 1 a 10 microns, tal como de 1 a 5 microns, mais preferivelmente de 2 a 3 microns.
[00180] As formulações da invenção podem ser preparadas por dispersão ou dissolução do medicamento e um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no propulsor selecionado em um recipiente adequado, por exemplo, com o auxílio de sonicação ou um misturador de alto cisalhamento. O processo é realizado desejavelmente em condições de umidade controlada.
[00181] A estabilidade química e física e a aceitabilidade farmacêutica das formulações em aerossol de acordo com a invenção, podem ser determinadas por técnicas bem conhecidas pelos versados na tecnologia. Assim, por exemplo, a estabilidade química dos componentes pode ser determinada por ensaio HPLC, por exemplo, após armazenamento prolongado do produto. Os dados de estabilidade física podem ser obtidos de outras técnicas analíticas convencionais como, por exemplo, por teste de gotejamento, por ensaio de distribuição de válvula (pesos médios do disparo por ativação), por ensaio de reprodutibilidade de dose (ingrediente ativo por ativação) e análise de distribuição por pulverização.
[00182] A estabilidade das formulações em suspensão aerossol de acordo com a invenção, pode ser medida por técnicas convencionais, por exemplo, medindo a distribuição de tamanho de floculação usando um instrumento de dispersão de luz de fundo ou medindo a distribuição de tamanho de partícula por condensação de cascata ou pelo processo analítico de "duplo impacto". Da maneira aqui usada, a referência ao ensaio do "duplo impacto" significa a "determinação da deposição da dose emitida nas inalações pressurizadas usando o aparelho A", da maneira definida em British Pharmacopaeia 1988, páginas A204-207, Apêndice XVII C. Tais técnicas possibilitam a "fração respiratória" das formulações em aerossol a serem calculadas. Um método usado para calcular a "fração respirável" é por referência a "fração de partícula fina", que é a quantidade de ingrediente ativo coletado na câmara de menor impacto por ativação expressa como um percentual da quantidade total do ingrediente ativo distribuído por ativação usando o método de duplo impacto descrito anteriormente.
[00183] O termo "inalador de dose medida" ou MDI significa uma unidade compreendendo uma lata, uma tampa segura que cobre a lata e uma válvula que mede a formulação localizada na tampa. O sistema MDI inclui um dispositivo de canalização adequado. Os dispositivos de canalização adequados compreendem, por exemplo, uma válvula ativadora e uma passagem cilíndrica ou do tipo cone, por meio da qual o medicamento pode ser distribuído a partir da caixa preenchida por meio da válvula medidora até o nariz ou boca de um paciente, tal como um bocal ativador.
[00184] As caixas de MDI compreendem em geral um recipiente capaz de resistir a pressão a vapor do propulsor usado, tal como uma garrafa plástica ou de vidro revestida de plástico ou, preferivelmente, uma lata de metal, por exemplo, alumínio, ou uma liga deste que pode ser opcionalmente anodizada, revestida com verniz e/ou revestida com plástico (por exemplo, aqui incorporada pela referência WO96/32099, em que parte ou todas as superfícies internas são revestidas por um ou mais polímeros de fluorcarbono, opcionalmente em combinação com um ou mais polímeros não fluorcarbono), cujo recipiente é fechado com uma válvula medidora. A tampa pode ser segura na lata por meio de soldagem ultrassónica, ajustando ou pregueando o parafuso. Os MDIs aqui preceituados podem ser preparados por métodos da técnica (por exemplo, ver Byron, anterior e WO96/32099). Preferivelmente, a caixa ajustada com uma montagem de tampa, em que uma válvula medidora de droga está localizada na tampa, e a dita tampa é pregueada no local.
[00185] Em uma modalidade da invenção, a superfície interna metálica da lata é revestida com um fluorpolímero, mais preferivelmente misturada com um não fluorpolímero. Em uma outra modalidade da invenção, a superfície interna metálica da lata é revestida por uma mistura de polímero de politetrafluoretileno (PTFE) e polietersulfona (PES). Em uma modalidade adicional da invenção, toda a superfície interna metálica da lata é revestida por uma mistura de polímero de politetrafluoretileno (PTFE) e polietersulfona (PES).
[00186] As válvulas medidoras são determinadas para distribuir uma quantidade medida da formulação por ativação, e incorporar uma vedação para prevenir o escape do propulsor por meio da válvula. A vedação pode compreender qualquer material elastomérico adequado tais como, por exemplo, polietileno de baixa densidade, clorobutila, bromobutila, EPDM, borrachas de butadieno-acrilonitrila pretas e brancas, borrachas de butila e neopreno. As válvulas adequadas são disponíveis comercialmente de fabricantes bem conhecidos na indústria de aerossol, por exemplo, de Valois, França (por exemplo, DF 10, DF30, DF60), Bespak pic, UK (por exemplo, BK300, BK357) e 3M-Neotechnic Ltd, UK (por exemplo, Spraymiser™).
[00187] Em várias modalidades, os MDIs também podem ser usados junto com outras estruturas tal como, sem limitação, embalagens de invólucro para armazenamento e contendo os MDIs, incluindo aqueles descritos nas patentes U.S. 6.119.853; 6.179.118; 6.315.112; 6.352.152; 6.390.291 e 6.679.374, bem como unidades contadoras de dose tais como, mas sem limitação, aquelas descritas nas patentes U.S. 6.360.739 e 6.431.168.
[00188] Os métodos e maquinaria de fabricação em massa convencionais, bem conhecidos pelos versados na técnica de fabricação de aerossol farmacêutico, podem ser empregados para a preparação de lotes em grande escala para a produção comercial caixas preenchidas. Assim, por exemplo, em um método de fabricação em massa para preparar formulações em suspensão aerossol, uma válvula medidora é pregueada em uma lata de alumínio para formar uma caixa vazia. O medicamento particulado é adicionado a um vaso de carga e o propulsor liquefeito junto com os excipientes opcionais é carregado por pressão por meio do vaso de carga em um vaso de fabricação. A suspensão de medicamento é misturada antes da recirculação em uma máquina de preenchimento e uma alíquota da suspensão de medicamento é então preenchida por meio da válvula medidora na caixa. Em um exemplo, no método de fabricação em massa para preparar solução das formulações em aerossol, uma válvula medidora é pregueada em uma lata de alumínio para formar uma caixa vazia. O propulsor liquefeito, junto com os excipientes opcionais e o medicamento dissolvido, é preenchido por pressão através do vaso de carga em um vaso de fabricação.
[00189] Em um processo alternativo, uma alíquota da formulação liquefeita é adicionada a uma caixa aberta em condições que são suficientemente frias para garantir que a formulação não vaporize, e a seguir uma válvula medidora é pregueada na caixa.
[00190] Tipicamente, em lotes preparados para uso farmacêutico, cada caixa preenchida tem seu peso conferido, é codificada com um número de lote e embalada em uma bandeja para armazenamento antes dos testes de liberação.
[00191] As suspensões e soluções compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também podem ser administradas a um paciente por meio de um nebulizador. O solvente ou agente de suspensão utilizado para a nebulização pode ser qualquer líquido farmaceuticamente aceitável tais como água, salina aquosa, álcoois ou glicóis, por exemplo, etanol, álcool isopropílico, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, etc. ou misturas destes. As soluções de salina utilizam sais que exibem pouca ou nenhuma atividade farmacológica após a administração. Tanto os sais orgânicos, tais como sais de metal alcalino ou de halogênio de amónio, por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, quanto os sais orgânicos, tais como sais de potássio, sódio e amónio ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, etc., podem ser usados com este propósito.
[00192] Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados à suspensão ou solução. O composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser estabilizado pela adição de um ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico; um ácido orgânico, por exemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido acético e ácido tartárico ácido, etc., um agente de complexação tal como EDTA ou ácido cítrico e sais dos mesmos; ou um antioxidante tal como vitamina E ou ácido ascórbico. Estes podem ser usados sozinhos ou juntos para estabilizar o composto da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os conservantes podem ser adicionados, tal como cloreto de benzalcônio ou ácido benzóico e sais dos mesmos. O agente tensoativo pode ser adicionado particularmente para melhorar a estabilidade física das suspensões. Estes incluem lecitina, dioctilsulfosuccinato de disódio, ácido oléico e ésteres de sorbitano.
[00193] Em um aspecto adicional, a invenção diz respeito a uma forma de dosagem adaptada para a administração intranasal.
[00194] As formulações para a administração no nariz podem incluir formulações em aerossol pressurizadas e formulações aquosas administradas no nariz por bomba pressurizada. As formulações que são não pressurizadas e adaptadas para serem administradas topicamente na cavidade nasal são de particular interesse. As formulações adequadas contêm água como o diluente ou carreador para este propósito. As formulações aquosas para a administração no pulmão ou nariz podem ser fornecidas com excipientes convencionais tais como agentes de tamponamento, agentes de modificação de tonicidade e similares. As formulações aquosas também podem ser administradas ao nariz por nebulização.
[00195] Os compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser formulados como uma formulação fluida para distribuição a partir de um dispensador de fluido, por exemplo, um dispensador de fluido com um bico dispensador ou orifício dispensador, por meio do qual uma dose medida da formulação fluida é dispensada mediante a aplicação de uma força aplicada pelo usuário em um mecanismo de bomba do dispensador de fluido. Tais dispensadores de fluido são fornecidos em geral com um reservatório de doses múltiplas medidas da formulação fluida, as doses sendo dispensáveis mediante ativações sequenciais de bomba. O bico ou orifício dispensador pode ser configurado por inserção nas narinas do usuário para dispensação por pulverização da formulação fluida na cavidade nasal. Um dispensador de fluido do tipo anteriormente mencionado é descrito e ilustrado em WO05/044354, cujo conteúdo inteiro é aqui incorporado pela referência. O dispensador apresenta um alojamento que abriga um dispositivo de descarga de fluido com uma bomba de compressão montada em um recipiente para conter uma formulação fluida. O alojamento apresenta pelos menos uma alavanca operável por dedo que é móvel internamente com relação ao alojamento para ressaltar o recipiente de maneira ascendente no alojamento para fazer com que a bomba comprima e possa bombear uma dose medida da formulação para fora de uma haste da bomba por meio de um bico nasal do recipiente. Em uma modalidade, o dispensador de fluido é do tipo geral ilustrado nas figuras 30-40 de WO05/044354.
[00196] As composições farmacêuticas adaptadas para a administração intranasal, em que o carreador é um sólido, incluem um pó grosso com um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20 a 500 microns que é administrado por rápida inalação por meio da passagem nasal de um recipiente do pó mantido próximo ao nariz. As composições adequadas, em que o carreador é um líquido, para a administração como uma pulverização nasal ou como gotas nasais incluem soluções aquosas e oleosas do composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00197] As composições farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como adesivos discretos pretendidos para permanecer em contato muito próximo com a epiderme do paciente por um período prolongado de tempo. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser distribuído do adesivo por iontoforese da maneira descrita em geral em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
[00198] As composições farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como emplastros, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, aspersões, aerossóis ou óleos.
[00199] Os emplastros, cremes e géis, por exemplo, podem ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agente de espessamento e/ou geleificação adequado e/ou solventes. Tais bases assim, por exemplo, podem incluir água e/ou um óleo, tal como parafina líquida ou um óleo vegetal, tal como óleo de amendoim ou óleo de rícino, ou um solvente tal como polietileno glicol. Os agentes de espessamento e agentes de geleificação que podem ser usados de acordo com a natureza da base incluem parafina macia, estearato de alumínio, álcool cetoestearílico, polietileno glicóis, lanolina, cera de abelha, carboxipolimetileno e derivados de celulose, e/ou monoestearato de glicerila e/ou agentes de emulsificação não iônico.
[00200] As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e conterá também em geral um ou mais agentes de emulsificação, agentes de estabilização, agentes dispersantes, agentes de dispersão ou agentes de espessamento.
[00201] Os pós para a aplicação externa podem ser formados com o auxílio de qualquer base em pó adequada, por exemplo, talco, lactose ou amido. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa compreendendo também um ou mais agentes dispersantes, agentes de solubilização, agentes de suspensão ou conservantes.
[00202] As preparações tópicas podem ser administradas por uma ou mais aplicações por dia na área afetada; os curativos oclusivos para áreas da pele podem ser vantajosamente usados. A distribuição contínua e prolongada pode ser atingida por um sistema de reservatório adesivo.
[00203] Para tratamentos oculares ou outros tecidos externo, por exemplo, boca e pele, as composições podem ser aplicadas como um emplastro tópico ou creme. Quando formulado em um emplastro, o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser empregado tanto com uma base de emplastro parafínico quanto miscível em água. Alternativamente, o composto da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser formulado em um creme com uma base em creme óleo-em-água ou uma base água-em-óleo.
[00204] As composições farmacêuticas adaptadas para a administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosa e não aquosa que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tomam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose única ou multi-doses, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) que exige apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
[00205] O composto e as formulações farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser usados em combinação ou incluem um ou mais de outros agentes terapêuticos, por exemplo, selecionados de agentes anti-inflamatórios, agentes anti-colinérgicos (particularmente um agonista do receptor M1/M2/M3), agonistas do βi-adrenorreceptor, agentes anti-infectivos tais como antibióticos ou antivirais, ou anti-histaminas. A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um ou mais de outros agentes terapeuticamente ativos, por exemplo, selecionados de um agente anti-inflamatório, tal como um corticosteróide ou um NSAID, um agente anti-colinérgico, um agonista do β2-adrenorreceptor, um agente anti-infectivo tal como um antibiótico ou um antiviral, ou uma anti-histamina. Uma modalidade da invenção inclui combinações compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo junto com um agonista do β2-adrenorreceptor, e/ou um anti-colinérgico, e/ou um inibidor de PDE-4 e/ou uma anti-histamina.
[00206] Em uma modalidade, a invenção inclui um método para tratar um distúrbio mediado por atividade inadequada da PI3-quinase, compreendendo administrar uma quantidade segura e eficiente de uma combinação compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo junto com um ou mais agentes terapeuticamente ativos.
[00207] Certos compostos da invenção podem exibir seletividade para PI3K5 com relação às PI3-quinases. A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é seletivo para PI3K5 junto com um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é seletivo para uma outra PI3-quinase, por exemplo, PI3Ky.
[00208] Uma modalidade da invenção inclui combinações compreendendo um ou dois outros agentes terapêuticos.
[00209] Será evidente aos versados na técnica que, onde apropriado, o(s) outro(s) ingrediente(s) terapêutico(s) pode(m) ser usado(s) na forma de sais, por exemplo, como sais de metais alcalinos ou de amina ou como sais de adição ácida, ou pró-drogas, ou as ésteres, por exemplo, ésteres de alquila inferior, ou como solvatos, por exemplo, hidratos para otimizar a atividade e/ou estabilidade e/ou características físicas, tal como solubilidade, do ingrediente terapêutico. Será evidente também que, onde apropriado, os ingredientes terapêuticos podem ser usados na forma opticamente pura.
[00210] Em uma modalidade, a invenção inclui uma combinação compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um agonista do β2-adrenorreceptor.
[00211] Os exemplos de agonistas β2-adrenorreceptor incluem salmeterol (que pode ser um racemato ou um enantiômero simples, tal como o R-enantiômero), salbutamol (que pode ser um racemato ou um enantiômero simples, tal como o R-enantiômero), formoterol (que pode ser um racemato ou um diaestereômero, tal como o R,R-diaestereômero), salmefamol, fenoterol carmoterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina e sais dos mesmos, por exemplo, o sal xinafoato (l-hidróxi-2-naftalenocarboxilato) de salmeterol, o sal de sulfato ou base livre de salbutamol ou o sal de fumarato de formoterol. Em uma modalidade, os agonistas do β2-adrenorreceptor de ação prolongada, por exemplo, os compostos que fornecem broncodilatação efetiva por cerca de 12 horas ou mais, são preferidos.
[00212] Outros agonistas do β2-adrenorreceptor incluem aqueles descritos em WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WOO1/42193 e W003/042160.
[00213] Os exemplos dos agonistas do βo-adrenorreceptor incluem: 3-(4-[[6-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3- (hidroximetil)fenila]etil}amino)hexil]oxi}butil)benzenossulfonamida; 3-(3-{[7-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-hidroximetil)fenil] etil}-amino) heptil]oxi}propil)benzenossulfonamida; 4-{(lR)-2-[(6-[2-[(2,6-diclorobenzil)oxi]etoxi}hexil)amino]- 1 -hidroxietil} -2-(hidroximetil)fenol; 4-{(lR)-2-[(6-{4-[3- (ciclopentilsulfonil)fenila]butoxi}hexil)amino]-l-hidroxietil}-2- (hidroximetil)fenol; N-[2-hidroxila-5-[(lR)-l-hidróxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidróxi-2- feniletil] amino] fenila] etil] amino] etil] fenila] formamida; N-2 {2- [4-(3-fenila-4-metoxifenil)aminofenil]etil} -2-hidróxi-2- (8-hidróxi-2(lH)-quinolinon-5-il)etilamina; e 5 - [(R)-2-(2- {4- [4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino] - fenila} -etilamino)-1 -hidróxi-etil] -8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona.
[00214] O agonista do βo-adrenorreceptor pode estar na forma de um sal formado por um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado de ácido sulfúrico, clorídrico, fumárico, hidroxinaftóico (por exemplo, 1 ou 3 hidróxi- 2-naftóico), cinâmico, cinâmico substituído, trifenilacético, sulfâmico, sulfanílico, naftalenoacrílico, benzóico, 4-metoxibenzóico, 2 ou 4- hidroxibenzóico, 4-clorobenzóico e 4-fenilbenzóico.
[00215] Os agentes anti-inflamtórios incluem corticosteróides. Os corticosteróides adequados que pode ser usados em combinação com os compostos da fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são aqueles corticosteróides orais e inalados e suas pró-drogas que apresentam atividade anti-inflamatória. Os exemplos incluem metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, S-fluormetil éster do ácido 6α,9α-difluor-l 1 β-hidrδxi- 16a-metil-17a-[(4-metil-l ,3-tiazol-5- carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17β-carboti0ico, S-fluormetil éster do ácido 6α,9α-difluor- 17 a- [(2-furanilcarbonil)oxi] -11 β-hidroxi-16a-metil-3- oxo-androsta-l,4-dieno-17β-carboti0nico (furoato de fluticasona), S-(2-oxo- tetraidro-furan-3S-il) éster do ácido 6α,9α-difluor-ll β-hidroxi- 16a-metil-3- oxo-17a-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17 β-carbotionico, S-cianometil éster do ácido 6α, 9a-difluor-l lβ-hidr0xi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3- tetrameticiclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17 β-carbotionico e S- fluormetil éster do ácido 6α,9α-difluor-llβ-hidr0xi-16α-metil-17α-(l- methyciclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotionico, ésteres de beclometasona (por exemplo, o éster 17-propionato ou o éster 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por exemplo, furoato de mometasona), acetonida triancinolona, rofleponida, ciclesonida (16α,17-[[(R)-cicloexilmetileno]bis(oxi)]-llβ,21-dihidroxi- pregna-l,4-dieno-3,20-diona), propionato de butixocorte, RPR-106541 e ST- 126. Os corticosteróides preferidos incluem propionato de fluticasone, S- fluormetil éster do ácido 6α,9α-difluor-llβ-hidr0xi-16α-metil-17α-[(4-metil- 1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17 β-carbotionico, S- fluormetil éster do ácido 6α,9α-difluor-17α-[(2-furanilcarbonil)oxi]-l lβ- hidróxi-16α-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17 β-carbotionico, S-cianometil éster do ácido 6α, 9a-difluor-11 β-hidroxi- 16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3- tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17 β-carbotionico S- fluormetil éster do ácido e 6α,9α-difluor-l 1 β-hidroxi- 16a-metil-17a-(l - metilciclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β-carbotionico. Em uma modalidade, o corticosteróide é S-fluormetil éster do ácido 6α,9α- difluor-17a-[(2-furanilcarbonil)oxi]-l 1 β-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta- 1,4-dieno-17 β-carbotionico.
[00216] Os exemplos de corticosteróides podem incluir aqueles descritos em W02002/088167, W02002/100879, WO2002/12265, WO2002/12266, W02005/005451, W02005/005452, W02006/072599 e W02006/072600.
[00217] Os compostos não esteroidais com agonismo de glicocorticóide que podem possuir seletividade para a trans-repressão por transativação e que podem ser usados em terapia de combinação incluem aqueles incluídos nas patentes a seguir: WO03/082827, WO98/54159, W004/005229, W004/009017, W004/018429, W003/104195, WO03/082787, W003/082280, WO03/059899, W003/101932, W002/02565, WOOl/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, W003/061651 e W003/08277. Os compostos não esteroidais adicionais estão incluídos em: W02006/000401, W02006/000398 e W02006/015870.
[00218] Os exemplos de agentes anti-inflamatórios incluem drogas anti-inflamatórias não esteroidais (NSAID's).
[00219] Os exemplos de NSAID's incluem cromoglicato de sódio, nedocromil sódio, inibidores de fosfodiesterase (PDE) (por exemplo, teofilina, inibidores de PDE4 ou inibidores mistos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrieno, inibidores da síntese de leucotrieno (por exemplo, montelucaste), inibidores de iNOS, inibidores de triptase e elastase, agonistas de beta-2 integrina e agonistas ou antagonistas do receptor adenosina (por exemplo, agonistas de 2a adenosina), antagonistas de citocina (por exemplo, antagonistas de quimiocina, tal como um antagonista de CCR3) ou inibidores da síntese de citocina, ou inibidores de 5-lipoxigenase. Um iNOS (inibidor de óxido nítrico sintase indutível) é preferivelmente para administração oral. Os exemplos de inibidores iNOS incluem aqueles revelados em WO93/13055, WO98/30537, W002/50021, WO95/34534 e WO99/62875. Os exemplos de inibidores de CCR3 incluem aqueles revelados em WO02/26722.
[00220] Em uma modalidade, a invenção fornece o uso dos compostos da fórmula (I) em combinação com um inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4), especialmente no case de uma formulação adaptada para inalação. O inibidor específico de PDE4 usado neste aspecto da invenção pode ser qualquer composto que é conhecido por inibir a enzima PDE4 ou que verificou-se agir como um inibidor de PDE4, e que são apenas inibidores PDE4, e não compostos que inibem outros elementos da família PDE, tais como PDE3 e PDE5, bem como PDE4.
[00221] Os compostos incluem ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)cicloexan- 1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxifenil)cicloexan-1 -ona e cis-[4-ciano-4-(3- ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxifenil)cicloexan-l-ol]. Também, ácido cis-4- ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]cicloexano-1-carboxílico (também conhecido como cilomilast) e seus sais, ésteres, pró-drogas ou formas físicas, que são descritos na patente U.S. 5.552.438 depositada em 3 setembro de 1996; esta patente e os compostos nela revelados são aqui incorporados na íntegra pela referência.
[00222] Outros compostos incluem AWD-12-281 da Elbion (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (6-10 de setembro, Edinburgh) 1998, Abst P.98; número de referência CAS 247584020-9); um derivado de 9-benziladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 da Chiroscience e Schering-Plough; um inibidor de benzodiazepina PDE4 identificado como Cl- 1018 (PD-168787) e atribuído à Pfizer; um derivado de benzodioxol revelado por Kyowa Hakko em WO99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, LJ. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19-23 de setembro, Genebra) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (número de referência CAS 162401-32-3) e uma ptalazinona (WO99/47505, cuja revelação é aqui incorporada pela referência) da Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,106S*)-9-etoxi-l,2,3,4,4a,10b-hexaidro-8-metóxi- 2-metilbenzo[c][l,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, que é um inibidor misto de PDE3/PDE4 que foi preparado e publicado por Byk-Gulden, agora Altana; arofilina em desenvolvimento por Almirall-Prodesfarma; VM554/A565 da Vernalis; ou T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162), e T2585.
[00223] Os compostos adicionais são revelados no pedido de patente internacional publicado WO04/024728 (Glaxo Grupo Ltd), WO04/056823 (Glaxo Grupo Ltd) e WO04/103998 (Glaxo Grupo Ltd) (por exemplo, o exemplo 399 ou 544 aqui revelado). Os compostos adicionais são também revelados em W02005/058892, W02005/090348, W02005/090353 e W02005/090354, todos no nome de grupo Glaxo Ltda.
[00224] Os exemplos de agentes anti-colinérgicos são aqueles compostos que agem como antagonistas nos receptores muscarínicos, em particular aqueles compostos que são antagonistas dos receptores Mi ou M3, antagonistas duais dos receptores M1/M3 ou M2/M3, receptores ou pan- antagonistas dos receptores M1/M2/M3. Os compostos exemplares para administração por meio de inalação incluem ipratrópio (por exemplo, como o bromide, CAS 22254-24-6, vendido com o nome Atrovent), oxitrópio (por exemplo, como o bromito, CAS 30286-75-0) e tiotrópio (por exemplo, como o brometo, CAS 136310-93-5, vendido com o nome Spiriva). São também de interesse revatropato (por exemplo, como o bromidrato, CAS 262586-79-8) e LAS-34273, que é revelado em WO01/041 18. Os compostos exemplares para administração oral incluem pirenzepina (CAS 28797-61-7), darifenacina (CAS 133099-04-4, ou CAS 133099-07-7 para o bromidrato, vendido com o nome Enablex), oxibutinina (CAS 5633-20-5, vendido com o nome Ditropan), terodilina (CAS 15793-40-5), tolterodina (CAS 124937-51-5, ou CAS 124937-52-6 para o tartarato, vendido com o nome Detrol), otilônio (por exemplo, como o brometo, CAS 26095-59-0, vendido com o nome Spasmomen), cloreto de troóspio (CAS 10405-02-4) e solifenacina (CAS 242478-37-1, ou CAS 242478-38-2 para o succinato também conhecido como YM-905 e vendido com o nome Vesicare).
[00225] Os compostos adicionais são revelados em WO 2005/037280, WO 2005/046586 e WO 2005/104745, aqui incorporados pela referência. As presentes combinações incluem, mas sem limitação: Iodeto de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8- azoniabiciclo [3.2.1] octano; Brometo de (3-endo)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8,8-dimetil-8- azoniabiciclo [3.2.1] octano; Brometo de 4- [hidróxi(difenil)metil] -1 - {2- [(fenilmetil)oxi] etil} -1 -azoniabiciclo [2.2.2] octano; e Brometo de (lR,5S)-3-(2-ciano-2,2-difeniletil)-8-metil-8-{2- [(fenilmetil)oxi] etil} -8 -azoniabiciclo [3.2.1] octano.
[00226] Outros agentes anti-colinérgicos incluem compostos que são revelados no pedido de patente U.S. 60/487981 incluindo, por exemplo: Brometo de (3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8- azoniabiciclo [3.2.1] octano; Brometo de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8- azoniabiciclo [3.2.1] octano; 4-metilbenzenossulfonato de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)- 8,8-dimetil-8 -azoniabiciclo [3.2.1] octano; Brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenila-2-(2- thienil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano; e/ou Brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenila-2-(2- piridinila)etenil] -8-azoniabiciclo [3.2.1] octano.
[00227] Os agentes anti-colinérgicos adicionais incluem compostos que são revelados no pedido de patente U.S. 60/511009 incluindo, por exemplo: Iodeto de (endo)-3-(2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8- dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1 ]octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propionitrila; (endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza- biciclo [3.2.1] octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propionamida; Ácido 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2- difenil-propiônico; lodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo [3.2.1] octano; Brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo [3.2.1] octano; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propan-l-ol; N-benzil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2- difenil-propionamida; lodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil- 8 -azonia-biciclo [3.2.1] octano; l-benzil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2- difenil-propil] -uréia; l-etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2- difenil-propil] -uréia; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propil]-acetamida; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propil]-benzamida; 3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2- il-propionitrila; Iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil- 8-azonia-biciclo [3.2.1] octano; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propil]-benzenossulfonamida; [3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propil]-uréia; N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil- propil]-metanossulfonamida; e/ou Brometo de {endo)-3-{2,2-difenil-3-[(l-fenila-metanoil)- amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.
[00228] Os compostos adicionais incluem: Iodeto de (endo)-3-(2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8- dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano; Iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo [3.2.1] octano; Brometo de (endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8- azonia-biciclo [3.2.1] octano; Iodeto de (endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil- 8 -azonia-biciclo [3.2.1] octano; Iodeto de (endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil- 8 -azonia-biciclo [3.2.1] octano; e/ou Brometo de (endo)-3-{2,2-difenil-3-[(l-fenila-metanoil)- amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.
[00229] Em uma modalidade, a invenção fornece uma combinação compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um antagonista de Hl. Exemplos de antagonistas de Hl incluem, sem limitação, amelexanox, astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bronfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproeptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, cetotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol, olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina e triprolidina, particularmente cetirizina, levocetirizina, efletirizina e fexofenadina. Em uma modalidade adicional, a invenção fornece uma combinação compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um antagonista de H3 (e/ou agonista inversa). Exemplos de antagonistas de H3 incluem, por exemplo, aqueles compostos revelados em W02004/035556 e em W02006/045416. Outros antagonistas do receptor de histamina que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem antagonistas (e/ou agonistas inversos) do receptor de H4, por exemplo, os compostos revelados em Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003).
[00230] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um inibidor de PDE4.
[00231] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um agonista do β2- adrenorreceptor.
[00232] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um corticosteróide.
[00233] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um agonista GR não esteroidal.
[00234] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um anticolinérgico.
[00235] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com uma anti-histamina.
[00236] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um inibidor de PDE4 e um agonista do β2-adrenorreceptor.
[00237] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um anticolinérgico e um inibidor de PDE-4.
[00238] As combinações referidas anteriormente podem se convenientemente apresentadas para uso na forma de uma composição farmacêutica e, assim, as composições farmacêuticas compreendendo uma combinação da maneira definida anteriormente junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável representam um aspecto adicional da invenção.
[00239] Os compostos individuais de tais combinações podem ser administrados tanto sequencialmente quanto simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas. Em uma modalidade, os compostos individuais serão administrados simultaneamente em uma formulação farmacêutica combinada. As doses adequadas de agentes terapêuticos conhecidos serão facilmente interpretadas pelos versados na técnica.
[00240] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um outro agente terapeuticamente ativo.
[00241] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um inibidor de PDE4.
[00242] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um agonista do β2-adrenorreceptor.
[00243] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um corticosteróide.
[00244] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um agonista GR não esteroidal.
[00245] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um anticolinérgico.
[00246] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com uma anti-histamina.
[00247] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um inibidor de PDE4 e um agonista do β2-adrenorreceptor.
[00248] A invenção fornece assim, em um aspecto adicional, uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um anticolinérgico e um inibidor de PDE4.
[00249] A invenção será agora ilustrada por meio dos exemplos não limitantes a seguir.
EXEMPLOS
[00250] Os exemplos a seguir ilustram a invenção. Não pretende-se que estes exemplos limitem o escopo da presente invenção, mas certamente fornecem instruções aos versados na técnica para preparar e usar os compostos, composições e métodos da presente invenção.
[00251] Embora as modalidades particulares da presente invenção sejam descritas, os versados na técnica entenderão que várias mudanças e modificações podem ser feitas sem fugir do espírito e escopo da invenção.
[00252] Quando o nome de um fornecedor comercial é fornecido após o nome de um composto ou um reagente, por exemplo, "composto X (Aldrich)" ou "composto X/Aldrich", isto significa eu o composto X é obtido a parir de um fornecedor comercial, tal como o fornecedor comercial denominado. Se não estiver referenciado aqui, o composto ou reagente pode ser obtido de um fornecedor padrão, tais como Sigma Aldrich, Lancaster, Fluorchem, TCI etc.
[00253] Os nomes dos exemplos foram obtidos usando um programa de nomear composto que combina a estrutura ao nome (por exemplo, ACD/Name Batch v 9.0).
Detalhes experimentais gerais Métodos de espectroscopia de massa a partir de cromatografia líquida (LCMS)
[00254] A análise de LCMS foi realizada usando um dos métodos listados a seguir.
Método A:
[00255] A instrumentação de LCMS consiste no seguinte: Coluna: Acquity UPLC BEH Cl8 l,7pm 2,1 mm x 50mm. Coluna de forno ajustada a 40 graus centígrados Solvente A: Água, ácido fórmico a 0,1 % + acetato de amónio 10 mM.
[00256] Solvente B: MeCN: Água 95:5 + ácido fórmico a 0,05 %.
[00257] Volume de injeção: 0,5pl Técnica de injeção: Alça parcial preenchida Detecção de UV: 220 a 330 nm Taxa de amostra de UV:40 pontos por segundo Faixa de varredura MS: 100 a 1000 amu Taxa de varredura MS: 0,2 segundos por varredura com uma demora entre as varreduras de 0,1 segundo Função de varredura MS: Eletropulverização com mudança pos neg Tempo de ciclo: 2 minutos e 30 segundos
[00258] Gradiente:
Figure img0025
Método B:
[00259] A análise HPLC foi conduzida em uma coluna Sunfire Cl8 (diâmetro de embalagem 30mm x 4,6mm i.d. 3,5pm) a 30 graus centígrados.
[00260] Solvente A = 0,1 % v/v de solução de ácido fórmico em água.
[00261] Solvente B = 0,1 % v/v de solução de ácido fórmico em acetonitrila.
[00262] O gradiente empregado foi:
Figure img0026
[00263] O detecção de UV foi um sinal médio de comprimento de onda de 210nm a 350nm e os espectros de massa foram recuperados em um espectrômetro usando ionização por eletropulverização no modo positivo e negativo de varredura alternada.
Método C:
[00264] A análise HPLC foi conduzida em um Phenomenex Luma Cl8(2) (diâmetro de embalagem 50mm x 2mm i.d. 3pm, ou equivalente validado) a 40 graus centígrados.
[00265] Solvente A = 0,05 % v/v de solução de TFA em água.
[00266] Solvente B = 0,05 % v/v de solução de TFA em acetonitrila.
[00267] O gradiente empregado foi:
Figure img0027
[00268] O comprimento de onda da detecção de UV foi dependente do analito e os espectros de massa foram recuperados em um espectrometro usando eletropulverização por íon positivo.
Método D:
[00269] A análise HPLC foi conduzida em um Phenomenex Luma Cl8(2) (diâmetro de embalagem 50mm x 2mm i.d. 3pm, ou equivalente validado) a 60 graus centígrados.
[00270] Solvente A = 0,05 % v/v de solução de TFA em água.
[00271] Solvente B = 0,05 % v/v de solução de TFA em acetonitrila.
[00272] O gradiente empregado foi:
Figure img0028
Figure img0029
[00273] O comprimento de onda da detecção de UV foi dependente do analito e os espectros de massa foram recuperados em um espectrômetro usando eletropulverização por íon positivo.
Métodos de HPLC preparativa automatizada direcionada para massa
[00274] Os métodos para a HPLC preparativa automatizada direcionada para massa usados para a purificação de compostos são descritos a seguir:
Método A - pH elevado Detalhes da coluna: coluna Waters_XBRIDGE Prep Cl8 5um OBD (30 x 150 mm)
[00275] Os solventes empregados foram: A= Bicarbonato de amónio 10 mM em água ajustado para pH 10 com solução aquosa de amónia.
[00276] B= Acetonitrila + 0,1 % de amónia aquosa.
[00277] A coleção foi ativada por uv, ms ou uma combinação dos dois. A detecção de UV foi um sinal médio do comprimento de onda de 210nm a 350nm. Os espectros de massa foram recuperados em um espectrometro usando um ionização por eletropulverização no modo positivo e negativo de varredura alternada.
Método B - pH baixo Detalhes da coluna: coluna SUNFIRE Cl8 (diâmetro de embalagem 30 x 150 mm id 5 uM)
[00278] Os solventes empregados foram: A= 0,1 % v/v de solução de ácido fórmico em água.
[00279] B= 0,1 % v/v de solução de ácido fórmico em acetonitrila.
[00280] A coleção foi ativada por uv, ms ou uma combinação dos dois. A detecção de UV foi um sinal médio do comprimento de onda de 210nm a 350nm. Os espectros de massa foram recuperados em um espectrometro usando uma ionização por eletropulverização no modo positivo e negativo de varredura alternada.
Método C Detalhes da coluna: coluna XBRIDGE Shield RP18 (diâmetro de embalagem 100 x 19mm, 5 uM).
[00281] Os solventes empregados foram: A= bicarbonato de amónio 10 mM em água ajustada para pH 10 com solução de amónia aquosa.
[00282] B= Metanol
[00283] A coleção foi ativada por uv, ms ou uma combinação dos dois. A detecção de UV foi um sinal médio do comprimento de onda de 210nm a 350nm. Os espectros de massa foram recuperados em um espectrômetro usando um ionização por eletropulverização no modo positivo e negativo de varredura alternada. Intermediários e Exemplos Intermediário 1 6-Cloro-4-iodo-l -(fenilsulfonil)-lH-indazol
Figure img0030
Método A
[00284] 6-Cloro-4-iodo-lH-indazol (30 g, 108 mmol, disponível da Sinova) foi dissolvido em V,V-dimetilformamida (300 ml) e resfriado em um banho de gelo em nitrogênio. O hidreto de sódio (5,17 g, 129 mmol) foi adicionado em porções, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Após a adição completa, a mistura de reação foi agitada por 20 minutos e a seguir o cloreto de benzenossulfonila (16,5 ml, 129 mmol) foi adicionado gota a gota por 15 minutos. A reação aqueceu naturalmente em RT por toda a noite, a seguir vertida em água gelada (2 L). O produto precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (ca. 400 mL) e seco em um forno a vácuo por toda a noite para fornecer o composto do título (43,3 g). LCMS (Método A): Rt 1,38 minutos, MH+ 419.
Método B
[00285] A uma solução agitada de 6-cloro-4-iodo-lH-indazol (633,6 g) em THF (5,7L) foi adicionado hidróxido de sódio (227,4 g) seguido por bissulfato de tetra-n-butilamônio (38.0 g) a 20+3 °C, em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 20+3 °C por 1 hora e 3 minutos, a seguir cloreto de benzenossulfonila (319 mL) foi adicionado em uma taxa como esta de maneira a manter a temperatura interna a <25 °C. O cloreto de benzenossulfonila residual foi rinsado no vaso com THF (630 mL), a seguir a mistura foi agitada por 1 hora e 10 minutos. A mistura foi resfriada a <5 °C e a água (12,7 L) foi adicionada em uma taxa como esta de maneira a manter a temperatura interna abaixo de 5+3 °C, a seguir a mistura foi agitada a 0-5°C por 1 hora e 20 minutos. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com água (2x 1,9 L), sugados a seco e então secos a vácuo com um fluxo de nitrogênio a 40 °C+3 °C por toda a noite para fornecer o composto do título (780,8 g).
[00286] LCMS (Método C): Rt 6,28 minutos, MH+ 419. Intermediário 2 6-Cloro-l -(fenilsulfonil)-4-(trimetilestananil)-lH-indazol
Figure img0031
[00287] 6-Cloro-4-iodo-l-(fenilsulfonil)-l H-indazol (30 g, 71,7 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (8,1 g, 7,01 mmol), xileno (200 mL), trietilamina (19,98 mL, 143 mmol) e hexametilditina (21,8 mL, 105 mmol) foram aquecidos a 150°C por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada a quente por meio de Celite, lavada com xileno adicional e o solvente evaporou a vácuo. O resíduo foi triturado com cicloexano e o precipitado foi coletado por filtração e seco em um forno a vácuo para fornecer o composto do título (14,4 g).
[00288] LCMS (Método A): Rt 1,51 minutos, MH+ 457. Intermediário 3a 2-[6-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-l,3-θxazol-5-carboxilato de etila
Figure img0032
[00289] Em 4 lotes, tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (3,37 g, 2,92 mmol), 2-cloro-l,3-oxazol-5-carboxilato de etila (6,65 g, 37,9 mmol, disponível da Apollo Scientific) e iodeto de cobre(l) (1,11 g, 5,83 mmol) foram adicionados a uma solução de 6-cloro-l-(fenilsulfonil)-4- (trimetilstannanil)-lH-indazol (13,28 g, 29,2 mmol) em N,N- dimetilformamida (52 mL). Em 3 dos lotes, tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,03 g, 0,89 mmol), 2-cloro-l,3-oxazol-5-carboxilato de etila (2,03 g, 11,59 mmol) e iodeto de cobre(I) (0,34 g, 1,78 mmol) foram adicionados a uma solução de 6-cloro-l-(fenilsulfonil)-4-(trimetilestananil)-lH-indazol (4,06 g, 8,91 mmol) em A/A-dimetilformamida (16 mL). no quarto lote, tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,28 g, 0,24 mmol), 2-cloro-l,3-oxazol-5- carboxilato de etila (0,55 g, 3,14 mmol) e iodeto de cobre(I) (0,09 g, 0,48 mmol) foram adicionados a uma solução de 6-cloro-l-(fenilsulfonil)-4- (trimetilestananil)-lH-indazol (1,10 g, 2,42 mmol) em A,A-dimetilformamida (4 mL). Cada lote foi aquecido e agitado a 100°C em irradiação de micro- ondas por 30 minutos. As misturas resfriaram naturalmente em RT e o produto precipitado combinado foi suspenso em dietil éter e coletado por filtração, lavado com mais dietil éter e a seguir seco em um forno a vácuo por 72 horas. Aproximadamente 5,2 g do sólido resultante foi dissolvido em diclorometano e passou por meio de Celite, eluindo com mais diclorometano. O solvente evaporou a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido laranja claro (4,95 g).
[00290] LCMS (Método A): Rt 1,38 minutos, MH+ 432. Intermediário 3b 2-[6-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-mdazol-4-il]-l,3-oxazol-5-carboxilato de metila
Figure img0033
[00291] A uma solução agitada de 6-cloro-4-iodo-l-(fenilsulfonil)-lH- indazol (549,8 g) em tolueno (1,43 L) foi adicionado trietilamina (380 mL) a 20+3 °C em uma atmosfera de nitrogênio. Hexametilditina (385 mL) em tolueno (825 mL) foi adicionado, seguido por tolueno (275 mL) e a seguir tetrakis(trifenilfosfina) paládio (0) (154,7 g). A mistura de reação foi aquecida a 120°C e agitada nesta temperatura por 3 horas. A mistura resfriou naturalmente a 20+3 °C, foi filtrada, a seguir lavada com tolueno (4,95 L). O filtrado foi transferido para um vaso limpo por meio de um filtro em linha Domnick Hunter de 5pm, rinsado com mais tolueno (550 mL). O lote foi então lavado com 50 % de solução aquosa KF (5,5 L), a lama aquosa foi filtrada e o filtrado foi recombinado com a fase orgânica. A fase aquosa foi separada e os orgânicos foram lavados sucessivamente com 50 % de KF aquoso (5,5 L), seguido por água (5<5 L). A camada orgânica foi diluída com DMPU (2,75 L) e então concentrada por destilação à vácuo para ca. 5,4 volumes. A solução resultante foi adicionado iodeto de cobre (I) (25,5 g) seguido por 2-cloro-l,3-oxazol-5-carboxilato de metila (279 g, disponível da Apollo Scientific) a 20+3 °C. A solução foi desgaseificada por meio de vácuo e purgas de nitrogênio (x 3). Tetrakis(trifenilfosfina) paládio (0) (78 g) foi adicionado, a foi mistura desgaseificada (x 3) e então aquecida a 85-90°C por 10 horas. A mistura foi diluída com DMSO (13,75 L) e resfriada a 20+3 °C, a seguir a água (2,75 L) foi adicionada em porções ca. de 1 volume com relação a ca. de 15 minutos até que a cristalização iniciou. A suspensão resultante foi envelhecida a 20 °C+3 °C por 1,5 hora. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados com água (2x 2,75 L), segados a seco e então secos adicionalmente a vácuo com uma mistura de nitrogênio a 45 °C+5 °C por toda a noite para fornecer o composto do título (341,1 g).
[00292] LCMS (Método C): Rt 6,08 minutos, MH+ 418 Intermediário 4 {2-[6-Cloro-l -(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-l,3-oxazol-5-il}methanol
Figure img0034
Método A
[00293] Uma solução de 2-[6-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]- l,3-oxazol-5-carboxilato de etila (5,11 g, 11,8 mmol) em diclorometano (80 mL) foi resfriada a -25°C em um frasco de fundo redondo seco no forno. O hidreto de diisobutilalumínio (25 mL, 37,5 mmol, solução em tolueno 1,5M) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada a -20°C por 3 horas. Uma solução aquosa a 10 % de tartarato de potássio e sódio (80 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 5 minutos. O sólido precipitado foi filtrado e dividido entre acetato de etila (500 mL) e água (500 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com mais acetato de etila (3x 150 mL). Os orgânicos combinados foram secos e evaporaram a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1,1 g).
[00294] LCMS (Método A): Rt 1,09 minutos, MH+ 390.
[00295] O filtrado restante foi amplamente concentrado a vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (500 mL) e água (500 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila (3x 150 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água (2x 150 mL), secos com sulfato de sódio anidro e evaporaram para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1,9 g).
[00296] LCMS (Método A): Rt 1,09 minuto, MH+ 390.
Método B
[00297] A uma solução de 2-[6-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4- il]-l,3-oxazol-5-carboxilato de etila (1,15 g) em THF (17,25 mL) agitada em nitrogênio em um banho de gelo, foi adicionada uma solução de hidreto de diisobutilalumínio (5,08 mL, 5,64 mmol) em tolueno. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas. O decaidrato de sulfato de sódio (2,5 g) foi adicionado, a mistura foi agitada em RT por 1 hora, a seguir filtrada, lavada com THF (2x 5 volumes) e concentrada em pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,98 g).
[00298] LCMS (Método D): Rt 2,20 minutos, MH+ 390. Intermediário 5 4-[5-(Bromometil)-l,3-oxazol-2-il]-6-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol
Figure img0035
Método A
[00299] {2- [6-Cloro-1 -(fenilsulfonil)-1 H-indazol-4-il] -1,3 -oxazol-5- il} metanol (1,626 g, 4,17 mmol) foi dissolvido em diclorometano anidro (20 mL) e tetrabrometo de carbono (2,77 g, 8,34 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e uma solução de trifenilfosfina (2,188 g, 8,34 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada gota a gota. Após aquecer naturalmente em RT e agitar por mais 3 horas, o solvente foi parcialmente removido a vácuo e a solução foi purificada diretamente por cromatografia de sílica gel, eluindo com 0-100 % de acetato de etila em diclorometano. As frações apropriadas foram combinadas para fornecer o composto do título como um sólido creme (1,16 g).
[00300] LCMS (Método B): Rt 3,70 minutos, MH+ 454.
Método B
[00301] O dibrometo de trifenilfosfina (20,60 g, 48,8 mmol) foi adicionado a uma suspensão de {2-[6-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]- l,3-oxazol-5-il (metanol (9,06 g, 23,2 mmol) em diclorometano (181 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C até a finalização. A água (91 mL) e a solução saturada de bicarbonato de sódio (91 mL) foram adicionadas e a mistura foi agitada e a seguir separada. A camada aquosa foi extraída com mais diclorometano (45 mL) e os orgânicos foram combinados e lavados com água (91 mL). As camadas foram separadas e o orgânico foi concentrado para secura e a seguir foi redissolvido em metanol (136 mL). Após a agitação por 30 minutos, a suspensão branca resultante foi filtrada e o sólido foi seco a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (9,58 g).
[00302] LCMS (Método D): Rt 2,57 minutos, MH+ 452/454. Intermediário 6a 6-Cloro-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-l- (fenilsulfonil)-lH-indazol
Figure img0036
[00303] 4-[5-(Bromometil)-l,3-oxazol-2-il]-6-cloro-l-(fenilsulfonil)- IH-indazol (0,580 g, 1,28 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e {2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino (0,317 mL, 2,56 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em RT por 3 horas e a seguir o solvente foi removido em uma corrente de nitrogênio. O sólido amarelo resultante foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e lavado com água (2x 2,5 mL). As camadas foram separadas (frita hidrofóbica) e o orgânico evaporou a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (0,60 g).
[00304] LCMS (Método A): Rt 0,86 minutos, MH+ 487.
[00305] RMN-!H (400MHz,Clorofórmio-d) δ (ppm) 8,93 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 1,0, 1,5 Hz, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 2 H), 7,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (tt, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1H), 3,67 (s, 2 H), 3,75 - 3,66 (m, 2 H), 2,79 - 2,72 (m, 2 H), 1,86 (dd, J = 10,5, 1 1,0 Hz, 2 H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6 H).
[00306] Foi preparado de maneira similar usando a amina adequada:
Figure img0037
Intermediário 7 2-(Metilóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridinamina
Figure img0038
[00307] À 5-bromo-2-(metilóxi)-3-piridinamina (18,93 g, 93 mmol, disponível pela Asymchem International) em um frasco de fundo redondo de 1L foi adicionado 1,4-dioxano purgado com nitrogênio (500 mL) seguido por 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolano (47,4 g, 186 mmol), acetato de potássio (27,5 g, 280 mmol) e aduto de diclorometano de dicloro{l,l'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (7,61 g, 9,32 mmol). A mistura foi então agitada a 80°C em nitrogênio por 2 horas. A mistura de reação resfriou naturalmente e então foi dividida entre acetato de etila e água e filtrada por meio de uma peça Celite. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etila (2X) e os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secos com sulfato de magnésio por toda a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer um sólido marrou escuro. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel, eluindo em acetato de etila/diclorometano 0-50 %. As frações adequadas foram combinadas e evaporadas para secar e o resíduo foi triturado com cicloexano. O sólido resultante foi filtrado e seco a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido rosa claro (11,1 g).
[00308] LCMS (Método A) Rt 0,91 minutos, MH+ 251. Intermediário 8 N-[2-(Metilóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3- piridinil]metanossulfonamida
Figure img0039
[00309] A uma solução de 2-(metilóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3-piridinamina (0,5 g, 1.999 mmol) em piridina (5 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,309 mL, 4,00 mmol) e a mistura foi agitada a 20°C por 18 horas, a seguir o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dividido entre a solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e diclorometano (20 mL), separado por frita hidrofóbica e purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com um gradiente de diclorometano e metanol para fornecer o composto do título como um sólido marrom (0,46g).
[00310] LCMS (Método A): Rt 0,98 minutos, MH+ 329. Intermediário 9 2,4-Difluor-A-[2-(metilóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3-piridinil]benzenossulfonamida
Figure img0040
[00311] A uma solução agitada de 2-(metilóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridinamina (3 g, 12,00 mmol) em piridina (12 mL), cloreto de 2,4-difluorbenzenesulfonil (1,774 mL, 13,19 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em RT por 2 horas. O cloreto de hidrogênio 2N (aq) (20 mL) e diclorometano (20 mL) foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com mais diclorometano (2x 15 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas (frita hidrofóbica) e evaporadas a vácuo para fornecer um óleo marrom. Ainda permaneceu alguma piridina na mistura de reação e assim, cloreto de hidrogênio 2M (aq) e diclorometano (15 mL) foram adicionados para extrair mais um pouco. O solvente foi removido a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido laranja (4,3g).
[00312] LCMS (Método A): Rt 1,20 min, MH+ 427 [NB. também observar Rt 0,73 min, MH+ 345 consistente com ácido borônico (produto de hidrólise em virtude de do eluente de HPLC)]. Intermediário 10 /V-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]πietil}-L3-oxazol-2-il)-l- (fenilsulfonil)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]-2,4- difluorbenzenossulfonamida
Figure img0041
[00313] A uma solução morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol (0,2 g, 0,411 mmol) e 2,4-difluor-N-[2-(metóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan- 2-il)-3-piridinila]benzenossulfonamida (0,228mg, 0,534 mmol) em 1,4- dioxano (2 mL) foram adicionados cloro[2'-(dimetilamino)-2- bifenilil]paládio-l(lR,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il[(lS,4R)-biciclo[2.2.1]hept- 2-il]fosfano (11,5 mg, 0,021 mmol), fosfato de potássio tribásico (0,262 g, 1,23 mmol) e água (0,2 mL). A mistura de reação foi aquecida a 120°C com agitação por 3 horas em irradiação de micro-ondas, a seguir foi filtrada por meio de uma sílica SPE, eluindo com metanol. O solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre diclorometano (5 mL) e água (5 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2x 2,5 mL). Os orgânicos combinados foram concentrados em um fluxo de nitrogênio e o resíduo foi dissolvido em DMSO e poucas gotas de diclorometano (3 mL) e purificado por MDAP (método A) em 3 injeções. As frações adequadas evaporaram a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom claro (0,105 g).
[00314] LCMS (Método A): Rt 0,93 minutos, MH+ 751. Intermediário 11 2,4-Difluor-A-[5-[4-(5-{[4-(l -metiletil)-l -piperazinil]metil}-l,3-θxazol-2- il)-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3- piridinila]benzenossulfonamida
Figure img0042
[00315] A uma solução de 6-cloro-4-(5-{[4-(l-metiletil)-l- piperazinil]metil]-l,3-oxazol-2-il)-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol (0,2 g, 0,40 mmol) e 2,4-difluor-N-[2-(metóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan- 2-il)-3-piridinila]benzenossulfonamida (0,222 g, 0,52 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados cloro [2'-(dimetilamino)-2-bifenilil]paládio- 1 (lR,4S)-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il[(1 S,4R)-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il]fosfano (11,2 g, 0,020 mmol), fosfato de potássio tribásico (0,255 g, 1,20 mmol) e água (0,2 mL). A mistura de reação foi aquecida a 120°C com agitação por 3 horas em irradiação de micro-ondas e então filtrada por meio de uma sílica SPE, eluindo com metanol. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dividido entre diclorometano (5 mL) e água (5 mL). As camadas foram separadas e as fases aquosas foram extraídas com mais diclorometano (2x 2 mL). Os orgânicos combinados foram concentrados em um fluxo de nitrogênio e o resíduo foi purificado usando cromatografia de sílica gel, eluindo com metanol 0-25 % em diclorometano. As frações adequadas evaporaram a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom (0,081 g).
[00316] LCMS (Método A): Rt 0,85 minutos, MH+ 764. Intermediário 12 2-[6-{l-[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]-lH-indol-4-il}-l-(femlsulfonil)-lH- indazol-4-il]-l,3-oxazol-5-carboxilato de etila
Figure img0043
[00317] A uma solução de 2-[6-cloro-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-4- il]-l,3-oxazol-5-carboxilato de etila (1,5 g, 3,47 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (1.5 mL) foram adicionados ácido {1-[(1,1- dimetiletil)(dimetil)silil]-lH-indol-4-il} borônico (1,243 g, 4,52 mmol, disponível pela Combi-Blocks Inc.), cloro[2'-(dimetilamino)-2- bifenilil]paládio-1(1 R,4S)-biciclo [2.2.1 ]hept-2-il[( 1S ,4R)-biciclo [2.2.1] hept- 2-il]fosfano (0,097 g, 0,174 mmol) e fosfato de potássio tribásico (2,212 g, 10,42 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 3 horas, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dividido entre diclorometano (20 mL) e água (10 mL). A solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) foi adicionada e a fase orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio anidro. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel, eluindo com um gradiente de cicloexano e acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,846 g), que por LCMS continha algum material de partida não reagido.
[00318] LCMS (Método A): Rt 1,71 minutos, MH+ 627 (e Rt 1,39 minutos, MH+ 432 consistente com 2-[6-{ l-[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]- 1 H-indol-4-il} -1 -(fenilsulfonil)-1 H-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-carboxilato de etila). Intermediário 13 {2-[6-{l-[(l,l-Dimetiletil)(dimetil)silil]-lH-indol-4-il}-l-(fenilsulfonil)-lH- indazol-4-il]-l,3-oxazol-5-il}methanol
Figure img0044
[00319] A uma solução de 2-[6-{l-[(l,l-dimetiletil)(climetil)silil]-lH- indol-4-il}-1 -(fenilsulfonil)-1 H-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-carboxilato de etila (contendo uma impureza consistente com 2-[6-cloro-l-(fenilsulfonil)- 1H- indazol-4-il]-l,3-oxazol-5-carboxilato de etila) (0,84 g) em diclorometano (10 mL) a -20°C foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio (2,68 mL, 2,68 mmol, 1M em hexanos). A mistura de reação foi agitada a -20°C por 2 horas, a seguir a solução de cloreto de amónio 10 % (10 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 5 minutos e a seguir foi extraída com diclorometano (10 mL), as camadas foram separadas (frita hidrofóbica) e o orgânico purificado por cromatografia de sílica gel, eluindo com um gradiente de cicloexano e acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (0,36 g), que para LCMS continha uma impureza consistente com 2-[6-cloro-l- (fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-l,3-oxazol-5-il}metanol.
[00320] LCMS (Método A): Rt 1,55 minutos, MH+ 585 (e Rt 1,11 minutos, MH+ 390 consistente com a impureza de {2-[6-cloro-l - (fenilsulfonil)-lH-indazol-4-il]-l,3-oxazol-5-il [metanol). Intermediário 14 6-Cloro-4-(5-{[(2R,6R)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-l- (fenilsulfonil)-lH-indazol
Figure img0045
A uma solução de 4-[5-(bromometil)-l,3-oxazol-2-il]-6-cloro-l- (fenilsulfonil)-lH-indazol (750 mg, 1,657 mmol) em diclorometano (50 mL), agitada naturalmente em temperatura ambiente, foi adicionado 2,6- dimetilmorfolino puro (191 mg, 1,657 mmol, disponível pela Aldrich como uma mistura de isômeros). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 20 horas. Os voláteis foram removidos usando um evaporador rotatório, a seguir o material bruto foi pré-absorvido em Fluorsil™ e purificado por cromatografia de coluna em sílica (100g) usando um gradiente de acetato de etila-cicloexano a 0-100 % por 60 minutos. Dois diaestereoisômeros foram isolados.
[00321] As frações adequadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (226 mg).
[00322] RMN^H confirmou a estrutura como o transisômero. RMhPH (400MHz,Clorofórmio-d) δ (ppm) 8,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 1,0, 1,5 Hz, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 2 H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (tt, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2 H), 7,13 (s, 1H), 4,08 - 3,99 (m, J = 3,5, 6,0, 6,5, 6,5, 6,5 Hz, 2 H), 3,66 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 3,0, 10,5 Hz, 2 H), 2,23 (dd, J = 6,0, 10,5 Hz, 2 H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 6 H). Intermediário 15 4-({2-[6-cloro-l -(fenilsulfonil)-lH-mdazol-4-il]-l,3-oxazol-5-il}metil)-l- piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila
[00323] O 1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (185 mg, 0,994 mmol) foi dissolvido em 1 mL de DCM e trietilamina (0,185 mL, 1,325 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada por 1 hora, a seguir foi concentrada a vácuo para proporcionar um sólido amarelo. Este foi dissolvido em água/DCM (1:1, 50 mL) e a fase orgânica foi coletada, a seguir foi concentrada a vácuo para proporcionar o composto do título como uma goma amarela (347 mg).
[00324] LCMS (Método A) Rt 1,16 min (pouca ionização, (M+MeCN)+ 599 observada). Exemplo 1 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH- mdazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridmila]metanossulfonamida
Figure img0046
Método A
[00325] A uma solução de 6-cloro-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4- morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-l-(fenilsulfonil)-IH-indazol (0,20 g, 0,411 mmol) e N-[2-(metóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3- piridil]metanossulfonamida (0,175 g, 0,534 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenilil]paládio-l(l S,4S)- biciclo[2.2.1 ]hept-2-il[(1 S,4R)-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il]fosfano( 11,5 mg, 0,021 mmol), fosfato de potássio tribásico (0,262 g, 1.23 mmol) e água (0,2 mL). A mistura de reação foi aquecida e agitada a 120°C em irradiação de micro- ondas por 1 hora. Mais fosfato de potássio tribásico (80 mg) foi adicionado e a reação foi aquecida nas mesmas condições por mais 1 hora. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma SPE com sílica e eluída com metanol. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dividido entre diclorometano (5 mL) e água (5 mL). As camadas foram separadas e as fases aquosas foram extraídas com mais diclorometano (2x 2 mL). Os orgânicos combinados foram concentrados em um fluxo de nitrogênio e o resíduo foi dissolvido em MeOH:DMSO (3mL, 1:1, v/v) e purificado por MD AP (método A) em 3 injeções. As frações adequadas foram combinadas e concentradas para fornecer um sólido branco que foi dissolvido em MeOH:DMSO (1 mL, 1:1, v/v) e purificado adicionalmente por MDAP (método B). As frações adequadas foram basificadas em pH 6 com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraídas com acetato de etila (2x 25 mL). Os orgânicos combinados foram secos e evaporados a vácuo para fornecer um sólido branco que foi seco adicionalmente em nitrogênio a 40°C por 3 horas para fornecer o composto do título como um sólido branco (26 mg).
[00326] LCMS (Método A): Rt 0,53 minutos, MH+ 513.
Método B
[00327] A-[2-(Metilóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3-piridinila]metanossulfonamida (101 g, 308 mmol), 6-cloro-4-(5-{[(2R,6S)- 2,6-dimetil-4-morfolinil]metil} -1,3-oxazol-2-il)-1 -(fenilsulfonil)-1 H-indazol (83,3 g, 154 mmol) e bicarbonato de sódio (38,8 g, 462 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1840 mL) e água (460 mL) em nitrogênio e aquecidos a 80°C. Cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenilil]paládio-l(lR,4S)- biciclo[2.2.1]hept-2-il[(lS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (8,63 g, 15.40 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por toda a noite a 80°C.
[00328] A mistura de reação foi resfriada a 45°C, hidróxido de sódio 2M aq. (770 mL, 1540 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 45°C por 4 horas. A mistura foi resfriada em RT e diluída com água (610 mL). O diclorometano (920 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada duas vezes por meio de Celite (lavada com 200 mL de 1,4-dioxano/DCM 2:1 cada vez). As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com 1,4-dioxano/DCM 2:1 (500 mL). A fase aquosa foi neutralizada com ácido clorídrico em pH -7 e extraída com 1,4-dioxano/DCM 2:1 (1 L), a seguir com 1,4 dioxano/DCM 1:1 (2x500 mL). Os orgânicos foram lavados com salmoura (500 mL), filtrados por meio de Celite (lavados com 200 mL de 1,4 dioxano/DCM 2:1) e evaporaram para render um sólido negro escuro que foi purificado em 4 lotes: Lote 1: 28 g foram dissolvidos em Tolueno/Etanol/Amônia 80:20:2 (100 mL) e purificados por cromatografia de coluna (coluna de sílica de 1,5 kg), eluindo com Tolueno/Etanol/Amônia 80:20:2 para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (14,78 g).
[00329] Lote 2: 30 g foram dissolvidos em metanol e misturados com Fluorisil. O solvente foi então removido por evaporação e o sólido foi purificado por cromatografia de coluna (coluna de sílica de 1,5 kg, módulo de injeção de amostra sólida), eluindo com Tolueno/Etanol/Amônia 80:20:2 para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (9,44 g).
[00330] Lote 3: 31 g foram dissolvidos em Tolueno/Etanol/Amônia 80:20:2 (100 mL) e purificados por cromatografia de coluna (coluna de sílica 1,5 kg), eluindo com Tolueno/Etanol/Amônia 80:20:2 para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (17 g).
[00331] Lote 4: 29 g foram dissolvidos em Tolueno/Etanol/Amônia 80:20:2 (100 mL) e purificados por cromatografia de coluna (coluna de sílica 1,5 kg), eluindo com Tolueno/Etanol/Amônia 80:20:2 para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (21 g).
[00332] As frações mistas das 4 colunas foram combinadas e evaporadas para render 19 g que foram dissolvidos em 200 mL de Tolueno/Etanol/Amônia 80:20:2 (+ 4mL adicionais de 0,88 NH3 para auxiliar na solubilidade) então purificados por cromatografia de coluna (coluna de sílica 1,5 kg), eluindo com Tolueno/Etanol/Amônia 80:20:2 para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (6,1 g).
[00333] Todos o lotes puros foram combinados (68 g) e recristalizados a partir do etanol (1.200 mL). A suspensão foi aquecida em refluxo e uma solução foi formada. A solução resultante foi então resfriada em temperatura ambiente por toda a noite. O sólido resultante foi então coletado por filtração, lavado moderadamente com etanol e seco a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (56 g). Este material foi recristalizado novamente a partir do etanol (1.100 mL). A suspensão foi aquecida em refluxo e uma solução foi formada. A solução resultante foi então resfriada em temperatura ambiente por toda a noite com agitação. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado moderadamente com etanol. O sólido foi seco a vácuo a 60°C por 5 horas para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (45,51 g).
[00334] LCMS (Método A): Rt 0,61 minuto, MH+ 513.
[00335] O filtrado das duas recristalizações evaporou para render ~23 g de um resíduo sólido que foi dissolvido em 200 mL de Tolueno/Etanol/Amônia 80:20:2 (+ 4 mL adicionais de 0,88 NH3 para auxiliar na solubilidade), a seguir foi purificado por cromatografia de coluna (coluna de sílica de 1,5 kg), eluindo com Tolueno/Etanol/Amônia 80:20:2 para fornecer uma coleta adicional do composto do título como um sólido esbranquiçado (18,5 g). Este sólido foi então recristalizado a partir do etanol (370 mL). A suspensão foi aquecida em refluxo e a seguir a solução resultante foi agitada por 20 minutos antes de ser resfriada naturalmente em temperatura ambiente por toda a noite. O sólido foi então seco a vácuo a 65 °C por toda a noite para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (11,90 g).
[00336] LCMS (Método A): Rt 0,62 minutos, MH+ 513. Exemplo 2 A-[5-[4-(5-{[4-(l-Metiletil)-l-piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol- 6-il] -2- (metilóxi)- 3 -piridinila] metanossulfonamida
Figure img0047
[00337] A uma solução de 6-cloro-4-(5-{[4-(l-metiletil)-l- piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-l-(fenilsulfonil)-IH-indazol (200 mg, 0,400 mmol) e N-[2-(metóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3- piridil]metanossulfonamida (171 mg, 0,520 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenilil]paládio-l(lR,4S)- biciclo[2.2.1]hept-2-il[(lS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (11,2 mg, 0,020 mmol), fosfato de potássio tribásico (255 mg, 1,20 mmol) e água (0,2 mL). A mistura de reação foi aquecida e agitada a 120°C em irradiação de micro-ondas por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada por meio de uma SPE por sílica e eluída com metanol. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dividido entre diclorometano (5 mL) e água (5 mL). As camadas foram separadas e as fases aquosas foram extraídas com mais diclorometano (2x 2 mL). Os orgânicos combinados foram concentrados em um fluxo de nitrogênio e o resíduo foi dissolvido em MeOH:DMSO (2 mL, 1:1, v/v) e purificado por MD AP (método A) em 2 injeções. As frações adequadas foram combinadas e concentradas e o resíduo foi dissolvido em MeOH:DMSO (1 mL, 1:1, v/v) e purificado adicionalmente por MD AP (método B). As frações adequadas foram basificadas em pH 7 com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraídas com diclorometano (2x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secos (frita hidrofóbica) e concentrados para fornecer o composto do título como um sólido branco (22 mg)
[00338] LCMS (Método A): Rt 0,51 minuto, MH+ 526. Exemplo 3 2V-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH- indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]-2,4-difluorbenzenossulfonamida
Figure img0048
[00339] A A-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-l-(fenilsulfonil)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]-2,4- difluorbenzenossulfonamida (105 mg, 0,140 mmol) foi suspensa em isopropanol (2 mL) e o hidróxido de sódio 2M (aq) (0,699 mL, 1,399 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em RT por 2 horas, o solvente foi removido em um fluxo de nitrogênio e o resíduo foi dissolvido em água (1 mL) e acidificado em pH ~6 pela adição de cloreto de hidrogênio 2M (aq) (um precipitado negro se formou). A suspensão foi extraída com diclorometano (3x 2 mL) e os orgânicos combinados foram secos para fornecer um sólido marrom. Este foi combinado com o precipitado negro que permanece insolúvel na extração, foi dissolvido em MeOH:DMSO (1 mL, 1:1, v/v) e purificado por MD AP (método A). As frações adequadas foram concentradas a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (20 mg).
[00340] LCMS (Método A): Rt 0,69 minuto, MH+ 611. Exemplo 4 2,4-Difluor-/V-[5-[4-(5-{[4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil}-l,3-θxazol-2- il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]benzenossulfonaniida
Figure img0049
[00341] A 2,4-Difluor-A- [5- [4-(5 - {[4-( 1 -metiletil)-1 - piperazinil]metil} -1,3-oxazol-2-il)-1 -(fenilsulfonil)-1 H-indazol-6-il]-2- (metilóxi)-3-piridinila]benzenossulfonamida (81 mg, 0,106 mmol) foi suspensa em isopropanol (2 mL) e o hidróxido de sódio 2M (aq) (0,53 mL, 1,060 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em RT por 2 horas, o solvente foi removido e o resíduo dissolvido em água (1 mL) e acidificado em pH ~6 pela adição de cloreto de hidrogênio 2M (aq). A suspensão resultante foi extraída com diclorometano (3x 2 mL), a camada orgânica foi separada (frita hidrofóbica) e concentrada a vácuo para fornecer um sólido marrom que foi dissolvido em MeOH:DMSO (1 mL, 1:1, v/v) e purificado por MD AP (método A). As frações adequadas foram concentradas a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (45 mg).
[00342] LCMS (Método A): Rt 0,65 minuto, MH+ 624. Exemplo 5 4-(5-{[(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-θxazol-2-il)-6-(lH- indol-4-il) -1 H-indazol
Figure img0050
[00343] A uma solução de 6-cloro-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4- morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-l-(fenilsulfonil)-1 H-indazol (50 mg, 0,103 mmol) em 1,4-dioxano (1.5 mL) e água (0,15 mL) foram adicionados ácido {l-[l,l,-dimetiletil)(dimetil)silil]l-Hindol-4-il} borônico (37 mg, 0,133 mmol), cloro [2'-(dimetilamino)-2-bifenilil]paládio-(lR,4S)- biciclo[2.2.1]hept-2-il[(lS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (5,75 mg, 10,27 pmol) e fosfato de potássio tribásico (65 mg, 0,308 mmol). A mistura de reação foi aquecida em irradiação de micro-ondas a 100°C por 40 minutos. O solvente foi removido e o resíduo dissolvido em metanol a 10 % em diclorometano (2 mL) e purificado por cromatografia de sílica gel, eluindo com um gradiente de cicloexano e acetato de etila. As frações adequadas foram concentradas para fornecer uma goma marrom que foi tratada diretamente com flureto de tetra-n-butilamônio (0,2 mL, 0,2 mmol, 1M em tetraidrofurano) e permaneceu naturalmente a 20°C por 18 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 mL) e tratado com hidróxido de sódio 2M (1 mL) e permaneceu naturalmente a 20°C por 48 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi triturado com metanol a 10 % em diclorometano, a seguir foi purificado por cromatografia de sílica gel, eluindo com um gradiente de diclorometano e metanol para fornecer um sólido marrom claro que foi purificado adicionalmente por SCX SPE (1 g), eluindo com amónia 0,5M em 1,4-dioxano. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado adicionalmente por MD AP para fornecer o composto do título como um sólido branco (14 mg).
[00344] LCMS (Método A): Rt 0,70 minuto, MH+ 428. Exemplo 6 6-(lH-Indol-4-il)-4-(5-{[4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2- il)-lH-indazol
Figure img0051
Método A
[00345] O 6-Cloro-4-(5-{ [4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-l-(fenilsulfonil)-1 H-indazol (97 mg, 0,194 mmol), 4-(4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indol (61,3 mg, 0,252 mmol, disponível pela Frontier Scientific Europe), cloro[2'-(dimetilamino)-2- bifenilil]paládio-(lR,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il[(lS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2- il]fosfano (10,87 mg, 0,019 mmol) e fosfato de potássio tribásico (124 mg, 0,582 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1 ml,) e água (0,1 mL) e aquecidos em um micro-ondas Biotage Initiator a 100°C por 30 minutos. Mais 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxabotolan-2-il)-lH-indol (61,3 mg, 0,252 mmol) e cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenilil]paládio-(lR,4S)- biciclo[2.2.1]hept-2-il[(l S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (5 mg) foram adicionados e a reação foi aquecida a 110°C por 30 minutos, a seguir a 140°C por 30 minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de silica gel, eluindo com metanol 0-25 % em diclorometano. As frações adequadas foram combinadas e concentradas para fornecer um sólido marrom que foi dissolvido em MeOH:DMSO (1 mL, 1:1, v/v) e purificado por MD AP (método A). As frações adequadas foram concentradas a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (30 mg).
[00346] LCMS (Método A): Rt 0,57 minuto, MH+ 441.
Método B
[00347] O 6-Cloro-4-(5-{ [4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil]-1,3- oxazol-2-il)-l-(fenilsulfonil)-1 H-indazol (75,17 g, 150 mmol), 4-(4,4,5,5- tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indol (73,1 g, 301 mmol), bicarbonato de sódio (37,9 g, 451 mmol), e cloro[2'-(dimetilamino)-2-bifenilil]paládio- (lR,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il[(lS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]fosfano (8,43 g, 15,03 mmol) foram suspensos em 1,4-dioxano (1.200 mL) purgado em nitrogênio e água (300 mL). O vaso da reação foi colocado em vácuo alternativo e nitrogênio cinco vezes com agitação superior, a seguir finalmente colocado em uma atmosfera de nitrogênio e aquecido a 120°C por 2,5 horas.
[00348] A mistura de reação foi resfriada a 45 °C e então foi tratada com hidróxido de sódio aquoso 2M (376 mL, 752 mmol). Após a agitação a 45°C por toda a noite (~ 13 horas), a mistura foi resfriada em RT e DCM (600 mL) e água (400 mL) foram adicionados. As camadas foram separadas e as fases aquosas foram re-extraídas com DCM:l,4-dioxano (1:1). A salmoura foi adicionada e a mistura foi filtrada por meio de Celite, lavando com DCM: 1,4-dioxano (1:1). As camadas foram separadas e HC1 2M (1.000 mL) foi adicionado ao orgânico. A mistura foi novamente filtrada por meio de Celite lavando com 500 mL de HC1 2M, que mantém as lavagens separadas. As camadas filtradas foram então separadas e a camada orgânica foi lavada com as lavagens ácidas a partir de Celite. As camadas foram separadas e a camada aquosa ácida foi combinada. Esta foi então novamente lavada com 2x 500 mL de DCM; cada lavagem exigindo uma filtração com Celite. A fase aquosa ácida foi fornecida então por uma filtração final por meio de Celite, lavando a peça Celite com 150 mL de HC1 2M.
[00349] A fase aquosa ácida foi transferida para um béquer (5.000 mL) e, com agitação vigorosa, adicionou-se NaOH 2M pra basificar a mistura em pH 10-11. A mistura foi então extraída usando 1,4-dioxano:DCM (1:1) (5 x 500 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para render uma espuma marrom que foi seca a vácuo a 50°C por toda a noite.
[00350] Este material foi dividido em três lotes e cada um foi purificado por cromatografia de fase reversa de coluna (3x em coluna Cl8 de 1,9 kg), carregando em DMF/TFA (1:1, 30 mL), a seguir eluindo com MeCN a 3-40 % em água + TFA 0,25 % (Nota: Colunas 2 & 3 usadas em diferentes gradientes iniciando com MeCN a 10 %).
[00351] As frações adequadas foram combinadas, a acetonitrila foi removida a vácuo e a fase aquosa ácida foi basificada em pH 10 por adição de solução aquosa saturada de carbonato de sódio à solução agitada. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e então seco a vácuo a 65 °C por toda a noite para fornecer o composto do título (28,82 g) como uma espuma marrom clara.
[00352] LCMS (Método A): Rt 0,68 minutos, MH+ 441.
[00353] RMN^H (400MHz,DMSO-d6) d = 13,41 (br, s, 1H), 11,35 (br, s, 1H), 8,59 (br, s, 1H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (br, s, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 2 H), 7,32 (s, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 2 H), 6,61 - 6,58 (m, 1H), 3,73 (br, s, 2 H), 2,64 - 2,36 (m, 9 H), 0,97 - 0,90 (m, 6 H). Exemplo 7 Acetato de 6-(lH-Indol-4-il)-4-[5-(4-morfolinilmetil)-l,3-θxazol-2-il]-lH- indazol
Figure img0052
[00354] A uma solução de {2-[6-{l-[(l,l-dimetiletil)(dimetil)silil]-lH- indol-4-il ] -1 -(fenilsulfonil)-1 H-indazol-4-il]-1,3-oxazol-5-il} metanol (contendo uma impureza consistente com 2-[6-cloro-l-(fenilsulfonil)-l/-/- indazol-4-il]-l,3-oxazol-5-il] metanol) (350 mg) em diclorometano (10 mL) foi adicionado tetrabromito de carbono (397 mg, 1,197 mmol). A mistura de reação foi resfriada a 0°C e a trifenilfosfina (314 mg, 1,197 mmol), como uma solução em diclorometano (2 mL), foi adicionada gota a gota. A mistura de reação aqueceu naturalmente em RT, a seguir o solvente foi removido parcialmente e a solução foi purificada diretamente por cromatografia de sílica gel, eluindo com um gradiente de diclorometano e acetato de etila. As frações desejadas foram concentradas para fornecer um sólido marrom (37 mg).
[00355] A uma solução do sólido (30 mg, 0,056 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado morfolino (9,8 mg, 0,112 mmol) e a mistura foi agitada a 20°C por 18 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 mL) e a solução de hidróxido de sódio 2M (1 mL, 2,0 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 18 horas, a seguir o solvente foi removido e o resíduo foi triturado com metanol a 10 % em diclorometano (1 mL) e purificado por cromatografia de sílica gel, eluindo com um gradiente de diclorometano e diclorometano + amónia 1 % em metanol. As frações desejadas foram concentradas e purificadas por MDAP para fornecer o composto do título como um sólido marrom (3 mg).
[00356] LCMS (Método A): Rt 0,65 minutos, MH+ 400. Exemplo 8 A-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-θxazol-2-il)-lH- indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida
Figure img0053
[00357] A uma solução de 6-cloro-4-(5-{[(2R,6R)-2,6-dimetil-4- morfolinil] metil} -1,3-oxazol-2-il)-1 -(fenilsulfonil)-1 H-indazol (109,5 mg, 0,225 mmol), N-[2-(metilóxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3-piridinila]metanossulfonamida (148 mg, 0,450 mmol) e bicarbonato de sódio (56,7 mg, 0,675 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1,5mL) agitados naturalmente em temperatura ambiente foi adicionado o catalisador sólido Solvias (12,60 mg, 0,022 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120°C por 2 horas. Após este período, a solução de hidróxido de sódio (2N, 0,5 mL) foi adicionada e a mistura de reação permaneceu agitando em temperatura ambiente por duas horas. No resfriamento, a mistura de reação passou por um cartucho celite (10 g) e foi lavada com acetato de etila. A solução resultante evaporou e o resíduo bruto foi purificado por MD AP (método C). As frações adequadas foram combinadas e concentradas a vácuo para proporcionar o composto do título (43 mg).
[00358] LCMS (Método A) Rt 0,63 minutos, MH+ 513. Exemplo 9 6-(lH-Indol-4-il)-4-[5-(l-piperazinilmetil)-l,3-oxazol-2-il]-lH-indazol
Figure img0054
[00359] O 4-( {2-[6-cloro-1 -(fenilsulfonil)-1 H-indazol-4-il]-1,3 -oxazol- 5-il}metil)-l-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (303mg, 0,543 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-indol (172 mg, 0,706 mmol, disponível pela Frontier Scientific), cloro[2'-(dimetilamino)-2- bifenilil]paládio-(lR,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il[(lS,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2- il]fosfano (1:1) (30 mg, 0,054 mmol, disponível pela Fluka) e fosfato tripotássio (346 mg, 1,629 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2,5 mL). O vaso da reação foi selado e aquecido em micro-ondas Biotage Initiator a 150°C por 30 minutos. NaOH aquoso 2M (5 mL) foi então adicionado e a mistura foi agitada por 2 horas. Uma porção adicional de NaOH aquoso 2M (3mL) foi adicionada e a agitação continuou até que a desproteção pareceu completa por análise de LCMS. O DCM foi então adicionado e a mistura passou por um separador de fase. A fase orgânica foi coletada. A fase aquosa foi novamente extraída com DCM, a seguir as fases orgânicas foram combinadas e evaporadas para fornecer um óleo marrom. Este foi dissolvido em 5 mL de HC1 4M em 1,4 dioxano e a agitação continuou. A mistura foi concentrada a vácuo e o sólido resultante foi dividido entre DCM e HC1 aquoso 2M. A fase aquosa foi basificada com NaOH aquoso 2M, a seguir foi lavada com DCM. A fase orgânica foi concentrada a vácuo, a seguir o resíduo foi dissolvido em 2 mL de DMSO/MeOH (1:1) e purificado por MDAP (Método A). A combinação das frações adequadas e concentração por redução em nitrogênio a 40°C forneceu o composto do título (43mg).
[00360] LCMS (Método A) Rt 0,62 minuto, MH+ 399. Exemplo 10 Cloridrato de 6-(lH-Indol-4-il)-4-(5-{[4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil}- 1,3-θxazol-2-il) -1 H-indazol
Figure img0055
[00361] Uma solução de 6-(lH-indol-4-il)-4-(5-{[4-(l-metiletil)-l- piperazinil]metil}-l, 3-oxazol-2-il)-l H-indazol em tetraidrofurano (THE) (7.5 mL) foi aquecida a 60°C em nitrogênio. O ácido clorídrico 2M em dietil éter (0,567 mL, 1,135 mmol) e o tetraidrofurano (THE) (0,5 mL) foram misturados e adicionados por meio de um funil gotejador. A solução foi agitada a 60°C por 30 minutos antes de ser resfriada lentamente em RT. Após agitação em RT por mais 30 minutos o sólido foi filtrado, a seguir recombinado com os licores e evaporado até secar. THE (10 mL) foi adicionado e a lama foi ciciada a partir de RT em refluxo 3 vezes (30 minutos mantida em temperatura elevada/baixa). A lama foi agitada em RT por uma hora, a seguir filtrada a vácuo e o sólido resultante foi seco em um forno a vácuo a 50°C por toda a noite para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (322 mg).
[00362] LCMS (Método A): Rt 0,66 minutos, MH+ 441. RMN-ÃH (400MHz,DMSOd6) d = 13,53 (s, 1H), 11,44 (br, s„ 1H), 10,20 (br, s„ 1H), 8,61 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,52 -7,46 (m, 2 H), 7,41 (s, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2 H), 6,60 (br, s„ 1H), 3,87 (s, 2 H), 3,41 -3,32 (m, 3 H+, obscuro por H2O), 3,10 - 2,93 (m, 4 H), 2,71 - 2,58 (m, 2 H), 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 6 H). Exemplo 11 Dicloridrato de 6-(lH-Indol-4-il)-4-(5-{[4-(l -metiletil)-l piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol
Figure img0056
[00363] O 6-(lH-Indol-4-il)-4-(5-{ [4-(l-metiletil)-1- piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol (19,4 mg, 0,044 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (THF) (0,5 mL) e HC1 4M em dioxano (0,022 mL, 0,088 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em RT por 2 horas, a seguir o precipitado creme formado foi filtrado e seco em um forno a vácuo por toda a noite para fornecer o composto do título como um sólido bege (15,5 mg).
[00364] LCMS (Método A): Rt 0,65 minuto, MH+ 441.
[00365] RMN-!H (600MHz,DMSOd6) d = 13,47 (br, s, 1H), 11,38 (br, s, 1H), 10,17 (br, s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,51 (br, s, 1H), 7,49 (dt, J = 1,0, 7,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,5, 7,0 Hz, 1H), 6,60 (ddd, J = 1,0, 2,0, 3,0 Hz, 1H), 4,17 (br, s, 2 H), 3,50 - 3,39 (m, 3 H), 3,35 - 3,25 (m, 2 H), 3,22 - 3,11 (m, 2 H), 2,99 - 2,76 (m, 2 H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 6 H). Exemplo 12 (R)-mandelato de A^-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil}- l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3- piridinila] metanossulfonamida
Figure img0057
Método A
[00366] A A-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida (113 mg, 0,220 mmol) foi suspensa em água (18 mL) e o ácido (R)-mandélico (solução em água 0,33M, 735 pL, 0,242 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em RT por toda a noite, a seguir foi concentrada e seca em um forno a vácuo a 50°C por toda a noite para fornecer o composto do título como um sólido branco (133 mg).
[00367] LCMS (Método A): Rt 0,60 minuto, MH+ 513.
[00368] RMN-XH (400MHz,DMSOd6) d = 13,53 (br, s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,43 - 7,24 (m, 5 H), 5,01 (s, 1H), 3,99 (s, 3 H), 3,75 (s, 2 H), 3,63 - 3,52 (m, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 2,81 (d, J = 10,5 Hz, 2 H), 1,78 (t, J = 10,5 Hz, 2 H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
[00369] Nota - mandelato presente apenas em uma razão molar de 0,8. Método B
[00370] A A-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida (3,17 mg) foi suspensa em dextrose/água a 5 % (3 mL). Uma solução aquosa 100 mg/mL de ácido (R)-mandélico (10 pL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 45 minutos para fornecer o composto do título como uma solução limpa.
POLIMORFISMO EXPERIMENTAL Exemplo 10 Difração em pó por raio-X (XRPD)
[00371] Os dados foram adquiridos em um difratômetro de pó PANalytical X'Pert Pro, modelo PW3040/60, número de série DY1850 usando um detector X'Celerator. As condições de aquisição foram: radiação: Cu Ka, tensão do gerador: 40 kV, corrente do gerador: 45 mA, ângulo inicial: 2,0 °2O, ângulo final: 40,0 °2O, tamanho da etapa: 0,0167 °2θ, tempo por etapa: 31,75 segundos. A amostra foi preparada montando poucos miligramas de amostra em uma placa do tipo lâmina de Si (fundo zero), resultando em uma camada fina de pó.
[00372] Os dados de difração em pó por raio-X (XRPD) são mostrados na figura 1.
[00373] Os picos característicos para a forma no estado sólido são sumarizados na tabela 1 com os espaçamentos reticulados calculados. As posições do pico foram medidas usando o software Highscore.
Figure img0058
Tabela 1
Exemplo 1 Difração em pó por raio-X (XRPD)
[00374] Os dados foram adquiridos usando um método similar àquele descrito anteriormente.
[00375] Os dados de difração em pó por raio-X (XRPD) são mostrados na figura 2.
[00376] Os picos característicos para a forma no estado sólido são sumarizados na tabela 2 com os espaçamentos reticulados calculados. As posições do pico foram medidas usando o software Highscore.
Figure img0059
Tabela 2 DADOS BIOLÓGICOS Ensaios de PI3K Alfa, Beta, Delta e Gama Princípio do ensaio
[00377] A leitura do ensaio utiliza a afinidade de ligação alta e específica de PIP3 em um domínio de homologia de pleckstrina isolada (PH) na geração de um sinal. Resumidamente, o produto de PIP3 é detectado por deslocamento de PIP3 biotinilada a partir de um complexo de transferência de energia que consiste em anticorpo anti-GST marcado com Európio (Eu), um domínio PH marcado com GST, biotina-PIP3 e estreptavidina-APC. A excitação de Eu leva a uma transferência de energia para APC e uma emissão de fluorescência sensibilizada a 665nm. A PIP3 formada pela atividade da PI3-quinase compete pelo sítio de ligação no domínio PH, resultando em uma perda de transferência de energia e uma diminuição no sinal.
Protocolo de ensaio
[00378] Os compostos sólidos são tipicamente plaqueados com 0,1 pL de DMSO 100 % em todos os poços (exceto nas colunas 6 e 18) de uma placa de 384 poços de pouco volume e fundo v Greiner. Os compostos são diluídos em série (4 vezes em DMSO 100 %) através da placa da coluna 1 para a coluna 12 e coluna 13 para coluna 24, e deixando a coluna 6 e 18 contendo apenas DMSO para render 11 concentrações para cada composto teste.
[00379] Os ensaios são corridos usando estojos de PI3 quinase específicos de Millipore (Cat# 33-001) O estojo de ensaio consiste no seguinte: • Tampão de reação 4x PI3K (Contém Hepes 200mM pH 7, NaCl óOOmM, MgCh 40mM, <1 % de Colato (p/v), <1 % de Chaps (p/v), azida sódica 0,05 % (p/v)) • PIP2 (1 mM) • 3x Biotina PIP3 (50pM) • Detecção de mistura C (Contém KF 267mM) • Detecção de mistura A (Contém estreptavadina-APC 60pg/mL) • Detecção de mistura B (Contém Európio-anti-GST(Anti- GST-K) 36|ig/mL e domínio GST-GRP1-PH 90pg/mL e DTT 1 mM) • Solução de parada (Contém EDTA 150mM)
[00380] São adicionados manualmente 3pL de tampão de reação (contém DTT 1 mM) em coluna 18 apenas para 100 % de controle de inibição (na atividade).
[00381] São adicionados manualmente 3pL de solução de enzima 2X em todos os poços, exceto a coluna 18. Pré-incubação com composto por 15 minutos.
[00382] São adicionados manualmente 3pL de solução de substrato 2X a todos os poços (a coluna 6 representa 0 % de controle de inibição).
[00383] A placa é deixada por 1 hora (protegida da luz). (No caso de Gama, apenas uma incubação de 50 minutos é exigida).
[00384] São adicionados manualmente 3pL de solução de parada/detecção a todos os poços.
[00385] A placa é deixada por 1 hora (protegida da luz).
[00386] O ensaio é lido mediante o BMG Rubystar e os dados da razão são utilizados para calcular 11 pontos das curvas.
[00387] A solução de substrato NB (concentrações) difere com cada isoforma (ver a seguir). Alfa
[00388] Solução de substrato 2x contendo ATP 500pM, PIP2 lópM e biotina-PIP3 3X 0,030pM. Beta
[00389] Solução de substrato 2x contendo ATP 800pM, PIP2 lópM e biotina-PIP3 0,030pM. Delta
[00390] Solução de substrato 2x contendo ATP 160pM, PIP2 lOpM e biotina-PIP3 3X 0,030pM. Gama
[00391] Solução de substrato 2x contendo ATP 30pM, PIP2 16pM e biotina-PIP3 3X 0,030pM. Método de análise
[00392] Os dados foram processados por meio do algoritmo de ajuste da curva logística de parâmetro XC50 4 na atividade base.
[00393] Normalização para % inibição entre os controles altos e baixos (0 % e 100 % de inibição, respectivamente).
[00394] Ajuste de módulo primário: variação assintótica de declínio, mínima e máxima.
[00395] Ajustes de módulo secundário: (1) ajuste assintótico mínimo, (2) Ajuste assintótico máximo, (3) ajuste assintótico mínimo e máximo.
[00396] Ajuste da curva QC: pXC50 95 % de razão CL >10 • 20 < assintótico mínimo < 20 80 < assintótico máximo< 120
[00397] Os compostos e sais dos exemplos 1 a 10 e 12 foram testados nos ensaios PI3K alfa, beta, delta e/ou gama anteriores ou ensaios similares e observou-se que apresentam um pICso médio no ensaio PI3K delta de pelos menos 7 ou mais.
[00398] Observou-se que os compostos e sais de pelos menos os exemplos 1, 2, 5 a 10 e 12 apresentam pelos menos seletividade de dez vezes para PI3K delta com relação a PI3K alfa, beta e/ou gama.

Claims (16)

1. Composto da fórmula (I):
Figure img0060
(I) caracterizado pelo fato de que: R1 é heteroarila bicíclica com 9 ou 10 elementos, em que a heteroarila bicíclica com 9 ou 10 elementos contém de um a três heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio e nitrogênio e é opcionalmente substituída por alquila Ci-6, cicloalquila C3-6, halo, -CN ou -NHSO2R5, ou piridinila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila Ci-6, -OR6, halo e - NHSO2R7; R2 e R3, junto com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, são ligados para formar uma heterociclila de 6 ou 7 elementos, em que a heterociclila de 6 ou 7 elementos contém opcionalmente um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio adicional e é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila Cue; R4 é hidrogênio ou metila; R6 é hidrogênio ou alquila C1-4; e R5 e R7 são cada qual independentemente alquila C1-6, ou fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo; ou um sal do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é heteroarila bicíclica de 9 elementos, em que a heteroarila bicíclica de 9 elementos contém um ou dois átomos de nitrogênio, ou piridinila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de -OR6 e -NHSO2R7.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é indolila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é piridinila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de - OR6 e -NHSO2R7.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 e R3, junto com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, são ligados para formar uma heterociclila de 6 elementos, em que a heterociclila de 6 elementos contém opcionalmente um átomo de oxigênio ou um átomo de nitrogênio adicional e é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila C1-6.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 e R3, junto com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, são ligados para formar uma heterociclila de 6 elementos, em que a heterociclila de 6 elementos contém um átomo de oxigênio e é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila Ci-4-
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 e R3, junto com o átomo de nitrogênio no qual eles são anexados, são ligados para formar uma heterociclila de 6 elementos, em que a heterociclila de 6 elementos contém um átomo de nitrogênio adicional e é opcionalmente substituída por alquila Cl_4.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: /V-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida; Af-[5-[4-(5-{[4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil}-l,3-oxazol-2- il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida; /V-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]-2,4- difluorbenzenossulfonamida; 2,4-difluor-A^-[5-[4-(5-{[4-(l-metiletil)-l-piperazinil]metil}- l,3-oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3- piridinila]benzenossulfonamida; 4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3-oxazol-2- il)-6 - (1 H-indol-4-il)-1 H-indazol; 6-(l H-indol-4-il)-4-(5- {[4-(l -metiletil)-1 -piperazinil] metil} - 9.3- oxazol-2-il)-1 H-indazol; 6-(lH-indol-4-il)-4-[5-(4-morfolinilmetil)-l,3-oxazol-2-il]-lH- indazol; /V-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida; 6-(lH-indol-4-il)-4-[5-(l-piperazinilmetil)-l,3-oxazol-2-il]- 1 H-indazol; ou um sal do mesmo.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: ?/-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-l,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida
Figure img0061
ou um sal do mesmo.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: 6-( 1 H-indol-4-il)-4-(5- {[4-( 1 -metiletil)-1 -piperazinil]metil} - 1,3-oxazol-2-il)-1 H-indazol
Figure img0062
ou um sal do mesmo.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto está na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o composto está na forma de um sal de succinato.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: N- [5- [4-(5 - {[(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-morfolinil]metil} -1,3- oxazol-2-il)-lH-indazol-6-il]-2-(metilóxi)-3-piridinila]metanossulfonamida,
Figure img0063
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 6-( 1 H-indol-4-il)-4-(5- {[4-( 1 -metiletil)-1 -piperazinil] metil} - 1,3 -oxazol-2-il)-1 H-indazol
Figure img0064
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
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