JP2012525349A - Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのオキサゾール置換インダゾール - Google Patents

Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのオキサゾール置換インダゾール Download PDF

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Abstract

本発明は特定の新規化合物に関する。具体的には、本発明は式（Ｉ）
（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。本発明の化合物は、キナーゼ活性の、特にＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である。
Figure 2012525349

【選択図】なし

Description

本発明は、キナーゼ活性の阻害剤である特定の新規化合物、その調製方法、該化合物を含む医薬組成物、及び種々の疾病の治療における該化合物及び該組成物の使用に関する。さらに具体的には、本発明の化合物は、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼ（以後ＰＩ３キナーゼ）、たとえば、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋγの活性又は機能の阻害剤である。ＰＩ３−キナーゼの活性又は機能の阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び特発性肺繊維症（ＩＰＦ）を含む呼吸器疾患；ウイルスの気道感染及び喘息やＣＯＰＤのような呼吸器疾患のウイルス性増悪を含むウイルス感染；アスペルギルス症及びリーシュマニア症を含む非ウイルス性の呼吸器感染症；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；炎症性大腸疾患を含む炎症性疾患；血栓症及びアテローム性硬化症を含む循環器疾患；血液悪性腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；癌；精子の運動性；移植の拒絶；移植片拒絶；肺損傷；及び関節リウマチや変形性関節症に関連する疼痛、背痛、一般的な炎症性の疼痛、肝後性神経痛、糖尿病性神経症、炎症性の神経痛（外傷）、三叉神経痛及び中枢性の疼痛を含む疼痛のような疾病の治療に有用であり得る。
細胞膜は、種々のシグナル伝達経路に関与することができるセカンドメッセンジャーの大きな保存庫に相当する。リン脂質のシグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能と調節に関して、クラスＩのＰＩ３キナーゼ（たとえば、ＰＩ３Ｋδ）は、膜リン脂質のプールからセカンドメッセンジャーを生成する。クラスＩのＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２をＰＩ（３，４，５）Ｐ３に変換し、それがセカンドメッセンジャーとして機能する。ＰＩ及びＰＩ（４）ＰもＰＩ３Ｋの基質であり、リン酸化されて、それぞれＰＩ３Ｐ及びＰＩ（３，４）Ｐ２に変換され得る。さらに、これらのホスホイノシチド類は、５’−特異的な及び３’−特異的なホスファターゼによってほかのホスホイノシチド類に変換され得る。従って、ＰＩ３Ｋの酵素活性は結果的に、２種類の３’−ホスホイノシチド亜型を直接又は間接的に生成し、それらが細胞内シグナル伝達経路においてセカンドメッセンジャーとして機能する（Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ. Ｓｃｉ. ２２（７） ｐ. ２６７−７２ （１９９７） ｂｙ Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ｅｔ ａｌ.； Ｃｈｅｍ. Ｒｅｖ. １０１（８） ｐ. ２３６５−８０ （２００１） ｂｙ Ｌｅｓｌｉｅ ｅｔ ａｌ.； Ａｎｎｕ. Ｒｅｖ. Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ. Ｂｉｏｌ. １７ ｐ. ６１５−７５ （２００１） ｂｙ Ｋａｔｓｏ ｅｔ ａｌ.； ａｎｄ Ｃｅｌｌ. Ｍｏｌ. Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ. ５９（５） ｐ. ７６１−７９ （２００２） ｂｙ Ｔｏｋｅｒ）。今日までに、８種類の哺乳類のＰＩ３Ｋが特定されており、配列相同性、構造、結合相手、活性化の方式及び基質の嗜好性に基づいて３つの主なクラス（Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ）に分けられている。試験管内では、クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）及びホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）をリン酸化して、それぞれホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩ（３，４）Ｐ２）及びホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）を生じることができる。クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩ及びＰＩ４Ｐをリン酸化することができる。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｋｅｃｋ ｅｔ ａｌ. （１９９７）, ａｂｏｖｅ； Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ｅｔ ａｌ., Ｅｘｐ. Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ. ２５３（１） ｐ. ２３９−５４ （１９９９）； ａｎｄ Ｌｅｓｌｉｅ ｅｔ ａｌ. （２００１）,上記）。
クラスＩのＰＩ３Ｋは、ｐ１１０の触媒サブユニットと調節性サブユニットから成るヘテロダイマーであり、ファミリーは、調節相手と調節機序に基づいてさらにクラスＩａとクラスＩｂの酵素に分けられる。クラスＩａの酵素は、５つの異なった調節性サブユニット（ｐ８５α、Ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β及びｐ５５γ）と二量体を形成する３つの異なった触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δ）から成り、すべての触媒サブユニットがすべての調節性サブユニットと相互作用することができ、種々のヘテロダイマーを形成する。クラスＩａのＰＩ３Ｋは一般に、活性化された受容体又はＩＲＳ−１のようなアダプタータンパク質の特定のリン酸化チロシン残基との調節性サブユニットＳＨ２の相互作用を介して、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激に反応して活性化される。小型のＧＴＰアーゼ（たとえば、ｒａｓ）もまた、受容体チロシンキナーゼの活性化と併せてＰＩ３Ｋの活性化に関与する。ｐ１１０αとｐ１１０βは双方共、あらゆる種類の細胞に構成的に発現されているが、ｐ１１０δの発現は、白血球集団と一部の上皮細胞に限局されている。対照的に、単一のクラスＩｂの酵素は、ｐ１０１の調節性サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットから成る。さらに、クラスＩｂの酵素は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）系に反応して活性化され、その発現は、白血球に限定されると思われる。
スキームＡ：ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩ（３，４，５）Ｐ３への変換
Figure 2012525349

上記スキームＡで説明されるように、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の第３炭素のヒドロキシルをリン酸化する。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２及びＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐを生成するホスホイノシチドのリン酸化は、細胞の増殖、細胞の分化、細胞の成長、細胞のサイズ、細胞の生存、アポトーシス、接着、細胞の運動性、細胞の移動、走化性、反転、細胞骨格の再構成、細胞の形状変化、小胞の輸送、及び代謝経路に必須であるものを含む種々のシグナル伝達経路に対するセカンドメッセンジャーを生じる（Ｋａｔｓｏ ｅｔ ａｌ. （２００１）, ａｂｏｖｅ； ａｎｄ Ｍｏｌ. Ｍｅｄ. Ｔｏｄａｙ ６（９） ｐ. ３４７−５７ （２０００） ｂｙ Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ.）。
これらのリン酸化されたシグナル伝達産物を生成することに関与するＰＩ３キナーゼの活性は元々、ウイルスの癌タンパク質、及びホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼ、及びイノシトール環の３’−ヒドロキシルでのそのリン酸化された誘導体に関連するとして特定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕ ｅｔ ａｌ. Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ. ２ ｐ. ３５８−６０ （１９９２））。しかしながら、さらに最近の生化学的研究によってクラスＩのＰＩ３キナーゼ（たとえば、クラスＩＡのアイソフォームＰＩ３Ｋδ）は、二重特異性のキナーゼ酵素であることが明らかにされ、それは、それらが、タンパク質キナーゼの活性と共に、脂質キナーゼ（ホスホイノシチドのリン酸化）も示し、分子内調節機序としての自己リン酸化を含む、基質としてのそのほかのタンパク質のリン酸化が可能であることを意味する（ＥＭＢＯ Ｊ. １８（５） ｐ． １２９２‐３０２ （１９９９） ｂｙ Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ｅｔ ａｌ.）。ＰＩ３Ｋが本質的な役割を担う細胞性の過程には、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再組織化、心筋細胞の増殖、インスリンによるグリコーゲン合成酵素の刺激、ＴＮＦαが介在する好中球の感作とスーパーオキシドの生成、及び白血球の移動と内皮細胞への接着が挙げられる。
ＰＩ３キナーゼの活性化は、細胞の増殖、分化及びアポトーシスを含む幅広い範囲の細胞性の応答に関与すると考えられる（Ｐａｒｋｅｒ, Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ, ５（６） ｐ. ５７７−９９ （１９９５）； ａｎｄ Ｙａｏ ｅｔ ａｌ. Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６７（５２０６） ｐ. ２００３−０５ （１９９５））。ＰＩ３キナーゼは白血球活性化の多数の側面に関与すると思われる。ｐ８５に会合するｐＩ３キナーゼは、抗原に対する応答でＴ細胞活性化の重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインに物理的に会合することが示されている（Ｐａｇｅｓ ｅｔ ａｌ. Ｎａｔｕｒｅ ３６９ ｐ. ３２７−２９ （１９９４）； ａｎｄ Ｒｕｄｄ, Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４ ｐ. ５２７−３４ （１９９６））。ＣＤ２８を介したＴ細胞の活性化は抗原による活性化の閾値を低下させ、増殖反応の程度と持続時間を高める。これらの効果は、重要なＴ細胞増殖因子であるインターロイキン２（ＩＬ−２）を含む多数の遺伝子の転写の増大と連関している（Ｆｒａｓｅｒ ｅｔ ａｌ. Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１（４９９１） ｐ. ３１３−１６ （１９９１））。
ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧβ−γ−依存性の調節のメディエータとして特定されているが、Ｇβ−γは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである（Ｌｏｐｅｚ‐Ｉｌａｓａｃａ ｅｔ ａｌ. Ｊ. Ｂｉｏｌ. Ｃｈｅｍ. ２７３（５） ｐ. ２５０５−８ （１９９８））。最近（Ｌａｆｆａｒｇｕｅ ｅｔ ａｌ. Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １６（３） ｐ. ４４１−５１ （２００２））、ＰＩ３Ｋγは、種々のＧ（ｉ）共役受容体を介して炎症性シグナルを中継し、肥満細胞の機能、白血球の背景での刺激、及びたとえば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、増殖因子、ウイルス又はホルモンを含む免疫学の中心となることが記載されている（Ｊ. Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ. １１４ （Ｐｔ １６） ｐ. ２９０３‐１０ （２００１） ｂイルａｗｌｏｒ ｅｔ ａｌ.； Ｌａｆｆａｒｇｕｅ ｅｔ ａｌ. （２００２）, ａｂｏｖｅ； ａｎｄ Ｃｕｒｒ. Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ. １４（２） ｐ. ２０３−１３ （２００２） ｂｙ Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ｅｔ ａｌ.）。
酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的な阻害剤は、各酵素の機能を解読する貴重なツールを提供する。２種類の化合物、ＬＹ２９４００２及びワートマニン（以後）がＰＩ３キナーゼ阻害剤として広く使用されている。これらの化合物は、クラスＩのＰＩ３キナーゼの４つのメンバーの間で区別しないので非特異的なＰＩ３Ｋ阻害剤である。たとえば、種々のクラスＩＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するワートマニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲である。同様に、これらクラスＩＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１５〜２０μＭであり（Ｆｒｕｍａｎ ｅｔ ａｌ. Ａｎｎ. Ｒｅｖ. Ｂｉｏｃｈｅｍ. ６７ ｐ. ４８１−５０７ （１９９８））、また、ＣＫ２タンパク質キナーゼ及びホスホリパーゼの阻害活性に対して５〜１０μＭである。ワートマニンは、この酵素の触媒ドメインに共有結合することによってＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する真菌代謝産物である。ワートマニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害は、細胞外の因子に対するその後の細胞性の応答を排除する。たとえば、好中球は、ＰＩ３Ｋを刺激し、Ｐｔｄｌｎｓ（３，４，５）Ｐ３を合成することによってケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に応答する。この合成は、侵襲微生物の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化に相関する。ワートマニンによる好中球の治療は、ｆＭＬＰが誘導する呼吸バースト反応を予防する（Ｔｈｅｌｅｎ ｅｔ ａｌ. Ｐｒｏｃ. Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ ９１ ｐ. ４９６０−６４ （１９９４））。実際、ワートマニンによるこれらの実験は、ほかの実験的証拠と共に、造血系列の細胞、特に好中球、単球及びそのほかの種類の白血球におけるＰＩ３Ｋの活性は、急性及び慢性に炎症に関連する非記憶免疫応答の多くに関与することを示している。
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ワートマニンを用いた研究に基づいて、ＰＩ３キナーゼの機能が、Ｇタンパク質共役受容体を介した白血球のシグナル伝達の一部の側面に必要とされるという証拠がある（Ｔｈｅｌｅｎ ｅｔ ａｌ. （１９９４）,上記）。さらに、ワートマニン及びＬＹ２９４００２は好中球の移動及びスーパーオキシドの放出を阻止することが示されている。
癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の脱制御は、たとえば、細胞の成長と増殖の増大又は細胞生存の増加によって悪性腫瘍の形成に寄与することが今やよく理解されている。また、ＰＩ３Ｋファミリーが介在するシグナル伝達経路は、増殖と生存を含む多数の細胞過程において中心的な役割を有し、これらの経路の脱制御は、広範なヒトの癌及びそのほかの疾患の原因因子であることも今や知られている（Ｋａｔｓｏ ｅｔ ａｌ. Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ. Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ. Ｂｉｏｌ. （２００１） １７ ｐ. ６１５−６１７ ａｎｄ Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ. Ｊ. Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ （２００３） １１６（１５） ｐ. ３０３７‐３０４０）。ＰＩ３Ｋのエフェクタータンパク質は、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３と特異的に相互作用する、変換されたプレクストリン相同性（ＰＨ）ドメインを介して原形質膜に移行することによってシグナル伝達経路及びネットワークを開始する（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ｅｔ ａｌ. Ａｎｎｕ. Ｒｅｖ. Ｂｉｏｃｈｅｍ. （２００１） ７０ ｐ. ５３５−６０２）。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３とＰＨドメインを介してシグナル伝達するエフェクタータンパク質には、セリン／スレオニン（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）キナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｒａｃ又はＡｒｆ ＧＥＦ（グアニンヌクレオチド交換因子）及びＡｒｆ ＧＡＰ（ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質）が挙げられる。
Ｂ細胞及びＴ細胞では、ＰＩ３Ｋは、Ｂ細胞においてＢｒｕｔｏｎのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を誘導し、Ｔ細胞においてインターロイキン２誘導可能なＴ細胞キナーゼを誘導するタンパク質チロシンキナーゼ（ＩＴＫ）のＴｅｃファミリーの活性化を介して重要な役割を有する。ＰＩ３Ｋの活性化に際して、ＢＴＫ又はＩＴＫは原形質膜に移行し、そこでその後Ｓｒｃキナーゼによってリン酸化される。活性化されたＩＴＫの主な標的の１つは、ホスホリパーゼＣγ（ＰＬＣγ１）であり、それは、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に加水分解し、活性化Ｔ細胞にてタンパク質キナーゼＣを活性化することができるカルシウムレベルとジアシルグリセロール（ＤＡＧ）の細胞内での上昇を開始する。
クラスＩＡのｐ１１０αとｐ１１０βとは異なって、ｐ１１０δは組織限定的に発現される。リンパ球及びリンパ系組織におけるその高い発現レベルは、免疫系におけるＰＩ３Ｋが介在するシグナル伝達における役割を示唆している。ｐ１１０δのデッドノックインマウスも生存可能であり、その表現型は免疫シグナル伝達における欠損に限局される（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ ｅｔ ａｌ., Ｓｃｉｅｎｃｅ （２００２） ２９７ ｐ. １０３１‐４）。これらのトランスジェニックマウスは、Ｂ細胞及びＴ細胞のシグナル伝達におけるＰＩ３Ｋδの機能に見識を提供してきた。特に、ｐ１１０δは、ＣＤ２８及び／又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）のシグナル伝達の下流でのＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３の形成に必要とされる。ＴＣＲの下流でのＰＩ３Ｋのシグナル伝達の重要な効果は、Ａｋｔの活性化であり、それは、サイトカイン産生のための種々の転写因子と同様に抗アポトーシス因子をリン酸化する。その結果、不活性のｐ１１０δを持つＴ細胞は、増殖及びＴｈ１とＴｈ２のサイトカイン分泌に欠陥を有する。ＣＤ２８を介したＴ細胞の活性化は、抗原によるＴＣＲ活性化の閾値を低下させ、増殖反応の程度と持続時間を増大させる。これらの効果には、重要なＴ細胞増殖因子であるＩＬ−２を含む多数の遺伝子の転写におけるＰＩ３Ｋδ依存性の増加が介在する。
従って、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、喘息、ＣＯＰＤ及び嚢胞性線維症のような呼吸器疾患に関連するＴ細胞が介在する炎症反応を調節することにおけるその役割を介して治療利益を提供することが期待される。さらに、Ｔ細胞指向の治療法はコルチコステロイド保持特性を提供し得（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ. Ｌａｎｃｅｔ （１９９２） ３３９ ｐ. ３２４‐８）これは、それが、呼吸器疾患にて単体として、又は吸入若しくは経口のグルココルチコステロイドとの併用で有用な治療法を提供してもよいことを示唆している。ＰＩ３Ｋ阻害剤は、喘息における長時間作用型β作動薬（ＬＡＢＡ）のようなほかの従来の治療法と並行して使用してもよい。
血管系では、ＰＩ３Ｋδは、内皮細胞によって発現され、ＴＮＦαに反応したこれら細胞の接着促進性状態を調節することによって好中球の輸送に関与する（Ｐｕｒｉ ｅｔ ａｌ. Ｂｌｏｏｄ （２００４） １０３（９） ｐ. ３４４８−５６）。ＴＮＦαが誘導する内皮細胞のシグナル伝達におけるＰＩ３Ｋδの役割は、Ａｋｔのリン酸化及びＰＤＫ１活性の薬理学的阻害によって立証される。さらに、ＰＩ３Ｋδは、ＶＥＧＦ経路を介して血管の透過性及び気道組織の浮腫に関係するとみなされている（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ. Ｊ. Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ. Ｉｍｍｕｎｏｌ. （２００６） １１８（２） ｐ. ４０３‐９）。これらの所見は、喘息における白血球の管外遊出と血管の透過性の組み合わせ低下による喘息におけるＰＩ３Ｋδ阻害の追加の利益を示唆している。加えて、試験管内及び生体内の双方で肥満細胞の機能にＰＩ３Ｋδ活性が必要とされる（Ａｌｉ ｅｔ ａｌ. Ｎａｔｕｒｅ （２００４） ４３１ ｐ.１００７‐１１； ａｎｄ Ａｌｉ ｅｔ ａｌ. Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ. （２００８） １８０（４） ｐ. ２５３８‐４４）ということはさらに、ＰＩ３Ｋの阻害が、喘息、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性の適応に治療上有益であるはずであることを示唆している。
Ｂ細胞の増殖、抗体分泌、Ｂ細胞抗原とＩＬ−４受容体のシグナル伝達、Ｂ細胞の抗原提示機能におけるＰＩ３Ｋδの役割も定着しており（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ ｅｔ ａｌ. （２００２）, ａｂｏｖｅ； Ａｌ‐Ａｌｗａｎ ｅｔ ａｌ. Ｊ. Ｉｍｍｕｎｏｌ. （２００７） １７８（４） ｐ. ２３２８‐３５； ａｎｄ Ｂｉｌａｎｃｉｏ ｅｔ ａｌ. Ｂｌｏｏｄ （２００６） １０７（２） ｐ. ６４２−５０）、たとえば、関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスのような自己免疫疾患における役割を示している。従って、ＰＩ３Ｋ阻害剤はまた、これらの適応についても有益であってもよい。
ＰＩ３Ｋδの薬理学的阻害は、ＩＣＡＭ被覆のアガロースマトリクスインテグリン依存性偏向系においてｆＭＬＰ依存性の好中球走化性を阻害する（Ｓａｄｈｕ ｅｔ ａｌ. Ｊ. Ｉｍｍｕｎｏｌ. （２００３） １７０（５） ｐ. ２６４７−５４）。ＰＩ３Ｋδの阻害は、好中球が介在する貪食作用及びＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓに対する殺菌活性に影響を及ぼすことなく、好中球の活性化、接着及び移動を調節する（Ｓａｄｈｕ ｅｔ ａｌ. Ｂｉｏｃｈｅｍ. Ｂｉｏｐｈｙｓ. Ｒｅｓ. Ｃｏｍｍｕｎ. （２００３） ３０８（４） ｐ. ７６４‐９.）。全体として、データは、ＰＩ３Ｋδの阻害が、生来の免疫防御に必要とされる好中球機能を全体的に阻害すべきではないことを示唆している。好中球におけるＰＩ３Ｋδの役割は、たとえば、ＣＯＰＤ又は関節リウマチのような組織リモデリングを含む炎症性疾患の治療にさらなる範囲を提供する。
加えて、クラスＩａのＰＩ３Ｋ酵素はまた直接又は間接的に、多種多様なヒトの癌における腫瘍形成にも寄与するという十分な証拠がある（Ｖｉｖａｎｃｏ ａｎｄ Ｓａｗｙｅｒｓ, Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ （２００２） ２（７） ｐ. ４８９‐５０１）。たとえば、ＰＩ３Ｋδの阻害は、たとえば、急性骨髄性白血病のような悪性血液疾患の治療に治療的役割を有し得る（Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ ｅｔ ａｌ. Ｏｎｃｏｇｅｎｅ （２００６） ２５（５０） ｐ. ６６４８‐５９）。さらに、ｐ１１０αでの変異（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）を活性化することは、結腸癌、乳癌及び肺癌のようなそのほかの種々の腫瘍に関係している（Ｓａｍｕｅｌｓ ｅｔ ａｌ. Ｓｃｉｅｎｃｅ （２００４） ３０４（５６７０） ｐ. ５５４）。
また、ＰＩ３Ｋは、痛みを伴う炎症症状における中枢性感作の成立に関与することが示されている（Ｐｅｚｅｔ ｅｔ ａｌ. Ｔｈｅ Ｊ. ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ （２００８） ２８ （１６） ｐ. ４２６１‐４２７０）。
多種多様なレトロウイルス及びＤＮＡ系ウイルスは、ウイルス感染の間、宿主細胞の死を妨げ、最終的にその複製に宿主細胞の合成機構を利用する一手段としてＰＩ３Ｋ経路を活性化する（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ３４４（１） ｐ. １３１−８ （２００６） ｂｙ Ｖｏｇｔ ｅｔ ａｌ.； ａｎｄ Ｎａｔ． Ｒｅｖ. Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ. ６（４） ｐ. ２６５−７５ （２００８） ｂｙ Ｂｕｃｈｋｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ.）。従って、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ずっと実施されている腫瘍崩壊性及び炎症性の適応に加えて、抗ウイルス特性を有してもよい。これらの抗ウイルス効果はウイルスが誘導する炎症性の増悪に興味深い期待を生じる。たとえば、ヒトの風邪ライノウイルス（ＨＲＶ）は、５０％を超える気道感染に関与するが、これらの感染の合併は特定の集団では重大であり得る。これは特に、喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような呼吸器疾患において真実である。上皮細胞のライノウイルス感染はＰＩ３Ｋに依存したサイトカイン及びケモカインの分泌をもたらす（Ｊ. Ｂｉｏｌ. Ｃｈｅｍ. （２００５） ２８０（４４） ｐ. ３６９５２ ｂｙ Ｎｅｗｃｏｍｂ ｅｔ ａｌ.）。炎症反応は、感染の間での呼吸器症状の悪化に相関する。従って、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、さもなければ良性ウイルスへの誇張された免疫応答を鈍らせる。ＨＲＶ株の大半は、最初にＩＣＡＭ−１受容体に結合することによって気管支上皮細胞に感染する。ＨＲＶ−ＩＣＡＭ−１複合体はエンドサイトーシスによって内部移行されるが、この事象はＰＩ３Ｋ活性を必要とすることが示されている（Ｊ. Ｉｍｍｕｎｏｌ. （２００８） １８０（２） ｐ. ８７０−８８０ ｂイルａｕ ｅｔ ａｌ.）。従って、ＰＩ３Ｋ阻害剤はウイルスの宿主細胞への侵入を阻害することによってウイルス感染も阻止し得る。
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、真菌感染、アスペルギルス症を含むそのほかの種類の呼吸器感染を減らすことに有用であってもよい（２０１０） ３（２） ｐ. １９３−２０５ ｂｙ Ｂｏｎｉｆａｚｉ ｅｔ ａｌ.）。加えて、ＰＩ３Ｋδ欠損マウスは、寄生原生動物、大形リーシュマニアによる感染に対してさらに耐性である（Ｊ. Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２００９） １８３（３） ｐ. １９２１−１９３３ ｂイルｉｕ ｅｔ ａｌ.）。ウイルス感染に対する効果を考えて、これらの報告は、ＰＩ３Ｋ阻害剤が多種多様な感染の治療に有用であり得ることを示唆している。
ＰＩ３Ｋの阻害が調節性Ｔ細胞の分化を促進することが示されているということ（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. Ｕ Ｓ Ａ （２００８） １０５（２２） ｐ. ７７９７−７８０２ ｂｙ Ｓａｕｅｒ ｅｔ ａｌ.）は、ＰＩ３Ｋ阻害剤が自己抗原又はアレルゲンに対して免疫寛容を誘導することによって自己免疫又はアレルギーの適応にて治療目的に役立ち得ることを示唆している。最近、ＰＩ３Ｋδアイソフォームは、喫煙が誘導するグルココルチコイドの不感受性にも関係している（Ａｍ. Ｊ. Ｒｅｓｐｉｒ. Ｃｒｉｔ. Ｃａｒｅ Ｍｅｄ. （２００９） １７９（７） ｐ. ５４２−５４８ ｂｙ Ｍａｒｗｉｃｋ ｅｔ ａｌ.）。この所見は、さもなければコルチコステロイドに上手く応答しないＣＯＰＤ患者がＰＩ３Ｋ阻害剤とコルチコステロイドの組み合わせから恩恵を受けてもよいことを示唆している。
ＰＩ３Ｋはまた、特発性肺線維症（ＩＰＦ）のようなそのほかの呼吸器状態にも関与する。ＩＰＦは、肺機能の進行性の低下と呼吸不全による死亡率の上昇を伴った線維性疾患である。ＩＰＦでは、循環している線維細胞がケモカイン受容体ＣＸＣＲ４を介して肺に向かう。ＰＩ３ＫはＣＸＣＲ４のシグナル伝達及び発現の双方に必要とされる（Ｉｎｔ. Ｊ. Ｂｉｏｃｈｅｍ. ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ. （２００９） ４１ ｐ.１７０８−１７１８ ｂｙ Ｍｅｈｒａｄ ｅｔ ａｌ.）。従って、ＣＸＣＲ４の発現を低下させ、エフェクター機能を遮断することによってＰＩ３Ｋ阻害剤は、線維細胞の肺への動員を阻害し、その結果、ニーズが満たされていないことが多い疾患である、ＩＰＦの根底にある線維性過程を遅らすはずである。
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ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物を調製する試みが行われており、多数のそのような化合物が当該技術で開示されている。しかしながら、ＰＩ３キナーゼが介在する多数の病理反応に照らして、種々の症状の治療に使用することができるＰＩ３キナーゼの阻害剤について継続するニーズが存在したままである。
本発明者らは、キナーゼ活性、特にＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である新規化合物を発見した。ＰＩ３キナーゼ阻害剤である化合物は、不適切なキナーゼ活性、特に不適切なＰＩ３キナーゼ活性に関連する疾病の治療、たとえば、ＰＩ３キナーゼの機序が介在する疾病の治療及び予防に有用であってもよい。そのような疾病には、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び特発性肺繊維症（ＩＰＦ）を含む呼吸器疾患；ウイルスの気道感染及び喘息やＣＯＰＤのような呼吸器疾患のウイルス性増悪を含むウイルス感染；アスペルギルス症及びリーシュマニア症を含む非ウイルス性の呼吸器感染症；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；炎症性大腸疾患を含む炎症性疾患；血栓症及びアテローム性硬化症を含む循環器疾患；血液悪性腫瘍；嚢胞性線維症；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；癌；精子の運動性；移植の拒絶；移植片拒絶；肺損傷；及び関節リウマチや変形性関節症に関連する疼痛、背痛、一般的な炎症性の疼痛、肝後性神経痛、糖尿病神経症、炎症性の神経痛（外傷）、三叉神経痛及び中枢性の疼痛を含む疼痛が挙げられる。
一実施形態では、本発明の化合物はほかのキナーゼよりもＰＩ３キナーゼに対して選択性を示してもよい。
別の実施形態では、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋδの強力な阻害剤である。
さらなる実施形態では、本発明の化合物はほかのＰＩ３キナーゼよりもＰＩ３Ｋδに対して選択性を示してもよい。
本発明は特定の新規化合物に関する。具体的には、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩に関し、
Figure 2012525349
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は以下と同義である。
化合物は、キナーゼ活性、特にＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である。ＰＩ３キナーゼ阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような不適切なＰＩ３キナーゼ活性に関係する疾患の治療に有用であってもよい。従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物に関する。本発明はその上さらに、式（Ｉ）の化合物若しくは薬学上許容可能なその塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくは薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物を用いてＰＩ３キナーゼ活性を阻害し、それに関連する疾病を治療する方法に関する。本発明は一層さらに本発明の化合物を調製する方法に関する。
図１はＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のデータを示す。 図２はＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のデータを示す。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩（以下「本発明の化合物」）に関し、
Figure 2012525349
式中、
Ｒ１は、９員環又は１０員環の二環式へテロアリールであり、９員環又は１０員環の二環式へテロアリールは、酸素及び窒素から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ若しくは−ＮＨＳＯ２Ｒ５によって任意に置換され、又は
Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、ハロ、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環又は７員環のヘテロシクリルを形成し、６員環又は７員環のヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１又は２の置換基によって任意に置換され；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル、又は独立してハロから選択される１又は２の置換基によって任意に置換されるフェニルである。
一実施形態では、Ｒ１は、９員環の二環式へテロアリールが１若しくは２の窒素原子を含有する９員環の二環式へテロアリール、又は−ＯＲ６及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、９員環又は１０員環の二環式へテロアリールが、酸素及び窒素から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ若しくは−ＮＨＳＯ２Ｒ５によって任意で置換される９員環又は１０員環の二環式へテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、９員環又は１０員環の二環式へテロアリールが、１若しくは２の窒素原子を含有し、Ｃ１−６アルキル又はハロによって任意で置換される９員環又は１０員環の二環式へテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、９員環の二環式へテロアリールが１若しくは２の窒素原子を含有する９員環の二環式へテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１は、インドリル、たとえば、１Ｈ−インドール−４−イルである。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、ハロ、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意で置換されるピリジニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ６及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意で置換されるピリジニルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ６及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７によって置換されるピリジニルである。
一実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環へテロシクリルを形成し、６員環へテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１又は２の置換基によって任意に置換される。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環へテロシクリルを形成し、６員環へテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、Ｃ１−４アルキル、たとえば、メチルから独立して選択される１又は２の置換基によって任意に置換される。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環へテロシクリルを形成し、６員環へテロシクリルは酸素原子を任意に含有し、Ｃ１−４アルキル、たとえば、メチルから独立して選択される１又は２の置換基によって任意に置換される。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環へテロシクリルを形成し、６員環へテロシクリルは酸素原子を任意に含有し、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１又は２の置換基によって任意に置換される。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環へテロシクリルを形成し、６員環へテロシクリルはさらなる窒素原子を任意に含有し、Ｃ１−４アルキル、たとえば、イソプロピルによって任意に置換される。さらなる実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環へテロシクリルを形成し、６員環へテロシクリルは、さらなる窒素原子を含有し、Ｃ１−４アルキル、たとえば、イソプロピルによって置換される。
一実施形態では、Ｒ４は水素である。
一実施形態では、Ｒ５は、たとえば、メチルのようなＣ１−４アルキルである。
一実施形態では、Ｒ６は、たとえば、メチルのようなＣ１−４アルキルである。
一実施形態では、Ｒ７はＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ７はメチルのようなＣ１−４アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ７はハロ、たとえば、フルオロから独立して選択される１又は２の置換基によって任意で置換されるフェニルである。
本発明は上述の置換基の組み合わせすべてを網羅することが理解されるべきである。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物及びその塩に関し、
Figure 2012525349
式中、
Ｒ１は、ＯＲ６及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環のヘテロシクリルを形成し、６員環のヘテロシクリルは、酸素原子を含有し、Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１又は２の置換基によって任意に置換され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルである。
さらなる実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物及びその塩に関し、
Figure 2012525349
式中、
Ｒ１は、インドリルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環のヘテロシクリルを形成し、６員環のヘテロシクリルは、さらなる窒素原子を含有し、Ｃ１−４アルキルによって任意に置換され；
Ｒ４は、水素である。
本発明の化合物には、実施例１〜９の化合物及びその塩が含まれる。
一実施形態では、化合物は、
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール、
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド、
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（１−ピペラジニルメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール、
又はそれらの塩である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール、
又はそれらの塩である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−［５−［４−（５−｛［２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド、又はその塩である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド、又はその塩である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）−マンデル酸塩である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミドである。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール；又はその塩である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩である。
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールである。
用語及び定義
「アルキル」は、特定の数の構成原子を有する飽和炭化水素鎖を指す。たとえば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６の構成原子、たとえば、１〜４の構成原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキル基は１、２又は３の分枝を有する。アルキルには、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチル）、及びヘキシルが挙げられる。
「シクロアルキル」は、特定の数の構成原子を有する飽和炭化水素環を指す。シクロアルキル基は単環系である。たとえば、Ｃ３−８シクロアルキルは、３〜８の構成原子を有するシクロアルキル基を指す。一実施形態では、シクロアルキル基は３又は４の構成原子を有する。さらなる実施形態では、シクロアルキル基は５又は６の構成原子を有する。シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
「エナンチオマーとして濃縮された」は、過剰なエナンチオマーがゼロを超える生成物を指す。たとえば、「エナンチオマーとして濃縮された」は、エナンチオマー過剰が５０％ｅｅを超える、７５％ｅｅを超える、及び９０％ｅｅを超える生成物を指す。
「エナンチオマー過剰」又は「ｅｅ」は、比率として表現される、他方を越えた一方のエナンチオマーの過剰である。その結果、ラセミ混合物では双方のエナンチオマーが等量で存在するので、エナンチオマー過剰はゼロ（０％ｅｅ）である。しかしながら、一方のエナンチオマーが生成物の９５％を構成するように濃縮されると、エナンチオマー過剰は、９０％ｅｅとなる（濃縮されたエナンチオマー９５％の量から他方のエナンチオマー５％の量を差し引く）。
「エナンチオマーとして純粋」は、エナンチオマー過剰が９９％ｅｅ以上である生成物を指す。
「半減期」（又は「半減期」（複数））は、物質の半分の量が、試験管内又は生体内で化学的に識別可能な別の種に変換されるのに必要とされる時間を指す。
「ハロ」は、ハロゲンラジカル、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
「ヘテロアリール」は、特に定義されない限り、構成原子として１〜３のヘテロ原子を含有する芳香族環を指す。１を超えるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は異なったヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基は、本明細書で定義されるように任意で置換されてもよい。本明細書ではヘテロアリール基は、縮合された二環式の環系である。二環式のヘテロアリール環は９又は１０の構成原子を有する。二環式のヘテロアリールには、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、キノリル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、フロピリジニル及びナフトリジニルが挙げられる。
「ヘテロ原子」は、窒素原子、イオウ原子、又は酸素原子を指す。
「ヘテロシクリル」は、特に定義されない限り、環に構成原子として１又は２のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の環を指す。しかしながら、ヘテロシクリル環は芳香族ではない。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは飽和される。ほかの実施形態では、ヘテロシクリルは不飽和であるが、芳香族ではない。１を超えるヘテロ原子を含有するヘテロシクリル基は異なったヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロシクリル基は、本明細書で定義されるような１以上の置換基によって任意で置換されてもよい。本明細書ではヘテロシクリル基は、６又は７の構成原子を有する単環式の環系である。単環式のヘテロシクリルには、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル及びヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピニルが挙げられる。
「構成原子」は、鎖又は環を形成する原子（単数）又は原子（複数）を指す。鎖において及び環の中で１以上の構成原子が存在する場合、各構成原子は鎖又は環における隣接する構成原子と共有結合する。鎖又は環の上で置換基を構成する原子は鎖又は環における構成原子ではない。
「任意で置換される」は、本明細書で定義されるような１以上の置換基によって、たとえば、ヘテロアリールのような基が置換されない又は置換されることを示す。
基に関して「置換される」は、基の中での構成原子に連結された水素原子が置き換えられることを示す。用語「置換される」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される価数に従い、置換が結果的に安定な化合物（すなわち、再構成、環化又は排除のような形質転換を自然に受けないもの）を生じるという暗黙の条件を含むことが理解されるべきである。特定の実施形態では、置換が原子の許容された価数に従う限り、単一の原子が１を超える置換基で置換されてもよい。好適な置換基は、各置換される基又は任意で置換される基について本明細書で定義される。
「薬学上許容可能な」は、正常な医学判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激又はそのほかの問題又は合併症なしで、理に適った利益／リスクの比と釣り合っている、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適である化合物、塩、物質、組成物及び剤形を指す。
本明細書で使用されるとき、これらの方法、スキーム及び実施例で使用される記号及び変換は、最新の科学文献、たとえば、 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｒ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されるものに従う。標準の１文字略記又は３文字略記を一般に用いてアミノ酸残基を表すが、それは、特に言及されない限り、Ｌ配置であることが想定される。特に言及されない限り、出発物質はすべて市販品から得られ、さらに精製することなく使用した。具体的には、実施例及び明細書全体を通して以下の略記を使用してもよい。
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分光法
Ｌ：リットル
Ｍ：モル
ＭＤＡＰ：質量指向型自動分取ＨＰＬＣ
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセト二トリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｇ：ミリグラム
ｍｉｎｓ：分
ｍｌ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
Ｒｔ：保持時間
ＲＴ：室温
ＳＣＸ：強陰イオン交換
ＳＰＥ：固相抽出
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィ
ＵＶ：紫外線
ブラインについての参照はすべてＮａＣｌの飽和水溶液である。
「本発明の化合物」の範囲に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（水和物を含む）、錯体、多型体、プロドラッグ、放射性標識誘導体、立体異性体及び光学異性体、並びにその塩すべてである。
本発明の化合物は固体形態又は液体形態で存在してもよい。固体状態では、本発明の化合物は結晶性形態又は非結晶性形態、又はその混合物で存在してもよい。結晶形態である本発明の化合物については、結晶化の間に溶媒分子が結晶の格子に取り込まれる薬学上許容可能な溶媒和物が形成されてもよいことを熟練者は十分に理解するであろう。溶媒和物はエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン及びＥｔＯＡｃなどの非水性溶媒を含んでもよいし、或いはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物が含まれる。本発明はこのような溶媒和物を全て含む。
その種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する本発明の特定の化合物が、多型性（すなわち、異なった結晶構造で存在する能力）を示してもよいことを熟練者は十分に理解するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形」として知られる。本発明はこのような全ての多形を含む。多形は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配列及び結晶固体状の他の図形描写的特性が異なる。よって、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性及び溶解特性などの異なる物理的特性を持ち得る。多形は一般に同定に使用可能な異なる融点、ＩＲスペクトル及びＸ線粉末回折図を示す。当業者ならば、例えば化合物の製造に用いられる反応条件又は試薬を変更又は調節することによって種々の多形が作製可能なことが分かるであろう。例えば、温度、圧力又は溶媒における変化は多形をもたらし得る。さらに、ある多形はある条件下で別の多形へ自発的に変換し得る。
一態様では、本発明は、結晶形態におけるＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド又はその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、結晶形態におけるＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミドを提供する。
別の実施形態では、本発明は、それが約４．５、約１１．７及び／又は約１２．９にてピーク（°２θ）を有するＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンを提供することを特徴とする結晶性のＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミドを提供する。
別の実施形態では、本発明は、それが表２に示したようなピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする結晶性のＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミドを提供する。
別の実施形態では、本発明は、それが図２に従って実質的にＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする結晶性のＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミドを提供する。
さらなる態様では、本発明は、結晶形態における６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール又はその塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、結晶形態における６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、それが約５．２、約１０．３及び／又は約１２．８にてピーク（°２θ）を有するＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンを提供することを特徴とする結晶性の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、それが表１に示したようなピークを実質的に含むＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする結晶性の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、それが図１に従って実質的にＸＲＰＤパターンを提供することを特徴とする結晶性の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を提供する。
所与の値でＸＲＰＤパターンにピークがあることが本明細書で示される場合、それは通常、ピークが言及された値の±０．２の範囲内であることを意味する。
本発明はまた、同位体で標識された化合物も含み、それは、自然界で最も一般に見られる原子量又は原子番号とは異なる原子量又は原子番号を有する原子によって１以上の原子が置き換えられることを別にすれば、式（Ｉ）の化合物及びその塩と同一である。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、たとえば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、及び１８Ｆのような水素、炭素、窒素、酸素及びフッ素の同位体が挙げられる。
式（Ｉ）に係る化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有してもよいので、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、又はそのほかの立体異性体の形態として又はそれらの混合物として存在してもよい。キラル炭素原子のようなキラル中心は、アルキル基のような置換基にも存在してもよい。式（Ｉ）又は本明細書で説明される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されない場合、構造は、立体異性体及びその混合物すべてを包含することが意図される。従って、１以上のキラル中心を含有する本発明に係る化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマーを濃縮した混合物、又はエナンチオマーとして純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
１以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）に係る化合物の個々の立体異性体は、当業者に既知の方法によって分割され得る。たとえば、そのような分割は、（１）ジアステレオマーの塩、錯体若しくはそのほかの誘導体の形成によって、（２）立体異性体に特異的な試薬、たとえば、酵素による酸化若しくは還元による選択的な反応によって、又は（３）キラル環境における気体−液体若しくは液体のクロマトグラフィ、たとえば、キラルリガンドを結合したシリカのようなキラル支持体上で、若しくはキラル溶媒の存在下にて実施され得る。上述の分離手順の１つによって所望の立体異性体が別の化学体に変換される場合、所望の形態を遊離させるのにさらなる工程が必要とされることを熟練者は十分に理解するであろう。或いは、特定の立体異性体は、光学活性のある試薬、基質、触媒若しくは溶媒を用いた不斉合成によって、又はエナンチオマーの１つを不斉変換によりほかのものに変換することによって合成されてもよい。
式（Ｉ）に係る化合物はまた、幾何的不斉の中心を含有してもよい。式（Ｉ）において、又は本明細書で説明される任意の化学構造において存在する幾何的不斉の中心の立体化学が特定されない場合、構造は、トランス幾何異性体、シス幾何異性体、及びその混合物すべてを包含することが意図される。同様に、互変異性体が１つの形態で等量に存在しようと、優勢に存在しようと互変異性体すべても式（Ｉ）に含まれる。
式（Ｉ）及びその塩に対する本明細書での参照が、遊離の酸若しくは遊離の塩基としての、又はその塩としての、たとえば、薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を網羅することが理解されるべきである。従って、一実施形態では、本発明は、遊離の酸又は遊離の塩基としての式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩に関する。
式（Ｉ）に係る化合物の薬学上許容可能な塩が調製されてもよいことを熟練者は十分に理解するであろう。実際、本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）に係る化合物の薬学上許容可能な塩は、そのような塩が分子にさらに大きな安定性又は溶解性を付与し、それによって投与形態への製剤化を円滑にするので、各遊離の塩基又は遊離の酸よりも好まれ得る。従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩に関する。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学上許容可能な塩」は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性効果を最少限に抑える塩を指す。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終的な単離と精製の間にその場で、又は、遊離の酸若しくは遊離の塩基の形態で精製された化合物若しくは薬学上許容可能ではない塩をそれぞれ好適な塩基若しくは酸と別々に反応させることによって調製され得る。
薬学上許容可能ではない対イオン又は会合溶媒を有する塩及び溶媒和物は、たとえば、式（Ｉ）のほかの化合物及び薬学上許容可能なその塩の調製における中間体としての使用のために、本発明の範囲内である。従って、本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその塩を包含する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）に係る化合物は酸性官能基を含有してもよい。好適な薬学上許容可能な塩には、そのような酸性官能基の塩が挙げられる。代表的な塩には、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩及び亜鉛塩のような薬学上許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及び亜鉛のような薬学上許容可能な金属カチオンの炭酸塩及び重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、及びたとえば、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、ＴＥＡ、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びシクロヘキシルアミンのようなヒドロキシアルキルアミンを含む薬学上許容可能な有機１級、２級及び３級のアミン類が挙げられる。
特定の実施形態では、式（Ｉ）に係る化合物は、塩基性官能基を含んでもよく、従って、好適な酸で処理することによって薬学上許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学上許容可能な無機酸及び薬学上許容可能な有機酸が含まれる。代表的な薬学上許容可能な酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）及びナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。一実施形態では、薬学上許容可能な付加塩は塩酸塩である。さらなる実施形態では、薬学上許容可能な付加塩は（Ｒ）マンデル酸塩のようなマンデル酸塩である。
一実施形態では、本発明は、Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド又は薬学上許容可能なその塩である化合物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール又は薬学上許容可能なその塩である化合物を提供する。
化合物の調製
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作製され得る。特に示されない限り、予め定義された変数は、予め定義された意味を有し続ける。具体的な一般的合成法を以下に提示し、その後、実施例の区分にて本発明の特定の化合物を調製する。
方法Ａ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記と同義である式（Ｉ）の化合物又はその塩は、たとえば、クロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル］パラジウム−（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ホスファンのような好適なパラジウム触媒の存在下、たとえば、約４：１の好適な比率での１，４−ジオキサンと水の混合物のような好適な溶媒にて、たとえば、重炭酸ナトリウムのような好適な塩基の存在下で、たとえば、約８０℃〜約１５０℃、たとえば、約１２０℃のような好適な温度で、好適なボロン酸又はたとえば、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールのようなボロン酸エステルと反応させることによって、式（ＩＩ）：
Figure 2012525349
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ２及びＲ３は上記と同義であり、Ｒ４ａは、メチル、又はたとえば、ベンゼンスルホニルのような好適な保護基である。
ボロン酸又はボロン酸エステルを介して導入されるＲ１基は、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のような好適な保護基によって保護されてもよく、追加の保護工程、たとえば、テトラヒドロフランのような好適な溶媒にて、たとえば、約２０℃のような室温のような好適な温度での、たとえば、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような好適なフッ化物による処理が必要とされてもよい。
必要に応じて、Ｒ４ａが好適な保護基である式（ＩＩ）の化合物については、たとえば、イソプロパノールのような好適な溶媒にて、約２０℃のような室温のような好適な温度で、たとえば、水酸化ナトリウム水溶液のような好適な無機塩基水溶液によって処理することにより、ベンゼンスルホニルのような保護基を順次取り外してもよい。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４ａが上記と同義である式（ＩＩ）の化合物は、たとえば、ジクロロメタンのような好適な溶媒にて、約２０℃のような室温のような好適な温度で、Ｒ２とＲ３が上記と同義である式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンによって処理することにより、式（ＩＩＩ）：
Figure 2012525349
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ４ａは上記と同義であり、Ｘ１はＢｒのような好適な脱離基である。
Ｒ４ａが上記と同義であり、Ｘ１がＢｒである式（ＩＩＩ）の化合物は、たとえば、ジクロロメタンのような好適な溶媒にて、たとえば、約０℃〜約５０℃のような好適な温度で、たとえば、添加後、約０℃から約２０℃に温めて、四臭化炭素のような臭素化剤及びトリフェニルホスフィンのような好適なホスフィンによって処理することにより、式（ＩＶ）：
Figure 2012525349
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ４ａは上記と同義である。
又は代わりに、Ｒ４ａが上記と同義であり、Ｘ１がＢｒである式（ＩＩＩ）の化合物は、たとえば、ジクロロメタンのような好適な溶媒にて、たとえば、約０℃〜約５０℃のような好適な温度、たとえば、約０℃で、二臭化トリフェニルホスフィンのような好適な臭素化剤によって処理することにより、式（ＩＶ）の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ４ａは上記と同義である。
Ｒ４ａが上記と同義である式（ＩＶ）の化合物は、たとえば、テトラヒドロフランのような好適な溶媒にて、たとえば、約−５０℃〜約０℃のような好適な温度、たとえば、約０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムのような好適な還元剤によって処理することにより、式（Ｖ）：
Figure 2012525349
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ４ａは上記と同義である。
Ｒ４ａが上記と同義である式（Ｖ）の化合物は、たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）のような好適なパラジウム触媒の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒にて、ヨウ化ナトリウムのような好適なヨウ化物の存在下、マイクロ波照射のもとで、たとえば、約８０℃〜約１５０℃のような好適な温度、たとえば、約１００℃で、エチル−２−クロロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（市販）のような好適なハロゲン化合物によって処理することにより、式（ＶＩ）
Figure 2012525349
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ４ａは上記と同義である。
又は代わりに、Ｒ４ａが上記と同義である式（Ｖ）の化合物は、たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）のような好適なパラジウム触媒とトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下、トルエンのような好適な溶媒にて、約１００℃〜約２００℃のような好適な温度、たとえば、約１２０℃で、ヘキサメチルジチンのような好適なスタンナンによって処理し、次いで、ヨウ化第一銅のような好適なヨウ化物とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）のような好適なパラジウム触媒の存在下、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンのような好適な溶媒にて、約５０℃〜約１５０℃のような好適な温度、たとえば、約８５℃で、メチル２−クロロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（市販）のような好適なハロゲン化合物によって処理することにより、以下の式（ＶＩＩ）の化合物から調製されてもよい。
Ｒ４ａが上記と同義である式（ＶＩ）の化合物は、たとえば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）のような好適なパラジウム触媒の存在下、キシレンのような好適な溶媒にて、トリエチルアミンのような好適な塩基の存在下、約１００℃〜約２００℃のような好適な温度、たとえば、約１５０℃で、ヘキサメチルジチンのような好適なスタンナンによって処理することにより、式（ＶＩＩ）：
Figure 2012525349
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ４ａは上記と同義である。
Ｒ４ａがメチルある式（ＶＩＩ）の化合物は、たとえば、テトラヒドロフランのような好適な溶媒にて、約０℃のような好適な温度で水素化ナトリウムのような好適な塩基を用いてメチル化し、次いで、ヨードエタンのようなアルキル化剤を添加し、約２０℃のような室温のような好適な温度で撹拌することによって式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2012525349
の化合物のような化合物から調製されてもよい。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されている。
Ｒ４ａがベンゼンスルホニルのような好適な保護基である式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒にて、約０℃〜約２０℃のような好適な温度、たとえば、約０℃で、水素化ナトリウムのような好適な塩基によって処理し、次いで、約０℃〜約５０℃のような好適な温度で、たとえば、添加後、約０℃から約２０℃に温めて、塩化ベンゼンスルホニルのような好適なスルホニル化剤によって処理することにより、上記と同義の式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製されてもよい。
又は代わりに、Ｒ４ａがベンゼンスルホニルのような好適な保護基である式（ＶＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒にて、約０℃〜約２０℃のような好適な温度、たとえば、約２０℃で、水素化ナトリウムのような好適な塩基とたとえば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムビスルホネートのような相転移触媒によって処理し、次いで、約０℃〜約５０℃のような好適な温度、たとえば、約２５℃で、塩化ベンゼンスルホニルのような好適なスルホニル化剤によって処理することにより、上記と同義の式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製されてもよい。
方法Ｂ
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記と同義であり、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物は、たとえば、１，４−ジオキサンのような好適な溶媒にて室温のような好適な温度、たとえば、２０℃で、水酸化ナトリウム水溶液のような好適な無機塩基水溶液によって処理することにより、式（ＩＸ）：
Figure 2012525349
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記と同義であり、Ｒ４ｂはベンゼンスルホニルのような好適な保護基である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４ｂが上記と同義である式（ＩＸ）の化合物は、たとえば、ジクロロメタンのような好適な溶媒にて、約２０℃のような室温のような好適な温度で、Ｒ２とＲ３が上記と同義である式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンによって処理することにより、式（Ｘ）：
Figure 2012525349
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ１及びＲ４ｂは上記と同義であり、Ｘ２はＢｒのような脱離基である。
Ｒ１及びＲ４ｂが上記と同義であり、Ｘ２がＢｒである式（Ｘ）の化合物は、ジクロロメタンのような好適な溶媒にて、たとえば、約０℃〜約５０℃のような好適な温度で、たとえば、添加後、約０℃から室温に温めて、四臭化炭素のような好適な臭化剤とトリフェニルホスフィンのような好適なホスフィンによって処理することにより、式（ＸＩ）：
Figure 2012525349
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ１及びＲ４ｂは上記と同義である。
Ｒ１及びＲ４ｂが上記と同義である式（ＸＩ）の化合物は、たとえば、ジクロロメタンのような好適な溶媒にて、約−５０℃〜約０℃のような好適な温度、たとえば、約−２０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムのような好適な還元剤によって処理することにより、式（ＸＩＩ）：
Figure 2012525349
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ１及びＲ４ｂは上記と同義である。
Ｒ１及びＲ４ｂが上記と同義である式（ＸＩＩ）の化合物は、たとえば、クロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル］パラジウム−（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ホスファンのような好適なパラジウム触媒の存在下、たとえば、１０：１のような好適な比率での１，４−ジオキサンと水の混合物のような好適な溶媒にて、リン酸三塩基カリウムのような好適な塩基の存在下、約８０℃〜約１５０℃のような好適な温度、たとえば、約１００℃で、好適なボロン酸又は、たとえば、｛１−［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］−１Ｈ−インドール−４−ｙｌ｝ボロン酸のようなボロン酸エステルによって処理することにより、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 2012525349
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ４ｂは上記と同義である。或いは、この工程は、マイクロ波照射のもとで、たとえば、約８０℃〜約１５０℃のような好適な温度、たとえば、約１２０℃で実施されてもよい。
Figure 2012525349
Ｒ７が上記と同義であり、Ｒ８がＣ１−６アルキル、−ＯＲ６又はハロであり、Ｒ６が上記と同義であり、ｎが０又は１である式（ＸＩＶ）のボロン酸エステルは、たとえば、ピリジンのような好適な溶媒にて、室温のような好適な温度、たとえば、約２０℃で、たとえば、塩化メタンスルホニルのような式Ｒ７ＳＯ２Ｃｌの好適な塩化スルホニルによって処理することにより、式（ＸＶ）：
Figure 2012525349
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ８は上記と同義であり、ｎは０又は１である。
Ｒ８が上記と同義であり、ｎが０又は１である式（ＸＶ）の化合物は、たとえば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体のような好適なパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウムのような好適な塩基の存在下、１，４−ジオキサンのような好適な溶媒にて、約５０℃〜約１２０℃のような好適な温度、たとえば、約８０℃で、たとえば、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランのような好適なボロランによって処理することにより、式（ＸＶＩ）：
Figure 2012525349
の化合物から調製されてもよく、式中、Ｒ８は上記と同義であり、その範囲の類似体は市販されている。
従って、一実施形態では、本発明は、
（ａ）Ｒ２及びＲ３が上記と同義であり、Ｒ４ａがメチル又は好適な保護基である式（ＩＩ）：
Figure 2012525349
の化合物を好適なボロン酸又はボロン酸エステルと反応させ、その後、必要に応じて脱保護することと、
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記と同義であり、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４ｂが上記と同義である式（ＩＸ）：
Figure 2012525349
の化合物を好適な無機塩基水溶液と反応させることを含む、本発明の化合物を調製する方法を提供する。
使用方法
本発明の化合物はキナーゼ活性、特にＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である。ＰＩ３キナーゼ活性阻害剤である化合物は、根底にある病理が不適切なＰＩ３キナーゼ活性に（少なくとも部分的に）起因する疾病、たとえば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に有用であり得る。「不適切なＰＩ３キナーゼ活性」は、特定の患者において予測される正常なＰＩキナーゼ活性から逸脱するＰＩ３キナーゼ活性を指す。不適切なＰＩ３キナーゼ活性は、たとえば、活性の異常な上昇、又はＰＩキナーゼ活性のタイミング若しくは制御の異常の形態を取り得る。そのような不適切な活性は、タンパク質キナーゼの過剰発現又は突然変異から生じ、不適切な又は制御されない活性化をもたらす。従って、別の態様では、本発明は、そのような疾病を治療する方法に関する。
そのような疾病には、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び特発性肺繊維症（ＩＰＦ）を含む呼吸器疾患；ウイルスの気道感染及び喘息やＣＯＰＤのような呼吸器疾患のウイルス性増悪を含むウイルス感染；アスペルギルス症及びリーシュマニア症を含む非ウイルス性の呼吸器感染症；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；炎症性大腸疾患を含む炎症性疾患；血栓症及びアテローム性硬化症を含む循環器疾患；血液悪性腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；癌；精子の運動性；移植の拒絶；移植片拒絶；肺損傷；及び関節リウマチや変形性関節症に関連する疼痛、背痛、一般的な炎症性の疼痛、肝後性神経痛、糖尿病性神経症、炎症性の神経痛（外傷）、三叉神経痛及び中枢性の疼痛を含む疼痛が挙げられる。一実施形態では、そのような疾病には、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；炎症性大腸疾患を含む炎症性疾患；血栓症及びアテローム性硬化症を含む循環器疾患；血液悪性腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；癌；精子の運動性；移植の拒絶；移植片拒絶；肺損傷；及び関節リウマチや変形性関節症に関連する疼痛、背痛、一般的な炎症性の疼痛、肝後性神経痛、糖尿病性神経症、炎症性の神経痛（外傷）、三叉神経痛及び中枢性の疼痛を含む疼痛が挙げられる。
本発明の治療方法は、それを必要とする患者に、安全で有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む。本発明の個々の実施形態には、それを必要とする患者に、安全で有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を投与することによって上述の疾病のいずれか１つを治療する方法が含まれる。
本明細書において疾病に関して「治療」とは、（１）疾病又は疾病の１以上の生体兆候を改善又は予防すること、（２）（ａ）疾病に至る、もしくは疾病の原因となる生体カスケードにおける１以上の点、又は（ｂ）疾病の１以上の生体兆候を妨げること、（３）疾病に関連する１以上の徴候又は影響を緩和すること、又は（４）疾病又は疾病の１以上の生体兆候の進行を遅らせることを意味する。
上記に示したように、疾病の「治療」には疾病の予防を含む。当業者ならば、「予防」は絶対的な用語ではないことが分かるであろう。医学では、「予防」は疾病もしくはその生体兆候の見込みもしくは重篤度を実質的に軽減するため、又はそのような疾病もしくはその生体発現の開始を遅らせるための薬剤の予防的投与を表すと理解される。
本明細書において式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩、又は他の薬学上有効な薬剤に関して「安全かつ有効な量」とは、患者の症状を治療するのに十分であるが、健全な医学的判断の範囲内で重大な副作用を（妥当な利益／リスク比で）避けるのに十分低い化合物の量を意味する。安全かつ有効な量の化合物は選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性及び半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される疾病；治療される疾病の重篤度；治療される患者の年齢、大きさ、体重及び健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者により慣例的に決定することができる。
本明細書で使用されるとき、「患者」は、ヒト（成人及び小児を含む）又はそのほかの動物を指す。一実施形態では、「患者」はヒトを指す。
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、全身投与及び局所投与の双方を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与及び直腸投与が挙げられる。非経口投与は、腸内又は経皮以外の投与経路を指し、通常、注射又は注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内及び皮下注射又は注入が挙げられる。局所投与には、皮膚適用ならびに眼内、耳内、腟内、吸入及び鼻腔内投与が挙げられる。吸入とは、口からの吸入であれ鼻道からの吸入であれ患者の肺への投与を指す。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は経口投与可能である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は吸入により投与可能である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は鼻腔内投与可能である。
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は１回投与されてもよいし、又は複数用量が所定の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与されてもよい。用量は例えば１日に１回、２回、３回又は４回投与されてもよい。一実施形態では、用量は１日に１回投与される。さらなる実施形態では、用量は１日に２回投与される。用量は所望の治療効果が達成されるまで、又は所望の治療効果を維持するために無期限に投与され得る。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の好適な投与計画は、当業者が測定することができる吸収、分布及び半減期などの化合物の薬物動態特性によって異なる。さらに、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の好適な投与計画は、このような投与計画が施される期間を含め、当業者の知識及び判断の範囲内で、治療される疾病、治療される疾病の重篤度、治療される患者の年齢及び健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、熟練者の知識と経験の範囲内での同様の因子によって異なる。好適な投与計画は、投与計画に対する個々の患者の応答が得られれば、又は時間と共に個々の患者が変更を必要とした際に判断を必要としてもよいことが熟練者によって理解されるであろう。
通常、毎日の投与量は、選択される投与の特定の経路によって変化し得る。通常、経口投与についての毎日の投与量は、全体重のｋｇ当たり０．００１ｍｇ〜５０ｍｇ、たとえば、全体重のｋｇ当たり１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲である。たとえば、経口投与についての毎日の投与量は、患者当たり０．５ｍｇ〜２ｇ、たとえば、患者当たり１０ｍｇ〜１ｇであってもよい。
さらに、式（Ｉ）の化合物はプロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」とは、患者に投与した際に、最終的に生体内で式（Ｉ）の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての式（Ｉ）の化合物の投与は、当業者に、以下の（ａ）生体内において化合物の活性の開始を改変すること、（ｂ）生体内において化合物の作用期間を改変すること、（ｃ）生体内において化合物の輸送又は分布を改変すること；（ｄ）生体内において化合物の溶解度を改変すること、及び（ｅ）副作用又は化合物が直面する他の問題点を克服することの１以上をなすことを可能とする。プロドラッグを製造するために用いられる典型的な機能的誘導体は、生体内において化学的又は酵素的に開裂可能な化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩及びカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
一態様では、本発明は従って、それを必要とする患者に安全で且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病を治療する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に安全で且つ有効な量のＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に安全で且つ有効な量のＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）−マンデル酸塩を投与することを含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に安全で且つ有効な量の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病を治療する方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に安全で且つ有効な量の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を投与することを含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病を治療する方法を提供する。
一実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病は、呼吸器疾患（喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び特発性肺繊維症（ＩＰＦ）を含む）；ウイルス感染症（ウイルスの気道感染及び喘息やＣＯＰＤのような呼吸器疾患のウイルス性増悪を含む）；非ウイルス性呼吸器感染症（アスペルギルス症及びリーシュマニア症を含む）；アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含む）；自己免疫性疾患（関節リウマチ及び多発性硬化症を含む）；炎症性疾患（炎症性大腸疾患を含む）；循環器疾患（血栓症及びアテローム性硬化症を含む）血液悪性腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；癌；精子の運動性；移植の拒絶；移植片拒絶；肺損傷；及び疼痛（関節リウマチや変形性関節症に関連する疼痛、背痛、一般的な炎症性の疼痛、肝後性神経痛、糖尿病性神経症、炎症性の神経痛（外傷）、三叉神経痛及び中枢性の疼痛を含む）から成る群から選択される。
一実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病は、呼吸器疾患である。別の実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病は喘息である。別の実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。さらなる実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病は特発性肺繊維症（ＩＰＦ）である
一実施形態では、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病は疼痛である。
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に安全で且つ有効な量のＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、呼吸器疾患を治療する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に安全で且つ有効な量のＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、喘息を治療する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に安全で且つ有効な量のＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）マンデル酸塩を投与することを含む、呼吸器疾患を治療する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に安全で且つ有効な量のＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）マンデル酸塩を投与することを含む、喘息を治療する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に安全で且つ有効な量の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、呼吸器疾患を治療する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に安全で且つ有効な量の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、喘息を治療する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に安全で且つ有効な量の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を投与することを含む、呼吸器疾患を治療する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に安全で且つ有効な量の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を投与することを含む、喘息を治療する方法を提供する。
一態様では、本発明は、薬物療法での使用のために式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、薬物療法での使用のためにＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド又は薬学上許容可能なその塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、薬物療法での使用のためにＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）マンデル酸塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、薬物療法での使用のために６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール又は薬学上許容可能なその塩を提供する。さらなる態では、本発明は、薬物療法での使用のために６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を提供する。
別の態様では、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療での使用のために式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療での使用のためにＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド又は薬学上許容可能なその塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療での使用のためにＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）マンデル酸塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療での使用のために６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール又は薬学上許容可能なその塩を提供する。さらなる態様では、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療での使用のために６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療にて使用するための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療にて使用するための薬物の製造におけるＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド又は薬学上許容可能なその塩の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療にて使用するための薬物の製造におけるＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）マンデル酸塩の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療にて使用するための薬物の製造における６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール又は薬学上許容可能なその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療にて使用するための薬物の製造における６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の使用を提供する。
組成物
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、必ずではないが通常、患者への投与に先立って医薬組成物に処方される。
従って、一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
一実施形態では、本発明は、Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド又は薬学上許容可能なその塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）マンデル酸塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール又は薬学上許容可能なその塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、０．０５〜１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と０.１〜２ｇの１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療又は予防のための医薬組成物に関する。
一実施形態では、本発明は、Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド又は薬学上許容可能なその塩を含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療又は予防のための医薬組成物を提供する。
一実施形態では、本発明は、Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）マンデル酸塩を含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療又は予防のための医薬組成物を提供する。
一実施形態では、本発明は、６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール又は薬学上許容可能なその塩を含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療又は予防のための医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療又は予防のための医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を取り出し、次いで粉剤又はシロップなどで患者に与えられるバルク形態で調製され、又は包装されてもよい。或いは、本発明の医薬組成物は、それぞれ物理的に識別できる単位が式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含有する単位投与形態で調製され、又は包装されてもよい。単位投与形態で調製される場合、本発明の医薬組成物は通常、たとえば、０．５ｍｇ〜１ｇ、又は１ｍｇ〜７００ｍｇ、又は５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含有してもよい。
本発明の医薬組成物は通常、式（Ｉ）の化合物を１つ又は薬学上許容可能なその塩を１つ含有する。
本明細書で使用されるとき「薬学上許容可能な賦形剤」は、医薬組成物に形状又は稠度を与える際に含められる薬学上許容可能な材料、組成物又はビヒクルを意味する。各賦形剤は混合された場合に、患者に投与された際に式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の有効性を実質的に低下させる相互作用及び薬学上許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるように、医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は当然のことながら例えば十分に高い純度の薬学上許容可能なものでなければならない。
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩、及び薬学上許容可能な賦形剤（単数又は複数）は一般に所望の投与経路によって患者に投与するのに適合した投与形に処方される。例えば、投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤及びカシェ剤などの経口投与；（２）再構成用の無菌溶液、懸濁液及び散剤などの非経口投与；（３）経皮パッチなどの経皮投与；（４）坐剤などの直腸投与；（５）エアゾール、溶液及び乾燥粉末などの吸入；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム及びゲルなどの局所投与用に適合したものが含まれる。
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、組成物中で働き得る特定の機能のために選択されてもよい。例えば、ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与された際に、ある臓器又は身体の部分から別の臓器又は身体の部分へと式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の運搬又は輸送を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択されてもよい。
好適な薬学上許容可能な賦形剤には、以下のタイプの賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯臭剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤が挙げられる。当業者ならば、ある特定の薬学上許容可能な賦形剤が１を超える機能を果たし、製剤中にどれくらいの賦形剤が存在するか、及び製剤中に他のどんな賦形剤が存在するかによって別の機能を果たし得ることが分かるであろう。
当業者は本発明に用いるのに適切な量の好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択可能とするための知識及び技量を持っている。さらに、薬学上許容可能な賦形剤を記載する当業者に利用可能な資料が多数存在し、好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択するのに有用であり得る。例として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ （Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄ）及びＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ （ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
本発明の医薬組成物は当業者に既知の技術及び方法を用いて製造される。当技術分野で一般に用いられる方法のいくつかがＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
従って、別の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物の製造方法であって、成分を混合することを含む方法を対象とする。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物は、例えば周囲温度及び大気圧で混合することによって調製され得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は経口投与用に製剤化されるであろう。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は吸入投与用に製剤化されるであろう。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は鼻内投与用に製剤化されるであろう。
一態様では、本発明は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と、希釈剤又は増量剤を含む錠剤又はカプセルのような固形の経口投与形態に関する。好適な希釈剤及び増量剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（たとえば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及びゲル化前デンプン）、セルロース及びその誘導体（たとえば、微小結晶セルロース）、硫酸カルシウム及びリン酸二塩基カルシウムが挙げられる。経口の固形投与形態はさらに結合剤を含んでもよい。好適な結合剤には、デンプン（たとえば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及びゲル化前デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーゴム、ポビドン、並びにセルロース及びその誘導体（たとえば、微小結晶セルロース）が挙げられる。経口の固形投与形態はさらに崩壊剤を含んでもよい。好適な崩壊剤には、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカメロース、アルギン酸、及びナトリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる。経口の固形投与形態はさらに潤滑剤を含んでもよい。好適な潤滑剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルクが挙げられる。
適宜、経口投与用の投与単位処方はマイクロカプセル化することができる。組成物は、たとえば、ポリマーやワックスなどにて被覆する又は包埋することによって放出を延長する又は持続するようにも調製することができる。
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、目標設定可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらに、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、薬剤の制御された放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、たとえば、ポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性のブロックコポリマーに結合させてもよい。
別の態様では、本発明は液体の経口投与形態に関する。溶液、シロップ及びエリキシルのような経口用液体は、所与の分量が、所定の量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含有するように投与単位形態にて調製することができる。シロップは、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を好適に好まれる水溶液に溶解することによって調製することができる一方で、エリキシルは、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用を介して調製することができる。懸濁液は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を非毒性のビヒクルに分散することによって製剤化することができる。たとえば、エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油のような香味添加剤、又は天然の甘味剤又はサッカリン又はそのほかの人工的な甘味剤なども添加することができる。
別の態様では、本発明は、たとえば、乾燥粉末、エアゾール、懸濁液又は溶液組成物として、吸入による患者への投与に適合する投与形態に関する。一実施形態では、本発明は、乾燥粉末として吸入による患者への投与に適合する投与形態に関する。さらなる実施形態では、本発明は、吸入器を介した吸入による患者への投与に適合する投与形態に関する。
吸入によって肺へ送達するための乾燥粉末組成物は一般に、微細粉末としての式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、微細粉末としての１以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。乾燥粉末に用いるのに特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者に既知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール及び単糖類、二糖類及び多糖類が含まれる。微細粉末は例えば微粉化及び粉砕によって製造され得る。一般に、サイズが減じられた（例えば微粉化された）化合物は約１〜約１０ミクロンのＤ５０値（例えば、レーザー回折を用いて測定）によって定義することができる。
乾燥粉末は乾燥粉末状の複数（非定量用量）の薬剤を保存するのに好適なリザーバを備えたリザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）を介して患者に投与され得る。ＲＤＰＩは一般に、リザーバから送達位置へ各薬剤用量を定量するための手段を含む。例えば、これらの定量手段は定量カップを含んでもよく、この定量カップは、カップがリザーバからの薬剤で満たされ得る第一の位置から、定量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能となる第二の位置まで可動である。
或いは、乾燥粉末は多用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）に用いるためのカプセル（例えば、ゼラチン又はプラスチック）、カートリッジ又はブリスターパックで提供されてもよい。ＭＤＰＩは、薬剤が薬剤の複数の所定用量（又はその一部）を含有する（又はそうでなければ担持する）多用量パックに含まれている吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして提供される場合、それは乾燥粉末状の薬剤の収容のための複数のブリスターを含む。これらのブリスターは一般に、それらからの薬剤の放出を容易にするために規則的に配置される。例えば、これらのブリスターは一般に、円板型のブリスターパック上に円形に配置してもよいし、又は例えばストリップ又はテープを含む細長い形状に配置してもよい。各カプセル、カートリッジ又はブリスターは、例えば２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含み得る。
エアゾールは式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を液化噴射剤に懸濁又は溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロカーボン、炭化水素及び他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１，３，４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン及びペンタンが含まれる。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含んでなるエアゾールは一般に、定量吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このような装置は当業者に既知である。
エアゾールは、ＭＤＩとともに一般に用いられるさらなる薬学上許容可能な賦形剤、例えば、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒及び製剤の物理的安定性を改良するため、バルブ性能を改良するため、溶解度を改良するため、又は風味を改良するための他の賦形剤を含んでもよい。
従って、本発明のさらなる態様として、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と噴射剤としてのフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを、所望により界面活性剤及び／又は補助溶媒と組み合わせて含んでなる医薬エアゾール製剤が提供される。
本発明の別の態様によれば、噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン及びその混合物から選択される医薬エアゾール製剤が提供される。
本発明の製剤は好適な緩衝剤の添加によって緩衝され得る。
例えばゼラチンの、吸入器又は吹送器で用いるためのカプセル及びカートリッジとしては、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩とラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤の吸入用粉末混合物を含有するものが処方され得る。各カプセル又はカートリッジは一般に２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその学上許容される塩を含有する。或いは、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩はラクトースなどの賦形剤を用いずに提示されてもよい。
本発明に係る局所用組成物における、活性のある式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の割合は、調製される製剤の厳密なタイプによって左右されるが、一般に０．００１〜１０重量％の範囲である。一般に、ほとんどのタイプの製剤では、用いる割合は０．００５〜１％、例えば０．０１〜０．５％の範囲である。しかしながら、吸入又は吹送用の粉末では、用いる割合は通常０．１〜５％の範囲であろう。
エアゾール製剤は好ましくは、各定量用量又はエアゾールの「パフ」が２０μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２０μｇ〜２０００μｇ、より好ましくは約２０μｇ〜５００μｇの式（Ｉ）の化合物を含むように調整される。投与は１日１回又は数回、例えば２、３、４又は８回であってよく、各回に例えば１、２又は３用量を与える。エアゾールによる全一日用量は１００μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２００μｇ〜２０００μｇの範囲である。吸入器又は吹送器にてカプセル及びカートリッジによって送達される全一日用量及び定量用量は一般にエアゾール製剤で送達されるものの二倍である。
懸濁エアゾール製剤の場合、粒子（例えば微粉化）薬剤の粒径は、エアゾール製剤を投与した際に実質的に全ての薬剤の肺への吸入を可能とするようなものであるべきであるので、１００ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満、特に、１〜１０ミクロン、例えば１〜５ミクロン、より好ましくは２〜３ミクロンの範囲である。
本発明の製剤は、適切な容器内の選択された噴射剤中に薬剤及び式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、例えば、音波処理又は高剪断ミキサーを用いて分散又は溶解させることによって調製され得る。この製造工程は望ましくは湿度制御条件下で行われる。
本発明に係るエアゾール製剤の化学的及び物理的安定性ならびに医薬許容性は当業者のよく知られている技術によって測定され得る。よって、例えば、これらの成分の化学安定性はＨＰＬＣアッセイによって、例えば、製品の長期保存後に測定され得る。物理的安定性データは、例えば、リーク検査、バルブ送達アッセイ（作動１回当たりの平均ショット重量）、用量再現性アッセイ（作動１回当たりの有効成分）及び噴霧分布分析によるなどの他の慣例分析技術から得られる。
本発明に係る懸濁液エアゾール製剤の安定性は、例えば、後方光散乱装置を用いた凝集粒度分布の測定、又はカスケードインパクション又は「ツインインピンジャー（ｔｗｉｎ ｉｍｐｉｎｇｅｒ）」分析法による粒度分布の測定などの慣例技術によって測定され得る。本明細書において「ツインインピンジャー」アッセイとは、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐａｅｉａ １９８８, Ａ２０４−２０７頁, Ａｐｐｅｎｄｉｘ ＸＶＩＩ Ｃに定義されているような「装置Ａを用いた加圧吸入において放出された用量の沈着の測定」を意味する。このような技術はエアゾール製剤の「吸着可能画分」を計算することを可能にする。「吸着可能画分」を計算するために用いられる１つの方法は、上記のツインインピンジャー法を用いて作動１回当たりに送達された有効成分の全量のパーセンテージとして表される、作動１回当たりに下方衝突室（ｉｍｐｉｎｇｅｍｅｎｔ ｃｈａｍｂｅｒ）に集められる有効成分の量である「微粒子画分」を参照することによる。
用語「定量吸入器」又はＭＤＩは、缶とその缶を覆う固定されたキャップとキャップ内に設置された製剤定量バルブとを含んでなるユニットを意味する。ＭＤＩシステムは好適なチャネリングデバイスを含む。好適なチャネリングデバイスは例えば、バルブアクチュエーターと、薬剤が充填された容器から定量バルブを通って患者の鼻又は口へ送達され得る円筒状又は円錐状の小路、例えばマウスピースアクチュエーターとを含んでなる。
ＭＤＩ容器は一般に、用いられる噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器、例えば、プラスチック又はプラスチックコーティングされたガラス瓶又は好ましくは金属缶、例えば、所望により陽極処理、ラッカーコーティング及び／又はプラスチックコーティングされていてもよいアルミニウム又はその合金（例えば、ＷＯ９６／３２０９９号により本願明細書に組み込まれ、この場合、内面の一部又は全部が所望により１以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせられた１以上のフルオロカーボンポリマーでコーティングされている）を含んでなり、この容器は定量バルブで閉じられている。キャップは、超音波溶接、ねじ止め又はクリンピングによって缶に固定され得る。本明細書に教示されるＭＤＩは当技術分野の方法によって製造され得る（例えば、Ｂｙｒｏｎ，上記及びＷＯ９６／３２０９９号参照）。好ましくは、容器はキャップアセンブリに嵌めこまれ、その際、キャップ内に薬剤定量バルブが設置され、このキャップが定位置に圧着されている。
本発明の一実施形態では、缶の金属内面はフルオロポリマー、より好ましくは非フルオロポリマーを混合したものでコーティングされる。本発明の別の実施形態では、缶の金属内面はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）とポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドでコーティングされる。本発明のさらなる実施形態では、缶の金属内面の全体がポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）とポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドでコーティングされる。
定量バルブは作動１回につき定量された量の製剤を送達し、バルブからの噴射剤の漏れを防ぐためにガスケットを組み込むように設計される。ガスケットは任意の好適なエラストマー材料、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、ＥＰＤＭ、黒及び白のブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴム及びネオプレンを含んでなり得る。好適なバルブはエアゾール工業で周知の製造業者、例えば、Ｖａｌｏｉｓ， Ｆｒａｎｃｅ（例えば、ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Ｂｅｓｐａｋ ｐｌｃ， ＵＫ（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５７）及び３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ Ｌｔｄ， ＵＫ（例えば、Ｓｐｒａｙｍｉｓｅｒ（商標））から市販されている。
種々の実施形態では、ＭＤＩはまた、限定されるものではないが、米国特許第６，１１９，８５３号、同第６，１７９，１１８号、同第６，３１５，１１２号、同第６，３５２，１５２号、同第６，３９０，２９１号及び同第６，６７９，３７４号に記載されているものを含む、ＭＤＩを貯蔵及び癌揺するための上包装などの他の構造、ならびに限定されるものではないが、米国特許第６，３６０，７３９号及び同第６，４３１，１６８号に記載されているものなどの用量容器ユニットと併用可能である。
医薬エアゾール製造の当業者によく知られている慣例の大量製造法及び機械を、充填容器の商業的生産のための大規模バッチの製造に使用することができる。よって、例えば、懸濁液エアゾール製剤を製造するための１つの大量製造法では、定量バルブをアルミ缶に圧着して空の容器を形成する。粒状薬剤を投入槽に加え、液化噴射剤を任意の賦形剤とともに投入槽から製造槽へと加圧充填する。薬剤懸濁液は充填機へ再循環する前に混合され、その後、その薬剤懸濁液のアリコートが定量バルブから容器へと充填される。溶液エアゾール製剤を製造するための大量製造法の一例では、定量バルブをアルミ缶に圧着して空の容器を形成する。液化噴射剤を任意の賦形剤及び溶解薬剤とともに投入槽から製造槽へと加圧充填する。
別法では、液化製剤のアリコートを、製剤が蒸発しないよう十分に冷たい条件下で開放容器に加えた後、定量バルブをその容器に圧着する。
一般に、医薬用に製造されたバッチでは、各充填容器は放出試験前に、重量検査を行い、バッチ番号を記し、貯蔵用トレイに包装する。
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含んでなる懸濁液及び溶液はまた、ネブライザーによって患者に投与されてもよい。噴霧に用いられる溶媒又は懸濁液薬剤は、水、水性生理食塩水、アルコール又はグリコールなどの任意の薬学上許容可能な液体、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、又はその混合物であり得る。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんど又は全く示さない塩を用いる。アルカリ金属塩又はアンモニウムハロゲン塩などの有機塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）、又はカリウム塩、ナトリウム塩及びアンモニウム塩などの有機塩の双方、又は有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸がこの目的で使用できる。
この懸濁液又は溶液に他の薬学上許容可能な賦形剤を加えてもよい。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸及び酒石酸など；ＥＤＴＡ又はクエン酸及びその塩などの錯体形成剤；又はビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの酸化防止剤などの酸化防止剤の添加によって安定化され得る。これらは式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を安定化させるために単独で用いても一緒に用いてもよい。塩化ベンザルコニウム又は安息香酸及びその塩などの保存剤を加えてもよい。界面活性剤は特に懸濁液の物理的安定性を改良するために加えることができる。これらにはレシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸及びソルビタンエステルが含まれる。
さらなる態様では、本発明は、鼻内投与に適合させた投与形態に関する。
鼻への投与のための製剤には、加圧エアゾール製剤及び加圧ポンプにより鼻に投与される水性製剤が挙げられてもよい。加圧せずに鼻腔に局所的に投与されるように適合させた製剤は特に関心がある。好適な製剤はこの目的で希釈剤又は担体としての水を含有する。肺又は鼻への投与のための水性製剤には、たとえば、緩衝化剤、等張性改変剤などのような従来の賦形剤が提供されてもよい。水性製剤は噴霧法によっても鼻に投与されてもよい。
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、流体分配器からの送達のための流体製剤として製剤化されてもよく、たとえば、流体分配器は、流体分配器のポンプ機構に使用者が適用した力がかかると、それを介して定量容量の流体製剤が分配される分配ノズル又は分配開口部を有する。そのような流体分配器には一般に、流体製剤の複数の定量容量のリザーバが提供され、連続したポンプ作動の際、用量が分配可能である。分配ノズル又は開口部は、鼻腔内に流体製剤を噴霧分配するために使用者の鼻孔内に挿入するように構成され得る。前述の型の流体分配器は、ＷＯ０５／０４４３５４に記載され、説明されているが、その全体の内容が参照によって本明細書に組み入れられる。分配器は、流体製剤を含有する容器上に搭載される圧縮ポンプを有する流体流出装置を収納する筺体を有する。筺体は、筺体に関して内側に移動可能な少なくとも１つの、指で操作できるサイドレバーを有して筺体における容器を上方に向け、ポンプが圧縮して、筺体の鼻用ノズルを介してポンプの主幹から定量用量の製剤をポンプで出すようにする。一実施形態では、流体分配器は、ＷＯ０５／０４４３５４の図３０〜４０で説明された一般型である。
担体が固形物である鼻内投与用に適合させた医薬組成物には、たとえば、２０〜５００ミクロンの範囲である粒経を有し、すぐ近くに保持される粉末の容器から鼻までの鼻道を介した急速な吸入によって投与される粗粉末が挙げられる。担体が液体である、鼻スプレー又は点鼻剤としての投与に好適な組成物には、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の水溶液又は油溶液が挙げられる。
経皮投与用に適合させた医薬組成物は、長期間患者の上皮に密着させたままにすることが意図される個々の貼付剤として提示されてもよい。たとえば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）で一般に記載されたようなイオントフォレーシスによって貼付剤から送達されてもよい。
局所投与用に適合させた医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、粉剤、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、噴霧剤又は油として製剤化されてもよい
軟膏、クリーム及びジェルは、たとえば、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は溶媒の添加と共に、水性又は油性の基剤で製剤化されてもよい。従って、そのような基剤には、たとえば、水及び／又は、たとえば、流動パラフィン若しくは植物油のような油、たとえば、ラッカセイ油若しくはヒマシ油、又はたとえば、ポリエチレングリコールのような溶媒が挙げられてもよい。基剤の性質に従って仕様されてもよい増粘剤及びゲル化剤には、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン、及びセルロース誘導体、及び／又はモノステアリン酸グリセリル及び／又は非イオン性乳化剤が挙げられる。
ローションは、水性又は油性の基剤で製剤化されてもよく、一般にまた、１以上の乳化剤、安定剤、分配剤、懸濁剤又は増粘剤も含有するであろう。
外用の粉剤は、任意の好適な粉末基剤、たとえば、タルク、ラクトース又はデンプンで形成されてもよい。点滴剤は、１以上の分配剤、可溶化剤、懸濁剤又は保存剤も含む水性又は非水性の基剤で製剤化されてもよい。
局所製剤は、冒された領域に１日当たり１回以上の塗布によって投与されてもよく；皮膚上の領域での閉鎖包帯が有利に使用されてもよい。接着性のリザーバ系によって連続した又は延長された送達が達成されてもよい。
眼、又はそのほかの外側組織、たとえば、口及び皮膚の治療については、組成物を局所用の軟膏又はクリームとして塗布することができる。軟膏で製剤化する場合、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、パラフィン又は水のいずれかに混和性の基剤と共に用いられてもよい。或いは、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、水中油のクリーム基剤又は油中水の油性基剤で製剤化されてもよい。
非経口投与用に適合させた医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び製剤を意図される受入者の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性及び非水性の無菌の注射用溶液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性の無菌懸濁液が挙げられる。組成物は、単位用量又は複数回用量の容器、たとえば、密封アンプルで提示されてもよく、使用直前に無菌の液体担体、たとえば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時注射の溶液及び懸濁液は、無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製されてもよい。
本発明に係る化合物及び医薬製剤は、例えば、抗炎症薬、抗コリン作用薬（特に、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレノレセプターアゴニスト、抗感染薬（抗生物質もしくは抗ウイルス薬など）、又は抗ヒスタミン薬から選択される１以上の他の治療薬と併用可能であるか、又はそれらを含み得る。よって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、例えば抗炎症薬（コルチコステロイド又はＮＳＡＩＤなど）、抗コリン作用薬、β２−アドレノレセプターアゴニスト、抗感染薬（抗生物質もしくは抗ウイルス薬など）、又は抗ヒスタミン薬から選択される１以上の他の治療上有効な薬剤とともに含んでなる組合せを提供する。本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、β２−アドレノレセプターアゴニスト及び／又は抗コリン作動薬及び／又はＰＤＥ−４阻害剤及び／又は抗ヒスタミン薬とともに含んでなる組合せを包含する。
一実施形態では、本発明は、１以上の治療上活性のある剤と式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む安全で且つ有効な量の組み合わせを投与することを含む、不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病を治療する方法を包含する。
本発明の特定の化合物は、ほかのＰＩ３キナーゼよりもＰＩ３Ｋδに対して選択性を示し得る。従って、本発明は、さらなる態様にて、別のＰＩ３キナーゼ、たとえば、ＰＩ３γに選択性である式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と共にＰＩ３Ｋδに選択性である式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む組み合わせを提供する。
本発明の一実施形態は、１つ又は２つの他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。
当業者には、適切であれば、他の治療成分は、その治療成分の活性及び／又は安定性及び／又は溶解度などの物理的特徴を至適化するために、塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアミン塩の形態で、又は酸付加塩として、又はプロドラッグとして、又はエステル、例えば低級アルキルエステルとして、又は溶媒和物、例えば水和物として使用可能であることが明らかであろう。また、適切であれば、これらの治療成分は光学的に純粋な形態で使用可能であることも自明であろう。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をβ２−アドレノレセプターアゴニストとともに含んでなる組合せを包含する。
β２−アドレノレセプターアゴニストの例としては、サルメテロール（ラセミ体又はＲ−エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーであり得る）、サルブタモール（ラセミ体又はＲ−エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーであり得る）、フォルモテロール（ラセミ体又はＲ，Ｒ−ジアステレオマーなどの単一のジアステレオマー（ｄｕａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）であり得る）、サルメファモール、フェノテロールカルモテロール、エテンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基、又はフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。一実施形態では、例えば、約１２時間以上有効な気管支拡張を提供する化合物である長時間作用型のβ２−アドレノレセプターアゴニストが好ましい。
他のβ２−アドレノレセプターアゴニストには、国際公開番号第ＷＯ０２／０６６４２２号、第ＷＯ０２／０７０４９０号、第ＷＯ０２／０７６９３３号、第ＷＯ０３／０２４４３９号、第ＷＯ０３／０７２５３９号、第ＷＯ０３／０９１２０４号、第ＷＯ０４／０１６５７８号、第ＷＯ２００４／０２２５４７号、第ＷＯ２００４／０３７８０７号、第ＷＯ２００４／０３７７７３号、第ＷＯ２００４／０３７７６８号、第ＷＯ２００４／０３９７６２号、第ＷＯ２００４／０３９７６６号、第ＷＯ０１／４２１９３号及び大ＷＯ０３／０４２１６０号に記載されているものが挙げられる。
β２−アドレノレセプターアゴニストの例には、
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール、
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド、
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン、及び
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン
が挙げられる。
β２−アドレノレセプターアゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−又は４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸及び４−フェニル安息香酸から選択される薬学上許容可能な酸を伴って形成された塩の形態であり得る。
好適な抗炎症剤には、コルチコステロイドが挙げられる。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と併用することができる好適なコルチコステロイドは、経口及び吸入コルチコステロイド及び抗炎症性活性を有するそれらのプロドラッグである。例には、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチシクロプロピルカルボニル（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ））オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチシクロプロピルカルボニル（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ））オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステル又は１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１及びＳＴ−１２６が含まれる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチシクロプロピルカルボニル（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ））オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチシクロプロピルカルボニル（ｍｅｔｈｙｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ））オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。一実施形態では、コルチコステロイドは６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。
コルチコステロイドの例には、国際公開番号第ＷＯ２００２／０８８１６７号、第ＷＯ２００２／１００８７９号、第ＷＯ２００２／１２２６５号、第ＷＯ２００２／１２２６６号、第ＷＯ２００５／００５４５１号、第ＷＯ２００５／００５４５２号、第ＷＯ２００６／０７２５９９号及び第ＷＯ２００６／０７２６００号に記載されているものが挙げられる。
トランス活性化よりもトランス抑制に選択性を持ち得るグルココルチコイド促進作用を有し、併用療法に有用であり得る非ステロイド系化合物には、以下の特許：国際公開番号第ＷＯ０３／０８２８２７号、第ＷＯ９８／５４１５９号、第ＷＯ０４／００５２２９号、第ＷＯ０４／００９０１７号、第ＷＯ０４／０１８４２９号、第ＷＯ０３／１０４１９５号、第ＷＯ０３／０８２７８７号、第ＷＯ０３／０８２２８０号、第ＷＯ０３／０５９８９９号、第ＷＯ０３／１０１９３２号、第ＷＯ０２／０２５６５号、第ＷＯ０１／１６１２８号、第ＷＯ００／６６５９０号、第ＷＯ０３／０８６２９４号、第ＷＯ０４／０２６２４８号、第ＷＯ０３／０６１６５１号及び第ＷＯ０３／０８２７７号に包含されているものが挙げられる。さらなる非ステロイド系化合物は、国際公開番号第ＷＯ２００６／０００４０１号、第ＷＯ２００６／０００３９８号及び第ＷＯ２００６／０１５８７０号に包含されている。
抗炎症剤の例には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
ＮＳＡＩＤの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤又はＰＤＥ３／ＰＤＥ４混合阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、例えばＣＣＲ３アンタゴニスト）又はサイトカイ合成阻害剤、又は５−リポキシゲナーゼ阻害剤が含まれる。ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤）は好ましくは経口投与向けである。ｉＮＯＳ阻害剤の例としては、国際公開番号第ＷＯ９３／１３０５５号、第ＷＯ９８／３０５３７号、第ＷＯ０２／５００２１号、第ＷＯ９５／３４５３４号及び第ＷＯ９９／６２８７５号に開示されているものが含まれる。ＣＣＲ３阻害剤の例としては、国際公開番号第ＷＯ０２／２６７２２号に開示されているものが含まれる。
一実施形態において、本発明は、特に吸入に適合した製剤の場合には、式（Ｉ）の化合物とホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤との併用を提供する。本発明のこの態様において有用なＰＤＥ４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているか、又はＰＤＥ４阻害剤として働くことが見出されており、ＰＤＥ４だけの阻害剤である化合物であり得、ＰＤＥ４だけでなくＰＤＥ３及びＰＤＥ５などのＰＤＥファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない。
化合物としては、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン及びシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が含まれる。また、１９９６年９月３日発行された米国特許第５，５５２，４３８号（この特許及びそれが開示している化合物はすべてにおいて参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているシス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとしても知られる）及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態も含まれる。
その他の化合物としては、Ｅｌｂｉｏｎ （Ｈｏｆｇｅｎ, Ｎ. ｅｔ ａｌ. １５ｔｈ ＥＦＭＣ Ｉｎｔ Ｓｙｍｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ （Ｓｅｐｔ ６‐１０, Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ） １９９８, Ａｂｓｔ Ｐ.９８； ＣＡＳ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｎｏ. ２４７５８４０２０‐９）製のＡＷＤ−１２−２８１；ＮＣＳ−６１３と呼称される９−ベンジルアデニン誘導体（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ製のＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）として識別され、Ｐｆｉｚｅｒに属するベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；国際公開番号第ＷＯ９９／１６７６６号で協和発酵によって開示されているベンゾジオキソール誘導体；協和発酵製のＫ−３４；Ｎａｐｐ （Ｌａｎｄｅｌｌｓ, Ｌ.Ｊ. ｅｔ ａｌ. Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｊ ［Ａｎｎｕ Ｃｏｎｇ Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｓｏｃ （Ｓｅｐｔ １９‐２３, Ｇｅｎｅｖａ） １９９８］ １９９８, １２ （Ｓｕｐｐｌ. ２８）： Ａｂｓｔ Ｐ２３９３）製のＶ−１１２９４Ａ；ロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）及びＢｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ製のフタラジノン（国際公開番号第ＷＯ９９／４７５０５号、その開示内容は参照より本明細書に組み込まれる）；プマフェントリン、Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在のＡｌｔａｎａによって製造及び公開されているＰＤＥ３／ＰＤＥ４混合阻害剤である（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａにより開発中のアロフィリン；Ｖｅｒｎａｌｉｓ製のＶＭ５５４／ＵＭ５６５；又はＴ−４４０（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ； Ｆｕｊｉ, Ｋ. ｅｔ ａｌ. Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ,１９９８, ２８４（１）： １６２）及びＴ２５８５が含まれる。
さらなる化合物は国際特許出願番号第ＷＯ０４／０２４７２８号（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）、第ＷＯ０４／０５６８２３号（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）及び第ＷＯ０４／１０３９９８号（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ）（例えば、その中に開示されている実施例３９９又は５４４）に開示されている。さらなる化合物はまた、国際公開番号第ＷＯ２００５／０５８８９２号、第ＷＯ２００５／０９０３４８号、第ＷＯ２００５／０９０３５３号及び第ＷＯ２００５／０９０３５４号（全てＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄの名）に開示されている。
抗コリン作用薬の例としては、ムスカリン性受容体においてアンタゴニストとして働く化合物、特に、Ｍ１もしくはＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３もしくはＭ２／Ｍ３受容体の二重アンタゴニスト、又はＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体の汎アンタゴニストである化合物がある。吸入による投与のための例示的化合物としては、イプラトロピウム（例えば、Ａｔｒｏｖｅｎｔの名称で販売されている臭化物としてのＣＡＳ ２２２５４−２４−６）、オキシトロピウム（例えば、臭化物としてのＣＡＳ ３０２８６−７５−０）及びチオトロピウム（例えば、Ｓｐｉｒｉｖａの名称で販売されている臭化物としてのＣＡＳ １３６３１０−９３−５）が含まれる。また、レバトロパン酸塩（例えば、臭化水素酸塩としてのＣＡＳ ２６２５８６−７９−８）及びＷＯ０１／０４１１８に開示されているＬＡＳ−３４２７３も注目される。経口投与用の例示的化合物としては、ピレンゼピン（ＣＡＳ ２８７９７−６１−７）、ダリフェナシン（ＣＡＳ １３３０９９−０４−４又は臭化水素酸塩としてはＥｎａｂｌｅｘの名称で販売されているＣＡＳ １３３０９９−０７−７）、オキシブチニン（Ｄｉｔｒｏｐａｎの名称で販売されているＣＡＳ ５６３３−２０−５）、テロジリン（ＣＡＳ １５７９３−４０−５）、トルテロジン（ＣＡＳ １２４９３７−５１−５又は酒石酸塩としてはＤｅｔｒｏｌの名称で販売されているＣＡＳ １２４９３７−５２−６）、オチロニウム（例えば、Ｓｐａｓｍｏｍｅｎの名称で販売されている臭化物としてのＣＡＳ ２６０９５−５９−０）、塩化トロスピウム（ＣＡＳ １０４０５−０２−４）及びソリフェナシン（ＣＡＳ ２４２４７８−３７−１又はコハク酸塩としては、ＹＭ−９０５としても知られ、Ｖｅｓｉｃａｒｅの名称で販売されているＣＡＳ ２４２４７８−３８−２）が含まれる。
さらなる化合物は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開番号第ＷＯ２００５／０３７２８０号、第ＷＯ２００５／０４６５８６号及び第ＷＯ２００５／１０４７４５号に開示されている。本組合せには、
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド、
（３−エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド、
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド、及び
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８−メチル−８−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられるが、これらに限定されない。
他の抗コリン作用剤には、例えば
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド、
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド、
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート、
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド、及び／又は
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
を含む、米国特許出願第６０／４８７９８１号に開示されている化合物が挙げられる。
さらなる抗コリン作用剤には、例えば
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド、
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル、
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド、
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸、
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド、
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド、
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール、
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド、
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド、
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素、
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素、
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド、
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド、
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル、
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド、
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド、
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素、
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド、及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
を含む、米国特許出願第６０／５１１００９号に開示されている化合物が挙げられる。
さらなる化合物には、
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド、
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド、
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド、
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド、
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド、及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をＨ１アンタゴニストとともに含んでなる組合せを提供する。Ｈ１アンタゴニストの例としては、限定されるものではないが、アメレキサノン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロロフェニラミン、クレマスチン、サイクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特に、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンが含まれる。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をＨ３アンタゴニスト（及び／又は逆アゴニスト）とともに含んでなる組合せを提供する。Ｈ３アンタゴニストの例としては、例えば、国際公開番号第ＷＯ２００４／０３５５５６号及び第ＷＯ２００６／０４５４１６号に開示されている化合物が含まれる。本発明の化合物と併用可能な他のヒスタミン受容体アンタゴニストとしては、Ｈ４受容体のアンタゴニスト（及び／又は逆アゴニスト）、例えば、Ｊａｂｌｏｎｏｗｓｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：３９５７−３９６０（２００３）に開示されている化合物が含まれる。
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をＰＤＥ４阻害剤とともに含んでなる組合せを提供する。
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をβ２−アドレノレセプターアゴニストとともに含んでなる組合せを提供する。
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をコルチコステロイドとともに含んでなる組合せを提供する。
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を非ステロイド系ＧＲアゴニストとともに含んでなる組合せを提供する。
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を抗コリン作動薬とともに含んでなる組合せを提供する。
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を抗ヒスタミン薬とともに含んでなる組合せを提供する。
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をＰＤＥ４阻害剤及びβ２−アドレノレセプターアゴニストとともに含んでなる組合せを提供する。
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を抗コリン作動薬及びＰＤＥ−４阻害剤とともに含んでなる組合せを提供する。
上記に言及された組合せは便宜には医薬組成物の形態で用いるために提供することができ、従って、上記に定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤又は担体とともに含んでなる医薬組成物は本発明のさらなる態様を表す。
このような組合せの個々の化合物は個別又は組み合わせた医薬製剤で、逐次もしくは同時のいずれかで投与され得る。一実施形態では、個々の化合物は組み合わせた医薬製剤で同時に投与される。既知の治療薬の適切な用量は当業者により容易に認識されるであろう。
従って、本発明は、さらなる態様において、別の治療上有効な剤と組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
従って、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ４阻害剤と組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
従って、本発明は、さらなる態様において、β２−アドレノレセプターアゴニストと組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
従って、本発明は、さらなる態様において、コルチコステロイドと組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
従って、本発明は、さらなる態様において、非ステロイド系ＧＲアゴニストと組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
従って、本発明は、さらなる態様において、抗コリン作用薬と組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
従って、本発明は、さらなる態様において、抗ヒスタミン薬と組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
従って、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ４阻害剤及びβ２−アドレノレセプターアゴニストと組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
従って、本発明は、さらなる態様において、抗コリン作用薬及びＰＤＥ４阻害剤と組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
以下の実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物及び方法を製造及び使用するための指針を与えるものである。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく種々の変更及び改変をなし得ることが分かるであろう。
化合物又は試薬の名称の後に供給業者の名称が提供される場合、たとえば、「化合物Ｘ（アルドリッチ）」又は「化合物Ｘ／アルドリッチ」のような場合、これは、化合物Ｘがそのような供給業者名の供給業者から入手可能であることを意味する。本明細書で参照されなければ、化合物又は試薬は、たとえば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、ＴＣＩなどのような標準的な供給元から購入することができる。
実施例の名称は、構造を名称と一致させる化合物命名プログラム（たとえば、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ ｖ ９．０）を用いて得られた。
一般的な実験の詳細
液体クロマトグラフィ質量分光分析（ＬＣＭＳ）法
ＬＣＭＳ解析は以下に記入される方法の１つを用いて実施した。
方法Ａ
ＬＣＭＳ計測は以下から成る。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ。４０℃に設定したカラムオーブン。
溶媒Ａ：水０．１％蟻酸＋１０ｍＭの酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％蟻酸
注入量：０．５μＬ
注入法：部分ループ過剰充填
ＵＶ検出：２２０〜３３０ｎｍ
ＵＶ試料採取速度：秒当たり４０ポイント
ＭＳ走査範囲：１００〜１０００ａｍｕ
ＭＳ走査速度：０．１秒の走査間遅延を伴った０．２秒走査
ＭＳ走査機能：プラス／マイナスの切り替えを持ったエレクトロスプレー
サイクル時間：２分３０秒
勾配
Figure 2012525349
方法Ｂ
ＨＰＬＣ解析は、３０℃にてＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム（３０ｍｍ×４．６ｍｍ、ｉ．ｄ．３．５μｍ、包装直径）にて実施した。
溶媒Ａ＝０．１％ｖ／ｖ蟻酸水溶液
溶媒Ｂ＝０．１％ｖ／ｖ蟻酸のアセト二トリル溶液
用いた勾配は：
Figure 2012525349
ＵＶの検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、相互走査プラスマイナス型エレクトロスプレーイオン化を用いて質量分光計で記録した。
方法Ｃ
ＨＰＬＣ解析は、４０℃にてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｍａＣ１８（２）（５０ｍｍｘ２ｍｍｉ．ｄ．３μｍ包装直径又は検証された同等物）にて実施した。
溶媒Ａ＝０．０５％ｖ／ｖＴＦＡ水溶液
溶媒Ｂ＝０．０５％ｖ／ｖＴＦＡアセト二トリル溶液
用いた勾配は、
Figure 2012525349
ＵＶ検出の波長は検体によって変わり、質量スペクトルは陽イオンエレクトロスプレーを用いた質量分光計で記録した。
方法Ｄ
ＨＰＬＣ解析は、６０℃にてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｍａＣ１８（２）（５０ｍｍｘ２ｍｍｉ．ｄ．３μｍ包装直径又は検証された同等物）にて実施した。
溶媒Ａ＝０．０５％ｖ／ｖＴＦＡ水溶液
溶媒Ｂ＝０．０５％ｖ／ｖＴＦＡアセト二トリル溶液
用いた勾配は、
Figure 2012525349
ＵＶ検出の波長は検体によって変わり、質量スペクトルは陽イオンエレクトロスプレーを用いた質量分光計で記録した。
質量指向型自動分取ＨＰＬＣ法
化合物の精製に用いた質量指向型自動分取ＨＰＬＣの方法は以下に記載する。
方法Ａ−高ＰＨ
カラムの詳細：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢＲＩＤＧＥ Ｐｒｅｐ Ｃ１８のカラム５μｍ ＯＢＤ（３０×１５０ｍｍ）
採用した溶媒は、
Ａ＝アンモニア水でｐＨ１０に調整した１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液
Ｂ＝アセト二トリル＋０．１％アンモニア水
採取は、ＵＶ、ＭＳ又は２つの組み合わせによって始動した。ＵＶの検出は２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルだった。質量スペクトルは、相互走査プラスマイナス型エレクトロスプレーイオン化を用いた質量分光計で記録した。
方法Ｂ−低ＰＨ
カラムの詳細：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８のカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ、ｉｄ．５μｍの包装直径）
採用した溶媒は、
Ａ＝０．１%ｖ／ｖ蟻酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖ蟻酸のアクリロニトリル溶液
採取は、ＵＶ、ＭＳ又は２つの組み合わせによって始動した。ＵＶの検出は２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルだった。質量スペクトルは、相互走査プラスマイナス型エレクトロスプレーイオン化を用いた質量分光計で記録した。
方法Ｃ
カラムの詳細：ＸＢＲＩＤＧＥ遮蔽ＲＰ１８カラム（１００ｘ１９ｍｍ，５μＭ包装直径）
採用した溶媒は、
Ａ＝アンモニア水でｐＨ１０に調整した１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液
Ｂ＝メタノール
採取は、ＵＶ、ＭＳ又は２つの組み合わせによって始動した。ＵＶの検出は２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルだった。質量スペクトルは、相互走査プラスマイナス型エレクトロスプレーイオン化を用いた質量分光計で記録した。
中間体及び実施例
中間体１
６−クロロ−４−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2012525349
方法Ａ
６−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾール（３０ｇ、１０８ミリモル、Ｓｉｎｏｖａから市販）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、窒素のもと、氷水槽にて冷却した。温度を１０℃より下で維持しながら、水素化ナトリウム（５．１７ｇ、１２９ミリモル）を少しずつ加えた。完全に添加した後、反応混合物を２０分間撹拌し、次いで塩化ベンゼンスルホニル（１６．５ｍＬ、１２９ミリモル）を１５分間かけて一滴ずつ加えた。反応物を一晩ＲＴに温め、次いで氷水（２Ｌ）に注いだ。沈殿した生成物を濾過によって回収し、水（約４００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥させて表題の化合物（４３．３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．３８分、ＭＨ＋４１９。
方法Ｂ
窒素雰囲気下で、２０±３℃にて６−クロロ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾール（６３３．６ｇ）の撹拌されたＴＨＦ（５．７Ｌ）溶液に、水素化ナトリウム（２２７．４ｇ）を加え、次いでテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムビスルホネート（３８．０ｇ）を加えた。混合物を２０±３℃にて１時間３分間撹拌し、次いで内部温度を＜２５℃に維持するような速度で塩化ベンゼンスルホニル（３１９ｍＬ）を加えた。残りの塩化ベンゼンスルホニルをＴＨＦ（６３０ｍＬ）ですすいで容器に入れ、次いで混合物を１時間１０分間撹拌した。混合物を＜５℃に冷却し、内部温度を５±３℃に維持するような速度で水（１２．７Ｌ）を加え、次いで０〜５℃にて混合物を１時間２０分間撹拌した。真空濾過によって固形物を回収し、水（１．９Ｌで２回）で洗浄し、吸引乾燥し、次いでさらに４０±３℃での窒素流で減圧下にて乾燥させ、表題の化合物（７８０．８ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ：６．２８分、ＭＨ＋４１９。
中間体２
６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−４−（トリメチルスタナニル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2012525349
６−クロロ−４−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（３０ｇ、７１．７ミリモル）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（８．１ｇ、７．０１ミリモル）と、キシレン（２００ｍＬ）と、トリエチルアミン（１９．９８ｍＬ、１４３ミリモル）とヘキサメチルジチン（２１．８ｍＬ、１０５ミリモル）を１５０℃にて２時間加熱した。セライトを介して熱いままで反応混合物を濾過し、さらにキシレンで洗浄し、真空で溶媒を蒸発させた。残留物をシクロヘキサンで粉末化し、沈殿物を濾過によって回収し、真空オーブンで乾燥させて表題の化合物（１４．４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．５１分、ＭＨ＋４５７。
中間体３ａ
エチル２−［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート
Figure 2012525349
４つのバッチにて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５２ｍＬ）中の６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−４−（トリメチルスタナニル）−１Ｈ−インダゾール（１３．２８ｇ、２９．２ミリモル）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（３．３７ｇ、２．９２ミリモル）と、エチル２−クロロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（６．６５ｇ、３７．９ミリモル、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）と、ヨウ化第一銅（１．１１ｇ、５．８３ミリモル）を加えた。バッチの３つにて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中の６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−４−（トリメチルスタナニル）−１Ｈ−インダゾール（４．０６ｇ、８．９１ミリモル）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１．０３ｇ、０．８９ミリモル）と、エチル２−クロロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（２．０３ｇ、１１．５９ミリモル）と、ヨウ化第一銅（０．３４ｇ、１．７８ミリモル）を加えた。４番目のバッチでは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−４−（トリメチルスタナニル）−１Ｈ−インダゾール（１．１０ｇ、２．４２ミリモル）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．２８ｇ０．２４２ミリモル）と、エチル２−クロロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（０．５５ｇ、３．１４ミリモル）と、ヨウ化第一銅（０．０９ｇ、０．４８ミリモル）を加えた。各バッチをマイクロ波照射のもと１００℃にて３０分間加熱し、撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、合わせた沈殿生成物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過によって回収し、さらなるジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空オーブンで７２時間乾燥させた。およそ５．２ｇの得られた固形物をジクロロメタンに溶解し、セライトを通し。さらなるジクロロメタンで溶出した。真空で溶媒を蒸発させて淡橙色の固形物（４．９５ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．３８分、ＭＨ＋４３２。
中間体３ｂ
メチル２−［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート
Figure 2012525349
窒素の雰囲気下、２０±３℃にて６−クロロ−４−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（５４９．８ｇ）の撹拌されたトルエン（１．４３Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（３８０ｍＬ）を加えた。トルエン（８２５ｍＬ）中のヘキサメチルジチン（３８５ｍＬ）を加え、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１５４．７ｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。混合物を２０±３℃に冷却し、次いでトルエン（４．９５Ｌ）で洗浄した。５μｍのＤｏｍｉｎｉｃｋハンターインラインフィルターを介して濾液を清浄な容器に移し、さらなるトルエン（５５０ｍＬ）ですすいだ。次いでバッチを５０％ＫＦ水溶液（５．５Ｌ）で洗浄し、水性スラリーを濾過し、濾液を有機相と再び合わせた。水性層を分離し、有機物を５０％ＫＦ水溶液（５．５Ｌ）、次いで水（５．５Ｌ）で順次洗浄した。有機層をＤＭＰＵ（２．７５Ｌ）で希釈し、次いで約５．４容量まで真空蒸留によって濃縮した。得られた溶液に、ヨウ化第一銅（２５．５ｇ）を加え、次いで２０±３℃にて、メチル２−クロロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（２７９ｇ、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）を加えた。真空及び窒素パージを介して溶液を脱気した（３回）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（７８ｇ）を加え、混合物を脱気し（３回）、次いで８５〜９０℃まで１０時間加熱した。混合物をＤＭＳＯ（１３．７５Ｌ）で希釈し、２０±３℃に冷却し、次いで結晶化が開始するまで、水（２．７５Ｌ）を約１容量にて約１５分かけて加えた。得られた懸濁液を２０±３℃にて１．５時間熟成した。真空濾過によって固形物を回収し、水（２．７５Ｌで２回）で洗浄し、吸引乾燥し、次いでさらに４５±５℃での窒素流で減圧下にて乾燥させ、表題の化合物（３４１．１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ：６．０８分、ＭＨ＋４１８。
中間体４
｛２−［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
Figure 2012525349
方法Ａ
オーブンで乾燥させた丸底フラスコにてエチル２−［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（５．１１ｇ、１１．８ミリモル）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を−２５℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（２５ｍＬ、３７．５ミリモル、１．５Ｍトルエン溶液）を一滴ずつ加え、反応物を−２０℃で３時間撹拌した。１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。沈殿した固形物を濾別し、酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の間で分割した。層を分離し、水性層をさらなる酢酸エチル（１５０ｍＬで３回）で洗浄した。合わせた有機物を真空にて乾燥させ、蒸発させて黄色固形物（１．１ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．０９分、ＭＨ＋３９０。
残りの濾液を真空で大きく濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の間で分割した。層を分離し、水性層をさらなる酢酸エチル（１５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物を水（１５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、黄色固形物（１．９ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．０９分、ＭＨ＋３９０。
方法Ｂ
氷槽にて窒素のもとで撹拌されたエチル２−［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１．１５ｇ）のＴＨＦ（１７．２５ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（５．０８ｇ、５．６４ミリモル）のトルエン溶液を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。硫酸ナトリウム１０水塩（２．５ｇ）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで濾過し、ＴＨＦ（５容量で２回）で洗浄し、減圧下で濃縮して表題の化合物（０．９８ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：２．２０分、ＭＨ＋３９０。
中間体５
４−［５−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2012525349
方法Ａ
｛２−［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール（１．６２６ｇ、４．１７ミリモル）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、四臭化炭素（２．７７ｇ、８．３４ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（２．１８８ｇ、８．３４ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を一滴ずつ加えた。ＲＴに温め、さらに３時間撹拌した後、真空で溶媒を部分的に取り除き、ジクロロメタン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって溶液を直接精製した。適切な分画を合わせてクリーム色固形物（１．１６ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ：３．７０分、ＭＨ＋４５４。
方法Ｂ
０℃にて｛２−［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール（９．０６ｇ、２３．２ミリモル）のジクロロメタン（１８１ｍＬ）懸濁液に、二臭化トリフェニルホスフィン（２０．６０ｇ、４８．８ミリモル）を加えた。反応混合物を完了するまで０℃で撹拌した。水（９１ｍＬ）と重炭酸ナトリウムの飽和溶液（９１ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、次いで分離した。水性層をさらなるジクロロメタン（４５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせて、水（９１ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機物を乾燥するまで濃縮し、次いでメタノール（１３６ｍＬ）に再溶解した。３０分間撹拌した後、得られた白色懸濁液を濾過し、真空下で固形物を乾燥させて白っぽい固形物（９．５８ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ：２．５７分、ＭＨ＋４５２／４５４。
中間体６ａ
６−クロロ−４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−いる）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2012525349
４−［５−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（０．５８０ｇ、１．２８ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルフォリン（０．３１７ｍＬ、２．５６ミリモル）を加えた。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、次いで窒素の流れのもとで溶媒を取り除いた。得られた黄色の固形物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、水（２．５ｍＬで２回）で洗浄した。層を分離し（疎水性フリット）、真空で有機物を蒸発させて、浅黄色の固形物（０．６０ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．８６分、ＭＨ＋４８７。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）８．９３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
適切なアミンを用いて同様に調製したのは以下である
Figure 2012525349
中間体７
２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジンアミン
Figure 2012525349
１Ｌの丸底フラスコ中の５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン（１８．９３ｇ、９３ミリモル、Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから入手可能）に、窒素パージした１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）を加え、次いで４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４７．４ｇ、１８６ミリモル）と、酢酸カリウム（２７．５ｇ、２８０ミリモル）とジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（７．６１ｇ、９．３２ミリモル）を加えた。次いで混合物を窒素のもと８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、次いで酢酸エチルと水の間で分割し、セライトパッドを介して濾過した。水性層を酢酸エチルでさらに抽出し（２回）、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で一晩乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して暗茶色の固形物を得た。０〜５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって残留物を精製した。適切な分画を合わせ、乾燥するまで蒸発させ、残留物をシクロヘキサンで粉末化した。得られた固形物を濾別し、真空で乾燥させて明ピンク色の固形物（１１．１ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．９１分、ＭＨ＋２５１。
中間体８
Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
Figure 2012525349
２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジンアミン（０．５ｇ、１．９９９ミリモル）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．３０９ｍＬ、４．００ミリモル）を加え、混合物を２０℃にて１８時間撹拌し、次いで溶媒を真空で取り除いた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）の間で分割し、疎水性フリットによって分離し、ジクロロメタンとメタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して茶色の固形物（０．４６ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．９８分、ＭＨ＋３２９。
中間体９
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2012525349
２−（メチルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジンアミン（３ｇ、１２．００ミリモル）のピリジン（１２ｍＬ）溶液に、塩化２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（１．７７４ｍＬ、１３．１９ミリモル）を加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。２Ｎの塩化水素（水溶液）（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層を追加のジクロロメタン（１５ｍＬで２回）で洗浄し、有機層を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、真空で蒸発させて茶色の油を得た。反応混合物に未だ一部ピリジンがあったので、２Ｍの塩化水素（水溶液）とジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、もう一度抽出した。真空で溶媒を取り除いて橙色の固形物（４．３ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．２０分、ＭＨ＋４２７。［ＮＢ．Ｒｔ：０．７３分、ＭＨ＋４３５も認められたが、ボロン酸（ＨＰＬＣ溶離液による加水分解生成物）と一致する］
中間体１０
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2012525349
６−クロロ−４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（０．２ｇ、０．４１１ミリモル）と２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−（メトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド（０．２２８ｍｇ、０．５３４ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、クロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルイル］パラジウム−１（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ホスファン（１１．５ｍｇ、０．０２１ミリモル）と、リン酸三塩基カリウム（０．２６２ｇ、１．２３ミリモル）と水（０．２ｍＬ）を加えた。マイクロ波照射のもとで３時間撹拌しながら、反応混合物を１２０℃に加熱し、次いでシリカＳＰＥを介して濾過し、メタノールで溶出した。溶媒を取り除き、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分割した。層を分離し、水性層をさらなるジクロロメタン（２．５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機物を窒素の流れのもとで濃縮し、残留物をＤＭＳＯと２、３滴のジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、３回注入でＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。適切な分画を真空で蒸発させて淡茶色の固形物（０．１０５ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．９３分、ＭＨ＋７５１。
中間体１１
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2012525349
６−クロロ−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（０．２ｇ、０．４０ミリモル）と２，４−ジフルオロ−Ｎ−［２−（メトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド（０．２２２ｍｇ、０．５２ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、クロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルイル］パラジウム−１（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ホスファン（１１．２ｍｇ、０．０２０ミリモル）と、リン酸三塩基カリウム（０．２５５ｇ、１．２０ミリモル）と水（０．２ｍＬ）を加えた。マイクロ波照射のもとで３時間撹拌しながら、反応混合物を１２０℃に加熱し、次いでシリカＳＰＥを介して濾過し、メタノールで溶出した。真空で溶媒を取り除き、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分割した。層を分離し、水性層をさらなるジクロロメタン（２ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機物を窒素の流れのもとで濃縮し、ジクロロメタン中０〜２５％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィを用いて残留物を精製した。適切な分画を真空で蒸発させて茶色の固形物（０．０８１ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．８５分、ＭＨ＋７６４。
中間体１２
エチル２−［６−｛１−［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート
Figure 2012525349
エチル２−［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（１．５ｇ、３．４７ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の溶液に、｛１−［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ボロン酸（１．２４３ｇ、４．５２ミリモル、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社から入手可能）とクロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルイル］パラジウム−１（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ホスファン（０．０９７ｍｇ、０．１７４ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（２．２１２ｇ、１０．４２ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間１００℃に加熱し、真空で溶媒を取り除き、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分割した。飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗精製物をシクロヘキサンと酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。所望の分画を濃縮して白色固形物（０．８４６ｇ）として表題の化合物を得たが、ＬＣＭＳでは一部未反応の出発物質を含有していた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．７１分、ＭＨ＋６２７（及びエチル２−［６−｛１−［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレートに一致するＲｔ：１．３９分、ＭＨ＋４３２）。
中間体１３
｛２−［６−｛１−［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール
Figure 2012525349
−２０℃にて、エチル２−［６−｛１−［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（エチル２−［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレートに一致する不純物を含有する）（０．８４ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２．６８ｍＬ、２．６８ミリモル、ヘキサン中１Ｍ）を加えた。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、次いで１０％塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、層を分離し（疎水性フリット）、シクロヘキサンと酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。所望の分画を濃縮して浅黄色の固形物（０．３６ｇ）として表題の化合物を得たが、ＬＣＳＭによれば、２−［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノールに一致する不純物を含有していた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：１．５５分、ＭＨ＋５８５（及び２−［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール不純物に一致するＲｔ：１．１１分、ＭＨ＋３９０）。
中間体１４
６−クロロ−４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2012525349
室温の大気中にて撹拌された、４−［５−（ブロモメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（７５０ｍｇ、１．６５７ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、希釈しない２．６−ジメチルモルフォリン（１９１ｍｇ、１．６５７ミリモル、異性体の混合物としてＡｌｄｒｉｃｈから入手可能）を加えた。反応混合物を２０℃にて２０時間撹拌した。回転エバポレータを用いて揮発性物質を除き、次いで粗精製の物質をＦｌｕｏｓｉｌ（商標）に予備吸着させ、０〜１００％の酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配を用いたシリカ（１００ｇ）におけるカラムクロマトグラフィによって６０分間かけて精製した。２つのジアステレオマーを単離した。適切な分画を合わせ、真空で蒸発させて黄色の油（２２６ｍｇ）として表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲは、トランス異性体としての構造を確認した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）８．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔｔ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，Ｊ＝３．５，６．０，６．５，６．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体１５
１，１−ジメチルエチル４−（｛２−［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート
Figure 2012525349
１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシレート（１８５ｇ、０．９９４ミリモル）を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（０．１８５ｍＬ、１．３２５ミリモル）を一滴ずつ加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで真空で濃縮して黄色の固形物を得た。これを水／ＤＣＭ（１：１、５０ｍＬ）に溶解し、有機相を回収し、真空で濃縮して黄色のゴム（３４７ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、Ｒｔ：１．１６分（弱いイオン化、（Ｍ＋ＭｅＣＮ）＋５９９が認められた）。
実施例１
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
Figure 2012525349
方法Ａ
６−クロロ−４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（０．２０ｇ、０．４１１ミリモル）とＮ−［２−（メトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］メタンスルホンアミド（０．１７５ｇ、０．５３４ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、クロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルイル］パラジウム−１（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ホスファン（１１．５ｍｇ、０．０２１ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（０．２６２ｇ、１．２３ミリモル）と水（０．２ｍＬ）を加えた。マイクロ波照射のもと１２０℃で１時間、反応混合物を加熱撹拌した。追加のクロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルイル］パラジウム−１（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ホスファン（１１．５ｍｇ、０．０２１ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（８０ｍｇ）を加え、マイクロ波照射のもと１２０℃で１時間、反応物を加熱した。追加のリン酸三塩基カリウム（８０ｍｇ）を加え、同一条件下でさらに１時間、反応物を加熱した。シリカＳＰＥを介して反応混合物を濾過し、メタノールで溶出した。真空で溶媒を除き、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分割した。層を分離し、水性層をさらなるジクロロメタン（２ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機物を窒素の流れのもとで濃縮し、残留物をＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（３ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、３回注入にてＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して白色の固形物を得たが、それをＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、さらにＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。適切な分画を飽和重炭酸ナトリウム溶液によってｐＨ６に塩基性化し、酢酸エチル（２５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機物を真空で乾燥させ、蒸発させて白色の固形物を得、それをさらに４０℃にて窒素のもとで３時間乾燥させて白色固形物（２６ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．５３分、ＭＨ＋５１３。
方法Ｂ
窒素のもとで、Ｎ−［２−（メトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］メタンスルホンアミド（１０１ｇ、３０８ミリモル）と、６−クロロ−４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（８３．３ｇ、１５４ミリモル）と、重炭酸ナトリウム（３８．８ｇ、４６２ミリモル）を１，４−ジオキサン（１８４０ｍＬ）と水（４６０ｍＬ）に懸濁し、８０℃に加熱した。クロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルイル］パラジウム−１（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ホスファン（８．６３ｇ、１５．４０ミリモル）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。
反応混合物を４５℃に冷却し、水素化ナトリウム、２Ｍ水溶液（７７０ｍＬ、１５４０ミリモル）を加え、反応物を４５℃に４時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、水（６１０ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン（９２０ｍＬ）を加え、セライトを介して混合物を濾過した（各回、２００ｍＬの１，４−ジオキサン／ＤＣＭ２：１で洗浄した）。相を分離し、水性相を１，４−ジオキサン／ＤＣＭ２：１（５００ｍＬ）で洗浄した。水性相を塩酸で約ｐＨ７に中和し、１，４−ジオキサン／ＤＣＭ２：１（１Ｌ）で抽出し、次いで１，４−ジオキサン／ＤＣＭ１：１（５００ｍＬで２回）で抽出した。有機物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、セライトを介して濾過し（２００ｍＬの１，４−ジオキサン／ＤＣＭ２：１で洗浄した）、蒸発させて暗黒色の固形物を得、４つのバッチで精製した。
バッチ１：２８ｇをトルエン／エタノール／アンモニア８０：２０：２（１００ｍＬ）に溶解し、トルエン／エタノール／アンモニア８０：２０：２で溶出するカラムクロマトグラフィ（１．５ｇのシリカカラム）によって精製し、白っぽい固形物（１４．７８ｇ）として表題の化合物を得た。
バッチ２：３０ｇをメタノールの溶解し、Ｆｌｕｏｒｉｓｉｌと混合した。次いで蒸発によって溶媒を取り除き、トルエン／エタノール／アンモニア８０：２０：２で溶出するカラムクロマトグラフィ（１．５ｇのシリカカラム、固形試料を注入する方式）によって精製し、白っぽい固形物（９．４４ｇ）として表題の化合物を得た。
バッチ３：３１ｇをトルエン／エタノール／アンモニア８０：２０：２（１００ｍＬ）に溶解し、トルエン／エタノール／アンモニア８０：２０：２で溶出するカラムクロマトグラフィ（１．５ｇのシリカカラム）によって精製し、白っぽい固形物（１７ｇ）として表題の化合物を得た。
バッチ４：２９ｇをトルエン／エタノール／アンモニア８０：２０：２（１００ｍＬ）に溶解し、トルエン／エタノール／アンモニア８０：２０：２で溶出するカラムクロマトグラフィ（１．５ｇのシリカカラム）によって精製し、白っぽい固形物（２１ｇ）として表題の化合物を得た。
４つのカラムからの混合した分画を合わせ、蒸発させて１９ｇを得たが、それを２００ｍＬのトルエン／エタノール／アンモニア８０：２０：２（＋溶解性を助ける追加の４ｍＬの０．８８ＮＨ３）に溶解し、トルエン／エタノール／アンモニア８０：２０：２で溶出するカラムクロマトグラフィ（１．５ｇのシリカカラム）によって精製し、白っぽい固形物（６．１ｇ）として表題の化合物を得た。
純粋なバッチすべてを合わせ（６８ｇ）、エタノール（１２００ｍＬ）から再結晶化させた。懸濁液を加熱還流して溶液を形成した。次いで得られた溶液を一晩室温に冷却した。次いで得られた固形物を濾過によって回収し、エタノールで慎重に洗浄し、真空下で乾燥させて白っぽい固形物（５６ｇ）として表題の化合物を得た。この物質を再びエタノール（１１００ｍＬ）から再結晶化させた。懸濁液を加熱還流して溶液を形成した。得られた溶液を撹拌しながら一晩室温に冷却した。得られた固形物を濾過によって回収し、エタノールで慎重に洗浄した。固形物を６０℃にて真空で５時間乾燥させて白っぽい固形物（４５．５１ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．６１分、ＭＨ＋５１３。
２つの再結晶化物からの濾液を蒸発させて約２３ｇの固形残留物を得たが、それを２００ｍＬのトルエン／エタノール／アンモニア８０：２０：２（＋溶解性を助ける追加の４ｍＬの０．８８ＮＨ３）に溶解し、次いでトルエン／エタノール／アンモニア８０：２０：２で溶出するカラムクロマトグラフィ（１．５ｇのシリカカラム）によって精製し、白っぽい固形物（１８．５ｇ）として表題の化合物のさらなる収穫物を得た。この固形物を次いでエタノール（３７０ｍＬ）から再結晶化させた。懸濁液を加熱還流し、次いで得られた溶液を２０分間撹拌し、その後、一晩自然に室温に冷却した。次いで固形物を６５℃にて真空で一晩乾燥させて白っぽい固形物（１１．９０ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．６２分、ＭＨ＋５１３。
実施例２．
Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピペリジニル］メタンスルホンアミド
Figure 2012525349
６−クロロ−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．４００ミリモル）とＮ−［２−（メトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジル］メタンスルホンアミド（１７１ｍｇ、０．５２０ミリモル）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、クロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルイル］パラジウム−１（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ホスファン（１１．２ｍｇ、０．０２０ミリモル）とリン酸三塩基カリウム（２５５ｍｇ、１．２０ミリモル）と水（０．２ｍＬ）を加えた。マイクロ波照射のもと１２０℃で３時間、反応混合物を加熱撹拌した。シリカＳＰＥを介して反応混合物を濾過し、メタノールで溶出した。溶媒を真空で取り除き、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分割した。層を分離し、水性層をさらなるジクロロメタン（２ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機物を窒素の流れのもとで濃縮し、ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（２ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、２回注入でのＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。適切な分画を合わせ。濃縮し、残留物をＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によってさらに精製した。適切な分画を飽和重炭酸ナトリウム溶液によってｐＨ７に塩基性化し、ジクロロメタン（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（疎水性フリット）、濃縮して白っぽい固形物（２２ｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．５１分、ＭＨ＋５２６。
実施例３
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
Figure 2012525349
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１０５ｍｇ、０．１４０ミリモル）をイソプロパノール（２ｍＬ）に懸濁し、２Ｍの水酸化ナトリウム（水溶液）（０．６９９ｍＬ、１．３９９ミリモル）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、窒素の流れのもとで溶媒を取り除き、残留物を水（１ｍＬ）に溶解し、２Ｍの塩化水素（水溶液）の添加によって約ｐＨ６に酸性化した（黒色沈殿物が形成した）。懸濁液をジクロロメタン（２ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させて茶色の固形物を得た。抽出で不溶のままだった黒色沈殿物とこれを混合し、ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。適切な分画を真空で濃縮して白色固形物（２０ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．６９分、ＭＨ＋６１１。
実施例４．
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2012525349
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド（８１ｍｇ、０．１０６ミリモル）をイソプロパノール（２ｍＬ）に懸濁し、２Ｍの水酸化ナトリウム（水溶液）（０．５３ｍＬ、１．０６０ミリモル）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、溶媒を取り除き、残留物を水（１ｍＬ）に溶解し、２Ｍの塩化水素（水溶液）の添加によって約ｐＨ６に酸性化した。得られた懸濁液をジクロロメタン（２ｍＬで３回）で抽出し、有機層を分離し（疎水性フリット）、真空で濃縮して茶色の固形物を得たが、それをＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。適切な分画を真空で濃縮して白色固形物（４５ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．６５分、ＭＨ＋６２４。
実施例５
４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2012525349
６−クロロ−４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１０３ミリモル）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）と水（０．１５ｍＬ）の溶液に、｛１−［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ボロン酸（３７ｍｇ、０．１３３ミリモル）とクロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルイル］パラジウム−１（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ホスファン（５．７５ｍｇ、１０．２７マイクロモル）とリン酸三塩基カリウム（６５ｍｇ、０．３０８ミリモル）を加えた。マイクロ波照射のもと１００℃にて反応混合物を４０分間加熱した。溶媒を取り除き、ジクロロメタン（２ｍＬ）中１０％メタノールに残留物を溶解し、シクロヘキサンと酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。適切な分画を濃縮して茶色のゴムを得たが、それをフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．２ｍＬ、０．２ミリモル、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で直接処理し、２０℃にて１８時間静置した。溶媒を取り除き、残留物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ）で処理し、２０℃にて４８時間静置した。溶媒を取り除き、ジクロロメタン中１０％メタノールによって残留物を粉末化し、ジクロロメタンとメタノールの勾配によって溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、淡茶色の固形物を得たが、それをさらに１、４−ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア溶出するＳＣＸＳＰＥ（１ｇ）によって精製した。溶媒を取り除き、残留物をさらにＭＤＡＰによって精製して白色固形物（１４ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．７０分、ＭＨ＋４２８。
実施例６
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 2012525349
方法Ａ
６−クロロ−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（９７ｍｇ、０．１９４ミリモル）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６１．３ｍｇ、０．２５２ミリモル、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｅｕｒｏｐｅから入手可能）と、クロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルイル］パラジウム−１（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ホスファン（１０．８７ｍｇ、０．０１９ミリモル）と、リン酸三塩基カリウム（１２４ｍｇ、０．５８２ミリモル）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータマイクロウエーブにて１００℃で３０分間加熱した。追加の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６１．３ｍｇ、０．２５２ミリモル）とクロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルイル］パラジウム−１（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ホスファン（５ｍｇ）を加え、反応物を１１０℃で３０分間、次いで１４０℃で３０分間加熱した。真空で溶媒を取り除き、ジクロロメタン中０〜２５％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで残留物を精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して茶色の固形物を得たが、それをＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。適切な分画を真空で濃縮して白色固形物（３０ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．５７分、ＭＨ＋４４１。
方法Ｂ
６−クロロ−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（７５．１７ｇ、１５０ミリモル）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７３．１ｇ、３０１ミリモル）と、重炭酸ナトリウム（３７．９ｇ、４５１ミリモル）と、クロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルイル］パラジウム−１（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ホスファン（８．４３ｇ、１５．０３ミリモル）を窒素パージした１，４−ジオキサン（１２００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）に懸濁した。上部撹拌しながら、反応容器を真空と窒素のもとに交互に５回置き、次いで最終的に窒素雰囲気下に置いて１２０℃で２．５時間加熱した。
反応混合物を４５℃に冷却し、次いで２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３７６ｍＬ、７５２ミリモル）で処理した。４５℃で一晩（約１３時間）撹拌した後、混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭ（６００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をＤＣＭ：１、４−ジオキサン（１：１）で再抽出した。ブラインを加え、セライトを介して混合物を濾過し、ＤＣＭ：１、４−ジオキサン（１：１）で洗浄した。層を分離し、有機物に２ＭのＨＣｌ（１０００ｍＬ）を加えた。再びセライトを介して混合物を濾過し、洗浄物を分離したまま５００ｍＬの２ＭのＨＣｌで洗浄した。次いで濾液層を分離し、有機層をセライトからの酸性洗浄物で洗浄した。層を分離し、酸性水性層を合わせた。次いでこれを５００ｍＬのＤＣＭで２回洗浄し直し、各洗浄はセライト濾過を必要とした。次いで、１５０ｍＬの２ＭのＨＣｌでセライトパッドを洗浄するセライトを介した最終濾過を酸性水溶液で行った。
酸性水溶液をビーカー（５０００ｍＬ）に移し、激しく撹拌しながら２ＭのＮａＯＨを加えて混合物をｐＨ１０〜１１に塩基性化した。次いで混合物を１，４−ジオキサン：ＤＣＭ（１：１）（５００ｍＬで５回）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて茶色の泡状物を得たが、それを５０℃にて真空で一晩乾燥させた。
この物質を３つのバッチに分割し、それぞれ、ＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１、３０ｍＬ）に負荷し、次いで水＋０．２５％ＴＦＡにおける３〜４０％のＭｅＣＮで溶出する逆相カラムクロマトグラフィ（３×１．９ｋｇ、Ｃ１８カラム）によって精製した（注：カラム２と３は１０％ＭｅＣＮで出発する異なった勾配を用いた）。
適切な分画を合わせ、真空でアセト二トリルを除き、撹拌した溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えることによって酸性水溶液をｐＨ１０に塩基性化した。得られた固形物を濾過によって回収し、水で洗浄し、次いで６５℃にて一晩真空で乾燥させて淡茶色の泡状物として表題の化合物（２８．８２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．６８分、ＭＨ＋４４１。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ＝１３．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．５８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６４−２．３６（ｍ，９Ｈ），０．９７−０．９０（ｍ，６Ｈ）。
実施例７
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インドールトリフルオロ酢酸
Figure 2012525349
｛２−［６−｛１−［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノール（２−［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メタノールに一致する不純物を含有する）（３５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（３９７ｍｇ、１．１９７ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン溶液（２ｍＬ）としてトリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．１９７ミリモル）を一滴ずつ加えた。反応混合物をＲＴに温め、次いで溶媒を部分的に除き、ジクロロメタンと酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって溶液を直接精製した。所望の分画を濃縮して茶色の固形物（３７ｍｇ）を得た。
その固形物（３０ｍｇ、０．０５６ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、モルフォリン（９．８ｍｇ、０．１１２ミリモル）を加え、混合物を２０℃で１８時間撹拌した。溶媒を取り除き、残留物を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ、２．０ミリモル）を加えた。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌し、次いで溶媒を取り除き、ジクロロメタン中１０％のメタノール（１ｍＬ）で残留物を粉末化し、ジクロロメタンとジクロロメタン＋メタノール中１％アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。所望の分画を濃縮し、ＭＤＡＰによって精製して茶色固形物（３ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．６５分、ＭＨ＋４００。
実施例８
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
Figure 2012525349
室温の大気中で撹拌された６−クロロ−４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−ニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール（１０９．５ｍｇ、０．２２５ミリモル）と、（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（１４８ｍｇ、０．４５０ミリモル）と、重炭酸ナトリウム（５６．７ｍｇ、０．６７５ミリモル）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の溶液に、固形のＳｏｌｖｉａｓ触媒（１２．６０ｍｇ、０．０２２ミリモル）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。この後、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。冷却の際、セライトカートリッジ（１０ｇ）に反応混合物を通し、酢酸エチルで洗浄した。得られた溶液を蒸発させ、粗精製残留物をＭＤＡＰ（方法Ｃ）によって精製した。適切な分画を合わせ、真空で濃縮して表題の化合物（４３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．６３分、ＭＨ＋５１３。
実施例９
６−（１Ｈ−インドール−４−ｙｌ）−４−［５−（１−ピペラジニルメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
Figure 2012525349
１，１−ジメチルエチル４−（｛２−［６−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝メチル）−１−ピペラジンカルボキシレート（３０３ｍｇ、０．５４３ミリモル）と、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１７２ｍｇ、０．７０６ミリモル、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）と、クロロ［２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルイル］パラジウム−１（１Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル［（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］ホスファン（１：１）（３０ｍｇ、０．０５４ミリモル、Ｆｌｕｋａから入手可能）とリン酸三カリウム（３４６ｍｇ、１．６２９ミリモル）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）に溶解した。反応容器を密封し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータマイクロウエーブにて１５０℃で３０分間加熱した。次いで２ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。追加部分の２ＭのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加え、ＬＣＮＳ解析によって脱保護が完全であると思われるまで撹拌を継続した。次いでＤＣＭを加え、混合物を相分離器に通した。有機相を回収した。水性相をＤＣＭで抽出し直し、次いで有機相を合わせ、蒸発させて茶色の油を得た。１，４−ジオキサン中５ｍＬの４ＭのＨＣｌにこれを溶解し、撹拌した。真空で混合物を濃縮し、得られた固形物をＤＣＭと２ＭのＨＣｌ水溶液の間で分割した。水性相を２ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、次いでＤＣＭで洗浄した。有機相を真空で濃縮し、次いで、２ｍＬのＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）に残留物を溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。適切な分画を合わせ、４０℃にて窒素流のもとで濃縮して表題の化合物（４３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．６２分、ＭＨ＋３９９。
実施例１０
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
Figure 2012525349
窒素のもとで、６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾールのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７．５ｍＬ）溶液を６０℃に加熱した。ジエチルエーテル中２Ｍの塩酸（０．５６７ｍＬ、１．１３５ミリモル）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．５ｍＬ）を混合し、滴下漏斗を介して加えた。溶液を６０℃で３０分間撹拌し、その後ゆっくりＲＴに冷却した。ＲＴでさらに３０分間撹拌した後、固形物を濾別し、液体と再び合わせて乾燥するまで蒸発させた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加え、ＲＴから還流を３回繰り返した（高温／低温で３０分間保持）。スラリーをＲＴで１時間撹拌し、次いで真空下で濾過し、得られた固形物を５０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて白っぽい固形物（３２２ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．６６分、ＭＨ＋４４１。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ＝１３．５３（ｓ，１Ｈ），１１．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，３Ｈ＋，Ｈ２Ｏによって覆われた），３．１０−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１１
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール二塩酸塩
Figure 2012525349
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１９．４ｍｇ、０．０４４ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．０２２ｍＬ、０．０８８ミリモル）を加えた。混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで形成されたクリーム色の沈殿物を濾別し、真空オーブンで一晩乾燥させてベージュの固形物（１５．５ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．６５分、ＭＨ＋４４１。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ＝１３．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１１．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１２
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）−マンデル酸塩
Figure 2012525349
方法Ａ
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（１１３ｍｇ、０．２２０ミリモル）を水（１８ｍＬ）に懸濁し、（Ｒ）−マンデル酸（０．３３Ｍ水溶液、７３５μＬ、０．２４２ミリモル）を加えた。混合物をＲＴで一晩撹拌し、５０℃の真空オーブンで一晩濃縮乾燥させて白色固形物（１３３ｍｇ）として表題の化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ：０．６０分、ＭＨ＋５１３。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ＝１３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
注：０．８のモル比で存在するマンデル酸塩のみ
方法Ｂ
Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（３．１７ｍｇ）を５％のデキストロース／水（３ｍＬ）に懸濁した。１００ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）マンデル酸水溶液（１０μＬ）を加え、混合物を４５分間撹拌して透明な溶液として表題の化合物を得た。
多型実験
実施例１０
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いた製造番号ＤＹ１８５０のＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ｐｏｗｄｅｒ回折計、モデルＰＷ３０４０／６０にてデータを取得した。取得条件は、放射線：ＣｕＫα、発生器電圧：４０ｋＶ、発生器電流：４５ｍＡ、出発角度：２．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、段階サイズ：０．０１６７°２θ、段階当たりの時間：３１．７５秒だった。Ｓｉウエハー（ゼロ背景）板上に数ミリグラムの試料を載せ、粉体の薄膜を作ることによって試料を調製した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のデータは図１に示す。
固体形態についての特徴的なピークは、算出された格子面間隔と共に表１に要約する。Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅソフトウエアを用いてピーク位置を測定した。
Figure 2012525349
実施例１
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
上述と同様の方法を用いてデータを取得した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のデータは図２に示す。
固体形態についての特徴的なピークは、算出された格子面間隔と共に表２に要約する。Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅソフトウエアを用いてピーク位置を測定した。
Figure 2012525349
生物学的データ
ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタ及びガンマのアッセイ
アッセイの原理
アッセイの読み取りは、シグナル生成における単離されたプレクストリン相同（ＰＨ）ドメインへのＰＩＰ３の特異的で高い親和性の結合を活用する。手短には、ＰＩＰ３生成物は、ユーロピウム（Ｅｕ）標識した抗ＧＳＴモノクローナル抗体と、ＧＳＴのタグを付けたｐＨドメインと、ビオチン−ＰＩＰ３とストレプトアビジン−ＡＰＣから成るエネルギー転移複合体からのビオチン化ＰＩＰ３の転移によって検出される。Ｅｕの励起は、エネルギーのＡＰＣへの転移と感作された蛍光の６６５ｎｍでの放射をもたらす。ＰＩ３キナーゼ活性で形成されたＰＩＰ３は、ＰＨドメインの結合部位で競合し、結果的にエネルギー転移の喪失とシグナルの低下を生じる。
アッセイのプロトコール
固体の化合物を通常、０．１μＬの１００％ＤＭＳＯと共に、３８４穴Ｖ底の低容量Ｇｒｅｉｎｅｒプレートの全ウェル（カラム６と１８を除く）に入れる。プレートのカラム１〜カラム１２及びカラム１３〜カラム２４で化合物を連続希釈し（１００％ＤＭＳＯにて４倍）、カラム６とカラム１８はＤＭＳＯのみを含有するようにして各試験化合物について１１の濃度を得る。
アッセイは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（カタログ番号３３−００１）の特定のＰＩ３キナーゼキットを用いて実行される。
アッセイキットは以下から成る：
４×ＰＩ３Ｋ反応緩衝液（２００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７、６００ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭのＭａＣｌ２、＜１％のコール酸塩、＜１％のＣｈａｐｓ、０．０５％のアジ化ナトリウム（ｗ／ｖ）を含有する）
ＰＩＰ２（１ｍＭ）
３×ビオチン−ＰＩ３Ｋ（５０μＭ）
検出ミックスＣ（２６７ｍＭのＫＦを含有する）
検出ミックスＡ（６０μｇ／ｍＬのストレプトアビジン−ＡＰＣを含有する）
検出ミックスＢ（３６μｇ／ｍＬのユーロピウム−抗ＧＳＴ（抗−ＧＳＴ−Ｋ）と９０μｇ／ｍＬのＧＳＴ−ＧＲＰ１−ＰＨ−ドメインと１ｍＭのＤＴＴを含有する）
停止溶液（１５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する。
１００％阻害対照（活性なし）のためにカラム１８のみに３μＬの反応緩衝液（１ｍＭのＤＴＴを含有する）を手動で加える。
カラム１８を除く全ウェルに３μＬの２×酵素溶液を手動で加える。化合物を１５分間予備インキュベートする。
全ウェル（カラム６は０％阻害対照を表す）に３μＬの２×基質溶液を手動で加える。
１時間プレートを静置する（ガンマの場合、５０分間のインキュベートのみが必要とされる）
全ウェルに３μＬの停止／検出溶液を手動で加える。
１時間プレートを静置する（光から覆って）
ＢＭＧのＲｕｂｙｓｔａｒでアッセイを読み取り、比率データを利用して１１点の曲線を算出する
ＮＢ 基質溶液（濃度）は各アイソフォームで異なる（以下参照）。
アルファ
５００μＭのＡＴＰを含有する２×基質溶液、１６μＭのＰＩＰ２及び０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３
ベータ
８００μＭのＡＴＰを含有する２×基質溶液、１６μＭのＰＩＰ２及び０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３
デルタ
１６０μＭのＡＴＰを含有する２×基質溶液、１０μＭのＰＩＰ２及び０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３
ガンマ
３０μＭのＡＴＰを含有する２×基質溶液、１６μＭのＰＩＰ２及び０．０３０μＭの３×ビオチン−ＰＩＰ３
分析方法
ＸＣ５０ ４−パラメータ対数曲線を介して処理したデータは、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅのアルゴリズムに適合する。
高い及び低い対照（それぞれ０％及び１００％の阻害）の間で％阻害を正規化する。
一次モジュール適合：傾き、最小及び最大の漸近線は変化する。
二次モジュール適合：（１）最小の漸近線を適合させる、（２）最大の漸近線を適合させる、（３）最小と最大の漸近線を適合させる。
曲線適合ＱＣ：ｐＸ５０ ９５％ＣＬ比＞１０
−２０＜最小の漸近線＜２０
８０＜最大の漸近線＜１２０
上記のＰＩ３Ｋアルファ、ベータ、デルタ及び／又はガンマのアッセイ又は類似のアッセイにて実施例１〜１０及び１２の化合物を調べ、ＰＩ３Ｋデルタアッセイにて少なくとも７以上の平均ｐＩＣ５０を有することが分かった。
少なくとも実施例１、２、５〜１０及び１２の化合物及び塩は、ＰＩ３Ｋアルファ、ベータ及び／又はガンマよりもＰＩ３Ｋデルタに対して少なくとも１０倍の選択性を有することが分かった。

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2012525349
     （式中
    Ｒ１は、９員環又は１０員環の二環式へテロアリールであり、前記９員環又は１０員環の二環式へテロアリールは、酸素及び窒素から独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含有し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ若しくは−ＮＨＳＯ２Ｒ５によって任意に置換され、又は
    Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ６、ハロ、及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルであり；
    Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環又は７員環のヘテロシクリルを形成し、前記６員環又は７員環のヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１又は２の置換基によって任意に置換され；
    Ｒ４は、水素又はメチルであり；
    Ｒ６は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ５及びＲ７は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル、又は独立してハロから選択される１又は２の置換基によって任意に置換されるフェニルである）
    又はその塩。
  2. Ｒ１は、１若しくは２の窒素原子を含有する９員環の二環式へテロアリール又は−ＯＲ６及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. Ｒ１がインドリルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. Ｒ１が−ＯＲ６及び−ＮＨＳＯ２Ｒ７から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されるピリジニルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  5. Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環へテロシクリルを形成し、前記６員環へテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１又は２の置換基によって任意に置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  6. Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環へテロシクリルを形成し、前記６員環へテロシクリルは酸素原子を任意に含有し、Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１又は２の置換基によって任意に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  7. Ｒ２及びＲ３は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６員環へテロシクリルを形成し、前記６員環へテロシクリルはさらなる窒素原子を含有し、Ｃ１−４アルキルによって任意に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  8. Ｒ４が水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  9. 実施例１〜９のいずれか１つに実質的に記載される化合物又はその塩。
  10. Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド、
    Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
    ２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−［４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、
    ６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール、
    ６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（４−モルフォリニルメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール、
    Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド、
    ６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−［５−（１−ピペラジニルメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−１Ｈ−インダゾール
    である化合物、又はその塩。
  11. Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド
    Figure 2012525349
     である化合物、又はその塩。
  12. ６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
    Figure 2012525349
     である化合物、又はその塩。
  13. 薬学上許容可能な塩の形態である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）マンデル酸塩。
    Figure 2012525349
  15. ６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩。
    Figure 2012525349
  16. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学上許容可能なその塩と、１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  17. Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）マンデル酸塩と、１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  18. ６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩と、１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  19. 薬物療法で使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学上許容可能なその塩。
  20. 薬物療法で使用するための、Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）マンデル酸塩。
  21. 薬物療法で使用するための、６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩。
  22. 不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学上許容可能なその塩。
  23. 不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するための、Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）マンデル酸塩。
  24. 不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するための、６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩。
  25. 不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するための薬物の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学上許容可能なその塩の使用。
  26. 不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するための薬物の製造における、Ｎ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）マンデル酸塩の使用。
  27. 不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病の治療で使用するための薬物の製造における、６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の使用。
  28. 不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病を治療する方法であって、それを必要とする患者に安全で有効な量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、方法。
  29. 不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病を治療する方法であって、それを必要とする患者に安全で有効な量のＮ−［５−［４−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルフォリニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミド（Ｒ）マンデル酸塩を投与することを含む、方法。
  30. 不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病を治療する方法であって、それを必要とする患者に安全で有効な量の６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（５−｛［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩を投与することを含む、方法。
  31. 前記不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病が、呼吸器疾患、ウイルス感染症、非ウイルス性呼吸器感染症、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性の疾病、循環器疾患、血液悪性腫瘍、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植の拒絶、移植片拒絶、肺損傷又は疼痛である、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺繊維症（ＩＰＦ）、ウイルスの気道感染、呼吸器疾患のウイルス性増悪、アスペルギルス症、リーシュマニア症、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性大腸疾患、血栓症、アテローム性硬化症、血液悪性腫瘍、神経変性疾患、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植の拒絶、移植片拒絶、肺損傷、関節リウマチ又は変形性関節症に関連する疼痛、背痛、一般的な炎症性の疼痛、肝後性神経痛、糖尿病性神経症、炎症性の神経痛（外傷）、三叉神経痛又は中枢性の疼痛である、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病が喘息である、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
  34. 前記不適切なＰＩ３キナーゼ活性が介在する疾病がＣＯＰＤである、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
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