JP5570589B2 - Pi3キナーゼ阻害剤としてのオキサゾール置換インダゾール - Google Patents
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Description
上記スキームAで説明されるように、ホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)は、イノシトール環の第3炭素のヒドロキシルをリン酸化する。PtdIns(3,4,5)P3、PtdIns(3,4)P2及びPtdIns(3)Pを生成するホスホイノシチドのリン酸化は、細胞の増殖、細胞の分化、細胞の成長、細胞のサイズ、細胞の生存、アポトーシス、接着、細胞の運動性、細胞の移動、走化性、反転、細胞骨格の再構成、細胞の形状変化、小胞の輸送、及び代謝経路に必須であるものを含む種々のシグナル伝達経路に対するセカンドメッセンジャーを生じる(Katso et al. (2001), above; and Mol. Med. Today 6(9) p. 347−57 (2000) by Stein et al.)。
R1は、9員環又は10員環の二環式へテロアリールであり、9員環又は10員環の二環式へテロアリールは、酸素及び窒素から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含有し、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ハロ、−CN若しくは−NHSO2R5によって任意に置換され、又は
C1−6アルキル、−OR6、ハロ、及び−NHSO2R7から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されるピリジニルであり;
R2及びR3は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して6員環又は7員環のヘテロシクリルを形成し、6員環又は7員環のヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、C1−6アルキルから独立して選択される1又は2の置換基によって任意に置換され;
R4は、水素又はメチルであり;
R6は、水素又はC1−4アルキルであり;
R5及びR7は、それぞれ独立してC1−6アルキル、又は独立してハロから選択される1又は2の置換基によって任意に置換されるフェニルである。
R1は、OR6及び−NHSO2R7から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意に置換されるピリジニルであり;
R2及びR3は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して6員環のヘテロシクリルを形成し、6員環のヘテロシクリルは、酸素原子を含有し、C1−4アルキルから独立して選択される1又は2の置換基によって任意に置換され;
R4は、水素であり;
R6は、C1−4アルキルであり;
R7は、C1−4アルキルである。
R1は、インドリルであり;
R2及びR3は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して6員環のヘテロシクリルを形成し、6員環のヘテロシクリルは、さらなる窒素原子を含有し、C1−4アルキルによって任意に置換され;
R4は、水素である。
N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド、
N−[5−[4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド、
N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
2,4−ジフルオロ−N−[5−[4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド、
4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−6−(1H−インドール−4−イル)−1H−インダゾール、
6−(1H−インドール−4−イル)−4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール、
6−(1H−インドール−4−イル)−4−[5−(4−モルフォリニルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−インダゾール、
N−[5−[4−(5−{[(2R,6R)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド、
6−(1H−インドール−4−イル)−4−[5−(1−ピペラジニルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−インダゾール、
又はそれらの塩である。
N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド、
N−[5−[4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド、
N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
2,4−ジフルオロ−N−[5−[4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド、
4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−6−(1H−インドール−4−イル)−1H−インダゾール、
6−(1H−インドール−4−イル)−4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール、
6−(1H−インドール−4−イル)−4−[5−(4−モルフォリニルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−インダゾール、
又はそれらの塩である。
N−[5−[4−(5−{[2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド、又はその塩である。
N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド、又はその塩である。
N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド(R)−マンデル酸塩である。
N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミドである。
6−(1H−インドール−4−イル)−4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール;又はその塩である。
6−(1H−インドール−4−イル)−4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インドール塩酸塩である。
6−(1H−インドール−4−イル)−4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾールである。
「アルキル」は、特定の数の構成原子を有する飽和炭化水素鎖を指す。たとえば、C1−6アルキルは、1〜6の構成原子、たとえば、1〜4の構成原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキル基は1、2又は3の分枝を有する。アルキルには、メチル、エチル、プロピル(n−プロピル及びイソプロピル)、ブチル(n−ブチル、イソブチル及びt−ブチル)、ペンチル(n−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチル)、及びヘキシルが挙げられる。
DMF:ジメチルホルムアミド
DMPU:1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2−(1H)−ピリミジノン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc:酢酸エチル
g:グラム
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィ
LCMS:液体クロマトグラフィ質量分光法
L:リットル
M:モル
MDAP:質量指向型自動分取HPLC
Me:メチル
MeCN:アセト二トリル
MeOH:メタノール
mg:ミリグラム
mins:分
ml:ミリリットル
mmol:ミリモル
Rt:保持時間
RT:室温
SCX:強陰イオン交換
SPE:固相抽出
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
UPLC:超高速液体クロマトグラフィ
UV:紫外線
ブラインについての参照はすべてNaClの飽和水溶液である。
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作製され得る。特に示されない限り、予め定義された変数は、予め定義された意味を有し続ける。具体的な一般的合成法を以下に提示し、その後、実施例の区分にて本発明の特定の化合物を調製する。
R1、R2、R3及びR4が上記と同義である式(I)の化合物又はその塩は、たとえば、クロロ[2’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニル]パラジウム−(1R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル[(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ホスファンのような好適なパラジウム触媒の存在下、たとえば、約4:1の好適な比率での1,4−ジオキサンと水の混合物のような好適な溶媒にて、たとえば、重炭酸ナトリウムのような好適な塩基の存在下で、たとえば、約80℃〜約150℃、たとえば、約120℃のような好適な温度で、好適なボロン酸又はたとえば、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールのようなボロン酸エステルと反応させることによって、式(II):
R1、R2及びR3が上記と同義であり、R4が水素である式(I)の化合物は、たとえば、1,4−ジオキサンのような好適な溶媒にて室温のような好適な温度、たとえば、20℃で、水酸化ナトリウム水溶液のような好適な無機塩基水溶液によって処理することにより、式(IX):
(b)R1、R2及びR3が上記と同義であり、R4が水素である式(I)の化合物について、R1、R2、R3及びR4bが上記と同義である式(IX):
本発明の化合物はキナーゼ活性、特にPI3キナーゼ活性の阻害剤である。PI3キナーゼ活性阻害剤である化合物は、根底にある病理が不適切なPI3キナーゼ活性に(少なくとも部分的に)起因する疾病、たとえば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に有用であり得る。「不適切なPI3キナーゼ活性」は、特定の患者において予測される正常なPIキナーゼ活性から逸脱するPI3キナーゼ活性を指す。不適切なPI3キナーゼ活性は、たとえば、活性の異常な上昇、又はPIキナーゼ活性のタイミング若しくは制御の異常の形態を取り得る。そのような不適切な活性は、タンパク質キナーゼの過剰発現又は突然変異から生じ、不適切な又は制御されない活性化をもたらす。従って、別の態様では、本発明は、そのような疾病を治療する方法に関する。
一実施形態では、不適切なPI3キナーゼ活性が介在する疾病は疼痛である。
式(I)の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、必ずではないが通常、患者への投与に先立って医薬組成物に処方される。
軟膏、クリーム及びジェルは、たとえば、好適な増粘剤及び/又はゲル化剤及び/又は溶媒の添加と共に、水性又は油性の基剤で製剤化されてもよい。従って、そのような基剤には、たとえば、水及び/又は、たとえば、流動パラフィン若しくは植物油のような油、たとえば、ラッカセイ油若しくはヒマシ油、又はたとえば、ポリエチレングリコールのような溶媒が挙げられてもよい。基剤の性質に従って仕様されてもよい増粘剤及びゲル化剤には、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン、及びセルロース誘導体、及び/又はモノステアリン酸グリセリル及び/又は非イオン性乳化剤が挙げられる。
3−(4−{[6−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、
3−(3−{[7−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド、
4−{(1R)−2−[(6−{2−[(2,6−ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール;
4−{(1R)−2−[(6−{4−[3−(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノール、
N−[2−ヒドロキシル−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−[[2−4−[[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド、
N−2{2−[4−(3−フェニル−4−メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン−5−イル)エチルアミン、及び
5−[(R)−2−(2−{4−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
が挙げられる。
(3−エンド)−3−(2,2−ジ−2−チエニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド、
(3−エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド、
4−[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]−1−{2−[(フェニルメチル)オキシ]エチル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド、及び
(1R,5S)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニルエチル)−8−メチル−8−{2−[(フェニルメチル)オキシ]エチル}−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が挙げられるが、これらに限定されない。
(3−エンド)−3−(2,2−ジ−2−チエニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド、
(3−エンド)−3−(2,2−ジフェニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド、
(3−エンド)−3−(2,2−ジフェニルエテニル)−8,8−ジメチル−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4−メチルベンゼンスルホネート、
(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−[2−フェニル−2−(2−チエニル)エテニル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド、及び/又は
(3−エンド)−8,8−ジメチル−3−[2−フェニル−2−(2−ピリジニル)エテニル]−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含む、米国特許出願第60/487981号に開示されている化合物が挙げられる。
(エンド)−3−(2−メトキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド、
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオニトリル、
(エンド)−8−メチル−3−(2,2,2−トリフェニル−エチル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン、
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンアミド、
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオン酸、
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド、
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド、
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロパン−1−オール、
N−ベンジル−3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピオンアミド、
(エンド)−3−(2−カルバモイル−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド、
1−ベンジル−3−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−尿素、
1−エチル−3−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−尿素、
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−アセトアミド、
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ベンズアミド、
3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−プロピオニトリル、
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド、
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−ベンゼンスルホンアミド、
[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−尿素、
N−[3−((エンド)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2,2−ジフェニル−プロピル]−メタンスルホンアミド、及び/又は
(エンド)−3−{2,2−ジフェニル−3−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−プロピル}−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含む、米国特許出願第60/511009号に開示されている化合物が挙げられる。
(エンド)−3−(2−メトキシ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド、
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド、
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド、
(エンド)−3−(2−カルバモイル−2,2−ジフェニル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド、
(エンド)−3−(2−シアノ−2,2−ジ−チオフェン−2−イル−エチル)−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド、及び/又は
(エンド)−3−{2,2−ジフェニル−3−[(1−フェニル−メタノイル)−アミノ]−プロピル}−8,8−ジメチル−8−アゾニア−ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が挙げられる。
液体クロマトグラフィ質量分光分析(LCMS)法
LCMS解析は以下に記入される方法の1つを用いて実施した。
LCMS計測は以下から成る。
溶媒B:MeCN:水95:5+0.05%蟻酸
注入量:0.5μL
注入法:部分ループ過剰充填
UV検出:220〜330nm
UV試料採取速度:秒当たり40ポイント
MS走査範囲:100〜1000amu
MS走査速度:0.1秒の走査間遅延を伴った0.2秒走査
MS走査機能:プラス/マイナスの切り替えを持ったエレクトロスプレー
サイクル時間:2分30秒
勾配
HPLC解析は、30℃にてSunfireC18カラム(30mm×4.6mm、i.d.3.5μm、包装直径)にて実施した。
HPLC解析は、40℃にてPhenomenexLumaC18(2)(50mmx2mmi.d.3μm包装直径又は検証された同等物)にて実施した。
HPLC解析は、60℃にてPhenomenexLumaC18(2)(50mmx2mmi.d.3μm包装直径又は検証された同等物)にて実施した。
化合物の精製に用いた質量指向型自動分取HPLCの方法は以下に記載する。
カラムの詳細:Waters XBRIDGE Prep C18のカラム5μm OBD(30×150mm)
採用した溶媒は、
A=アンモニア水でpH10に調整した10mMの重炭酸アンモニウム水溶液
B=アセト二トリル+0.1%アンモニア水
採取は、UV、MS又は2つの組み合わせによって始動した。UVの検出は210nm〜350nmの波長からの平均シグナルだった。質量スペクトルは、相互走査プラスマイナス型エレクトロスプレーイオン化を用いた質量分光計で記録した。
カラムの詳細:SUNFIRE C18のカラム(30mm×150mm、id.5μmの包装直径)
採用した溶媒は、
A=0.1%v/v蟻酸水溶液
B=0.1%v/v蟻酸のアクリロニトリル溶液
採取は、UV、MS又は2つの組み合わせによって始動した。UVの検出は210nm〜350nmの波長からの平均シグナルだった。質量スペクトルは、相互走査プラスマイナス型エレクトロスプレーイオン化を用いた質量分光計で記録した。
カラムの詳細:XBRIDGE遮蔽RP18カラム(100x19mm,5μM包装直径)
採用した溶媒は、
A=アンモニア水でpH10に調整した10mMの重炭酸アンモニウム水溶液
B=メタノール
採取は、UV、MS又は2つの組み合わせによって始動した。UVの検出は210nm〜350nmの波長からの平均シグナルだった。質量スペクトルは、相互走査プラスマイナス型エレクトロスプレーイオン化を用いた質量分光計で記録した。
6−クロロ−4−ヨード−1H−インダゾール(30g、108ミリモル、Sinovaから市販)をN,N−ジメチルホルムアミド(300mL)に溶解し、窒素のもと、氷水槽にて冷却した。温度を10℃より下で維持しながら、水素化ナトリウム(5.17g、129ミリモル)を少しずつ加えた。完全に添加した後、反応混合物を20分間撹拌し、次いで塩化ベンゼンスルホニル(16.5mL、129ミリモル)を15分間かけて一滴ずつ加えた。反応物を一晩RTに温め、次いで氷水(2L)に注いだ。沈殿した生成物を濾過によって回収し、水(約400mL)で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥させて表題の化合物(43.3g)を得た。
窒素雰囲気下で、20±3℃にて6−クロロ−4−ヨード−1H−インダゾール(633.6g)の撹拌されたTHF(5.7L)溶液に、水素化ナトリウム(227.4g)を加え、次いでテトラ−n−ブチルアンモニウムビスルホネート(38.0g)を加えた。混合物を20±3℃にて1時間3分間撹拌し、次いで内部温度を<25℃に維持するような速度で塩化ベンゼンスルホニル(319mL)を加えた。残りの塩化ベンゼンスルホニルをTHF(630mL)ですすいで容器に入れ、次いで混合物を1時間10分間撹拌した。混合物を<5℃に冷却し、内部温度を5±3℃に維持するような速度で水(12.7L)を加え、次いで0〜5℃にて混合物を1時間20分間撹拌した。真空濾過によって固形物を回収し、水(1.9Lで2回)で洗浄し、吸引乾燥し、次いでさらに40±3℃での窒素流で減圧下にて乾燥させ、表題の化合物(780.8g)を得た。
オーブンで乾燥させた丸底フラスコにてエチル2−[6−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキシレート(5.11g、11.8ミリモル)のジクロロメタン(80mL)溶液を−25℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(25mL、37.5ミリモル、1.5Mトルエン溶液)を一滴ずつ加え、反応物を−20℃で3時間撹拌した。10%酒石酸カリウムナトリウム水溶液(80mL)を加え、反応混合物を5分間撹拌した。沈殿した固形物を濾別し、酢酸エチル(500mL)と水(500mL)の間で分割した。層を分離し、水性層をさらなる酢酸エチル(150mLで3回)で洗浄した。合わせた有機物を真空にて乾燥させ、蒸発させて黄色固形物(1.1g)として表題の化合物を得た。
氷槽にて窒素のもとで撹拌されたエチル2−[6−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキシレート(1.15g)のTHF(17.25mL)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(5.08g、5.64ミリモル)のトルエン溶液を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。硫酸ナトリウム10水塩(2.5g)を加え、混合物をRTで1時間撹拌し、次いで濾過し、THF(5容量で2回)で洗浄し、減圧下で濃縮して表題の化合物(0.98g)を得た。
{2−[6−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール(1.626g、4.17ミリモル)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解し、四臭化炭素(2.77g、8.34ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(2.188g、8.34ミリモル)のジクロロメタン(20mL)溶液を一滴ずつ加えた。RTに温め、さらに3時間撹拌した後、真空で溶媒を部分的に取り除き、ジクロロメタン中0〜100%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって溶液を直接精製した。適切な分画を合わせてクリーム色固形物(1.16g)として表題の化合物を得た。
0℃にて{2−[6−クロロ−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール(9.06g、23.2ミリモル)のジクロロメタン(181mL)懸濁液に、二臭化トリフェニルホスフィン(20.60g、48.8ミリモル)を加えた。反応混合物を完了するまで0℃で撹拌した。水(91mL)と重炭酸ナトリウムの飽和溶液(91mL)を加え、混合物を撹拌し、次いで分離した。水性層をさらなるジクロロメタン(45mL)で抽出し、有機物を合わせて、水(91mL)で洗浄した。層を分離し、有機物を乾燥するまで濃縮し、次いでメタノール(136mL)に再溶解した。30分間撹拌した後、得られた白色懸濁液を濾過し、真空下で固形物を乾燥させて白っぽい固形物(9.58g)として表題の化合物を得た。
中間体10
N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
2,4−ジフルオロ−N−[5−[4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド
エチル2−[6−{1−[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]−1H−インドール−4−イル}−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキシレート
{2−[6−{1−[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]−1H−インドール−4−イル}−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−4−イル]−1,3−オキサゾール−5−イル}メタノール
N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド
6−クロロ−4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール(0.20g、0.411ミリモル)とN−[2−(メトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−ピリジル]メタンスルホンアミド(0.175g、0.534ミリモル)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に、クロロ[2’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニルイル]パラジウム−1(1R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル[(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ホスファン(11.5mg、0.021ミリモル)とリン酸三塩基カリウム(0.262g、1.23ミリモル)と水(0.2mL)を加えた。マイクロ波照射のもと120℃で1時間、反応混合物を加熱撹拌した。追加のクロロ[2’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニルイル]パラジウム−1(1R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル[(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ホスファン(11.5mg、0.021ミリモル)とリン酸三塩基カリウム(80mg)を加え、マイクロ波照射のもと120℃で1時間、反応物を加熱した。追加のリン酸三塩基カリウム(80mg)を加え、同一条件下でさらに1時間、反応物を加熱した。シリカSPEを介して反応混合物を濾過し、メタノールで溶出した。真空で溶媒を除き、残留物をジクロロメタン(5mL)と水(5mL)の間で分割した。層を分離し、水性層をさらなるジクロロメタン(2mLで2回)で抽出した。合わせた有機物を窒素の流れのもとで濃縮し、残留物をMeOH:DMSO(3mL、1:1、v/v)に溶解し、3回注入にてMDAP(方法A)によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して白色の固形物を得たが、それをMeOH:DMSO(1mL、1:1、v/v)に溶解し、さらにMDAP(方法B)によって精製した。適切な分画を飽和重炭酸ナトリウム溶液によってpH6に塩基性化し、酢酸エチル(25mLで2回)で抽出した。合わせた有機物を真空で乾燥させ、蒸発させて白色の固形物を得、それをさらに40℃にて窒素のもとで3時間乾燥させて白色固形物(26mg)として表題の化合物を得た。
窒素のもとで、N−[2−(メトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−ピリジル]メタンスルホンアミド(101g、308ミリモル)と、6−クロロ−4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール(83.3g、154ミリモル)と、重炭酸ナトリウム(38.8g、462ミリモル)を1,4−ジオキサン(1840mL)と水(460mL)に懸濁し、80℃に加熱した。クロロ[2’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニルイル]パラジウム−1(1R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル[(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ホスファン(8.63g、15.40ミリモル)を加え、混合物を80℃で一晩撹拌した。
N−[5−[4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピペリジニル]メタンスルホンアミド
N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
2,4−ジフルオロ−N−[5−[4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド
6−クロロ−4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール(97mg、0.194ミリモル)と、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(61.3mg、0.252ミリモル、Frontier Scientific Europeから入手可能)と、クロロ[2’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニルイル]パラジウム−1(1R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル[(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ホスファン(10.87mg、0.019ミリモル)と、リン酸三塩基カリウム(124mg、0.582ミリモル)を1,4−ジオキサン(1mL)と水(0.1mL)に溶解し、Biotageイニシエータマイクロウエーブにて100℃で30分間加熱した。追加の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(61.3mg、0.252ミリモル)とクロロ[2’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニルイル]パラジウム−1(1R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル[(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ホスファン(5mg)を加え、反応物を110℃で30分間、次いで140℃で30分間加熱した。真空で溶媒を取り除き、ジクロロメタン中0〜25%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで残留物を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して茶色の固形物を得たが、それをMeOH:DMSO(1mL、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法A)によって精製した。適切な分画を真空で濃縮して白色固形物(30mg)として表題の化合物を得た。
6−クロロ−4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール(75.17g、150ミリモル)と、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール(73.1g、301ミリモル)と、重炭酸ナトリウム(37.9g、451ミリモル)と、クロロ[2’−(ジメチルアミノ)−2−ビフェニルイル]パラジウム−1(1R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル[(1S,4R)−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]ホスファン(8.43g、15.03ミリモル)を窒素パージした1,4−ジオキサン(1200mL)と水(300mL)に懸濁した。上部撹拌しながら、反応容器を真空と窒素のもとに交互に5回置き、次いで最終的に窒素雰囲気下に置いて120℃で2.5時間加熱した。
N−[5−[4−(5−{[(2R,6R)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド
N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド(R)−マンデル酸塩
N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド(113mg、0.220ミリモル)を水(18mL)に懸濁し、(R)−マンデル酸(0.33M水溶液、735μL、0.242ミリモル)を加えた。混合物をRTで一晩撹拌し、50℃の真空オーブンで一晩濃縮乾燥させて白色固形物(133mg)として表題の化合物を得た。
方法B
N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド(3.17mg)を5%のデキストロース/水(3mL)に懸濁した。100mg/mLの(R)マンデル酸水溶液(10μL)を加え、混合物を45分間撹拌して透明な溶液として表題の化合物を得た。
実施例10
X線粉末回折(XRPD)
X’Celerator検出器を用いた製造番号DY1850のPANalytical X’Pert Pro powder回折計、モデルPW3040/60にてデータを取得した。取得条件は、放射線:CuKα、発生器電圧:40kV、発生器電流:45mA、出発角度:2.0°2θ、終了角度:40.0°2θ、段階サイズ:0.0167°2θ、段階当たりの時間:31.75秒だった。Siウエハー(ゼロ背景)板上に数ミリグラムの試料を載せ、粉体の薄膜を作ることによって試料を調製した。
X線粉末回折(XRPD)
上述と同様の方法を用いてデータを取得した。
PI3Kアルファ、ベータ、デルタ及びガンマのアッセイ
アッセイの原理
アッセイの読み取りは、シグナル生成における単離されたプレクストリン相同(PH)ドメインへのPIP3の特異的で高い親和性の結合を活用する。手短には、PIP3生成物は、ユーロピウム(Eu)標識した抗GSTモノクローナル抗体と、GSTのタグを付けたpHドメインと、ビオチン−PIP3とストレプトアビジン−APCから成るエネルギー転移複合体からのビオチン化PIP3の転移によって検出される。Euの励起は、エネルギーのAPCへの転移と感作された蛍光の665nmでの放射をもたらす。PI3キナーゼ活性で形成されたPIP3は、PHドメインの結合部位で競合し、結果的にエネルギー転移の喪失とシグナルの低下を生じる。
固体の化合物を通常、0.1μLの100%DMSOと共に、384穴V底の低容量Greinerプレートの全ウェル(カラム6と18を除く)に入れる。プレートのカラム1〜カラム12及びカラム13〜カラム24で化合物を連続希釈し(100%DMSOにて4倍)、カラム6とカラム18はDMSOのみを含有するようにして各試験化合物について11の濃度を得る。
4×PI3K反応緩衝液(200mMのHEPES、pH7、600mMのNaCl、40mMのMaCl2、<1%のコール酸塩、<1%のChaps、0.05%のアジ化ナトリウム(w/v)を含有する)
PIP2(1mM)
3×ビオチン−PI3K(50μM)
検出ミックスC(267mMのKFを含有する)
検出ミックスA(60μg/mLのストレプトアビジン−APCを含有する)
検出ミックスB(36μg/mLのユーロピウム−抗GST(抗−GST−K)と90μg/mLのGST−GRP1−PH−ドメインと1mMのDTTを含有する)
停止溶液(150mMのEDTAを含有する。
全ウェルに3μLの停止/検出溶液を手動で加える。
BMGのRubystarでアッセイを読み取り、比率データを利用して11点の曲線を算出する
NB 基質溶液(濃度)は各アイソフォームで異なる(以下参照)。
500μMのATPを含有する2×基質溶液、16μMのPIP2及び0.030μMの3×ビオチン−PIP3
ベータ
800μMのATPを含有する2×基質溶液、16μMのPIP2及び0.030μMの3×ビオチン−PIP3
デルタ
160μMのATPを含有する2×基質溶液、10μMのPIP2及び0.030μMの3×ビオチン−PIP3
ガンマ
30μMのATPを含有する2×基質溶液、16μMのPIP2及び0.030μMの3×ビオチン−PIP3
分析方法
XC50 4−パラメータ対数曲線を介して処理したデータは、ActivityBaseのアルゴリズムに適合する。
−20<最小の漸近線<20
80<最大の漸近線<120
上記のPI3Kアルファ、ベータ、デルタ及び/又はガンマのアッセイ又は類似のアッセイにて実施例1〜10及び12の化合物を調べ、PI3Kデルタアッセイにて少なくとも7以上の平均pIC50を有することが分かった。
Claims (31)
- 式Iの化合物、
R1は、9員環又は10員環の二環式へテロアリールであり、9員環又は10員環の二環式へテロアリールは、酸素及び窒素から独立して選択される1〜3のヘテロ原子を含有し、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、ハロ、−CN若しくは−NHSO2R5によって任意で置換され、又は
C1−6アルキル、−OR6、ハロ、及び−NHSO2R7から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意で置換されるピリジニルであり;
R2及びR3は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して6員環又は7員環のヘテロシクリルを形成し、6員環又は7員環のヘテロシクリルは任意で、酸素原子又はさらなる窒素原子を含有し、C1−6アルキルから独立して選択される1又は2の置換基によって任意で置換され;
R4は、水素又はメチルであり;
R6は、水素又はC1−4アルキルであり;
R5及びR7は、それぞれ独立してC1−6アルキル、又は独立してハロから選択される1又は2の置換基によって任意で置換されるフェニルである)
又はその塩。 - R1は、9員環の二環式へテロアリールが1若しくは2の窒素原子を含有する9員環の二環式へテロアリール又は−OR6及び−NHSO2R7から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意で置換されるピリジニルである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R1が、インドリルである、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- R1が、−OR6及び−NHSO2R7から独立して選択される1若しくは2の置換基によって任意で置換されるピリジニルである、請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。
- R2及びR3は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して6員環へテロシクリルを形成し、6員環へテロシクリルは任意で、酸素原子又はさらなる窒素原子を含有し、C1−6アルキルから独立して選択される1又は2の置換基によって任意で置換される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- R2及びR3は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して6員環へテロシクリルを形成し、6員環へテロシクリルは、酸素原子を含有し、C1−4アルキルから独立して選択される1又は2の置換基によって任意で置換される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- R2及びR3は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して6員環へテロシクリルを形成し、6員環へテロシクリルはさらなる窒素原子を含有し、C1−4アルキルによって任意で置換される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- R4が水素である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N−[5−[4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
2,4−ジフルオロ−N−[5−[4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド;
4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−6−(1H−インドール−4−イル)−1H−インダゾール;
6−(1H−インドール−4−イル)−4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール;
6−(1H−インドール−4−イル)−4−[5−(4−モルフォリニルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−インダゾール;
N−[5−[4−(5−{[(2R,6R)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド;
6−(1H−インドール−4−イル)−4−[5−(1−ピペラジニルメチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−1H−インダゾール;
である化合物又はその塩。 - 薬学上許容可能なその塩の形態における請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- コハク酸塩の形態である、請求項11に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上許容可能なその塩と1以上の薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- N−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド又は薬学上許容可能なその塩と1以上の薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 6−(1H−インドール−4−イル)−4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール又は薬学上許容可能なその塩と1以上の薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 薬物療法で使用するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上許容可能なその塩。
- 薬物療法で使用するためのN−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド又は薬学上許容可能なその塩。
- 薬物療法で使用するための6−(1H−インドール−4−イル)−4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール又は薬学上許容可能なその塩。
- 不適切なPI3キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上許容可能なその塩。
- 不適切なPI3キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するためのN−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド又は薬学上許容可能なその塩。
- 不適切なPI3キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するための6−(1H−インドール−4−イル)−4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール又は薬学上許容可能なその塩。
- 不適切なPI3キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するための薬物の製造における請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上許容可能なその塩の使用。
- 不適切なPI3キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するための薬物の製造におけるN−[5−[4−(5−{[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルフォリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミド又は薬学上許容可能なその塩の使用。
- 不適切なPI3キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するための薬物の製造における6−(1H−インドール−4−イル)−4−(5−{[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1H−インダゾール又は薬学上許容可能なその塩の使用。
- 不適切なPI3キナーゼ活性が介在する疾病が、呼吸器疾患、ウイルス感染症、非ウイルス性呼吸器感染症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性の疾病、循環器疾患、血液悪性腫瘍、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植の拒絶、移植片拒絶、肺損傷又は疼痛である、請求項22〜24のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上許容可能なその塩。
- 不適切なPI3キナーゼ活性が介在する疾病が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺繊維症(IPF)、ウイルス性気道感染症、呼吸器疾患のウイルス性増悪、アスペルギルス症、リーシュマニア症、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性大腸疾患、血栓症、アテローム性硬化症、血液悪性腫瘍、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植の拒絶、移植片拒絶、肺損傷、関節リウマチや変形性関節症に関連する疼痛、背痛、一般的な炎症性の疼痛、肝後性神経痛、糖尿病性神経症、炎症性の神経痛(外傷)、三叉神経痛又は中枢性の疼痛である、請求項22〜24のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上許容可能なその塩。
- 不適切なPI3キナーゼ活性が介在する疾病が喘息である、請求項22〜24のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上許容可能なその塩。
- 不適切なPI3キナーゼ活性が介在する疾病がCOPDである、請求項22〜24のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上許容可能なその塩。
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CN102372675B (zh) * | 2010-08-14 | 2013-12-18 | 王娜 | 6-氯-4-碘吲唑及其制备方法与应用 |
US9102668B2 (en) | 2010-09-08 | 2015-08-11 | Glaxo Group Limited | Polymorphs and salts |
EP2614058B1 (en) | 2010-09-08 | 2015-07-08 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | POLYMORPHS AND SALTS OF N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL]METHYL}-& xA;1,3-OXAZOL-2-YL)-1H-INDAZOL-6-YL]-2-(METHYLOXY)-3-PYRIDINYL]METHANESULFONAMIDE |
US9326987B2 (en) | 2010-09-08 | 2016-05-03 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection |
GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
JP6063870B2 (ja) * | 2010-11-08 | 2017-01-18 | ライセラ・コーポレイション | RORγ活性の阻害用のN−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療 |
DK2790705T3 (en) | 2011-12-15 | 2018-03-12 | Novartis Ag | Use of inhibitors of the activity or function of PI3K |
US9394315B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-07-19 | Lycera Corporation | Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease |
US9657033B2 (en) | 2012-05-08 | 2017-05-23 | Lycera Corporation | Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease |
US9284309B2 (en) | 2012-07-16 | 2016-03-15 | Neuropore Therapies, Inc. | Di- and tri-heteroaryl derivatives as inhibitors of protein aggregation |
EP2914260A1 (en) | 2012-10-31 | 2015-09-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
WO2014098232A1 (ja) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Yamashita Chikamasa | Pi3キナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、ビタミンd受容体に作用する化合物を含む医薬組成物、凍結乾燥組成物、凍結乾燥組成物の製造方法、及び経肺投与用医薬組成物 |
JP2016537327A (ja) * | 2013-10-17 | 2016-12-01 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 呼吸器疾患の治療のためのpi3k阻害剤 |
WO2015055691A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease |
US9809561B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease |
US9663502B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-05-30 | Lycera Corporation | 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease |
WO2015095792A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Carbamate benzoxaxine propionic acids and acid derivatives for modulation of rorgamma activity and the treatment of disease |
JP2017503838A (ja) * | 2014-01-24 | 2017-02-02 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 6−フェニル−または6−(ピリジン−3−イル)インダゾール誘導体および使用方法 |
US10532088B2 (en) | 2014-02-27 | 2020-01-14 | Lycera Corporation | Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods |
US11806266B2 (en) | 2014-03-19 | 2023-11-07 | Purewick Corporation | Apparatus and methods for receiving discharged urine |
AU2015256190B2 (en) | 2014-05-05 | 2019-08-15 | Lycera Corporation | Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease |
US10189777B2 (en) | 2014-05-05 | 2019-01-29 | Lycera Corporation | Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease |
US9127069B1 (en) * | 2014-06-11 | 2015-09-08 | Antecip Bioventures LLC | Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain |
CN104086538B (zh) * | 2014-06-13 | 2016-07-06 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种pi3k激酶抑制剂的中间体及其制备方法与应用 |
WO2016059220A1 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all |
CA2975997A1 (en) | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
CA2982847A1 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Lycera Corporation | Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease |
GB201509492D0 (en) * | 2015-06-02 | 2015-07-15 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel processes |
KR20180025894A (ko) | 2015-06-11 | 2018-03-09 | 라이세라 코퍼레이션 | Rory의 작용제로서 사용하기 위한 아릴 디히드로-2h-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물 및 질환의 치료 |
EP3368535B1 (en) | 2015-10-27 | 2020-12-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof |
MX2018005004A (es) | 2015-10-27 | 2018-09-12 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos de indazol substituidos como inhibidores de rorgammat y sus usos. |
JP2018531957A (ja) | 2015-10-27 | 2018-11-01 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | RORγT阻害薬としての置換二環式ピラゾール化合物及びその使用 |
MX2018008272A (es) * | 2016-01-14 | 2019-01-31 | Handok Inc | Compuestos antagonizantes del receptor a3 de la adenosina, metodo para prepararlos y uso medico de los mismos. |
EP3497100A1 (en) * | 2016-08-08 | 2019-06-19 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
CA3098570C (en) | 2018-05-01 | 2023-09-26 | Purewick Corporation | Fluid collection devices, related systems, and related methods |
US11801186B2 (en) | 2020-09-10 | 2023-10-31 | Purewick Corporation | Urine storage container handle and lid accessories |
CN116438200A (zh) | 2020-09-10 | 2023-07-14 | 普雷西里克斯公司 | 针对fap的抗体片段 |
CN115335012A (zh) | 2021-01-19 | 2022-11-11 | 普利维克公司 | 可变配合式流体收集设备、系统和方法 |
WO2022182385A1 (en) | 2021-02-26 | 2022-09-01 | Purewick Corporation | Fluid collection devices having a sump between a tube opening and a barrier, and related systems and methods |
WO2023147603A2 (en) * | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Salt crystals |
WO2023203135A1 (en) | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Precirix N.V. | Improved radiolabelled antibody |
WO2023213801A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Precirix N.V. | Pre-targeting |
Family Cites Families (152)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9127376D0 (en) | 1991-12-24 | 1992-02-19 | Wellcome Found | Amidino derivatives |
MX9301943A (es) | 1992-04-02 | 1994-08-31 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos. |
AU692892B2 (en) | 1994-06-15 | 1998-06-18 | Wellcome Foundation Limited, The | Enzyme inhibitors |
DK0820279T3 (da) | 1995-04-14 | 2002-10-07 | Smithkline Beecham Corp | Dosisudmålende inhalator til Albuterol |
US5821243A (en) | 1996-07-22 | 1998-10-13 | Viropharma Incorporated | Compounds compositions and methods for treating influenza |
MY117948A (en) | 1997-01-13 | 2004-08-30 | Glaxo Group Ltd | Nitride oxide synthase inhibitors. |
DE19723722A1 (de) | 1997-05-30 | 1998-12-10 | Schering Ag | Nichtsteroidale Gestagene |
TW533865U (en) | 1997-06-10 | 2003-05-21 | Glaxo Group Ltd | Dispenser for dispensing medicament and actuation indicating device |
AU9281298A (en) | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Benzodioxole derivatives |
US6506766B1 (en) | 1998-02-13 | 2003-01-14 | Abbott Laboratories | Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents |
AU3328499A (en) | 1998-03-14 | 1999-10-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Phthalazinone pde iii/iv inhibitors |
GB9811599D0 (en) | 1998-05-30 | 1998-07-29 | Glaxo Group Ltd | Nitric oxide synthase inhibitors |
US6390291B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
US6352152B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-03-05 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
US6119853A (en) | 1998-12-18 | 2000-09-19 | Glaxo Wellcome Inc. | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
US6315112B1 (en) | 1998-12-18 | 2001-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
EP1175422A2 (en) | 1999-05-04 | 2002-01-30 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods |
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
CO5180649A1 (es) | 1999-09-01 | 2002-07-30 | Abbott Lab | Antagonistas de los receptores de los glucocorticoides para el tratamiento de la diabetes para el tratamiento de la diabetes |
OA11558A (en) | 1999-12-08 | 2004-06-03 | Advanced Medicine Inc | Beta 2-adrenergic receptor agonists. |
AR032361A1 (es) | 2000-08-05 | 2003-11-05 | Glaxo Group Ltd | Derivados de androstano y sales y solvatos de los mismos, su uso para la fabricacion de medicamentos, composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos, proceso para la preparacion de dichos compuestos, e intermediarios utiles en la preparacion de tales compuestos |
EP1324990B1 (en) | 2000-09-29 | 2014-10-29 | Glaxo Group Limited | Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases |
GB0031179D0 (en) | 2000-12-21 | 2001-01-31 | Glaxo Group Ltd | Nitric oxide synthase inhibitors |
US6484903B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-26 | Riverwood International Corporation | Carton with an improved dispensing feature in combination with a unique handle |
GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
WO2002067683A1 (en) | 2001-02-26 | 2002-09-06 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration |
DE60220887T2 (de) | 2001-03-08 | 2008-02-28 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Agonisten von beta-adrenorezeptoren |
US7045658B2 (en) | 2001-03-22 | 2006-05-16 | Glaxo Group Limited | Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists |
KR100863659B1 (ko) | 2001-04-16 | 2008-10-15 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 질소-함유 헤테로시클릭 화합물 및 이를 포함하는 제약 조성물 |
WO2002088167A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha |
JP2005500290A (ja) | 2001-06-12 | 2005-01-06 | グラクソ グループ リミテッド | 抗炎症性の、17β−カルボチオアートアンドロスタン誘導体である17α複素環エステル |
WO2003000257A1 (fr) | 2001-06-26 | 2003-01-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Promoteur de production/secretion de la superfamille des tgf-$g(b) |
BRPI0212455B8 (pt) | 2001-09-14 | 2021-05-25 | Glaxo Group Ltd | composto derivado de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias, formulação farmacêutica, combinação, e, uso do mesmo |
WO2003042160A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Theravance, Inc. | Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists |
AU2002353186A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-06-30 | Smithkline Beecham P.L.C. | (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors |
AU2003202216A1 (en) | 2002-01-14 | 2003-07-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them and uses thereof |
AU2003214879B2 (en) | 2002-01-22 | 2008-02-07 | The Regents Of The University Of California | Non-steroidal ligands for the glucocorticoid receptor, compositions and uses thereof |
TW200306819A (en) | 2002-01-25 | 2003-12-01 | Vertex Pharma | Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
GB0204719D0 (en) | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
FR2836915B1 (fr) | 2002-03-11 | 2008-01-11 | Aventis Pharma Sa | Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
CA2477764A1 (en) | 2002-03-26 | 2003-10-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US6903215B2 (en) | 2002-03-26 | 2005-06-07 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
DE10215316C1 (de) | 2002-04-02 | 2003-12-18 | Schering Ag | Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
ATE496620T1 (de) | 2002-04-11 | 2011-02-15 | Merck Sharp & Dohme | 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren |
DE60318193T2 (de) | 2002-04-25 | 2008-12-04 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Phenethanolaminderivate |
US7186864B2 (en) | 2002-05-29 | 2007-03-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
US7074806B2 (en) | 2002-06-06 | 2006-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
WO2004002480A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon antagonists/inverse agonists |
WO2004005229A1 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-15 | Pfizer Products Inc. | Modulators of the glucocorticoid receptor |
WO2004009017A2 (en) | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
GB0217225D0 (en) | 2002-07-25 | 2002-09-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
EP1529045A2 (en) | 2002-08-09 | 2005-05-11 | Astra Zeneca AB | New compounds |
KR20050039846A (ko) | 2002-08-09 | 2005-04-29 | 아스트라제네카 에이비이 | 메타보트로픽 글루타메이트 수용체-5의 조절제로서의옥사디아졸 |
JP2006502134A (ja) | 2002-08-09 | 2006-01-19 | アストラゼネカ アクチボラグ | 代謝調節型グルタミン酸受容体において活性を有する化合物 |
US20040224986A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-11-11 | Bart De Corte | Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins |
AU2003259747A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof |
GB0220730D0 (en) | 2002-09-06 | 2002-10-16 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
GB0230045D0 (en) | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
JP2006503108A (ja) | 2002-09-16 | 2006-01-26 | グラクソ グループ リミテッド | ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物およびそれのホスホジエステラーゼ阻害薬としての使用 |
WO2004026248A2 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Merck & Co., Inc. | Octahydro-2-h-naphtho[1,2-f] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators |
ES2312843T3 (es) * | 2002-09-30 | 2009-03-01 | Bayer Healthcare Ag | Derivados de azolpirimidina condensados. |
GB0224084D0 (en) | 2002-10-16 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
DE60315492T2 (de) | 2002-10-22 | 2008-04-24 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Medizinisch verwendbare arylethanolamin verbindungen |
GB0225030D0 (en) | 2002-10-28 | 2002-12-04 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
US7442839B2 (en) | 2002-10-28 | 2008-10-28 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases |
GB0225540D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
GB0225535D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
TW200519106A (en) * | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI328009B (en) | 2003-05-21 | 2010-08-01 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
JP2007500249A (ja) | 2003-06-13 | 2007-01-11 | ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害活性を有する化合物及びその使用方法 |
GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
US20050090529A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-04-28 | Pfizer Inc | 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation |
GB0320197D0 (en) * | 2003-08-28 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE494285T1 (de) | 2003-10-14 | 2011-01-15 | Glaxo Group Ltd | Muscarinische acetylcholin-rezeptor-antagonisten |
JP4110324B2 (ja) * | 2003-10-15 | 2008-07-02 | 宇部興産株式会社 | 新規インダゾール誘導体 |
WO2005044354A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-19 | Glaxo Group Limited | A fluid dispensing device |
TW200524577A (en) | 2003-11-04 | 2005-08-01 | Glaxo Group Ltd | Muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
AU2004299277A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo (3,4-b) pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
WO2005077368A2 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-25 | Astrazeneca Ab | Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd) |
WO2005077373A2 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-25 | Astrazeneca Ab | Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd) |
WO2005077345A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-25 | Astrazeneca Ab | Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease |
CA2555311A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-18 | Neurosearch A/S | Diazabicyclic aryl derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands |
KR20060130744A (ko) | 2004-03-16 | 2006-12-19 | 글락소 그룹 리미티드 | 피라졸로[3,4―b]피리딘 화합물 및 이의 pde4억제제로서의 용도 |
GB0405933D0 (en) | 2004-03-16 | 2004-04-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
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US20060013540A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Chao Zhang | Single fiber optical transceiver module |
WO2006135383A2 (en) | 2004-08-04 | 2006-12-21 | Myriad Genetics, Inc. | Indazoles |
GB0418045D0 (en) | 2004-08-12 | 2004-09-15 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
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US20090124588A1 (en) | 2005-01-10 | 2009-05-14 | Glaxo Group Limited | Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions |
ATE517908T1 (de) | 2005-01-10 | 2011-08-15 | Glaxo Group Ltd | Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände |
EP1848428A4 (en) | 2005-02-18 | 2012-04-18 | Neurogen Corp | THIAZOLE AMIDES, IMIDAZOLE AMIDES AND RELATED ANALOGS |
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EP1995246A4 (en) | 2006-03-10 | 2010-11-17 | Ono Pharmaceutical Co | NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE |
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MX2008012482A (es) | 2006-03-31 | 2008-10-10 | Abbott Lab | Compuestos de indazol. |
CA2647391C (en) * | 2006-04-04 | 2015-12-29 | The Regents Of The University Of California | Kinase antagonists |
GB0608820D0 (en) | 2006-05-04 | 2006-06-14 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2008016123A1 (fr) | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | INHIBITEUR DE LA GSK-3β |
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MX2009002018A (es) | 2006-08-25 | 2009-03-05 | Abbott Lab | Derivados de indazol que inhiben vanilloide-1 potencial de receptor pasajero (trpv1) y usos de los mismos. |
US7948877B2 (en) * | 2006-09-07 | 2011-05-24 | Via Technologies, Inc. | Systems and methods for packet forward control |
JP2010504369A (ja) | 2006-09-25 | 2010-02-12 | ミュタビリス エス アー | 細菌ヘプトース合成の新規化学阻害剤、それらの調製方法および前記阻害剤の生物学的適用 |
WO2008037477A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors |
TWI454262B (zh) | 2006-11-02 | 2014-10-01 | Targacept Inc | 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺 |
GB0701426D0 (en) | 2007-01-25 | 2007-03-07 | Univ Sheffield | Compounds and their use |
US8450348B2 (en) | 2007-02-21 | 2013-05-28 | Forma Tm, Llc | Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity |
JP2010116389A (ja) | 2008-10-17 | 2010-05-27 | Bayer Cropscience Ag | 殺虫性アリールピロリジン類 |
GB0709031D0 (en) | 2007-05-10 | 2007-06-20 | Sareum Ltd | Pharmaceutical compounds |
US8648069B2 (en) | 2007-06-08 | 2014-02-11 | Abbvie Inc. | 5-substituted indazoles as kinase inhibitors |
JP5588339B2 (ja) | 2007-06-25 | 2014-09-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規化学化合物 |
CA2697147A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-02-05 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
US7893059B2 (en) | 2007-09-24 | 2011-02-22 | Genentech, Inc. | Thiazolopyrimidine PI3K inhibitor compounds and methods of use |
JP2009127226A (ja) * | 2007-11-21 | 2009-06-11 | Seiji Ohara | 温水プールに雪を落し込む手段を持つ融雪装置 |
CA2722427A1 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP5696037B2 (ja) | 2008-05-01 | 2015-04-08 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状インヒビター |
EP2291373B1 (en) * | 2008-05-01 | 2013-09-11 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP5538365B2 (ja) * | 2008-05-01 | 2014-07-02 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状阻害剤 |
WO2009147189A1 (en) | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
EP2300437B1 (en) | 2008-06-05 | 2013-11-20 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases |
EP2280946B1 (en) | 2008-06-05 | 2016-02-10 | Glaxo Group Limited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases |
EP2280959B1 (en) | 2008-06-05 | 2012-04-04 | Glaxo Group Limited | 4-amino-indazoles |
US10322469B2 (en) | 2008-06-11 | 2019-06-18 | Hamamatsu Photonics K.K. | Fusion bonding process for glass |
RU2539979C2 (ru) | 2008-07-25 | 2015-01-27 | Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. | Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероид-дегидрогеназы 1 |
WO2010127237A2 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
US8245111B2 (en) * | 2008-12-09 | 2012-08-14 | Intel Corporation | Performing multi-bit error correction on a cache line |
US20110237633A1 (en) | 2008-12-11 | 2011-09-29 | Bijoy Panicker | Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity |
US20120039905A1 (en) | 2009-01-13 | 2012-02-16 | The Babraham Institute | The Role of p110 delta Signaling in Morbidity and Lung Pathology Induced by Influenza Virus Infection |
EP2406255B1 (en) * | 2009-03-09 | 2015-04-29 | Glaxo Group Limited | 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases |
CA2759476C (en) * | 2009-04-30 | 2018-10-09 | Julie Nicole Hamblin | Novel compounds |
US8343959B2 (en) | 2009-04-30 | 2013-01-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor |
UA109255C2 (ru) | 2009-04-30 | 2015-08-10 | Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх | Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 |
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WO2010124845A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Bayer Cropscience Ag | Pesticidal arylpyrrolidines |
US20120238571A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-09-20 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3-kinase |
WO2011067364A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
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