TWI466884B - 6-(1h-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1h-吲唑、其醫藥組合物及作為激酶活性抑制劑之用途 - Google Patents

6-(1h-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1h-吲唑、其醫藥組合物及作為激酶活性抑制劑之用途 Download PDF

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6-(1 H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1 H -吲唑、其醫藥組合物及作為激酶活性抑制劑之用途
本發明係關於可作為激酶活性抑制劑之某些新穎化合物、其製備方法、包含該等化合物之醫藥組合物、及該等化合物或該等組合物在治療各種病症中之用途。更具體而言，本發明之化合物係磷酸肌醇3'OH激酶家族(在下文中稱作PI3-激酶)(例如，PI3Kδ、PI3Kα、PI3Kβ及/或PI3Kγ)活性或功能之抑制劑。可作為PI3-激酶活性或功能之抑制劑之化合物可用於治療諸如下列等病症：呼吸性疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF)；病毒性感染，包括病毒性呼吸道感染及諸如哮喘及COPD等呼吸性疾病之病毒性惡化；非病毒性呼吸感染，包括曲黴菌病及利什曼病(leishmaniasis)；過敏性疾病，包括過敏性鼻炎及特應性皮炎；自身免疫疾病，包括類風濕性關節炎及多發性硬化；炎症性病症，包括炎症性腸病；心血管疾病，包括血栓形成及動脈粥樣硬化；血液惡性腫瘤；神經退化性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；腎臟疾病；血小板聚集；癌症；精子活動性；移植排斥；移植物排斥；肺損傷；及疼痛，包括與類風濕性關節炎或骨關節炎有關之疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經病變、炎症性神經性疼痛(創傷)、三叉神經痛及中樞性疼痛。
細胞膜代表可應募於各種信號轉導途徑中之若干第二信使的大儲存器。與在磷脂信號傳導途徑中效應器酶之功能及調節有關，I類PI3-激酶(例如，PI3Kδ)產生來自膜磷脂池之第二信使。I類PI3K可將膜磷脂PI(4,5)P2 轉化成PI(3,4,5)P3 ，該PI(3,4,5)P3 可發揮第二信使之作用。PI及PI(4)P亦為PI3K之受質且可經磷酸化並分別轉化成PI3P及PI(3,4)P2 。另外，此等磷酸肌醇可藉由5'-特異性磷酸酶及3'-特異性磷酸酶轉化成其他磷酸肌醇。因此，PI3K酶活性可直接或間接導致兩種在細胞內信號轉導途徑中發揮第二信使作用之3'-磷酸肌醇亞型的產生(Vanhaesebroeck等人之Trends Biochem. Sci. 22(7)第267-72頁(1997)；Leslie等人之Chem. Rev. 101(8)第2365-80頁(2001)；Katso等人之Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17第615-75頁(2001)；及Toker之Cell. Mol. Life Sci. 59(5)第761-79頁(2002))。迄今為止，人們已識別出8種哺乳動物PI3K並根據序列同源性、結構、結合夥伴、活化模式、及受質優選情況將該等分成3大類(I、II、及III)。在活體外，I類PI3K可磷酸化磷脂醯肌醇(PI)、磷脂醯肌醇-4-磷酸(PI4P)、及磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸(PI(4,5)P2 )以分別產生磷脂醯肌醇-3-磷酸(PI3P)、磷脂醯肌醇-3,4-二磷酸(PI(3,4)P2 )、及磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸(PI(3,4,5)P3 )。II類PI3K可磷酸化PI及PI4P。III類PI3K僅可磷酸化PI(Vanhaesebroeck等人，(1997)，見上文；Vanhaesebroeck等人，Exp. Cell Res. 253(1)第239-54頁(1999)；及Leslie等人(2001)，見上文)。
I類PI3K係由p110催化亞單位及調節亞單位構成之異源二聚體且可根據調節夥伴及調節機制將該家族進一步劃分成Ia類及Ib類酵素。Ia類酵素係由可與5個不同的調節亞單位(p85α、p55α、p50α、p85β、及p55γ)二聚合之3個不同的催化亞單位(p110α、p110β及p110δ)構成，其中所有催化亞單位能夠與所有調節亞單位相互作用以形成各種異源二聚體。Ia類PI3K通常因響應受體酪胺酸激酶之生長因子刺激作用而活化，藉由調節亞單位SH2結構域與活化受體或諸如IRS-1等銜接蛋白之特定磷酸酪胺酸殘基的相互作用。小GTPase(例如，ras)聯合受體酪胺酸激酶活化亦參與PI3K之活化。p110α及p110β二者在所有細胞類別中以組成型方式表現，而p110δ表現僅侷限於白細胞群體及某些上皮細胞。相比之下，單一Ib類酵素係由可與p101調節亞單位相互作用之p110γ催化亞單位構成。進而言之，Ib類酵素因響應G-蛋白偶聯受體(GPCR)系統而活化且其表現似乎限於白細胞。
反應圖A： PI(4,5)P2 至PI(3,4,5)P3 之轉化
如在上文反應圖A中所闡明，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)可磷酸化肌醇環之第3個碳上的羥基。產生PtdIns(3,4,5)P3 、PtdIns(3,4)P2 及PtdIns(3)P之磷酸肌醇磷酸化可產生用於各種信號轉導途徑之第二信使，包括彼等對於細胞增殖、細胞分化、細胞生長、細胞大小、細胞存活、細胞凋亡、附著、細胞活動性、細胞遷移、趨化作用、侵襲、細胞架構重排、細胞形狀變化、囊泡運輸及代謝途徑而言十分重要者(Katso等人(2001)，見上文；及Stein等人之Mol. Med. Today 6(9)第347-57頁(2000))。
負責產生此等磷酸化信號傳導產物之PI3-激酶之活性最初認定為與病毒性癌蛋白及生長因子受體酪胺酸激酶有關，該等生長因子受體酪胺酸激酶可磷酸化磷脂醯肌醇(PI)及其在肌醇環3'-羥基處之磷酸化衍生物(Panayotou等人Trends Cell Biol. 2第358-60頁(1992))。然而，最新生物化學研究揭露I類PI3-激酶(例如，IA類異型體PI3Kδ)係雙重特異性激酶酵素，意味著該等I類PI3-激酶展現脂質激酶(磷酸肌醇磷酸化)以及蛋白激酶活性，其顯示出能夠磷酸化作為受質之其他蛋白，包括作為分子內調節機制之自身磷酸化(Vanhaesebroeck等人之EMBO J. 18(5)第1292-302頁(1999))。其中PI3K起十分重要作用之細胞過程包括細胞凋亡之抑制、肌動蛋白構架之重組、心肌細胞生長、胰島素對糖原合酶之刺激、TNFα-介導之嗜中性粒細胞初免及超氧化物產生、及白細胞遷移及對內皮細胞之附著。
據信，PI3-激酶活化參與諸多細胞響應，包括細胞生長、分化及凋亡(Parker,Current Biology 5(6)第577-79頁(1995)；及Yao等人，Science 267(5206)第2003-06頁(1995))。PI3-激酶似乎參與許多白細胞活化態樣。與p85相關之PI3-激酶已顯示出與CD28之細胞質結構域在物理上相關，CD28係T-細胞響應抗原活化之重要協同刺激分子(Pags等人，Nature 369第327-29頁(1994)；及Rudd,Immunity 4第527-34頁(1996))。T細胞經由CD28活化可降低藉由抗原活化之閾值並增加增殖反應之量值及持續時間。此等效應與許多基因(包括白介素-2(IL2)，一種重要的T細胞生長因子)之轉錄增加相關聯(Fraser等人，Science 251(4991)第313-16頁(1991))。
PI3Kγ已識別為G β-γ-依賴性調節JNK活性之介體且G β-γ係異源三聚體G蛋白之亞單位(Lopez-Ilasaca等人，J. Biol. Chem. 273(5)第2505-8頁(1998))。近來，(Laffargue等人，Immunity 16(3)第441-51頁(2002))已闡述PI3Kγ經由各種G(i)-偶聯受體分程傳遞炎症性信號且對於肥大細胞功能、在白細胞背景中之刺激素及免疫學十分關鍵，包括(例如)細胞因子、趨化因子、腺苷、抗體、整合素、凝集因子、生長因子、病毒或激素(Lawlor等人之J. Cell Sci. 114(Pt 16)第2903-10頁(2001)；Laffargue等人，(2002)，見上文；及Stephens等人之Curr. Opinion Cell Biol. 14(2)第203-13頁(2002))。
針對酵素家族個別成員之特定抑制劑提供用於譯解每一酵素功能之無價的工具。兩種化合物LY294002及渥曼青黴素(見下文)已廣泛地用作PI3-激酶抑制劑。此等化合物係非特異性PI3K抑制劑，此乃因其並不區分I類PI3-激酶之4個成員。舉例而言，渥曼青黴素對各種I類PI3-激酶每一者之IC50 值均在1-10 nM範圍內。類似地，LY294002對此等PI3-激酶每一者之IC50 值均為約15-20 μM(Fruman等人，Ann. Rev. Biochem. 67第481-507頁(1998))，對CK2蛋白激酶亦為5-10 microM且對磷脂酶具有一定抑制活性。渥曼青黴素係可藉由共價結合此PI3K酵素之催化結構域來不可逆地抑制PI3K活性之真菌代謝產物。藉由渥曼青黴素抑制PI3K活性可消除對細胞外因子之後續細胞反應。舉例而言，嗜中性粒細胞可藉由刺激PI3K及合成PtdIns(3,4,5)P3 來響應趨化因子fMet-Leu-Phe(fMLP)。此合成與參與侵入微生物之嗜中性粒細胞破壞之呼吸爆發活化相關聯。用渥曼青黴素處理嗜中性粒細胞可防止fMLP誘導之呼吸爆發反應(Thelen等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91第4960-64頁(1994))。實際上，關於渥曼青黴素之此等實驗以及其他實驗證據顯示在許多與急性炎症及慢性炎症相關之非記憶性免疫應答中涉及PI3K在造血譜系細胞(尤其是嗜中性粒細胞、單核細胞及其他類別白細胞)中之活性。
根據使用渥曼青黴素之研究，有證據表明經由G-蛋白偶聯受體之白細胞信號傳導之某些態樣亦需要PI3-激酶功能(Thelen等人，(1994)，見上文)。進而言之，已證實渥曼青黴素及LY294002可阻斷嗜中性粒細胞遷移及超氧化物釋放。
現在應很好地理解，解除對癌基因及腫瘤抑制基因之調節會形成惡性腫瘤，例如，藉助增加細胞生長及增殖或增加細胞存活。現在亦已知由PI3K家族介導之信號傳導途徑在許多細胞過程(包括增殖及存活)中具有關鍵作用且解除對此等途徑之調節係諸多人類癌症及其他疾病之致病原因(Katso等人，Annual Rev. Cell Dev. Biol.(2001) 17第615-675頁及Foster等人，J. Cell Science(2003) 116(15)第3037-3040頁)。PI3K效應蛋白可藉由經由保守普列克底物蛋白(Pleckstrin)同源(PH)結構域易位至質膜來啟動信號傳導途徑及網絡，其可特異性地與PtdIns(3,4,5)P3相互作用(Vanhaesebroeck等人，Annu. Rev. Biochem.(2001) 70第535-602頁)。經由PtdIns(3,4,5)P3及PH結構域進行信號傳導之效應蛋白包括絲胺酸/蘇胺酸(Ser/Thr)激酶、酪胺酸激酶、Rac或Arf GEF(鳥嘌呤核苷酸交換因子)及Arf GAP(GTPase活化蛋白)。
在B細胞及T細胞中，PI3K經由活化Tec家族之蛋白酪胺酸激酶而具有重要作用，該等蛋白酪胺酸激酶包括Bruton's酪胺酸激酶(BTK)(在B細胞中)及白介素-2-可誘導T細胞激酶(ITK)(在T細胞中)。在PI3K活化時，BTK或ITK易位至質膜，在質膜中BTK或ITK接下來藉由Src激酶經磷酸化。活化ITK之一個主要靶標係磷脂酶C-γ(PLCγ1)，磷脂酶C-γ(PLCγ1)可將PtdIns(4,5)P2水解成Ins(3,4,5)P3並啟動細胞內鈣含量及二醯基甘油(DAG)之增加，此可激活在活化T細胞中之蛋白激酶C。
與IA類p110α及p110β不同，p110δ係以組織限制性方式表現。其在淋巴細胞及淋巴組織中之高度表現表明在免疫系統之PI3K-介導之信號傳導中起作用。p110δ激酶失活之基因敲入小鼠亦可存活且其表型侷限於免疫信號傳導之缺陷(Okkenhaug等人，Science(2002) 297第1031-4頁)。此等轉基因小鼠可洞察PI3Kδ在B-細胞及T細胞信號傳導中之功能。特定言之，在CD28及/或T細胞受體(TCR)信號傳導下游形成PtdIns(3,4,5)P3時需要p110δ。在TCR下游之PI3K信號傳導之關鍵作用係活化Akt，此可磷酸化抗細胞凋亡因子以及可產生細胞因子之各種轉錄因子。結果，具有無活性p110δ之T細胞在增殖以及Th1及Th2細胞因子分泌中具有缺陷。T細胞經由CD28活化可降低TCR藉由抗原活化之閾值並增加增殖反應之量值及持續時間。此等效應可藉由許多基因(包括IL2，一種重要的T細胞生長因子)之PI3Kδ-依賴性轉錄增加來介導。
因此，期望PI3K抑制劑可藉由其在調整與諸如哮喘、COPD及囊性纖維化等呼吸性疾病相關之T細胞介導炎症反應中之作用來提供治療益處。另外，有證據指明T細胞定向療法可提供皮質類固醇節省特性(Alexander等人，Lancet(1992) 339第324-8頁)，表明其可獨立地或以與吸入或口服糖皮質激素組合對呼吸性疾病提供有用的療法。PI3K抑制劑亦可與諸如長效β-激動劑(LABA)等其他習用療法一起用於哮喘。
在脈管系統中，PI3Kδ係藉由內皮細胞表現並藉由響應TNFα調整此等細胞之預附著狀態來參與嗜中性粒細胞運輸(Puri等人，Blood(2004) 103(9)第3448-56頁)。藉由PDK1活性及Akt磷酸化之藥理學抑制來證明PI3Kδ在內皮細胞之TNFα-誘導信號傳導中的作用。另外，PI3Kδ經由VEGF途徑涉入血管通透性及氣道組織水腫中(Lee等人，J. Allergy Clin. Immunol.(2006) 118(2)第403-9頁)。此等觀測表明，PI3Kδ抑制藉由白細胞外滲與跟哮喘相關之血管通透性的組合減少而在哮喘中起到額外的有益作用。另外，活體外及活體內肥大細胞功能均需要PI3Kδ活性(Ali等人，Nature(2004) 431第1007-11頁；及Ali等人，J. Immunol.(2008) 180(4)第2538-44頁)，進一步表明PI3K抑制應對諸如哮喘、過敏性鼻炎及特應性皮炎等過敏性適應症具有治療益處。
PI3Kδ在B細胞增殖、抗體分泌、B-細胞抗原及IL-4受體信號傳導、B-細胞抗原遞呈功能中之作用亦已眾所周知(Okkenhaug等人，(2002)，見上文；Al-Alwan等人，J. Immunol.(2007) 178(4)第2328-35頁；及Bilancio等人，Blood(2006) 107(2)第642-50頁)且指明在諸如類風濕性關節炎或全身性紅斑狼瘡等自身免疫疾病中起作用。因此，PI3K抑制劑亦對此等適應症具有益處。
PI3Kδ之藥理學抑制可抑制對塗佈有ICAM之瓊脂糖基體整合素-依賴性偏倚性系統的fMLP-依賴性嗜中性粒細胞趨化作用(Sadhu等人，J. Immunol.(2003) 170(5)第2647-54頁)。PI3Kδ抑制可在不影響嗜中性粒細胞介導之吞噬作用及對金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)之殺菌活性時調節嗜中性粒細胞活化、附著及遷移(Sadhu等人，Biochem. Biophys. Res. Commun.(2003) 308(4)第764-9頁)。總而言之，數據表明PI3Kδ抑制應不會在總體上抑制先天性免疫防禦所需嗜中性粒細胞功能。PI3Kδ在嗜中性粒細胞中之作用提供關於治療諸如COPD或類風濕性關節炎等涉及組織重塑之炎症性疾病的其他範圍。
另外，亦有證據證實Ia類PI3K酵素在各種各樣的人類癌症中亦可直接或間接造成腫瘤發生(Vivanco及Sawyers,Nature Reviews Cancer(2002) 2(7)第489-501頁)。舉例而言，PI3Kδ抑制在治療諸如急性骨髓性白血病等惡性血液學病症方面可具有治療作用(Billottet等人，Oncogene(2006) 25(50)第6648-59頁)。進而言之，在p110α(PIK3CA基因)內之活化突變體係與諸如結腸癌以及乳腺癌及肺癌等各種其他腫瘤相關(Samuels等人，Science(2004) 304(5670)第554頁)。
亦已顯示PI3K參與建立疼痛性炎症性病況之中樞致敏作用(Pezet等人，The J. of Neuroscience(2008) 28(16)第4261-4270頁)。
各種各樣的反轉錄病毒及基於DNA之病毒可激活PI3K途徑以便預防宿主細胞在病毒性感染期間死亡及最終採用宿主細胞合成機制進行複製(Vogt等人之Virology 344(1)第131-8(2006)頁；及Buchkovich等人之Nat. Rev. Microbiol. 6(4)第265-75頁(2008))。因此，PI3K抑制劑除了具有公認的溶瘤細胞性及抗炎性跡象外亦具有抗病毒特性。此等抗病毒效應使得在病毒誘導之炎症惡化方面產生令人感興趣的前景。舉例而言，普通感冒人類鼻病毒(HRV)負責50%以上之呼吸道感染但此等感染之併發症在某些群體中可為明顯的。在諸如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)等呼吸性疾病中情況尤其如此。上皮細胞之鼻病毒性感染可導致PI3K依賴性細胞因子及趨化因子分泌(Newcomb等人之J. Biol. Chem.(2005) 280(44)第36952頁)。此炎症性反應與在感染期間呼吸道症狀惡化相關。因此，PI3K抑制劑可緩衝對其他良性病毒之過大免疫響應。大多數HRV株可藉由最初與ICAM-1受體結合來感染支氣管上皮細胞。HRV-ICAM-1複合體隨後藉由胞吞作用來進一步內化且已證實此事件需要PI3K活性(Lau等人之J. Immunol.(2008) 180(2)第870-880頁)。因此，PI3K抑制劑亦可藉由抑制病毒進入宿主細胞來阻斷病毒性感染。
PI3K抑制劑可用於減輕其他類別呼吸道感染，包括真菌性感染曲黴菌病(Bonifazi等人之Mucosal Immunol.(2010) 3(2)第193-205頁)。另外，PI3Kδ缺陷小鼠對由原蟲寄生蟲碩大利什曼原蟲(Leishmania major)引起的感染具有更大抗性(Liu等人之J. Immunol.(2009) 183(3)第1921-1933頁)。綜合考慮對病毒性感染之效應，此等報導表明PI3K抑制劑可用於治療各種各樣的感染。
亦已證實PI3K抑制可促進調節性T細胞分化(Sauer等人之Proc. Natl. Acad. Sci. U S A(2008) 105(22)第7797-7802頁)，表明PI3K抑制劑可藉由誘導對自身抗原或過敏原之免疫耐受性而在自身免疫或過敏性適應症中用於治療目的。最近，PI3Kδ異型體亦與吸煙誘導之糖皮質激素不敏感性相關聯(Marwick等人之Am. J. Respir. Crit. Care Med.(2009) 179(7)第542-548頁)。此觀測表明原本對皮質類固醇反應較差之COPD患者可受益於PI3K抑制劑與皮質類固醇之組合。
PI3K亦參與諸如特發性肺纖維化(IPF)等其他呼吸道病況。IPF係由於呼吸衰竭而造成肺功能逐漸下降及死亡率增加之纖維性疾病。在IPF中，循環纖維細胞藉由趨化因子受體CXCR4指向肺。信號傳導及CXCR4表現均需要PI3K(Mehrad等人之Int. J. Biochem. and Cell Biol.(2009) 41第1708-1718頁)。因此，藉由減少CXCR4表現及阻斷其效應子功能，PI3K抑制劑將抑制纖維細胞至肺的募集且因此減緩IPF(一種急需治療之疾病)潛在的纖維化過程。
人們已試圖製備可抑制PI3-激酶活性之化合物且業內已揭示許多此等化合物。然而，鑒於藉由PI3-激酶介導之病理學反應之數目，人們仍需要可用於治療各種病況之PI3-激酶抑制劑。
本發明者已發現可作為激酶活性抑制劑，尤其可作為PI3-激酶活性抑制劑之新穎化合物。可作為PI3-激酶抑制劑之化合物可用於治療若干與不適當激酶活性、尤其不適當PI3-激酶活性相關之病症，例如，用於治療及預防由PI3-激酶機制介導之病症。此等病症包括呼吸性疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF)；病毒性感染，包括病毒性呼吸道感染及諸如哮喘及COPD等呼吸性疾病之病毒性惡化；非病毒性呼吸感染，包括曲黴菌病及利什曼病；過敏性疾病，包括過敏性鼻炎及特應性皮炎；自身免疫疾病，包括類風濕性關節炎及多發性硬化；炎症性病症，包括炎症性腸病；心血管疾病，包括血栓形成及動脈粥樣硬化；血液惡性腫瘤；神經退化性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；腎臟疾病；血小板聚集；癌症；精子活動性；移植排斥；移植物排斥；肺損傷；及疼痛，包括與類風濕性關節炎或骨關節炎有關之疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經病變、炎症性神經性疼痛(創傷)、三叉神經痛及中樞性疼痛。
在一個實施例中，本發明化合物可相對於其他激酶對PI3-激酶顯示選擇性。
在另一實施例中，本發明化合物可為PI3Kδ之強效抑制劑。
在又一實施例中，本發明化合物可相對其他PI3-激酶對PI3Kδ顯示選擇性。
本發明係關於某些新穎化合物。具體而言，本發明係關於式(I)化合物：
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如下文所定義，及其鹽。
該等化合物係激酶活性、尤其PI3-激酶活性抑制劑。作為PI3-激酶抑制劑之化合物可用於治療與不適當PI3-激酶活性相關之病症，諸如哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)。因此，本發明進一步係關於一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。本發明更進一步係關於使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物抑制PI3-激酶活性及治療與其相關之病症的方法。本發明再進一步係關於用於製備本發明化合物之方法。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物
其中R1 係9員或10員二環狀雜芳基，其中該9員或10員二環狀雜芳基含有1個至3個獨立地選自氧及氮之雜原子且視情況經C1-6 烷基、C3-6 環烷基、鹵基、-CN或-NHSO2 R5 取代，或為視情況經1個或2個獨立地選自C1-6 烷基、-OR6 、鹵基及-NHSO2 R7 之取代基取代之吡啶基；R2 及R3 與其所連結氮原子一起連接形成6員或7員雜環基，其中該6員或7員雜環基視情況含有氧原子或另一氮原子且視情況經1個或2個獨立地選自C1-6 烷基之取代基取代；R4 係氫或甲基；R6 係氫或C1-4 烷基；且R5 及R7 各自獨立地為C1-6 烷基、或視情況經1個或2個獨立地選自鹵基之取代基取代之苯基；及其鹽(下文之「本發明化合物」)。
在一個實施例中，R1 係9員二環狀雜芳基，其中該9員二環狀雜芳基含有1個或2個氮原子；或為視情況經1個或2個獨立地選自-OR6 及-NHSO2 R7 之取代基取代之吡啶基。在另一實施例中，R1 係9員或10員二環狀雜芳基，其中該9員或10員二環狀雜芳基含有1個至3個獨立地選自氧及氮之雜原子且視情況經C1-6 烷基、C3-6 環烷基、鹵基、-CN或-NHSO2 R5 取代。在另一實施例中，R1 係9員或10員二環狀雜芳基，其中該9員或10員二環狀雜芳基含有1個或2個氮原子且視情況經C1-6 烷基或鹵基取代。在另一實施例中，R1 係9員二環狀雜芳基，其中該9員二環狀雜芳基含有1個或2個氮原子。在另一實施例中，R1 係吲哚基，例如，1H -吲哚-4-基。在另一實施例中，R1 係視情況經1個或2個獨立地選自C1-6 烷基、-OR6 、鹵基及-NHSO2 R7 之取代基取代之吡啶基。在另一實施例中，R1 係視情況經1個或2個獨立地選自-OR6 及-NHSO2 R7 之取代基取代之吡啶基。在又一實施例中，R1 係經-OR6 及-NHSO2 R7 取代之吡啶基。
在一個實施例中，R2 及R3 與其所連結氮原子一起連接形成6員雜環基，其中該6員雜環基視情況含有氧原子或另一氮原子且視情況經1個或2個獨立地選自C1-6 烷基之取代基取代。在另一實施例中，R2 及R3 與其所連結氮原子一起連接形成6員雜環基，其中該6員雜環基視情況含有氧原子或另一氮原子且經1個或2個獨立地選自C1-4 烷基(例如，甲基)之取代基取代。在另一實施例中，R2 及R3 與其所連結氮原子一起連接形成6員雜環基，其中該6員雜環基含有氧原子且視情況經1個或2個獨立地選自C1-4 烷基(例如，甲基)之取代基取代。在另一實施例中，R2 及R3 與其所連結氮原子一起連接形成6員雜環基，其中該6員雜環基含有氧原子並經1個或2個獨立地選自C1-6 烷基之取代基取代。在另一實施例中，R2 及R3 與其所連結氮原子一起連接形成6員雜環基，其中該6員雜環基含有另一氮原子且視情況經C1-4 烷基(例如，異丙基)取代。在又一實施例中，R2 及R3 與其所連結氮原子一起連接形成6員雜環基，其中該6員雜環基含有另一氮原子且經C1-4 烷基(例如，異丙基)取代。
在一個實施例中，R4 係氫。
在一個實施例中，R5 係C1-4 烷基，諸如甲基。
在一個實施例中，R6 係C1-4 烷基，諸如甲基。
在一個實施例中，R7 係C1-6 烷基。在另一實施例中，R7 係C1-4 烷基，諸如甲基。在又一實施例中，R7 係視情況經1個或2個獨立地選自鹵基(例如，氟)之取代基取代之苯基。
應理解，本發明涵蓋上文所述取代基之所有組合。
在一個實施例中，本發明係關於式(IA)化合物
其中R1 係視情況經1個或2個獨立地選自-OR6 及-NHSO2 R7 之取代基取代之吡啶基；R2 及R3 與其所連結氮原子一起連接形成6員雜環基，其中該6員雜環基含有氧原子且視情況經1個或2個獨立地選自C1-4 烷基之取代基取代；R4 係氫；R6 係C1-4 烷基；且R7 係C1-4 烷基；及其鹽。
在又一實施例中，本發明係關於式(IB)化合物
其中R1 係吲哚基；R2 及R3 與其所連結氮原子一起連接形成6員雜環基，其中該6員雜環基含有另一氮原子且視情況經C1-4 烷基取代；且R4 係氫；及其鹽。
本發明化合物包括實例1至9之化合物及其鹽。
在一個實施例中，本發明化合物係：N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺；N -[5-[4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺；N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]-2,4-二氟苯磺醯胺；2,4-二氟-N -[5-[4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]苯磺醯胺；4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-6-(1H -吲哚-4-基)-1H -吲唑；6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑；6-(1H -吲哚-4-基)-4-[5-(4-嗎啉基甲基)-1,3-噁唑-2-基]-1H -吲唑；N -[5-[4-(5-{[(2R ,6R )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺；6-(1H -吲哚-4-基)-4-[5-(1-哌嗪基甲基)-1,3-噁唑-2-基]-1H -吲唑；或其鹽。
在另一實施例中，本發明化合物係：N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺；N -[5-[4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺；N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]-2,4-二氟苯磺醯胺；2,4-二氟-N -[5-[4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]苯磺醯胺；4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-6-(1H -吲哚-4-基)-1H -吲唑；6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑；6-(1H -吲哚-4-基)-4-[5-(4-嗎啉基甲基)-1,3-噁唑-2-基]-1H -吲唑；或其鹽。
在另一實施例中，本發明化合物係：N -[5-[4-(5-{[2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺；或其鹽。
在另一實施例中，本發明化合物係：N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺；或其鹽。
在另一實施例中，本發明化合物係：N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺(R )-扁桃酸鹽。
在另一實施例中，本發明化合物係：N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺。
在另一實施例中，本發明化合物係：6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑；或其鹽。
在另一實施例中，本發明化合物係：6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑鹽酸鹽。
在又一實施例中，本發明化合物係：6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑。
術語及定義
「烷基」係指具有指定成員原子數目之飽和烴鏈。舉例而言，C1-6 烷基係指具有1個至6個原子成員(例如，1個至4個成員原子)之烷基。烷基可為直鏈或具支鏈。代表性具支鏈烷基具有1條、2條或3條支鏈。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基及異丙基)、丁基(正丁基、異丁基、及第三丁基)、戊基(正戊基、異戊基、及新戊基)、及己基。
「環烷基」係指具有指定成員原子數之飽和烴環。環烷基係單環狀環系統。舉例而言，C3-6 環烷基係指具有3個至6個成員原子之環烷基。在一個實施例中，該等環烷基具有3個或4個成員原子。在又一實施例中，該等環烷基具有5個或6個成員原子。環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「對映異構體富集」係指對映異構體過量大於零之產物。舉例而言，對映異構體富集係指對映異構體過量係大於50% ee、大於75% ee及大於90% ee之產物。
「對映異構體過量」或「ee」係指一種對映異構體相對於其他對映異構體之過量，以百分比表達。結果，由於在外消旋混合物中存在等量的兩種對映異構體，因此對映異構體過量係零(0% ee)。然而，倘若一種對映異構體富集以使其佔產物之95%，則該對映異構體過量可為90% ee(富集對映異構體之量，95%減去另一對映異構體之量，5%)。
「對映異構體純的」係指對映異構體過量係99% ee或更大之產物。
「半衰期(Half-life或half-lives)」係指一半數量的一種物質在活體外或活體內轉化成另一在化學上不同的物質所需時間。
「鹵基」係指鹵素基團氟、氯、溴、或碘。
除非另外定義，否則「雜芳基」係指含有1個至3個雜原子作為成員原子之芳香族基團。含有一個以上雜原子之雜芳基可含有不同的雜原子。雜芳基可視情況經取代，如本文所定義。本文雜芳基係稠合二環狀環系統。該等二環狀雜芳基環具有9個或10個成員原子。二環狀雜芳基包括吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、啉基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基及萘啶基。
「雜原子」係指氮、硫或氧原子。
除非另外定義，否則「雜環基」係指在環中含有1個或2個雜原子作為成員原子之飽和環或不飽和環。然而，雜環基環不為芳香族。在某些實施例中，雜環基係飽和的。在其他實施例中，雜環基係不飽和的但不為芳香族。含有一個以上雜原子之雜環基可含有不同的雜原子。雜環基可視情況經一個或多個如本文所定義取代基取代。本文雜環基係具有6個或7個成員原子之單環狀環系統。單環狀雜環基包括六氫吡啶基、哌嗪基、嗎啉基及六氫-1,4-氧氮呯基。
「成員原子」係指形成鏈或環之原子。當在一條鏈中及在一個環內存在一個以上成員原子時，在該鏈或環中每一成員原子共價鍵結至毗鄰成員原子。在鏈或環上構成取代基之原子不為該鏈或環之成員原子。
「視情況經取代」指示一基團(諸如雜芳基)可未經取代或經一個或多個如本文所定義取代基取代。
在提及一基團時「經取代」指示在一基團內連結至成員原子之氫原子經代替。應理解，術語「經取代」包括隱含前提，即此取代應符合經取代原子及取代基之容許價數且該取代達成穩定之化合物(即，該化合物不會自發經歷轉化，諸如經由重排、環化、消去等)。在某些實施例中，單一原子可經一個以上取代基取代，只要此取代符號該原子之容許價數。適宜取代基係如本文對每一經取代或視情況經取代基團所定義。
「醫藥上可接受的」係指彼等在合理醫學判斷範圍內適合與人類及動物組織接觸使用而無過多毒性、刺激性或其他問題或併發症且具有相稱的合理效益/風險比率之化合物、鹽、材料、組合物及劑型。
如本文所用在此等方法、反應圖及實例中所用符號及規定應與彼等在現代科學文獻(例如，Journal of the American Chemical Society 或Journal of Biological Chemistry )中所使用者一致。標準單字母或三字母縮寫通常用於指明胺基酸取代基，除非另外注明，否則設定該等胺基酸殘基係呈L-構型。除非另外注明，否則所有起始材料均自商業供應商獲得且無需進一步純化即可使用。具體而言，下列縮寫可用於各實例及整個說明書中：
DCM　二氯甲烷
DMF　二甲基甲醯胺
DMPU　1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-(1H)-嘧啶酮
DMSO　二甲基亞碸
EtOAc　乙酸乙酯
g　克
h　小時
HPLC　高效液相層析
LCMS　液相層析質譜
L　公升
M　莫耳
MDAP　質量指導之自動化製備型HPLC
Me　甲基
MeCN　乙腈
MeOH　甲醇
mg　毫克
min　分鐘
ml　毫升
mmol　毫莫耳
Rt　保留時間
RT　室溫
SCX　強陽離子交換
SPE　固相萃取
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
UPLC　超高效液相層析
UV　紫外線
所有對鹽水之提及均指NaCl之飽和水溶液。
「本發明化合物」範圍包括式(I)化合物及其鹽之所有溶劑合物(包括水合物)、複合物、多晶型物、前藥、放射性標記衍生物、立體異構體及光學異構體。
本發明之化合物可以固體或液體形式存在。在呈固態時，本發明之化合物可以結晶或非結晶形式或作為其混合物存在。對於呈結晶形式之本發明化合物而言，熟習此項技術之人員會認識到可形成其中溶劑分子在結晶期間納入晶格中之醫藥上可接受之溶劑合物。溶劑合物可包含諸如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺、及EtOAc等非水性溶劑或其可包含水作為可納入晶格中之溶劑。其中水係納入晶格中之溶劑的溶劑合物通常稱作「水合物」。水合物包括化學計量水合物以及含有可變數量水之組合物。本發明包括所有此等溶劑合物。
熟習此項技術之人員會進一步認識到某些以結晶形式存在之本發明化合物(包括其各種溶劑合物)可呈現多晶型現象(即，出現不同的結晶結構之能力)。此等不同的結晶形式通常稱作「多晶型物」。本發明包括所有此等多晶型物。多晶型物具有相同的化學組成但密實度、幾何佈置、及其他關於結晶固態之描述特性不同。因此，多晶型物可具有不同的物理特性，諸如形狀、密度、硬度、可變形性、穩定性、及溶解特性。多晶型物通常呈現不同的熔點、IR譜、及X-射線粉末繞射圖案，該等可用於識別。熟習此項技術之人員可認識到可藉由(例如)改變或調節用於製造該化合物之反應條件或試劑來產生不同的多晶型物。舉例而言，改變溫度、壓力或溶劑可產生若干多晶型物。另外，一種多晶型物在某些條件下可自發地轉化成另一多晶型物。
在一個態樣中，本發明提供呈結晶形式之N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺或其鹽。
在一個實施例中，本發明提供呈結晶形式之N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺。
在另一實施例中，本發明提供結晶N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺，其特徵在於其提供在約4.5、約11.7及/或約12.9處具有峰值(°2θ)之XRPD(X-射線粉末繞射)圖案。
在另一實施例中，本發明提供結晶N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺，其特徵在於其提供包含實質上如在表2中所述峰值之XRPD圖案。
在另一實施例中，本發明提供結晶N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺，其特徵在於其提供實質上符合圖2之XRPD圖案。
在另一態樣中，本發明提供呈結晶形式之6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑或其鹽。
在一個實施例中，本發明提供呈結晶形式之6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑鹽酸鹽。
在另一實施例中，本發明提供結晶6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑鹽酸鹽，其特徵在於其提供在約5.2、約10.3及/或約12.8處具有峰值(°2θ)之XRPD(X-射線粉末繞射)圖案。
在另一實施例中，本發明提供結晶6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑鹽酸鹽，其特徵在於其提供包含實質上如在表1中所述峰值之XRPD圖案。
在又一實施例中，本發明提供結晶6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑鹽酸鹽，其特徵在於其提供實質上符合圖1之XRPD圖案。
當本文指示在XRPD圖案中於給定數值處具有峰值時，通常意指該峰值係在所提出數值之±0.2內。
本發明亦包括同位素標記化合物，除一個或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現原子質量或質量數的原子代替外，其與式(I)化合物及其鹽相同。可納入本發明化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧及氟之同位素，諸如2 H、3 H、11 C、14 C及18 F。
式(I)之化合物可含有一個或多個不對稱中心(亦稱作對掌性中心)且因此可作為個別對映異構體、非對映異構體或其他立體異構體形式或作為其混合物存在。諸如對掌性碳原子等對掌性中心亦可存於諸如烷基等取代基中。當沒有規定存於式(I)中或存於任一本文所述化學結構中之對掌性中心的立體化學時，該結構意欲涵蓋任一立體異構體及其所有混合物。因此，含有一個或多個對掌性中心之式(I)化合物可作為外消旋混合物、對映異構體富集混合物或對映異構體純的個別立體異構體使用。
含有一個或多個不對稱中心之式(I)化合物之個別立體異構體可藉由彼等熟習此項技術者已知之方法來拆分。舉例而言，此拆分可藉由下述來實施：(1)形成非對映異構體鹽、複合物或其他衍生物；(2)與立體異構體特異性試劑選擇性地反應，例如，藉由酶促氧化或還原；或(3)在對掌性環境中藉助(例如)諸如矽膠等對掌性載體及經結合對掌性配體或於對掌性溶劑存在時實施氣相-液相層析或液相層析。熟習此項技術之人員可認識到當期望立體異構體藉由一種上文所述分離程序轉變成另一化學實體時，需要另一步驟來釋放期望形式。另一選擇為，可藉由不對稱合成使用光學活性試劑、基質、觸媒或溶劑或藉由不對稱轉化將一種對映異構體轉變成另一對映異構體來合成特定立體異構體。
式(I)之化合物亦可含有幾何不對稱中心。當未規定存於式(I)中或存於任一本文所述化學結構中之幾何不對稱中心之立體化學時，該結構意欲涵蓋反式幾何異構體、順式幾何異構體及其所有混合物。同樣，式(I)亦包括所有互變異構體形式，無論此等互變異構體係以平衡狀態抑或主要以一種形式存在。
應理解，本文所提及式(I)化合物及其鹽涵蓋作為游離酸或游離鹼或其鹽(例如，其醫藥上可接受之鹽)的式(I)化合物。因此，在一個實施例中，本發明係關於作為游離酸或游離鹼之式(I)化合物。在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其鹽。在又一實施例中，本發明係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽。
熟習此項技術之人員可認識到可製備式(I)之化合物之醫藥上可接受之鹽。實際上，在本發明之某些實施例中，式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽可優於對應游離鹼或游離酸，乃因此等鹽可賦予分子以更大穩定性或溶解性，因此有利於形成劑型。因此，本發明進一步係關於式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽。
如本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指可保留標的化合物之期望生物活性並呈現最小不期望毒理學效應之鹽。此等醫藥上可接受之鹽可在該化合物之最終分離及純化期間就地製備或藉由使經純化化合物以其游離酸或游離鹼或醫藥上不可接受之鹽形式分別與適宜鹼或酸反應來製備。
具有醫藥上不可接受之抗衡離子或相關溶劑之鹽及溶劑合物屬於本發明之範圍，例如，在製備其他式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽中用作中間體。因此，本發明之一個實施例涵蓋式(I)化合物及其鹽。
在某些實施例中，式(I)之化合物可含有酸性官能團。適宜醫藥上可接受之鹽包括此等酸性官能團之鹽。代表性鹽包括醫藥上可接受之金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、及鋅鹽；醫藥上可接受之金屬陽離子之碳酸鹽及碳酸氫鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、及鋅鹽；醫藥上可接受之有機一級胺、二級胺、及三級胺，包括脂肪族胺、芳香族胺、脂肪族二胺、及羥基烷基胺，諸如甲基胺、乙基胺、2-羥基乙基胺、二乙胺、TEA、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、及環己基胺。
在某些實施例中，式(I)之化合物可含有鹼性官能團且因此能夠藉由用適宜酸處理來形成醫藥上可接受之酸加成鹽。適宜酸包括醫藥上可接受之無機酸及醫藥上可接受之有機酸。代表性醫藥上可接受之酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、甲基硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺基磺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、羥基乙酸鹽、苯基乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、戊酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙烯酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、水楊酸鹽、對-胺基水楊酸鹽、羥基乙酸鹽、乳酸鹽、庚酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、鄰-乙醯氧基苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、萘酸鹽、羥基萘酸鹽、扁桃酸鹽、鞣酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、丙酮酸鹽、巴莫酸鹽、丙二酸鹽、月桂酸鹽、戊二酸鹽、麩胺酸鹽、依託酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙烷磺酸鹽(乙磺酸鹽)、2-羥基乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate，besylate)、對-胺基苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、及萘-2-磺酸鹽。在一個實施例中，醫藥上可接受之加成鹽係鹽酸鹽。在又一實施例中，醫藥上可接受之加成鹽係諸如(R )-扁桃酸鹽等扁桃酸鹽。
在一個實施例中，本發明提供一種化合物，其係：N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種化合物，其係：6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑；或其醫藥上可接受之鹽。
化合物製備
本發明之化合物可藉由各種方法(包括標準化學法)來製造。除非另外指明，否則任一先前所定義變量可繼續具有先前所定義含義。說明性一般合成方法陳述於下文中且隨後在實例部分中製備特定本發明化合物。
方法A
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上文所定義之式(I)化合物或其鹽可自式(II)化合物製備
其中R2 及R3 係如上文所定義且R4a 係甲基或諸如苯磺醯基等適宜保護基團，此可藉由於諸如氯[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]鈀-(1R ,4S )-二環[2.2.1]庚-2-基[(1S ,4R )-二環[2.2.1]庚-2-基]膦等適宜鈀觸媒存在時、在諸如適宜比率(例如，約4:1)之1,4-二噁烷與水之混合物等適宜溶劑中、於諸如碳酸氫鈉等適宜鹼存在時及在諸如自約80℃至約150℃(例如，約120℃)等適宜溫度下用諸如4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚(可購得)等適宜硼酸或硼酸酯處理來達成。
藉由硼酸或硼酸酯引入之R1 基團可藉由諸如第三丁基二甲基甲矽烷基等適宜保護基團來保護且可能需要額外去保護步驟，例如，在諸如四氫呋喃等適宜溶劑中及在諸如室溫(例如，約20℃)等適宜溫度下用諸如四-正丁基氟化銨等適宜氟化物處理。
倘若需要，則對於其中R4a 係適宜保護基團之式(II)化合物而言，接下來可藉由在諸如異丙醇等適宜溶劑中及在諸如室溫(例如，約20℃)等適宜溫度下用諸如氫氧化鈉水溶液等適宜水性無機鹼處理來移除諸如苯磺醯基等保護基團。
其中R2 、R3 及R4a 係如上文所定義之式(II)化合物可自式(III)化合物製備
其中R4a 係如上文所定義且X1 係諸如Br等適宜離去基團，此可藉由在諸如二氯甲烷等適宜溶劑中及在諸如室溫(例如，約20℃)等適宜溫度下用式HNR2 R3 胺(其中R2 及R3 係如上文所定義)處理來達成。
其中R4a 係如上文所定義且X1 係Br之式(III)化合物可自式(IV)化合物製備
其中R4a 係如上文所定義，此可藉由在諸如二氯甲烷等適宜溶劑中及在諸如自約0℃至約50℃(例如，約0℃，在添加後升溫至約20℃)等適宜溫度下用諸如四溴化碳等適宜溴化劑及諸如三苯基膦等適宜膦處理來達成。
或者，另一選擇為，其中R4a 係如上文所定義且X1 係Br之式(III)化合物可自其中R4a 係如上文所定義之式(IV)化合物來製備，此可藉由在諸如二氯甲烷等適宜溶劑中及在諸如自約0℃至約50℃(例如，約0℃)等適宜溫度下用諸如二溴化三苯基膦等適宜溴化劑處理來達成。
其中R4a 係如上文所定義之式(IV)化合物可自式(V)化合物製備
其中R4a 係如上文所定義，此可藉由在諸如四氫呋喃等適宜溶劑中及在諸如自約-50℃至約0℃(例如，約0℃)等適宜溫度下用諸如二異丁基氫化鋁等適宜還原劑處理來達成。
其中R4a 係如上文所定義之式(V)化合物可自式(VI)化合物製備
其中R4a 係如上文所定義，此可藉由於諸如四(三苯基膦)鈀(0)等適宜鈀觸媒存在時、在諸如N,N -二甲基甲醯胺等適宜溶劑中、於諸如碘化鈉等適宜碘化物存在時及在微波輻照下在諸如自約80℃至約150℃(例如，約100℃)等適宜溫度下用諸如2-氯-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(可購得)等適宜鹵化物處理來達成。
或者，另一選擇為，其中R4a 係如上文所定義之式(V)化合物可自如下文所定義式(VII)化合物製備，此可藉由於諸如四(三苯基膦)鈀(0)等適宜鈀觸媒及諸如三乙胺等適宜鹼存在時、在諸如甲苯等適宜溶劑中及在諸如自約100℃至約200℃(例如，約120℃)等適宜溫度下用諸如六甲基二錫等適宜錫烷處理；繼而於諸如碘化亞銅(I)等適宜碘化物及諸如四(三苯基膦)鈀(0)等適宜鈀觸媒存在時、在諸如1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮等適宜溶劑中及在諸如自約50℃至約150℃(例如，約85℃)等適宜溫度下用諸如2-氯-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯(可購得)等適宜鹵化物處理來達成來達成。
其中R4a 係如上文所定義之式(VI)化合物可自式(VII)化合物製備
其中R4a 係如上文所定義，此可藉由於諸如四(三苯基膦)鈀(0)等適宜鈀觸媒存在時、在諸如二甲苯等適宜溶劑中、於諸如三乙胺等適宜鹼存在時及在諸如自約100℃至約200℃(例如，約150℃)等適宜溫度下用諸如六甲基二錫等適宜錫烷處理來達成。
其中R4a 係甲基之式(VII)化合物可自諸如式(VIII)化合物等化合物來製備
此可藉由在諸如四氫呋喃等適宜溶劑中及在諸如約0℃等適宜溫度下用諸如氫化鈉等適宜鹼實施甲基化，繼而添加諸如碘甲烷等烷基化劑並在諸如室溫(例如，約20℃)等適宜溫度下攪拌來達成。
式(VIII)化合物可購得。
其中R4a 係諸如苯磺醯基等適宜保護基團之式(VII)化合物可自如上文所定義式(VIII)化合物製備，此可藉由在諸如N,N -二甲基甲醯胺等適宜溶劑中及在諸如自約0℃至約20℃(例如，約0℃)等適宜溫度下用諸如氫化鈉等適宜鹼處理，繼而在諸如自約0℃至約50℃(例如，約0℃，在添加後升溫至約20℃)等適宜溫度下用諸如苯磺醯氯等適宜磺醯化劑處理來達成。
或者，另一選擇為，其中R4a 係諸如苯磺醯基等適宜保護基團之式(VII)化合物可自如上文所定義式(VIII)化合物來製備，此可藉由在諸如四氫呋喃等適宜溶劑中及在諸如自約0℃至約20℃(例如，約20℃)等適宜溫度下用諸如氫氧化鈉等適宜鹼及諸如四-正丁基硫酸氫銨等適宜相轉移觸媒處理，繼而在諸如自約0℃至約50℃(例如，約25℃)等適宜溫度下用諸如苯磺醯氯等適宜磺醯化劑處理來達成。
方法B
其中R1 、R2 及R3 係如上文所定義且R4 係氫之式(I)化合物或其鹽可自式(IX)化合物製備
其中R1 、R2 、R3 係如上文所定義且R4b 係諸如苯磺醯基等適宜保護基團，此可藉由在諸如1,4-二噁烷等適宜溶劑中及在諸如室溫(例如，約20℃)等適宜溫度下用諸如氫氧化鈉水溶液等適宜水性無機鹼處理來達成。
其中R1 、R2 、R3 及R4b 係如上文所定義之式(IX)化合物可自式(X)化合物製備
其中R1 及R4b 係如上文所定義且X2 係諸如Br等適宜離去基團，此可藉由在諸如二氯甲烷等適宜溶劑中及在諸如室溫(例如，約20℃)等適宜溫度下用式HNR2 R3 胺(其中R2 及R3 係如上文所定義)處理來達成。
其中R1 及R4b 係如上文所定義且X2 係Br之式(X)化合物可自式(XI)化合物製備
其中R1 及R4b 係如上文所定義，此可藉由在諸如二氯甲烷等適宜溶劑中及在諸如自約0℃至約50℃(例如，約0℃，在添加後升溫至室溫)等適宜溫度下用諸如四溴化碳等適宜溴化劑及諸如三苯基膦等適宜膦處理來達成。
其中R1 及R4b 係如上文所定義之式(XI)化合物可自式(XII)化合物製備
其中R1 及R4b 係如上文所定義，此可藉由在諸如二氯甲烷等適宜溶劑中及在諸如自約-50℃至約0℃(例如，約-20℃)等適宜溫度下用諸如二異丁基氫化鋁等適宜還原劑處理來達成。
其中R1 及R4b 係如上文所定義之式(XII)化合物可自式(XIII)化合物製備
其中R4b 係如上文所定義，此可藉由於諸如氯[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]鈀-(1R ,4S )-二環[2.2.1]庚-2-基[(1S ,4R )-二環[2.2.1]庚-2-基]膦等適宜鈀觸媒存在時、在諸如適宜比率(例如，約10:1)之1,4-二噁烷與水之混合物等適宜溶劑中、於諸如磷酸三鉀等適宜鹼存在時及在諸如約80℃至約150℃(例如，約100℃)等適宜溫度下用諸如{1-[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲矽烷基]-1H -吲哚-4-基}硼酸(可購得)等適宜硼酸或硼酸酯處理來達成。另一選擇為，此方法可在微波輻照下及在諸如自約80℃至約150℃(例如，約120℃)等適宜溫度下實施。
其中R7 係如上文所定義，R8 係C1-6 烷基、-OR6 或鹵基(其中R6 係如上文所定義)且n=0或1之式(XIV)硼酸酯可自式(XV)化合物製備
其中R8 係如上文所定義且n=0或1，此可藉由在諸如吡啶等適宜溶劑中及在諸如室溫(例如，約20℃)等適宜溫度下用諸如甲烷磺醯氯等適宜式R7 SO2 Cl磺醯氯處理來達成。
其中R8 係如上文所定義且n=0或1之式(XV)化合物可自式(XVI)化合物製備
其中R8 係如上文所定義，可購得許多式(XVI)化合物之類似物，此可藉由於諸如二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物等適宜鈀觸媒存在時、於諸如乙酸鉀等適宜鹼存在時、在諸如1,4-二噁烷等適宜溶劑中及在諸如自約50℃至約120℃(例如，約80℃)等適宜溫度下用諸如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧硼等適宜硼烷處理來達成。
因此，在一個實施例中，本發明提供一種用於製備本發明化合物之方法，其包含：
a)　使式(II)化合物
(其中R2 及R3 係如上文所定義且R4a 係甲基或適宜保護基團)與適宜硼酸或硼酸酯反應，繼而(若需要)實施去保護；或
b)　對於其中R1 、R2 及R3 係如上文所定義且R4 係氫之式(I)化合物而言，使式(IX)化合物
(其中R1 、R2 、R3 及R4b 係如上文所定義)與適宜水性無機鹼反應。
使用方法
本發明之化合物係激酶活性、尤其係PI3-激酶活性之抑制劑。可作為PI3-激酶抑制劑之化合物可用於治療諸如哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)等其中潛在病理(至少部分地)由不適當PI3-激酶活性造成之病症。「不適當PI3-激酶活性」係指偏離在特定患者中所預期正常PI3-激酶活性之任一PI3-激酶活性。不適當PI3-激酶可呈(例如)活性異常增加或PI3-激酶活性之週期及/或控制錯亂形式。因此，此不適當活性可由(例如)蛋白激酶之過度表現或突變導致活化不適當或失控造成。因此，在另一態樣中，本發明係關於治療此等病症之方法。
此等病症包括呼吸性疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF)；病毒性感染，包括病毒性呼吸道感染及諸如哮喘及COPD等呼吸性疾病之病毒性惡化；非病毒性呼吸感染，包括曲黴菌病及利什曼病；過敏性疾病，包括過敏性鼻炎及特應性皮炎；自身免疫疾病，包括類風濕性關節炎及多發性硬化；炎症性病症，包括炎症性腸病；心血管疾病，包括血栓形成及動脈粥樣硬化；血液惡性腫瘤；神經退化性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；腎臟疾病；血小板聚集；癌症；精子活動性；移植排斥；移植物排斥；肺損傷；及疼痛，包括與類風濕性關節炎或骨關節炎有關之疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經病變、炎症性神經性疼痛(創傷)、三叉神經痛及中樞性疼痛。在一個實施例中，此等病症包括呼吸性疾病，包括哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)；過敏性疾病，包括過敏性鼻炎及特應性皮炎；自身免疫疾病，包括類風濕性關節炎及多發性硬化；炎症性病症，包括炎症性腸病；心血管疾病，包括血栓形成及動脈粥樣硬化；血液惡性腫瘤；神經退化性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；腎臟疾病；血小板聚集；癌症；精子活動性；移植排斥；移植物排斥；肺損傷；及疼痛，包括與類風濕性關節炎或骨關節炎有關之疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經病變、炎症性神經性疼痛(創傷)、三叉神經痛及中樞性疼痛。
本發明之治療方法包含對有需要的患者投與安全有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明之個別實施例包括藉由對有需要的患者投與安全有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽來治療任一上文所述病症之方法。
在提及病症時如本文所用「治療」意指：(1)改善或預防該病症或該病症之一種或多種生物學表現；(2)干擾(a)可導致或負責該病症之生物級聯之一個或多個點或(b)該病症之一種或多種生物學表現；(3)減輕與該病症相關之一種或多種症狀或效應，或(4)減緩該病症或該病症之一種或多種生物學表現進展。
如上文所指示，「治療」病症包括預防該病症。熟習此項技術之人員可認識到「預防」並非絕對含義術語。在醫學中，「預防」應理解為係指預防性地投與藥物以便在實質上減小病症或其生物學表現之可能性或嚴重性或者延遲此病症或其生物學表現之發作。
在提及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或其他醫藥活性劑時如本文所用「安全有效量的」意指在合理的醫學判斷範圍內足以治療患者病況但足夠低至避免嚴重副作用(以合理的效益/風險比率)之化合物量。化合物之安全有效量可隨所選特定化合物(例如，考慮化合物之效力、功效、及半衰期)；所選投與途徑；所治療病症；所治療病症之嚴重程度；所治療患者之年齡、個頭、重量、及身體狀況；擬治療患者之醫學病史；治療持續時間；同時療法之特徵；期望治療效應；及類似因素而變化，但可由熟習此項技術之人員例行確定。
如本文所用「患者」係指人類(包括成人及兒童)或其他動物。在一個實施例中，「患者」係指人類。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由任一適宜投與途徑來投與，包括全身性投與及局部投與。全身性投與包括經口投與、非經腸投與、經皮投與及直腸投與。非經腸投與係指除經腸或經皮外之投與途徑且通常藉由注射或輸注來實施。非經腸投與包括經靜脈內、肌內、及皮下注射或輸注。局部投與包括施用於皮膚以及經眼內、耳、陰道內、吸入及鼻內投與。吸入係指投藥至患者肺內，經由口或經由鼻道吸入。在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可經口投與。在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由吸入投與。在又一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可經鼻內投與。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可一次性地投與或按照其中在一定時期內，依不同時間間隔投與許多劑之劑量療程投與。舉例而言，可以每日一次、兩次、三次或四次投與若干劑藥物。在一個實施例中，每日一次投與一劑。在又一實施例中，每日兩次投與一劑。可投與若干劑直至達成期望治療效果或無限期地投與，以維持期望治療效果。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的適宜劑量療程可視該化合物之諸如吸收、分佈及半衰期等藥物動力學特性而定，此可由熟習此項技術之人員來確定。另外，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的適宜劑量療程(包括投與此等療程之持續時間)可視所治療病症、所治療病症之嚴重性、所治療患者之年齡及身體狀況、擬治療患者之醫學病史、同時治療法之特徵、期望治療效果及在熟習此項技術之人員之知識及專業範圍內的類似因素而定。此等熟習此項技術之人員應進一步理解，適宜劑量療程可能需要在考慮個別患者對劑量療程之反應後加以調整，或者隨時間按照個別患者需要變化。
典型日劑量可視所選特定投與途徑而有所變化。經口投與之典型日劑量係介於0.001 mg至50 mg/kg總體重之間，例如，介於1 mg至10 mg/kg總體重之間。舉例而言，經口投與之日劑量可為每位患者0.5 mg至2 g，諸如每位患者10 mg至1 g。
另外，式(I)化合物可呈前藥投與。如本文所用式(I)化合物之「前藥」係在投與患者時，最終可在活體內釋放式(I)化合物之化合物官能團衍生物。呈前藥投與式(I)化合物能夠使熟習此項技術之人員完成下列事件中之一者或多者：(a)修飾該化合物在活體內之活性起點；(b)修飾該化合物在活體內之作用持續時間；(c)修飾該化合物在活體內之運輸或分佈；(d)修飾該化合物在活體內之溶解性；及(e)克服該化合物所遇到的副作用或其他困難。用於製備前藥之典型官能團衍生物包括可在活體內以化學方式或以酶促方式解離的化合物之修飾形式。此等修飾形式(包括磷酸酯、醯胺、酯、硫酯、碳酸酯、及胺基甲酸酯之製法)為彼等熟習此項技術者所熟知。
在一個態樣中，本發明因此提供一種治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的方法，其包含對有需要的患者投與安全有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，本發明提供一種治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的方法，其包含對有需要的患者投與安全有效量的N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供一種治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的方法，其包含對有需要的患者投與安全有效量的N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺(R )-扁桃酸鹽。在另一實施例中，本發明提供一種治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的方法，其包含對有需要的患者投與安全有效量的6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑或其醫藥上可接受之鹽。在又一實施例中，本發明提供一種治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的方法，其包含對有需要的患者投與安全有效量的6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑鹽酸鹽。
在一個實施例中，由不適當PI3-激酶活性介導之病症係選自由下列組成之群：呼吸性疾病(包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及特發性肺纖維化(IPF))；病毒性感染(包括病毒性呼吸道感染及諸如哮喘及COPD等呼吸性疾病之病毒性惡化)；非病毒性呼吸感染(包括曲黴菌病及利什曼病)；過敏性疾病(包括過敏性鼻炎及特應性皮炎)；自身免疫疾病(包括類風濕性關節炎及多發性硬化)；炎症性病症(包括炎症性腸病)；心血管疾病(包括血栓形成及動脈粥樣硬化)；血液惡性腫瘤；神經退化性疾病；胰腺炎；多器官衰竭；腎臟疾病；血小板聚集；癌症；精子活動性；移植排斥；移植物排斥；肺損傷；及疼痛(包括與類風濕性關節炎或骨關節炎有關之疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經病變、炎症性神經性疼痛(創傷)、三叉神經痛及中樞性疼痛)。
在一個實施例中，由不適當PI3-激酶活性介導之病症係呼吸性疾病。在另一實施例中，由不適當PI3-激酶活性介導之病症係哮喘。在另一實施例中，由不適當PI3-激酶活性介導之病症係慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在又一實施例中，由不適當PI3-激酶活性介導之病症係特發性肺纖維化(IPF)。
在一個實施例中，由不適當PI3-激酶活性介導之病症係疼痛。
在一個實施例中，本發明提供一種治療呼吸性疾病之方法，其包含對有需要的患者投與安全有效量的N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療哮喘之方法，其包含對有需要的患者投與安全有效量的N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療呼吸性疾病之方法，其包含對有需要的患者投與安全有效量的N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺(R )-扁桃酸鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療哮喘之方法，其包含對有需要的患者投與安全有效量的N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺(R )-扁桃酸鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療呼吸性疾病之方法，其包含對有需要的患者投與安全有效量的6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療哮喘之方法，其包含對有需要的患者投與安全有效量的6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑或其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療呼吸性疾病之方法，其包含對有需要的患者投與安全有效量的6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑鹽酸鹽。
在又一實施例中，本發明提供一種治療哮喘之方法，其包含對有需要的患者投與安全有效量的6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑鹽酸鹽。
在一個態樣中，本發明提供用於醫學療法之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，本發明提供用於醫學療法之N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供用於醫學療法之N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺(R )-扁桃酸鹽。在另一實施例中，本發明提供用於醫學療法之6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑或其醫藥上可接受之鹽。在又一實施例中，本發明提供用於醫學療法之6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑鹽酸鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，本發明提供用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺(R)-扁桃酸鹽或其於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症中的用途。在另一實施例中，本發明提供用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑或其醫藥上可接受之鹽。在又一實施例中，本發明提供用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑鹽酸鹽。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的藥物。在一個實施例中，本發明提供N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的藥物。在另一實施例中，本發明提供N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺(R )-扁桃酸鹽的用途，其用於製造用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的藥物。在另一實施例中，本發明提供6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的藥物。在又一實施例中，本發明提供6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑鹽酸鹽的用途，其用於製造用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的藥物。
組合物
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽在投與患者前通常(但不一定)可調配成醫藥組合物。
因此，在一個態樣中，本發明係關於包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含(R )扁桃酸N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。
在又一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑鹽酸鹽及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本發明係關於包含0.05-1000 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及0.1-2 g一種或多種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
在又一態樣中，本發明係關於用於治療或預防由不適當PI3-激酶活性介導之病症的醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防由不適當PI3-激酶活性介導之病症的醫藥組合物，其包含N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防由不適當PI3-激酶活性介導之病症的醫藥組合物，其包含N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺(R )扁桃酸鹽。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防由不適當PI3-激酶活性介導之病症的醫藥組合物，其包含6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑或其醫藥上可接受之鹽。
在又一實施例中，本發明提供一種用於治療或預防由不適當PI3-激酶活性介導之病症的醫藥組合物，其包含6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑鹽酸鹽。
本發明之醫藥組合物可以散裝形式(其中可提取安全有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽)製備及包裝並隨後以(例如)粉劑或糖漿劑形式投與患者。另一選擇為，本發明醫藥組合物可以單位劑型製備及包裝，其中每一物理離散單元含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。當以單位劑型製備，本發明醫藥組合物通常可含有(例如)0.5 mg至1g、或1 mg至700 mg、或5 mg至100 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明醫藥組合物通常含有一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如本文所用「醫藥上可接受之賦形劑」意指涉及給予該醫藥組合物一定形式及稠度之醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑。在混合時每一賦形劑必須與該醫藥組合物之其他成份相容以避免在投與患者時實質上降低式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之功效的相互作用及產生醫藥上不可接受之醫藥組合物的相互作用。另外，當然，每一賦形劑必須為醫藥上可接受的，例如，具有足夠高的純度。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑通常可調配成適合藉由期望投與途徑投與患者之劑型。舉例而言，劑型包括彼等適合下列者：(1)經口投與，諸如錠劑、膠囊、膜衣錠、丸劑、含錠、粉劑、糖漿劑、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、囊劑、及扁囊劑；(2)非經腸投與，諸如可重構之無菌溶液、懸浮液、及粉劑；(3)經皮投與，諸如透皮貼片；(4)直腸投與，諸如栓劑；(5)吸入，諸如氣溶膠、溶液、及幹粉劑；及(6)局部投與，諸如乳霜、軟膏、洗劑、溶液、膏糊、噴霧劑、發泡劑、及凝膠。
適宜醫藥上可接受之賦形劑可視所選特定劑型而變化。此外，適宜醫藥上可接受之賦形劑可針對其在組合物中所起具體作用而加以選擇。舉例而言，某些醫藥上可接受之賦形劑可針對其促進生產均勻劑型的能力而加以選擇。某些醫藥上可接受之賦形劑可針對其促進生產穩定劑型的能力而加以選擇。某些醫藥上可接受之賦形劑可針對其投與患者後促進式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽自機體之一個器官或部分攜帶或轉運至機體之另一器官或部分的能力而加以選擇。某些醫藥上可接受之賦形劑可針對其增強患者依從性之能力而加以選擇。
適宜醫藥上可接受之賦形劑包括下列賦形劑類型：稀釋劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑、造粒劑、塗佈劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、氣味掩蔽劑、著色劑、防結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑及緩衝劑。熟習此項技術之人員應瞭解，某些醫藥上可接受之賦形劑可起到一種以上之作用且可視存於調配物中賦形劑之量及存於調配物中之其他賦形劑而起到其他作用。
熟習此項技術之人員擁有此項技術之知識及技術，從而使其能夠選擇可供本發明使用的適量之適宜醫藥上可接受之賦形劑。另外，存在熟習此項技術之人員可獲得之諸多資源，其闡述了醫藥上可接受之賦形劑且可用於選擇適宜醫藥上可接受之賦形劑。實例包括Remington醫藥科學(Mack出版公司)、醫藥添加劑手冊(The Handbook of Pharmaceutical Additives) (Gower出版有限公司)及醫藥賦形劑手冊(The Handbook of Pharmaceutical Excipients) (美國醫藥協會及醫藥出版社)。
本發明醫藥組合物可使用彼等熟習此項技術者已知技術及方法來製備。業內常用的一些方法闡述於Remington醫藥科學(Mack出版公司)中。
因此，在另一態樣中，本發明係關於用於製備醫藥組合物之方法，該醫藥組合物包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑，該方法包含混合該等成份。一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物可藉由(例如)在環境溫度及大氣壓力下摻和來製備。
在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可經調配以供經口投與。在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可經調配以供吸入投與。在又一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可經調配以供經鼻內投與。
在一個態樣中，本發明係關於包含安全有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及稀釋劑或填充劑的固體口服劑型，例如，錠劑或膠囊。適宜稀釋劑及填充劑包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、澱粉(例如，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠化澱粉)、纖維素及其衍生物(例如，微晶纖維素)、硫酸鈣及磷酸氫鈣。口服固體劑型可進一步包含黏合劑。適宜黏合劑包括澱粉(例如，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠化澱粉)、凝膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、黃著膠、瓜耳豆膠(guar gum)、聚維酮(povidone)及纖維素及其衍生物(例如，微晶纖維素)。口服固體劑型可進一步包含崩解劑。適宜崩解劑包括交聚維酮、澱粉羥乙酸鈉、交聯羧甲基纖維素、海藻酸及羧甲基纖維素鈉。口服固體劑型可進一步包含潤滑劑。適宜潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石粉。
倘若需要，則供經口投與之劑量單位調配物可經微囊化。亦可藉由(例如)用聚合物、蠟或諸如此類塗佈或包埋顆粒材料來製備該組合物以延長或延緩釋放。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物結合。此等聚合物可包括經棕櫚醯殘基取代之聚乙烯吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚、或聚氧化乙烯聚離胺酸。進而言之，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與一類可用於達成藥物受控釋放之生物可降解聚合物結合，例如，聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯、及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。
在另一態樣中，本發明係關於液體口服劑型。諸如溶液、糖漿劑及酏劑等口服液體可以劑量單位形式製備以便給定數量含有預計量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。糖漿劑可藉由將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽溶於經適度矯味水溶液中來製備，而酏劑可藉由使用無毒性醇媒劑來製備。懸浮液可藉由將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽分散於無毒性媒劑中來調配。亦可添加增溶劑及乳化劑(諸如乙氧基化異硬脂基醇及聚氧化乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(諸如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑及諸如此類)。
在另一態樣中，本發明係關於適合藉由吸入投與患者之劑型，例如，幹粉劑、氣溶膠、懸浮液、或溶液組合物。在一個實施例中，本發明係關於適合作為幹粉劑藉由吸入投與患者之劑型。在又一實施例中，本發明係關於適合藉由噴霧器吸入投與患者之劑型。
可藉由吸入遞送給肺之幹粉劑組合物通常包含作為微細粉劑之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一種或多種作為微細粉劑之醫藥上可接受之賦形劑。特別適用於幹粉劑之醫藥上可接受之賦形劑為彼等熟習此項技術者所知且包括乳糖、澱粉、甘露醇、及單糖、二糖、及多糖。該微細粉劑可藉由(例如)微粉化及磨碎來製備。一般而言，尺寸減小(例如，微粉化)之化合物可藉由約1至約10微米之D50 值來定義(例如，如使用雷射繞射所量測得)。
幹粉劑可藉由具有適用於儲存多劑(未計量劑)呈幹粉劑形式藥物之儲存器的儲存型幹粉劑吸入器(RDPI)投與患者。RDPI通常包括用於計量自該儲存器至遞送位置之每一劑藥物的構件。舉例而言，計量構件可包含計量杯，其可自第一位置(其中該杯可填充有來自該儲存器之藥物)移動至第二位置(其中患者可吸入計量藥物劑量)。
另一選擇為，幹粉劑可存於可供多劑幹粉劑吸入器(MDPI)使用之膠囊(例如，明膠或塑膠)、藥筒、或泡罩包裝中。MDPI係吸入器，其中該藥物包含於含有(或以其他方式攜帶)多個規定藥物劑量(或其部分)的多劑量包裝中。當幹粉劑作為泡罩包裝存在時，其可包含多個含有呈幹粉劑形式藥物之泡罩。該等泡罩通常以規則方式排列以方便藥物自其剝離。舉例而言，該等泡罩可在盤形泡罩包裝上以大體圓形方式排列，或該等泡罩可呈長形，例如，包含條形或帶形。每一膠囊、藥筒、或泡罩可含有(例如)介於20 μg至10 mg間之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
氣溶膠可藉由將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽懸浮於或溶於液化推進劑中來形成。適宜推進劑包括鹵代烴、碳氫化合物及其他液化氣體。代表性推進劑包括：三氯氟甲烷(推進劑11)、二氯氟甲烷(推進劑12)、二氯四氟乙烷(推進劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷、及戊烷。包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的氣溶膠通常可藉由計量劑量之吸入器(MDI)投與患者。該等裝置為彼等熟習此項技術者所知。
該氣溶膠可含有通常用於MDI之額外醫藥上可接受之賦形劑(諸如表面活性劑、潤滑劑、共溶劑及其他賦形劑)以改善調配物之物理穩定性、改善閥性能、改善溶解性或改善味道。
因此，本發明之另一態樣提供一種醫藥氣溶膠調配物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及作為推進劑之氟代烴或含氫氯氟烴，視情況與表面活性劑及/或共溶劑組合。
依據本發明另一態樣，提供一種醫藥氣溶膠調配物，其中推進劑係選自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正-丙烷及其混合物。
本發明之調配物可藉由添加適宜緩衝劑來加以緩衝。
可用於吸入器或吹入器中之(例如)明膠膠囊及藥筒可經調配以含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及諸如乳糖或澱粉等適宜粉末基質之可吸入粉末混合物。每一膠囊或藥筒通常可含有20 μg至10 mg式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。另一選擇為，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可在無諸如乳糖等賦形劑時存在。
活性式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在本發明局部組合物中之比例可視擬製備調配物之確切類別而定但通常可介於0.001重量%至10重量%之間。一般而言，對於大部分製劑類別而言，所用比例可在0.005%至1%之範圍內，例如，在0.01%至0.5%之範圍內。然而，在供吸入或吹入之粉劑中，所用比例通常會在0.1%至5%之範圍內。
氣溶膠調配物較佳經設置以便氣溶膠之每一計量劑量或「噴霧量」含有20 μg至10 mg，較佳含有20 μg至2000 μg，更佳含有約20 μg至500 μg式(I)化合物。可每日一次或每日若干次實施投藥，例如，每日2次、3次、4次或8次，每次給予(例如)1劑、2劑或3劑。氣溶膠之總日劑量可在100 μg至10 mg範圍內，較佳在200 μg至2000 μg範圍內。藉由膠囊及藥筒以吸入器或吹入器遞送之總日劑量及計量劑量通常可為以氣溶膠調配物遞送者之兩倍。
在懸浮液氣溶膠調配物之情形中，顆粒(例如，微粉化)藥物之粒徑應(例如)在投與該氣溶膠調配物時可容許將實質上全部藥物吸入肺中且因此應小於100微米，合意地，小於20微米且尤其係在1微米至10微米(諸如1微米至5微米，更佳地，2微米至3微米)範圍內。
本發明之調配物可藉由在適當容器中將藥物及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽分散於或溶解於選定推進劑中(例如，藉助超音波處理或高速剪切混合器)來製備。合意地，該方法可在控制濕度條件下實施。
本發明氣溶膠調配物之化學及物理穩定性及醫藥可接受性可藉由彼等熟習此項技術者熟知之技術來確定。因此，舉例而言，各組份之化學穩定性可藉由HPLC檢驗來測定，例如，在長期儲存該產物之後。可自諸如(例如)下列等其他習用分析技術獲得物理穩定性數據：檢漏試驗、閥遞送檢驗(每次啟動之平均噴射量)、劑量重現性檢驗(每次啟動之活性成份)及噴霧分佈分析。
本發明之懸浮液氣溶膠調配物之穩定性可藉由習用技術來量測，例如，藉由使用背景光散射儀器量測凝絮尺寸分佈或藉由級聯衝擊或「雙衝擊器(twin impinger)」分析方法量測粒徑分佈。如本文所用所提及「雙衝擊器」檢驗意指「使用設備A測定加壓吸入物中噴出劑量之沈積(Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A)」，如在英國藥典(British Pharmacopaeia)1988，第A204-207頁，附錄XVII C中所定義。此等技術能夠計算氣溶膠調配物之「可吸入分數」。一種用於計算「可吸入分數」之方法可參照「細粒子分數」，其係每次啟動收集至衝擊室底部之活性成份量，表示為使用上文所述雙衝擊器方法每次啟動所遞送活性成份總量之百分比。
術語「計量劑量吸入器」或MDI意指包含罐、覆蓋該罐之安全蓋及位於該蓋中之調配物計量閥的單元。MDI系統包括適宜通道化裝置。適宜通道化裝置包含(例如)諸如承口式致動器等閥致動器及圓柱樣或圓錐樣通道，藥物可經過該圓柱樣或圓錐樣通道自經填充藥罐經由計量閥遞送至患者之鼻或口。
MDI藥罐通常包含能夠承受所用推進劑之蒸氣壓力且可視情況經陽極化處理、經亮漆塗佈及/或經塑膠塗佈的容器，諸如塑膠瓶或經塑膠塗佈之玻璃瓶或較佳為金屬罐，例如，鋁製罐或其合金罐(例如，以引用方式併入本文中之WO96/32099，其中部分或全部內表面經一種或多種視情況與一種或多種非氟代烴聚合物組合之氟代烴聚合物塗佈)，該容器用計量閥封閉。該蓋可經由超音焊接、螺釘固定或捲曲固定於罐上。本文所教示MDI可藉由業內方法來製備(例如，參見Byron，上文及WO96/32099)。較佳地，藥罐配備有蓋總成，其中藥物計量閥位於該蓋中且該蓋可在適當位置捲曲。
在本發明之一個實施例中，罐之金屬內表面經氟聚合物塗佈，更佳地，該氟聚合物與非氟聚合物摻合在一起。在本發明之另一實施例中，罐之金屬內表面可經聚四氟乙烯(PTFE)與聚醚碸(PES)之聚合物摻合物塗佈。在本發明之又一實施例中，罐之整個金屬內表面經聚四氟乙烯(PTFE)與聚醚碸(PES)之聚合物摻合物塗佈。
計量閥經設計以在每次啟動時遞送計量量之調配物且可納入襯墊以防止推進劑經由閥洩漏。該襯墊可包含諸如(例如)下列等任一適宜彈性體材料：低密度聚乙烯、氯丁基、溴丁基、EPDM、黑色及白色丁二烯-丙烯腈橡膠、丁基橡膠及氯丁橡膠。適宜閥可自氣溶膠工業內熟知之生產商購得，例如，自Valois，法國(例如，DF10、DF30、DF60)、Bespak plc,UK(例如，BK300、BK357)及3M-Neotechnic有限公司，UK(例如，SpraymiserTM )購得。
在各個實施例中，MDI亦可與諸如(但不限於)用於儲存及容納該等MDI之外殼包裝(包括彼等闡述於美國專利第6,119,853號；第6,179,118號；第6,315,112號；第6,352,152號；第6,390,291號；及第6,679,374號中者)以及劑量計數器單元(諸如(但不限於)彼等闡述於美國專利第6,360,739號及第6,431,168號中者)等其他結構聯合使用。
彼等熟習醫藥氣溶膠製造技術者熟知的習用散裝材料製造方法及機械裝置可用於製備用於填充藥罐工業生產之大規模批料。因此，舉例而言，在一種用於製備懸浮液氣溶膠調配物之散裝材料製造方法中，使計量閥捲曲在鋁製罐上以形成空藥罐。將顆粒藥物添加至加料容器中並將液化推進劑與可選賦形劑一起經由該加料容器加壓填充至製造容器中。將藥物懸浮物在再循環至填充機之前混合且隨後將一等份藥物懸浮物經由計量閥填充至藥罐中。在一種用於製備溶液氣溶膠調配物之實例性散裝材料製造方法中，使計量閥捲曲在鋁製罐上以形成空藥罐。將液化推進劑與可選賦形劑及溶解醫藥一起經由加料容器加壓填充至製造容器中。
在一替代方法中，在足以冷卻以確保調配物不蒸發之條件下將一等份調配物添加至打開藥罐中且隨後使計量閥捲曲在藥罐上。
通常，在準備供醫藥用途之批料中，每一經填充藥罐經稱重檢查、用批料編號編碼並包於托盤中以便在釋放測試之前儲存。
包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的懸浮液及溶液亦可經由噴霧器投與患者。用於霧化之溶劑或懸浮劑可為任一醫藥上可接受之液體，諸如水、鹽水、醇或二醇(例如，乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等)或其混合物。鹽水溶液利用在投與後展現很小或無藥理活性之鹽。諸如鹼金屬或銨鹵化物鹽(例如，氯化鈉、氯化鉀)等無機鹽或有機鹽(諸如鉀鹽、鈉鹽及銨鹽)或有機酸(例如，抗壞血酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸等)可用於此目的。
可向該懸浮液或溶液中添加其他醫藥上可接受之賦形劑。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由添加無機酸(例如，鹽酸、硝酸、硫酸及/或磷酸)、有機酸(例如，抗壞血酸、檸檬酸、乙酸、及酒石酸等)、錯合劑(諸如EDTA或檸檬酸及其鹽)、或諸如維他命E或抗壞血酸等抗氧化劑來加以穩定。此等可單獨或一起使用以穩定式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。可添加諸如苯紮氯銨或苯甲酸及其鹽等防腐劑。尤其可添加表面活性劑以改善懸浮液之穩定性。此等包括卵磷脂、二辛基磺基琥珀酸二鈉、油酸及山梨糖醇酐酯。
在另一態樣中，本發明係關於適合鼻內投與之劑型。
可投與鼻之調配物可包括加壓氣溶膠調配物及可藉由加壓幫浦投與鼻之水性調配物。未經加壓且適合局部投與鼻腔之調配物特別令人感興趣。出於此目的，適宜調配物可含有水作為稀釋劑或載劑。可投與肺或鼻之水性調配物可具有習用諸如緩衝劑、滲透改良劑及諸如此類等賦形劑。水性調配物亦可藉由霧化投與鼻。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可調配成流體調配物以便自流體分配器遞送，例如，具有在使用者對流體分配器之幫浦機械施加力量時可分配計量劑量之液體調配物的分配噴嘴或分配孔口之流體分配器。此等流體分配器通常具備具有多個計量流體調配物劑量之儲存器，該等劑量在依序幫浦啟動時可分配。分配噴嘴或孔口可經組態以便插入使用者鼻孔中從而將流體調配物噴霧分配於鼻腔中。上述類型流體分配器闡述及說明於WO05/044354中，該案件之全部內容在此以引用方式併入本文中。分配器具有容裝流體排出裝置之外殼，該流體排出裝置具有安裝在容納流體調配物之容器上的壓縮幫浦。該外殼具有至少一個手指可操作側杆，該側杆可相對於該外殼向內移動以凸輪帶動該容器在該外殼中向上，從而使得幫浦壓縮計量劑量之調配物並經由該外殼之鼻噴嘴將其自幫浦柄抽送出。在一個實施例中，流體分配器具有在WO05/044354之圖30-40中所示一般類型。
其中載劑係固體之適合鼻內投與之醫藥組合物包括具有(例如)在20微米至500微米範圍內之粒徑的粗粉末，其藉由經鼻道自保持靠近鼻處之含粉末容器快速吸入來投與。其中載劑係液體之可作為鼻噴霧劑或作為鼻滴劑投與之適宜組合物包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的水性或油性溶液。
適合經皮投與之醫藥組合物可作為意欲保持與患者表皮長期密切接觸之獨立貼片呈現。舉例而言，活性成份可藉由離子透入法自貼片遞送，如在Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中所概述。
適合局部投與之醫藥組合物可調配成軟膏、乳霜、懸浮液、洗劑、粉劑、溶液、膏糊、凝膠、噴霧、氣溶膠或油狀物。
舉例而言，可在加入適宜增稠劑及/或膠凝劑及/或溶劑時以水性或油性基質調配軟膏、乳霜及凝膠。因此，此等基質可包括(例如)水及/或油狀物(諸如液狀石蠟)或植物油(諸如花生油或蓖麻油)或溶劑(諸如聚乙二醇)。依據基質特性可使用的增稠劑及膠凝劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、十八醇十六醇混合物、聚乙二醇、羊毛脂、蜂臘、聚羧乙烯及纖維素衍生物、及/或甘油單硬脂酸酯及/或非離子型乳化劑。
洗劑可用水性或油性基質調配且通常亦將含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。
供外部施用之粉劑可藉助任一適宜粉末基質(例如，滑石粉、乳糖或澱粉)來形成。滴劑可用水性或非水性基質調配且亦包含一種或多種分散劑、增溶劑、懸浮劑或防腐劑。
局部製劑可藉由每日對感染區域施藥一次或多次來投與；可有利地使用封閉敷料蓋住皮膚區域。可藉由黏合劑儲存系統達成連續或長期遞送。
對於眼睛或其他外部組織(例如嘴及皮膚)治療而言，該等組合物可作為局部軟膏或乳霜施用。當調配成軟膏時，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與石蠟或水混溶性軟膏基質一起採用。另一選擇為，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可與水包油型乳霜基質或油包水型基質一起調配成乳霜。
適合非經腸投與之醫藥組合物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及可使調配物與預期接受者之血液等滲的溶質；及水性和非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。該等組合物可以單位劑量或多劑量容器(例如，密封安瓿及小瓶)呈現且可儲存於冷凍亁燥(凍亁)條件下，僅需在即將使用前加入無菌液體載劑(例如，注射用水)。可於臨用前使用無菌粉劑、顆粒及錠劑現場製備注射溶液及懸浮液。
本發明之化合物及醫藥調配物可與一種或多種其他治療劑組合使用或者包括一種或多種其他治療劑，該(等)其他治療劑可選自(例如)抗炎劑、抗膽鹼激導劑(尤其是M1 /M2 /M3 受體拮抗劑)、β2 -腎上腺素受體激動劑、抗感染劑，諸如抗生素或抗病毒劑或抗組胺劑。因此，在另一態樣中，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種或多種其他治療活性劑的組合，該(等)其他治療活性劑可選自(例如)抗炎劑(諸如皮質類固醇或NSAID)、抗膽鹼激導劑、β2 -腎上腺素受體激動劑、抗感染劑(諸如抗生素或抗病毒劑)、或抗組胺劑。本發明之一個實施例涵蓋一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與β2 -腎上腺素受體激動劑及/或抗膽鹼激導劑及/或PDE-4抑制劑及/或抗組胺劑之組合。
在一個實施例中，本發明涵蓋一種治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的方法，其包括投與安全有效量的包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種或多種治療活性劑之組合。
某些本發明化合物可相對於其他PI3-激酶對PI3Kδ顯示選擇性。因此，在另一態樣中，本發明提供一種組合，其包含對PI3Kδ具有選擇性之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與對另一PI3激酶(例如，PI3Kγ)具有選擇性之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之一個實施例涵蓋包含一種或兩種其他治療劑之組合。
熟習此項技術之人員可清楚，倘若需要，則可使用呈鹽(例如，鹼金屬鹽或胺鹽或酸加成鹽)、或前藥、或酯(例如，低碳數烷基酯)、或溶劑合物(例如，水合物)形式之其他治療成份，以使治療成份達到最佳活性及/或穩定性及/或諸如溶解性等物理特徵。亦應清楚，倘若適當，則可使用呈純光學形式之治療成份。
在一個實施例中，本發明涵蓋一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與β2 -腎上腺素受體激動劑之組合。
β2 -腎上腺素受體激動劑之實例包括沙美特羅(salmeterol)(其可為外消旋物或單一對映異構體，諸如R-對映異構體)、沙丁胺醇(salbutamol)(其可為外消旋物或單一對映異構體，諸如R -對映異構體)、福莫特羅(formoterol)(其可為外消旋物或單一非對映異構體，諸如R,R -非對映異構體)、沙甲胺醇(salmefamol)、非諾特羅(fenoterol)、卡莫特羅(carmoterol)、依坦特羅(etanterol)、那明特羅(naminterol)、克侖特羅(clenbuterol)、吡布特羅(pirbuterol)、氟丁特羅(flerbuterol)、瑞普特羅(reproterol)、班布特羅(bambuterol)、茚達特羅(indacaterol)、特布他林(terbutaline)及其鹽，例如，沙美特羅之昔萘酸(1-羥基-2-萘甲酸)鹽、沙丁胺醇之硫酸鹽或游離鹼、或福莫特羅之富馬酸鹽。在一個實施例中，舉例而言，可在約12小時或更長時間內提供有效的支氣管擴張作用之長效β2 -腎上腺素受體激動劑化合物為較佳。
其他β2 -腎上腺素受體激動劑包括彼等闡述於WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 03/024439、WO 03/072539、WO 03/091204、WO 04/016578、WO 2004/022547、WO 2004/037807、WO 2004/037773、WO 2004/037768、WO 2004/039762、WO 2004/039766、WO 01/42193及WO 03/042160中者。
β2 -腎上腺素受體激動劑之實例包括3-(4-{[6-({(2R )-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}胺基)己基]氧基}丁基)苯磺醯胺；3-(3-{[7-({(2R )-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}-胺基)庚基]氧基}丙基)苯磺醯胺；4-{(1R )-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)胺基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚；4-{(1R )-2-[(6-{4-[3-(環戊基磺醯基)苯基]丁氧基}己基)胺基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚；N-[2-羥基-5-[(1R )-1-羥基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]胺基]苯基]乙基]胺基]乙基]苯基]甲醯胺；N-2{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)胺基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H )-喹啉酮-5-基)乙基胺；及5-[(R )-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)-苯基胺基]-苯基}-乙基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮。
β2 -腎上腺素受體激動劑可呈與選自下列之醫藥上可接受之酸形成的鹽形式：硫酸、鹽酸、富馬酸、羥基萘甲酸(例如，1-羥基-2-萘甲酸或3-羥基-2-萘甲酸)、肉桂酸、經取代肉桂酸、三苯基乙酸、胺基磺酸、對胺基苯磺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸及4-苯基苯甲酸。
適宜抗炎劑包括皮質類固醇。可與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用的適宜皮質類固醇係彼等可口服及吸入皮質類固醇及其具有抗炎活性之前藥。實例包括甲潑尼龍(methyl prednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-側氧基-雄固-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-雄固-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯(糠酸氟替卡松)、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-17α-丙醯基氧基-雄固-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-側氧基-四氫-呋喃-3S-基)酯、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-17α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄固-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲酯及6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(1-甲基環丙基羰基)氧基-3-側氧基-雄固-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、倍氯米松酯(beclomethasone ester)(例如，17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯)、布地奈德(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、莫米松酯(mometasone ester)(例如，糠酸莫米松)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、羅氟奈德(rofleponide)、環索奈德(ciclesonide)(16α,17-[[(R )-環己基亞甲基]雙(氧基)]-11β,21-二羥基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RPR-106541、及ST-126。較佳皮質類固醇包括丙酸氟替卡松、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-側氧基-雄固-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S -氟甲酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-雄固-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S -氟甲酯、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-17α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄固-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S -氰基甲酯及6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(1-甲基環丙基羰基)氧基-3-側氧基-雄固-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S -氟甲酯。在一個實施例中，皮質類固醇係6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-雄固-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S -氟甲酯。
皮質類固醇之實例包括彼等闡述於WO2002/088167、WO2002/100879、WO2002/12265、WO2002/12266、WO2005/005451、WO2005/005452、WO2006/072599及WO2006/072600中者。
可相對於反式激活對反式阻抑擁有選擇性且可用於組合療法之具有糖皮質激素激動作用之非類固醇化合物包括彼等涵蓋於下列專利中者：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651及WO03/08277。其他非類固醇化合物涵蓋於WO2006/000401、WO2006/000398及WO2006/015870中。
抗炎劑之實例包括非類固醇抗炎性藥物(NSAID)。
NSAID之實例包括色甘酸鈉、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(舉例而言，茶鹼、PDE4抑制劑或混合之PDE3/PDE4抑制劑)、白細胞三烯拮抗劑、白細胞三烯合成之抑制劑(例如，孟魯司特(montelukast))、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶及彈性蛋白酶抑制劑、β-2整合素拮抗劑及腺苷受體激動劑或拮抗劑(例如，腺苷2a激動劑)、細胞因子拮抗劑(例如，趨化因子拮抗劑，諸如CCR3拮抗劑)或細胞因子合成之抑制劑、或5-脂氧合酶抑制劑。iNOS(可誘導之一氧化氮合酶抑制劑)較佳經口投與。iNOS抑制劑之實例包括彼等揭示於WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534及WO99/62875中者。CCR3抑制劑之實例包括彼等揭示於WO02/26722中者。
在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑之組合的用途，尤其在適合吸入之調配物情形中。可用於本發明此態樣中之PDE4特異性抑制劑可為任一已知可抑制PDE4酵素或發現可用作PDE4抑制劑且僅為PDE4抑制劑之化合物，而非可抑制諸如PDE3及PDE5以及PDE4等PDE家族其他成員之化合物。
化合物包括順式-4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-甲酸、2-甲氧甲醯基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-酮及順式-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己烷-1-醇]。而且，順式-4-氰基-4-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]環己烷-1-甲酸(亦稱作西洛司特(cilomilast))及其鹽、酯、前藥或物理形式闡述於在1996年9月3日頒佈之美國專利5,552,438中；此專利及其所揭示化合物全部以引用方式併入本文中。
其他化合物包括購自Elbion之AWD-12-281(Hofgen,N.等人，15th EFMC Int Symp Med Chem(Sept 6-10,Edinburgh)1998,Abst P.98;CAS參考編號247584020-9)；命名為NCS-613之9-苄基腺嘌呤衍生物(INSERM)；購自Chiroscience及Schering-Plough之D-4418；識別為CI-1018(PD-168787)且由Pfizer出售之苯并二氮呯PDE4抑制劑；由Kyowa Hakko揭示於WO99/16766中之苯并間二氧雜環戊烯衍生物；購自Kyowa Hakko之K-34；購自Napp之V-11294A(Landells,L.J.等人，Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23,Geneva) 1998]1998,12(增刊28): Abst P2393)；羅氟司特(roflumilast)(CAS參考編號162401-32-3)及購自Byk-Gulden之酞嗪酮(WO99/47505，其揭示內容以引用方式併入本文中)；普馬芬群(Pumafentrine)，(-)-p-[(4a R*,10b S*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[c][1,6]萘啶-6-基]-N,N-二異丙基苯甲醯胺，其係已製備並由Byk-Gulden(現在由Altana)公佈之混合PDE3/PDE4抑制劑；由Almirall-Prodesfarma研發之阿羅茶鹼(arofylline)；購自Vernalis之VM554/UM565；或T-440(Tanabe Seiyaku；Fuji,K.等人，J Pharmacol Exp Ther,1998,284(1): 162)及T2585。
其他化合物揭示於公開國際專利申請案WO04/024728(Glaxo Group有限公司)、WO04/056823(G1axo Group有限公司)及WO04/103998(Glaxo Group有限公司)(例如，其中所揭示實例399或544)中。其他化合物亦揭示於WO2005/058892、WO2005/090348、WO2005/090353、及WO2005/090354中，所有該等案件均以Glaxo Group有限公司之名義申請。
抗膽鹼激導劑之實例係彼等可用作毒蕈鹼受體拮抗劑之化合物，特定言之，係彼等可作為M1 或M3 受體之拮抗劑、M1 /M3 或M2 /M3 受體之雙重拮抗劑或M1 /M2 /M3 受體之泛拮抗劑(pan-antagonist)的化合物。可藉由吸入投與之實例性化合物包括異丙托銨(ipratropium)(例如，作為溴化物，CAS 22254-24-6，以名稱Atrovent出售)、氧托品(oxitropium)(例如，作為溴化物，CAS 30286-75-0)及噻托銨(tiotropium)(例如，作為溴化物，CAS 136310-93-5，以名稱Spiriva出售)。其他相關者係瑞伐托酯(revatropate)(例如，作為氫溴化物，CAS 262586-79-8)及揭示於WO01/04118中之LAS-34273。供經口投與之實例性化合物包括哌侖西平(pirenzepine)(CAS 28797-61-7)、達非那新(darifenacin)(CAS 133099-04-4或CAS 133099-07-7，作為氫溴化物以名稱Enablex出售)、奧昔布寧(oxybutynin)(CAS 5633-20-5，以名稱Ditropan出售)、特羅地林(terodiline)(CAS 15793-40-5)、托特羅定(tolterodine)(CAS 124937-51-5或CAS 124937-52-6，作為酒石酸鹽以名稱Detrol出售)、奧替銨(otilonium)(例如，作為溴化物，CAS 26095-59-0，以名稱Spasmomen出售)、曲司氯銨(trospium chloride)(CAS 10405-02-4)及索利那辛(solifenacin)(CAS 242478-37-1或CAS 242478-38-2，作為琥珀酸鹽(亦稱作YM-905)且以名稱Vesicare出售)。
額外化合物揭示於以引用方式併入本文中之WO 2005/037280、WO 2005/046586及WO 2005/104745中。本發明組合包括但不限於：(3-內)-3-(2,2-二-2-噻吩基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷碘化物；(3-內)-3-(2-氰基-2,2-二苯基乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷溴化物；4-[羥基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎓二環[2.2.2]辛烷溴化物；及(1R ,5S )-3-(2-氰基-2,2-二苯基乙基)-8-甲基-8-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷溴化物。
其他抗膽鹼激導劑包括揭示於美國專利申請案60/487981中之化合物，包括(例如)：(3-內)-3-(2,2-二-2-噻吩基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷溴化物；(3-內)-3-(2,2-二苯基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷溴化物；(3-內)-3-(2,2-二苯基乙烯基)-8,8-二甲基-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷4-甲基苯磺酸鹽；(3-內)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-噻吩基)乙烯基]-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷溴化物；及/或(3-內)-8,8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡啶基)乙烯基]-8-氮鎓二環[3.2.1]辛烷溴化物。
其他抗膽鹼激導劑包括揭示於美國專利申請案60/511009中之化合物，包括(例如)：(內)-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物；3-((內)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈；(內 )-8-甲基-3-(2,2,2-三苯基-乙基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷；3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺；3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸；(內 )-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物；(內 )-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷溴化物；3-((內 )-8-甲基-e-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙-1-醇；N -苄基-3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺；(內 )-3-(2-胺基甲醯基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物；1-苄基-3-[3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；1-乙基-3-[3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；N -[3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-乙醯胺；N -[3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯甲醯胺；3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二-噻吩-2-基-丙腈；(內 )-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物；N -[3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苯磺醯胺；[3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；N -[3-((內 )-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-甲烷磺醯胺；及/或(內 )-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲醯氧基)-胺基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷溴化物。
其他化合物包括：(內 )-3-(2-甲氧基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物；(內 )-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物；(內 )-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷溴化物；(內 )-3-(2-胺基甲醯基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物；(內 )-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷碘化物；及/或(內 )-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲醯氧基)-胺基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮鎓-二環[3.2.1]辛烷溴化物。
在一個實施例中，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與H1拮抗劑之組合。H1拮抗劑之實例包括但不限於氨來呫諾(amelexanox)、阿司咪唑(astemizole)、阿紮他定(azatadine)、氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯馬斯汀(clemastine)、賽克力嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、脫羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚定(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羥嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安色林(mianserin)、諾柏斯汀(noberastine)、美克洛嗪(meclizine)、去甲阿司咪唑(norastemizole)、奧洛他定(olopatadine)、哌香豆司特(picumast)、吡拉明(pyrilamine)、異丙嗪(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、阿利馬嗪(trimeprazine)及曲普利啶(triprolidine)，尤其是西替利嗪、左西替利嗪、乙氟利嗪及非索非那定。在又一實施例中，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與H3拮抗劑(及/或反激動劑)之組合。H3拮抗劑之實例包括(例如)彼等揭示於WO2004/035556及WO2006/045416中之化合物。可與本發明化合物組合使用之其他組胺受體拮抗劑包括H4受體之拮抗劑(及/或反激動劑)，例如，揭示於Jablonowski等人，J. Med. Chem. 46:3957-3960(2003)中之化合物。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與PDE4抑制劑之組合。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與β2 -腎上腺素受體激動劑之組合。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與皮質類固醇之組合。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與非類固醇GR激動劑之組合。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗膽鹼激導劑之組合。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗組胺劑之組合。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與PDE4抑制劑及β2 -腎上腺素受體激動劑之組合。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗膽鹼激導劑及PDE-4抑制劑之組合。
上文所提及組合可方便地以醫藥組合物形式呈現以供使用且因此包含如上文所定義組合以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物代表本發明之另一態樣。
此等組合之個別化合物可以獨立的或經組合的醫藥調配物依序或同時投與。在一個實施例中，該等個別化合物可以經組合的醫藥調配物同時投與。彼等熟習此項技術者可容易地理解已知治療劑之適當劑量。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與另一治療活性劑之組合。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與PDE4抑制劑之組合。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與β2 -腎上腺素受體激動劑之組合。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與皮質類固醇之組合。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與非類固醇GR激動劑之組合。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗膽鹼激導劑之組合。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗組胺劑之組合。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與PDE4抑制劑及β2 -腎上腺素受體激動劑之組合。
因此，在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與抗膽鹼激導劑及PDE4抑制劑之組合。
現在藉助下列非限制性實例對本發明加以闡釋。
實例
下列實例用於闡釋本發明。此等實例並非意欲限制本發明之範圍，而是為熟習此項技術之人員製備及使用本發明之化合物、組合物及方法提供指導。儘管闡述本發明之特定實施例，但熟習此項技術之人員可認識到可在不背離本發明之精神及範圍時對本發明實施各種改變及修改。
當在化合物或試劑名稱後給出供應商名稱時，例如，「化合物X(Aldrich)」或「化合物X/Aldrich」，此意指該化合物X可自諸如所指明供應商等供應商獲得。倘若沒有提及，則該化合物或試劑可自諸如Sigma Aldrich、Lancaster、Fluorochem、TCI等標準供應商購得。
使用使結構與名稱相匹配之化合物命名程序(例如，ACD/Name Batch v 9.0)獲得各實例之名稱。
一般實驗詳情 液相層析質譜(LCMS)方法
使用下文所列示方法中之一種實施LCMS分析。
方法A：
LCMS儀器係由下列構成：
管柱：　Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 mm×50 mm，管柱烘箱設定為40℃
溶劑A：　水0.1%甲酸+10 mM乙酸銨
溶劑B：　MeCN：水95:5+0.05%甲酸
注射體積：　0.5 μl
注射技術：　部分定量環溢出(Partial loop overfill)
UV檢測：　220 nm至330 nm
UV採樣速率：40個點/秒
MS掃描範圍：100至1000 amu
MS掃描速率：0.2秒掃描，其中掃描間延遲為0.1秒
MS掃描功能：帶有正向負向切換的電噴射
循環時間：2分鐘30秒
梯度：
方法B：
藉助Sunfire C18管柱(30 mm×4.6 mm，內徑3.5 μm填料直徑)在30℃下實施HPLC分析。
溶劑A=存於水中之0.1% v/v甲酸溶液。
溶劑B=存於乙腈中之0.1% v/v甲酸溶液。
所採用梯度係：
UV檢測係來自210 nm至350 nm波長之平均信號且藉助質譜儀使用交替掃描正向及負向模式電噴射離子化來記錄質譜。
方法C：
藉助Phenomenex Luma C18(2)(50 mm×2 mm，內徑3 μm填料直徑，或經驗證等效體)在40℃下實施HPLC分析。
溶劑A=存於水中之0.05% v/v TFA溶液。
溶劑B=存於乙腈中之0.05% v/v TFA溶液。
所採用梯度係：
UV檢測波長具有分析物依賴性且藉助質譜儀使用陽離子電噴射來記錄質譜。
方法D：
藉助Phenomenex Luma C18(2)(50 mm×2 mm，內徑3 μm填料直徑，或經驗證等效物)在60℃下實施HPLC分析。
溶劑A=存於水中之0.05% v/v TFA溶液。
溶劑B=存於乙腈中之0.05% v/v TFA溶液。
所採用梯度係：
UV檢測波長具有分析物依賴性且藉助質譜儀使用陽離子電噴射來記錄質譜。
質量定向性自動化製備型HPLC方法
純化化合物所用質量定向性自動化製備型HPLC之方法闡述於下文中：
方法A-高pH
管柱詳情： Waters_XBRIDGE Prep C18管柱5 um OBD(30×150 mm)
所採用溶劑係：
A=10 mM碳酸氫銨，存於水中，用氨水溶液調節至pH 10
B=乙腈+0.1%氨水
藉由uv、ms或兩者之組合觸發收集。UV檢測係來自波長210 nm至350 nm之平均信號。藉助質譜儀使用交替掃描正向及負向模式電噴射離子化來記錄質譜。
方法B-低pH
管柱詳情： SUNFIRE C18管柱(30×150 mm，內徑5 uM填料直徑)
所採用溶劑係：
A=存於水中之0.1% v/v甲酸溶液。
B=存於乙腈中之0.1% v/v甲酸溶液。
藉由uv、ms或兩者之組合觸發收集。UV檢測係來自波長210 nm至350 nm之平均信號。藉助質譜儀使用交替掃描正向及負向模式電噴射離子化來記錄質譜。
方法C
管柱詳情： XBRIDGE Shield RP 18管柱(100×19 mm,5 uM填料直徑)
所採用溶劑係：
A=10 mM碳酸氫銨，存於水中，用氨水溶液調節至pH 10
B=甲醇
藉由uv、ms或兩者之組合觸發收集。UV檢測係來自波長210 nm至350 nm之平均信號。藉助質譜儀使用交替掃描正向及負向模式電噴射離子化來記錄質譜。
中間體及實例 中間體1 6-氯-4-碘-1-(苯基磺醯基)-1H-吲唑
方法A
將6-氯-4-碘-1H -吲唑(30 g,108 mmol，可自Sinova購得)溶於N ,N -二甲基甲醯胺(300 ml)中並在冰水浴中於氮中冷卻。逐份添加氫化鈉(5.17 g,129 mmol)，將溫度保持在低於10℃。在完成添加後，將該反應混合物攪拌20 min隨後經15 min逐滴添加苯磺醯氯(16.5 ml,129 mmol)。使該反應物升溫至RT過夜，隨後注入冰水(2 L)中。藉由過濾收集沉澱產物，用水(約400 ml))洗滌且在真空烘箱中乾燥過夜以得到標題化合物 (43.3 g)。
LCMS(方法A)：Rt 1.38 mins,MH+ 419。
方法B
在20±3℃下、於氮氣氛中向6-氯-4-碘-1H -吲唑(633.6 g)存於THF(5.7 L)之經攪拌溶液中相繼添加氫氧化鈉(227.4 g)及四-正丁基硫酸氫銨(38.0 g)。將該混合物在20±3℃下攪拌1 h 3 min，隨後以可保持內部溫度在<25℃下之速率添加苯磺醯氯(319 ml)。用THF(630 mL)將殘留苯磺醯氯沖洗至容器中，隨後將該混合物攪拌1 h 10 min。將該混合物冷卻至<5℃並以保持內部溫度低於5±3℃之速率添加水(12.7 L)，隨後將該混合物在0-5℃下攪拌1 h 20 min。將固體藉由真空過濾收集，用水(2×1.9 L)乾燥，抽幹，隨後在真空中吹入氮氣時在40℃±3℃下進一步乾燥過夜以得到標題化合物 (780.8 g)。
LCMS(方法C)：Rt 6.28 min,MH+ 419。
中間體2 6-氯-1-(苯基磺醯基)-4-(三甲基錫烷基)-1H-吲唑
將6-氯-4-碘-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑(30 g,71.7 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(8.1g ,7.01 mmol)、二甲苯(200 ml)、三乙胺(19.98 ml,143 mmol)及六甲基二錫(21.8 m1,105 mmol)在150℃下加熱2 h。將該反應混合物經由矽藻土熱過濾，用另外的二甲苯洗滌且在真空中蒸發溶劑。將殘留物用環己烷研磨並藉由過濾收集沉澱且在真空烘箱中乾燥以得到標題化合物(14.4 g)。
LCMS(方法A)：Rt 1.51 min,MH+ 457。
中間體3a 2-[6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯
在4份批料中，將四(三苯基膦)鈀(0)(3.37 g,2.92 mmol)、2-氯-1,3-噁唑-5 -甲酸乙酯(6.65 g,37.9 mmol，可自Apollo Scientific購得)及碘化亞銅(I)(1.11 g,5.83 mmol)添加至6-氯-1-(苯基磺醯基)-4-(三甲基錫烷基)-1H -吲唑(13.28 g,29.2 mmol)存於N,N -二甲基甲醯胺(52 ml)之溶液中。在其中3份批料中，將四(三苯基膦)鈀(0)(1.03 g,0.89 mmol)、2-氯-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(2.03 g,11.59 mmol)及碘化亞銅(I)(0.34 g,1.78 mmol)添加至6-氯-1-(苯基磺醯基)-4-(三甲基錫烷基)-1H -吲唑(4.06 g,8.91 mmol)存於N,N -二甲基甲醯胺(16 ml)之溶液中。在第4份批料中，將四(三苯基膦)鈀(0)(0.28 g,0.24 mmol)、2-氯-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(0.55 g,3.14 mmol)及碘化亞銅(I)(0.09 g,0.48 mmol)添加至6-氯-1-(苯基磺醯基)-4-(三甲基錫烷基)-1H -吲唑(1.10 g,2.42 mmol)存於N,N -二甲基甲醯胺(4 ml)之溶液中。將每一批料加熱並在100℃下於微波輻照中攪拌30min。使該混合物冷卻至RT並將經組合沉澱產物懸浮於二乙醚中且藉由過濾收集，用另外的二乙醚洗滌，隨後在真空烘箱中乾燥72 h。將約5.2 g所得固體溶於二氯甲烷中並經過矽藻土，用另外的二氯甲烷洗脫。在真空中蒸發溶劑以得到淡橙色固體狀標題化合物(4.95 g)。
LCMS(方法A)：Rt 1.38 mins,MH+ 432。
中間體3b 2-[6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯
在20±3℃下於氮氣氛中向6-氯-4-碘-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑(549.8 g)存於甲苯(1.43 L)之經攪拌溶液中添加三乙胺(380 ml)。添加存於甲苯(825 ml)中之六甲基二錫(385 ml)，繼而添加甲苯(275 ml)，隨後添加四(三苯基膦)鈀(0)(154.7 g)。將該反應混合物加熱至120℃且在此溫度下攪拌3 h。使該混合物冷卻至20±3℃、過濾、隨後用甲苯(4.95 L)洗滌。將濾液經由5 μm Dominick hunter串聯過濾器轉移至潔淨的容器，用另外的甲苯(550 ml)沖洗。隨後用50% KF水溶液(5.5 L)洗滌該批料，過濾水性漿液並將濾液與有機相重新組合。分離出水性部分並相繼用50% KF水溶液(5.5 L)、水(5.5 L)洗滌有機部分。將有機層用DMPU(2.75 L)稀釋，隨後藉由真空蒸餾至約5.4 vol來濃縮。在20±3℃下向所得溶液中相繼添加碘化亞銅(I)(25.5 g)及2-氯-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯(279 g，可自Apollo Scientific購得)。藉由真空及氮吹掃(x3)對該溶液實施脫氣。添加四(三苯基膦)鈀(0)(78 g)，對該混合物實施脫氣(x3)且隨後加熱至85-90℃，10 h。將該混合物用DMSO(13.75 L)稀釋且冷卻至20±3℃，隨後經約15 min分若干份(約1 vol)添加水(2.75 L)直至結晶開始。使所得懸浮液在20℃±3℃下陳化1.5 h。將固體藉由真空過濾收集、用水(2×2.75 L)洗滌、抽幹且隨後在真空中於吹入氮時在45℃±5℃下進一步乾燥過夜以得到標題化合物(341.1 g)。
LCMS(方法C)：Rt 6.08 mins,MH+ 418。
中間體4 {2-[6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-基}甲醇
方法A
在經烘箱乾燥之圓底燒瓶中將2-[6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(5.11 g,11.8 mmol)存有二氯甲烷(80 ml)中之溶液冷卻至-25℃。逐滴添加二異丁基氫化鋁(25 ml,37.5 mmol，存於甲苯中之1.5 M溶液)並將該反應物在-20℃下攪拌3 h。添加酒石酸鉀鈉之10%水溶液(80 ml)並將該反應混合物攪拌5 min。將沉澱出固體過濾出且使其在乙酸乙酯(500 ml)與水(500 ml)之間分配。分離各層且用另外的乙酸乙酯(3×150 ml)洗滌水性部分。將合併有機部分乾燥並在真空中蒸發以得到黃色固體狀標題化合物 (1.1 g)。
LCMS(方法A)：Rt 1.09 mins,MH+ 390。
將其餘濾液在真空中大大地濃縮且使殘留物在乙酸乙酯(500 ml)與水(500 ml)之間分配。分離各層並用另外的乙酸乙酯(3×150 ml)萃取水性部分。將經合併有機部分用水(2×150 ml)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥且蒸發以得到黃色固體狀標題化合物 (1.9 g)。
LCMS(方法A)：Rt 1.09 mins,MH+ 390。
方法B
向2-[6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(1.15 g)存於THF(17.25 ml)之溶液(於氮中在冰浴中經攪拌)中添加二異丁基氫化鋁(5.08 ml,5.64 mmol)存於甲苯中之溶液。將該反應混合物在0℃下攪拌2 h。添加硫酸鈉十水合物(2.5 g)，將該混合物在RT下攪拌1 h，隨後過濾，用THF(2×5 vol)洗滌且在減壓下濃縮以得到標題化合物(0.98 g)。
LCMS(方法D)：Rt 2.20 mins,MH+ 390。
中間體5 4-[5-(溴甲基)-1,3-噁唑-2-基]-6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吲唑
方法A
將{2-[6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-基}甲醇(1.626 g,4.17 mmol)溶於無水二氯甲烷(20 ml)中並添加四溴化碳(2.77 g,8.34 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加三苯基膦(2.188 g,8.34 mmol)存於二氯甲烷(20 ml)中之溶液。在升溫至RT並再攪拌3 h後，在真空中移除部分溶劑並藉由矽膠層析直接純化該溶液，用存於二氯甲烷中之0-100%乙酸乙酯洗脫。將適當部分合併以得到乳色固體狀標題化合物 (1.16 g)。
LCMS(方法B)：Rt 3.70 mins,MH+ 454。
方法B
在0℃下向{2-[6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-基}甲醇(9.06 g,23.2 mmol)存於二氯甲烷(181 ml)之懸浮液中添加二溴化三苯基膦(20.60 g,48.8 mmol)。將該反應混合物在0℃下攪拌直至完全溶解。添加水(91 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(91 ml)並攪拌該混合物，隨後分離。用另外的二氯甲烷(45 ml)萃取水性層且合併各有機部分並用水(91 ml)洗滌。分離各層且將有機部分濃縮至乾燥，隨後重新溶於甲醇(136 ml)中。在攪拌30 min後，將所得白色懸浮液過濾並在真空中乾燥固體以得到灰白色固體狀標 題化合物 (9.58 g)。
LCMS(方法D)：Rt 2.57min,MH+ 452/454。
中間體6a 6-氯-4-(5-{[(2 R ,6 S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1 H -吲唑
將4-[5-(溴甲基)-1,3-噁唑-2-基]-6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑(0.580 g,1.28 mmol)溶於二氯甲烷(5 ml)中並添加(2R ,6S )-2,6-二甲基嗎啉(0.317 ml,2.56 mmol)。將該反應混合物在RT下攪拌3 h，隨後在氮氣流中移除溶劑。將所得黃色固體溶於二氯甲烷(5 ml)中並用水(2×2.5 ml)洗滌。分離各層(疏水性玻璃料)並在真空中蒸發有機部分以得到淡黃色固體狀標題化合物 (0.60 g)。
LCMS(方法A)：Rt 0.86 mins,MH+ 487。
1 H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ(ppm) 8.93(d,J =1.0 Hz,1H),8.33(dd,J =1.0,1.5 Hz,1H),8.04-8.00(m,2H),7.98(d,J =1.5 Hz,1H),7.62(tt,J =1.5,7.5 Hz,1H),7.51(t,J =7.5 Hz,2H),7.15(s,1H),3.67(s,2H),3.75-3.66(m,2H),2.79-2.72(m,2H),1.86(dd,J =10.5,11.0 Hz,2H),1.16(d,J =6.5 Hz,6H)。
使用適當胺以類似方式製備的產物係：
中間體7 2-(甲基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3-吡啶胺
向在1L圓底燒瓶中之5-溴-2-(甲基氧基)-3-吡啶胺(18.93 g,93 mmol，可自Asymchem International購得)添加經氮吹掃之1,4-二噁烷(500 ml)，繼而添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧硼(47.4 g,186 mmol)、乙酸鉀(27.5 g,280 mmol)及二氯{1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(7.61 g,9.32 mmol)。隨後將該混合物在80℃下於氮中攪拌2 h。使該反應混合物冷卻，隨後在乙酸乙酯與水之間分配並經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯(2X)進一步萃取水性層且將經合併有機部分用水、鹽水洗滌並經硫酸鎂乾燥過夜。將該混合物過濾並在真空中濃縮濾液以得到深褐色固體。藉由矽膠層析純化殘留物，在0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷中洗脫。將各適當部分合並且蒸發至乾燥並用環己烷研磨殘留物。將所得固體過濾出並在真空中乾燥以得到淺粉色固體狀標題化合物 (11.1 g)。
LCMS(方法A)：Rt 0.91 mins,MH+ 251。
中間體8 N-[2-(甲基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
向2-(甲基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-吡啶胺(0.5 g,1.999 mmol)存於吡啶(5 ml)之溶液中添加甲烷磺醯氯(0.309 ml,4.00 mmol)並將該混合物在20℃下攪拌18 hr，隨後在真空中移除溶劑。使殘留物在飽和碳酸氫鈉溶液(10 ml)與二氯甲烷(20 ml)之間分配，藉由疏水性玻璃料分離並藉由矽膠層析純化，用二氯甲烷及甲醇梯度洗脫以得到褐色固體狀標題化合物 (0.46 g)。
LCMS(方法A)：Rt 0.98 mins,MH+ 329。
中間體9 2,4-二氟- N -[2-(甲基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3-吡啶基]苯磺醯胺
向2-(甲基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-吡啶胺(3 g,12.00 mmol)存於吡啶(12 ml)之經攪拌溶液中添加2,4-二氟苯磺醯氯(1.774 ml,13.19 mmol)並將該反應混合物在RT下攪拌2 h。添加2 N氯化氫(aq)(20 ml)及二氯甲烷(20 ml)並分離各層。將水性層用額外的二氯甲烷(2×15 ml)洗滌且將各有機層合併、乾燥(疏水性玻璃料)並在真空中蒸發以得到褐色油狀物。在反應混合物中仍有一定量的吡啶,因此添加2 M氯化氫(aq)及二氯甲烷(15 ml)以再次萃取之。在真空中移除溶劑以得到橙色固體狀標題化合物(4.3 g)。
LCMS(方法A)：Rt 1.20 min,MH+ 427[NB.亦觀測到Rt 0.73 min,MH+ 345，與硼酸一致(由於HPLC洗脫劑而存在水解產物)]。
中間體10 N -[5-[4-(5-{[(2 R ,6 S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1 H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]-2,4-二氟苯磺醯胺
向6-氯-4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑(0.2 g,0.411 mmol)及2,4-二氟-N-[2-(甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-吡啶基]苯磺醯胺(0.228 mg,0.534 mmol)存於1,4-二噁烷(2 ml)之溶液中添加氯[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]鈀-1(1R ,4S )-二環[2.2.1]庚-2-基[(1S ,4R )-二環[2.2.1]庚-2-基]膦(11.5 mg,0.021 mmol)、磷酸三鉀(0.262 g,1.23 mmol)及水(0.2 ml)。將該反應混合物加熱至120℃同時在微波輻照下攪拌3 h，隨後經由矽膠SPE過濾，用甲醇洗脫。去除溶劑並使殘留物在二氯甲烷(5 ml)與水(5 ml)之間分配。分離各層並用另外的二氯甲烷(2×2.5 ml)萃取水性部分。將經合併有機部分在氮氣流中濃縮並將殘留物溶於DMSO及幾滴二氯甲烷(3 ml)中且藉由MDAP(方法A)純化，注射3次。將各適當部分在真空中蒸發以得到淡褐色固體狀標題化合物 (0.105 g)。
LCMS(方法A)：Rt 0.93 mins,MH+ 751。
中間體11 2,4-二氟- N -[5-[4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1 H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]苯磺醯胺
向6-氯-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑(0.2 g,0.40 mmol)及2,4-二氟-N-[2-(甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-吡啶基]苯磺醯胺(0.222 g,0.52 mmol)存於1,4-二噁烷(2 ml)之溶液中添加氯[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]鈀-1(1R ,4S )-二環[2.2.1]庚-2-基[(1S ,4R )-二環[2.2.1]庚-2-基]膦(11.2 g,0.020 mmol)、磷酸三鉀(0.255 g,1.20 mmol)及水(0.2 ml)。將該反應混合物加熱至120℃同時在微波輻照下攪拌3 h，隨後經由矽膠SPE過濾，用甲醇洗脫。在真空中去除溶劑且使殘留物在二氯甲烷(5 ml)與水(5 ml)之間分配。分離各層並用另外的二氯甲烷(2×2 ml)萃取水性部分。將經合併有機部分在氮氣流中濃縮並使用矽膠層析純化殘留物，用存於二氯甲烷中之0-25%甲醇洗脫。將各適當部分在真空中蒸發以得到褐色固體狀標題化合物 (0.081 g)。
LCMS(方法A)：Rt 0.85 mins,MH+ 764。
中間體12 2-[6-{1-[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲矽烷基]-1 H -吲哚-4-基}-1-(苯基磺醯基)-1 H -吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯
向2-[6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(1.5 g,3.47 mmol)存於1,4-二噁烷(15 ml)及水(1.5 ml)之溶液中添加{1-[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲矽烷基]-1H -吲哚-4-基}硼酸(1.243 g,4.52 mmol，可自Com二-Blocks公司購得)、氯[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]鈀-1(1R ,4S )-二環[2.2.1]庚-2-基[(1S ,4R )-二環[2.2.1]庚-2-基]膦(0.097 g,0.174 mmol)及磷酸三鉀(2.212 g,10.42 mmol)。將該反應混合物加熱至100℃，3 h，在真空中去除溶劑並使殘留物在二氯甲烷(20 ml)與水(10 ml)之間分配。添加飽和氯化鈉溶液(100 ml)且有機相經分離並經無水硫酸鈉乾燥。將粗製產物藉由矽膠層析純化，用環己烷及乙酸乙酯梯度洗脫。將合意的部分濃縮以得到白色固體狀標題化合物 (0.846 g)，藉由LCMS分析之，其含有一定量的未反應初始材料。
LCMS(方法A)：Rt 1.71 mins,MH+ 627(及Rt 1.39 min,MH+ 432，與2-[6-{1-[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲矽烷基]-1H -吲哚-4-基}-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯一致)。
中間體13 {2-[6-{1-[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲矽烷基]-1 H -吲哚-4-基}-1-(苯基磺醯基)-1 H -吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-基}甲醇
在-20℃下向2-[6-{1-[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲矽烷基]-1H -吲哚-4-基}-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(含有與2-[6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯一致的雜質)(0.84 g)存於二氯甲烷(10 ml)之溶液中添加二異丁基氫化鋁(2.68 ml,2.68 mmol,1 M，存於己烷中)。將該反應混合物在-20℃下攪拌2 h，隨後添加10%氯化銨溶液(10 ml)。將該混合物攪拌5 min，隨後用二氯甲烷(10 ml)萃取，分離各層(疏水性玻璃料)且藉由矽膠層析純化有機部分，用環己烷及乙酸乙酯梯度洗脫。將合意的部分濃縮以得到淡黃色固體狀標題化合物(0.36 g)，藉由LCMS分析之，其含有與2-[6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-基}甲醇一致的雜質。
LCMS(方法A)：Rt 1.55 mins,MH+ 585(及Rt 1.11 mins,MH+ 390，與{2-[6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-基}甲醇雜質一致)。
中間體14 6-氯-4-(5-{[(2 R ,6 R )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1 H -吲唑
向4-[5-(溴甲基)-1,3-噁唑-2-基]-6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吲唑(750 mg,1.657 mmol)存於二氯甲烷(50 mL)之溶液(在空氣中於室溫下經攪拌)中添加純淨的2,6-二甲基嗎啉(191 mg,1.657 mmol，可作為同分異構體之混合物自Aldrich購得)。將該反應混合物在20℃下攪拌20小時。使用旋轉蒸發儀去除揮發物，隨後使粗製材料預吸收至FluorosilTM 上且藉由矽膠(100 g)管柱層析純化，使用0-100%乙酸乙酯-環己烷梯度經60 mins洗脫。分離得兩種非對映異構體。將各適當部分合並且在真空中蒸發以得到黃色油狀標題化合物 (226 mg)。
1 H NMR證實該結構為反式同分異構體。1 H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ(ppm)8.92(d,J =1.0 Hz,1H),8.32(dd,J =1.0,1.5 Hz,1H),8.04-8.00(m,2H),7.97(d,J =1.5 Hz,1H),7.62(tt,J =1.5,7.5 Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),7.13(s,1H),4.08-3.99(m,J =3.5,6.0,6.5,6.5,6.5 Hz,2H),3.66(d,J =14.5 Hz,1H),3.61(d,J =14.5 Hz,1H),2.56(dd,J =3.0,10.5 Hz,2H),2.23(dd,J =6.0,10.5 Hz,2H),1.24(d,J =6.5 Hz,6H)。
中間體15 4-({2-[6-氯-1-(苯基磺醯基)-1 H -吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-基}甲基)-1-哌嗪甲酸1,1-二甲基乙酯
將1-哌嗪甲酸1,1-二甲基乙酯(185 mg,0.994 mmol)溶於1 ml DCM中並逐滴添加三乙胺(0.185 mL,1.325 mmol)。將該混合物攪拌1 h，隨後在真空中濃縮以提供黃色固體。將此固體溶於水/DCM(1:1,50 ml)中且收集有機相，隨後在真空中濃縮以提供黃色膠狀標題化合物 (347 mg)。
LCMS(方法A) Rt 1.16 min(弱離子化，觀測得(M+MeCN)+ 599)。
實例1 N -[5-[4-(5-{[(2 R ,6 S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1 H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
方法A
向6-氯-4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑(0.20 g,0.411 mmol)及N-[2-(甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺(0.175 g,0.534 mmol)存於1,4-二噁烷(2 ml)之溶液中添加氯[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]鈀-1(1R ,4S )-二環[2.2.1]庚-2-基[(1S ,4R )-二環[2.2.1]庚-2-基]膦(11.5 mg,0.021 mmol)、磷酸三鉀(0.262 g,1.23 mmol)及水(0.2 ml)。將該反應混合物加熱並在微波輻照中於120℃下攪拌1 h。添加額外的氯[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]鈀-1(1R ,4S )-二環[2.2.1]庚-2-基[(1S ,4R )-二環[2.2.1]庚-2-基]膦(11.5 mg,0.021 mmol)及磷酸三鉀(80 mg)並在微波輻照中將該反應物加熱至120℃，1 h。添加額外的磷酸三鉀(80 mg)並在相同條件下將該反應物再加熱1 h。將該反應混合物經由矽膠SPE過濾並用甲醇洗脫。在真空中去除溶劑且使殘留物在二氯甲烷(5 ml)與水(5 ml)之間分配。分離各層並用另外的二氯甲烷(2×2 ml)萃取水性部分。將經合併有機部分在氮氣流中濃縮並將殘留物溶於MeOH:DMSO(3 ml,1:1,v/v)中且藉由MDAP(方法A)純化，注射3次。將各適當部分合並且濃縮以得到白色固體，將該白色固體溶於MeOH:DMSO(1 ml,1:1,v/v)中並藉由MDAP(方法B)進一步純化。用飽和碳酸氫鈉溶液將各適當部分鹼化至pH 6且用乙酸乙酯(2×25 ml)萃取。將合併有機部分乾燥並在真空中蒸發以得到白色固體，將該白色固體在氮中於40℃下進一步乾燥3 h以得到白色固體狀標題化合物 (26 mg)。
LCMS(方法A)：Rt 0.53 mins,MH+ 513。
方法B
在氮中將N-[2-(甲基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺(101 g,308 mmol)、6-氯-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲唑(83.3 g,154 mmol)及碳酸氫鈉(38.8 g,462 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(1840 ml)及水(460 ml)中並加熱至80℃。添加氯[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]鈀-1(1R ,4S )-二環[2.2.1]庚-2-基[(1S ,4R )-二環[2.2.1]庚-2-基]膦(8.63 g,15.40 mmol)並將該混合物在80℃下攪拌過夜。
將該反應混合物冷卻至45℃，添加2 M氫氧化鈉水溶液(770 ml,1540 mmol)並將該反應物加熱至45℃，4小時。將該混合物冷卻至RT並用水(610 mL)稀釋。添加二氯甲烷(920 mL)並將該混合物經由矽藻土過濾兩次(每次用200 mL 1,4-二噁烷/DCM 2:1洗滌)。分離各相且用1,4-二噁烷/DCM 2:1(500 mL)洗滌水性部分。將水性相用鹽酸中和至pH~7且用1,4-二噁烷/DCM 2:1(1 L)，隨後用1,4二噁烷/DCM 1:1(2×500 mL)萃取。有機部分用鹽水(500 mL)洗滌且經由矽藻土過濾(用200 mL 1,4二噁烷/DCM 2:1洗滌)且蒸發以產生深黑色固體，分4批純化之：
第1批：將28 g深黑色固體溶於甲苯/乙醇/氨80:20:2(100 mL)中並藉由管柱層析(1.5 kg矽膠管柱)純化，用甲苯/乙醇/氨80:20:2洗脫以得到灰白色固體狀標題化合物 (14.78 g)。
第2批：將30 g深黑色固體溶於甲醇中並與Fluorisil混合。隨後藉由蒸發去除溶劑且藉由管柱層析(1.5 kg矽膠管柱，固體試樣注射組件)純化該固體，用甲苯/乙醇/氨80:20:2洗脫以得到灰白色固體狀標題化合物 (9.44 g)。
第3批：將31 g深黑色固體溶於甲苯/乙醇/氨80:20:2(100 mL)中並藉由管柱層析(1.5 kg矽膠管柱)純化，用甲苯/乙醇/氨80:20:2洗脫以得到灰白色固體狀標題化合物 (17 g)。
第4批：將29 g深黑色固體溶於甲苯/乙醇/氨80:20:2(100 mL)中並藉由管柱層析(1.5 kg矽膠管柱)純化，用甲苯/乙醇/氨80:20:2洗脫以得到灰白色固體狀標題化合物 (21 g)。
將來自4個管柱之各混合部分合併在一起且蒸發以產生19 g產物，將該產物溶於200 mL甲苯/乙醇/氨80:20:2(+額外的4 ml 0.88 NH3 以助於溶解)中，隨後藉由管柱層析(1.5 kg矽膠管柱)純化，用甲苯/乙醇/氨80:20:2洗脫以得到灰白色固體狀標題化合物 (6.1 g)。
將所有純淨批料合併在一起(68 g)且自乙醇(1200 mL)重結晶。將懸浮液加熱至回流且形成溶液。隨後將所得溶液冷卻至室溫過夜。隨後藉由過濾收集所得固體，用乙醇謹慎地洗滌且在真空中乾燥以得到灰白色固體狀標題化合物(56 g)。此材料自乙醇(1100 mL)再次重結晶。將懸浮液加熱至回流且形成溶液。隨後邊攪拌邊將所得溶液冷卻至室溫過夜。藉由過濾收集所得固體且用乙醇謹慎地洗滌。將固體在真空中於60℃下乾燥5小時以得到灰白色固體狀標題化合物 (45.51 g)。
LCMS(方法A)：Rt 0.61 mins,MH+ 513。
蒸發來自兩次重結晶之濾液以產生~23 g固體殘留物，將該固體殘留物溶於200 mL甲苯/乙醇/氨80:20:2(+額外的4 ml 0.88 NH3 以助於溶解)中，隨後藉由管柱層析(1.5 kg矽膠管柱)純化，用甲苯/乙醇/氨80:20:2洗脫以再次收穫灰白色固體狀標題化合物(18.5 g)。隨後使此固體自乙醇(370 mL)重結晶。將懸浮液加熱至回流，隨後將所得溶液攪拌20 mins然後自然地冷卻至室溫過夜。隨後將該固體在真空中於65℃下乾燥過夜以得到灰白色固體狀標題化合物 (11.90 g)。
LCMS(方法A)：Rt 0.62 mins,MH+ 513。
實例2 N -[5-[4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1 H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
向6-氯-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑(200 mg,0.400 mmol)及N-[2-(甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺(171 mg,0.520 mmol)存於1,4-二噁烷(2 ml)之溶液中添加氯[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]鈀-1(1R ,4S )-二環[2.2.1]庚-2-基[(1S ,4R )-二環[2.2.1]庚-2-基]膦(11.2 mg,0.020 mmol)、磷酸三鉀(255 mg,1.20 mmol)及水(0.2 ml)。將該反應混合物加熱並在微波輻照中於120℃下攪拌3 h。將該反應混合物經由矽膠SPE過濾並用甲醇洗脫。在真空中去除溶劑且使殘留物在二氯甲烷(5 ml)與水(5 ml)之間分配。分離各層並用另外的二氯甲烷(2×2 ml)萃取水性部分。將經合併有機部分在氮氣流中濃縮並將殘留物溶於MeOH:DMSO(2 ml,1:1,v/v)中且藉由MDAP(方法A)純化，注射2次。將各適當部分合併在一起且濃縮並將殘留物溶於MeOH:DMSO(1 ml,1:1,v/v)中且藉由MDAP(方法B)進一步純化。用飽和碳酸氫鈉溶液將各適當部分鹼化至pH 7且用二氯甲烷(2×20 ml)萃取。將合併有機部分乾燥(疏水性玻璃料)並濃縮以得到白色固體狀標題化合物 (22 mg)。
LCMS(方法A)：Rt O.51 mins,MH+ 526。
實例3 N -[5-[4-(5-{[(2 R ,6 S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1 H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]-2,4-二氟苯磺醯胺
將N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]-2,4-二氟苯磺醯胺(105 mg,0.140 mmol)懸浮於異丙醇(2 ml)中並添加2 M氫氧化鈉(aq)(0.699 ml,1.399 mmol)。將該反應混合物在RT下攪拌2 h，在氮氣流中去除溶劑並將殘留物溶於水(1 ml)中且藉由添加2 M氯化氫(aq)酸化至pH~6(形成黑色沉澱)。用二氯甲烷(3×2 ml)萃取懸浮液且將經合併有機部分乾燥以得到褐色固體。將此固體與在萃取中保持不溶解之黑色沉澱合併在一起，溶於MeOH:DMSO(1 ml,1:1,v/v)中且藉由MDAP(方法A)純化。將各適當部分在真空中濃縮以得到白色固體狀標題化合物 (20 mg)。
LCMS(方法A)：Rt 0.69 mins,MH+ 611。
實例4 2,4-二氟- N -[5-[4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1 H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]苯磺醯胺
將2,4-二氟-N -[5-[4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]苯磺醯胺(81 mg,0.106 mmol)懸浮於異丙醇(2 ml)中並添加2 M氫氧化鈉(aq)(0.53 ml,1.060 mmol)。將該反應混合物在RT下攪拌2 h，去除溶劑並將殘留物溶於水(1 ml)中且藉由添加2 M氯化氫(aq)酸化至pH~6。用二氯甲烷(3×2 ml)萃取所得懸浮液，將有機層分離(疏水性玻璃料)並在真空中濃縮以得到褐色固體，將該褐色固體溶於MeOH:DMSO(1 ml,1:1,v/v)中且藉由MDAP(方法A)純化。將各適當部分在真空中濃縮以得到白色固體狀標題化合物 (45 mg)。
LCMS(方法A)：Rt 0.65 mins,MH+ 624。
實例5 4-(5-{[(2 R ,6 S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-6-(1 H -吲哚-4-基)-1 H -吲唑
向6-氯-4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑(50 mg,0.103 mmol)存於1,4-二噁烷(1.5 ml)及水(0.15 ml)之溶液中添加{1-[1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲矽烷基]1-H吲哚-4-基}硼酸(37 mg,0.133 mmol)、氯[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]鈀-(1R ,4S )-二環[2.2.1]庚-2-基[(1S ,4R )-二環[2.2.1]庚-2-基]膦(5.75 mg,10.27 μmol)及磷酸三鉀(65 mg,0.308 mmol)。將該反應混合物在微波輻照下於100℃下加熱40 min。去除溶劑並將殘留物溶於存於二氯甲烷(2 ml)之10%甲醇中並藉由矽膠層析純化，用環己烷及乙酸乙酯梯度洗脫。將各適當部分濃縮以得到褐色膠狀物，將該褐色膠狀物直接用四-正丁基氟化銨(0.2 ml,0.2 mmol,1 M，存於四氫呋喃中)處理並在20℃下靜置18 h。移除溶劑並將殘留物溶於1,4-二噁烷(1 ml)中且用2 M氫氧化鈉(1 ml)處理並在20℃下靜置48 h。移除溶劑並用存於二氯甲烷中之10%甲醇研磨殘留物，隨後藉由矽膠層析純化，用二氯甲烷及甲醇梯度洗脫以得到淡褐色固體，藉由SCX SPE(1 g)進一步純化該固體，用存於1,4-二噁烷中之0.5 M氨洗脫。去除溶劑並藉由MDAP進一步純化殘留物以得到白色固體狀標題化合物(14 mg)。
LCMS(方法A)：Rt 0.70 mins,MH+ 428。
實例6 6-(1 H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1 H - 吲唑
方法A
將6-氯-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑(97 mg,0.194 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚(61.3 mg,0.252 mmol，可自Frontier Scientific Europe購得)、氯[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]鈀-(1R ,4S )-二環[2.2.1]庚-2-基[(1S ,4R)-二環[2.2.1]庚-2-基]膦(10.87 mg,0.019 mmol)及磷酸三鉀(124 mg,0.582 mmol)溶於1,4-二噁烷(1 ml)及水(0.1 ml)中並在Biotage Initiator微波儀中於100℃下加熱30 min。添加額外的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚(61.3 mg,0.252 mmol)及氯[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]鈀-(1R ,4S )-二環[2.2.1]庚-2-基[(1S ,4R )-二環[2.2.1]庚-2-基]膦(5 mg)並將該反應物在110℃下加熱30 min,隨後在140℃下加熱30 min。在真空中去除溶劑並藉由矽膠層析純化殘留物，用存於二氯甲烷中之0-25%甲醇洗脫。將各適當部分合併在一起並濃縮以得到褐色固體，將該固體溶於MeOH:DMSO(1 ml,1:1,v/v)中且藉由MDAP(方法A)純化。將各適當部分在真空中濃縮以得到白色固體狀標題化合物 (30 mg)。
LCMS(方法A)：Rt 0.57 mins,MH+ 441。
方法B
將6-氯-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲唑(75.17 g,150 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚(73.1 g,301 mmol)、碳酸氫鈉(37.9 g,451 mmol)及氯[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]鈀-(1R ,4S )-二環[2.2.1]庚-2-基[(1S ,4R )-二環[2.2.1]庚-2-基]膦(8.43 g,15.03 mmol)懸浮於經氮吹掃之1,4-二噁烷(1200 mL)及水(300 mL)中。將具有頂置式攪拌器之反應容器置於交替的真空及氮中5次，因此最終置於氮氣氛中並加熱至120℃，2.5 h。
將反應混合物冷卻至45℃且隨後用2 M氫氧化鈉水溶液(376 mL,752 mmol)處理。在45℃下攪拌過夜(~13 h)後，將該混合物冷卻至RT並添加DCM(600 ml)及水(400 ml)。分離各層並用DCM:1,4-二噁烷(1:1)再萃取水性部分。添加鹽水並經由矽藻土過濾混合物，用DCM:1,4-二噁烷(1:1)洗滌。分離各層且向有機部分中添加2 M HCl(1000 ml)。將該混合物再次經由矽藻土過濾，用500 ml 2 M HCl洗滌，保持各洗滌物分開。隨後分離出濾液層並來自矽藻土之酸性洗滌物洗滌有機層。將各層分開且將各酸性水性部分合併在一起。隨後用2×500 ml DCM反洗滌此合併部分；每次洗滌均需要一矽藻土過濾。隨後對該酸性水性洗滌物經由矽藻土實施最終過濾，用150 ml 2 M HCl洗滌該矽藻土墊。
將該酸性水性部分轉移至燒杯(5000 ml)且在劇烈地攪拌時添加2 M NaOH以將該混合物鹼化至pH 10-11。隨後使用1,4-二噁烷：DCM(1:1)(5×500 ml)萃取該混合物。經合併有機部分用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發以產生褐色發泡體，將該發泡體在真空中於50℃下乾燥過夜。
將此材料分成3份批料且每一份藉由逆相管柱層析(3×1.9 kg C18管柱)純化，載入DMF/TFA(1:1,30 ml)中，隨後用存於水+0.25% TFA中之3-40% MeCN洗脫(注意：Columns 2 ＆ 3使用不同的梯度，以10% MeCN開始)。
將各適當部分合併在一起，在真空中去除乙腈並藉由向經攪拌溶液中添加飽和碳酸鈉水溶液將酸性水性部分鹼化至pH 10。藉由過濾收集所得固體，用水洗滌隨後在真空中於65℃下乾燥過夜以得到淡褐色泡沫狀標題化合物 (28.82 g)。
LCMS(方法A)：Rt 0.68 mins,MH+ 441。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ) d=13.41(br. s.,1H),11.35(br. s.,1H),8.59(br. s.,1H),8.07(d,J =1.5 Hz,1H),7.90(br. s.,1H),7.51-7.44(m,2H),7.32(s,1H),7.27-7.21(m,2H),6.61-6.58(m,1H),3.73(br. s.,2H),2.64-2.36(m,9H),0.97-0.90(m,6H)
實例7 6-(1 H -吲哚-4-基)-4-[5-(4-嗎啉基甲基)-1,3-噁唑-2-基]-1 H -吲唑三氟乙酸鹽
向{2-[6-{1-[(1,1-二甲基乙基)(二甲基)甲矽烷基]-1H -吲哚-4-基}-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-基}甲醇(含有與2-[6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H -吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-基}甲醇一致的雜質)(350 mg)存於二氯甲烷(10 ml)之溶液中添加四溴化碳(397 mg,1.197 mmol)。將該反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加三苯基膦(314 mg,1.197 mmol)存於二氯甲烷(2 ml)中之溶液。將該反應混合物升溫至RT，隨後部分地去除溶劑並藉由矽膠層析直接純化該溶液，用二氯甲烷及乙酸乙酯梯度洗脫。將合意的部分濃縮以得到褐色固體(37 mg)。
向該固體(30 mg,0.056 mmol)存於二氯甲烷(5 ml)之溶液中添加嗎啉(9.8 mg,0.112 mmol)並將該混合物在20℃下攪拌18 h。去除溶劑並將殘留物溶於1,4-二噁烷(2 ml)中且添加2 M氫氧化鈉溶液(1 ml,2.0 mmol)。將該反應混合物在20℃下攪拌18 h，隨後去除溶劑並用存於二氯甲烷(1 ml)中之10%甲醇研磨殘留物且藉由矽膠層析純化，用二氯甲烷及二氯甲烷+存於甲醇中之1%氨梯度洗脫。將合意的部分濃縮且藉由MDAP純化以得到褐色固體狀標題化合物 (3 mg)。
LCMS(方法A)：Rt 0.65 mins,MH+ 400。
實例8 N -[5-[4-(5-{[(2 R ,6 R )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1 H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
向6-氯-4-(5-{[(2R,6R)-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吲唑(109.5 mg,0.225 mmol)、N-[2-(甲基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺(148 mg,0.450 mmol)及碳酸氫鈉(56.7 mg,0.675 mmol)存於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1.5 mL)的溶液(於空氣中在室溫下經攪拌)中添加固體Solvias觸媒(12.60 mg,0.022 mmol)。將該反應混合物在120℃下攪拌2小時。此後，添加氫氧化鈉溶液(2 N,0.5 mL)並將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。在冷卻後，使該反應混合物經過矽藻土筒(10 g)並用乙酸乙酯洗滌。蒸發所得溶液並藉由MDAP(方法C)純化粗製殘留物。將各適當部分合併在一起並在真空中濃縮以提供標題化合物 (43 mg)。
LCMS(方法A) Rt 0.63 mins,MH+ 513。
實例9 6-(1 H -吲哚-4-基)-4-[5-(1-哌嗪基甲基)-1,3-噁唑-2-基]-1 H -吲唑
將4-({2-[6-氯-1-(苯基磺醯基)-1H-吲唑-4-基]-1,3-噁唑-5-基}甲基)-1-哌嗪甲酸1,1-二甲基乙酯(303 mg,0.543 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚(172 mg,0.706 mmol，可自Frontier Scientific購得)、氯[2'-(二甲基胺基)-2-聯苯基]鈀-(1R ,4S )-二環[2.2.1]庚-2-基[(1S ,4R )-二環[2.2.1]庚-2-基]膦(1:1)(30 mg,0.054 mmol，可自Fluka購得)及磷酸三鉀(346 mg,1.629 mmol)溶於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2.5 mL)中。將該反應容器密封並在Biotage Initiator微波儀中於150℃下加熱30 min。隨後添加2 M NaOH水溶液(5 ml)並將該混合物攪拌2小時。添加另一份2 M NaOH水溶液(3 ml)並繼續攪拌直至藉由LCMS分析測得去保護似乎完成。隨後添加DCM並使該混合物經過相分離器。收集有機相。用DCM反萃取水性相，隨後合併各有機相並蒸發以得到褐色油狀物。將此油狀物溶於存於1,4二噁烷之5 ml 4 M HCl中並攪拌。將該混合物在真空中濃縮並使所得固體在DCM與2 M HCl水溶液之間分配。將水性相用2 M NaOH水溶液鹼化，隨後用DCM洗滌。將有機相在真空中濃縮，隨後將殘留物溶於2 ml DMSO/MeOH(1:1)中且藉由MDAP(方法A)純化。將各適當部分合併在一起並藉由在氮中於40℃下吹拂來濃縮，提供標題化合物 (43mg)。
LCMS(方法A) Rt 0.62 min,MH+ 399。
實例10 6-(1 H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1 H -吲唑鹽酸鹽
將6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑存於四氫呋喃(THF)(7.5 mL)中之溶液在氮中加熱至60℃。將存於二乙醚(0.567 mL,1.135 mmol)中之2 M鹽酸與四氫呋喃(THF)(0.5 mL)混合並藉由滴液漏斗添加。將該溶液在60℃下攪拌30 min，然後緩慢地冷卻至RT。在RT下再攪拌30 mins後，過濾出固體，隨後與溶液組合在一起並蒸發至乾燥。添加THF(10 mL)並使漿液自RT循環至回流，3次(在較高/較低溫度下保持30 min)。將該漿液在RT下攪拌1小時，隨後在真空中過濾且在真空烘箱中於50℃下將所得固體乾燥過夜以得到灰白色固體狀標題化合物 (322 mg)。
LCMS(方法A)：Rt 0.66 min,MH+ 441.1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ) d=13.53(s,1H),11.44(br. s.,1H),10.20(br. s.,1H),8.61(s,1H),8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.52-7.46(m,2H),7.41(s,1H),7.28-7.19(m,2H),6.60(br. s.,1H),3.87(s,2H),3.41-3.32(m,3H+，被H2O掩蓋),3.10-2.93(m,4H),2.71-2.58(m,2H),1.23(d,J =6.5 Hz,6H)。
實例11 6-(1 H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}- 1,3-噁唑-2-基)-1 H -吲唑二鹽酸鹽
將6-(1H-吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H-吲唑(19.4 mg,0.044 mmol)溶於四氫呋喃(THF)(0.5 ml)中並添加存於二噁烷(0.022 ml,0.088 mmol)中之4 M HCl。將該混合物在RT下攪拌2 h，隨後過濾出所形成乳狀沉澱並在真空烘箱中乾燥過夜以得到灰色固體狀標題化合物 (15.5 mg)。
LCMS(方法A)：Rt 0.65 mins,MH+ 441。
1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6 ) d=13.47(br. s.,1H),11.38(br. s.,1H),10.17(br. s.,1H),8.66(s,1H),8.13(s,1H),7.93(s,1H),7.51(br. s.,1H),7.49(dt,J =1.0,7.5 Hz,1H),7.47(t,J =3.0 Hz,1H),7.25(t,J =7.0 Hz,1H),7.23(dd,J =1.5,7.0 Hz,1H),6.60(ddd,J =1.0,2.0,3.0 Hz,1H),4.17(br. s.,2H),3.50-3.39(m,3H),3.35-3.25(m,2H),3.22-3.11(m,2H),2.99-2.76(m,2H),1.24(d,J =6.5 Hz,6H)。
實例12 N -[5-[4-(5-{[(2 R ,6 S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1 H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺 ( R )-扁桃酸鹽
方法A
將N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺(113 mg,0.220 mmol)懸浮於水(18 ml)中並添加(R )-扁桃酸(0.33 M溶液，存於水中，735 μl,0.242 mmol)。將該混合物在RT下攪拌過夜，隨後濃縮並在真空烘箱中於50℃下乾燥過夜以得到白色固體狀標題化合物 (133 mg)。
LCMS(方法A)：Rt 0.60 mins,MH+ 513。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 ) d=13.53(br. s.,1H),9.43(s,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J =2.5 Hz,1H),7.99(d,J =2.5 Hz,1H),7.93(d,J =1.5 Hz,1H),7.89(s,1H),7.36(s,1H),7.43-7.24(m,5H),5.01(s,1H),3.99(s,3H),3.75(s,2H),3.63-3.52(m,2H),3.11(s,3H),2.81(d,J =10.5 Hz,2H),1.78(t,J =10.5 Hz,2H),1.04(d,J =6.5 Hz,6H)。
注意-扁桃酸鹽僅以0.8之莫耳比率存在。
方法B
將N -[5-[4-(5-{[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎啉基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑-6-基]-2-(甲基氧基)-3-吡啶基]甲烷磺醯胺(3.17 mg)懸浮於5%右旋糖/水(3 ml)中。添加100 mg/ml(R )-扁桃酸水溶液(10 μl)並將該混合物攪拌45 min以得到作為澄清溶液之標題化合物 。
多晶型物實驗 實例10 X射線粉末繞射(XRPD)
藉助PW3040/60型PANalytical X'Pert Pro粉末繞射儀，系列號DY1850使用X'Celerator檢測器獲取數據。獲取條件為：輻射：Cu Kα，發生器電壓：40 kV，發生器電流：45 mA，起始角度：2.0 °2θ，終止角度：40.0 °2θ，步長：0.0167 °2θ，每步時間：31.75秒。藉由將數毫克試樣放置於Si晶圓(零背景)板上從而形成粉末薄層來準備試樣。
X-射線粉末繞射(XRPD)數據示於圖1中。
固態形式之特徵峰概述於表1中，其中晶格間隔經計算。使用高記分軟體來量測峰位置。
實例1 X射線粉末繞射(XRPD)
使用與上文所述者類似的方法獲取數據。
X-射線粉末繞射(XRPD)數據示於圖2中。
固態形式之特徵峰概述於表2中，其中晶格間隔經計算。使用高記分軟體來量測峰位置。
生物學數據 PI3K α、β、δ及γ檢驗 檢驗原理
檢驗結果宣讀利用在信號產生時PIP3對經分離普列克底物蛋白(pleckstrin)同源(PH)結構域之特異性及高親和性結合。簡而言之，藉由自由經銪(Eu)標記抗-GST單株抗體、經GST標籤PH結構域、生物素-PIP3及抗生蛋白鏈菌素-APC構成之能量轉移複合物移置生物素化PIP3來檢測PIP3產物。激發Eu可導致能量轉移至APC及在665 nm下發出敏化螢光。藉由PI3激酶活性所形成PIP3可競爭在PH結構域上之結合位點，從而喪失能量轉移及減小信號。
檢驗方案
通常在384-孔，v型底，小體積Greiner板之所有孔(第6及18行除外)中對固體化合物鍍覆以0.1 μl 100% DMSO。橫跨該平板自第1行至第12行及第13行至第24行對該等化合物實施系列稀釋(在100% DMSO中稀釋4倍)且使第6行及第18行僅含有DMSO以便每一測試化合物產生11種濃度。
使用來自Millipore之特異性PI3激酶套組(目錄編號33-001)來實施該等檢驗。
該檢驗套組係由下列構成：
‧　4x PI3K反應緩衝液(含有200 mM Hepes pH 7,600 mM NaCl,40 mM Mgcl2 ,<1%膽酸鹽(w/v),<1% Chaps(w/v),0.05%疊氮化鈉(w/v))
‧　PIP2(1 mM)
‧　3x生物素PIP3(50 μM)
‧　檢測混合物C(含有267 mM KF)
‧　檢測混合物A(含有60 μg/ml抗生蛋白鏈菌素-APC)
‧　檢測混合物B(含有36 μg/ml銪-抗-GST(Anti-GST-K)及90 μg/ml GST-GRP1-PH-結構域及1 mM DTT)
‧　終止溶液(含有150 mM EDTA)
對100%抑制對照(無活性)而言，僅向第18行中手動添加3 μl反應緩衝液(含有1 mM DTT)
向除第18行外之所有孔中手動添加3 μl 2X酵素溶液。與化合物一起預培育15分鐘。
向所有孔中手動添加3 μl 2X基質溶液。(第6行代表0%抑制對照)
將板留置1小時(避光)(在γ情形中，僅需要培育50 min)
向所有孔中手動添加3 μl終止/檢測溶液
將板留置1小時(避光)
藉助BMG Rubystar讀取檢驗結果且利用比率數據來計算11點曲線。
NB每一異型體之基質溶液不同(濃度)(參見下文)
α
2x基質溶液含有500 μM ATP、16 μM PIP2及0.030 μM 3X生物素-PIP3。
β
2x基質溶液含有800 μM ATP、16 μM PIP2及0.030 μM 3X生物素-PIP3。
δ
2X基質溶液含有160 μM ATP、10 μM PIP2及0.030 μM 3X生物素-PIP3。
γ
2X基質溶液含有30 μM ATP、16 μM PIP2及0.030 μM 3X生物素-PIP3。
分析方法
藉由XC50 4-參數邏輯曲線擬合算法處理以活性為基礎之數據。
歸一化為在高對照與低對照(分別為0%抑制及100%抑制)間之%抑制
初級模塊擬合：斜率、最小及最大漸近線均有所變化
二級模塊擬合：(1)固定最小漸近線，(2)固定最大漸近線，(3)固定最小及最大漸近線
曲線擬合QC: pXC50 95% CL比率>10
-20<最小漸近線<20
80<最大漸近線<120
在上文PI3K α、β、δ及/或γ檢驗或類似檢驗中測試實例1至10及12之化合物及鹽且發現該等在PI3K δ檢驗中具有至少為7或更大之平均pIC50 。
發現至少實例1、2、5至10及12之化合物相對於PI3Kα、β及/或γ對PI3K δ具有至少10倍選擇性。
圖1顯示實例10化合物之X-射線粉末繞射(XRPD)數據；及
圖2顯示實例1化合物之X-射線粉末繞射(XRPD)數據。
(無元件符號說明)

Claims (12)

  1. 一種化合物，其係：6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲 基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑；或其 鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其呈其醫藥上可接受之鹽形式。
  3. 如請求項1之化合物，其呈琥珀酸鹽形式。
  4. 如請求項1之化合物，其係：6-(1H -吲哚-4-基)-4-(5-{[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基}-1,3-噁唑-2-基)-1H -吲唑
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於醫學療法。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  8. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療由不適當PI3-激酶活性介導之病症的藥物。
  9. 如請求項8之用途，其中該由不適當PI3-激酶活性介導之病症係呼吸性疾病、病毒性感染、非病毒性呼吸感染、過敏性疾病、自身免疫疾病、炎症性病症、心血管疾病、血液惡性腫瘤、神經退化性疾病、胰腺炎、多器官衰竭、腎臟疾病、血小板聚集、癌症、精子活動性、移植排斥、移植物排斥、肺損傷、或疼痛。
  10. 如請求項8之用途，其中該由不適當PI3-激酶活性介導之病症係哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維化(IPF)、病毒性呼吸道感染、呼吸性疾病之病毒性惡化、曲黴菌病、利什曼病(leishmaniasis)、過敏性鼻炎、特應性皮炎、類風濕性關節炎、多發性硬化、炎症性腸病、血栓形成、動脈粥樣硬化、血液惡性腫瘤、神經退化性疾病、胰腺炎、多器官衰竭、腎臟疾病、血小板聚集、癌症、精子活動性、移植排斥、移植物排斥、肺損傷、與類風濕性關節炎或骨關節炎有關之疼痛、背痛、全身炎症性疼痛、皰疹後神經痛、糖尿病性神經病變、炎症性神經性疼痛(創傷)、三叉神經痛或中樞性疼痛。
  11. 如請求項8之用途，其中該由不適當PI3-激酶活性介導之病症係哮喘。
  12. 如請求項8之用途，其中該由不適當PI3-激酶活性介導之病症係COPD。
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