KR20120079852A - Ｐｉ3?키나아제 억제제로서 옥사졸 치환된 인다졸 - Google Patents

Ｐｉ3?키나아제 억제제로서 옥사졸 치환된 인다졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 특정 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 키나아제 활성, 특히 PI3-키나아제 활성의 억제제이다:

Description

ＰＩ3？키나아제 억제제로서 옥사졸 치환된 인다졸{OXAZOLE SUBSTITUTED INDAZOLES AS PI3-KINASE INHIBITORS}
본 발명은 키나아제 활성의 억제제인 신규한 특정 화합물, 이들의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 다양한 질환의 치료에서 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 포스포이노시티드 3'OH 키나아제 패밀리 (이하, PI3-키나아제), 예를 들어, PI3Kδ, PI3Kα, PI3Kβ 및/또는 PI3Kγ의 활성 또는 기능의 억제제이다. PI3-키나아제의 활성 또는 기능의 억제제인 화합물은 천식, 만성폐쇄폐병 (COPD) 및 특발성 폐섬유화증 (IPF)을 포함하는 호흡기 질환; 바이러스 기도 감염 및 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 바이러스 악화를 포함하는 바이러스 감염; 아스페르길루스증 및 리슈만편모충증을 포함하는 비-바이러스 호흡기 감염; 알레르기 비염 및 아토피 피부염을 포함하는 알레르기 질환; 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역 질환; 염증성 장질환을 포함하는 염증 질병; 혈전증 및 죽상동맥경화증을 포함하는 심혈관 질환; 혈액암; 신경변성 질환; 췌장염; 다장기 기능부전; 신장 질환; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부; 이식편 거부; 폐 손상; 및 류마티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등통증, 일반적인 염증성 통증, 포진후 신경통(post hepatic neuralgia), 당뇨병 신경병증, 염증성 신경병증 통증 (트라우마), 삼차 신경통 및 중추통증을 포함하는 통증과 같은 질병의 치료에 유용할 수 있다.
세포막은 다양한 시그널 전달 경로에 협력할 수 있는 제2 메신저의 큰 저장부를 나타낸다. 인지질 시그널링 경로에서 이펙터 효소의 기능 및 조절와 관련하여, 클래스 I PI3-키나아제 (예를 들어, PI3K델타)는 막 인지질 풀(pool)로부터 제2 메신저를 생산한다. 클래스 I PI3K는 막 인지질 PI(4,5)P2를 제2 메신저로서 기능하는 PI(3,4,5)P3으로 전환시킨다. Pl 및 PI(4)P는 또한 PI3K의 기질이고, 인산화되어 PI3P 및 PI(3,4)P2로 각각 전환될 수 있다. 또한, 이러한 포스포이노시티드는 5'-특이적 및 3'-특이적 포스파타제에 의해 다른 포스포이노시티드로 전환될 수 있다. 따라서, PI3K 효소적 활성은 직접적으로나 간접적으로 세포내 시그널 전달 경로에서 제2 메신저로서 기능하는 2개의 3'-포스포이노시티드 아형을 생산한다 (Trends Biochem. Sci. 22(7) p. 267-72 (1997) by Vanhaesebroeck et al.; Chem. Rev. 101 (8) p. 2365-80 (2001) by Leslie et al.; Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 p. 615-75 (2001) by Katso et al.; and Cell. MoI. Life Sci. 59(5) p. 761-79 (2002) by Toker). 지금까지, 8개의 포유동물 PI3K가 단리되었고, 서열 상동성, 구조, 결합 파트너, 활성화 방식, 및 기질 선호도에 기초하여 세 개의 주 부류로 분류되었다 (I, II, 및 III). 시험관내에서, 클래스 I PI3K는 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트 (PI4P), 및 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 (PI(4,5)P2)를 인산화시켜 포스파디틸이노시톨-3-포스페이트 (PI3P), 포스파티딜이노시톨-3,4-비스포스페이트 (PI(3,4)P2), 및 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PI(3,4,5)P3)를 각각 생산할 수 있다. 클래스 II PI3K은 PI 및 PI4P를 인산화시킬 수 있다. 클래스 III PI3K은 PI만을 인산화시킬 수 있다 (Vanhaesebroeck et al. (1997), 상기 기재됨; Vanhaesebroeck et al. Exp. Cell Res. 253(1) p. 239-54 (1999); and Leslie et al. (2001), 상기 기재됨).
클래스 I PI3K는 p110 촉매 서브유닛 및 조절 서브유닛으로 구성된 헤테로다이머이고, 상기 패밀리는 조절 파트너 및 조절 메카니즘에 기초하여 클래스 Ia 및 클래스 Ib 효소로 추가로 분류된다. 클래스 Ia 효소는 5개의 별개의 조절 서브유닛 (p85α, p55α, p50α, p85β, 및 p55γ)으로 이합체화되는 3개의 다른 촉매 서브유닛 (p110α, p110β, 및 p110δ)으로 구성되며, 모든 촉매 서브유닛은 모든 조절 서브유닛과 상호작용하여 다양한 헤테로다이머를 형성할 수 있다. 클래스 Ia PI3K은 일반적으로, 조절 서브유닛 SH2 도메인과 IRS-1과 같은 어댑터 단백질 또는 활성화된 수용체의 특이적 포스포-티로신 잔기와의 상호작용을 통해, 수용체 티로신 키나아제의 성장 인자-자극에 반응하여 활성화된다. 적은 GTPase (예로서 ras)가 또한 수용체 티로신 키나아제 활성화와 함께 PI3K의 활성화에 관여한다. p110α 및 p110β 둘 모두는 모든 세포 유형에서 항시적으로 발현되는 반면, p110δ 발현은 백혈구 집단 및 일부 상피 세포로 더욱 제한된다. 대조적으로, 단일 클래스 Ib 효소는 p101 조절 서브유닛과 상호작용하는 p110γ 촉매 서브유닛으로 구성된다. 더욱이, 클래스 Ib 효소는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 시스템에 반응하여 활성화되고 그 발현은 백혈구에 제한되는 것으로 보인다.
반응식 A: PI(4,5)P2의 PI(3,4,5)P3으로의 전환
Figure pct00001
상기 반응식 A에 도시된 대로, 포스포이노시티드 3-키나아제 (PI3K)는 이노시톨 고리의 세 번째 탄소의 히드록실기를 인산화시킨다. PtdIns(3,4,5)P3, PtdIns(3,4)P2 및 PtdIns(3)P를 생산하는 포스포이노시티드의 인산화는 세포 증식, 세포 분화, 세포 성장, 세포 크기, 세포 생존, 아폽토시스, 유착, 세포 운동성, 세포 이동, 화학주성, 침습, 세포골격 재정렬, 세포 형태 변화, 소포 트래피킹(trafficking) 및 대사 경로에 필수적인 것들을 포함하는, 다양한 시그널 전달 경로를 위한 제2 메신저를 생산한다 (Katso et al. (2001), 상기 기재됨; and Mol. Med. Today 6(9) p. 347-57 (2000) by Stein et al.).
이러한 인산화된 시그널링 생성물을 생산하는데 기여하는 PI3-키나아제의 활성은 원래 이노시톨 고리의 3'-히드록실에서 포스파티딜이노시톨(PI) 및 이의 인산화된 유도체를 인산화시키는 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 및 바이러스 종양단백질과 관련된 것으로 확인되었다 (Panayotou et al. Trends Cell Biol. 2 p. 358-60 (1992)). 그러나, 보다 최근의 생화학 연구로부터 클래스 I PI3-키나아제 (예를 들어, 클래스 IA 아이소형 PI3Kδ)가 이중-특이적 키나아제 효소임이 발견되었고, 이는 이들이 단백질 키나아제 활성 뿐만 아니라 지질 키나아제 활성 (포스포이노시티드의 인산화)도 나타냄을 의미하는 것이며, 이들은 분자내 조절 메카니즘으로서의 자가-인산화를 포함하여, 다른 단백질을 기질로서 인산화시킬 수 있는 것으로 나타났다 (EMBO J. 18(5) p. 1292-302 (1999) by Vanhaesebroeck et al.). PI3K가 필수적인 역할을 하는 세포의 공정들로는 아폽토시스의 억제, 액틴 골격의 재편성, 심장근육 성장, 인슐린에 의한 글리코겐 합성효소 자극, TNFα-매개된 뉴트로필 프라이밍(priming) 및 슈퍼옥사이드 생산, 및 백혈구 이동 및 내피 조직으로의 부착이 있다.
PI3-키나아제 활성화는 세포 성장, 증식, 및 아폽토시스를 포함하는 광범한 벙위의 세포 반응에 관여하는 것으로 여겨진다 (Parker, Current Biology 5(6) p. 577-79 (1995); and Yao et al. Science 267(5206) p. 2003-06 (1995)). PI3-키나아제는 수많은 측면의 백혈구 활성화에 관여하는 것으로 보인다. p85-결합된 PI3-키나아제는 항원에 반응하는 T-세포의 활성화에 중요한 공자극 분자인 CD28의 세포질 도메인과 물리적으로 결합하는 것으로 나타났다 (Pages et al. Nature 369 p. 327-29 (1994); and Rudd, Immunity 4 p. 527-34 (1996)). CD28을 통한 T 세포의 활성화는 항원에 의한 활성화에 대한 역치를 낮추고 증식 반응의 크기 및 기간을 증가시킨다. 이러한 결과는 중요한 T 세포 성장 인자인 인터류킨-2 (IL2)를 포함하는 다수의 유전자의 전사에 있어서의 증가와 연관된다 (Fraser et al. Science 251 (4991) p. 313-16 (1991)).
PI3Kγ는 JNK 활성의 G 베타-감마-의존성 조절의 매개체로서 확인되었고, G 베타-감마는 헤테로트리머 G 단백질의 서브유닛이다 (Lopez-llasaca et al. J. Biol. Chem. 273(5) p. 2505-8 (1998)). 최근에, (Laffargue et al. Immunity 16(3) p. 441-51 (2002)) PI3Kγ가 다양한 G(i)-커플링된 수용체를 통해 염증 시그널을 중계하고, 비만 세포 기능, 백혈구와 관련된 자극, 및 예를 들어 시토킨, 케모킨, 아데노신, 항체, 인테그린, 응집 인자, 성장 인자, 바이러스 또는 호르몬을 포함하는 면역학에서 중심이 된다고 기술되었다 (J. Cell Sci. 114 (Pt 16) p. 2903-10 (2001) by Lawlor et al.; Laffargue et al. (2002), 상기 기재됨; and Curr. Opinion Cell Biol. 14(2) p. 203-13 (2002) by Stephens et al.).
효소 패밀리의 개개 구성원에 대한 특이적 억제제는 각 효소의 기능을 판독하기 위한 매우 귀중한 툴을 제공한다. 두 화합물, LY294002 및 wortmannin (이하)이 PI3-키나아제 억제제로서 광범하게 사용되어 왔다. 이러한 화합물은 비-특이적 PI3K 억제제인데, 그 이유는 이들이 클래스 I PI3-키나아제의 4개의 구성원 을 구별하지 못하기 때문이다. 예를 들어, 다양한 클래스 I PI3-키나아제 각각에 대한 wortmannin의 IC50 값은 1-10 nM의 범위이다. 유사하게, 이러한 PI3-키나아제 각각에 대한 LY294002의 IC50 값은 약 15-20 μM이고 (Fruman et al. Ann. Rev. Biochem. 67 p. 481-507 (1998)), 또한 CK2 단백질 키나아제에 대해 5-10 μM이며 포스포리파제에 대해 약간의 억제 활성이 있다. wortmannin은 상기 효소의 촉매 도메인에 공유적으로 결합함에 의해 PI3K 활성을 비가역적으로 억제하는 진균 대사산물이다. wortmannin에 의한 PI3K 활성의 억제는 세포외 인자에 대한 후속적인 세포 반응을 제거한다. 예를 들어, 뉴트로필은 PI3K를 자극하여 PtdIns (3,4,5)P3를 합성함에 의해 케모킨 fMet-Leu-Phe (fMLP)에 반응한다. 이러한 합성은 침습성 미생물의 뉴트로필 파괴에 관여하는 호흡 버스트(bust)의 활성화와 관련된다. wortmannin으로 뉴트로필을 처리하여 fMLP-유도된 호흡 버스트 반응을 방해한다 (Thelen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 p. 4960-64 (1994)). 실제로, wortmannin을 이용한 이러한 실험 및 그 밖의 실험적인 증거들은 조혈 계통, 특히 뉴트로필, 단핵구, 및 다른 유형의 백혈구의 세포에서의 PI3K 활성이 급성 및 만성 염증과 관련된 다수의 비-기억 면역 반응에 관여함을 나타낸다.
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wortmannin을 이용한 연구에 기초하여, PI3-키나아제 기능이 또한 G-단백질 커플링된 수용체를 통한 백혈구 시그널링의 몇몇 측면에 요구된다는 증거가 있다 (Thelen et al. (1994), 상기 기재됨). 더욱이, wortmannin 및 LY294002는 뉴트로필 이동 및 슈퍼옥사이드 방출을 차단하는 것으로 나타났다.
이제 종양유전자 및 종양 억제 유전자의 탈조절이, 예를 들어 증가된 세포 성장 및 증식 또는 증가된 세포 생존에 의해, 악성 종양의 형성에 기여하는 것이 잘 이해된다. 또한 PI3K 패밀리에 의해 매개된 시그널링 경로가 증식 및 생존을 포함하는 다수의 세포 과정에서 중추적인 역할을 하고, 이러한 경로들의 탈조절이 광범한 범위의 사람 암 및 그 밖의 질병에서 원인이 되는 인자임이 인지된다 (Katso et al. Annual Rev. Cell Dev. Biol. (2001) 17 p. 615-675 and Foster et al. J. Cell Science (2003) 116(15) p. 3037-3040). PI3K 이펙터 단백질은 PtdIns(3,4,5)P3과 특이적으로 상호작용하는 보존된 플렉스트린 상동성 (PH) 도메인을 통해 형질막으로의 전위에 의해 시그널링 경로 및 네트워크를 개시한다 (Vanhaesebroeck et al. Annu. Rev. Biochem. (2001) 70 p. 535-602). PtdIns(3,4,5)P3 및 PH 도메인을 통한 이펙터 단백질 시그널링은 세린/트레오닌 (Ser/Thr) 키나아제, 티로신 키나아제, Rac 또는 Arf GEF (구아닌 뉴클레오티드 교환 인자) 및 Arf GAP (GTPase 활성화 단백질)을 포함한다.
B 및 T 세포에서, PI3K는 B 세포에서의 브루톤(Bruton's) 티로신 키나아제 (BTK) 및 T 세포에서의 인터류킨-2-유도가능한 T-세포 키나아제 (ITK)를 포함하는 단백질 티로신 키나아제의 Tec 패밀리의 활성화를 통해 중요한 역할을 담당한다. PI3K 활성화시에, BTK 또는 ITK는 형질막으로 전위되는데, 여기서 이들은 Src 키나아제에 의해 후속하여 인산화된다. 활성화된 ITK의 주요 표적들 중의 하나는 포스포리파제 C-감마 (PLCγ1)이며, 이것은 PtdIns(4,5)P2를 lns(3,4,5)P3으로 가수분해하고 활성화된 T 세포에서 단백질 키나아제 C를 활성화시킬 수 있는 디아실글리세롤 (DAG) 및 칼슘 수준의 세포내 증가를 개시한다.
클래스 IA p110α 및 p110β와 달리, p110δ는 조직 제한적인 양상으로 발현된다. 림프구 및 림포이드 조직에서의 이의 높은 발현 수준은 면역 시스템에서 PI3K-매개된 시그널링의 역할을 제안한다. p110δ 키나아제가 없는 녹-인(knock-in) 마우스가 또한 생육가능하며 이들의 표현형은 면역 시그널링에서의 결함으로 제한된다 (Okkenhaug et al. Science (2002) 297 p. 1031-4). 이러한 유전자삽입 마우스에서 B-세포 및 T-세포 시그널링에서의 PI3Kδ의 기능이 간파되었다. 특히, p110δ는 CD28 및/또는 T 세포 수용체 (TCR) 시그널링의 PtdIns(3,4,5)P3 형성 다운스트림에 필요하다. TCR의 PI3K 시그널링 다운스트림의 중요한 효과는 Akt의 활성화인데, 이것은 시토킨 생산을 위한 다양한 전사 인자 뿐만 아니라 항-아폽토틱 인자를 인산화시킨다. 결과적으로, 불활성 p110δ를 지니는 T 세포는 증식과 Th1 및 Th2 시토킨 분비에서 결함을 지닌다. CD28을 통한 T 세포의 활성화는 항원에 의한 TCR 활성화에 대한 역치를 낮추고 증식 반응의 크기 및 기간을 증가시킨다. 이러한 효과는 중요한 T 세포 성장 인자인 IL2를 포함하는 다수의 유전자의 전사에서 PI3Kδ-의존성 증가에 의해 매개된다.
따라서, PI3K 억제제는 천식, COPD 및 낭성 섬유증과 같은 호흡기 질환과 관련된 T-세포 매개된 염증 반응을 조절하는 이의 역할을 통해 치료적 이익을 제공할 것으로 기대된다. 또한, T-세포 유도된 치료가 코르티코스테로이드 절약(sparing) 특성을 제공할 수 있다는 지적이 있는데 (Alexander et al. Lancet (1992) 339 p. 324-8), 이는 이것이 호흡기 질환에서 단독으로 또는 흡입용 또는 경구용 글루코코르티코스테로이드와 함께 유용한 치료를 제공할 수 있음을 제안하는 것이다. PI3K 억제제는 또한 천식에서 장기 작용성 베타-효능제 (LABA)와 같은 다른 통상적인 치료제와 함께 이용될 수 있다.
혈관구조에서, PI3Kδ는 내피 세포에 의해 발현되며 TNF알파에 반응하는 이러한 세포들의 부착전 상태를 조절함에 의해 뉴트로필 트래피킹에 관여한다. (Puri et al. Blood (2004) 103(9) p. 3448-56.). 내피 세포의 TNF알파-유도된 시그널링에서 PI3Kδ의 역할은 Akt 인산화 및 PDK1 활성의 약리적 억제에 의해 입증된다. 또한, PI3Kδ는 VEGF 경로를 통해 혈관 침투성 및 기도 조직 부종에 관련된다 (Lee et al. J. Allergy Clin. Immunol. (2006) 118(2) p. 403-9). 이러한 관찰은 천식과 관련된 혈관 침투성 및 백혈구 혈관밖유출의 조합된 감소에 의해 천식에서 PI3Kδ 억제의 추가의 이익을 제안한다. 또한, PI3Kδ 활성은 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 비만 세포 기능에 필요한데 (Ali et al. Nature (2004) 431 p. 1007-11; and AIi et al. J. Immunol. (2008) 180(4) p. 2538-44), 이것은 PI3K 억제가 천식, 알레르기 비염 및 아토피 피부염과 같은 알레르기 적응증에 치료적 이익을 제공할 것임을 추가로 제안하는 것이다.
B 세포 증식, 항체 분비, B-세포 항원 및 IL-4 수용체 시그널링, B-세포 항원 제시 기능에서 PI3Kδ의 역할이 또한 널리 확립되어 있고 (Okkenhaug et al. (2002), 상기 기재됨; Al-Alwan et al. J. Immunol. (2007) 178(4) p. 2328-35; and Bilancio et al. Blood (2006) 107(2) p. 642-50), 그러한 역할은 류마티스 관절염 또는 전신홍반루푸스와 같은 자가면역 질환에서의 역할을 나타낸다. 따라서, PI3K 억제제는 또한 이러한 적응증에 이익이 될 수 있다.
PI3Kδ의 약리적 억제는 ICAM 코팅된 아가로스 매트릭스 인테그린-의존성 바이어싱된 시스템상에서 fMLP-의존성 뉴트로필 화학주성을 억제한다 (Sadhu et al., J. Immunol. (2003) 170(5) p. 2647-54.). PI3Kδ의 억제는 뉴트로필 매개된 포식작용 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대한 살균활성에 영향을 미치지 않으며 뉴트로필 활성화, 부착 및 이동을 조절한다 (Sadhu et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308(4) p. 764-9). 전반적으로, 데이터는 PI3Kδ 억제가 선천적인 면역 방어에 필요한 뉴트로필 기능을 총체적으로 억제하지 않을 것임을 제안한다. 뉴트로필에서 PI3Kδ의 역할은 COPD 또는 류마티스 관절염과 같은 조직 리모델링을 수반하는 염증 질병을 치료하기 위한 추가 영역을 제공한다.
또한, 클래스 Ia PI3K 효소가 광범한 범위의 사람 암에서 종양발생에도 직접 또는 간접적으로 기여한다는 확실한 증거가 또한 존재한다 (Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer (2002) 2(7) p. 489-501). 예를 들어, PI3Kδ의 억제는 급성 골수성 백혈병과 같은 악성 혈액 질병의 치료에 치료 임무를 지닐 수 있다 (Billottet et al. Oncogene (2006) 25(50) p. 6648-59). 더욱이, p110α내 활성화 돌연변이 (PIK3CA 유전자)는 결장 및 유방과 폐의 종양과 같은 다양한 다른 종양과 관련이 있었다 (Samuels et al. Science (2004) 304(5670) p. 554).
PI3K는 통증 염증 질환에서 중추 민감화의 확립에도 관여하는 것으로 나타났다 (Pezet et al. The J. of Neuroscience (2008) 28 (16) p. 4261-4270).
광범한 범위의 레트로바이러스 및 DNA 기반 바이러스는 바이러스 감염 동안 숙주 세포 치사를 막고 궁극적으로 이의 복제를 위해 숙주 세포 합성 기구를 활용하는 방식으로 PI3K 경로를 활성화시킨다 (Virology 344(1) p. 131-8 (2006) by Vogt et al.; and Nat. Rev. Microbiol. 6(4) p. 265-75 (2008) by Buchkovich et al.). 따라서, PI3K 억제제는 한층 더 확립된 종양용해 및 항-염증 적응증 외에 항-바이러스 특성을 지닐 수 있다. 이러한 항바이러스 효과는 바이러스 유도된 염증 악화에서 흥미로운 전망을 제기하였다. 예를 들어, 보통의 사람 감기 리노바이러스 (HRV)는 50%를 초과하는 호흡기 감염의 원인이 되나 이러한 감염의 합병증은 특정 집단에서 심각할 수 있다. 특히 천식 또는 만성폐쇄폐병 (COPD)와 같은 호흡기 질환에서의 경우에 그러하다. 상피 조직의 리노바이러스 감염은 PI3K 의존성 시토킨 및 케모킨 분비를 초래한다 (J. Biol. Chem. (2005) 280(44) p. 36952 by Newcomb et al.). 이러한 염증 반응은 감염 동안 호흡기 증상의 악화와 관련이 있다. 따라서, PI3K 억제제는 다른 양성 바이러스에 대해 악화된 면역 반응을 약화시킬 수 있다. HRV 균주의 대부분은 먼저 ICAM-1 수용체에 결합함에 의해 기관지 상피 세포를 감염시킨다. 그 후, HRV-ICAM-1 복합체가 엔도시토시스에 의해 추가로 내재화되는데, 이러한 사건은 PI3K 활성을 필요로 하는 것으로 나타났다 (J. Immunol. (2008) 180(2) p. 870-880 by Lau et al.). 따라서, PI3K 억제제는 또한 숙주 세포로의 바이러스 진입을 억제함에 의해 바이러스 감염을 차단할 수 있다.
PI3K 억제제는 진균 감염 아스페르길루스증을 포함하는 다른 유형의 호흡기 감염을 감소시키는데 유용할 수 있다 (Mucosal Immunol. (2010) 3(2) p. 193-205 by Bonifazi et al.). 또한, PI3Kδ 결함 마우스는 원충 기생충 큰리슈만편모충에 의한 감염에 더욱 내성이다 (J. Immunol. (2009) 183(3) p. 1921-1933 by Liu et a/.). 바이러스 감염에 대한 효과들을 고려할 때, 이러한 보고들은 PI3K 억제제가 광범한 범위의 감염 치료에 유용할 수 있음을 제안한다.
PI3K 억제는 또한 조절 T 세포 분화를 촉진하는 것으로 나타났는데 (Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2008) 105(22) p. 7797-7802 by Sauer et al.) 이는 PI3K 억제제가 자가 항원 또는 알레르겐에 대한 면역-내성을 유도함에 의해 자가면역 또는 알레르기 적응증에 치료적 효과를 발휘할 수 있음을 제안한다. 최근에, PI3Kδ 아이소형은 또한 담배 유도된 글루코코르티코이드 불감성과 관련되었다 (Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2009) 179(7) p. 542-548 by Marwick et al.). 이러한 관찰은 코르티코스테로이드에 달리 불충분하게 반응하는 COPD 환자가 PI3K 억제제와 코르티코스테로이드의 조합물로부터 이익을 얻을 수 있음을 제안하였다.
PI3K은 또한 특발성 폐섬유화증 (IPF)과 같은 다른 호흡기 질환에 관여하였다. IPF는 폐 기능의 점진적인 쇠약 및 호흡부전에 의한 증가된 사망률을 지니는 섬유화 질병이다. IPF에서, 순환하는 섬유세포는 케모킨 수용체 CXCR4를 통해 폐로 유도된다. PI3K는 CXCR4의 시그널링 및 발현 둘 모두에 필요하다 (Int. J. Biochem. and Cell Biol. (2009) 41 p.1708-1718 by Mehrad et al.). 따라서, CXCR4 발현을 감소시키고 이의 이펙터 기능을 차단시킴에 의해, PI3K 억제제는 폐로의 섬유세포의 동원(recruitment)을 억제하고, 결과적으로 높은 미충족 의료를 지니는 질병인 IPF의 기초가 되는 섬유화 공정을 늦출 것이다.
PI3-키나아제 활성을 억제하는 화합물을 제조하고자 하는 시도가 있었고 다수의 그러한 화합물들이 당 분야에 기재되었다. 그러나, PI3-키나아제에 의해 매개된 병리적 반응의 수를 고려할 때, 다양한 질환의 치료에 이용될 수 있는 PI3-키나아제의 억제제에 대한 요구는 계속 있어 왔다.
본 발명자들은 키나아제 활성, 특히 PI3-키나아제 활성의 억제제인 신규한 화합물을 발견하였다. PI3-키나아제 억제제인 화합물은 부적절한 키나아제 활성, 특히 부적절한 PI3-키나아제 활성과 관련된 질병의 치료, 예를 들어 PI3-키나아제 메카니즘에 의해 매개되는 질병의 치료 및 예방에 유용할 수 있다. 그러한 질병으로는 천식, 만성폐쇄폐병 (COPD) 및 특발성 폐섬유화증 (IPF)을 포함하는 호흡기 질환; 바이러스 기도 감염 및 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 바이러스 악화를 포함하는 바이러스 감염; 아스페르길루스증 및 리슈만편모충증을 포함하는 비-바이러스 호흡기 감염; 알레르기 비염 및 아토피 피부염을 포함하는 알레르기 질환; 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역 질환; 염증성 장질환을 포함하는 염증 질병; 혈전증 및 죽상동맥경화증을 포함하는 심혈관 질환; 혈액암; 신경변성 질환; 췌장염; 다장기 기능부전; 신장 질환; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부; 이식편 거부; 폐 손상; 및 류마티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등통증, 일반적인 염증성 통증, 포진후 신경통(post hepatic neuralgia), 당뇨병 신경병증, 염증성 신경병증 통증 (트라우마), 삼차 신경통 및 중추통증을 포함하는 통증이 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 키나아제에 비해 PI3-키나아제에 대해 선택성을 나타낼 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 PI3Kδ의 효능 있는 억제제일 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 PI3-키나아제에 비해 PI3Kδ에 대해 선택성을 나타낼 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 신규한 특정 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 하기 정의된 바와 같다.
화합물은 키나아제 활성, 특히 PI3-키나아제 활성의 억제제이다. PI3-키나아제 억제제인 화합물은 부적절한 PI3-키나아제 활성과 관련된 질병, 예를 들어 천식 및 만성폐쇄폐병 (COPD)의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 여전히 추가로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이용하여, PI3-키나아제 활성을 억제하는 방법 및 그과 관련된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 추가로 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염 (이하 "본 발명의 화합물")에 관한 것이다:
Figure pct00004
상기 식에서, R1은 9- 또는 10원 바이시클릭 헤테로아릴이거나 (여기서, 9- 또는 10원 바이시클릭 헤테로아릴은 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 할로, -CN 또는 -NHSO2R5에 의해 치환되거나 치환되지 않는다),
C1 - 6알킬, -OR6, 할로 및 -NHSO2R7로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이고;
R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 6- 또는 7원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 6- 또는 7원 헤테로시클릴은 산소 원자 또는 추가로 질소 원자를 함유하거나 함유하지 않고 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
R4는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬이거나, 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
일 구체예에서, R1은 9원 바이시클릭 헤테로아릴이거나 (여기서, 9원 바이시클릭 헤테로아릴은 하나 또는 2개의 질소 원자를 함유한다), -OR6 및 -NHSO2R7로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이다. 또 다른 구체예에서, R1은 9- 또는 10원 바이시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 9- 또는 10원 바이시클릭 헤테로아릴은 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 할로, -CN 또는 -NHSO2R5에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 또 다른 구체예에서, R1은 9- 또는 10원 바이시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 9- 또는 10원 바이시클릭 헤테로아릴은 하나 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 C1 - 6알킬 또는 할로에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 또 다른 구체예에서, R1은 9원 바이시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 9원 바이시클릭 헤테로아릴은 하나 또는 2개의 질소 원자를 함유한다. 또 다른 구체예에서, R1은 인돌릴, 예를 들어 1H-인돌-4-일이다. 또 다른 구체예에서, R1은 C1-6알킬, -OR6, 할로 및 -NHSO2R7로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이다. 또 다른 구체예에서, R1은 -OR6 및 -NHSO2R7로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이다. 추가의 구체예에서, R1은 -OR6 및 -NHSO2R7에 의해 치환된 피리디닐이다.
일 구체예에서, R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 6원 헤테로시클릴은 산소 원자 또는 추가의 질소 원자를 함유하거나 함유하지 않고 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 또 다른 구체예에서, R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 6원 헤테로시클릴은 산소 원자 또는 추가의 질소 원자를 함유하거나 함유하지 않고 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기, 예를 들어 메틸에 의해 치환된다. 또 다른 구체예에서, R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 6원 헤테로시클릴은 산소 원자를 함유하고 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기, 예를 들어 메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 또 다른 구체예에서, R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 6원 헤테로시클릴은 산소 원자를 함유하고 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다. 또 다른 구체예에서, R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 6원 헤테로시클릴은 추가의 질소 원자를 함유하고 C1 - 4알킬, 예를 들어 이소프로필에 의해 치환되거나 치환되지 않는다. 추가의 구체예에서, R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 6원 헤테로시클릴은 추가의 질소 원자를 함유하고 C1 - 4알킬, 예를 들어 이소프로필에 의해 치환된다.
일 구체예에서, R4는 수소이다.
일 구체예에서, R5는 C1 - 4알킬, 예를 들어 메틸이다.
일 구체예에서, R6은 C1 - 4알킬, 예를 들어 메틸이다.
일 구체예에서, R7은 C1 - 6알킬이다. 또 다른 구체예에서, R7은 C1 - 4알킬, 예를 들어 메틸이다. 추가의 구체예에서, R7은 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기, 예를 들어 플루오로에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
본 발명이 상기 개시된 치환기들의 모든 조합을 커버함이 이해되어야 한다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IA)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 식에서, R1은 -OR6 및 -NHSO2R7로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이고;
R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 6원 헤테로시클릴은 산소 원자를 함유하고 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
R4는 수소이고;
R6은 C1 - 4알킬이고;
R7은 C1 - 4알킬이다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (IB) 및 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00006
상기 식에서, R1은 인돌릴이고;
R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 6원 헤테로시클릴은 추가의 질소 원자를 함유하고 C1 - 4알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않으며;
R4는 수소이다.
본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 9의 화합물 및 이의 염을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기와 같다:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드;
N-[5-[4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;
2,4-디플루오로-N-[5-[4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]벤젠설폰아미드;
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-6-(1H-인돌-4-일)-1H-인다졸;
6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸;
6-(1H-인돌-4-일)-4-[5-(4-모르폴리닐메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-1H-인다졸;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드;
6-(1H-인돌-4-일)-4-[5-(1-피페라지닐메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-1H-인다졸; 또는 이들의 염.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기와 같다:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드;
N-[5-[4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;
2,4-디플루오로-N-[5-[4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]벤젠설폰아미드;
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-6-(1H-인돌-4-일)-1H-인다졸;
6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸;
6-(1H-인돌-4-일)-4-[5-(4-모르폴리닐메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-1H-인다졸; 또는 이들의 염.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기와 같다:
N-[5-[4-(5-{[2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드; 또는 이의 염.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기와 같다:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드; 또는 이의 염.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기와 같다:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (R)-만델레이트.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기와 같다:
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기와 같다:
6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸; 또는 이의 염.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기와 같다:
6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드.
추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기와 같다:
6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸.
용어 및 정의
"알킬"은 특정 수의 구성원 원자를 지니는 포화된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C1 - 6알킬은 1 내지 6개의 구성원 원자, 예를 들어 1 내지 4개의 구성원 원자를 지니는 알킬기를 지칭한다. 알킬기는 직선이거나 분지될 수 있다. 대표적인 분지된 알킬기는 하나, 2 또는 3개의 분지를 지닌다. 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸), 펜틸 (n-펜틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸), 및 헥실이 있다.
"시클로알킬"은 특정 수의 구성원 원자를 지니는 포화된 탄화수소 고리를 지칭한다. 시클로알킬기는 모노시클릭 고리 시스템이다. 예를 들어, C3 - 6시클로알킬은 3 내지 6개의 구성원 원자를 지니는 시클로알킬기를 지칭한다. 일 구체예에서, 시클로알킬기는 3 또는 4개의 구성원 원자를 지닌다. 추가의 구체예에서, 시클로알킬기는 5 또는 6개의 구성원 원자를 지닌다. 시클로알킬로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이 있다.
"거울상이성질체적으로 풍부한(enantiomerically enriched)"이란 거울상이성질체 과량이 0 보다 큰 생성물을 지칭한다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 풍부하다는 것은 거울상이성질체 과량이 50% ee 초과, 75% ee 초과, 및 90% ee 초과인 생성물을 지칭한다.
"거울상이성질체 과량" 또는 "ee"는 다른 것에 비해 하나의 거울상이성질체의 과량을 백분율로서 표시한 것이다. 결과적으로, 둘 모두의 거울상이성질체는 라세믹 혼합물에서 동등한 양으로 존재하므로, 거울상이성질체 과량은 0이다 (0% ee). 그러나, 하나의 거울상이성질체가 생성물의 95%를 구성할 정도로 풍부한 경우, 거울상이성질체 과량은 90% ee일 것이다 (풍부한 거울상이성질체의 양, 95% 빼기 다른 거울상이성질체의 양, 5%).
"거울상이성질체적으로 순수한"은 거울상이성질체 과량이 99% ee 또는 그 초과인 생성물을 지칭한다.
"반감기(half-life)" (또는 "half-lives")는 물질의 양 중 절반이 시험관내 또는 생체내에서 또 다른 화학적으로 별개인 종으로 전환되는데 필요한 시간을 지칭한다.
"할로"는 할로겐 라디칼 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 달리 정의되지 않는 한, 1 내지 3개의 헤테로원자를 구성원 원자로서 함유하는 방향족기를 지칭한다. 하나를 초과하는 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴기는 본원에서 정의된 대로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본 명세서에서 헤테로아릴기는 융합된 바이시클릭 고리 시스템이다. 바이시클릭 헤테로아릴 고리는 9 또는 10개의 구성원 원자를 지닌다. 바이시클릭 헤테로아릴로는 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 벤조피라닐, 벤즈옥사졸릴, 푸로피리디닐 및 나프트리디닐이 있다.
"헤테로원자"는 질소, 황, 또는 산소 원자를 지칭한다.
"헤테로시클릴"은 달리 정의되지 않는 한 하나 또는 2개의 헤테로원자를 구성원 원자로서 고리에 함유하는 포화되거나 불포화된 고리를 지칭한다. 그러나, 헤테로시클릴 고리는 방향족이 아니다. 특정 구체예에서, 헤테로시클릴은 포화된다. 다른 구체예에서, 헤테로시클릴은 불포화되나 방향족이 아니다. 하나를 초과하는 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릴기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클릴기는 본원에서 정의된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본 명세서에서 헤테로시클릴기는 6 또는 7개의 구성원 원자를 지니는 모노시클릭 고리 시스템이다. 모노시클릭 헤테로시클릴로는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 헥사히드로-1,4-옥사제피닐이 있다.
"구성원 원자"는 사슬 또는 고리를 형성하는 원자 또는 원자들을 지칭한다. 하나를 초과하는 구성원 원자가 사슬에 그리고 고리내에 존재할 때, 각 구성원 원자는 사슬 또는 고리에서 인접한 구성원 원자에 공유적으로 결합된다. 사슬 또는 고리 상에서 치환기를 구성하는 원자는 사슬 또는 고리의 구성원 원자가 아니다.
"치환되거나 치환되지 않은"이란 예를 들어 헤테로아릴과 같은 기가 본원에서 정의된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 나타낸다.
기와 관련하여 "치환된"이란 구성원 원자에 부착된 수소 원자가 기 내에서 대체된 것을 나타낸다. 용어 "치환된"은, 그러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 준한 것이고 그 치환이 안정한 화합물 (즉, 예를 들어 재배열, 고리화, 또는 제거에 의한 변형을 자발적으로 겪지 않는 화합물)을 초래한다는 암묵적인 조항을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 특정 구체예에서, 단일 원자는, 그러한 치환이 원자의 허용된 원자가에 준하는 한, 하나를 초과하는 치환기로 치환될 수 있다. 적합한 치환기들은 각각의 치환된 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 기에 대하여 본원에 정의되어 있다.
"약제학적으로 허용되는"이란 합당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 염증, 또는 다른 문제나 합병증 없이, 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 타당한 이익/위험 비에 상응하는 그러한 화합물, 염, 물질, 조성물, 및 투여 형태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 이러한 공정들에 사용된 부호 및 규칙, 반응식 및 실시예는 동시대 과학 문헌, 예를 들어 문헌[the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것들과 일치한다. 아미노산 잔기를 표시하기 위해 표준 단문자 또는 3-문자 약어들을 일반적으로 사용하였고, 이들은 달리 지적되지 않는 한 L-형태인 것으로 가정된다. 달리 지적되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 수득하여 추가 정제 없이 이용되었다. 특히, 하기 약어들을 실시예와 본 명세서 전체에 이용할 수 있다.
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMPU 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-(1H)-피리미디논
DMSO 디메틸설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
g 그램
h 시간(s)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광학
L 리터
M 몰
MDAP 질량 유도된 자동화 분취용 HPLC
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
mins 분
ml 밀리리터
mmol 밀리몰
Rt 체류 시간
RT 실온
SCX 강한 양이온 교환
SPE 고형상 추출
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
UPLC 초 고성능 액체 크로마토그래피
UV 자외선
염수라 함은 모두 NaCl의 포화된 수용액이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염의 용매화물 (수화물 포함), 복합체, 다형태, 프로드러그, 방사성표지된 유도체, 입체이성질체 및 광학 이성질체는 모두 "본 발명의 화합물"의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 결정질 형태의 본 발명의 화합물의 경우, 당업자는 용매 분자가 결정화 동안 결정 격자로 혼입된 약제학적으로 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 용매화물은 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민, 및 EtOAc와 같은 비수성 용매를 포함할 수 있거나, 이들은 결정 격자로 혼입된 요매로서 물을 포함할 수 있다. 물이 결정 격자로 혼입된 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로서 언급된다. 수화물은 가변적인 양의 물을 함유하는 조성물은 물론이고 화학량론적 수화물도 포함한다. 본 발명은 모든 그러한 용매화물을 포함한다.
당업자는 다양한 용매화물을 포함하는, 결정질 형태로 존재하는 본 발명의 특정 화합물이 다형성 (즉, 상이한 결정 구조로 나타나는 능력)을 나타낼 수 있음을 추가로 인지할 것이다. 이러한 상이한 결정질 형태는 통상적으로 "다형태"로서 공지되어 있다. 본 발명은 모든 그러한 다형태를 포함한다. 다형태는 동일한 화학적 조성을 지니나 결정 고체 상태의 패킹, 기하학적 배열, 및 다른 기술적인 특성에 있어서 상이하다. 따라서, 다형태는 형태, 밀도, 경도, 가변형성, 안정성, 및 용해 특성과 같은 물리적 특성이 상이할 있다. 다형태는 통상적으로 상이한 용융점, IR 스펙트럼, 및 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 이들은 동정에 이용될 수 있다. 당업자는 상이한 다형태가, 예를 들어 화합물을 제조하는데 사용된 반응 조건 또는 시약을 바꾸거나 조정함에 의해 생산될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 온도, 압력 또는 용매에서의 변화는 다형태를 초래할 수 있다. 또한, 하나의 다형태는 특정 조건하에서 또 다른 다형태로 자발적으로 전환될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 결정질 형태의 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 또는 이의 염을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 결정질 형태의 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 4.5, 약 11.7 및/또는 약 12.9에서 피크(°2θ)를 지니는 XRPD (X-선 분말 회절) 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정질 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 표 2에 기재된 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정질 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 도 2에 따른 XRPD 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정질 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 결정질 형태의 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1- 메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 또는 이의 염을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 결정질 형태의 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 5.2, 약 10.3 및/또는 약 12.8에서 피크(°2θ)를 지니는 XRPD (X-선 분말 회절) 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정질 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 표 1에 기재된 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정질 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 도 1에 따른 XRPD 패턴을 제공하는 것을 특징으로 하는 결정질 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드를 제공한다.
본 명세서에서 XRPD 패턴에서 주어진 값에 피크가 존재한다고 기술될 때, 이것은 전형적으로 피크가 인용된 값의 ± 0.2 내에 있음을 의미한다.
본 발명은 또한 동위원소에 의해 표지된 화합물을 포함하고, 이것은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염과 동일하나, 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 지니는 원자로 대체된다는 것이 다르다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소 및 플루오린의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 14C 및 18F가 있다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 (카이랄 중심으로서도 지칭됨)을 함유할 수 있어서, 개개의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 카이랄 탄소 원자와 같은 카이랄 중심은 또한 알킬기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 화학식 (I), 또는 본 명세서에 도시된 어떠한 화학적 구조에 존재하는 카이랄 중심의 입체화학이 특정되지 않은 경우, 그 구조는 임의의 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합물을 포괄하는 것이다. 따라서, 하나 이상의 카이랄 중심을 함유하는 화학식 (I)에 따른 화합물은 라세믹 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개개의 입체이성질체로서 이용될 수 있다.
하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 (I)에 따른 화합물의 개개의 입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법들에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 그러한 분리는 (1) 부분입체이성질체 염, 복합체 또는 다른 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 카이랄 환경에서, 예를 들어, 카이랄 지지체, 예컨대 결합된 카이랄 리간드를 지니는 실리카 상에서 또는 카이랄 용매의 존재하에, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 당업자는 요망되는 입체이성질체가 상기 개시된 분리 절차들 중 하나에 의해 또 다른 화학적 실체로 전환되는 경우, 요망되는 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 요구됨을 인지할 것이다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 이용한 비대칭 합성에 의해서나, 하나의 거울상이성질체를 비대칭 변형에 의해 다른 것으로 전환시킴에 의해 합성될 수 있다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 또한 기하학적 비대칭의 중심을 함유할 수 있다. 화학식 (I) 또는 본 명세서에 도시된 어떠한 화학적 구조에 존재하는 기하학적 비대칭의 중심의 입체화학이 특정되지 않은 경우, 그 구조는 트랜스 기하 이성질체, 시스 기하 이성질체, 및 이들의 모든 혼합물을 포함한다. 유사하게, 모든 토토머 형태는 그러한 토토머가 한 형태에서 평형 상태로 또는 우세하게 존재하는지와 무관하게 또한 화학식 (I)에 포함된다.
본 명세서에서 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염이라 함은 유리산 또는 유리 염기, 또는 이들의 염, 예를 들어 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로서의 화학식 (I)의 화합물을 커버함이 이해되어야 한다. 따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 유리산 또는 유리 염기로서의 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
당업자는 화학식 (I)에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 실제로, 본 발명의 특정 구체예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 각각의 유리 염기 또는 유리산 보다 바람직할 수 있는데, 그 이유는 그러한 염이 분자에 더 큰 안정성 또는 용해성을 제공할 수 있어서 투여 형태로의 제형화를 용이하게 하기 때문이다. 따라서, 본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 해당 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고 요망되지 않는 최소의 독성 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일반응계내에서 제조될 수 있거나, 유리산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물 또는 비-약제학적으로 허용되는 염을 각각 적합한 염기 또는 산과 별도로 반응시킴에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어 화학식 (I)의 다른 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에서 중간체로서 이용되는 비-약제학적으로 허용되는 상대이온 또는 관련된 용매를 지니는 염 및 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 본 발명의 일 구체예는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염을 포괄한다.
특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 산성 작용기를 함유할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 그러한 산성 작용기의 염을 포함한다. 대표적인 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 및 아연 염과 같은 약제학적으로 허용되는 금속염; 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 및 아연과 같은 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 탄산염 및 중탄산염; 메틸아민, 에틸아민, 2-히드록시에틸아민, 디에틸아민, TEA, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 및 시클로헥실아민과 같은 지방족 아민, 방향족 아민, 지방족 디아민, 및 히드록시 알킬아민을 포함하는 약제학적으로 허용되는 유기 1차. 2차 및 3차 아민이 있다.
특정 구체예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은 염기성 작용기를 함유할 수 있어서 적합한 산으로의 처리에 의해 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 적합한 산으로는 약제학적으로 허용되는 무기산 및 약제학적으로 허용되는 유기산이 있다. 대표적인 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 니트레이트, 메틸니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 포스페이트, 아세테이트, 히드록시아세테이트, 페닐아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 아크릴레이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 살리실레이트, p-아미노살리시클레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 헵타노에이트, 프탈레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 나프토에이트, 히드록시나프토에이트, 만델레이트, 탄네이트, 포르메이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 올레에이트, 피루베이트, 파모에이트, 말로네이트, 라우레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 에스톨레이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 에탄설포네이트 (에실레이트), 2-히드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 (베실레이트), p-아미노벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 (토실레이트), 및 나프탈렌-2-설포네이트가 있다. 일 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 부가염은 히드로클로라이드이다. 추가의 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 부가염은 만델레이트, 예를 들어 (R)-만델레이트이다.
일 구체예에서, 본 발명은 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화합물 제조
본 발명의 화합물은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 임의의 앞서 정의된 변수는 달리 언급되지 않는 한 여전히 앞서 정의된 의미를 지닐 것이다. 실례가 되는 일반적인 합성 방법을 하기에 상술하고 본 발명의 특정 화합물들을 실시예 섹션에서 제조한다.
공정 A
R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은, 하기 화학식 (II)의 화합물을 클로로[2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴]팔라듐-(1R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일[(1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]포스판과 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에, 적합한 비, 예를 들어 약 4:1의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물과 같은 적합한 용매에서, 중탄산나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에, 약 80℃내지 약 150℃, 예를 들어 약 120℃와 같은 적합한 온도에서, 적합한 보론산 또는 보로네이트 에스테르, 예를 들어 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (시판됨)로 처리함에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00007
상기 식에서, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, R4a는 메틸 또는 적합한 보호기, 예를 들어 벤젠설포닐이다.
보론산 또는 보로네이트 에스테르를 통해 도입된 R1 기는 적합한 보호기, 예를 들어 3차-부틸디메틸실릴기에 의해 보호될 수 있고, 추가의 탈보호 단계, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서, 실온, 예를 들어 약 20℃와 같은 적합한 온도에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 플루라이드로 처리하는 것이 요구될 수 있다.
R4a가 적합한 보호기인 화학식 (II)의 화합물의 경우, 필요하다면, 벤젠설포닐과 같은 보호기는 이소프로판올과 같은 적합한 용매에서 실온, 예를 들어 약 20℃와 같은 적합한 온도에서, 수성 수산화나트륨과 같은 적합한 수성 무기 염기로의 처리에 의해 후속적으로 제거될 수 있다.
R2, R3 및 R4a가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물은, 하기 화학식 (III)의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 실온, 예를 들어 약 20℃와 같은 적합한 온도에서, 화학식 HNR2R3 (여기서, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다)의 아민으로 처리함에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00008
상기 식에서, R4a는 상기 정의된 바와 같고, X1은 Br과 같은 적합한 이탈기이다.
R4a가 상기 정의된 바와 같고 X1이 Br인 화학식 (III)의 화합물은, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 약 0℃ 내지 약 50℃, 예를 들어 첨가 후 약 0℃를 약 20℃로 가온시키는 것과 같은 적합한 온도에서, 카본 테트라브로마이드와 같은 적합한 브롬화제 및 트리페닐포스핀과 같은 적합한 포스핀으로 처리함에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00009
상기 식에서, R4a는 상기 정의된 바와 같다.
또는 대안적으로, R4a가 상기 정의된 바와 같고 X1이 Br인 화학식 (III)의 화합물은, R4a가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 약 0℃ 내지 약 50℃, 예를 들어 약 0℃와 같은 적합한 온도에서 트리페닐포스핀 디브로마이드와 같은 적합한 브롬화제로 처리함에 의해 제조될 수 있다.
R4a가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물은, 하기 화학식 (V)의 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서 약 -50℃ 내지 약 0℃, 예를 들어 약 0℃와 같은 적합한 온도에서, 디이소부틸알루미늄 히드라이드와 같은 적합한 환원제로 처리함에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00010
상기 식에서, R4a는 상기 정의된 바와 같다.
R4a가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물은, 하기 화학식 (VI)의 화합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에, N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매에서, 소듐 아이오다이드와 같은 적합한 아이오다이드의 존재하에, 약 80℃ 내지 약 150℃, 예를 들어 약 100℃와 같은 적합한 온도에서의 마이크로파 조사하에, 에틸 2-클로로-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (시판됨)와 같은 적합한 할라이드로 처리함에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00011
상기 식에서, R4a는 상기 정의된 바와 같다.
또는 대안적으로, R4a가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물은, 하기 정의된 화학식 (VII)의 화합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 적합한 팔라듐 촉매 및 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에, 톨루엔과 같은 적합한 용매에서, 약 100℃ 내지 약 200℃, 예를 들어 약 120℃와 같은 적합한 온도에서, 헥사메틸디틴과 같은 적합한 스탄난으로 처리하고, 이어서 구리(I) 아이오다이드와 같은 적합한 아이오다이드 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논과 같은 적합한 용매에서, 약 5O℃ 내지 약 15O℃, 예를 들어 약 85℃와 같은 적합한 온도에서, 메틸 2-클로로-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (시판됨)와 같은 적합한 할라이드로 처리함에 의해 제조될 수 있다.
R4a가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물은, 하기 화학식 (VII)의 화합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에, 크실렌과 같은 적합한 용매에서, 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에, 약 100℃ 내지 약 200℃, 예를 들어 약 150℃의 적합한 온도에서 헥사메틸디틴과 같은 적합한 스탄난으로 처리함에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00012
상기 식에서, R4a는 상기 정의된 바와 같다.
R4a가 메틸인 화학식 (VII)의 화합물은, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 수소화나트륨과 같은 적합한 염기를 이용하여, 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서, 약 0℃와 같은 적합한 온도에서 메틸화시키고, 이어서 아이오도메탄과 같은 알킬화제를 첨가하고, 실온, 예를 들어 약 20℃와 같은 적합한 온도에서 교반시킴에 의해 화학식 (VIII)의 화합물과 같은 화합물로부터 제조될 수 있다:
Figure pct00013
화학식 (VIII)의 화합물은 시판된다.
R4a가 벤젠설포닐과 같은 적합한 보호기인 화학식 (VII)의 화합물은, 상기 정의된 화학식 (VIII)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매에서, 약 O℃ 내지 약 2O℃, 예를 들어 약 O℃와 같은 적합한 온도에서 수소화나트륨과 같은 적합한 염기로 처리하고, 이어서 약 O℃ 내지 약 50℃, 예를 들어 첨가 후 약 0℃를 약 20℃로 가온시키는 것과 같은 적합한 온도에서 벤젠설포닐 클로라이드와 같은 적합한 설포닐화제로 처리함에 의해 제조될 수 있다.
또는 대안적으로, R4a가 벤젠설포닐과 같은 적합한 보호기인 화학식 (VII)의 화합물은, 상기 정의된 화학식 (VIII)의 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서, 약 0℃ 내지 약 20℃, 예를 들어 약 20℃와 같은 적합한 온도에서, 수산화나트륨과 같은 적합한 염기 및 테트라-n-부틸암모늄 바이설페이트와 같은 적합한 상 전이 촉매로 처리하고, 이어서 약 O℃ 내지 약 5O℃, 예를 들어 약 25℃의 적합한 온도에서 벤젠 설포닐 클로라이드와 같은 적합한 설포닐화제로 처리함에 의해 제조될 수 있다.
공정 B
R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고 R4가 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은, 하기 화학식 (IX)의 화합물을 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매에서, 실온, 예를 들어 약 2O℃와 같은 적합한 온도에서 수성 수산화나트륨과 같은 적합한 수성 무기 염기로 처리함에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00014
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고 R4b는 벤젠설포닐과 같은 적합한 보호기이다.
R1, R2 및 R3 및 R4b가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IX)의 화합물은, 하기 화학식 (X)의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 실온, 예를 들어 약 20℃와 같은 적합한 온도에서 화학식 HNR2R3 (여기서, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다)의 아민으로 처리함에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00015
상기 식에서, R1 및 R4b는 상기 정의된 바와 같고, X2는 Br과 같은 적합한 이탈기이다.
R1 및 R4b가 상기 정의된 바와 같고 X2가 Br인 화학식 (X)의 화합물은, 하기 화학식 (XI)의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 약 0℃ 내지 약 50℃, 예를 들어 첨가 후 약 0℃를 실온으로 가온시키는 것과 같은 적합한 온도에서, 카본 테트라브로마이드와 같은 적합한 브롬화제 및 트리페닐포스핀과 같은 적합한 포스핀으로 처리함에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00016
상기 식에서, R1 및 R4b는 상기 정의된 바와 같다.
R1 및 R4b가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XI)의 화합물은, 하기 화학식 (XII)의 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 약 -50℃ 내지 약 0℃, 예를 들어 약 -20℃와 같은 적합한 온도에서, 디이소부틸알루미늄 히드라이드와 같은 적합한 환원제로 처리함에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00017
상기 식에서, R1 및 R4b는 상기 정의된 바와 같다.
R1 및 R4b가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XII)의 화합물은, 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 클로로[2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴]팔라듐-(1R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일[(1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]포스판과 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에, 적합한 비, 예를 들어 약 10:1의 1,4-디옥산 및 물의 혼합물과 같은 적합한 용매에서, 삼염기성 인산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에, 약 80℃ 내지 약 150℃, 예를 들어 약 100℃와 같은 적합한 온도에서 {1-[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]-1H-인돌-4-일}보론산 (시판됨)과 같은 적합한 보론산 또는 보로네이트 에스테르로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로 상기 공정은 마이크로파 조사하에, 약 80℃ 내지 약 150℃, 예를 들어 약 120℃와 같은 적합한 온도에서 수행될 수 있다:
Figure pct00018
상기 식에서, R4b는 상기 정의된 바와 같다.
Figure pct00019
R7이 상기 정의된 바와 같고, R8이 C1 - 6알킬, -OR6 또는 할로이고, 여기서 R6이 상기 정의된 바와 같고, n=0 또는 1인 상기 화학식 (XIV)의 보로네이트 에스테르는, 하기 화학식 (XV)의 화합물을 피리딘과 같은 적합한 용매에서, 실온, 예를 들어 약 20℃와 같은 적합한 온도에서 메탄설포닐 클로라이드와 같은 화학식 R7SO2Cl의 적합한 설포닐 클로라이드로 처리함에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00020
상기 식에서, R8은 상기 정의된 바와 같고, n=0 또는 1이다.
R8이 상기 정의된 바와 같고, n=0 또는 1인 화학식 (XV)의 화합물은, 하기 화학식 (XVI)의 화합물 (각종 유사체가 시판된다)을 디클로로[1'1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물과 같은 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에, 아세트산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에, 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매에서, 약 50℃ 내지 약 120℃, 예를 들어 약 80℃와 같은 적합한 온도에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란과 같은 적합한 보롤란으로 처리함에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00021
상기 식에서, R8은 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 일 구체예에서, 본 발명은,
a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 적합한 보론산 또는 보로네이트 에스테르와 반응시키고, 필요한 경우, 탈보호시키는 단계; 또는
b) R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고 R4가 수소인 화학식 (I)의 화합물의 경우, 하기 화학식 (IX)의 화합물을 적합한 수성 무기 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00022
Figure pct00023
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4b는 상기 정의된 바와 같고, R4a는 메틸 또는 적합한 보호기이다.
사용 방법
본 발명의 화합물은 키나아제 활성, 특히 PI3-키나아제 활성의 억제제이다. PI3-키나아제 억제제인 화합물은 근원적인 병리학이 부적절한 PI3-키나아제 활성에 (적어도 부분적으로) 기인하는 질병, 예를 들어 천식 및 만성폐쇄폐병(COPD)의 치료에 유용할 수 있다. "부적절한 PI3-키나아제 활성"은 특정 환자에서 예상되는 정상적인 PI3-키나아제 활성을 벗어난 임의의 PI3-키나아제 활성이다. 부적절한 PI3-키나아제는, 예를 들어 비정상적인 활성의 증가, 또는 PI3-키나아제 활성의 타이밍 및/또는 제어에 있어서의 이상의 형태를 취할 수 있다. 그러한 부적절한 활성은 그 후, 예를 들어 부적절하거나 비제어된 활성화를 야기하는 단백질 키나아제의 과발현 또는 돌연변이로부터 초래될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 그러한 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
그러한 질병에는 천식, 만성폐쇄폐병 (COPD) 및 특발성 폐섬유화증 (IPF)을 포함하는 호흡기 질환; 바이러스 기도 감염 및 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 바이러스 악화를 포함하는 바이러스 감염; 아스페르길루스증 및 리슈만편모충증을 포함하는 비-바이러스 호흡기 감염; 알레르기 비염 및 아토피 피부염을 포함하는 알레르기 질환; 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역 질환; 염증성 장질환을 포함하는 염증 질병; 혈전증 및 죽상동맥경화증을 포함하는 심혈관 질환; 혈액암; 신경변성 질환; 췌장염; 다장기 기능부전; 신장 질환; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부; 이식편 거부; 폐 손상; 및 류마티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등통증, 일반적인 염증성 통증, 포진후 신경통(post hepatic neuralgia), 당뇨병 신경병증, 염증성 신경병증 통증 (트라우마), 삼차 신경통 및 중추통증을 포함하는 통증이 있다. 일 구체예에서, 그러한 질병에는 천식 및 만성폐쇄폐병 (COPD)을 포함하는 호흡기 질환; 알레르기 비염 및 아토피 피부염을 포함하는 알레르기 질환; 류마티스 관절염 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역 질환; 염증성 장질환을 포함하는 염증 질병; 혈전증 및 죽상동맥경화증을 포함하는 심혈관 질환; 혈액암; 신경변성 질환; 췌장염; 다장기 기능부전; 신장 질환; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부; 이식편 거부; 폐 손상; 및 류마티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등통증, 일반적인 염증성 통증, 포진후 신경통, 당뇨병 신경병증, 염증성 신경병증 통증 (트라우마), 삼차 신경통 및 중추통증을 포함하는 통증이 있다.
본 발명의 치료 방법은 안전하고 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 개개 구체예는 안전하고 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여함에 의해 상기 언급된 질병 중의 어느 하나를 치료하는 방법을 포함한다.
본원에서 사용된 질병에 관한 "치료"는 (1) 질병 또는 질병의 생물학적 증상들 중의 하나 이상을 개선 또는 예방하거나, (2) (a) 질병을 초래하거나 질병의 원인이 되는 생물학적 캐스캐이드 중의 하나 이상의 포인트 또는 (b) 질병의 생물학적 증상들 중의 하나 이상을 방해하거나, (3) 질병과 관련된 징후들 또는 결과들 중의 하나 이상을 완화시키거나, (4) 질병 또는 질병의 생물학적 증상들 중의 하나 이상의 진행을 늦추는 것을 의미한다.
상기 언급된 질병의 "치료"는 질병의 예방을 포함한다. 당업자는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 이해할 것이다. 의학에서, "예방"은 질병 또는 이의 생물학적 증상의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키거나, 그러한 질병 또는 이의 생물학적 증상의 개시를 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 대로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 다른 약제학적-활성제와 관련하여 "안전하고 유효한 양"은 환자의 질환을 치료하기에 충분하나 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 (합당한 이익/위험 비) 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 안전하고 유효한 양은 선택된 특정 화합물 (예를 들어, 화합물의 역가, 효능 및 반감기 고려); 선택된 투여 경로; 치료하려는 질병; 치료하려는 질병의 중증도; 치료되는 환자의 연령, 사이즈, 체중 및 신체적 조건; 치료되는 환자의 의학적 개인력; 치료 지속기간; 동반 치료의 특성; 요망되는 치료 효과; 및 기타 인자들에 따라 다양할 것이나, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 "환자"는 사람 (성인 및 아동 포함) 또는 다른 동물을 지칭한다. 일 구체예에서, "환자"는 사람을 지칭한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 전신 투여 및 국소 투여 둘 모두를 포함하는 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여 및 직장 투여를 포함한다. 비경구 투여는 장관 또는 경피 이외의 투여 경로를 지칭하고, 통상적으로 주사 또는 주입에 의해서이다. 비경구 투여는 정맥내, 근내, 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 국소 투여는 안내, 귀, 질내, 흡입 및 비내 투여 뿐 아니라 피부로의 도포를 포함한다. 흡입은 입을 통하든지 코 경로를 통하든지 간에 환자의 폐로의 투여를 지칭한다. 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구로 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비내로 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 한 번 투여되거나, 많은 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 계획에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량들은 하루에 한 번, 두 번, 세 번 또는 네 번 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 용량은 하루에 한 번 투여된다. 추가의 구체예에서, 용량은 하루에 두 번 투여된다. 용량들은 요망되는 치료 효과가 달성될 때까지 투여될 수 있거나, 요망되는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 적합한 투여 계획은 그 화합물의 약동학적 특성, 예를 들어 흡수, 분배 및 반감기에 의존적이고, 이것은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 대해, 그러한 계획이 적용되는 지속기간을 포함하는 적합한 투여 계획은 당업자의 지식 및 판단 내에서 치료하려는 질병, 치료하려는 질병의 중증도, 치료되는 환자의 연령 및 신체적 조건, 치료되는 환자의 의학적 개인력, 동반 치료의 특성, 요망되는 치료 효과 및 기타 인자들에 의존적이다. 적합한 투여 계획은 투여 계획에 대한 개개 환자의 반응이 주어지거나 개개 환자가 변화를 필요로 함에 따라 경시적으로 조정될 필요가 있을 수 있다.
전형적인 매일의 투여량은 선택된 특정 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 전형적인 경구 투여용 매일 투여량은 총 체중의 1kg 당 0.001 mg 내지 50 mg의 범위이고, 예를 들어 총 체중의 1kg 당 1 mg 내지 10 mg이다. 예를 들어, 경구 투여용 매일 투여량은 환자 당 0.5mg 내지 2g일 수 있고, 예를 들어 환자 당 10mg 내지 1g이다.
추가로, 화학식 (I)의 화합물은 프러드러그로서 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 화학식 (I)의 화합물의 "프로드러그"는 환자에게 투여시 생체내에서 결국에는 화학식 (I)의 화합물로 유리되는 화합물의 기능적 유도체이다. 프로드러그로서 화학식 (I)의 화합물의 투여는 당업자로 하여금 하기 중 하나 이상을 수행할 수 있게 한다: (a) 생체내에서 화합물의 활성의 개시를 변경시키고; (b) 생체내에서 화합물의 작용의 지속기간을 변경시키고; (c) 생체내에서 화합물의 운반 또는 분배를 변경시키고; (d)생체내에서 화합물의 용해성을 변경시키고; (e) 화합물로 비롯될 부작용 또는 다른 장애를 해소한다. 프로드러그를 제조하는데 사용되는 통상적인 기능적 유도체는 생체내에서 화학적으로 또는 효소적으로 절단가능한 화합물의 변형을 포함한다. 포스페이트, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트 및 카르바메이트의 제조를 포함하는 그러한 변형은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (R)-만델레이트를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드를 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병은 호흡기 질환 (천식, 만성폐쇄폐병 (COPD) 및 특발성 폐섬유화증 (IPF) 포함); 바이러스 감염 (바이러스 기도 감염 및 천식 및 COPD와 같은 호흡기 질환의 바이러스 악화 포함); 비-바이러스 호흡기 감염 (아스페르길루스증 및 리슈만편모충증 포함); 알레르기 질환 (알레르기 비염 및 아토피 피부염 포함); 자가면역 질환 (류마티스 관절염 및 다발성 경화증 포함); 염증 질병 (염증성 장질환 포함); 심혈관 질환 (혈전증 및 죽상동맥경화증 포함); 혈액암; 신경변성 질환; 췌장염; 다장기 기능부전; 신장 질환; 혈소판 응집; 암; 정자 운동성; 이식 거부; 이식편 거부; 폐 손상; 및 통증 (류마티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등통증, 일반적인 염증성 통증, 포진후 신경통(post hepatic neuralgia), 당뇨병 신경병증, 염증성 신경병증 통증 (트라우마), 삼차 신경통 및 중추통증 포함)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병은 호흡기 질환이다. 또 다른 구체예에서, 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병은 천식이다. 또 다른 구체예에서, 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병은 만성폐쇄폐병 (COPD)이다. 추가의 구체예에서, 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병은 특발성 폐섬유화증 (IPF)이다.
일 구체예에서, 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병은 통증이다.
일 구체예에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6- 디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 호흡기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (R)-만델레이트를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 호흡기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (R)-만델레이트를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 호흡기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 호흡기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 의학적 치료에 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 의학적 치료에 사용되는 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 의학적 치료에 사용되는 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (R)-만델레이트를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 의학적 치료에 사용되는 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 의학적 치료에 사용되는 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는데 사용되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는데 사용되는 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는데 사용되는 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (R)-만델레이트를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는데 사용되는 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는데 사용되는 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는데 사용되는 약제의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는데 사용되는 약제의 제조에서 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는데 사용되는 약제의 제조에서 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (R)-만델레이트의 용도를 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는데 사용되는 약제의 제조에서 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는데 사용되는 약제의 제조에서 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드의 용도를 제공한다.
조성물
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 필수적인 것은 아니나 일반적으로 환자에게 투여되기 전에 약제학적 조성물로 제형화될 것이다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (R) 만델레이트 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1 -피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 0.05 내지 1OOOmg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 0.1 내지 2g의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (R) 만델레이트를 포함하는 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드를 포함하는 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 벌크(bulk) 형태로 제조되고 패키징될 수 있는데, 여기서 안전하고 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추출한 후 환자에게 예컨대 분말 또는 시럽으로 제공할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 제조되고 패키징될 수 있는데, 여기서 각각의 물리적으로 분리된 단위는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 제조될 때 통상적으로, 예를 들어, 0.5mg 내지 1g, 또는 1mg 내지 700mg, 또는 5mg 내지 100mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상적으로 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 약제학적 조성물에 형태와 주도(consistency)를 제공하는데 관여하는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각 부형제는 환자에게 투여될 때 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 약제학적으로 허용되지 않는 약제학적 조성물을 초래할 상호작용을 피할 수 있도록, 혼합시에 약제학적 조성물의 다른 성분들과 양립될 수 있어야 한다. 또한, 예컨대 충분히 고순도의 각 부형제는 당연히 약제학적으로 허용될 수 있어야 한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 부형제들은 통상적으로 요망되는 투여 경로에 의해 환자에게 투여하기 위해 구성된 투여 형태로 제형화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태로는 (1) 정제, 캡슐, 캐플릿, 알약, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭서, 현탁액, 용액, 에멀젼, 샤쉐 및 카세와 같은 경구 투여용; (2) 무균 용액, 현탁액, 및 재구성용 분말과 같은 비경구 투여용; (3) 경피 패치와 같은 경피 투여용; (4) 좌제와 같은 직장 투여용; (5) 에어로졸, 용액, 및 건조 분말과 같은 흡입용; 및 (6) 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 포움 및 겔과 같은 국소 투여용으로 구성된 것들이 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 선택된 특정 투여 형태에 따라 다양할 것이다. 또한, 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 조성물에서 소용될 수 있는 특정 기능에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 특정 부형제는 균일한 투여 형태의 생산을 촉진하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 특정 부형제는 안정한 투여 형태의 생산을 촉진하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 특정 부형제는 일단 환자에게 투여된 다음 하나의 기관, 또는 몸의 일부로부터 또 다른 기관, 또는 몸의 일부로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 운반 또는 수송을 촉진하는 능력에 대해 선택될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 특정 부형제는 환자 순응성을 개선시키는 능력에 대해 선택될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 적합한 부형제로는 하기 유형의 부형제들이 있다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 보조-용매, 현탁화제, 에멀젼화제, 감미제, 풍미제, 맛 차단제, 착색제, 해산제(anticaking agent), 휴멕턴트(hemectant), 킬레이팅제, 가소화제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제. 당업자는 약제학적으로 허용되는 특정 부형제가 하나 이상의 기능을 발휘할 수 있고 얼마나 많은 부형제가 제형에 존재하는지 그리고 어떠한 다른 부형제가 제형에 존재하는지에 따라 대안적인 기능을 발휘할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자는 본 발명에 사용된 적합한 양의 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 선택할 수 있는 당 분야의 지식 및 기술을 소유한다. 또한, 약제학적으로 허용되는 부형제를 기술하고 있고 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 당업자가 이용가능한 수많은 자원이 존재한다. 예로는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]이 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 이용하여 제조된다. 당 분야에서 일반적으로 사용되는 방법들 중 일부가 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 성분들을 혼합시키는 것을 포함하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 주위 온도 및 대기압에서, 예를 들어 혼합에 의해 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여용으로 제형화될 것이다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 흡입 투여용으로 제형화될 것이다. 추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비내 투여용으로 제형화될 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 희석제 또는 충전제를 포함하는 정제 또는 캡슐과 같은 고형 경구 투여 형태에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제로는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 및 미리-젤라틴화된 전분), 셀룰로스 및 이의 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘, 및 이염기성 인산칼슘이 있다. 고형 경구 투여 형태는 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제로는 전분 (예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 및 미리-젤라틴화된 전분), 젤라틴, 아카시아, 소듐 알기네이트, 알긴산, 트라가칸트, 구아르 검, 포비돈 및 셀룰로스 및 이의 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스)가 있다. 고형 경구 투여 형태는 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제로는 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스, 알긴산, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스가 있다. 고형 경구 투여 형태는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제로는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크가 있다.
적합한 경우, 경구 투여용 투여 단위 조성물은 미세캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한 방출을 연장하거나 계속하도록 제조될 수 있는데, 예를 들어 미립자 물질을 폴리머, 왁스 등으로 코팅하거나 임베딩(embedding)함에 의해서이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 표적화될 수 있는 약물 담체로서 가용성 폴리머와 커플링될 수 있다. 그러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약물의 제어된 방출을 달성하는데 유용한 부류의 생분해가능한 폴리머, 예를 들어 폴리락트산, 폴엡실론(polepsilon) 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교되거나 친양쪽성 블록 코폴리머에 커플링될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 액체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 주어진 양이 소정량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하도록 용액, 시럽 및 엘릭서와 같은 경구용 액체를 투여 단위 형태로 제조할 수 있다. 시럽은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 적합하게 맛을 낸 수용액에 용해시켜 제조될 수 있는 한편, 엘릭서는 무독성 알코올성 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 무독성 비히클에 분산시킴에 의해 제형화될 수 있다. 에톡실화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르와 같은 에멀젼화제 및 용해제, 보존제, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제와 같은 풍미 첨가제 등을 또한 첨가할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 흡입에 의해 환자에게 투여되도록 구성된 투여 형태, 예를 들어 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 또는 용액 조성물에 관한 것이다. 일 구체예에서, 본 발명은 건조 분말로서 흡입에 의해 환자에게 투여되도록 구성된 투여 형태에 관한 것이다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 네뷸라이저를 통한 흡입에 의해 환자에게 투여되도록 구성된 투여 형태에 관한 것이다.
흡입에 의해 폐로 전달되는 건조 분말 조성물은 전형적으로 미세하게 분할된 분말로서의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 미세하게 분할된 분말로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 건조 분말로 사용하기에 특히 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 락토스, 전분, 만니톨, 및 모노-, 디- 및 폴리사카라이드를 포함한다. 미세하게 분할된 분말은, 예를 들어 미크론화(micronisation) 및 밀링(milling)에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 크기-감소된 (예를 들어, 미크론화된) 화합물은 약 1 내지 약 10 미크론의 D50 값으로 정의될 수 있다 (예를 들어, 레이저 회절에 의해 측정됨).
건조 분말은 건조 분말 형태의 복합(multiple)(비-계량된 용량) 약제를 저장하기에 적합한 저장소를 지니는 저장소 건조 분말 흡입기(RDPI)를 통해 환자에게 투여될 수 있다. RDPI는 전형적으로 저장소로부터 전달 위치로 각 약제 용량을 계량하는 수단을 포함한다. 예를 들어, 계량 수단은 계량 컵을 포함할 수 있는데, 이것은 컵이 저장소로부터의 약제로 충전될 수 있는 제1 위치에서 계량된 약제 용량이 흡입을 위해 환자에게 이용가능한 제2 위치로 이동할 수 있다.
대안적으로, 건조 분말은 다중-용량 건조 분말 흡입기 (MDPI)에서 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 플라스틱), 카트리지, 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다. MDPI는 다수의 규정된 용량 (또는 그 일부)의 약제를 함유하는 (또는 달리 운반하는) 다중-용량 팩내에 약제가 포함되어 있는 흡입기이다. 건조 분말이 블리스터 팩으로서 제공될 때, 이것은 건조 분말 형태의 약제 포함용의 다수의 블리스터를 포함한다. 블리스터는 전형적으로 그로부터 약제의 방출을 용이하게 하는 규칙적인 양상으로 정렬된다. 예를 들어, 블리스터는 디스크형 블리스터 팩상에 일반적으로 원형으로 정렬될 수 있거나, 블리스터는, 예를 들어 스트립 또는 테입을 포함하는 형태로 연장될 수 있다. 각 캡슐, 카트리지, 또는 블리스터는, 예를 들어 20㎍ 내지 10mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적을 허용되는 염을 함유할 수 있다.
에어로졸은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 액화된 추진제에 현탁 또는 용해시킴에 의해 제조될 수 있다. 적합한 추진제로는 할로탄소, 탄화수소, 및 그 밖의 액화된 가스가 있다. 대표적인 추진제로는 트리클로로플루오로메탄 (추진제 11), 디클로로플루오로메탄 (추진제 12), 디클로로테트라플루오로에탄 (추진제 114), 테트라플루오로에탄 (HFA-134a), 1,1-디플루오로에탄 (HFA-152a), 디플루오로메탄 (HFA-32), 펜타플루오로에탄 (HFA-12), 헵타플루오로프로판 (HFA-227a), 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로펜탄, 부탄, 이소부탄, 및 펜탄이 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 에어로졸은 전형적으로 계량 흡입기(MDI)를 통해 환자에게 투여될 것이다. 그러한 장치는 당업자에게 공지되어 있다.
에어로졸은 MDI에 통상적으로 사용되는 추가의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 계면활성제, 윤활제, 보조용매 및 다른 부형제를 함유하여 제형의 물리적 안전성을 개선시키거나, 밸브 성능을 개선시키거나, 용해성을 개선시키거나, 맛을 개선시킬 수 있다.
따라서, 임의로 계면활성제 및/또는 보조용매와 함께, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본을 추진제로서 포함하는 약제학적 에어로졸 제형이 본 발명의 추가의 측면으로서 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물로부터 선택된 약제학적 에오로졸 제형이 제공된다.
본 발명의 제형은 적합한 완충제의 첨가에 의해 완충될 수 있다.
흡입기 또는 취입기(insufflator)에 사용되는, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적합한 분말 기재, 예를 들어 락토스 또는 전분의 흡입용 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다. 각 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 20㎍ 내지 10mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 락토스와 같은 부형제 없이 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 국소 조성물에서 활성인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 비율은 제조하려는 정확한 유형의 제형에 의존적이나, 일반적으로 0.001 내지 10중량%의 범위내일 것이다. 일반적으로, 대부분의 제조 유형에서, 사용된 비율은 0.005 내지 1%, 예를 들어, 0.01 내지 0.5%의 범위내일 것이다. 그러나, 흡입 또는 취입용 분말에서, 사용된 비율은 보통 0.1 내지 5%의 범위내일 것이다.
에어로졸 제형은 에어로졸의 각 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"가 20㎍ 내지 10mg, 바람직하게는 20㎍ 내지 2000㎍, 보다 바람직하게는 약 20㎍내지 500㎍의 화학식 (I)의 화합물을 함유하도록 조정되는 것이 바람직하다. 투여는 하루에 한 번 또는 하루에 여러 번, 예를 들어 2회, 3회, 4회 또는 8회일 수 있고, 각 회에 1, 2 또는 3 용량을 제공한다. 에어로졸을 이용한 전체적인 하루 용량은 100㎍ 내지 10mg, 바람직하게는 200㎍ 내지 2000㎍의 범위내일 것이다. 흡입기 또는 취입기에서 캡슐 및 카트리지에 의해 전달되는 전체적인 하루 용량 및 계량된 용량은 일반적으로 에어로졸 제형으로 전달되는 양의 두 배일 것이다.
현탁 에어로졸 제형의 경우, 미립자 (예를 들어, 미크론화된) 약물의 입자 크기는 에어로졸 제형의 투여시 예를 들어 실질적으로 모든 약물을 폐로 흡입시킬 수 있는 크기여야 하므로, 100 미크론 이하, 바람직하게는 20 미크론 이하, 및 특히 1 내지 10 미크론의 범위, 예를 들어 1 내지 5 미크론, 보다 바람직하게는 2 내지 3 미크론일 것이다.
본 발명의 제형은 적합한 컨테이너에서 선택된 추진제로, 예를 들어 초음파분해 또는 고속-전단 믹서의 도움을 받아 약제 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 분산 또는 용해시킴에 의해 제조될 수 있다. 상기 공정은 바람직하게는 제어된 습도 조건하에 수행된다.
본 발명에 따른 에어로졸 제형의 화학적 및 물리적 안정성 및 약제학적 허용성(acceptability)은 당업자에게 널리 공지된 기술에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 예를 들어 성분들의 화학적 안정성은, 예를 들어 생성물의 연장된 저장 후에 HPLC 검정에 의해 결정될 수 있다. 물리적 안정성 데이터는, 예를 들어 누수 시험, 밸브 전달 검정 (동작 당 평균 사출량), 용량 재현성 검정 (동작 당 활성 성분) 및 스프레이 분배 분석과 같은 그 밖의 통상적인 분석 기술로부터 획득할 수 있다.
본 발명에 따른 현탁 에어로졸 제형의 안정성은, 예를 들어 백라이트 산란 기계를 이용한 응집 크기 분포를 측정함에 의해서나 캐스캐이드 밀착 또는 "트윈 임핀저(twin impinger)" 분석 공정에 의해 입자 크기 분포를 측정함에 의해서 통상적인 기술에 의해 측정될 수 있다. 본원에서 사용된 "트윈 임핀저" 검정이라 함은 영국 약전 (1988년, A204-207면, 부록 XVII C)에 정의된 바와 같은 "장치 A를 이용하여 가압된 흡입으로 방출된 용량의 증착 측정"을 의미한다. 그러한 기술로부터 에어로졸 제형의 "호흡할 수 있는 분획"을 산출할 수 있다. "호흡할 수 있는 분획"을 산출하는데 사용된 한 가지 방법은 "미세 입자 분획"을 참조하는 것인데, 미세 입자 분획은 상기 기술된 트윈 임핀저 방법을 이용하여 동작 당 전달된 활성 성분의 총 양의 백분율로서 표시되는, 동작 당 하부 임핀지먼트 챔버내에 수집되는 활성 성분의 양이다.
용어 "계량된 용량 흡입기" 또는 MDI는 캔, 캔을 덮고 있는 안전 마개 및 마개에 위치한 제형 계량 밸브를 포함하는 유닛을 의미한다. MDI 시스템은 적합한 채널링 장치를 포함한다. 적합한 채널링 장치는, 예를 들어 밸브 작동기, 및 약제가 충전된 캐니스터로부터 계량 밸브를 통해 환자의 코나 입으로 전달될 수 있는 원통형 또는 원뿔형 통로, 예를 들어 마우스피스 작동기를 포함한다.
MDI 캐니스터는 일반적으로 사용된 추진제의 증기압을 견딜 수 있는 컨테이너, 예를 들어 플라스틱 또는 플라스틱-코팅된 유리병 또는 바람직하게는 금속캔, 예를 들어 임의로 양극 산화, 락커-코팅 및/또는 플라스틱-코팅될 수 있는 알루미늄 또는 이의 합금 (예를 들어, 내부 표면의 일부 또는 전부가 임의로 하나 이상의 비-플루오로카본 폴리머와 함께 하나 이상의 플루오로카본 폴리머로 코팅된 WO96/32099호를 참조로 하여 본원에 포함된)을 포함하며, 그 컨테이너는 계량 밸브로 닫혀 있다. 마개는 초음파 용접, 스크류 피팅 또는 크림핑을 통해 캔상에 고정될 수 있다. 본원에 교시된 MDI는 종래 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, Byron, 상기 기재됨 and WO96/32099호 참조). 바람직하게는, 캐니스터에 마개 어셈블리를 장착하는데, 이 때 약물-계량 밸브는 마개에 위치하고, 상기 마개는 제 위치에 크림핑된다.
본 발명의 일구체예에서, 캔의 금속성 내부 표면은, 보다 바람직하게는 비-플루오로폴리머와 블렌딩된 플루오로폴리머로 코팅된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 캔의 금속성 내부 표면은 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 및 폴리에테르설폰 (PES)의 폴리머 블렌드로 코팅된다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 캔의 금속성 내부 표면 전체는 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 및 폴리에테르설폰 (PES)의 폴리머 블렌드로 코팅된다.
계량 밸브는 동작 당 계량된 양의 제형을 전달하도록 설계되며 밸브를 통한 추진제의 누수를 막기 위해 개스킷을 포함한다. 개스킷은 임의의 적합한 엘라스토머 물질, 예를 들어 저밀도 폴리에틸렌, 클로로부틸, 브로모부틸, EPDM, 블랙 앤 화이트 부타디엔아크릴로니트릴 고무, 부틸 고무 및 네오프렌을 포함할 수 있다. 적합한 밸브는, 예를 들어 Valois, 프랑스 (예를 들어, DF10, DF30, DF60), Bespak pic, 영국 (예를 들어, BK300, BK357) 및 3M-Neotechnic Ltd, 영국 (예를 들어, Spraymiser™)로부터, 에어로졸 산업에서 널리 공지된 제조사로부터 시판된다.
다양한 구체예에서, MDI는 또한 그 밖의 구조들, 예를 들어 비제한적으로 미국특허 6,119,853; 6,179,118; 6,315,112; 6,352,152; 6,390,291; 및 6,679,374에 기재된 것들을 포함하는 MDI를 저장하고 함유하기 위한 오버랩 패키지 뿐만 아니라 비제한적으로 미국특허 6,360,739 및 6,431,168에 기재된 것들과 같은 용량 카운터 유닛과 함께 이용될 수 있다.
약제학적 에어로졸 제조 분야의 당업자에게 널리 공지된 통상적인 벌크(bulk) 제조 방법 및 기계를 충전된 캐니스터의 상업적 생산을 위한 대규모 회분의 제조에 이용할 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁 에어로졸 제형을 제조하기 위한 하나의 벌크 제조 방법에서, 계량 밸브는 알루미늄 캔상에 크림핑되어 빈 캐니스터를 형성한다. 미립자 약제를 충전 용기(charge vessel)에 첨가하고 임의의 부형제와 함께 액화된 추진제를 충전 용기를 통해 제조 용기로 가압 충전한다. 약물 현탁액을 혼합시킨 후에 충전 기계로 재순환시킨 다음 일정부분의 약물 현탁액을 계량 밸브를 통해 캐니스터내로 충전시킨다. 용액 에어로졸 제형을 제조하는 벌크 제조 방법의 한 실시예에서, 계량 밸브를 알루미늄 캔상에 크림핑하여 빈 캐니스터를 형성한다. 임의의 부형제 및 용해된 약제와 함께 액화된 추진제를 충전 용기를 통해 제조 용기내로 가압 충전시킨다.
대안적인 공정에서, 일정부분의 액화된 제형을, 제형이 기화되지 않을 것을 보장하는 충분히 찬 조건하에 열린 캐니스터에 첨가한 다음, 계량 밸브를 캐니스터상에 크림핑한다.
전형적으로, 약제학적 용도로 제조된 회분에서, 각 충전된 캐니스터는 검량되고, 회분 번호로 표시되고, 방출 시험 전에 저장을 위해 트레이에 패킹된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 현탁액 및 용액은 또한 네뷸라이저를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 네뷸라이제이션에 사용된 용매 또는 현탁화제는 물, 수성 염수, 알코올 또는 글리콜, 예를 들어, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등 또는 이들의 혼합물과 같은 어떠한 약제학적으로 허용되는 액체일 수 있다. 염수 용액은 투여 후에 약리적 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 염을 사용한다. 유기염, 예컨대 알칼리 금속염 또는 암모늄 할로겐 염, 예를 들어 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드 또는 유기염, 예를 들어 칼륨, 나트륨 및 암모늄염 둘 모두 또는 유기산, 예를 들어 아스코르브산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산 등을 이를 위해 이용할 수 있다.
그 밖의 약제학적으로 허용되는 부형제를 현탁액 또는 용액에 첨가할 수 있다. 무기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산 및/또는 인산; 유기산, 예를 들어 아스코르브산, 시트르산, 아세트산, 및 타르타르산 등, 착화제, 예를 들어 EDTA 또는 시트르산 및 이들의 염; 또는 항산화제, 예를 들어 비타민 E 또는 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가함에 의해 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 안정화시킬 수 있다. 이들을 단독으로 또는 함께 이용하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 안정화시킬 수 있다. 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 및 이들의 염과 같은 보존제를 첨가할 수 있다. 특히 현탁액의 물리적 안정성을 개선시키기 위해 계면활성제를 첨가할 수 있다. 이에는 레시틴, 디소듐 디옥틸설포숙시네이트, 올레산 및 소르비탄 에스테르가 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 비내 투여용으로 구성된 투여 형태에 관한 것이다.
코로 투여하기 위한 제형은 가압된 에어로졸 제형 및 가압 펌프에 의해 코로 투여되는 수성 제형을 포함할 수 있다. 비강으로의 국소 투여를 위해 구성되고 비가압되는 제형이 특히 흥미롭다. 적합한 제형은 이를 위해 희석제 또는 담체로서 물을 함유한다. 폐 또는 코로 투여되는 수성 제형에는 완충제, 긴장성 변형제 등과 같은 통상적인 부형제가 제공될 수 있다. 수성 제형은 또한 네뷸라이제이션에 의해 코로 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유체 디스펜서, 예를 들어 유체 디스펜서의 펌프 메커니즘에 사용자가 적용시킨 힘이 가해질 때 유체 제형의 계량된 용량이 분배되는 분배용 노즐 또는 분배용 오리피스를 지니는 유체 디스펜서로부터 전달되는 유체 제형으로서 제형화될 수 있다. 그러한 유체 디스펜서에는 일반적으로 유체 제형의 다수의 계량된 용량의 저장소가 제공되며, 그 용량들은 일련의 펌프 작동시 분배될 수 있다. 분배용 노즐 또는 오리피스는 유체 제형을 비강내로 분무 분배하기 위해 사용자의 콧구멍으로 삽입되도록 구성될 수 있다. 상기 언급된 유형의 유체 디스펜서가 WO05/044354호에 기술 및 예시되어 있고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 디스펜서는 유체 제형을 함유하기 위해 컨테이너상에 장착된 압축 펌프를 지니는 유체 방출 장치를 수용하는 하우징을 지닌다. 하우징은 하우징에 대해 안쪽으로 이동할 수 있어서 컨테이너를 하우징에서 위쪽으로 왕복운동(cam)시킴으로써 펌프를 압착하고 펌프 대 밖으로 하우징의 비내용 노즐을 통해 제형의 계량된 용량을 펌핑할 수 있는 적어도 하나의 손가락-동작가능한 측면 레버를 지닌다. 일 구체예에서, 유체 디스펜서는 WO05/044354호의 도 30-40에 도시된 일반적인 유형을 지닌다.
담체가 고체인 비내 투여용으로 구성된 약제학적 조성물은 예를 들어 20 내지 500 미크론 범위의 입자 크기를 지니는 거친 분말을 포함하며, 이것은 코에 가까이 고정된 분말 컨테이너로부터 비내용 통로를 통해 신속한 흡입에 의해 투여된다. 비내 스프레이 또는 점비제로서 투여하기 위한, 담/.체가 액체인 적합한 조성물로는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 수성 또는 오일 용액이 있다.
경피 투여용으로 구성된 약제학적 조성물은 연장된 기간 동안 환자의 표피와 긴밀하게 접촉한 채로 유지되는 분리된 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 일반적으로 기재된 이온삼투요법에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여용으로 구성된 약제학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
연고, 크림 및 젤은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제 및/또는 용매를 첨가시켜 수성 또는 지성 기재로 제형화될 수 있다. 따라서, 그러한 기재는, 예를 들어 물 및/또는 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 식물성유, 예를 들어 아라키스유 또는 피마자유, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 용매를 포함할 수 있다. 기재의 특성에 따라 이용될 수 있는 증점제 및 겔화제로는 연질 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 울팻(woolfat), 비스왁스, 카르복시폴리메틸렌 및 셀룰로스 유도체, 및/또는 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 비이온성 에멀젼화제가 있다.
로션은 수성 또는 지성 기재로 제형화될 수 있고 일반적으로 또한 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제 또는 증점제를 함유할 것이다.
외용 분말은 임의의 적합한 분말 기재, 예를 들어 탈크, 락토스 또는 전분의 도움으로 형성될 수 있다. 점적제는 또한 하나 이상의 분산제, 용해제, 현탁화제 또는 보존제를 포함하는 수성 또는 비-수성 기재로 제형화될 수 있다.
국소 제조물은 하루에 1회 이상의 도포에 의해 감염된 이환부에 투여될 수 있고; 피부 부위상에 밀봉 드레싱이 바람직하게 이용될 수 있다. 지속적이거나 연장된 전달은 접착식 저장소 시스템에 의해 달성될 수 있다.
눈 또는 그 밖의 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부를 치료하기 위해, 조성물은 국소용 연고 또는 크림으로서 도포될 수 있다. 연고로 제형화될 때, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 기재와 함께 적용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 수중유 크림 기재 또는 유중수 기재와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
비경구 투여용으로 구성된 약제학적 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형이 소기의 수용체의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 살균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 살균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 컨테이너, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 살균 액체 담체, 예를 들어 주사용 물의 첨가만을 요구하며 냉동-건조된 (동결건조된) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액을 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 제형은, 예를 들어 항-염증제, 항콜린성제 (특히, M1/M2/M3 수용체 길항제), β2-아드레날린수용체 효능제, 항감염제, 예를 들어 항생제 또는 항바이러스제, 또는 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제와 함께 이용될 수 있거나, 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가의 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 예를 들어 항-염증제, 예를 들어 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 항콜린성제, β2-아드레날린수용체 효능제, 항감염제, 예를 들어 항생제 또는 항바이러스제, 또는 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 그 밖의 치료적 활성제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다. 본 발명의 일 구체예는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 β2-아드레날린수용체 효능제, 및/또는 항콜린성제, 및/또는 PDE-4 억제제, 및/또는 항히스타민제와 함께 포함하는 조합물을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 치료적 활성제와 함께 포함하는 안전하고 유효한 양의 조합물을 투여하는 것을 포함하여, 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 다른 PI3-키나아제에 비해 PI3Kδ에 선택성을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명은, 추가의 측면에서, PI3Kδ에 선택적인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 또 다른 PI3-키나아제, 예를 들어 PI3Kγ에 선택적인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 일 구체예는 하나 또는 2개의 다른 치료제를 포함하는 조합물을 포함한다.
적절한 경우, 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 용해성과 같은 물리적 특성을 최적화하기 위해, 그 밖의 치료 성분(들)이, 예를 들어 알칼리 금속염 또는 아민 염 또는 산 부가염과 같은 염, 또는 프로드러그, 또는 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 또는 용매화물, 예를 들어 수화물의 형태로 이용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 적절한 경우, 치료 성분들이 광학적으로 순수한 형태로 이용될 수 있음이 또한 명백할 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 β2-아드레날린수용체 효능제와 함께 포함하는 조합물을 포함한다.
β2-아드레날린수용체 효능제의 예로는 살메테롤 (라세미체 또는 R-거울상이성질체와 같은 단일 거울상이성질체일 수 있다), 살부타몰 (라세미체 또는 R-거울상이성질체와 같은 단일 거울상이성질체일 수 있다), 포르모테롤 (라세미체 또는 R,R-부분입체이성질체와 같은 단일 부분입체이성질체일 수 있다), 살메파몰, 페노테롤, 카르모테롤, 에탄테롤, 나민테롤, 클렌부테롤, 피르부테롤, 플레르부테롤, 레프로테롤, 밤부테롤, 인다카테롤, 테르부탈린 및 이들의 염, 예를 들어 살메테롤의 시나포에이트 (1-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트) 염, 살부타몰의 설페이트 염 또는 유리 염기 또는 포르모테롤의 푸마레이트 염이 있다. 일 구체예에서, 장기-작용성 β2-아드레날린수용체 효능제, 예를 들어 약 12시간 이상 효과적인 기관지확장을 제공하는 화합물이 바람직하다.
그 박의 β2-아드레날린수용체 효능제로는 WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WO01/42193 및 WO03/042160에 기재된 것들이 있다.
β2-아드레날린수용체 효능제의 예로는 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠설폰아미드;
3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠설폰아미드;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(시클로펜틸설포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-2-(히드록시메틸)페놀;
N-[2-히드록시l-5-[(1R)-1-히드록시-2-[[2-4-[[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]페닐]포름아미드;
N-2{2-[4-(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노페닐]에틸}-2-히드록시-2-(8-히드록시-2(1H)-퀴놀리논-5-일)에틸아민; 및
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온이 있다.
β2-아드레날린수용체 효능제는 황산, 염산, 푸마르산, 히드록시나프토산 (예를 들어, 1- 또는 3-히드록시-2-나프토산), 신남산, 치환된 신남산, 트리페닐아세트산, 설팜산, 설파닐산, 나프탈렌아크릴산, 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-히드록시벤조산, 4-클로로벤조산 및 4-페닐벤조산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산으로 형성된 염의 형태일 수 있다.
적합한 항염증제로는 코르티코스테로이드가 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 사용될 수 있는 적합한 코르티코스테로이드는 경구 및 흡입되는 코르티코스테로이드 및 항염증 활성을 지니는 이들의 프로드러그이다. 예로는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 푸로에이트), 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일)에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β- 히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 베클로메타손 에스테르 (예를 들어, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소나이드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르 (예를 들어, 모메타손 푸로에이트), 트리암시놀론 아세토나이드, 로플레포나이드, 시클레소나이드 (16α,17-[[(R)-시클로헥실메틸렌]비스(옥시)]-11β,21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온), 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 및 ST-126이 있다. 바람직한 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메틸시클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-시아노메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-(1-메틸시클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β- 카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함한다. 일 구체예에서, 코르티코스테로이드는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르이다.
코르티코스테로이드의 예는 WO2002/088167, WO2002/100879, WO2002/12265, WO2002/12266, WO2005/005451, WO2005/005452, WO2006/072599 및 WO2006/072600에 기재된 것들을 포함할 수 있다.
트랜스액티베이션(transactivation)에 비해 트랜스리프레션(transrepression)에 선택성을 지닐 수 있고 병용 치료에 유용할 수 있는 글루코코르티코이드 효능을 지니는 비스테로이드 화합물로는 하기 특허에서 커버되는 것들이 있다: WO03/082827, WO98/54159, WO04/005229, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651 및 WO03/08277. 추가의 비스테로이드 화합물은 WO2006/000401, WO2006/000398 및 WO2006/015870에서 커버된다.
항-염증제의 예로는 비스테로이드 항-염증 약물 (NSAID's)이 있다.
NSAID의 예로는 소듐 크로모글리케이트, 네도크로밀 소듐, 포스포다이에스테라제 (PDE) 억제제 (예를 들어, 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 합성의 억제제 (예를 들어, 몬테루카스트), iNOS 억제제, 트립타제 및 엘라스타제 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 수용체 효능제 또는 길항제 (예를 들어, 아데노신 2a 효능제), 시토킨 길항제 (예를 들어, 케모킨 길항제, 예컨대 CCR3 길항제) 또는 시토킨 합성의 억제제, 또는 5-리폭시게나제 억제제가 있다. iNOS (유도가능한 산화질소 합성효소 억제제)는 경구 투여용으로 바람직하다. iNOS 억제제의 예는 WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, WO95/34534 및 WO99/62875에 기재된 것들을 포함한다. CCR3 억제제의 예는 WO02/26722에 기재된 것들을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은, 특히 흡입용으로 구성된 제형의 경우, 포스포다이에스테라제 4 (PDE4) 억제제와 함께 화학식 (I)의 화합물의 이용을 제공한다. 본 발명의 상기 측면에 유용한 PDE4-특이적 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 공지되어 있고 PDE4 억제제로서 작용하는 것으로 발견되며, PDE4 뿐만 아니라 PDE3 및 PDE5와 같은 PDE 패밀리의 다른 구성원을 억제하는 화합물이 아니라 오로지 PDE4 억제제인 어떠한 화합물일 수 있다.
화합물은 시스-4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]을 포함한다. 또한, 1996년 9월 3일 등록된 미국특허 5,552,438호에 기재된 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산 (실로밀라스트로도 알려짐) 및 이의 염, 에스테르, 프로드러그 또는 물리적 형태; 상기 특허 및 여기에 기재된 화합물들은 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
다른 화합물은 Elbion으로부터의 AWD-12-281 (Hofgen, N. et al. 15th EFMC lnt Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9); NCS-613 (INSERM)으로 명명된 9-벤질아데닌 유도체; Chiroscience and Schering-Plough로부터의 D-4418; CI-1018 (PD-168787)로서 확인되고 Pfizer의 제품인 벤조디아제핀 PDE4 억제제; WO99/16766에서 Kyowa Hakko에 의해 기재된 벤조디옥솔 유도체; Kyowa Hakko로부터의 K-34; Napp로부터의 V-11294A (Landells, LJ. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); Byk-Gulden으로부터의 로플루밀라스트 (CAS reference No 162401-32-3) 및 프탈라지논 (WO99/47505, 이의 기재가 참조로서 본원에 포함된다); Byk-Gulden에 의해 제조되고 공개되었으며, 현재는 Altana의 제품인 혼합된 PDE3/PDE4 억제제로서 푸마펜트린, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-8-메톡시-2-메틸벤조[c][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드; Almirall-Prodesfarma에 의해 개발 중인 아로필린; Vernalis로부터의 VM554/UM565; 또는 T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162), 및 T2585를 포함한다.
추가의 화합물이 공개된 국제특허출원 WO04/024728 (Glaxo Group Ltd), WO04/056823 (Glaxo Group Ltd) 및 WO04/103998 (Glaxo Group Ltd) (예를 들어, 여기에 기재된 실시예 399 또는 544)에 기재되어 있다. 추가의 화합물이 또한 모두 Glaxo Group Limited의 이름으로 출원된 WO2005/058892, WO2005/090348, WO2005/090353, 및 WO2005/090354에 기재되어 있다.
항콜린성제의 예는 무스카린 수용체에서 길항제로서 작용하는 화합물, 특히 M1 또는 M3 수용체의 길항제, M1/M3 또는 M2/M3 수용체의 이중 길항제 또는 M1/M2/M3 수용체의 판(pan) 길항제인 화합물을 포함한다. 흡입을 통해 투여되는 예시적인 화합물로는 이프라트로피움 (예를 들어, 브로마이드로서, CAS 22254-24-6, 상품명 Atrovent하에 판매됨), 옥시트로피움 (예를 들어, 브로마이드로서, CAS 30286-75-0) 및 티오트로피움 (예를 들어, 브로마이드로서, CAS 136310-93-5, 상품명 Spiriva하에 판매됨)이 있다. WO01/04118에 기재된 레바트로페이트 (예를 들어, 히드로브로마이드로서, CAS 262586-79-8) 및 LAS-34273이 또한 흥미롭다. 예시적인 경구 투여용 화합물로는 피렌제핀 (CAS 28797-61-7), 다리페나신 (CAS 133099-04-4, 또는 히드로브로마이드의 경우 상품명 Enablex하에 판매되는 CAS 133099-07-7), 옥시부티닌 (CAS 5633-20-5, 상품명 Ditropan하에 판매됨), 테로딜린 (CAS 15793-40-5), 톨테로딘 (CAS 124937-51-5, 또는 타르트레이트의 경우 CAS 124937-52-6, 상품명 Detrol하에 판매됨), 오틸로늄 (예를 들어, 브로마이드로서, CAS 26095-59-0, 상품명 Spasmomen하에 판매됨), 트로스피움 클로라이드 (CAS 10405-02-4) 및 솔리페나신 (CAS 242478-37-1, 또는 숙시네이트의 경우 YM-905로도 알려져 있고 상품명 Vesicare하에 판매되는 CAS 242478-38-2).
추가의 화합물이 참조로서 본 명세서에 포함된 WO 2005/037280호, WO 2005/046586호 및 WO 2005/104745호에 기재되어 있다. 본 조합물은 비제한적으로 하기를 포함한다:
(3-엔도)-3-(2,2-디-2-티에닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
(3-엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
4-[히드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드; 및
(1R,5S)-3-(2-시아노-2,2-디페닐에틸)-8-메틸-8-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-8-아조니아바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.
다른 항콜린성제로는 예를 들어 하기를 포함하는 미국 특허출원 60/487981호에 기재된 화합물이 있다:
(3-엔도)-3-(2,2-디-2-티에닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
(3-엔도)-3-(2,2-디페닐에테닐)-8,8-디메틸-8-아조니아바이시클로[3.2.1]옥탄 4-메틸벤젠설포네이트;
(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-티에닐)에테닐]-8-아조니아바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드; 및/또는
(3-엔도)-8,8-디메틸-3-[2-페닐-2-(2-피리디닐)에테닐]-8-아조니아바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.
추가의 항콜린성제로는 예를 들어 하기를 포함하는 미국 특허출원 60/511009호에 기재된 화합물이 있다:
(엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피오니트릴;
(엔도)-8-메틸-3-(2,2,2-트리페닐-에틸)-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온산;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로판-1-올;
N-벤질-3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로피온아미드;
(엔도)-3-(2-카르바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
1-벤질-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
1-에틸-3-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-아세트아미드;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤즈아미드;
3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디-티오펜-2-일-프로피온니트릴;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-벤젠설폰아미드;
[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-우레아;
N-[3-((엔도)-8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-2,2-디페닐-프로필]-메탄설폰아미드; 및/또는
(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.
추가의 화합물로는 다음 화합물이 있다:
(엔도)-3-(2-메톡시-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
(엔도)-3-(2-카르바모일-2,2-디페닐-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
(엔도)-3-(2-시아노-2,2-디-티오펜-2-일-에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드; 및/또는
(엔도)-3-{2,2-디페닐-3-[(1-페닐-메타노일)-아미노]-프로필}-8,8-디메틸-8-아조니아-바이시클로[3.2.1]옥탄 브로아미드.
일 구체예에서, 본 발명은 H1 길항제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물에 관한 것이다. H1 길항제의 예로는 비제한적으로 아멜레사녹스(amelexanox), 아스테미졸(astemizole), 아자타딘(azatadine), 아젤라스틴(azelastine), 아크리바스틴(acrivastine), 브롬페니라민(brompheniramine), 세티리진(cetirizine), 레보세티리진(levocetirizine), 에플레티리진(efletirizine), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 클레마스틴(clemastine), 시클리진(cyclizine), 카레바스틴(carebastine), 시프로헵타딘(cyproheptadine), 카르비녹사민(carbinoxamine), 데스카르보에톡시로라타딘(descarboethoxyloratadine), 독실아민(doxylamine), 디메틴덴(dimethindene), 에바스틴(ebastine), 에피나스틴(epinastine), 에플레티리진(efletirizine), 펙소페나딘(fexofenadine), 히드록시진(hydroxyzine), 케토티펜(ketotifen), 로라타딘(loratadine), 레보카바스틴(levocabastine), 미졸라스틴(mizolastine), 메퀴타진(mequitazine), 미안세린(mianserin), 노베라스틴(noberastine), 메클리진(meclizine), 노라스테미졸(norastemizole), 올로파타딘(olopatadine), 피쿠마스트(picumast), 피릴아민(pyrilamine), 프로메타진(promethazine), 테르페나딘(terfenadine), 트리펠렌아민(tripelennamine), 테멜라스틴(temelastine), 트리메프라진(trimeprazine) 및 트리프롤리딘(triprolidine)이 있고, 특히 세티리진, 레보세티리진, 에플레티리진 및 펙소페나딘이다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 H3 길항제 (및/또는 역 효능제)와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다. H3 길항제의 예로는 예를 들어 WO2004/035556호 및 WO2006/045416호에 기재된 화합물들이 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용된 수 있는 다른 히스타민 수용체 길항제로는 H4 수용체의 길항제 (및/또는 역 효능제), 예를 들어 문헌[Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)]에 기재된 화합물이 있다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 PDE4 억제제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 β2-아드레날린수용체 효능제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 코르티코스테로이드와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 비스테로이드 GR 효능제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 항콜린성제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 항히스타민제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 PDE-4 억제제 및 β2-아드레날린수용체 효능제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 항콜린성제 및 PDE-4 억제제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
상기 언급된 조합물들은 사용을 위해 약제학적 조성물의 형태로 편리하게 제공될 수 있으므로, 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 조합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 추가의 측면을 나타낸다.
그러한 조합물의 개개 화합물은 분리된 또는 조합된 약제학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 개개 화합물은 조합된 약제학적 제형으로 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료제의 적합한 용량들은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 또 다른 치료적 활성제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 PDE4 억제제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 β2-아드레날린수용체 효능제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 코르티코스테로이드와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 비스테로이드 GR 효능제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 항콜린성제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 항히스타민제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 PDE4 억제제 및 β2-아드레날린수용체 효능제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명은 추가의 측면에서 항콜린성제 및 PDE4 억제제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이제 본 발명을 하기 비제한적인 실시예에 의해 설명할 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 준비하고 사용하기 위한 안내를 당업자에게 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 특정 구체예를 기술하였으나, 당업자는 다양한 변경 및 변형이 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으며 수행될 수 있음을 이해할 것이다.
상업적인 공급처의 명칭이 화합물 또는 시약의 명칭 뒤에 "화합물 X (Aldrich)" 또는 "화합물 X/Aldrich"와 같이 제공될 때, 이것은 화합물 X가 지명된 상업적 공급처와 같은 상업적인 공급처로부터 수득될 수 있음을 의미한다. 본 명세서에 언급되지 않은 경우, 화합물 또는 시약은 Sigma Aldrich, Lancaster, Fluorochem, TCI 등과 같은 널리 알려진 공급처로부터 구입할 수 있다.
실시예의 명칭은 구조를 명칭에 매칭시키는 화합물 명명 프로그램을 이용하여 수득되었다 (예컨대, ACD/Name Batch v 9.0).
일반적인 실험 세부사항
액체 크로마토그래피 질량 분광법 ( LCMS )
하기 나열된 방법들 중 하나를 이용하여 LCMS 분석을 수행하였다.
방법 A:
LCMS 기계는 하기로 구성된다:
컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7㎛ 2.1 mm x 50mm. 컬럼 오븐은 40℃로 설정된다.
용매 A: 물 0.1% 포름산 + 1OmM 암모늄 아세테이트
용매 B: MeCN: 물 95:5 + 0.05% 포름산
주입 부피: 0.5㎕
주입 기술: 부분 루프 오버필 (partial loop overfill)
UV 검출: 220 내지 330 nm
UV 샘플링 속도: 초당 40 포인트
MS 스캔 범위: 100 내지 1000 amu
MS 스캐닝 속도: 0.1초 인터 스캔 딜레이를 지니는 0.2초 스캔
MS 스캔 기능: pos neg 스위칭을 구비한 전기분무
사이클 시간: 2분 30초
구배:
Figure pct00024
방법 B:
HPLC 분석을 Sunfire C18 컬럼 (30mm x 4.6mm i.d. 3.5㎛ 패킹 직경) 상에서 30℃에서 수행하였다.
용매 A = 물 중 포름산의 0.1 % v/v 용액.
용매 B = 아세토니트릴 중 포름산의 0.1 % v/v 용액.
하기 구배를 이용하였다:
Figure pct00025
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터의 평균 시그널이었고, 질량 스펙트럼을 교대-스캔 포지티브 및 네거티브 방식 전기분무 이온화를 이용하여 질량 분광계 상에 기록하였다.
방법 C:
HPLC 분석을 Phenomenex Luma C18(2) (50mm x 2mm i.d. 3㎛ 패킹 직경, 또는 유효하게 동등한 것) 상에서 40℃에서 수행하였다.
용매 A = 물 중 TFA의 0.05% v/v 용액.
용매 B = 아세토니트릴 중 TFA의 0.05% v/v 용액.
하기 구배를 이용하였다:
Figure pct00026
UV 검출 파장은 분석물 의존적이었고, 질량 스펙트럼을 포지티브 이온 전기분무를 이용하여 질량 분광계 상에 기록하였다.
방법 D:
HPLC 분석을 Phenomenex Luma C18(2) (50mm x 2mm i.d. 3㎛ 패킹 직경, 또는 유효하게 동등한 것) 상에서 60℃에서 수행하였다.
용매 A = 물 중 TFA의 0.05% v/v 용액.
용매 B = 아세토니트릴 중 TFA의 0.05% v/v 용액.
하기 구배를 이용하였다:
Figure pct00027
UV 검출 파장은 분석물 의존적이었고, 질량 스펙트럼을 포지티브 이온 전기분무를 이용하여 질량 분광계 상에 기록하였다.
질량 유도된 자동화 분취용 HPLC 방법
화합물의 정제에 이용된 질량 유도된 자동화 분취용 HPLC 방법을 하기에 기술한다.
방법 A - 고 pH
컬럼 세부사항: Waters_XBRIDGE Prep C18 컬럼 5um OBD (30 x 150 mm)
하기 용매를 이용하였다:
A=암모니아 수용액으로 pH 10으로 조정된 물 중의 10 mM 중탄산암모늄
B=아세토니트릴 + 0.1% 수성 암모니아
uv, ms 또는 둘을 조합시켜 수집을 수행하였다. UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터의 평균 시그널이었다. 질량 스펙트럼을 교대-스캔 포지티브 및 네거티브 방식 전기분무 이온화를 이용하여 질량 분광계 상에 기록하였다.
방법 B - 저 pH
컬럼 세부사항: SUNFIRE C18 컬럼 (30 x 150 mm id 5 um 패킹 직경)
하기 용매를 이용하였다:
A=물 중의 포름산의 O.1 % v/v 용액
B=아세토니트릴 중 포름산의 0.1% v/v 용액.
uv, ms 또는 둘을 조합시켜 수집을 수행하였다. UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터의 평균 시그널이었다. 질량 스펙트럼을 교대-스캔 포지티브 및 네거티브 방식 전기분무 이온화를 이용하여 질량 분광계 상에 기록하였다.
방법 C
컬럼 세부사항: XBRIDGE Shield RP18 컬럼 (100 x 19mm, 5 uM 패킹 직경)
하기 용매를 이용하였다:
A=암모니아 수용액으로 pH 10으로 조정된 물 중의 10 mM 중탄산암모늄
B=메탄올
uv, ms 또는 둘을 조합시켜 수집을 수행하였다. UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장으로부터의 평균 시그널이었다. 질량 스펙트럼을 교대-스캔 포지티브 및 네거티브 방식 전기분무 이온화를 이용하여 질량 분광계 상에 기록하였다.
중간체 및 실시예
중간체 1
6- 클로로 -4- 아이오도 -1-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸
Figure pct00028
방법 A
6-클로로-4-아이오도-1H-인다졸 (30 g, 108 mmol, Sinova로부터 이용가능)을 N,N-디메틸포름아미드 (300 ml)에 용해시키고 아이스 워터 배스에서 질소하에 냉각시켰다. 수소화나트륨 (5.17 g, 129 mmol)을 부분씩 첨가하였고, 이 때 온도를 1O℃ 아래로 유지하였다. 완전한 첨가 후에, 반응 혼합물을 20분간 교반한 다음 벤젠설포닐 클로라이드 (16.5 ml, 129 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물이 밤새 실온으로 가온되게 둔 다음 아이스 워터 (2L) 상에 부었다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (약 400 ml)로 세척하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (43.3 g)을 수득하였다. LCMS (방법 A): Rt 1.38분, MH+ 419.
방법 B
THF (5.7L) 중의 6-클로로-4-아이오도-1H-인다졸 (633.6 g)의 교반된 용액에 수산화나트륨 (227.4 g)에 이어 테트라-n-부틸암모늄 바이설페이트 (38.0 g)를 20±3℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 혼합물을 20±3℃에서 1시간 3분 동안 교반한 다음, 내부 온도가 25℃ 미만을 유지하는 속도로 벤젠설포닐 클로라이드 (319 ml)를 첨가하였다. 남아있는 벤젠설포닐 클로라이드를 THF (630 mL)를 이용하여 용기내로 세정한 다음, 혼합물을 1시간 10분간 교반하였다. 혼합물을 5℃ 미만으로 냉각하고 내부 온도가 5±3℃ 이하를 유지하는 속도로 물 (12.7 L)을 첨가한 다음 혼합물을 0-5℃에서 1시간 20분간 교반하였다. 고형물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 (2 x 1.9 L), 흡입 건조킨 다음, 진공하에 질소를 흘리면서(bleed) 40℃±3℃에서 밤새 추가로 건조시켜 표제 화합물 (780.8 g)을 수득하였다. LCMS (방법 C): Rt 6.28분, MH+ 419.
중간체 2
6- 클로로 -1-( 페닐설포닐 )-4-( 트리메틸스탄나닐 )-1H- 인다졸
Figure pct00029
6-클로로-4-아이오도-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸 (30 g, 71.7 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (8.1 g, 7.01 mmol), 크실렌 (200 ml), 트리에틸아민 (19.98 ml, 143 mmol) 및 헥사메틸디틴 (21.8 ml, 105 mmol)을 15O℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite를 통해 고온 여과하고, 추가의 크실렌으로 세척하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산으로 분말화하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 (14.4 g)을 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt 1.51분, MH+ 457.
중간체 3a
에틸 2-[6- 클로로 -1-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -4-일]-1,3- 옥사졸 -5- 카르복실레이트
Figure pct00030
4개의 회분에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (3.37 g, 2.92 mmol), 에틸 2-클로로-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (6.65 g, 37.9 mmol, Apollo Scientific으로부터 이용가능) 및 구리(I) 아이오다이드 (1.11 g, 5.83 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (52 ml) 중의 6-클로로-1-(페닐설포닐)-4-(트리메틸스탄나닐)-1H-인다졸 (13.28 g, 29.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 중 3개의 회분에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.03 g, 0.89 mmol), 에틸 2-클로로-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (2.03 g, 11.59 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드 (0.34 g, 1.78 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (16 ml) 중의 6-클로로-1-(페닐설포닐)-4-(트리메틸스탄나닐)-1H-인다졸 (4.06 g, 8.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 네 번째 회분에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.28 g, 0.24 mmol), 에틸 2-클로로-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (0.55 g, 3.14 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드 (0.09 g, 0.48 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중의 6-클로로-1-(페닐설포닐)-4-(트리메틸스탄나닐)-1H-인다졸 (1.10 g, 2.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 각 회분을 세척하고 100℃에서 마이크로파 조사하에 30분간 교반하였다. 혼합물이 실온으로 냉각되게 하고, 합친 침전된 생성물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하고, 추가의 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공 오븐에서 72시간 동안 건조시켰다. 대략 5.2 g의 생성된 고형물을 디클로로메탄에 용해시키고, Celite를 통해 통과시키고, 추가의 디클로로메탄으로 용리시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고형물 (4.95 g)로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt 1.38분, MH+ 432.
중간체 3b
메틸 2-[6- 클로로 -1-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -4-일]-1,3- 옥사졸 -5- 카르복실레이트
Figure pct00031
톨루엔 (1.43 L) 중의 6-클로로-4-아이오도-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸 (549.8 g)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (380 ml)을 20±3℃에서 질소 대기하에 첨가하였다. 톨루엔 (825 ml) 중의 헥사메틸디틴 (385 ml)을 첨가하고, 톨루엔 (275 ml)에 이어 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (154.7 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12O℃로 가열시키고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물이 20±3℃로 냉각되게 하고, 여과한 다음, 톨루엔 (4.95 L)으로 세척하였다. 여액을 5㎛ Dominick hunter in-line 필터를 통해 깨끗한 용기로 옮기고, 추가의 톨루엔 (550 ml)으로 세정하였다. 그 후 회분을 50% KF 수용액 (5.5 L)으로 세척하고, 수성 슬러리를 여과하고, 여액을 유기상과 다시 합쳤다. 수성물을 분리시키고, 유기물을 50% 수성 KF (5.5 L)에 이어 물 (5.5 L)로 연속하여 세척하였다. 유기층을 DMPU (2.75 L)로 희석한 다음 진공 증류에 의해 약 5.4vol로 농축시켰다. 생성된 용액에 구리 (I) 아이오다이드 (25.5 g)에 이어 메틸 2-클로로-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (279 g, Apollo Scientific으로부터 이용가능)를 20±3℃에서 첨가하였다. 용액을 진공을 통해 탈기시키고, 질소를 퍼징하였다 (x3). 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (78 g)을 첨가하고, 혼합물을 탈기시킨 다음 (x3) 85-9O℃로 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 DMSO (13.75 L)로 희석시키고 20±3℃로 냉각한 다음, 결정화가 시작될 때까지 물 (2.75 L)을 약 15분에 걸쳐 약 1vol 부분들로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃±3℃에서 1.5h 동안 에이징하였다. 고형물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 (2x 2.75 L), 흡입 건조시킨 다음, 추가로 진공에서 질소를 흘리면서 45℃±5℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (341.1 g)을 수득하였다.
LCMS (방법 C): Rt 6.08분, MH+ 418
중간체 4
{2-[6- 클로로 -1-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -4-일]-1,3- 옥사졸 -5-일}메탄올
Figure pct00032
방법 A
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 디클로로메탄 (80 ml) 중의 에틸 2-[6-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (5.11 g, 11.8 mmol)의 용액을 -25℃로 냉각하였다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (25 ml, 37.5 mmol, 톨루엔 중 1.5M 용액)를 적가하고, 반응물을 -2O℃에서 3h 동안 교반하였다. 포타슘 소듐 타르트레이트의 10% 수용액 (80 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분간 교반하였다. 침전된 고형물을 여과하고 에틸 아세테이트 (500 ml)와 물 (500 ml) 사이에서 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성물을 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다 (3x 150 ml). 합친 유기물을 건조시키고, 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 고형물 (1.1 g)로서 수득하였다. LCMS (방법 A): Rt 1.09분, MH+ 390.
남아 있는 여액을 진공에서 충분히 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ml)와 물 (500 ml) 사이에서 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성물을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 150 ml). 합친 유기물을 물로 세척하고 (2x 150 ml), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다 (1.9 g).
LCMS (방법 A): Rt 1.09분, MH+ 390.
방법 B
아이스 배스에서 질소하에 교반된 THF (17.25 ml) 중의 에틸 2-[6-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (1.15 g)의 용액에 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (5.08 ml, 5.64 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 O℃에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 설페이트 데카히드레이트 (2.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 1h 동안 교반한 다음, 여과하고, THF (2 x 5 vol)로 세척하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.98 g).
LCMS (방법 D): Rt 2.20분, MH+ 390.
중간체 5
4-[5-( 브로모메틸 )-1,3- 옥사졸 -2-일]-6- 클로로 -1-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸
Figure pct00033
방법 A
{2-[6-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]-1,3-옥사졸-5-일}메탄올(1.626 g, 4.17 mmol)을 무수 디클로로메탄 (20 ml)에 용해시키고, 카본 테트라브로마이드 (2.77 g, 8.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 O℃로 냉각하고, 디클로로메탄 (20 ml) 중의 트리페닐포스핀 (2.188 g, 8.34 mmol)의 용액을 적가하였다. RT로 가온시키고, 추가로 3시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공에서 부분적으로 제거하고, 용액을 디클로로메탄 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키며, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켰다. 적합한 분획들을 합쳐 표제 화합물을 크림색 고형물로서 수득하였다 (1.16 g).
LCMS (방법 B): Rt 3.70분, MH+ 454.
방법 B
트리페닐포스핀 디브로마이드 (20.60 g, 48.8 mmol)를 디클로로메탄 (181 ml) 중의 {2-[6-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]-1,3-옥사졸-5-일}메탄올 (9.06 g, 23.2 mmol)의 현탁액에 O℃에서 첨가하였다. 완료시까지 반응 혼합물을 O℃에서 교반하였다. 물 (91 ml)과 포화된 중탄산나트륨 용액 (91 ml)을 첨가하고, 혼합물을 교반한 다음, 분리시켰다. 수성층을 추가의 디클로로메탄 (45 ml)으로 추출하고, 유기물을 합치고, 물 (91 ml)로 세척하였다. 층들을 분리시키고, 유기물을 농축 건조시킨 다음 메탄올 (136 ml)에 재용해시켰다. 30분간 교반시킨 후, 생성된 백색 현탁액을 여과하고, 고형물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 오프-화이트(off-white) 고형물로서 수득하였다 (9.58 g). LCMS (방법 D): Rt 2.57분, MH+ 452/454.
중간체 6a
6- 클로로 -4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4- 모르폴리닐 ] 메틸 }-1,3- 옥사졸 -2-일)-1-(페 닐설포 닐)-1H- 인다졸
Figure pct00034
4-[5-(브로모메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-6-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸(0.580 g, 1.28 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시키고 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린 (0.317 ml, 2.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반한 다음 용매를 질소 스트림하에 제거하였다. 생성된 황색 고형물을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시키고 물로 세척하였다 (2 x 2.5 ml). 층들을 분리하고 (소수성 프릿) 유기물을 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고형물로서 수득하였다 (0.60 g).
LCMS (방법 A): Rt 0.86분, MH+ 487.
Figure pct00035
적합한 아민을 이용하여 유사하게 하기를 제조하였다:
Figure pct00036
중간체 7
2-( 메틸옥시 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-3- 피리딘아민
Figure pct00037
1L의 둥근 바닥 플라스크에서 5-브로모-2-(메틸옥시)-3-피리딘아민 (18.93 g, 93 mmol, Asymchem International로부터 이용가능)에 질소-퍼징된 1,4-디옥산 (500 ml)에 이어 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란 (47.4 g, 186 mmol), 포타슘 아세테이트 (27.5 g, 280 mmol) 및 디클로로{1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (7.61 g, 9.32 mmol)을 첨가하였다. 그 후 혼합물을 8O℃에서 질소 하에 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 실온으로 냉각되게 한 다음 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, Celite 패드를 통해 여과하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고 (2X) 합친 유기물을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 밤새 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 진한 갈색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 0-50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적합한 분획들을 합치고, 증발 건조시키고, 잔류물을 시클로헥산으로 분말화하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 연한 분홍색 고형물로서 수득하였다 (11.1 g). LCMS (방법 A) Rt 0.91분, MH+ 251.
중간체 8
N-[2-( 메틸옥시 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-3- 피리디닐 ] 메탄설폰아미드
Figure pct00038
피리딘 (5 ml) 중의 2-(메틸옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딘아민 (0.5 g, 1.999 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.309 ml, 4.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 포화된 중탄산나트륨 용액 (10 ml)과 디클로로메탄 (20 ml) 사이에서 분배시키고, 소수성 프릿에 의해 분리하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 구배를 이용하여 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다 (0.46g). LCMS (방법 A): Rt 0.98분, MH+ 329.
중간체 9
2,4- 디플루오로 -N-[2-( 메틸옥시 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-3- 피리디닐 ] 벤젠설폰아미드
Figure pct00039
피리딘 (12 ml) 중의 2-(메틸옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딘아민 (3 g, 12.00 mmol)의 교반된 용액에 2,4-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (1.774 ml, 13.19 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하였다. 2N 염화수소 (aq) (20 ml) 및 디클로로메탄 (20 ml)을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성층을 추가의 디클로로메탄으로 세척하고 (2x 15 ml) 유기층들을 합치고, 건조시키고 (소수성 프릿) 진공에서 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 반응 혼합물에는 여전히 약간의 피리딘이 존재하므로 한 번 더 추출하기 위해 2M 염화수소 (aq) 및 디클로로메탄 (15 ml)을 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 수득하였다 (4.3g). LCMS (방법 A): Rt 1.20분, MH+ 427 [NB. 또한 보론산과 일치하는 Rt 0.73분, MH+ 345가 관찰됨 (HPLC 용리제로 인한 가수분해 생성물)].
중간체 10
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4- 모르폴리닐 ] 메틸 }-1,3- 옥사졸 -2-일)-1-(페 닐설포닐 )-1H- 인다졸 -6-일]-2-( 메틸옥시 )-3- 피리디닐 ]-2,4- 디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00040
1,4-디옥산 (2 ml) 중의 6-클로로-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸 (0.2 g, 0.411 mmol) 및 2,4-디플루오로-N-[2-(메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리디닐]벤젠설폰아미드 (0.228mg, 0.534 mmol)의 용액에 클로로[2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴]팔라듐-1(1R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일[(1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]포스판 (11.5 mg, 0.021 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.262 g, 1.23 mmol) 및 물 (0.2 ml)을 첨가하였다. 마이크로파 조사하에 3시간 동안 교반하면서 반응 혼합물을 12O℃로 가열한 다음, 메탄올로 용리시키며 실리카 SPE를 통해 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml)과 물 (5 ml) 사이에서 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성물을 추가의 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x 2.5 ml). 합친 유기물을 질소 스트림 하에 농축시키고, 잔류물을 DMSO 및 몇 방울의 디클로로메탄 (3 ml)에 용해시키고, 3회 주입으로 MDAP에 의해 정제시켰다 (방법 A). 적합한 분획들을 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 옅은 갈색 고형물로서 수득하였다 (0.105 g). LCMS (방법 A): Rt 0.93분, MH+ 751.
중간체 11
2,4- 디플루오로 -N-[5-[4-(5-{[4-(1- 메틸에틸 )-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-1,3- 옥사 졸-2-일)-1-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -6-일]-2-( 메틸옥시 )-3- 피리디닐 ] 벤젠설폰아미드
Figure pct00041
1,4-디옥산 (2 ml) 중의 6-클로로-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸 (0.2 g, 0.40 mmol) 및 2,4-디플루오로-N-[2-(메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리디닐]벤젠설폰아미드 (0.222 g, 0.52 mmol)의 용액에 클로로[2'-(디메틸아미노)-2- 바이페닐릴]팔라듐-1(1R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일[(1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]포스판 (11.2 g, 0.020 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.255 g, 1.20 mmol) 및 물 (0.2 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 3시간 동안 교반시키며 12O℃로 가열한 다음, 메탄올로 용리시키며 실리카 SPE를 통해 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml)과 물 (5 ml) 사이에서 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성물을 추가의 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x 2 ml). 합친 유기물을 질소 스트림 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-25% 메탄올로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제시켰다. 적합한 분획들을 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다 (0.081 g). LCMS (방법 A): Rt 0.85분, MH+ 764.
중간체 12
에틸 2-[6-{1-[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]-1H-인돌-4-일}-1-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -4-일]-1,3- 옥사졸 -5- 카르복실레이트
Figure pct00042
1,4-디옥산 (15 ml) 및 물 (1.5 ml) 중의 에틸 2-[6-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (1.5 g, 3.47 mmol)의 용액에 {1-[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]-1H-인돌-4-일}보론산 (1.243 g, 4.52 mmol, Combi-Blocks Inc.로부터 이용가능), 클로로[2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴]팔라듐-1(1R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일[(1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]포스판 (0.097 g, 0.174 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (2.212 g, 10.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 3h 동안 가열하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)과 물 (10 ml) 사이에서 분배시켰다. 포화된 염화나트륨 용액 (100 ml)을 첨가하고, 유기상을 분리시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키며 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 요망되는 분획을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였고 (0.846 g), 이것은 LCMS에 의해 일부 반응하지 않은 출발 물질을 함유하는 것으로 나타났다.
LCMS (방법 A): Rt 1.71분, MH+ 627 (및 에틸 2-[6-{1-[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]-1H-인돌-4-일}-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트와 일치하는 Rt 1.39분, MH+ 432).
중간체 13
{2-[6-{1-[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]-1H-인돌-4-일}-1-( 페닐설포닐 )-1H-인다졸-4-일]-1,3- 옥사졸 -5-일}메탄올
Figure pct00043
디클로로메탄 (10 ml) 중의 에틸 2-[6-{1-[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]-1H-인돌-4-일}-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (에틸 2-[6-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트와 일치하는 불순물 함유)(0.84 g)의 용액에 -2O℃에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (2.68 ml, 2.68 mmol, 헥산 중 1M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -2O℃에서 2시간 동안 교반한 다음 10% 암모늄 클로라이드 용액 (10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 디클로로메탄 (10 ml)으로 추출하고, 층들을 분리하고 (소수성 프릿) 유기물을 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키며 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 농축시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고형물로서 수득하였고 (0.36 g), 이것은 LCMS에 의해 2-[6-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]-1,3-옥사졸-5-일}메탄올에 일치하는 불순물을 함유하였다. LCMS (방법 A): Rt 1.55분, MH+ 585 (및 {2-[6-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]-1,3-옥사졸-5-일}메탄올 불순물과 일치하는 Rt 1.11분, MH+ 390).
중간체 14
6- 클로로 -4-(5-{[(2R,6R)-2,6-디메틸-4- 모르폴리닐 ] 메틸 }-1,3- 옥사졸 -2-일)-1-(페 닐설포 닐)-1H- 인다졸
Figure pct00044
공기 중에서 실온에서 교반된 디클로로메탄 (50 mL) 중의 4-[5-(브로모메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-6-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸 (750 mg, 1.657 mmol)의 용액에 순수한 2,6-디메틸모르폴린 (191 mg, 1.657 mmol, 이성질체의 혼합물로서 Aldrich로부터 이용가능)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 회전 증발기를 이용하여 제거한 다음 미정제 물질을 Fluorosil™ 상에 미리 흡수시키고 0-100% 에틸 아세테이트-시클로헥산 구배를 이용하여 실리카 (100g) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 60분에 걸쳐 정제시켰다. 2개의 부분입체이성질체를 분리하였다.
적합한 분획들을 합치고 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (226 mg).
1H NMR에 의해 트랜스 이성질체로서의 구조물을 확인하였다.
Figure pct00045
중간체 15
1,1-디메틸에틸 4-({2-[6- 클로로 -1-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -4-일]-1,3- 옥사졸 -5-일} 메틸 )-1- 피페라진카르복실레이트
Figure pct00046
1,1-디메틸에틸 1-피페라진카르복실레이트 (185 mg, 0.994 mmol)를 1 ml의 DCM에 용해시키고 트리에틸아민 (0.185 mL, 1.325 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1h 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 이것을 물/DCM (1:1, 50ml)에 용해시키고, 유기상을 수집한 다음 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다 (347mg). LCMS (방법 A) Rt 1.16분 (불충분한 이온화, (M+MeCN)+ 599 관찰됨).
실시예 1
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4- 모르폴리닐 ] 메틸 }-1,3- 옥사졸 -2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-( 메틸옥시 )-3- 피리디닐 ] 메탄설폰아미드
Figure pct00047
방법 A
1,4-디옥산 (2 ml) 중의 6-클로로-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸 (0.20 g, 0.411 mmol) 및 N-[2-(메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]메탄설폰아미드 (0.175 g, 0.534 mmol)의 용액에 클로로[2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴]팔라듐-1(1S,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일[(1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]포스판 (11.5 mg, 0.021 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.262 g, 1.23 mmol) 및 물 (0.2 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 12O℃에서 마이크로파 조사하에 1h 동안 교반하였다. 추가의 클로로[2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴]팔라듐-1(1S,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일[(1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]포스판 (11.5 mg, 0.021 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (80 mg)을 첨가하고, 반응물을 마이크로파 조사하에 1h 동안 12O℃로 가열하였다. 추가의 삼염기성 인산칼륨 (80 mg)을 첨가하고, 반응물을 동일한 조건하에 추가로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 SPE를 통해 여과하고, 메탄올로 용리시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml)과 물 (5 ml) 사이에서 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성물을 추가의 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x 2 ml). 합친 유기물을 질소 스트림하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH:DMSO (3ml, 1:1, v/v)에 용해시키고, 3회 주입으로 MDAP에 의해 정제하였다 (방법 A). 적합한 분획들을 합치고, 농축시켜 백색 고형물을 수득하였고, 이것을 MeOH:DMSO (1 ml, 1:1, v/v)에 용해시키고, MDAP에 의해 추가로 정제시켰다 (방법 B). 적합한 분획들을 포화된 중탄산나트륨 용액을 이용하여 pH 6으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2x 25 ml). 합친 유기물을 건조시키고, 진공에서 증발시켜 백색 고형물을 수득하였고, 이것을 질소 하에 4O℃에서 3시간 동안 추가로 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (26 mg). LCMS (방법 A): Rt 0.53분, MH+ 513.
방법 B
N-[2-(메틸옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (101 g, 308 mmol), 6-클로로-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸 (83.3 g, 154 mmol) 및 중탄산나트륨 (38.8 g, 462 mmol)을 1,4-디옥산 (1840 ml) 및 물 (460 ml)에 질소 하에 현탁시키고, 80℃로 가열하였다. 클로로[2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴]팔라듐-1(1R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일[(1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]포스판 (8.63 g, 15.40 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다.
반응 혼합물을 45℃로 냉각시키고, 2M 수성 수산화나트륨 (770 ml, 1540 mmol)을 첨가하고, 반응물을 45℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 물 (610 mL)로 희석시켰다. 디클로로메탄 (920 mL)을 첨가하고, 혼합물을 Celite를 통해 2회 여과시켰다 (매번 200 mL의 1,4-디옥산/DCM 2:1로 세척). 상들을 분리하고, 수성상을 1,4-디옥산/DCM 2:1 (500 mL)으로 세척하였다. 수성물을 염산으로 pH ~7로 중화시키고, 1,4-디옥산/DCM 2:1 (1 L)에 이어 1,4 디옥산/DCM 1:1 (2x500 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수 (500 mL)로 세척하고, Celite를 통해 여과하고 (200 mL의 1,4 디옥산/DCM 2:1로 세척), 증발시켜 진한 흑색 고형물을 수득하였고, 이것을 4개의 회분에서 정제시켰다:
회분 1: 28g을 톨루엔/에탄올/암모니아 80:20:2 (100 mL)에 용해시키고, 톨루엔/에탄올/암모니아 80:20:2로 용리시키며 컬럼 크로마토그래피(1.5 kg 실리카 컬럼)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (14.78 g).
회분 2: 3Og을 메탄올에 용해시키고 Fluorisil과 혼합하였다. 그 후, 용매를 증발에 의해 제거하고 고형물을 톨루엔/에탄올/암모니아 80:20:2로 용리시키며 컬럼 크로마토그래피 (1.5 kg 실리카 컬럼, 고체 샘플 주입 모듈)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (9.44 g).
회분 3: 31 g을 톨루엔/에탄올/암모니아 80:20:2 (100 mL)에 용해시키고, 톨루엔/에탄올/암모니아 80:20:2로 용리시키며 컬럼 크로마토그래피 (1.5 kg 실리카 컬럼)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (17 g).
회분 4: 29g을 톨루엔/에탄올/암모니아 80:20:2 (100 mL)에 용해시키고, 톨루엔/에탄올/암모니아 80:20:2로 용리시키며 컬럼 크로마토그래피 (1.5 kg 실리카 컬럼)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (21 g).
4개의 컬럼으로부터의 혼합된 분획들을 합치고, 증발시켜 19 g을 수득하였고, 이것을 200 mL의 톨루엔/에탄올/암모니아 80:20:2 (+ 용해를 돕기 위한 추가의 4ml의 0.88 NH3)에 용해시킨 다음, 톨루엔/에탄올/암모니아 80:20:2로 용리시키며 컬럼 크로마토그래피 (1.5 kg 실리카 컬럼)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (6.1 g).
모든 순수한 회분들을 합치고 (68 g) 에탄올 (1200 mL)로부터 재결정화하였다. 현탁액을 환류 가열시켜 용액을 형성하였다. 그 후, 생성된 용액을 밤새 실온으로 냉각시켯다. 그 후, 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 제한적으로(sparingly) 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (56 g). 이 물질을 에탄올 (1100 mL)로부터 재결정화하였다. 현탁액을 가열 환류시켜 용액을 형성하였다. 그 후, 생성된 용액을 교반하면서 밤새 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 제한적으로 에탄올로 세척하였다. 고형물을 진공에서 60℃로 5시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (45.51 g). LCMS (방법 A): Rt 0.61분, MH+ 513.
2회의 재결정화로부터의 여액을 증발시켜 ~23 g의 고형 잔류물을 수득하였고, 이것을 200 mL의 톨루엔/에탄올/암모니아 80:20:2 (+ 용해를 돕기 위한 추가의 4ml의 0.88 NH3)에 용해시킨 다음, 톨루엔/에탄올/암모니아 80:20:2로 용리시키며 컬럼 크로마토그래피 (1.5 kg 실리카 컬럼)에 의해 정제시켜 추가 수확물로서의 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (18.5 g). 그 후, 상기 고형물을 에탄올 (370 mL)로부터 재결정화하였다. 현탁액을 가열 환류시킨 다음 생성된 용액을 20분간 교반한 후 자연적으로 밤새 실온으로 냉각되게 하였다. 그 후, 고형물을 진공에서 65℃로 밤새 건조시켜 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (11.9O g). LCMS (방법 A): Rt 0.62분, MH+ 513.
실시예 2
N-[5-[4-(5-{[4-(1- 메틸에틸 )-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-1,3- 옥사졸 -2-일)-1H- 인다졸 -6-일]-2-( 메틸옥시 )-3- 피리디닐 ] 메탄설폰아미드
Figure pct00048
1,4-디옥산 (2 ml) 중의 6-클로로-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1-(페닐설포닐)-IH-인다졸 (200 mg, 0.400 mmol) 및 N-[2-(메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리딜]메탄설폰아미드 (171 mg, 0.520 mmol)의 용액에 클로로[2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴]팔라듐-1(1R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일[(1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]포스판 (11.2 mg, 0.020 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (255 mg, 1.20 mmol) 및 물 (0.2 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 12O℃에서 마이크로파 조사하에 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 SPE를 통해 여과하고, 메탄올로 용리시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml)과 물 (5 ml) 사이에서 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성물을 추가의 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x 2 ml). 합친 유기물을 질소 스트림하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH:DMSO (2ml, 1:1, v/v)에 용해시키고, 2회 주입으로 MDAP에 의해 정제시켰다 (방법 A). 적합한 분획들을 합치고, 농축시키고, 잔류물을 MeOH:DMSO (1 ml, 1:1, v/v)에 용해시키고, MDAP에 의해 추가로 정제하였다 (방법 B). 적합한 분획들을 포화된 중탄산나트륨 용액을 이용하여 pH 7로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (2x 20 ml). 합친 유기물을 건조시키고 (소수성 프릿), 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. LCMS (방법 A): Rt 0.51분, MH+ 526.
실시예 3
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4- 모르폴리닐 ] 메틸 }-1,3- 옥사졸 -2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-( 메틸옥시 )-3- 피리디닐 ]-2,4- 디플루오로벤젠설폰아미드
Figure pct00049
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드 (105 mg, 0.140 mmol)를 이소프로판올 (2 ml)에 현탁시키고, 2M 수산화나트륨 (aq) (0.699 ml, 1.399 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하고, 용매를 질소 스트림하에 제거하고, 잔류물을 물 (1 ml)에 용해시키고, 2M 염화수소 (aq)를 첨가하여 pH ~6으로 산성화하였다 (흑색 침전물 형성). 현탁액을 디클로로메탄 (3 x 2 ml)으로 추출하고, 합친 유기물을 건조시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 이것을 추출물에서 용해되지 않은 채로 남아있는 흑색 침전물과 합치고, MeOH:DMSO (1 ml, 1:1, v/v)에 용해시키고, MDAP에 의해 정제하였다 (방법 A). 적합한 분획들을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (20 mg). LCMS (방법 A): Rt 0.69분, MH+ 611.
실시예 4
2,4- 디플루오로 -N-[5-[4-(5-{[4-(1- 메틸에틸 )-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-1,3- 옥사졸 -2-일)-1H- 인다졸 -6-일]-2-( 메틸옥시 )-3- 피리디닐 ] 벤젠설폰아미드
Figure pct00050
2,4-디플루오로-N-[5-[4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]벤젠설폰아미드 (81 mg, 0.106 mmol)를 이소프로판올 (2 ml)에 현탁시키고, 2M 수산화나트륨 (aq) (0.53 ml, 1.060 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (1 ml)에 용해시키고, 2M 염화수소 (aq)를 첨가하여 pH ~6으로 산성화하였다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄으로 추출하고 (3 x 2 ml), 유기층을 분리하고 (소수성 프릿), 진공에서 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였고, 이것을 MeOH:DMSO (1 ml, 1:1, v/v)에 용해시키고, MDAP에 의해 정제하였다 (방법 A). 적합한 분획들을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (45 mg). LCMS (방법 A): Rt 0.65분, MH+ 624.
실시예 5
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4- 모르폴리닐 ] 메틸 }-1,3- 옥사졸 -2-일)-6-(1H-인돌-4-일)-1H- 인다졸
Figure pct00051
1,4-디옥산 (1.5 ml) 및 물 (0.15 ml) 중의 6-클로로-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸 (50 mg, 0.103 mmol)의 용액에 {1-[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]-1H-인돌-4-일}보론산 (37 mg, 0.133 mmol), 클로로[2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴]팔라듐-(1R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일[(1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]포스판 (5.75 mg, 10.27 ㎛ol) 및 삼염기성 인산칼륨 (65 mg, 0.308 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사하에 100℃에서 40분간 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (2 ml) 중의 10% 메탄올에 용해시키고, 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키며 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적합한 분획들을 농축시켜 갈색 검을 수득하였고, 이것을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (0.2 ml, 0.2 mmol, 테트타히드로푸란 중 1M)로 직접 처리하고, 2O℃에서 18h 동안 정치시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1,4-디옥산 (1 ml)에 용해시키고, 2M 수산화나트륨 (1 ml)으로 처리하고 2O℃에서 48h 동안 정치시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 분말화한 다음, 디클로로메탄 및 메탄올의 구배로 용리시키며 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 옅은 갈색 고형물을 수득하였고, 이것을 1.4-디옥산 중의 0.5M 암모니아로 용리시키며 SCX SPE (1 g)에 의해 추가로 정제시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 MDAP에 의해 추가로 정제시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (14 mg). LCMS (방법 A): Rt 0.70분, MH+ 428.
실시예 6
6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1- 메틸에틸 )-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-1,3- 옥사졸 -2-일)-1H- 인다졸
Figure pct00052
방법 A
6-클로로-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸 (97 mg, 0.194 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보톨란-2-일)-1H-인돌 (61.3 mg, 0.252 mmol, Frontier Scientific Europe으로부터 이용가능), 클로로[2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴]팔라듐-(1R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일[(1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]포스판 (10.87 mg, 0.019 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (124 mg, 0.582 mmol)을 1,4-디옥산 (1 ml) 및 물 (0.1 ml)에 용해시키고, 바이오티지 이니시에이터(Biotage Initiator) 마이크로파에서 100℃로 30분간 가열하였다. 추가의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (61.3 mg, 0.252 mmol) 및 클로로[2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴]팔라듐-(1R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일[(1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]포스판 (5 mg)을 첨가하고, 반응물을 11O℃에서 30분간, 이어서 14O℃에서 30분간 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-25% 메탄올로 용리시키며 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 적합한 분획들을 합치고, 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였고, 이것을 MeOH:DMSO (1 ml, 1:1, v/v)에 용해시키고, MDAP에 의해 정제하였다 (방법 A). 적합한 분획들을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (30 mg). LCMS (방법 A): Rt 0.57분, MH+ 441.
방법 B
6-클로로-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸 (75.17 g, 150 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (73.1 g, 301 mmol), 중탄산나트륨 (37.9 g, 451 mmol), 및 클로로[2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴]팔라듐-(1R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일[(1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]포스판 (8.43 g, 15.03 mmol)을 질소 퍼징된 1,4-디옥산 (1200 mL) 및 물 (300 mL)에 현탁시켰다. 반응 용기를 오버헤드 교반시키면서 5회 교대하는 진공 및 질소하에 두고, 그 후 최종적으로 질소 대기 하에 두고, 120℃로 2.5 h 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 45℃로 냉각한 다음 2M 수성 수산화나트륨 (376 mL, 752 mmol)으로 처리하였다. 45℃에서 밤새 (~ 13h) 교반시킨 후, 혼합물을 RT로 냉각하고 DCM (600 ml) 및 물 (400 ml)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성물을 DCM:1,4-디옥산 (1:1)으로 재추출하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 DCM:1,4-디옥산 (1:1)으로 세척하면서 Celite를 통해 여과시켰다. 층들을 분리하고, 2M HCl (1000 ml)을 유기물에 첨가하였다. 혼합물을 500 ml의 2M HCl로 세척하고, 세척물을 별도로 보관하면서, Celite를 통해 다시 여과하였다. 그 후, 여액 층을 분리하고, 유기층을 Celite로부터의 산 세척물로 세척하였다. 층들을 분리시키고, 산성 수성물을 합쳤다. 그 후, 이것을 2x500 ml의 DCM으로 역(back)-세척하였고; 각각의 세척물은 Celite 여과를 필요로 한다. 그 후, Celite 패드를 150 ml의 2M HCl로 세척하면서 산성 수성물에 Celite를 통한 최종 여과를 제공하였다.
산성 수성물을 비이커 (5000 ml)로 옮기고, 강한 교반과 함께 2M NaOH를 첨가하여 혼합물을 pH 10-11로 염기성화하였다. 그 후, 혼합물을 1,4-디옥산:DCM (1:1) (5 x 500 ml)을 이용하여 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 포움을 수득하였고, 이것을 진공에서 50℃로 밤새 건조시켰다.
상기 물질을 3개의 회분에 분할하고, 각각을 DMF/TFA (1:1, 30 ml)로 로딩한 다음 물 중 3-40% MeCN + 0.25% TFA로 용리시켜, 역상 컬럼 크로마토그래피 (3 x 1.9 kg C18 컬럼)에 의해 정제하였다 (주: 컬럼 2 & 3은 10% MeCN으로 시작하는 상이한 구배를 이용한다).
적합한 분획들을 합치고, 아세토니트릴을 진공에서 제거하고, 교반된 용액에 포화된 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 산성 수성물을 pH 10으로 염기성화하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 다음, 진공에서 65℃로 밤새 건조시켜, 표제 화합물 (28.82 g)을 옅은 갈색 포움으로서 수득하였다.
LCMS (방법 A): Rt 0.68분, MH+ 441.
Figure pct00053
실시예 7
6-(1H-인돌-4-일)-4-[5-(4- 모르폴리닐메틸 )-1,3- 옥사졸 -2-일]-1H- 인다졸 트리플루오로아세테이트
Figure pct00054
디클로로메탄 (10 ml) 중의 {2-[6-{1-[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]-1H-인돌-4-일}-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]-1,3-옥사졸-5-일}메탄올의 용액 (2-[6-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]-1,3-옥사졸-5-일}메탄올에 일치하는 불순물 함유) (350 mg)에 카본 테트라브로마이드 (397 mg, 1.197 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 O℃로 냉각하고, 디클로로메탄 (2 ml) 중의 용액으로서 트리페닐포스핀 (314 mg, 1.197 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시킨 다음 용매를 부분적으로 제거하고, 용액을 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키며 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 직접 정제시켰다. 요망되는 분획들을 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였다 (37 mg).
디클로로메탄 (5 ml) 중의 고형물 (30 mg, 0.056 mmol)의 용액에 모르폴린 (9.8 mg, 0.112 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2O℃에서 18h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1,4-디옥산 (2 ml)에 용해시키고 2M 수산화나트륨 용액 (1 ml, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2O℃에서 18h 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (1 ml) 중의 10% 메탄올로 분말화하고, 디클로로메탄 및 디클로로메탄 + 메탄올 중의 1% 암모니아의 구배로 용리시키며 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 요망되는 분획들을 농축시키고, MDAP에 의해 정제시켜 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다. LCMS (방법 A): Rt 0.65분, MH+ 400.
실시예 8
N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-디메틸-4- 모르폴리닐 ] 메틸 }-1,3- 옥사졸 -2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-( 메틸옥시 )-3- 피리디닐 ] 메탄설폰아미드
Figure pct00055
공기 중에서 실온에서 교반된 1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1.5mL) 중의 6-클로로-4-(5-{[(2R,6R)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸 (109.5 mg, 0.225 mmol), N-[2-(메틸옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (148 mg, 0.450 mmol) 및 중탄산나트륨 (56.7 mg, 0.675 mmol)의 용액에 고형 Solvias 촉매 (12.60 mg, 0.022 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 수산화나트륨 용액 (2N, 0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물이 실온에서 2시간 동안 교반되게 두었다. 냉각 시에, 반응 혼합물이 Celite 카트리지 (10g)를 통해 통과하였고, 이것을 에틸 아세에이트로 세척하였다. 생성된 용액을 증발시키고, 미정제 잔류물을 MDAP에 의해 정제시켰다 (방법 C). 적합한 분획들을 합치고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (43 mg). LCMS (방법 A) Rt 0.63분, MH+ 513.
실시예 9
6-(1H-인돌-4-일)-4-[5-(1- 피페라지닐메틸 )-1,3- 옥사졸 -2-일]-1H- 인다졸
Figure pct00056
1,1-디메틸에틸 4-({2-[6-클로로-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]-1,3-옥사졸-5-일}메틸)-1-피페라진카르복실레이트 (303mg, 0.543 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (172 mg, 0.706 mmol, Frontier Scientific으로부터 이용가능), 클로로[2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴]팔라듐- (1R,4S)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일[(1S,4R)-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]포스판 (1:1) (30 mg, 0.054 mmol, Fluka로부터 이용가능) 및 트리칼륨 인산염 (346 mg, 1.629 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2.5 mL)에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고, 바이오티지 이니시에이터 마이크로파에서 150℃로 30분가 가열하였다. 그 후, 수성 2M NaOH (5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 수성 2M NaOH (3ml)를 첨가하고, LCMS 분석에 의해 탈보호가 완료된 것으로 나타날 때까지 계속 교반하였다. 그 후, DCM을 첨가하고, 혼합물을 상 분리기를 통해 통과시켰다. 유기상을 수집하였다. 수성상을 DCM으로 역 추출한 다음, 유기상들을 합치고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이것을 1,4-디옥산 중의 5ml의 4M HCl에 용해시키고 교반되게 두었다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 고형물을 DCM과 2M 수성 HCl 사이에서 분배시켰다. 수성상을 2M 수성 NaOH로 염기성화한 다음, DCM으로 세척하였다. 유기상을 진공에서 농축시킨 다음, 잔류물을 2ml DMSO/MeOH (1:1)에 용해시키고, MDAP에 의해 정제시켰다 (방법 A). 적합한 분획들을 합치고 질소하에 4O℃에서 블로우 다운(blow down)에 의해 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (43mg). LCMS (방법 A) Rt 0.62분, MH+ 399.
실시예 10
6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1- 메틸에틸 )-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-1,3- 옥사졸 -2-일)-1H- 인다졸 히드로클로라이드
Figure pct00057
테트라히드로푸란 (THF) (7.5 mL) 중의 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸의 용액을 질소 하에 6O℃로 가열하였다. 디에틸 에테르 중의 2M 염산 (0.567 mL, 1.135 mmol) 및 테트라히드로푸란 (THF) (0.5 mL)을 혼합시키고 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 용액을 6O℃에서 30분간 교반한 다음 실온으로 서서히 냉각하였다. RT에서 추가로 30분 동안 교반한 후에, 고형물을 여과한 다음, 액체와 다시 합치고 증발 건조시켰다. THF (10 mL)를 첨가하고, 슬러리를 RT로부터 환류로 3회 사이클링하였다 (고온/저온에서 30분 유지). 슬러리를 RT에서 1시간 동안 교반한 다음 진공하에 여과하고, 생성된 고형물을 진공 오븐에서 5O℃로 밤새 건조시켜 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다 (322 mg).
LCMS (방법 A): Rt 0.66분, MH+ 441.
Figure pct00058
실시예 11
6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1- 메틸에틸 )-1- 피페라지닐 ] 메틸 }-1,3- 옥사졸 -2-일)-1H- 인다졸 디히드로클로라이드
Figure pct00059
6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 (19.4 mg, 0.044 mmol)을 테트라히드로푸란 (THF) (0.5 ml)에 용해시키고 디옥산 중의 4M HCl (0.022 ml, 0.088 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반한 다음, 형성된 크림색 침전물을 여과하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하였다 (15.5 mg). LCMS (방법 A): Rt 0.65분, MH+ 441.
Figure pct00060
실시예 12
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4- 모르폴리닐 ] 메틸 }-1,3- 옥사졸 -2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-( 메틸옥시 )-3- 피리디닐 ] 메탄설폰아미드 (R)- 만델레이트
Figure pct00061
방법 A
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (113 mg, 0.220 mmol)를 물 (18 ml)에 현탁시키고, (R)-만델산 (물 중의 0.33M 용액, 735 ㎕, 0.242 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반시킨 다음 농축시키고, 진공 오븐에서 5O℃로 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (133 mg).
LCMS (방법 A): Rt 0.60분, MH+ 513.
Figure pct00062
주 - 만델레이트만이 0.8의 몰 비로 존재한다.
방법 B
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (3.17 mg)를 5% 덱스트로스/물 (3 ml)에 현탁시켰다. (R)-만델산 (10 ㎕)의 100 mg/ml 수용액을 첨가하고, 혼합물을 45분간 교반시켜 표제 화합물을 투명한 용액으로서 수득하였다.
다형태 실험
실시예 10
X-선 분말 회절 ( XRPD )
엑셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 이용하여 PANalytical X'Pert Pro 분말 회절계, 모델 PW3040/60, 시리얼 넘버 DY1850상에서 데이터를 획득하였다. 획득 조건은 다음과 같았다: 방사선: Cu Kα, 발생기 텐션: 40 kV, 발생기 전류: 45 mA, 출발각: 2.0 °2θ, 종료각: 40.0 °2θ, 단계 크기: 0.0167 °2θ, 단계당 시간: 31.75초. 상기 샘플을 Si 웨이퍼 (제로 백그라운드)상에 수 밀리그램의 샘플을 탑재시켜 제조하여, 분말의 박막을 얻었다.
X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터를 도 1에 도시하였다.
고체 상태 형태에 대한 특징적인 피크를 산출된 격자 간격을 이용하여 표 1에 요약하였다. 피크 위치를 하이스코어 소프트웨어를 이용하여 측정하였다.
Figure pct00063
Figure pct00064
실시예 1
X-선 분말 회절 ( XRPD )
상기 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 데이터를 획득하였다.
X-선 분말 회절 (XRPD) 데이터를 도 2에 도시하였다.
고체 상태 형태에 대한 특징적인 피크를 산출된 격자 간격을 이용하여 표 2에 요약하였다. 피크 위치를 하이스코어 소프트웨어를 이용하여 측정하였다.
Figure pct00065
Figure pct00066
생물학적 데이터
PI3K 알파, 베타, 델타 및 감마 검정
검정 원리
검정 판독은 시그널의 발생에서 단리된 플렉스트린 상동성(pleckstrin homology)(PH) 도메인에 대한 PIP3의 특이적이고 높은 친화성 결합을 활용하였다. 간단히 말해, PIP3 생성물은, 유로퓸(Eu)-표지된 항-GST 모노클로날 항체, GST-태깅된 PH 도메인, 비오틴-PIP3 및 스트렙타비딘-APC로 구성된 에너지 전달 복합체로부터 비오티닐화된 PIP3의 치환에 의해 검출된다. Eu의 여기(excitation)는 APC로의 에너지 수송과 665nm에서 민감한 형광성 방출을 초래한다. PI3키나아제 활성에 의해 형성된 PIP3은 PH 도메인상에서 결합 부위에 대해 경쟁함으로써, 에너지 전달의 손실 및 시그널의 감소를 야기한다.
검정 프로토콜
고형 화합물을 전형적으로 384-웰, v 바닥, 저부피 그라이너(Greiner) 플레이트의 모든 웰 (6열 및 18열 제외)에 0.1㎕의 100% DMSO와 함께 플레이팅하였다. 플레이트를 가로질러 1열부터 12열까지 그리고 13열부터 24열까지 화합물을 연속 희석시키고 (100% DMSO에서 4배) DMSO만을 함유하는 6열과 18열을 남겨서 각 시험 화합물에 대해 11개의 농도를 수득하였다.
Millipore로부터의 특수한 PI3 키나아제 키트 (Cat# 33-001)를 이용하여 검정을 진행시켰다. 검정 키트는 하기로 구성된다:
- 4x PI3K 반응 완충제 (20OmM Hepes pH 7, 60OmM NaCl, 4OmM MgCl2, <1% 콜레이트 (w/v), <1% Chaps (w/v), 0.05% 소듐 아지드 (w/v) 함유)
- PIP2 (1 mM)
- 3x비오틴 PIP3 (50μM)
- 검출 믹스 C (267mM KF 함유)
- 검출 믹스 A (60㎍/ml의 스트렙타비딘-APC 함유)
- 검출 믹스 B (36㎍/ml의 유로퓸-항-GST(항-GST-K) 및 90㎍/ml의 GST-GRP1-PH-도메인 및 1 mM DTT 함유)
- 정지 용액 (15OmM EDTA 함유)
100% 억제 제어 (활성 없음)를 위해 손으로 3㎕의 반응 완충제 (1 mM DTT 함유)를 오직 18열에 첨가한다.
18열을 제외한 모든 열에 3㎕의 2X 효소 용액을 손으로 첨가한다. 15분간 화합물과 미리 인큐베이션한다.
3㎕의 2X 기질 용액을 모든 웰에 손으로 첨가한다 (6열은 0% 억제 제어를 나타낸다).
플레이트를 1시간 동안 방치한다 (빛을 가림) (감마의 경우에만 50분의 인큐베이션이 필요함).
3㎕의 정지/검출 용액을 모든 웰에 손으로 첨가한다.
플레이트를 1시간 동안 방치한다 (빛을 가림).
검정을 BMG Rubystar상에서 판독하고, 비율 데이터를 이용하여 11 포인트 곡선을 산출하였다.
NB 기질 용액 (농도)이 각 아이소형과 상이하다 (하기 참조).
알파
2x 500μM ATP, 16μM PIP2 및 0.030μM 3X 비오틴-PIP3를 함유하는 기질 용액.
베타
2x 800μM ATP, 16μM PIP2 및 0.030μM 3X 비오틴-PIP3을 함유하는 기질 용액.
델타
2X 160μM ATP, 10μM PIP2 및 0.030μM 3X 비오틴-PIP3을 함유하는 기질 용액.
감마
2X 30μM ATP, 16μM PIP2 및 0.030μM 3X 비오틴-PIP3을 함유하는 기질 용액.
분석 방법
데이터를 액티비티 베이스에서 XC50 4-파라메터 로지스틱 곡선 핏 알고리즘을 통해 처리하였다.
높고 낮은 대조군 (각각 0% 및 100% 억제) 사이의 억제%에 대해 표준화
일차 모듈 핏: 기울기, Min 및 Max 점근선이 변한다.
이차 모듈 핏: (1) Min 점근선 결정, (2) Max 점근선 결정, (3) Min 및 Max 점근선 결정.
곡선 핏 QC: pXC50 95% CL 비 >10
-20 < Min 점근선 < 20
80 < Max 점근선 < 120
실시예 1 내지 10 및 12의 화합물 및 염을 상기 PI3K 알파, 베타, 델타 및/또는 감마 검정 또는 유사한 공정으로 시험하였고, PI3K 델타 검정에서 적어도 7 또는 그 초과의 평균 pIC50을 지님을 확인하였다.
적어도 실시예 1, 2, 5 내지 10 및 12의 화합물 및 염은 PI3K 알파, 베타 및/또는 감마에 비해 PI3K 델타에 대해 10배 이상의 선택성을 지니는 것으로 나타났다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00067

    상기 식에서, R1은 9- 또는 10원 바이시클릭 헤테로아릴이거나 (여기서, 9- 또는 10원 바이시클릭 헤테로아릴은 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 할로, -CN 또는 -NHSO2R5에 의해 치환되거나 치환되지 않는다),
    C1 - 6알킬, -OR6, 할로 및 -NHSO2R7로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이고;
    R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 6- 또는 7원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 6- 또는 7원 헤테로시클릴은 산소 원자 또는 추가로 질소 원자를 함유하거나 함유하지 않고 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R4는 수소 또는 메틸이고;
    R6은 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    R5 및 R7은 각각 독립적으로 C1 - 6알킬이거나, 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 하나 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 9원 바이시클릭 헤테로아릴, 또는 -OR6 및 -NHSO2R7로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 R1이 인돌릴인 화합물 또는 이의 염.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 R1이 -OR6 및 -NHSO2R7로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐인 화합물 또는 이의 염.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 및 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 6원 헤테로시클릴은 산소 원자 또는 추가의 질소 원자를 함유하거나 함유하지 않고 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 화합물 또는 이의 염.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 및 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 6원 헤테로시클릴은 산소 원자를 함유하고 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 화합물 또는 이의 염.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R2 및 R3이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 6원 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 6원 헤테로시클릴은 추가의 질소 원자를 함유하고 C1 - 4알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않는 화합물 또는 이의 염.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 수소인 화합물 또는 이의 염.
  9. 실시예 1 내지 9 중의 어느 하나에 실질적으로 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염.
  10. 하기와 같은 화합물 또는 이의 염:
    N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드;
    N-[5-[4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드;
    N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2,4-디플루오로벤젠설폰아미드;
    2,4-디플루오로-N-[5-[4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]벤젠설폰아미드;
    4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-6-(1H-인돌-4-일)-1H-인다졸;
    6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸;
    6-(1H-인돌-4-일)-4-[5-(4-모르폴리닐메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-1H-인다졸;
    N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드;
    6-(1H-인돌-4-일)-4-[5-(1-피페라지닐메틸)-1,3-옥사졸-2-일]-1H-인다졸.
  11. 하기 화학식의 N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드인 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00068
    .
  12. 하기 화학식의 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸인 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00069
    .
  13. 약제학적으로 허용되는 염 형태의 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
  14. 하기 화학식의 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (R)-만델레이트:
    Figure pct00070
    .
  15. 하기 화학식의 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드:
    Figure pct00071
    .
  16. 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (R) 만델레이트, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 의학적 치료에 이용되는 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 의학적 치료에 이용되는 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (R)-만델레이트.
  21. 의학적 치료에 이용되는 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드.
  22. 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병의 치료에 이용되는 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병의 치료에 이용되는 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (R)-만델레이트.
  24. 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병의 치료에 이용되는 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드.
  25. 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  26. 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (R)-만델레이트의 용도.
  27. 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드의 용도.
  28. 안전하고 유효한 양의 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법.
  29. 안전하고 유효한 양의 N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-모르폴리닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸-6-일]-2-(메틸옥시)-3-피리디닐]메탄설폰아미드 (R)-만델레이트를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법.
  30. 안전하고 유효한 양의 6-(1H-인돌-4-일)-4-(5-{[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-옥사졸-2-일)-1H-인다졸 히드로클로라이드를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 질병을 치료하는 방법.
  31. 제 28항 내지 제 30항 중의 어느 한 항에 있어서, 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 상기 질병이 호흡기 질환, 바이러스 감염, 비-바이러스 호흡기 감염, 알레르기 질환, 자가면역 질환, 염증 질병, 심혈관 질환, 혈액암, 신경변성 질환, 췌장염, 다장기 기능부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상 또는 통증인 방법.
  32. 제 28항 내지 제 30항 중의 어느 한 항에 있어서, 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 상기 질병이 천식, 만성폐쇄폐병 (COPD), 특발성 폐섬유화증 (IPF), 바이러스 기도 감염, 호흡기 질환의 바이러스 악화, 아스페르길루스증, 리슈만편모충증, 알레르기 비염, 아토피 피부염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 혈전증, 죽상동맥경화증, 혈액암, 신경변성 질환, 췌장염, 다장기 기능부전, 신장 질환, 혈소판 응집, 암, 정자 운동성, 이식 거부, 이식편 거부, 폐 손상, 류마티스 관절염 또는 골관절염과 관련된 통증, 등통증, 일반적인 염증성 통증, 포진후 신경통(post hepatic neuralgia), 당뇨병 신경병증, 염증성 신경병증 통증 (트라우마), 삼차 신경통 또는 중추통증인 방법.
  33. 제 28항 내지 제 30항 중의 어느 한 항에 있어서, 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 상기 질병이 천식인 방법.
  34. 제 28항 내지 제 30항 중의 어느 한 항에 있어서, 부적절한 PI3-키나아제 활성에 의해 매개된 상기 질병이 COPD인 방법.
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