KR100863659B1 - 질소-함유 헤테로시클릭 화합물 및 이를 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

질소-함유 헤테로시클릭 화합물 및 이를 포함하는 제약 조성물 Download PDF

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도시히로 호사까
도시히꼬 가시와기
리까꼬 고노
히로유끼 고바야시
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미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
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Abstract

하기 화학식 (I)의 질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물을 활성 성분으로서 표함하는 고전도성 칼슘-활성화 K 채널 개방제:
<화학식 I>
Figure 112003038341411-pct00203
상기 식에서,
X는 N-R4, O 또는 S를 나타내고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 카르복실, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알케닐, 시클로-저급 알킬, 카르바모일, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-치환된 카르보닐기를 나타내고,
R3은 아릴, 헤테로시클릭 또는 저급 알킬기를 나타내며,
R4는 수소 또는 저급 알킬기를 나타낸다.
고전도성 칼슘-활성화 K 채널 개방제, 질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물

Description

질소-함유 헤테로시클릭 화합물 및 이를 포함하는 제약 조성물 {Nitrogen-Containing Heterocyclic Compound and Pharmaceutical Composition Thereof}
본 발명은 질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 우수한 고전도성 칼슘-활성화 K 채널 개방제에 관한 것이며, 이는 빈뇨, 요실금, 뇌 경색, 지주막하 출혈 등과 같은 장애 또는 질환의 치료에 유용하다.
칼륨은 가장 풍부한 세포내 양이온이고 생리적 항상성을 유지하는데 매우 중요하다. 칼륨 채널은 거의 모든 척추동물 세포에 존재하고, 이들 채널을 통한 칼륨 유입은 과분극된 휴지 막 전위 유지에 필수적이다.
고전도성 칼슘-활성화 칼륨 채널 (또한, BK 채널 또는 맥시 (maxi)-K 채널)은 특히 뉴런 및 평활근 세포에서 발현된다. 세포내 칼슘 농도의 증가와 막의 탈분극 모두가 맥시-K 채널을 활성화시킬 수 있으므로, 맥시-K 채널은 전압-의존성 칼슘 유입을 조절하는데 있어서 중추적인 역할을 한다고 여겨져 왔다. 세포내 칼슘 농도의 증가는 신경전달물질의 방출, 평활근의 수축, 세포 성장 및 사멸 등과 같은 많은 과정을 매개한다. 사실상, 맥시-K 채널의 개방은 강력한 막 과분극을 유발하기 때문에 이러한 칼슘-유도성 반응이 억제된다. 따라서, 맥시-K 채널을 개 방하는 활성을 갖는 물질은 탈분극으로 매개되는 여러가지 생리적 반응을 억제하기 때문에 뇌 경색, 지주막하 출혈, 빈뇨, 요실금 등과 같은 질환의 치료에 잠재력이 있다고 기대된다.
고전도성 칼슘-활성화 칼륨 채널 개방제에 대한 각종 보고들이 있으며, 이러한 채널 개방제의 예는 하기와 같다; 국제 공개 W096/40634에 개시된 피롤 유도체, 일본국 특허 공개 제2000-351773호에 개시된 푸란 유도체 및 국제 공개 W098/04135에 개시된, 페닐기 또는 벤질기로 치환된 질소 원자를 함유하는 5-원 유도체.
또한, 본 발명의 활성 성분인 질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물과 유사한 구조의 화합물이 개시된 바 있다. 예를 들어, 일본국 특허 공개 제36614/1984호, 동 제152382/1984호 및 동 제 172488/1984호에는 옥사졸 유도체가 보고되어 있으나, 이의 용도는 항-저지질혈 작용제로만 제한된다. 또한, 일본국 특허 공개 제150591/1983호, 동 제34951/1985호 및 동 제54369/1988호에는 이미다졸 유도체가 보고되어 있으나, 이의 용도는 강심제, 항-혈전증 작용제, 해열진통제 또는 항-염증제로만 제한된다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 우수한 고전도성 칼슘-활성화 K 채널 개방제를 제공하는 것이다.
본 출원인은 상기 문제를 해결하기 위해 집중적으로 연구한 결과, 특정 종류의 질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물이 우수한 고전도성 칼슘-활성화 K 채널 개방 활성을 가짐을 발견함으로써 본 발명을 달성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, 고전도성 칼슘-활성화 K 채널 개방제에 관한 것이다:
Figure 112003038341411-pct00001
상기 식에서,
X는 N-R4, O 또는 S를 나타내고,
R1 및 R2는 서로 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복실기, 치환되거나 비치환된 아미노기, 치환되거나 비치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 치환되거나 비치환된 저급 알케닐기, 시클로-저급 알킬기, 치환되거나 비치환된 카르바모일기, 치환되거나 비치환된 아릴기, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭기 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭기-치환된 카르보닐기를 나타내고,
R3은 치환되거나 비치환된 아릴기, 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭기 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬기를 나타내며,
R4는 수소 원자 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬기를 나타낸다.
본 발명의 최상의 수행 방법
본 발명의 활성 성분인 질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물 (I)에서, 아릴기는 모노시클릭, 디시클릭 또는 트리시클릭 6- 내지 14-원 방향족 탄화수소 시클릭기이고, 아릴기의 구체적인 예로는 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다. 이 중에서 페닐기 또는 나프틸기가 바람직하다.
헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭기-치환된 카르보닐기의 헤테로시클릭기 부분은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 모노시클릭, 디시클릭 또는 트리시클릭 6- 내지 14-원 방향족 탄화수소 시클릭기로서, 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클릭기로서는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하며 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭기가 바람직하고, 모노시클릭 헤테로시클릭기의 구체적인 예로는 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 티아졸리디닐기, 이속사졸릴기, 피롤리디닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 테트라졸릴기 등을 들 수 있다.
디시클릭 헤테로시클릭기로서는 상기에서 언급한 모노시클릭 헤테로시클릭기 2개가 융합된 디시클릭 헤테로시클릭기 또는 상기한 모노시클릭 헤테로시클릭기와 벤젠 고리가 융합된 디시클릭 헤테로시클릭기가 바람직하고, 디시클릭 헤테로시클 릭기의 구체적인 예로는 인돌릴기, 퀴놀릴기, 테트라히드로퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴녹살릴기, 벤조푸릴기, 디히드로벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조디옥사닐기, 트리히드로시클로펜타티에닐기, 벤조티아닐기, 벤조티아졸릴기, 이미다조피리딜기, 인돌릴기, 인돌리닐기, 크로마닐기, 티오페노피리딜기, 푸라노피리딜기 등을 들 수 있다.
트리시클릭 헤테로시클릭기로서는 상기에서 언급한 모노시클릭 헤테로시클릭기와 상기에서 언급한 디시클릭 헤테로시클릭기가 융합된 트리시클릭 헤테로시클릭기 또는 상기에서 언급한 모노시클릭 헤테로시클릭기와 2개의 벤젠 고리가 융합된 트리시클릭 헤테로시클릭기가 바람직하고, 트리시클릭 헤테로시클릭기의 구체적인 예로는 카르바졸릴기, 카르볼리닐기 등을 들 수 있다.
상기 헤테로시클릭기 중에서 푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이속사졸릴기, 피롤리디닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 테트라졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 디히드로벤조푸릴기, 티오페노피리딜기 및 벤조디옥사닐기가 더욱 특히 바람직하다.
R1 또는 R2의 아미노기에 대한 치환기의 예로는 포르밀기, 저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알킬술포닐기 및 저급 알콕시카르보닐기로부터 선택된 기를 언급할 수 있다.
저급 알킬기에 대한 치환기로서는 예를 들어 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기, 아미노술포닐기, 할로게노술포닐기, 아미디노티오기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 히드록시아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬카르바모일기, 트리플루오로메틸기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬술포닐아미노기, 저급 알콕시카르바모일기, 저급 알킬술포닐카르바모일기, 술파모일기, 모노- 또는 디-저급 알킬술파모일기, 저급 알콕시카르보닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭기-치환된 카르바모일기, 헤테로시클릭기-치환된 저급 알킬카르바모일기 및 헤테로시클릭기-치환된 술포닐카르바모일기로부터 선택된 기를 언급할 수 있다.
저급 알케닐기에 대한 치환기의 예로는 카르복실기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 언급할 수 있다.
카르바모일기에 대한 치환기의 예로는 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 알킬술포닐기로부터 선택된 기를 언급할 수 있다.
아릴기에 대한 치환기의 예로는 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르바모일기, 시아노기, 카르복실기, 트리플루오로메틸기, 저급 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알콕시기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 모노- 또는 디-저급 알카노일아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬술피닐기, 술파모일기, 모노- 또는 디-저급 알킬술파모일기, 저급 알킬술포닐아미노기 및 페닐-저급 알콕시기로부터 선택된 기를 언급할 수 있다.
헤테로시클릭기에 대한 치환기의 예로는 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 포르밀기, 카르바모일기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 모노- 또는 디-저급 알카노일아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬술피닐기, 술파모일기 및 모노- 또는 디-저급 알킬술파모일기로부터 선택된 기를 언급할 수 있다.
헤테로시클릭기-치환된 카르보닐기에서 헤테로시클릭기에 대한 치환기의 예로는 니트로기, 히드록실기, 카르바모일기, 시아노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알카노일기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 모노- 또는 디-저급 알카노일아미노기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬술피닐기, 술파모일기 및 모노- 또는 디-저급 알킬술파모일기로부터 선택된 기를 언급할 수 있다.
상기에서 언급한 아미노기, 저급 알킬기, 카르바모일기, 아릴기, 헤테로시클릭기 및 헤테로시클릭기-치환된 카르보닐기는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 상기 치환기로 치환될 수 있다.
R3의 아릴기에 대한 치환기의 예로는 시아노기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 히드록실기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알킬기, 모노- 또는 디-저급 알킬카르바모일기, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알카노일옥 시-저급 알킬기, 술포기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬티오-저급 알킬기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬술파모일기 및 저급 알킬술피닐기로부터 선택된 기를 언급할 수 있다.
헤테로시클릭기에 대한 치환기의 예로는 옥소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 히드록실기, 포르밀기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, N-저급 알킬-N-시클로-저급 알킬아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알킬기, 모노- 또는 디-저급 알킬카르바모일기, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기, 술포기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬술파모일기, 저급 알킬술피닐기 및 헤테로시클릭기로부터 선택된 기를 언급할 수 있다.
알킬기에 대한 치환기의 예로는 히드록실기, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기, 저급 알킬술포닐아미노기, 히드록시아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬카르바모일기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 술파모일기, 모노- 또는 디-저급 알킬술파모일기, 저급 알콕시카르보닐기 및 헤테로시클릭기로부터 선택된 기를 언급할 수 있다.
상기에서 언급한 아릴기, 헤테로시클릭기 및 저급 알킬기는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 상기 치환기로 치환될 수 있다.
R4의 저급 알킬기에 대한 치환기로서는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기를 언급할 수 있다. 저급 알킬기는 동일하거나 상이한 1 내지 2개의 상기 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 활성 성분인 화합물 (I) 중에서 바람직한 화합물은 X가 N-R4, O 또는 S이고; R1 또는 R2가 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 헤테로시클릭기로 치환된 저급 알킬기, 디-저급 알킬아미노기, 카르복시-저급 알킬기, 할로게노-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 저급 알킬술피닐-저급 알킬기, 저급 알킬술포닐-저급 알킬기, 저급 알킬티오-저급 알킬기, 트리플루오로메틸-저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 아릴기, 트리플루오로메틸아릴기, 시아노아릴기, 할로게노아릴기, 디할로게노아릴기, 저급 알킬아릴기, 저급 알콕시아릴기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노아릴기, 헤테로시클릭기, 저급 알킬-헤테로시클릭기, 할로게노-헤테로시클릭기 또는 할로겐 원자 및 저급 알킬기로 치환된 헤테로시클릭기이고; R3은 아릴기, 할로게노아릴기, 히드록시아릴기, 시아노아릴기, 니트로아릴기, 저급 알킬아릴기, 저급 알콕시아릴기, 저급 알킬티오아릴기, 헤테로시클릭기, 저급 알콕시카르보닐-헤테로시클릭기, 시아노-헤테로시클릭기, 할로게노-헤테로시클릭기, 저급 알킬-헤테로시클릭기, 디-저급 알킬-헤테로시클릭기, 디-저급 알킬아미노기로 치환된 헤테로시클릭기, 할로겐 원자 및 저급 알킬기로 치환된 헤테로시클릭기 또는 할로겐 원자 및 히드록시-저급 알킬기로 치환된 헤테로시클릭기이며; R4는 수소 원자인 화합물일 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 N-R4, O 또는 S이고; R1 또는 R2는 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 헤테로시클릭기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알킬아미노기, 디-저급 알킬아미노기, 시아노-저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 카르복시-저급 알킬기, 할로게노-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 저급 알킬술피닐-저급 알킬기, 저급 알킬티오-저급 알킬기, 시클로-저급 알킬기, 아릴기, 트리플루오로메틸아릴기, 히드록시아릴기, 할로게노아릴기, 디할로게노아릴기, 저급 알킬아릴기, 디-저급 알콕시아릴기, 디-저급 알킬아미노아릴기, 저급 알킬술포닐아미노아릴기, 히드록실기 및 저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 히드록실기 및 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 할로겐 원자 및 디-저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 헤테로시클릭기, 할로게노-헤테로시클릭기, 저급 알킬-헤테로시클릭기, 히드록시-저급 알킬-헤테로시클릭기, 할로겐 원자 및 저급 알킬기로 치환된 헤테로시클릭기, 저급 알킬기 및 히드록시-저급 알킬기로 치환된 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭기-치환된 카르보닐기이고; R3은 할로게노아릴기, 히드록시아릴기, 시아노아릴기, 저급 알킬아릴기, 저급 알콕시아릴기, 저급 알킬티오아릴기, 히드록실기 및 저급 알콕시기로 치환된 아릴기, 헤테로시클릭기, 시아노-헤테로시클릭기, 할로게노-헤테로시클릭기, 저급 알킬-헤테로시클릭기, 디-저급 알킬헤테로시클릭기, 히드록시-저급 알킬-헤테로시클릭기, 디-저급 아르알킬아미노-헤테로시클릭기, 할로겐 원자 및 술포기로 치환된 헤테로시클릭기, 할로겐 원자 및 술파모일기로 치환된 헤테로시클릭기 또는 할로겐 원자 및 저급 알킬기로 치환된 헤테로시클릭기이며; R4는 수소 원자 또는 저급 알킬기이다.
이 중에서 특히 바람직한 화합물은 X가 O 또는 S이고; R1 또는 R2가 독립적으로 카르복시-저급 알킬기, 헤테로시클릭기로 치환된 저급 알킬기, 아릴기, 할로게노아릴기, 디-할로게노아릴기, 디-저급 알콕시아릴기, 저급 알킬티오아릴기, 헤테로시클릭기, 할로게노-헤테로시클릭기 또는 저급 알킬-헤테로시클릭기이며; R3이 할로게노아릴기, 저급 알킬아릴기, 디-저급 알킬아미노아릴기, 저급 알킬티오아릴기, 저급 알콕시아릴기, 헤테로시클릭기, 할로게노-헤테로시클릭기, 저급 알킬-헤테로시클릭기, 저급 알콕시-헤테로시클릭기, 저급 알킬티오-헤테로시클릭기 또는 디-저급 알킬아미노-헤테로시클릭기인 화합물이다.
질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물 (I) 중에서, 제약적 효과면에서 더욱 바람직한 화합물은 R1이 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 헤테로시클릭기로 치환될 수 있는 저급 알킬기, (2) 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 아릴기 또는 (3) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고; R2가 (1) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 헤테로시클릭기로 치환될 수 있는 저급 알킬기, (2) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기 또는 (3) 1개 또는 2개 의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 아릴기이고; R3이 (1) 아미노기, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기 및 저급 알킬티오기로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기 또는 (2) 아미노기, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시기 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있는 아릴기이며; R4가 수소 원자 또는 저급 알킬기인 화합물이다.
이 중에서 더욱 바람직한 화합물은 R1이 (1) 카르복실-저급 알킬기, (2) 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기, (3) 테트라졸릴기로 치환된 저급 알킬기, (4) 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기 또는 (5) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 티에닐기이고; R2가 (1) 카르복실-저급 알킬기, (2) 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기, (3) 테트라졸릴기로 치환된 저급 알킬기, (4) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 티에닐기 또는 (5) 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기이며; R3이 (1) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤조티에닐기, (2) 할로겐 원자, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시기 또는 디-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있는 페닐기, (3) 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 디-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있는 피리딜기, (4) 디-저급 알킬아미노기 또는 저급 알킬티오기로 치환될 수 있는 피리미디닐기, (5) 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 티에닐기, (6) 티에노[3,2-b]피리딜기, (7) 벤조푸릴기, (8) 디히드로벤조푸릴기 또는 (9) 저급 알킬 기로 치환될 수 있는 인돌릴기인 화합물이다.
이 중에서 특히 바람직한 화합물은 X가 O 또는 S이고; R1이 (1) 카르복실-저급 알킬기, (2) 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기, (3) 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기 또는 (4) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 티에닐기이고; R2가 (1) 카르복실-저급 알킬기, (2) 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기, (3) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 티에닐기 또는 (4) 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기이며; R3이 (1) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤조티에닐기, (2) 할로겐 원자, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시기 또는 디-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있는 페닐기, (3) 저급 알콕시기 또는 디-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있는 피리딜기, (4) 디-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있는 피리미디닐기, (5) 2개의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 티에닐기, (6) 티에노[3,2-b]피리딜기 또는 (7) 저급 알킬기로 치환될 수 있는 인돌릴기인 화합물이다.
제약적 효과면에서 가장 바람직한 화합물은
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-벤조[b]티에닐)티아졸-5-일 아세트산,
5-(4-클로로페닐)-2-(2-N,N-디메틸아미노피리미딘-5-일)옥사졸-4-일 아세트산,
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일 아세트산,
5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4,5-디메틸티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세트산,
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-N,N-디메틸아미노피리미딘-5-일)티아졸-5-일 아세트산,
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-N,N-디메틸아미노피리딘-5-일)티아졸-5-일 아세트산,
5-(4-클로로페닐)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 아세트산,
5-(4-클로로페닐)-2-(2-벤조[b]티에닐)옥사졸-4-일 아세트산,
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-벤조[b]티에닐)옥사졸-5-일 아세트산,
5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-N,N-디메틸아미노피리미딘-5-일)옥사졸-4-일 아세트산,
4-(4-클로로페닐)-2-(2-N,N-디메틸아미노피리미딘-5-일)티아졸-5-일 아세트산,
5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-벤조[b]티에닐)옥사졸-4-일 아세트산,
4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일 아세트산,
5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 아세트산,
5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(6-플루오로벤조[b]티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세트산,
5-(3-티에닐)-2-(2-벤조[b]티에닐)옥사졸-4-일 아세트산,
5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-티에노[3,2-b]피리딜)옥사졸-4-일 아세트산,
5-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2-(2-벤조[b]티에닐)옥사졸-4-일 아세트산,
5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-벤조[b]티에닐)티아졸-4-일 아세트산,
5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-메틸티오페닐)옥사졸-4-일 아세트산,
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일 아세트산,
5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-클로로페닐)옥사졸-4-일 아세트산,
4-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일 아세트산,
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4,5-디메틸티오펜-2-일)티아졸-5-일 아세트산,
4-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일 아세트산,
4-(4-클로로페닐)-2-(2-N,N-디메틸아미노피리딘-5-일)티아졸-5-일 아세트산,
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-N,N-디메틸아미노페닐)티아졸-5-일 아세트산,
5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(N-메틸인돌-2-일)옥사졸-4-일 아세트산,
5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4,5-디메틸티오펜-2-일)티아졸-4-일 아세트산으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 이들 화합물들의 저급 알킬 에스테르 및 이들 화합물들의 제약상 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 O이고; R1과 R2 중 하나는 염소 원자로 치환된 티에닐기이고 다른 하나는 카르복실-저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기 또는 테트라졸릴기로 치환된 저급 알킬기이며; R3은 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭기이다.
이 중에서 더욱 바람직한 화합물은 R3이 (1) 할로겐 원자, 디-저급 알킬아미노기, 저급 알킬티오기 및 저급 알콕시기로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기 또는 (2) 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기 및 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로부터 선택된 1개 또는 2개의 치 환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기인 화합물이다.
이 중에서 특히 바람직한 화합물은 R1과 R2 중 하나는 염소 원자로 치환된 티에닐기이고 다른 하나는 카르복실-저급 알킬기 또는 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기이고; 아릴기는 페닐기이며; 헤테로시클릭기는 티에닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 디히드로벤조푸릴기, 인돌릴기 또는 티에노[3,2-b]피리딜기인 화합물이다.
이 중에서 더욱 바람직한 화합물은 R3이 할로겐 원자 또는 저급 알킬티오기로 치환된 페닐기; 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환된 티에닐기; 디-저급 알킬아미노기로 치환된 피리미디닐기; 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤조티에닐기; 저급 알킬기로 치환될 수 있는 인돌릴기 또는 티에노[3,2-b]피리딜기인 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 S이고; R1과 R2 중 하나는 염소 원자로 치환된 티에닐기이고 다른 하나는 카르복실-저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기 또는 테트라졸릴기로 치환된 저급 알킬기이며; R3은 피리딜기, 피리미디닐기, 벤조티에닐기, 인돌릴기 및 티에노[3,2-b]피리딜기로부터 선택되는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭기이다.
더욱 바람직한 실시양태에서, R3은 피리딜기, 피리미디닐기, 벤조티에닐기 및 티에노[3,2-b]피리딜기로부터 선택된 헤테로시클릭기이고, 이들은 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 저급 알킬티오기 및 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다.
추가의 바람직한 실시양태에서, R1과 R2 중 하나는 염소 원자로 치환된 티에닐기이고 다른 하나는 카르복실-저급 알킬기 또는 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기이고; R3은 디-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있는 피리딜기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있는 피리미디닐기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤조티에닐기이다.
화합물 (I)에서, 치환기(들)의 종류에 따라 비대칭 탄소를 기준으로 한 광학 이성질체가 존재할 수 있다. 광학 이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나를 본 발명의 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 활성 성분 (I)은 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 화합물 (I)의 제약상 허용가능한 염의 예로는 염산염, 황산염, 인산염 또는 브롬화수소산염 등과 같은 무기산 염 및 아세트산염, 푸마르산염, 옥살산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염 또는 말레산염 등과 같은 유기산 염 등이 있다. 또한, 카르복실기 등과 같은 치환기를 보유하는 화합물의 경우에는, 염기와의 염 (예를 들어, 나트륨 염 및 칼륨 염 등의 알칼리 금속 염 또는 칼슘 염 등의 알칼리 토금속 염)을 언급할 수 있다.
화합물 (I) 또는 이의 제약상 허용가능한 염에는 이의 내부 염, 부가 생성물, 용매화물 및 수화물 등이 있다.
본 발명의 활성 성분 (I) 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 경구 또는 비경 구 투여할 수 있고, 정제, 과립제, 캡슐제, 산제, 주사 용액제 및 흡입제 등과 같은 통상적인 제약 제제로서 사용할 수 있다.
경구 투여용 제제를 위한 제약상 허용가능한 담체로서는 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들어 결합제 (시럽, 아라비아 검, 젤라틴, 소르비트, 트라가칸트 및 폴리비닐 피롤리돈 등), 부형제 (락토스, 당, 옥수수 전분, 인산칼륨, 소르비트 및 글리신 등), 윤활제 (스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 및 실리카 등), 붕해제 (감자 전분 등) 및 습윤제 (라우릴 황산나트륨 등)를 언급할 수 있다.
한편, 본 발명의 활성 성분을 비경구 투여하는 경우에는, 주사용 증류수, 생리 염수, 글루코스 수용액 등을 사용한 주사제 또는 점적 주입제의 형태 또는 좌제의 형태로 제형화할 수 있다.
화합물 (I) 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령, 체중, 상태 또는 질환의 종류 또는 정도에 따라 달라질 수 있고, 일반적으로 1일 당 약 0.1 내지 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 1일 당 약 0.3 내지 30 mg/kg일 수 있다.
화합물 (I) 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 우수한 고전도성 칼슘-활성화 K 채널 개방 활성을 가지며 세포의 막 전기 전위를 과분극시키므로, 예를 들어 고혈압, 천식, 조산, 과민성 대장 증후군, 만성 심부전, 협심증, 심근 경색, 뇌 경색, 지주막하 출혈, 뇌 혈관경련, 뇌 저산소증, 말초 혈관 장애, 불안증, 남성형 탈모증, 발기 기능장애, 당뇨병, 당뇨성 말초 신경 장애, 기타 당뇨성 합병증, 불임, 요석증 및 이에 동반되는 통증, 빈뇨, 요실금, 야뇨증 등의 예방제, 경감제 및(또는) 치료제로 사용할 수 있다.
본 명세서에서는 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알콕시술포닐기, 저급 알킬술파모일기, 저급 알킬카르바모일기, 저급 알킬아미노기 또는 저급 알킬술포닐아미노기로서는 탄소 원자수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄인 기, 특히 탄소 원자수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄인 기를 언급할 수 있다.
저급 알케닐기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 저급 알카노일아미노기 또는 저급 알콕시카르보닐기로서는 탄소 원자수 2 내지 7개의 직쇄 또는 분지쇄인 기, 특히 탄소 원자수 2 내지 5개의 직쇄 또는 분지쇄인 기를 언급할 수 있다.
시클로-저급 알킬기로서는 탄소 원자수가 3 내지 6개인 기를 언급할 수 있다.
할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 언급할 수 있다.
본 발명의 활성 성분인 질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물 (I)은 하기의 방법 A, 방법 B, 방법 C 또는 방법 D로 제조할 수 있으나, 제조 방법은 이러한 방법에 제한되지 않는다.
방법 A
Figure 112003038341411-pct00002
상기 식에서, X1은 NH, O 또는 S를 나타내고, 다른 기호들은 상기에서 정의한 바와 동일한 의미이다.
질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물 (I) 중 화합물 (I-a)는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염을 축합 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
X1이 NH인 경우에는, 축합 시약으로서 예를 들어 암모니아 또는 암모늄 염 (아세트산암모늄, 포름산암모늄, 탄산암모늄, 벤조산암모늄 및 피콜산암모늄 등) 등을 적합하게 사용할 수 있고, X1이 O인 경우에는 축합 시약으로서 예를 들어 옥시염화인, 염화티오닐, 염화아세틸, 트리페닐포스핀-요오드, 트리페닐포스핀-포스겐, 황산, 폴리인산, p-톨루엔술폰산 등을 적합하게 사용할 수 있으며, X1이 S인 경우에는 축합 시약으로서 예를 들어 오황화인, 로손 시약 (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드) 등을 적합하게 사용할 수 있다.
본 발명의 반응은 적합한 용매 중에서 수행하거나 용매의 부재하에서 수행할 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 한에는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들 어 아세트산, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 아세토니트릴 또는 상기 용매들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 반응은 15 내지 150℃, 특히 실온 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 B
상기 식에서, Z1은 반응성 잔기를 나타내고, 다른 기호들은 상기에서 정의한 바와 동일한 의미이다.
또한, 화합물 (I) 중 화합물 (I-b)는 염기의 존재하에서 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다. 염기의 예로는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 수산화물 등을 적합하게 사용할 수 있다.
본 발명의 반응은 적합한 용매 중에서 수행하거나 용매의 부재하에서 수행할 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 한에는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 상기 언급한 용매들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 본 발명의 반응은 30 내지 150℃, 특히 60 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하 다.
방법 C
Figure 112003038341411-pct00004
상기 식에서, Z2는 반응성 잔기를 나타내고, W1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, W2는 저급 알킬기를 나타내며, 다른 기호들은 상기에서 정의한 바와 동일한 의미이다.
또한, 화합물 (I)은 팔라듐 촉매의 존재하에서 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물 또는 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 제조할 수도 있다. 팔라듐 촉매로서는 0가 또는 2가의 팔라듐 촉매, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트 등을 적합하게 사용할 수 있다.
화합물 (VI)를 사용하여 방법 C를 수행하는 경우, 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 염기로서, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 인산염, 알칼리 금속 불화물 등과 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민 등과 같은 유기 염기를 적합하게 사용할 수 있다.
본 발명의 반응은 적합한 용매 중에서 수행하거나 용매의 부재하에서 수행할 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 한에는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 벤젠, 클로로포름 또는 상기 용매들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 본 발명의 반응은 60 내지 150℃, 특히 80 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 D
Figure 112003038341411-pct00005
상기 식에서, 기호들은 상기에서 정의한 바와 동일한 의미이다.
또한, 화합물 (I) 중 화합물 (I-b)는 암모니아 또는 암모늄 염의 존재하에서 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 (IX)의 화합물 및 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
암모늄 염으로서는 예를 들어 아세트산암모늄, 포름산암모늄, 탄산암모늄, 벤조산암모늄, 피콜산암모늄 등을 적합하게 사용할 수 있다.
본 발명의 반응은 적합한 용매 중에서 수행하거나 용매의 부재하에서 수행할 수 있다. 용매는 반응을 방해하지 않는 한에는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 아세트산, 메탄올, 에탄올, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 상기 용매들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 본 발명의 반응은 0 내지 150℃, 특히 30 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하다.
상기에서 언급한 방법 A 내지 D에서, 화합물 (II), (III), (IV), (V), (VIII) 또는 (IX)는 염산염, 황산염 등과 같은 무기 산의 염 또는 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 등과 같은 무기 염기의 염으로서 사용할 수 있다.
Z1 및 Z2의 반응성 잔기로서는 할로겐 원자를 사용하는 것이 적합하다.
질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물 (I)은 상기 방법 중 하나로부터 수득된 목적 화합물을 다른 목적 화합물로 전환시켜 제조할 수 있다. 이러한 전환 반응은 화합물 중의 치환기(들)에 따라 적합하게 이용할 수 있고, 예를 들어 하기의 방법 (a) 내지 (v)에서 언급한 바와 같은 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
방법 (a):
R1 또는 R2가 할로겐 원자인 화합물 (I)은 상응하는 R1 또는 R2가 수소 원자인 화합물 (I)을 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 할로겐화제로서는 브롬, 염소, 요오드, [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠, N-브로모숙신산 이미드 등을 적합하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 30℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (b):
R1 또는 R2가 치환되거나 비치환된 아릴기 또는 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭기인 화합물 (I)은 촉매의 존재하에서 상응하는 R1 또는 R2가 할로겐 원자인 화합물 (I)을 (트리-저급 알킬)(치환되거나 비치환된 아릴)주석 화합물 또는 (트리-저급 알킬)(치환되거나 비치환된 헤테로시클릭)주석 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 촉매로서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등과 같은 0가 또는 2가의 팔라듐 촉매를 적합하게 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 염화아연, 브롬화아연, 요오드화아연 등과 같은 아연 염의 존재하에서 진행되는 것이 더욱 적합하다. 상기 반응은 50℃ 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하다.
또한, 상기 반응은 염기의 존재하에서 주석 화합물 대신에 상응하는 붕산 또는 이의 에스테르를 사용하여 수행할 수도 있다. 팔라듐 촉매 및 염기로서는 상기 방법 C에서 언급한 촉매 및 염기를 사용하는 것이 적합하다. 상기 반응은 60℃ 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (c):
R1 또는 R2가 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭기-치환된 카르보닐기인 화합물 (I)은 상응하는 R1 또는 R2가 치환된 카르바모일기인 화합물 (I)을 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 리튬과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 -78℃ 내지 30℃에서 진행되는 것이 적합하다. 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 리튬은 예를 들어 상응하는 할로게노-헤테로시클릭 화합물을 n-부틸 리튬으로 리튬화시켜 제조할 수 있다.
방법 (d):
X가 N-R4이고 R4가 치환되거나 비치환된 알킬기인 화합물 (I)은 염기의 존재 하에서 상응하는 X가 N-R4이고 R4가 수소 원자인 화합물 (I)을 치환되거나 비치환된 저급 알킬 할라이드 (저급 알킬 요오드화물, 저급 알킬 염화물 및 저급 알킬 브롬화물 등) 또는 저급 알킬 술폰산염 (저급 알킬 트리플루오로메탄술폰산염 및 저급 알킬 메탄술폰산염 등)와 반응시켜 제조할 수 있다. 염기로서는 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 알콕시드, 알칼리 금속 수산화물 등을 적합하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 30℃ 내지 80℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (e):
R1 또는 R2가 포르밀아미노기 또는 N-저급 알킬-N-포르밀아미노기인 화합물 (I)은 상응하는 R1 또는 R2가 아미노기 또는 N-저급 알킬아미노기인 화합물 (I)을 포름산 저급 알킬 에스테르 (메틸 에스테르 및 에틸 에스테르 등)와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 60℃ 내지 100℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (f) :
R1 또는 R2가 N-메틸아미노기, N-저급 알킬-N-메틸아미노기 또는 N-에틸아미노기인 화합물 (I)은 상응하는 R1 또는 R2가 포르밀아미노기, N-저급 알킬-N-포르밀아미노기 또는 N-아세틸아미노기인 화합물 (I)을 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다. 환원제로서는 보란 복합체 (보란-디메틸술피드 복합체), 리튬 알루미늄 수소화물 등을 적합하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 60℃에서 진행되는 것 이 적합하다.
방법 (g):
R1 또는 R2가 저급 알콕시카르보닐아미노기인 화합물 (I)은 염기의 존재하에서 상응하는 R1 또는 R2가 아미노기인 화합물 (I)을 저급 알콕시카르보닐 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 염기로서는 피리딘, 트리에틸아민, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 저급 알콕시드, 알칼리 금속 수소화물 등을 적합하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 30℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (h):
R1 또는 R2가 히드록시-저급 알킬기인 화합물 (I)은 염기의 존재하에서 상응하는 R1 또는 R2가 수소 원자인 화합물 (I)을 포름알데히드 또는 저급 알킬 알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다. 염기로서는 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 저급 알콕시드, 트리에틸아민 등을 적합하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 60℃ 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (i):
R1 또는 R2가 할로게노-저급 알킬기인 화합물 (I)은 상응하는 R1 또는 R 2가 히드록시-저급 알킬기인 화합물 (I)을 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 할로겐화제로서는 염화티오닐, 브롬화티오닐 등을 적합하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 50℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (j):
R1 또는 R2가 저급 알콕시-저급 알킬기인 화합물 (I)은 상응하는 R1 또는 R2가 할로게노-저급 알킬기인 화합물 (I)을 저급 알칸올과 반응시켜 제조할 수 있다. 저급 알칸올로서는 메탄올, 에탄올 등을 적합하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 30℃ 내지 0℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (k):
R1 또는 R2가 저급 알킬티오-저급 알킬기인 화합물 (I)은 상응하는 R1 또는 R2가 할로게노-저급 알킬기인 화합물 (I)을 저급 알킬 술피드 염과 반응시켜 제조할 수 있다. 저급 알킬 술피드 염으로서는 나트륨 메틸 술피드 등과 같은 알칼리 금속 저급 알킬 술피드를 적합하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 알콕시드 등을 적합하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 60℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (l):
R1 또는 R2가 저급 알킬술피닐-저급 알킬기 또는 저급 알킬술포닐-저급 알킬기인 화합물 (I)은 상응하는 R1 또는 R2가 저급 알킬티오-저급 알킬기인 화합물 (I)을 산화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 산화제로서는 메타클로로퍼벤조산, 과산화수소 수용액 등을 적합하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 -20℃ 내지 30℃에서 진 행되는 것이 적합하다.
방법 (m):
R1 또는 R2가 카르복시-저급 알킬기 또는 카르복시-저급 알케닐기인 화합물 (I)은 상응하는 R1 또는 R2가 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬 또는 시아노-저급 알킬기 또는 저급 알콕시카르보닐-저급 알케닐 또는 시아노-저급 알케닐기인 화합물 (I)을 염기 또는 산으로 가수분해시켜 제조할 수 있다. 염기로서는 알칼리 금속 수산화물 등을 적합하게 사용할 수 있다. 산으로서는 염산 또는 삼브롬화붕소 등을 적합하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 80℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (n):
R3이 술포기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물 (I)은 상응하는 R3이 헤테로시클릭기인 화합물 (I) (헤테로시클릭 고리 중에서 술포기가 결합된 곳 이외의 다른 위치에서 치환될 수 있음)을 할로게노술폰산 (클로로술폰산 등)과 반응시킨 후, 염기성 수용액 (수성 암모니아 등)으로 처리하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 50℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (o):
R3이 술파모일기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물 (I)은 상응하는 R3가 클로로술포닐기로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물 (I)을 암모니아로 처리하여 제조 할 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 60℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (p):
R1, R2 또는 R3이 히드록시-저급 알킬기로 치환된 헤테로시클릭기이거나 R1 또는 R2가 히드록시-저급 알킬기인 화합물 (I)은 상응하는 R1, R2 또는 R3이 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기로 치환된 헤테로시클릭기이거나 상응하는 R1 또는 R2가 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기인 화합물 (I)을 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다. 환원제로서는 리튬 알루미늄 수소화물, 수소화붕소리튬, 보란 복합체 (보란-디메틸술피드 복합체 등) 등을 적합하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 60℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (q):
R1 또는 R2가 치환되거나 비치환된 카르바모일기인 화합물 (I)은 축합제의 존재하에서 상응하는 R1 또는 R2가 카르복실기인 화합물 (I)을 상응하는 치환되거나 비치환된 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 축합제로서는 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 디에틸시아노포스페이트 등을 적합하게 사용할 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 50℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (r):
R3이 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로 치환된 피리딜기이거나 R3이 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로 치환된 피라지닐기인 화합물 (I)은 상응하는 R3이 할로게노피리딜기 또는 할로게노피라지닐기인 화합물 (I)을 상응하는 모노- 또는 디-저급 알킬아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 30℃ 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (s):
R3이 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로 치환된 피리미디닐기인 화합물 (I)은 상응하는 R3이 저급 알킬티오기로 치환된 피리미디닐기인 화합물 (I)을 산화제와 반응시킨 후에 생성된 화합물을 상응하는 모노- 또는 디-저급 알킬아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 산화제의 예로는 m-클로로퍼벤조산, 과산화수소 등을 들 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 30℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (t):
R1 또는 R2가 치환되거나 비치환된 카르바모일-저급 알킬기인 화합물 (I)은 축합제의 존재하에서 상응하는 R1 또는 R2가 카르복시-저급 알킬기인 화합물 (I)을 상응하는 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 축합제의 예로는 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 디에틸 시아노포스포네이트 등을 들 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 50℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (u):
R1 또는 R2가 시아노-저급 알킬기인 화합물 (I)은 상응하는 R1 또는 R2가 카르바모일-저급 알킬기인 화합물 (I)을 탈수제와 반응시켜 제조할 수 있다. 탈수제의 예로는 옥시염화인, 아세트산 무수물, 염화티오닐 등을 들 수 있다. 상기 반응은 50℃ 내지 100℃에서 진행되는 것이 적합하다.
방법 (v):
R1 또는 R2가 테트라졸릴-저급 알킬기인 화합물 (I)은 상응하는 R1 또는 R2가 시아노-저급 알킬기인 화합물 (I)을 아지드 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 아지드 화합물의 예로는 아지드화나트륨, 아지드화트리알킬주석, 아지드화트리알킬실릴 등을 들 수 있다. 상기 반응은 80℃ 내지 120℃에서 진행되는 것이 적합하다.
상기 방법 (a) 내지 (v)에서 언급한 반응들은 불활성 용매 중에서 반응하도록 수행하거나 용매의 부재하에서 수행할 수 있으며 특별히 제한되지 않고, 상기 용매의 예로는 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 물, 에틸 아세테이트, 디메톡시에탄, 톨루엔, 벤젠 등 또는 상기 용매들의 혼합 용매를 들 수 있다.
또한, 화합물 (I) 중에는 공지된 화합물이 포함되고, 이들 공지된 화합물들은 예를 들어 일본국 특허 공개 제5832/1972호, 동 제29771/1973호, 동 제172488/1984호, 동 제34951/1985호, 동 제188371/1985호 및 동 제167676/1986호, 미국 특허 제3,470,195호, 동 제3,476,766호, 동 제3,546,342호, 동 제3,574,228호 및 동 제3,905,961호, 국제 공개 W095/04724 및 W099/01128, 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 34 (8), 3111-3120 (1986)], [Chem. Pharm. Bull., 36 (11), 4435-4440 (1988)], [Chem. Pharm. Bull., 40 (12), 3206-3213 (1992)], [Angew. Chem., 85 (13), 584-585 (1973)], [J. Heterocyclic Chem., 22 (2), 569-574 (1985)], [J. Med. Chem., 29 (3), 333-341 (1986)], [J. Med. Chem., 31 (6), 1197-1204 (1988)] 등에 보고되어 있다. 그러나, 상기 참고문헌에는 이들 화합물이 고전도성 칼슘-활성화 K 채널 개방 활성을 갖는다는 것은 기재되어 있지 않다.
추가로, 본 발명의 출발 화합물 (II) 또는 (III)은 예를 들어 문헌 [J. Med. Chem., 29, 333-341 (1986)], [Chem. Pharm. Bull., 34 (8), 3111-3120 (1986)] 또는 일본국 특허 공개 제167676/1986호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화합물 (II)는 특히 하기 언급한 바와 같은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112003038341411-pct00006
상기 식에서, 기호들은 상기에서 정의한 바와 동일한 의미이다.
또한, 화합물 (V) 중에서 R2가 할로겐 원자인 화합물 (V-a)는 특히 하기 언 급한 바와 같은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112003038341411-pct00007
상기 식에서, Z3은 할로겐 원자를 나타내고, 다른 기호들은 상기에서 정의한 바와 동일한 의미이다.
본 발명의 활성 성분들은 하기하는 제조예로 예시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제조예
제조예 1
2-(6-메틸니코티노일아미노)-1-(3-피리딜)-1-부탄온의 조 생성물 (425 mg)을 아세트산 (5 ml) 중에 용해시키고, 상기 용액에 암모늄 아세테이트 (2.30 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 수성 암모니아 28％를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제 거하였다. 잔류물에 염화수소-메탄올 용액을 첨가하고 용매를 다시 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세톤으로 연화처리하여 5-에틸-2-(2-메틸피리딘-5-일) -4-(3-피리딜)이미다졸 트리히드로클로라이드 (369 mg)를 담황색빛의 결정성 분말로서 수득하였다.
융점: 270 내지 273℃ (분해됨)
MS-APCI (m/z): 265 (MH+)
제조예 2 내지 42
표 1에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 1과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00008
Figure 112003038341411-pct00009
Figure 112003038341411-pct00010
Figure 112003038341411-pct00011
Figure 112003038341411-pct00012
Figure 112003038341411-pct00013
Figure 112003038341411-pct00014
Figure 112003038341411-pct00015
Figure 112003038341411-pct00016
Figure 112003038341411-pct00017
Figure 112003038341411-pct00018
제조예 43
4-시아노-2-(4-플루오로벤조일아미노)-1-(3-피리딜)-1-부탄온 (500 mg)을 아세트산 (3 ml) 중에 용해시키고, 암모늄 아세테이트 (2.99 g)를 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후, 수성 암모니아 28％를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 (flush) 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 2)로 정제하고 염화수소-에탄올로 처리하여 5-(2-시아노에틸)-2-(4-플루오로페닐)-4-(3-피리딜)이미다졸 디히드로클로라이드 (172 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z) : 293 (MH+)
제조예 44 내지 62
표 2에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 43과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00019
Figure 112003038341411-pct00020
Figure 112003038341411-pct00021
Figure 112003038341411-pct00022
Figure 112003038341411-pct00023
제조예 63
옥시염화인 (0.24 ml)을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중의 2-(5-클로로티오펜-2-일)아미노-1-(3-피리딜)-1-부탄온 (610 mg) 용액에 적가하면서 빙냉시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 추가로 60℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하고 염화수소-에탄올 용액으로 처리하여 2-(5-클로로티오펜-2-일)-4-에틸-5-(3-피리딜)옥사졸 히드로클로라이드 (466 mg)를 담황색빛의 분말로서 수득하였다.
융점: 201 내지 204℃
MS-APCI (m/z): 291/293 (MH+)
제조예 64 및 65
표 3에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 63과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00024
제조예 66
아세토니트릴 (5 ml) 중의 2-브로모-2'-메톡시-아세토페논 (514 mg), 4-플루오로벤즈아미딘 히드로클로라이드 (392 mg) 및 탄산칼륨 (930 mg)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 유기층을 수집하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메톡시페닐)이미다졸 (1.54 g)을 담황색빛의 결정으로서 수득하였다. 상기 화합물을 염화수소-에탄올 용액으로 처리하여 염산염 형태로 전환시켰다.
융점: 165 내지 167℃ (유리 물질)
융점: 245 내지 248℃ (염산염)
MS-APCI (m/z): 269 (MH+) (염산염)
제조예 67
2 M 탄산나트륨 수용액 (1 ml) 및 디메톡시에탄 (3 ml) 중의 5-에틸-2-요오도-4-(3-피리딜)이미다졸 (150 mg), 3-히드록시메틸티오펜-2-붕산 (105 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (58 mg)의 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 수집하고 염수로 세척한 후, 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 NH 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: 에틸 아세테이트)로 정제하고 염화수소-디옥산 용액으로 처리하여 5-에틸-2-(3-히드록시메틸티오펜-2-일)-4-(3-피리딜)이미다졸 디히드로클로라이드 (110 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z) : 286 (MH+)
제조예 68
표 4에 나타낸 하기 화합물은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 67과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00025
제조예 69
아세트산 (120 ml) 중 에틸 2,3-디케토발레레이트 (8.00 g), 4-플루오로벤즈알데히드 (11.30 g) 및 암모늄 아세테이트 (35.00 g)의 혼합물을 70 내지 80℃에서 40분 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르의 혼합 용액으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하고 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜, 에틸 5-에틸-2-(4-플루오로페닐)이미다졸-4-카르복실레이트 (5.16 g)를 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점: 197 내지 198℃
MS-APCI (m/z): 263 (MH+)
제조예 70
에틸 5-에틸-2-(4-플루오로페닐)이미다졸-4-카르복실레이트 (2.81 g), 4 N 수산화나트륨 수용액 (14 ml), 에탄올 (35 ml) 및 테트라히드로푸란 (15 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 3시간 동안 환류시켰다. 4 N 수산화나트륨 수용액 (28 ml)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 10％ 염산으로 중화시키고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 고체를 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 첫번째 수확물인 5-에틸-2-(4-플루오로페닐)이미다졸-4-카르복실산 (1.06 g)을 무색의 분말로서 수득하였다. 또한, 여액을 HP-20 수지 (상표명) (닛폰 렌쓰이 가부시끼가이샤 (Nippon Rensui K. K.) 제품) (용매: 물 →메탄올)로 정제하여 두번째 수확물인 5-에틸-2-(4-플루오로페닐)이미다졸-4-카르복실산 (1.60 g)을 수득하였다.
ESI-MS (m/z): 233 (M-H)
제조예 71
N,N-디메틸포름아미드 (9 ml) 중 5-에틸-2-(4-플루오로페닐)이미다졸-4-카르 복실산 (600 mg), N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (325 mg), 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (540 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (381 mg) 및 트리에틸아민 (0.54 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-4-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)이미다졸 (656 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 278 (MH+)
제조예 72
테트라히드로푸란 (16 ml) 중의 2-브로모피리딘 (855 mg) 용액에 1.6 M n-부틸 리튬 (3.38 ml, 헥산 용액)을 -78℃의 아르곤 기체 분위기하에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (4 ml) 중의 5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-4-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)이미다졸 (300 mg) 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 빙-아세톤 냉각하에서 30분 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르-헥산으로 연화처리하여 5-에틸-2-(4-플루오로페닐)이미다졸-4-일-(2-피리딜)케톤 (324 mg)을 수득하였다. 생성물 132 mg을 염화수소-디옥산 용액으로 처리하여 디히드로클로라이드 염 (73 mg)을 무색의 고체로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 296 (MH+)
제조예 73
표 5에 나타낸 하기 화합물은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 72와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00026
제조예 74
아세토니트릴 (80 ml) 중에 2,2-디클로로부탄알 (16.2 g) 및 4-플루오로벤즈알데히드 (14.9 g)를 용해시켰다. 상기 용액에 28％ 수성 암모니아 (135 ml)를 적가하면서 빙냉시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올-디에틸 에테르로부터 결정화시켜 4-에틸-2-(4-플루오로페닐)이미다졸 (9.36 g)을 수득하였다 .
MS-APCI (m/z): 191 (MH+)
제조예 75 및 76
표 6에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 74와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00027
제조예 77
클로로포름 (100 ml) 중의 4-에틸-2-(4-플루오로페닐)이미다졸 (4.90 g) 현탁액에 브롬 (4.53 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고 유기층을 수집하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물 클로로포름으로부터 결정화시켜 5-브로모-4-에틸-2-(4- 플루오로페닐)이미다졸 (5.16 g)을 무색의 결정으로서 수득하였다. 생성물 53 mg을 4 N 염화수소-디옥산 용액으로 처리하여 5-브로모-4-에틸-2-(4-플루오로페닐)이미다졸 (60 mg)을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점: 192 내지 193℃ (유리 물질)
MS-APCI (m/z): 269/271 (MH+) (유리 물질)
융점: 219 내지 221℃ (분해됨) (염산염)
MS-APCI (m/z): 269/271 (MH+) (염산염)
제조예 78 및 79
표 7에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 77과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00028
제조예 80
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 5-브로모-4-에틸-2-(4-플루오로페닐)이미다졸 (100 mg), 트리부틸(3-피리딜)주석 (206 mg), 염화아연 (53 mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (26 mg)의 혼합물을 아르곤 분위기하에서 5시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 10％ 불화칼륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 4)로 정제하고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시키고, 염화수소-메탄올 용액으로 처리하여 5- 에틸-2-(4-플루오로페닐)-4-(3-피리딜)이미다졸 디히드로클로라이드 (48 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 268 (MH+)
제조예 81 내지 101
표 8에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 80과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00029
Figure 112003038341411-pct00030
Figure 112003038341411-pct00031
Figure 112003038341411-pct00032
Figure 112003038341411-pct00033
Figure 112003038341411-pct00034
제조예 102
N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중의 5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-4-(3-피리딜)이미다졸 (481 mg) 용액에 수소화나트륨 (79 mg, 60％ 광유)를 첨가하면서 빙-아세톤 냉각시키고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 요오드화메틸 (307 mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5)로 정제하고, 염화수소-메탄올 용액으로 처리하여 5-에틸-2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-(3-피리딜)이미다졸 디히드로클로라이드 (285 mg)를 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 282 (MH+)
제조예 103 및 104
표 9에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 102와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00035
제조예 105
5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-4-페닐이미다졸 (1.00 g) 및 에틸 포르메이트 (10 ml)의 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 5-포르밀아미노-2-(4-플루오로페닐)-4-페닐이미다졸 (1.17 g)을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점: 245 내지 247℃
MS-APCI (m/z): 282 (MH+)
제조예 106
에틸 포르메이트 (20 ml) 중의 5-메틸아미노-2-(4-플루오로페닐)-4-페닐-이미다졸 (560 mg)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 디에틸 에테르-헥산으로부터 결정화시켜 5-포르밀메틸아미노-2-(4-플루오로페닐)-4-페닐-이미다졸 (480 mg)을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점: 256 내지 258℃
MS-APCI (m/z): 296 (MH+)
제조예 107
테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 5-포르밀아미노-2-(4-플루오로페닐)-4-페닐이미다졸 (1.06 g) 용액에 10 M 보란-디메틸술피드 복합체 (1.90 ml)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물에 10％ 염산을 서서히 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하여 혼합물을 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 5-메틸아미노-2-(4-플루오로페닐)-4-페닐이미다졸 (702 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다. 생성물 88 mg을 염화수소-메탄올 용액으로 처리하여 염산염 (84 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
융점: 253 내지 255℃
MS-APCI (m/z): 268 (MH+)
제조예 108
테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 5-포르밀메틸아미노-2-(4-플루오로페닐)-4-페닐이미다졸 (200 mg) 용액에 10 M 보란-디메틸술피드 복합체 (0.34 ml)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물에 10％ 염산을 서서히 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하여 혼합물을 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제한 후, 염화수소-메탄올 용액으로 처리하여 5-디메틸아미노-2-(4-플루오로페닐)-4-페닐이미다졸 히드로클로라이드 (174 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 282 (MH+)
제조예 109
염화메틸렌 (5 ml) 중의 5-아미노-2-(4-플루오로페닐)-4-페닐이미다졸 (63 mg) 및 피리딘 (40 mg) 용액에 메틸 클로로카르보네이트 (28 mg)를 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르를 첨가하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고 분말 을 여과로 수집하였다. 상기 분말을 염화수소-메탄올 용액으로 처리하여 5-메톡시카르보닐아미노-2-(4-플루오로페닐)-4-페닐이미다졸 히드로클로라이드 (67 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 312 (MH+)
제조예 110
테트라히드로푸란 (7 ml) 중의 5-아세틸아미노-2-(4-플루오로페닐)-4-페닐이미다졸 (142 mg) 용액에 10 M 보란-테트라히드로푸란 복합체 (12 ml, 테트라히드로푸란 용액)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물에 10％ 염산을 서서히 첨가하고 혼합물을 60℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 2)로 정제한 후, 염화수소-메탄올 용액으로 처리하여 5-에틸아미노-2-(4-플루오로페닐)-4-페닐이미다졸 히드로클로라이드 (89 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 282 (MH+)
제조예 111
에틸 포르메이트 (8 ml) 중의 5-에틸아미노-2-(4-플루오로페닐)-4-페닐-이미다졸 (145 mg) 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축하고 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 5-포르밀에틸아미노-2-(4-플루오로페닐) -4-페닐이미다졸 (136 mg)을 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점: 201 내지 202℃
MS-APCI (m/z) : 310 (MH+)
제조예 112
2-(5-클로로티오펜-2-일)-4-(3-피리딜)이미다졸 (1.07 g), 35％ 포르말린 수용액 (35 ml), 탄산칼륨 (1.70 g), 이소프로판올 (30 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (l0 ml)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 물을 혼합물에 첨가하고 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 메탄올 중에 용해시키고 여과로 불용성 물질을 제거한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 2-(5-클로로티오펜-2-일)-5-히드록시메틸-4-(3-피리딜)이미다졸 (519 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 292/294 (MH+)
제조예 113 및 118
표 10에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 112와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00036
Figure 112003038341411-pct00037
Figure 112003038341411-pct00038
제조예 119
염화메틸렌 (5 ml) 중의 2-(5-클로로티오펜-2-일)-5-히드록시메틸-4-(3-피리딜)이미다졸 (200 mg) 용액에 염화티오닐 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 2-(5-클로로티오펜-2-일)-5-클로로메틸-4-(3-피리딜)이미다졸 디히드로클로라이드의 조 생성물 (260 mg)을 황색빛의 분말로서 수득하였다.
제조예 120
메탄올 (10 ml) 중에 2-(5-클로로티오펜-2-일)-5-클로로메틸-4-(3-피리딜)이미다졸 디히드로클로라이드의 조 생성물 (260 mg)을 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란의 혼합 용액으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1)로 정제한 후, 염화수소-디옥산 용액으로 처리하여 2-(5-클로로티오펜-2-일)-5-메톡시메틸-4-(3-피리딜)이미다졸 디히드로클로라이드 (63 mg)를 담황색빛의 분말로서 수득하였다.
융점: 245 내지 248℃ (분해됨)
MS-APCI (m/z): 306/308 (MH+)
제조예 121 내지 128
표 11에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 112 또는 120과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00039
Figure 112003038341411-pct00040
제조예 129
염화메틸렌 (10 ml) 중의 2-(3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸-4-(3-피리딜)이미다졸 (389 mg) 용액에 염화티오닐 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 2-(3-플루오로페닐)- 5-클로로메틸-4-(3-피리딜)이미다졸 디히드로클로라이드의 조 생성물 (508 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
제조예 130
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 2-(3-플루오로페닐)-5-클로로메틸-4-(3-피리딜)이미다졸 디히드로클로라이드의 조 생성물 (268 mg) 현탁액에 15％ 나트륨 메틸 술피드 수용액 (0.95 ml) 및 트리에틸아민 (206 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 19 : 1)로 정제하여 2-(3-플루오로페닐)-5-메틸티오메틸-4-(3-피리딜)이미다졸 (198 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다 .
MS-APCI (m/z): 300 (MH+)
제조예 131 내지 134
표 12에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 130과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00041
제조예 135
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 2-(3-플루오로페닐)-5-메틸티오메틸-4-(3-피리딜)이미다졸 (152 mg) 용액에 메타클로로퍼벤조산 (97 mg, 70％ 순도)을 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 19 : 1)로 정제한 후, 염화수소-디옥산 용액으로 처리하여 2-(3-플루오로페닐)-5-메틸술피닐메틸-4-(3-피리딜)이미다졸 히드로클로라이드 (140 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 316 (MH+)
제조예 136 내지 140
표 13에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 135와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00042
Figure 112003038341411-pct00043
제조예 141
에틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-5-(3-피리딜)-옥사졸-4-일 아세테이트 (68 mg), 수산화리튬 (9 mg), 에탄올 (4 ml) 및 물 (4 ml)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 10％ 염산으로 pH 4로 산성화시키고 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 상기 고체를 염화수소-디옥산 용액으로 처리하여 2-(5-클로로티오펜-2-일)-5-(3-피리딜)옥사졸-4-일 아세트산 히드로클로라이드 (50 mg)를 담황색빛의 분말로서 수득하였다.
융점: 234 내지 238℃ (분해됨)
MS-APCI (m/z): 321/323 (MH+)
제조예 142
표 14에 나타낸 하기 화합물은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 141과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00044
제조예 143 및 144
클로로술폰산 (15 ml) 중의 2-(5-클로로티오펜-3-일)-5-에틸-4-(3-피리딜)이미다졸 (2.00 g)의 혼합물을 실온에서 1주 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 28％ 수성 암모니아 (500 ml)에 서서히 적가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올-테트라히드로푸란 (5 : 1) 중에 용해시키고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1 →2.5 : 1)한 후에 NH 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1 →4 : 1)로 정제하여 2-(5-클로로-2-술포티오펜-3-일)-5-에틸-4-(3-피리딜)이미다졸 및 2-(5-클로로-2-술파모일티오펜-3-일)-5-에틸-4-(3-피리딜)이미다졸을 수득하였다. 각각의 생성물을 염화수소-디옥산 용액으로 처리하여 2-(5-클로로-2-술포티오펜-3-일)-5-에틸-4-(3-피리딜)이미다졸 디히드로클로라이드 (741 mg) 및 2-(5-클로로-2-술파모일티오펜-3-일)-5-에틸-4-(3-피리딜)이미다졸 디 히드로클로라이드 (105 mg)를 각각 무색의 분말로서 수득하였다.
2-(5-클로로-2-술포티오펜-3-일)-5-에틸-4-(3-피리딜)이미다졸 디히드로클로라이드 (제조예 143)
ESI-MS (m/z): 368 (M-H)
2-(5-클로로-2-술파모일티오펜-3-일)-5-에틸-4-(3-피리딜)이미다졸 디히드로클로라이드 (제조예 144)
MS-APCI (m/z): 369 (MH+)
제조예 145
테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 2-(2-에톡시카르보닐티오펜-3-일)-5-에틸-4-(3-피리딜)이미다졸 (879 mg) 용액에 리튬 알루미늄 수소화물 (204 mg)를 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 칼륨 나트륨 타르타레이트 수용액 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하면서 빙냉시키고 유기층을 수집하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 19 : 1)로 정제한 후, 염화수소-에탄올 용액으로 처리하여 2-(2-히드록시메틸티오펜-3-일)-5-에틸-4-(3-피리딜)이미다졸 디히드로클로라이드 (788 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 286 (MH+)
제조예 146
테트라히드로푸란 (3.5 ml) 중의 에틸 2-(5-클로로티오펜-2-일)-4-(3-피리 딜)이미다졸-5-일 아세테이트 (122 mg) 용액에 리튬 알루미늄 수소화물 (15 mg)를 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 2.5시간 동안 교반하면서 빙냉시켰다. 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하면서 빙냉시키고 유기층을 수집하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (TLC) (실리카 겔; 용매: 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 2-(5-클로로티오펜-2-일)-5-히드록시에틸-4-(3-피리딜)이미다졸 (109 mg)을 무색의 결정성 분말로서 수득하였다. 생성물 27 mg을 염화수소-디옥산 용액으로 처리하여 디히드로클로라이드 염 (26 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
융점: 179 내지 180℃ (유리 물질)
MS-APCI (m/z): 306 (MH+) (염산염)
제조예 147
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 옥시염화인 (0.12 ml) 및 에틸 4-(4-플루오로벤조일아미노)-4-(2-티에닐)-3-케토부티레이트 (349 mg)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여 에틸 2-(4-플루오로페닐)-4-(2-티에닐)옥사졸-5-일 아세테이트 (95 mg)를 담황색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 332 (MH+)
제조예 148
테트라히드로푸란 (3 ml) 및 에탄올 (3 ml) 중의 에틸 2-(4-플루오로페닐)-4-(2-티에닐)옥사졸-5-일 아세테이트 (94 mg) 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10％ 염산을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, 0.5 M 나트륨 메톡시드 (556 ㎕, 메탄올 용액)를 상기 용액에 첨가하고 용매를 감압하에 제거하여 나트륨 2-(4-플루오로페닐)-4-(2-티에닐)옥사졸-5-일 아세테이트 (90 mg)를 담갈색빛의 분말로서 수득하였다.
ESI-MS (m/z): 302 (M-H)
제조예 149
클로로포름 (110 ml) 중의 에틸 2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 아세테이트 (11.10 g) 용액에 브롬 (2.47 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가하고 유기층을 수집하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 헥산-디에틸 에테르로부터 결정화시켜 에틸 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 아세테이트 (7.47 g)를 무색의 결정으로서 수득하였다. 추가로, 여액을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 에틸 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)-옥사졸-4-일 아세테이트 (3.57 g)를 담황색빛의 결정으로서 수득하였다.
융점: 84 내지 85℃
MS-APCI (m/z): 323/330 (MH+)
제조예 150
클로로포름 (3 ml) 중의 에틸 2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 아세테이트 (249 mg), 요오드 (127 mg) 및 [비스(트리플루오로아세톡시)]요오도]벤젠 (244 mg)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가하고 유기층을 수집하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1)로 정제하여 에틸 2-(4-플루오로페닐)-5-요오드옥사졸-4-일 아세테이트 (300 mg)를 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점: 120 내지 122℃
MS-APCI (m/z): 376 (MH+)
제조예 151
2 M 탄산나트륨 수용액 (1.5 ml) 및 디메톡시에탄 (5 ml) 중의 에틸 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 아세테이트 (328 mg), 5-클로로티오펜-2-붕산 (244 mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (35 mg)의 혼합물을 1시 간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 6 : 1)로 정제하여 에틸 5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 아세테이트 (181 mg)를 담황색빛의 결정으로서 수득하였다.
융점: 129 내지 130℃
MS-APCI (m/z): 366/368 (MH+)
제조예 152
메탄올 (5 ml) 중의 에틸 5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 아세테이트 (115 mg) 용액에 4 N 수산화나트륨 수용액 (1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 10％ 염산을 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 수집하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, 0.5 M 나트륨 메톡시드 (605 ㎕, 메탄올 용액)를 상기 용액에 첨가하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세톤으로 연화처리하여 5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 아세트산 나트륨 염 (100 mg)을 담황색빛의 분말로서 수득하였다.
ESI-MS (m/z): 336 (M-H)
제조예 153 내지 166
표 15에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 63, 151 또는 152와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112004007258493-pct00205
Figure 112003038341411-pct00046
Figure 112003038341411-pct00047
Figure 112003038341411-pct00048
제조예 167 내지 202
표 16에 나타낸 하기 화합물들은 상기 제조예 중 하나와 유사한 방식으로 제조하거나 일본국 특허 공개 제5832/1972호, 동 제29771/1973호 등에 기재된 바와 같이 통상적으로 공지된 제조 방법으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00049
Figure 112003038341411-pct00050
Figure 112003038341411-pct00051
Figure 112003038341411-pct00052
Figure 112003038341411-pct00053
Figure 112003038341411-pct00054
Figure 112003038341411-pct00055
Figure 112003038341411-pct00056
Figure 112003038341411-pct00057
Figure 112003038341411-pct00058
제조예 203
염화메틸렌 (4.5 ml) 중의 에틸 3-아미노-4-(5-클로로티오펜-2-일)-4-옥소부티레이트 히드로클로라이드 (300 mg), 벤조[b]푸란-5-카르복실산 (245 mg), 3-에틸-1-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (289 mg), 1-히드록시-벤조트리아졸 (204 mg) 및 트리에틸아민 (0.35 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제한 후, 디이소프로필 에테르로 연화처리하여 에틸 3-[(5-벤조[b]푸로일)아미노-4-(5-클로로티오펜-2-일)-4-옥소부티레이트 (352 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
생성된 에틸 3-[(5-벤조[b]푸로일)아미노-4-(5-클로로티오펜-2-일)-4-옥소부티레이트 (331 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (4.08 ml) 중 용액에 포스포릴 클로라이드 (0.23 ml)를 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 600℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제한 후, 디이소프로필 에테르로 연화처리하여 에틸 2-(5-벤조[b]푸릴)-5-(5-클로로티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (257 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 388/390 (MH+)
제조예 204 내지 226
표 17에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 203과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00059
Figure 112003038341411-pct00060
Figure 112003038341411-pct00061
Figure 112003038341411-pct00062
Figure 112003038341411-pct00063
Figure 112003038341411-pct00064
제조예 227
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 4-[(5-벤조[b]푸로일)아미노아세틸]-2-클로로티오펜 (543 mg) 용액에 수소화나트륨 (71.3 mg, 60％ 광유)를 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 빙냉시킨 후, 에틸 브로모아세테이트 (0.21 ml)를 상기 혼합물에 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 5％ 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 에틸 3-[(5-벤조[b]푸로 일)아미노]-4-(5-클로로티오펜-3-일)-4-옥소부티레이트의 조 생성물 (896 mg)을 수득하였다.
생성된 에틸 3-[(5-벤조[b]푸로일)아미노]-4-(5-클로로티오펜-3-일)-4-옥소부티레이트의 조 생성물 (896 mg)의 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중 용액에 포스포릴 클로라이드 (0.48 ml)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 아세톤 = 7 : 1)로 정제한 후, 디에틸 에테르로 연화처리하여 에틸 2-(5-벤조[b]푸릴)-5-(5-클로로티오펜-3-일)옥사졸 -4-일 아세테이트 (349 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 388 (MH+)
제조예 228 내지 232
표 18에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 227과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00065
Figure 112003038341411-pct00066
제조예 233 내지 293
표 19에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 148 또는 152와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00067
Figure 112003038341411-pct00068
Figure 112003038341411-pct00069
Figure 112003038341411-pct00070
Figure 112003038341411-pct00071
Figure 112003038341411-pct00072
Figure 112003038341411-pct00073
Figure 112003038341411-pct00074
Figure 112003038341411-pct00075
Figure 112003038341411-pct00076
Figure 112003038341411-pct00077
Figure 112003038341411-pct00078
Figure 112003038341411-pct00079
Figure 112003038341411-pct00080
Figure 112003038341411-pct00081
Figure 112003038341411-pct00082
제조예 294 및 295
표 20에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 149와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00083
제조예 296
2 M 탄산나트륨 수용액 (0.75 ml) 및 디메톡시에탄 (3 ml) 중의 에틸 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 아세테이트 (164 mg), 페닐붕산 (91 mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (18 mg)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 아르곤 분위기하에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 6 : 1)로 정제하여 에틸 2-(4-플루오로페닐)-5-페닐옥사졸-4-일 아세테이트 (144 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
융점: 118 내지 120℃
MS-APCI (m/z): 326 (MH+)
제조예 297 내지 320
표 21에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 296과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00084
Figure 112003038341411-pct00085
Figure 112003038341411-pct00086
Figure 112003038341411-pct00087
Figure 112003038341411-pct00088
Figure 112003038341411-pct00089
제조예 321
클로로포름 (1.5 ml) 및 아세트산 (1.5 ml) 중의 에틸 2-(4-플루오로페닐)-5-(2-티에닐)옥사졸-4-일 아세테이트 (166 mg) 현탁액에 N-브로모숙신이미드 (94 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나 트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 수집하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르-n-헥산으로부터 결정화시켜 에틸 2-(4-플루오로페닐)-5-(5-브로모티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (147 mg)를 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 410/412 (MH+)
제조예 322
표 22에 나타낸 하기 화합물은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 321과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00090
제조예 323
에틸 2-(4-플루오로페닐)-5-[3-(2-메틸프로필옥시)-4-메톡시메톡시페닐]옥사졸-4-일 아세테이트 (300 mg), 4 N 염화수소-디옥산 용액 (5 ml) 및 에탄올 (5 ml)의 혼합 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고 n-헥산으로 세척하여 에틸 2-(4-플루오로페닐)-5-[3-(2-메틸프로필옥시)-4-히드록시페닐]옥사졸-4-일 아세테이트 (269 mg)를 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 414 (MH+)
제조예 324
표 23에 나타낸 하기 화합물은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 323과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00091
제조예 325
에탄올 (5 ml) 및 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 에틸 2-(4-플루오로페닐)-5-(5-포르밀-4-메틸티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (175 mg) 혼합 용액에 수소화붕소나트륨 (54 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔 류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 에틸 2-(4-플루오로페닐)-5-(5-히드록시메틸-4-메틸티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (125 mg)를 담황색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z) : 376 (MH+)
제조예 326
표 24에 나타낸 하기 화합물은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 325와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00092
제조예 327
메탄올 (20 ml) 중의 에틸 5-(3-벤질옥시페닐)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 아세테이트 (349 mg) 용액에 10％ 팔라듐-탄소 (350 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 분위기하에 교반하였다. 반응시킨 후, 팔라듐-탄소를 여과로 제거하고, 잔류물을 메탄올로 세척하고 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 에틸 2-(4-플루오로페닐)-5- (3-히드록시페닐)옥사졸-4-일 아세테이트 (195 mg)를 무색의 결정으로서 수득하였다.
융점: 175 내지 177℃
MS-APCI (m/z): 342 (MH+)
제조예 328
염화메틸렌 (3 ml) 중의 에틸 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일]-2-메틸프로피오네이트 (54 mg) 용액에 붕소 트리브로마이드 (0.45 ml, 1.O M 염화메틸렌 용액)를 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물에 다른 양의 붕소 트리브로마이드 (1.05 ml, 1.O M 염화메틸렌 용액)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하여 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일]-2-메틸프로피온산 (32 mg)을 수득하였다. 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 나트륨 메톡시드 (0.19 ml, 0.5 M 메탄올 용액)를 용액에 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세톤으로 연화처리하여 나트륨 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일]-2-메틸-프로피오네이트 (30 mg)를 담갈색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 330 (M-Na)
제조예 329
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 에틸 2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일 아세테이트 (130 mg) 용액에 수소화나트륨 (47 mg, 60％ 광유)을 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 요오드화메틸 (0.06 ml)을 빙조에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 수집하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: n-헥산 : 디이소프로필 에테르 = 5 : 1)로 정제하여 에틸 2-[2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일]-2-메틸프로피오네이트 (62 mg)를 무색의 오일로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 360 (MH+)
제조예 330
50％ 디메틸아민 수용액 (656 mg) 및 에탄올 (3 ml) 중의 에틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)-5-(5-클로로-티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (150 mg) 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 수집하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 에틸 아세테이트 = 7 : 1)로 정제하여 에틸 2-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)-5-(5-클로로티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (54 mg)를 담황색빛의 고체로서 수득하 였다.
MS-APCI (m/z): 392/394 (MH+)
제조예 331 및 332
표 25에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 330과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00093
제조예 333
N,N-디메틸포름아미드 (4.8 ml) 중의 메틸 3-(5-벤조[b]푸로일아미노)-4-(3-티에닐)-4-옥소부티레이트 (240 mg) 및 옥시염화인 (0.19 ml)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여 메틸 2-(5-벤조[b]푸릴)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일 아세테이트 (121 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 340 (MH+)
제조예 334 내지 336
표 26에 나타낸 하기 화합물들은 상기 제조예 중 하나와 유사한 방식으로 제조하거나 미국 특허 제3,470,195호 등에 기재된 바와 같이 통상적으로 공지된 제조 방법으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00094
제조예 337
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 2-[(4-플루오로벤조일아미노)아세틸]티오펜 (527 mg) 용액에 수소화나트륨 (88 mg, 60％ 광유)을 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 빙냉시킨 후, 아크릴로니트릴 (127 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 빙수를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중에 용해시키고, 포스포릴 클로라이드 (240 ㎕)를 상기 용액에 첨가하면서 빙냉시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 9 : 1 →7 : 1)로 정제하고, 헥산 및 에틸 아세테이트로 연화처리하여 4-(2-시아노에틸)-2-(4-플루오로페닐)-5-(2-티에닐)옥사졸 (132 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 299 (MH+)
제조예 338
4-(2-시아노에틸)-2-(4-플루오로페닐)-5-(2-티에닐)옥사졸 (95 mg), 농축 염산 (3 ml) 및 포름산 (4 ml)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 농축 염산 (1 ml)을 첨가한 후, 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 19 : 1)로 정제하였다. 생성된 무색의 분말을 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, 0.5 M 나트륨 메톡시드 (600 ㎕, 메탄올 용액)를 용액에 첨가하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세톤으로 연화처리하여 2-(4-플루오로페닐)-5-(2-티에 닐)옥사졸-4-일 프로피온산 나트륨 염 (103 mg)을 담갈색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 316 (M-Na)
제조예 339
(1) 에탄올 (3 ml) 중의 텔루륨 분말 (153 mg) 현탁액에 수소화붕소나트륨 (108 mg)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에서 15분 동안 환류시켰다. 상기 혼합물에 아세트산 (160 ㎕) 및 테트라히드로푸란 (4 ml) 중의 에틸 5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 아크릴레이트 (302 mg) 용액을 첨가하면서 빙냉시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1)로 정제하고, 헥산으로 연화처리하여 에틸 5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 프로피오네이트의 조 생성물 (263 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득한 생성물 (63 mg)의 테트라히드로푸란 (1 ml) 및 에탄올 (2 ml) 중 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 (170 ㎕)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 아세톤으로 연화처리하여 5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 프로피온산 나트륨 염 (60 mg)을 무색의 분말로서 수득하 였다.
MS-ESI (m/z): 350/352 (M-Na)
제조예 340
(1) 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시메틸옥사졸 (1.44 g) 및 이산화망간 (4.76 g)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-4-포르밀-옥사졸 (943 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 308 (MH+)
(2) 테트라히드로푸란 (12 ml) 중의 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (740 ㎕) 용액에 수소화나트륨 (153 mg, 60％ 광유)을 빙-아세톤조에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-4-포르밀옥사졸 (400 mg)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 30 : 1)로 정제한 후, 디에틸 에테르 및 헥산으로 연화처리하여 에틸 5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 아크릴레이트 404 mg을 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 378 (MH+)
제조예 341
테트라히드로푸란 (40 ml) 중의 5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시카르보닐옥사졸 (1.8 g) 및 수소화붕소리튬 (580 mg)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1.5시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 물 및 10％ 염산을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르-에틸 아세테이트로 연화처리하여 5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시메틸옥사졸 (1.48 g)을 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 310/312 (MH+)
제조예 342
상응하는 출발 물질을 이용하여 제조예 341과 유사한 방식으로 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시메틸옥사졸을 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 322/324 (MH+)
제조예 343
클로로포름 (100 ml) 중의 에틸 2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-카르복실레이트 (7.44 g) 용액에 브롬 (8.1 ml)을 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 8시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 10％ 티오황산나트륨 수용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였 다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 9)로 정제하여 에틸 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)-옥사졸-4-카르복실레이트 (9.21 g)를 담황색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 314/316 (MH+)
제조예 344
N,N-디메틸포름아미드 (80 ml) 중의 메틸 3-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로벤조일아미노)-3-옥소프로피오네이트 (7.25 g) 용액에 옥시염화인 (5.7 ml)을 적가하면서 빙냉시킨 후, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 100 : 1)로 정제한 후, 디에틸 에테르-헥산으로 연화처리하여 메틸 5-(5-클로로-티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-카르복실레이트 (2.8 g)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z) : 338/340 (MH+)
제조예 345
상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 344와 유사한 방식으로 메틸 5-(3-티에닐)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-카르복실레이트를 수득하였다.
제조예 346
테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 에틸 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-카르복실레이트 (600 mg), 0.05 M (4-클로로-3-플루오로페닐)아연 브로마이드 (6 ml, 테트라히드로푸란 용액) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (231 mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 아르곤 분위기하에 교반한 후, 40분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 10％ 염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 8)로 정제하여 에틸 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-카르복실레이트 (580 mg)를 담적색빛의 고체로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 364/366 (MH+)
제조예 347
테트라히드로푸란 (150 ml) 중의 p-플루오로벤즈아미드 (5 g), 에틸브로모피루베이트 (9.92 ml) 및 탄산수소나트륨 (15 g)의 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 불용성 물질을 셀라이트 패드를 통한 여과로 제거하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (30 ml) 중에 용해시키고 빙조에서 트리플루오로아세트산 무수물 (30 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 빙조에서 탄산수소나트륨 포화 수용액을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무 수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 9)로 정제하여 에틸 2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-카르복실레이트 (7.44 g)를 무색의 고체로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 236 (MH+)
제조예 348
(1) 물 (15 ml) 중의 2-[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일]메틸티오우레아 (200 mg) 현탁액에 염소 기체를 5분 동안 버블링하면서 빙냉시켰다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 메탄술포닐 클로라이드의 조 생성물을 수득하였다.
(2) (1)에서 수득한 생성물을 테트라히드로푸란 (3 ml) 중에 용해시키고, 28％ 수성 암모니아 (2 ml)를 상기 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일메탄술폰아미드 (164 mg)를 담황색빛의 고체로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 385/387 (MH+)
(3) (2)에서 수득한 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸 -4-일메탄술폰아미드 (125 mg)의 메탄올 중 용액에 0.5 M 나트륨 메톡시드 (0.64 ml, 메탄올 용액)를 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔류물을 아세톤으로 연화처리하여 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 메탄술폰아미드 나트륨 염 (80 mg)을 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 383/385 (MH+)
제조예 349
(1) 테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시메틸옥사졸 (965 mg) 및 염화티오닐 (1.1 ml) 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 염화티오닐 (1.1 ml)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 남아있는 휘발성 물질을 톨루엔과 증발시켜 제거하고, 감압하에서 추가로 건조시켜 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-클로로메틸-2-(4-플루오로페닐)옥사졸의 조 생성물 (925 mg)을 수득하였다.
(2) (1)에서 수득한 조 생성물 (925 mg) 및 티오우레아 (269 mg)의 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 용액을 15시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 1/3의 부피로 농축하고, 디에틸 에테르를 첨가하여 잔류물을 연화처리하여 2-[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-옥사졸-4-일]메틸티오우레아 히드로클로라이드 (954 mg)를 수득하였다.
MS APCI (m/z): 380/382 (MH+)
제조예 350
디클로로메탄 (10 ml) 중의 5-(2-시아노에틸)-2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메톡시페닐)이미다졸 (40 mg) 용액에 붕소 트리브로마이드 (94 mg)를 적가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 적가하면서 빙냉시킨 후, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 제조용 TLC (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = l : 1)로 정제하고, NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = l : 1)로 추가로 정제하였다. 생성물에 염화수소-에탄올 용액을 첨가하고 혼합물을 농축시켜 5-(2-시아노에틸)-2-(4-플루오로페닐)-4-(2-히드록시페닐)이미다졸 히드로클로라이드 (6 mg)를 무색의 고체로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 308 (MH+)
제조예 351 내지 355
표 27에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 43 및 제조예 152와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00095
Figure 112003038341411-pct00096
제조예 356
에탄올 (2.1 ml) 중의 에틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)-5-(5-클로로티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (70 mg) 및 40％ 클로로아세토알데히드 수용액 (47 ㎕)의 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 40％ 클로로아세토알데히드 수용액 (16 ㎕)을 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 49 : 1 →97 : 3)로 정제하여 에틸 2-(이미다조[a,1]피리딘-5-일)-5-(5-클로로티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (65 mg)를 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 388/390 (MH+)
제조예 357
(1) N,N-디메틸포름알데히드 (10 ml) 중의 에틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)-5-(5-클로로티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (1 g) 용액에 아지드화나트륨 (1.7 g)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1)로 정제하여 에틸 2-(6-아지도피리딘-3-일)-5-(5-클로로티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (401 mg)를 황색빛의 분말로서 수득하였다.
(2) 물 (2 ml) 및 아세트산 (8 ml) 중의 에틸 2-(6-아지도피리딘-3-일)-5-(5-클로로티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (401 mg) 및 트리페닐포스핀 (540 mg)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1 →2 : 3 →1 : 2)로 정제한 후, 디에틸 에테르로 연화처리하여 에틸 2-(6-아미노피리딘-3-일)-5-(5-클로로티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (177 mg)를 황색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 364/366 (MH+)
제조예 358
에탄올 (4 ml) 중의 에틸 5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(1-포르밀인돌린-5-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (160 mg) 및 6 N 염산 (2 ml)의 혼합물을 60℃에서 4일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하 였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 제조용 TLC (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 에틸 5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(5-인돌리닐)옥사졸-4-일 아세테이트 (53 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 389/391 (MH+)
제조예 359
테트라히드로푸란 (3.12 ml) 중의 에틸 2-(2-메틸티오피리미딘-5-일)-5-(5-클로로티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (156 mg) 현탁액에 메타클로로퍼벤조산 (88 mg, 70％ 순도)을 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다시 빙냉시킨 후, 70％ 메타클로로퍼벤조산 (40 mg)을 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 50％ 디메틸아민 수용액 (1 ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1)로 정제하여 에틸 2-(2-디메틸아미노피리미딘-5-일)-5-(5-클로로티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (139 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z) : 393/395 (MH+)
제조예 360 및 361
표 28에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 359 와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00097
제조예 362 내지 364
제조예 359 내지 361에서 수득한 화합물을 통상적인 방식에 따라 가수분해하여 표 29에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00098
제조예 365
에탄올 (3 ml) 중의 에틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일 아세테이트 (150 mg) 현탁액에 15％ 나트륨메틸 술피드 수용액 (2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 10％ 염산으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고 메탄 올 (5 ml) 중에 용해시키고, 0.5 M 나트륨 메톡시드 (495 ㎕, 메탄올 용액)를 상기 용액에 첨가하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세톤으로 연화처리하여 2-(6-메틸티오피리딘-3-일)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일 아세트산 나트륨 염 (74 mg)을 담황색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 331 (M-Na)
제조예 366
상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 365와 유사한 방식으로 2-(6-메틸티오피리딘-3-일)-5-(2-티에닐)옥사졸-4-일 아세트산 나트륨 염을 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 331 (M-Na)
제조예 367
에탄올 (5 ml) 중의 에틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)-5-(5-클로로티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (192 mg) 현탁액에 수소화나트륨 (100 mg, 60％ 광유)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 후, 물 (1 ml)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 30분 동안 추가로 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 10％ 염산으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 헥산으로 세척하고 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, 0.5 M 나트륨 메톡시드 (867 ㎕, 메탄올 용액)를 상기 용액에 첨가하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세톤으로 연화처리하여 2-(6-에톡시피리딘-3-일)-5-(5-클로로티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세트산 나트륨 염 (169 mg)을 담황색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 363/365 (M-Na)
제조예 368 및 369
표 30에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 367과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00099
제조예 370
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일 아세트산 (130 mg)의 혼합물에 N,N-카르보닐디이미다졸 (347 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄술폰아미드 (204 mg) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센 (0.32 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10％ 염산에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제한 후, 생성된 생성물을 메탄올 (10 ml) 중에 용해시키고 0.5 M 나트륨 메톡시드 (68 ㎕, 메탄올 용액)를 상기 용액에 첨가하고 용매를 감압하에 제거하여, N-[2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일 아세틸]메탄술폰아미드 나트륨 염 (42 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-ESI (m/z) : 379 (M-Na)
제조예 371
상응하는 출발 화합물을 제조예 370과 유사한 방식으로 처리하여 표 31에 나타낸 화합물을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00100
제조예 372
에탄올 (5 ml), 디에틸 에테르 (5 ml) 및 테트라히드로푸란 (6 ml) 중의 에틸 2-(4-플루오로페닐)-5-(5-클로로티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세테이트 (1.01 g)의 혼합물에 수소화나트륨 (110 mg, 60％ 광유)을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하면서 빙냉시켰다. 이소아밀 나이트리트 (647 mg)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 10％ 염산을 상기 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 조 생성물 (395 mg)을 포름산 (4 ml) 및 에탄올 (3 ml)로 취하였다. 상기 혼합물에 아연 분말 (291 mg)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 70℃에서 20분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 유리 필터를 통하여 여과하고, 잔류물을 에탄올로 세척하고 여액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르-헥산으로 연화처리하여 에틸 2-아미노-2-[5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일] 아세테이트 (307 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 381/383 (MH+)
제조예 373
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일 아세트산 (100 mg), 메톡시아민 히드로클로라이드 (37.6 mg), 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (95 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (67 mg) 및 트리에틸아민 (0.14 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하고 디에틸 에테르-헥산으로 연화처리하여 N-메톡시-[2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일]아세트아미드 (75 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 333 (MH+)
제조예 374 내지 377
상응하는 출발 물질을 제조예 373과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 32에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00101
제조예 378
(1) 아르곤 분위기하에서, 염화메틸렌 (10 ml) 중의 2-(4-플루오로페닐)-4-(2-히드록시에틸)-5-(3-티에닐)옥사졸 (300 mg) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (96 ㎕) 및 트리에틸아민 (188 ㎕)을 연속적으로 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 실 온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메탄술포닐옥시에틸)-5-(3-티에닐)옥사졸의 조 생성물을 수득하였다.
(2) N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 메탄술폰아미드 (136 mg) 용액에 수소화나트륨 (57 mg, 60％ 광유)을 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉시킨 후, (1)에서 수득한 조 생성물의 N,N-디메틸포름아미드 용액을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시킨 후, 염화암모늄 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1)로 정제한 후, 수득한 생성물을 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고 0.5 M 나트륨 메톡시드 (562 ㎕, 메탄올 용액)를 상기 용액에 첨가하고 용매를 감압하에 제거하여, 2-(4-플루오로페닐)-4-메탄술포닐아미노에틸-5-(3-티에닐)옥사졸 나트륨 염 (143 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-ESI (m/z): 365 (M-Na)
제조예 379
(1) t-부탄올 (30 ml) 중의 2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일 아세트산 (1.5 g), 디페닐포스포릴 아지드 (1.28 ml) 및 트리에틸아민 (0.83 ml)의 혼합물을 1일 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 클로로포름을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 가열하고, 불용성 물질을 여과로 제거하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1 : 9 →1 : 7)로 정제하여 4-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸-2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸 (501 mg)을 수득하였다 .
MS-APCI (m/z): 375 (MH+)
(2) 4 N 염화수소-디옥산 용액 중의 4-(t-부톡시카르보닐아미노)메틸-2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸 (455 mg) 용액을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 남아있는 휘발성 물질을 톨루엔과 증발시켜 제거하고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 4-아미노메틸-2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸 히드로클로라이드 (288 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 275 (MH+)
제조예 380
(1) 디클로로메탄 (5 ml) 중의 4-아미노메틸-2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸 (110 mg) 현탁액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.036 ml) 및 트리에틸아민 (0.15 ml)을 연속적으로 적가하면서 아세톤-빙냉시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 0 →95 : 5)로 정제하여 N-[2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일]메탄술폰아미드의 조 생성물 (140 mg)을 수득하였다.
(2) 조 N-[2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일]메탄술폰아미드 (133 mg)를 메탄올 (5 ml) 및 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에 용해시키고, 0.5 M 나트륨 메톡시드 (0.72 ml, 메탄올 용액)를 상기 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 생성된 잔류물을 아세톤으로 연화처리하여 N-[2-(4-플루오로페닐)-5-(3-티에닐)옥사졸-4-일]메탄술폰아미드 나트륨 염 (112 mg)을 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 353 (MH+)
제조예 381 내지 429
표 33에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 63과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00102
Figure 112003038341411-pct00103
Figure 112003038341411-pct00104
Figure 112003038341411-pct00105
Figure 112003038341411-pct00106
Figure 112003038341411-pct00107
Figure 112003038341411-pct00108
Figure 112003038341411-pct00109
Figure 112003038341411-pct00110
Figure 112003038341411-pct00111
Figure 112003038341411-pct00112
Figure 112003038341411-pct00113
Figure 112003038341411-pct00114
제조예 430 내지 479
표 34에 나타낸 하기 화합물들은 상응하는 출발 물질을 사용하여 제조예 148 또는 152와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00115
Figure 112003038341411-pct00116
Figure 112003038341411-pct00117
Figure 112003038341411-pct00118
Figure 112003038341411-pct00119
Figure 112003038341411-pct00120
Figure 112003038341411-pct00121
Figure 112003038341411-pct00122
Figure 112003038341411-pct00123
Figure 112003038341411-pct00124
Figure 112003038341411-pct00125
Figure 112003038341411-pct00126
Figure 112003038341411-pct00127
제조예 480
아세트산 (150 ml) 중의 에틸 3-(4-클로로벤조일아미노)-4-페닐-4-옥소부티레이트 (25 g)의 혼합물을 130℃로 가열하고, 매우 과량의 암모늄 아세테이트를 상기 혼합물에 첨가하였다. TLC로 반응의 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 냉각시켰다. 빙수를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 2-(4-클로로페닐)-4-페닐이미다졸-5-일 아세트아미드 (10.42 g)를 수득하였다.
MS-EI (m/z): 311 (M+)
제조예 481
N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중의 2-(4-클로로페닐)-4-페닐이미다졸-5-일 아세트아미드 (10.00 g) 용액에 옥시염화인 (8.9 ml)을 20℃ 미만에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 유기층을 수집하고 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 2-(4-클로로페닐)-5-시아노메틸-4-페닐이미다졸 (6.85 g)을 수득하였다.
MS-EI (m/z): 293 (M+)
제조예 482
상응하는 출발 물질을 제조예 112와 유사한 방식으로 처리하여 2-(5-클로로티오펜-3-일)-5-히드록시메틸-4-(3-피리딜)이미다졸을 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 292 (MH+)
제조예 483
상응하는 출발 물질을 제조예 130과 유사한 방식으로 처리하여 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸티오메틸-4-페닐이미다졸 히드로클로라이드를 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 298 (M+)
제조예 484
상응하는 출발 물질을 제조예 141과 유사한 방식으로 처리하여 2-(4-플루오로페닐)-5-(3-피리딜)옥사졸-4-일 아세트산 히드로클로라이드를 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 299 (M+)
제조예 485
테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 2-(2-히드록시메틸티오펜-3-일)-5-에틸-4-(3-피리딜)이미다졸 디히드로클로라이드 (212 mg) 및 산화망간 (2 g)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 테트라히드로푸란으로 세척하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1 →20 : 1)로 정제하여 2-(2-포르밀티오펜-3-일)-5-에틸-4-(3-피리딜)이미다졸 (93 mg)을 오렌지색 결정으로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 284 (MH+)
제조예 486
테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 2-(2-포르밀티오펜-3-일)-5-에틸-4-(3-피리딜)이미다졸 (68 mg) 용액에 3 M 메틸 마그네슘 브로마이드 (0.24 ml, 디에틸 에테르 용액)를 아르곤 분위기하의 빙조에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하여 2-[2-(1-히드록시에틸)티오펜-3-일]-5-에틸-4-(3-피리딜)이미다졸 디히드로클로라이드 (60 mg)를 오렌지-갈색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 300 (MH+)
제조예 487
(1) 사염화탄소 (7 ml) 중의 에틸 4-(2-티에닐)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸- 5-일 아세테이트 (140 mg), N-클로로숙시닉 이미드 (62 mg) 및 촉매량의 70％ 과염소산 수용액의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 95 : 5)로 정제하여 에틸 4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일 아세테이트 (39.6 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 366/368 (MH+)
(2) 상기 (1)에서 수득한 화합물을 통상적인 방식에 따라 가수분해하여 4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일 아세트산 나트륨 염을 수득하였다.
ESI-MS (m/z): 336/338 (M-Na)-
제조예 488 내지 502
상응하는 출발 물질을 제조예 147과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 35에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00128
Figure 112003038341411-pct00129
Figure 112003038341411-pct00130
Figure 112003038341411-pct00131
제조예 503 내지 517
상응하는 출발 물질들을 제조예 148과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 36에 나타낸 화합물을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00132
Figure 112003038341411-pct00133
Figure 112003038341411-pct00134
Figure 112003038341411-pct00135
제조예 518 내지 521
상응하는 출발 물질을 제조예 151 또는 296과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 37에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00136
제조예 522 내지 525
상응하는 출발 물질을 제조예 152와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 38에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00137
제조예 526 내지 528
상응하는 출발 물질을 제조예 330과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 39에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00138
제조예 529 내지 531
상응하는 출발 물질을 통상적인 방법으로 가수분해시켜 하기 표 40에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00139
제조예 532 내지 536
상응하는 출발 물질을 제조예 227과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 41에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00140
Figure 112003038341411-pct00141
제조예 537
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 에틸 3-브로모-4-(5-클로로티오펜-2-일) -4-옥소부티레이트 (651 mg) 및 4-플루오로티오벤즈아미드 (310 mg)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 에틸 4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일 아세테이트 (471 mg)를 수득하였다 .
MS-APCI (m/z): 382/284 (MH+)
제조예 538 내지 567
상응하는 출발 물질을 제조예 537과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 42에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00142
Figure 112003038341411-pct00143
Figure 112003038341411-pct00144
Figure 112003038341411-pct00145
Figure 112003038341411-pct00146
Figure 112003038341411-pct00147
Figure 112003038341411-pct00148
Figure 112003038341411-pct00149
제조예 568 내지 597
상응하는 출발 물질을 통상적인 방식으로 가수분해시켜 하기 표 43에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00150
Figure 112003038341411-pct00151
Figure 112003038341411-pct00152
Figure 112003038341411-pct00153
Figure 112003038341411-pct00154
Figure 112003038341411-pct00155
Figure 112003038341411-pct00156
Figure 112003038341411-pct00157
제조예 598 내지 599
상응하는 출발 물질을 제조예 359와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 44에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00158
제조예 600 내지 601
상응하는 출발 물질을 통상적인 방식으로 가수분해시켜 하기 표 45에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00159
제조예 602
에틸 아세테이트 (10 ml) 및 물 (10 ml) 중의 에틸 3-아미노-4-(5-클로로티오펜-2-일)-4-옥소부티레이트 히드로클로라이드 (596 mg), 4-플루오로벤조일 클로라이드 (380 mg) 및 탄산수소나트륨 (1.0 g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (30 ml) 및 물 (30 ml)을 첨가하고 유기층을 수집하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 에틸 4-(5-클로로티오펜-2-일)-3-[(4-플루오로벤조일)아미노]-4-옥소부티레이트의 조 생성물 (732 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 에틸 4-(5-클로로티오펜-2-일)-3-[(4-플루오로-벤조일)아미노]-4-옥소부티레이트 (720 mg) 및 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드 (1.14 g)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 20: 1)로 정제하고 헥산으로 연화처리하여 에틸 5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)티아졸-4-일 아세테이트 (667 mg)를 황색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 382/284 (MH+)
제조예 603 내지 607
상응하는 출발 물질을 제조예 602와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 46에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00160
Figure 112003038341411-pct00161
제조예 608 내지 612
상응하는 출발 물질을 통상적인 방식으로 가수분해시켜 하기 표 47에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00162
Figure 112003038341411-pct00163
제조예 613 내지 622
상기 제조예 또는 통상적으로 공지된 제조 방법에 따라, 하기 표 48에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00164
Figure 112003038341411-pct00165
Figure 112003038341411-pct00166
제조예 623 내지 631
상기 제조예 129, 130, 135, 148, 152 또는 330에 따라, 하기 표 49에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00167
Figure 112003038341411-pct00168
Figure 112003038341411-pct00169
제조예 632
(1) 에틸 2-(4-클로로페닐)-5-페닐티아졸-4-일 아세테이트 (4.5 g)를 메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 암모니아를 상기 용액에 포화시키고 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 방치하였다. 용매를 제거한 후, 메탄올을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 수집하고 건조시켜 2-(4-클로로-페닐)-5-페닐티아졸-4-일 아세트아미드 (4.2 g)를 수득하였다.
융점: 202 내지 203℃
MS-EI (m/z): 328 (M+)
(2) 클로로포름 (50 ml) 중의 2-(4-클로로페닐)-5-페닐티아졸-4-일 아세트아미드 (3.4 g) 및 옥시염화인 (3 ml) 용액에 피리딘 1 소적을 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 냉각하여 희석된 수성 암모니아를 혼합물에 붓고 유기층을 수집하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 에탄올을 잔류물에 첨가하고 결정을 여과로 수집하여 2-(4-클로로페닐)-5-페닐티아졸-4-일 아세토니트릴 (3.1 g)을 수득하였다.
융점: 118 내지 120℃
MS-EI (m/z): 310 (M+)
(3) N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중의 2-(4-클로로페닐)-5-페닐티아졸-4-일 아세토니트릴 (2.33 g) 용액에 아지드화나트륨 (1.40 g) 및 염화암모늄 (1.3 g)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 클로로포름 및 메탄올로부터 재결정화시켜 5-[2-(4-클로로페닐)-5-페닐-티아졸-4-일메틸]테트라졸 (1.75 g)를 수득하였다.
융점: 213 내지 214℃
MS-EI (m/z): 353 (M+)
제조예 633 내지 641
상응하는 출발 물질을 제조예 43, 135, 608과 유사한 방식으로 처리하거나 통상적으로 공지된 방법으로 처리하여 하기 표 50에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00170
Figure 112003038341411-pct00171
Figure 112003038341411-pct00172
참조예 642 내지 644
표 50A에 나열한 하기 화합물들은 실시예 608 또는 632와 유사한 방식으로 제조하거나 일본국 특허 공개 제167685/1986호에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112003038341411-pct00173
참조예 1
(1) 에탄올 (40 ml) 중의 2-아세틸피리미딘 (2.90 g), 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.48 g) 및 트리에틸아민 (5.3 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 황산암모늄 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하여 2-아세틸피리미딘 옥심 (4.44 g)을 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z) : 138 (MH+)
(2) 피리딘 (40 ml) 중의 2-아세틸피리미딘 옥심 (4.40 g) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (6.79 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 침전된 조 생성물을 여과로 수집하였다. 여액을 10％ 염산으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물과 미리 수득한 조 생성물을 합하고 디에틸 에테르로 연화처리하여 O-p-톨루엔술포닐-2-아세틸피리미딘 옥심 (4.53 g)을 무색의 분말로서 수득하였다.
(3) 빙냉시킨 에탄올 (19 ml)에 수소화나트륨 (681 mg, 60％ 광유)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에 에탄올 (16 ml) 중의 O-p-톨루엔술포닐-2-아세틸피리미딘 옥심 (4.51 g) 및 테트라히드로푸란 (10 ml)의 혼합물을 적가하면서 빙냉시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르 (150 ml)를 첨가하고 침전된 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여액을 2 N 염산으로 추출하고 수성층을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 아세톤-에탄올로 연화처리하여 2-(2-아미노아세틸)피리미딘 히드로클로라이드 (2.87 g)를 담갈색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 138 (MH+)
참조예 2 내지 4
상응하는 출발 화합물을 참조예 1과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 51에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00174
참조예 5
(1) 47％ 수성 히드로브롬산 (40 ml) 및 아세트산 (40 ml) 중의 1-(3-피리딜)-1-부탄온 (20.0 g) 용액에 브롬 (15.2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가한 후, 탄산칼륨을 혼합물에 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 2-브로모-1-(3-피리딜)-1-부탄온의 조 생성물 (30.15 g)을 갈색빛의 오일로서 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 수득한 조 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 중에 용해시키고, 아지드화나트륨 (9.50 g)을 상기 용액에 첨가하면서 빙냉시키고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층들을 합하고 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 2-아지도-1-(3-피리딜)-1-부탄온 (18.65 g)을 황색빛의 오일로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 191 (MH+)
(3) 메탄올 (200 ml) 중의 2-아지도-1-(3-피리딜)-1-부탄온 (18.60 g), 디-t-부틸 디카르보네이트 (23.50 g) 및 10％ 팔라듐-탄소 (2.70 g)의 혼합물을 수소 분위기하의 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과로 제거한 후, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1 → 1 : 1)로 정제하여 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-피리딜)-1-부탄온 (20.53 g)을 황색빛의 적색 오일로서 수득하였다.
(4) 에탄올 (100 ml) 중의 2-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-(3-피리딜)-1-부탄온 (20.50 g) 및 6 N 염산 (38.8 ml)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트 (1 : 1)로 연화처리하여 2-아미노-1-(3-피리딜)-1-부탄온 디히드로클로라이드 (13.40 g)를 담적색빛의 자색 결정성 분말로서 수득하였다.
융점: 199 내지 201℃ (분해됨)
참조예 6 내지 8
상응하는 출발 화합물을 참조예 5와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 52에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00175
참조예 9
클로로포름 (10 ml) 중의 6-메틸 니코틴산으로부터 제조한 산 염화물 생성물 (245 mg) 용액에 2-아미노-1-(3-피리딜)-1-부탄온 디히드로클로라이드 (356 mg) 및 트리에틸아민 (1.05 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척 하고 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 감압하에 제거하여 2-(6-메틸니코티노일아미노)-1-(3-피리딜)-1-부탄온의 조 생성물 (425 mg)을 수득하였다.
참조예 10
(1) 에틸 아세테이트 (1 L) 및 물 (0.6 L) 중의 3-(2-아미노아세틸)피리딘 디히드로클로라이드 (50.00 g), 4-플루오로벤조일 클로라이드 (41.71 g) 및 탄산수소나트륨 (100.44 g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (0.5 L) 및 물 (1 L)을 첨가하고, 유기층을 수집하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 3-[2-(4-플루오로벤조일)아미노아세틸]피리딘 (40.87 g)을 담황색빛의 분말로서 수득하였다.
융점: 164.5 내지 165.5℃
MS-APCI (m/z): 259 (MH+)
(2) N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 3-[2-(4-플루오로벤조일)아미노아세틸]피리딘 (500 mg) 용액에 수소화나트륨 (81.3 mg, 60％ 광유) 및 아크릴로니트릴 (113 mg)을 첨가하면서 드라이 아이스-아세톤 냉각시키고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 천천히 가온하고 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 4-시아노-2-(4-플루오로벤조일아미노)-1-(3-피리딜)-1-부탄온의 조 생성물 (500 mg)을 수득하였다.
참조예 11
(1) 아세트산 무수물 (2.39 ml)에 포름산 (0.97 ml)을 적가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙냉시키고 테트라히드로푸란 (9 ml)으로 희석하였다. 상기 혼합물에 2-아미노-1-(3-피리딜)-1-부탄온 디히드로클로라이드 (600 mg) 및 트리에틸아민 (1.41 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하면서 빙냉시켰다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로 연화처리하여 2-포르밀아미노-1-(3-피리딜) -1-부탄온 (440 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 193 (MH+)
(2) 아세트산 (5 ml) 중의 2-포르밀아미노-1-(3-피리딜)-1-부탄온 (640 mg) 및 암모늄 아세테이트 (5.13 g)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 28％ 수성 암모니아를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로 연화처리하여 5-에틸-4-(3-피리딜)이미다졸 (520 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 174 (MH+)
(3) 메탄올 (40 ml) 중의 5-에틸-4-(3-피리딜)이미다졸 (1.50 g) 및 칼륨 아 세테이트 (2.55 g) 용액에 요오드 (2.86 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 수집하고, 황산티오나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 NH 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: 에틸 아세테이트)로 정제하여 5-에틸-2-요오도-4-(3-피리딜)이미다졸 (1.75 g)을 수득하였다.
MS APCI (m/z): 300 (MH+)
참조예 12
(1) 염화메틸렌 (20 ml) 및 물 (20 ml) 중의 메틸 α-아미노-2-티오펜 아세테이트 (1.48 g), 4-플루오로벤조일 클로라이드 (1.64 g) 및 탄산수소나트륨 (2.89 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 수집하고 물 및 염수로 세척하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 연화처리하여 메틸 α-(4-플루오로벤조일아미노)-2-티오펜 아세테이트 (2.40 g)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 294 (MH+)
(2) 테트라히드로푸란 (45 ml) 중의 디이소프로필아민 (2.48 g) 용액에 1.6 M n-부틸 리튬 (15.71 ml, n-헥산 용액)을 아르곤 분위기하에 -78℃에서 적가하고, 30분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 에틸 아세테이트 (2.16 g) 용액을 상기 혼합물에 적가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 추가로 교반하였다. 혼합물에 테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 메틸 α-(4-플루오로벤조일아미노)-2-티오 펜 아세테이트 (2.40 g) 용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플러쉬 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 에탄올 = 100 : 1)로 정제하여 에틸 4-(4-플루오로벤조일아미노)-4-(2-티에닐)아세트아세테이트 (2.53 g)를 황색빛의 오일로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 350 (MH+)
참조예 13
(1) N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 벤조[b]푸란-5-카르복실산 (1.30 g) 및 메틸 이소시아노아세테이트 (834 mg)의 용액에 디에틸 시아노포스페이트 (1.33 ml) 및 트리에틸아민 (3.6 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고 유기층을 수집하고 시트르산 수용액, 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 메틸 5-(5-벤조[b]푸릴)옥사졸-4-카르복실레이트의 조 생성물 (1.14 g)을 수득하였다.
(2) 메탄올 (20 ml) 및 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 메틸 5-(5-벤조[b]푸릴)옥사졸-4-카르복실레이트의 조 생성물 (1.14 g) 용액에 농축 염산 (8 ml)을 첨 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 생성된 잔류물을 메탄올-디에틸 에테르-아세톤으로 연화처리하여 5-(아미노아세틸)벤조[b]푸란 히드로클로라이드 (600 mg)를 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 176 (MH+)
참조예 14
상응하는 출발 화합물을 참조예 13 (1) 및 (2)와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 53에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00176
참조예 15 내지 19
상응하는 출발 화합물을 참조예 10 (1)과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 54에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00177
참조예 20
(1) 아세토니트릴 (150 ml) 중의 2-클로로-5-(브로모아세틸)티오펜 (28.04 g) 용액에 나트륨 디포르밀이미드 (13.35 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후에 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 불용성 물질을 테트라히드로푸란으로 세척하고, 여액과 세척된 용액을 합하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 2-클로로-5-(디포르밀아미노아세틸)티오펜의 조 결정 (20.63 g)을 수득하였다.
(2) 2-클로로-5-(디포르밀아미노아세틸)티오펜의 조 결정에 수산화칼륨 (0.60 g), 에탄올 (70 ml) 및 테트라히드로푸란 (40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 테트라히드로푸란 (150 ml) 및 무수 황산마그네슘을 잔류물에 첨가하고 불용성 물질을 여과로 제거하고 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 여액과 세척된 용액을 합하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 2-클로로-5-(포르밀아미노아세틸)티오펜 (14.81 g)을 담갈색빛의 결정으로서 수득하였다.
융점: 111 내지 113℃
MS-APCI (m/z): 204 (MH+)
(3) N,N-디메틸포름아미드 (400 ml) 중의 2-클로로-5-(포르밀아미노아세틸)티오펜 (20.1 g) 용액에 수소화나트륨 (4.44 g, 60％ 광유)을 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 빙냉시킨 후, 상기 혼합물에 에틸 브로모아세테이트 (20.8 g)를 적가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 얼음을 반응 혼합물에 첨가한 후에 물 및 에틸 아세테이트도 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 수집하고 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 6 : 1)로 정제 하여 에틸 4-(5-클로로티오펜-2-일)-3-포르밀아미노-4-옥소부티레이트 (17.8 g)를 황색빛의 오일로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z) : 290/292 (MH+)
(4) 에탄올 (178 ml) 중의 4-(5-클로로티오펜-2-일)-3-포르밀-아미노-4-옥소부티레이트 (17.8 g) 용액에 4 N 염화수소-디옥산 용액 (178 ml)을 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 에틸 4-(5-클로로티오펜-2-일)-3-아미노-4-옥소부티레이트 히드로클로라이드 (14.2 g)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS APCI (m/z) : 262/264 (MH+)
참조예 21
상응하는 출발 화합물을 참조예 20 (1) 내지 (4)와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 55에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00178
참조예 22
(1) (β-메틸 N-(5-벤조[b]푸로일)아스파르테이트 (1.0 g) 및 아세트산 무수물 (10 ml)의 혼합 용액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 n-헥산-디에틸 에테르로부터 결정화시켜 2-(5-벤조[b]푸릴)-4-메톡시카르보닐메틸-5-옥소-2-옥사졸린 (751 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
(2) 에틸 아세테이트 (8 ml) 중의 2-(5-벤조[b]푸릴)-4-메톡시카르보닐메틸- 5-옥소-2-옥사졸린 (410 mg) 및 3-테노일 클로라이드 (242 mg)의 혼합물에 트리에틸 아민 (0.23 ml)을 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 여과하고 생성된 침전물을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔류물 및 피리딘 (3.6 ml)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 (1.35 ml)를 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 수집하고, 10％ 염산 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 메틸 3-(5-벤조[b]푸로일아미노)-4-(3-티에닐)-4-옥소부티레이트 (253 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 358 (MH+)
참조예 23
상응하는 출발 화합물을 참조예 10 (1)과 유사한 방식으로 처리하여 2-[2-(4-플루오로벤조일아미노)아세틸]티오펜을 수득하였다.
참조예 24
(1) 메탄올 (150 ml) 중의 메틸 5-(5-클로로티오펜-2-일)옥사졸-4-카르복실레이트 (12.6 g) 용액에 4 N 염화수소-디옥산 용액 (100 ml)을 아르곤 분위기하에서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용 매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 아세톤으로 연화처리하여 메틸 2-아미노-3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-옥소프로피오네이트 히드로클로라이드 (13.9 g)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 234 (MH+)
(2) 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 물 (10 ml) 중의 메틸 2-아미노-3-(5-클로로티오펜-2-일)-3-옥소프로피오네이트 히드로클로라이드 (6.0 g), 4-플루오로벤조일 클로라이드 (4.23 g) 및 탄산수소나트륨 (11.2 g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 수집하고 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 메틸 3-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로벤조일아미노)-3-옥소프로피오네이트 (7.3 g)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 356/358 (MH+)
참조예 25
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (2 g), 32％ 포르말린 수용액 (2 ml) 및 10％ 팔라듐-탄소 (400 mg)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 수소 분위기하에 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과로 제거한 후, 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-카르복실산 (1.98 g)을 황색빛의 분말로서 수득하였다.
ESI-MS (m/z): 190 (M-H)
참조예 26
상응하는 출발 화합물을 참조예 25와 유사한 방식으로 처리하여 1-메틸인돌린-5-카르복실산을 수득하였다.
ESI-MS (m/z) : 176 (M-H)
참조예 27
메탄올 (15 ml) 및 2 N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 중의 메틸 6-메톡시메틸니코티네이트 (737 mg)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 6-메톡시메틸니코틴산 나트륨 염 (754 mg)을 무색의 분말로서 수득하였다.
ESI-MS (m/z): 166 (M-Na)
참조예 28
(1) 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 메틸 6-브로모메틸니코티네이트 (350 mg) 용액에 50％ 디메틸아민 수용액 (3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1)로 정제하여 메틸 6-(디메틸아미노)메틸니코티네이트 (276 mg)를 갈색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 195 (MH+)
(2) 메틸 6-(디메틸아미노)메틸니코티네이트 (256 mg) 및 1O N 염산의 혼합 물을 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 6-(디메틸아미노)메틸니코틴산 히드로클로라이드 (329 mg)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 181 (MH+)
참조예 29
클로로포름 (50 ml) 중의 3-(2-아미노아세틸)피리딘 디히드로클로라이드 (5.23 g) 현탁액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (5.73 g) 및 트리에틸아민 (10.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여기에 활성탄을 첨가하고 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 중압 컬럼 크로마토그래피 (용매: 클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1 → 20 : 1)로 정제하고 디이소프로필 에테르로 연화처리하여 3-(2-t-부톡시카르보닐아미노아세틸)피리딘 (3.20 g)을 수득하였다.
융점: 98 내지 99℃
MS APCI (m/z): 237 (MH+)
참조예 30
(1) 아세토니트릴 (2.5 ml) 중의 (2-메톡시)펜아실 브로마이드 (550 mg) 및 나트륨 디포르밀이미드 (274 mg)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고 아세토니트릴로 세척하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하고 헥산-에틸 아세테이트로 연화 처리하여 2-(디포르밀-아미노)-2'-메톡시아세토페논 (4.40 g)을 무색의 분말로서 수득하였다.
(2) 2-(디포르밀-아미노)-2'-메톡시아세토페논 (3.28 g) 및 5％ 염화수소-에탄올 용액 (37 ml)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 분말에 다시 5％ 염화수소-에탄올 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하고 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하여 2-아미노-2'-메톡시아세토페논 히드로클로라이드 (2.91 g)를 무색의 고체로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 166 (MH+)
참조예 31
메틸 dl-α-아미노-2-티오펜 아세테이트 (5.59 g), N-클로로숙신이미드 (4.67 g) 및 아세트산 (60 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물에 메탄올 (40 ml) 및 4 N 염화수소-디옥산 용액 (30 ml)을 첨가하고 용매를 감압하에 제거하고, 디에틸 에테르 및 메탄올을 사용하여 잔류물을 연화처리하여 메틸 dl-α-아미노-2-(5-클로로티오펜)아세테이트 히드로클로라이드 (4.24 g)를 담갈색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 206/208 (MH+)
참조예 32 내지 46
상응하는 출발 화합물을 참조예 12 (1)과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 56에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00179
Figure 112003038341411-pct00180
Figure 112003038341411-pct00181
참조예 47 내지 61
상응하는 출발 화합물을 참조예 12 (2)와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 57에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00182
Figure 112003038341411-pct00183
Figure 112003038341411-pct00184
참조예 62 내지 66
상응하는 출발 화합물을 참조예 10 (1)과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 58에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00185
참조예 67
아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중의 4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (10 g) 용액에 시안화나트륨 (620 mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중의 에틸 아크릴레이트 (5.2 ml) 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테 르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1)로 정제하여 에틸 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-옥소부티레이트 (9.4 g)를 담황색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 259/261 (MH+)
참조예 68
아르곤 분위기하에서, 디옥산 (40 ml) 중의 숙신산 모노에틸 에스테르 모노클로라이드 (2.0 g), 트리부틸(3-티에닐)주석 (5.44 g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 (853 mg)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 잔류물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 헥산 : 에틸 아세테이트 = 6 : 1)로 정제하고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 에틸 4-(3-티에닐)-4-옥소부티레이트 (1.4 g)를 담황색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 213 (MH+)
참조예 69
디클로로메탄 (9 ml) 중의 에틸 4-(5-클로로티오펜-2-일)-4-옥소부티레이트 (900 mg) 용액에 브롬 (200 ㎕)을 첨가하면서 빙냉시키고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 여기에 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르를 첨가 하였다. 유기층을 수집하고 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하여 에틸 3-브로모-4-(5-클로로티오펜-2-일)-4-옥소부티레이트 (1.22 g)를 담갈색빛의 액체로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 326/328 (MH+)
참조예 70 및 71
상응하는 출발 화합물을 참조예 69와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 59에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00186
참조예 72
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 (2-메틸티오)피리미딘-5-카르복실산 나트륨 염 (1.50 g), 염화암모늄 (2.09 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (1.27 g)의 혼합물에 3-에틸-1-(3-디메틸아미노-프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.80 g) 및 트리에틸아민 (6.5 ml)을 연속적으로 첨가하면서 빙냉시키고, 혼합물을 실온 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르-에틸 아세테이트로 증해하였다. 이어서, 현탁액을 냉각시키고 침전물을 여과하고 디에틸 에테르-n-헥산으로 세척하여 (2-메틸티오)피리미딘-5-카르복스아미드 (927 mg)를 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 170 (MH+)
참조예 73
상응하는 출발 화합물을 참조예 72와 유사한 방식으로 처리하여 4,5-디메틸티오펜-2-카르복스아미드를 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 156 (MH+)
참조예 74
에탄올 (30 ml) 중의 6-클로로니코틴아미드 (1.50 g) 현탁액에 수소화나트륨 (1.88 g, 60％ 광유)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 다른 양의 수소화나트륨 (940 mg, 60％ 광유)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 4.5시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고 여기에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 6-에톡시니코틴아미드 (1.05 g)를 무색의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 167 (MH+)
참조예 75
클로로포름 (20 ml) 중의 (2-메틸티오)피리미딘-5-카르복스아미드 (569 mg) 및 로손 시약 (2.72 g)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 이것을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고 n-헥산으로 세척하여 (2-메틸티오)피리미딘-5-카르보티오아미드 (247 mg)를 황색빛의 분말로서 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 186 (MH+)
참조예 76 내지 80
상응하는 출발 화합물을 참조예 75와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 60에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00187
참조예 81
상응하는 출발 화합물을 참조예 13 (1)과 유사한 방식으로 처리하여 메틸 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 카르복실레이트를 수득하였다.
MS-APCI (m/z): 256/258 (MH+)
참조예 82 및 83
상응하는 출발 화합물을 참조예 13 (2)와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 61에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00188
참조예 84 내지 87
상응하는 출발 화합물을 참조예 10 (1) 또는 참조예 20 (4)와 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 62에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00189
참조예 88 내지 90
상응하는 출발 화합물을 참조예 20 (3)과 유사한 방식으로 처리하여 하기 표 63에 나타낸 화합물들을 수득하였다:
Figure 112003038341411-pct00190
실험예 1
단리된 토끼 방광의 칼륨-유도성 수축에 대한 이완 효과
수컷 NZW 토끼 (2.0 내지 3.5 kg)에서 방광을 단리하고, 빙냉시킨 크렙스 (Krebs)-중탄산염 용액 (118 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM, 2.5 mM CaCl2, MgS04, 1.2 mM KH2PO4, 11 mM 글루코스, 25 mM NaHCO3)에 침지시켰다. 점막층을 제거한 후, 방광을 세로 방향의 단편 (길이 5 mm, 폭 3 내지 4 mm)으로 절단하였다. 상기 제제를 37℃에서 유지시킨 크렙스 용액 10 ml를 함유하는 장기조 (organ bath)에 넣고 95％ O2/5％ CO2 기체를 공급하였다. 제제를 2.0 ±1.0 g의 초기 장력으로 신장시키고, 동일한 장력에서의 변화율을 힘-변위 변환기 (force-displacement transducer)로 측정하였다. 장기조 용액을 K+가 높은 (30 mM) 크렙스 용액 (92.7 mM NaCl, 30 mM KCl, 1.2 mM, 2.5 mM CaCl2, MgS04, 1.2 mM KH2PO4 , 11 mM 글루코스, 25 mM NaHCO3)으로 바꾸어, 제조물을 예비-수축시켰다.
안정된 장력을 구한 후, 상기 장기조에 화합물을 누적 농도 (10-8 M 내지 10-4 M)로 첨가하였다. 화합물의 효과는 0.1 mM 파파베린에 의한 최대 이완치에 대한 백분율 (％)로서 표현하였다. 50％ 이완 농도 (EC50)를 계산하고, 본 발명의 화합물의 EC50 값 범위 (μM)를 하기 표 64에서 A, B 또는 C의 등급으로 나타내었다. 이들 범위는 하기와 같다: 3 ≥C > 1 ≥B > 0.5 ≥A.
Figure 112003038341411-pct00191
Figure 112003038341411-pct00192
Figure 112003038341411-pct00193
실험예 2
마취된 래트에서 물질 P로 유도한 주기적인 방광 수축에 대한 억제 효과
본 실험에서는 체중이 200 내지 300 g인 스프래그-돌리 (Sprague-Dawley) 암컷 래트 (9 내지 12주령)를 사용하였다. 우레탄 마취 (1.2 g/kg의 투여량을 피하 투여함) 후, 우측 및 좌측 대퇴 정맥 모두에 캐뉼라를 삽입하였다. 한 쪽의 정맥내 카테터는 화합물 투여에 사용하였고, 다른 하나는 물질 P (0.33 ㎍/kg/분) 주입에 사용하였다. 본 발명자들은 수뇨관에도 캐뉼라를 삽입하여 뇨를 통하게 하였다. 폴리에틸렌 카테터를 경동맥으로 삽입하여 동맥 혈압 및 심박수를 연속적으로 모니터링하였다. 연속 주입에서, 경요도 방광 카테터를 요도를 통해 방광으로 삽입하고 요도구 주변을 봉합사로 묶었다. 카테터의 한쪽 끝을 압력 변환기에 부착 시켜 방광내 압력을 측정하였다. 카테터의 다른쪽 끝은 방광으로의 염수 주입에 사용하였다. 혈압 및 심박수가 안정화되고 방광이 비워진 후, 방광을 염수 약 0.6 ml로 천천히 채워 방광내압 측정을 수행하였다. 약 10분 후, 물질 P의 정맥내 주입 (0.33 ㎍/kg/분)을 시작하여 배뇨 반사를 안정화시켰다. 15분에 걸쳐 주기적인 방광 수축이 안정화된 후에 화합물을 투여하였다. 모든 화합물은 0.5％ 트윈 (Tween) 80을 함유하는 염수 중에 용해시키거나 현탁시켜, 정맥내 투여 (0.1 ml/kg)했다. 시험 화합물을 투여한 후, 35분 동안 주기적인 수축 빈도 및 방광내 압력을 관찰하였다.
그 결과, 본 발명의 화합물은 방광의 주기적인 수축 빈도를 감소시키면서 수축 크기는 변화시키지 않았다. 또한, 본 발명자들은 화합물 0.25 mg/kg의 투여에 의해 주기적인 수축 빈도가 완전히 억제되는 동안의 시간 (분)을 측정하였다. 본 발명의 선택된 화합물의 100％ 억제 시간 (분)은 하기 표 65에서 A, B 또는 C 등급으로 나타내었다. 이들 범위는 하기와 같다: A ≥20 > B ≥10 > C (분).
Figure 112003038341411-pct00194
Figure 112003038341411-pct00195
Figure 112003038341411-pct00196
Figure 112003038341411-pct00197
Figure 112003038341411-pct00198
실험예 3
단리된 토끼 방광에서 고전도성 칼슘-활성화 K 채널 개방 작용
실험예 1에 기재한 바와 동일한 방식으로 방광 단편을 제조하였다. 간단히 말해서, 단리한 방광을 빙냉된 크렙스-중탄산염 용액 중에서 세로 방향의 단편으로 절단하고 장기조에 넣었다. 초기 장력은 2.0 ±1.0 g이었다. K+가 높은 (20 mM 또는 60 mM) 크렙스 용액을 사용하여 제제를 수축시켰다.
본 발명의 활성 성분은 20 mM K+-수축된 제제에서 이완 효과를 나타내었고, 이러한 효과는 선택적 고전도성 칼슘-활성화 K 채널 차단제인 이베리오톡신에 의해 차단되었다.
또한 생체내 동물 연구에서, 이베리오톡신의 예비-투여 (0.15 mg/kg, 정맥내 투여)는 주기적인 방광 수축에 대한 본 발명의 활성 성분의 억제 효과를 감소시켰다.
이러한 결과는, 본 발명의 활성 성분이 고전도성 칼슘-활성화 K 채널을 통한 배뇨근 이완 활성을 갖는다는 것을 제안한다.
따라서, 이는 본 발명의 활성 성분인 화합물이 고전도성 칼슘-활성화 K 채널 개방 활성을 통해 빈뇨, 요실금 등과 같은 질환의 예방 및 치료에 효과적임을 나타내는 것이다.
본 발명의 활성 성분인 질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물 (I) 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 우수한 고전도성 칼슘-활성화 K 채널 개방 활성을 가지며 세포의 막 전기 전위를 과분극시키므로, 예를 들어 고혈압, 천식, 조산, 과민성 대장 증후군, 만성 심부전, 협심증, 심근 경색, 뇌 경색, 지주막하 출혈, 뇌 혈관경련, 뇌 저산소증, 말초 혈관 장애, 불안증, 남성형 탈모증, 발기 기능장애, 당뇨병, 당뇨성 말초 신경 장애, 기타 당뇨성 합병증, 불임, 요석증 및 이에 동반되는 통증, 빈뇨, 요실금, 야뇨증 등의 예방제, 경감제 및(또는) 치료제로서 유용하다.
또한, 질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물 (I) 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 독성이 낮으므로 의약으로서의 안전성이 높다.

Claims (38)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 (I)의 질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는, 고혈압, 천식, 조산, 과민성 대장 증후군, 만성 심부전, 협심증, 심근 경색, 뇌 경색, 지주막하 출혈, 뇌 혈관경련, 뇌 저산소증, 말초 혈관 장애, 불안증, 남성형 탈모증, 발기 기능장애, 당뇨병, 당뇨성 말초 신경 장애, 기타 당뇨성 합병증, 불임, 요석증 및 이에 동반되는 통증, 빈뇨, 요실금, 야뇨증의 예방용 또는 치료용 제약 조성물:
    <화학식 I>
    Figure 112008039287720-pct00199
    상기 식에서,
    X는 N-R4, O 또는 S를 나타내고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) 카르복실기, (4) 포르밀기, C1-C6 알킬기, C2-C7 알카노일기, C1-C6 알킬술포닐기 및 C1-C6 알콕시카르보닐기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 아미노기, (5) 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기, 아미노술포닐기, 할로게노술포닐기, 아미디노티오기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, C2-C7 알카노일아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기, 히드록시아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬카르바모일기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술포닐아미노기, C1-C6 알콕시카르바모일기, C1-C6 알킬술포닐카르바모일기, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬술파모일기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 헤테로시클릭기, 헤테로시클릭기-치환된 카르바모일기, 헤테로시클릭기-치환된 C1-C6 알킬카르바모일기 및 헤테로시클릭기-치환된 술포닐카르바모일기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, (6) C1-C6 알콕시카르보닐기, (7) 카르복실기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 C2-C7 알케닐기, (8) C3-C6 시클로알킬기, (9) C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 알킬술포닐기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 카르바모일기, (10) 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르바모일기, 시아노기, 카르복실기, 트리플루오로메틸기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 히드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 모노- 또는 디-C2-C7 알카노일아미노기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술피닐기, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬술파모일기, C1-C6 알킬술포닐아미노기 및 페닐-C1-C6 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 아릴기, (11) 니트로기, 히드록실기, 포르밀기, 카르바모일기, 시아노기, 아미노기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 히드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 모노- 또는 디-C2-C7 알카노일아미노기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술피닐기, 술파모일기 및 모노- 또는 디-C1-C6 알킬술파모일기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기 또는 (12) 니트로기, 히드록실기, 카르바모일기, 시아노기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 히드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C2-C7 알카노일기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 모노- 또는 디-C2-C7 알카노일아미노기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술피닐기, 술파모일기 및 모노- 또는 디-C1-C6 알킬술파모일기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기-치환된 카르보닐기를 나타내고,
    R3은 (1) 시아노기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 히드록실기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬카르바모일기, C1-C6 알킬기, 히드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일기, C2-C7 알카노일옥시기, C2-C7 알카노일옥시-C1-C6 알킬기, 술포기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬티오-C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술파모일기 및 C1-C6 알킬술피닐기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 아릴기, (2) 옥소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 히드록실기, 포르밀기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, N-C1-C6 알킬-N-C3-C6시클로알킬아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬카르바모일기, C1-C6 알킬기, 히드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일기, 술포기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술파모일기, C1-C6 알킬술피닐기 및 헤테로시클릭기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기 또는 (3) 히드록실기, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, C2-C7 알카노일아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기, 히드록시아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬카르바모일기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬술파모일기, C1-C6 알콕시카르보닐기 및 헤테로시클릭기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 알킬기이며,
    R4는 (1) 수소 원자 또는 (2) 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기인데, 여기서
    아릴기란 모노시클릭, 디시클릭 또는 트리시클릭 6- 내지 14-원 아릴기를 의미하고,
    헤테로시클릭기란 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있는 모노시클릭, 디시클릭 또는 트리시클릭 6- 내지 14-원 헤테로시클릭기를 의미한다.
  3. 제2항에 있어서, R1이 (1) 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 헤테로시클릭기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, (2) 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 아릴기 또는 (3) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고,
    R2가 (1) 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기 또는 헤테로시클릭기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기, (2) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기 또는 (3) 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 아릴기이고,
    R3이 (1) 아미노기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기 및 C1-C6 알킬티오기로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기 또는 (2) 아미노기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알콕시기 또는 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기로 치환될 수 있는 아릴기이며,
    R4가 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 (1) 카르복실-C1-C6 알킬기, (2) C1-C6 알콕시카르보닐-C1-C6 알킬기, (3) 테트라졸릴기로 치환된 C1-C6 알킬기, (4) 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기 또는 (5) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 티에닐기이고,
    R2가 (1) 카르복실-C1-C6 알킬기, (2) C1-C6 알콕시카르보닐-C1-C6알킬기, (3) 테트라졸릴기로 치환된 C1-C6 알킬기, (4) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 티에닐기 또는 (5) 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기이며,
    R3이 (1) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤조티에닐기, (2) 할로겐 원자, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알콕시기 또는 디-C1-C6 알킬아미노기로 치환될 수 있는 페닐기, (3) C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 또는 디-C1-C6 알킬아미노기로 치환될 수 있는 피리딜기, (4) 디-C1-C6 알킬아미노기 또는 C1-C6 알킬티오기로 치환될 수 있는 피리미디닐기, (5) 1개 또는 2개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있는 티에닐기, (6) 티에노[3,2-b]피리딜기, (7) 벤조푸릴기, (8) 디히드로벤조푸릴기 또는 (9) C1-C6 알킬기로 치환될 수 있는 인돌릴기인 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, X가 O 또는 S이고,
    R1이 (1) 카르복실-C1-C6 알킬기, (2) C1-C6 알콕시카르보닐-C1-C6 알킬기, (3) 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기 또는 (4) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 티에닐기이고,
    R2가 (1) 카르복실-C1-C6 알킬기, (2) C1-C6 알콕시카르보닐-C1-C6 알킬기, (3) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 티에닐기 또는 (4) 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기이며,
    R3이 (1) 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤조티에닐기, (2) 할로겐 원자, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알콕시기 또는 디-C1-C6 알킬아미노기로 치환될 수 있는 페닐기, (3) C1-C6 알콕시기 또는 디-C1-C6 알킬아미노기로 치환될 수 있는 피리딜기, (4) 디-C1-C6 알킬아미노기로 치환될 수 있는 피리미디닐기, (5) 2개의 C1-C6 알킬기로 치환될 수 있는 티에닐기, (6) 티에노[3,2-b]피리딜기 또는 (7) C1-C6 알킬기로 치환될 수 있는 인돌릴기인 제약 조성물.
  6. 제2항에 있어서, X가 O 또는 S이고, R3이 (1) 시아노기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 히드록실기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬카르바모일기, C1-C6 알킬기, 히드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일기, C2-C7 알카노일옥시기, C2-C7 알카노일옥시-C1-C6 알킬기, 술포기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬티오-C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술파모일기 및 C1-C6 알킬술피닐기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 아릴기 또는 (2) 옥소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 히드록실기, 포르밀기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, N-C1-C6 알킬-N-C3-C6시클로알킬아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬카르바모일기, C1-C6 알킬기, 히드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일기, 술포기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술파모일기, C1-C6 알킬술피닐기 및 헤테로시클릭기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기인 제약 조성물.
  7. 삭제
  8. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 빈뇨 또는 요실금의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112008039287720-pct00207
    .
    X는 O이고,
    R1과 R2 중 하나는 염소 원자로 치환된 티에닐기이고 다른 하나는 카르복실-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시카르보닐-C1-C6 알킬기 또는 테트라졸릴기로 치환된 C1-C6 알킬기이며,
    R3은 (1) 시아노기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 히드록실기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬카르바모일기, C1-C6 알킬기, 히드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일기, C2-C7 알카노일옥시기, C2-C7 알카노일옥시-C1-C6 알킬기, 술포기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬티오-C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술파모일기 및 C1-C6 알킬술피닐기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 아릴기, (2) 옥소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 히드록실기, 포르밀기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, N-C1-C6 알킬-N-C3-C6시클로알킬아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬카르바모일기, C1-C6 알킬기, 히드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일기, 술포기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술파모일기, C1-C6 알킬술피닐기 및 헤테로시클릭기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기 또는 (3) 히드록실기, 시아노기, 카르복실기, 카르바모일기, 아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, C2-C7 알카노일아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기, 히드록시아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬카르바모일기, 트리플루오로메틸기, 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬술파모일기, C1-C6 알콕시카르보닐기 및 헤테로시클릭기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 알킬기인데,
    여기서 아릴기란 모노시클릭, 디시클릭 또는 트리시클릭 6- 내지 14-원 아릴기를 의미하고,
    헤테로시클릭기란 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있는 모노시클릭, 디시클릭 또는 트리시클릭 6- 내지 14-원 헤테로시클릭기를 의미한다.
  14. 제13항에 있어서, R3이 (1) 할로겐 원자, 디-C1-C6 알킬아미노기, C1-C6 알킬티오기 및 C1-C6 알콕시기로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 아릴기 또는 (2) 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬티오기 및 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1과 R2 중 하나는 염소 원자로 치환된 티에닐기이고 다른 하나는 카르복실-C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐-C1-C6 알킬기이고; 아릴기는 페닐기이며; 헤테로시클릭기는 티에닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 디히드로벤조푸릴기, 인돌릴기 또는 티에노[3,2-b]피리딜기인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R3이 할로겐 원자 또는 C1-C6 알킬티오기로 치환된 페닐기, 1개 또는 2개의 C1-C6 알킬기로 치환된 티에닐기, 디-C1-C6 알킬아미노기로 치환된 피리미디닐기, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤조티에닐기, C1-C6 알킬기로 치환될 수 있는 인돌릴기 또는 티에노[3,2-b]피리딜기인 화합물.
  17. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112008039287720-pct00208
    .
    X는 S이고,
    R1과 R2 중 하나는 염소 원자로 치환된 티에닐기이고 다른 하나는 카르복실-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시카르보닐-C1-C6 알킬기 또는 테트라졸릴기로 치환된 C1-C6 알킬기이며,
    R3은 옥소기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 카르복실기, 히드록실기, 포르밀기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, N-C1-C6 알킬-N-C3-C6시클로알킬아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬카르바모일기, C1-C6 알킬기, 히드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일기, 술포기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술파모일기, C1-C6 알킬술피닐기 및 헤테로시클릭기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 피리딜기, 피리미디닐기, 벤조티에닐기, 인돌릴기 및 티에노[3,2-b]피리딜기로부터 선택되는데, 여기서
    헤테로시클릭기란 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있는 모노시클릭, 디시클릭 또는 트리시클릭 6- 내지 14-원 헤테로시클릭기를 의미한다.
  18. 제17항에 있어서, R3이 피리딜기, 피리미디닐기, 벤조티에닐기 및 티에노[3,2-b]피리딜기로부터 선택되고, 이들은 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬티오기 및 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1과 R2 중 하나는 염소 원자로 치환된 티에닐기이고 다른 하나는 카르복실-C1-C6 알킬기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐-C1-C6 알킬기이고; R3은 디-C1-C6 알킬아미노기로 치환될 수 있는 피리딜기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기로 치환될 수 있는 피리미디닐기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 벤조티에닐기인 화합물.
  20. 4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-벤조[b]티에닐)티아졸-5-일 아세트산,
    5-(4-클로로페닐)-2-(2-N,N-디메틸아미노피리미딘-5-일)옥사졸-4-일 아세트산,
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일 아세트산,
    5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4,5-디메틸티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세트산,
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-N,N-디메틸아미노피리미딘-5-일)티아졸-5-일 아세트산,
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-N,N-디메틸아미노피리딘-5-일)티아졸-5-일 아세트산,
    5-(4-클로로페닐)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 아세트산,
    5-(4-클로로페닐)-2-(2-벤조[b]티에닐)옥사졸-4-일 아세트산,
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-벤조[b]티에닐)옥사졸-5-일 아세트산,
    5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-N,N-디메틸아미노피리미딘-5-일)옥사졸-4-일 아세트산,
    4-(4-클로로페닐)-2-(2-N,N-디메틸아미노피리미딘-5-일)티아졸-5-일 아세트산,
    5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-벤조[b]티에닐)옥사졸-4-일 아세트산,
    4-(4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일 아세트산,
    5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-4-일 아세트산,
    5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(6-플루오로벤조[b]티오펜-2-일)옥사졸-4-일 아세트산,
    5-(3-티에닐)-2-(2-벤조[b]티에닐)옥사졸-4-일 아세트산,
    5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-티에노[3,2-b]피리딜)옥사졸-4-일 아세트산,
    5-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2-(2-벤조[b]티에닐)옥사졸-4-일 아세트산,
    5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(2-벤조[b]티에닐)티아졸-4-일 아세트산,
    5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-메틸티오페닐)옥사졸-4-일 아세트산,
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일 아세트산,
    5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-클로로페닐)옥사졸-4-일 아세트산,
    4-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일 아세트산,
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4,5-디메틸티오펜-2-일)티아졸-5-일 아세트산,
    4-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2-(4-플루오로페닐)티아졸-5-일 아세트산,
    4-(4-클로로페닐)-2-(2-N,N-디메틸아미노피리딘-5-일)티아졸-5-일 아세트산,
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4-N,N-디메틸아미노페닐)티아졸-5-일 아세트산,
    5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(N-메틸인돌-2-일)옥사졸-4-일 아세트산,
    5-(5-클로로티오펜-2-일)-2-(4,5-디메틸티오펜-2-일)티아졸-4-일 아세트산,
    또는 이들의 C1-C6 알킬 에스테르 또는 이들의 제약상 허용가능한 염.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 활성 성분으로서 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합물로서 포함하는, 고혈압, 천식, 조산, 과민성 대장 증후군, 만성 심부전, 협심증, 심근 경색, 뇌 경색, 지주막하 출혈, 뇌 혈관경련, 뇌 저산소증, 말초 혈관 장애, 불안증, 남성형 탈모증, 발기 기능장애, 당뇨병, 당뇨성 말초 신경 장애, 기타 당뇨성 합병증, 불임, 요석증 및 이에 동반되는 통증, 빈뇨, 요실금, 야뇨증의 예방용 또는 치료용 제약 조성물.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 빈뇨 또는 요실금용 제약 조성물.
  31. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure 112008039287720-pct00206
    상기 식에서, X는 S이고,
    R1은 카르복실-C1-C6알킬기 또는 C1-C6 알콕시카르보닐-C1-C6 알킬기이고,
    R2는 두개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기이고,
    R3은 C1-C6알콕시로 치환된 페닐기다.
  32. 제31항에 있어서, R1이 카르복실-메틸 또는 C1-C6알콕시카르보닐-메틸기이고, R2가 4-클로로-3-플루오로페닐이고, R3이 4-알콕시페닐인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 하기 화학식 (I)의 질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112008039287720-pct00209
    .
    X는 S 또는 O이고,
    R1은 니트로기, 히드록실기, 포르밀기, 카르바모일기, 시아노기, 아미노기, 카르복실기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 히드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 모노- 또는 디-C2-C7 알카노일아미노기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술피닐기, 술파모일기 및 모노- 또는 디-C1-C6 알킬술파모일기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 헤테로시클릭기이고,
    R2는 카르복실기 및 C1-C6 알콕시카르보닐기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C6 알킬기이며,
    R3은 시아노기, 니트로기, 아미노기, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 카르복실기, 히드록실기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬아미노-C1-C6 알킬기, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬카르바모일기, C1-C6 알킬기, 히드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C2-C7 알카노일기, C2-C7 알카노일옥시기, C2-C7 알카노일옥시-C1-C6 알킬기, 술포기, C1-C6 알킬티오기, C1-C6 알킬티오-C1-C6 알킬기, C1-C6 알킬술포닐기, C1-C6 알킬술파모일기 및 C1-C6 알킬술피닐기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 아릴기인데,여기서
    아릴기란 모노시클릭, 디시클릭 또는 트리시클릭 6- 내지 14-원 아릴기를 의미하고,
    헤테로시클릭기란 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하고 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있는 모노시클릭, 디시클릭 또는 트리시클릭 6- 내지 14-원 헤테로시클릭기를 의미한다.
  36. 제35항에 있어서, X가 S이고,
    R1이 할로겐 및 C1-C6 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 티에닐이고,
    R2가 카르복시메틸이고,
    R3이 할로겐 및 C1-C6 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐인 질소-함유 5-원 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  37. 제31항, 제32항, 제35항 및 제36항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성성분으로서 포함하는, 고혈압, 천식, 조산, 과민성 대장 증후군, 만성 심부전, 협심증, 심근 경색, 뇌 경색, 지주막하 출혈, 뇌 혈관경련, 뇌 저산소증, 말초 혈관 장애, 불안증, 남성형 탈모증, 발기 기능장애, 당뇨병, 당뇨성 말초 신경 장애, 기타 당뇨성 합병증, 불임, 요석증 및 이에 동반되는 통증, 빈뇨, 요실금, 야뇨증의 치료용 또는 예방용 제약 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 빈뇨 또는 요실금의 치료용 또는 예방용 제약 조성물.
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Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4484439B2 (ja) * 2002-03-14 2010-06-16 国立大学法人東京工業大学 Ｖｄａｃ調節剤
US7361665B2 (en) * 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
BRPI0313763B8 (pt) 2002-08-19 2021-05-25 4325231 Canada Inc imidazóis 2,4,5-trissubstituídos, seus usos, e composições farmacêutica e anti-microbiana
TWI271402B (en) * 2002-10-15 2007-01-21 Tanabe Seiyaku Co Large conductance calcium-activated K channel opener
GB0315950D0 (en) * 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
DK1692113T3 (en) * 2003-11-14 2018-01-08 Lorus Therapeutics Inc ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES
EA200601105A1 (ru) 2003-12-19 2006-12-29 Басф Акциенгезельшафт Замещённые бензоилом фенилаланин-амиды
TWI332003B (en) 2004-01-30 2010-10-21 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
AU2005230846A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 2-aminomethylthiazole-5-carboxamides as protein kinase modulators
JP2005325103A (ja) * 2004-04-13 2005-11-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
KR101074640B1 (ko) 2004-06-10 2011-10-19 시코쿠가세이고교가부시키가이샤 납땜 동안 구리 표면에 사용하기 위한 페닐나프틸이미다졸
WO2005121132A1 (ja) * 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
TW200616969A (en) * 2004-09-17 2006-06-01 Tanabe Seiyaku Co Imidazole compound
ES2473597T3 (es) * 2005-05-25 2014-07-07 Lorus Therapeutics Inc. Derivados de 2-indolil imidazo[4,5-d]fenantrolina y su uso en el tratamiento del cáncer
US7879761B2 (en) 2005-05-25 2011-02-01 Basf Aktiengesellschaft Heteroaroyl-substituted serineamides
JPWO2006137527A1 (ja) * 2005-06-23 2009-01-22 協和発酵キリン株式会社 チアゾール誘導体
PE20070427A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas
AR056720A1 (es) * 2005-10-26 2007-10-17 Smithkline Beecham Corp Compuesto de tiazol substtuido composicion farmaceuticamente que lo comprende y su uso para preparar un medicamento
US7553854B2 (en) 2006-04-19 2009-06-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
JP5277256B2 (ja) 2008-04-09 2013-08-28 田辺三菱製薬株式会社 ｍａｘｉ−Ｋチャネル開口薬としてのピリミジン、ピリジン及びトリアジン誘導体
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
EP2280959B1 (en) 2008-06-05 2012-04-04 Glaxo Group Limited 4-amino-indazoles
WO2009147189A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
ES2445199T3 (es) 2008-06-05 2014-02-28 Glaxo Group Limited Derivados de benzpirazol como inhibidores de PI3-quinasas
EP3725775A1 (en) * 2009-02-17 2020-10-21 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridine- and pyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
PL2899191T3 (pl) 2009-04-30 2018-01-31 Glaxo Group Ltd Indazole podstawione oksazolem jako inhibitory kinazy PI3
CA2811990C (en) 2010-08-23 2023-03-21 Dean Y. Maeda Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
EP2630140A4 (en) 2010-10-22 2014-10-01 Commw Scient Ind Res Org ORGANIC ELECTROLUMINESCENCE DEVICE
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
AU2011323617B2 (en) 2010-11-03 2015-02-05 Corteva Agriscience Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
EP2655362A1 (en) 2010-12-22 2013-10-30 Abbvie Inc. Hepatitis c inhibitors and uses thereof
WO2012099785A2 (en) * 2011-01-20 2012-07-26 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Modulators of tlr3/dsrna complex and uses thereof
US8937083B2 (en) 2011-10-26 2015-01-20 DowAgroSciences, LLC Pesticidal compositions and processes related thereto
US20130291227A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
BR112015001769A2 (pt) * 2012-07-27 2017-08-22 Bial Portela & Ca Sa Processo para a síntese de compostos de ureia substituída
JP5858884B2 (ja) * 2012-08-16 2016-02-10 四国化成工業株式会社 チオフェン環を有するイミダゾール化合物
JP5892605B2 (ja) * 2012-08-17 2016-03-23 四国化成工業株式会社 ４−（２−チエニル）イミダゾール化合物
JP5885620B2 (ja) * 2012-08-22 2016-03-15 四国化成工業株式会社 ２−（２−フリル）イミダゾール化合物及び酸化防止剤
CN105143226A (zh) * 2013-03-08 2015-12-09 沃克哈特有限公司 制备(2s,5r)-2-甲酰胺基-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷的钠盐的方法
EP2976342A4 (en) 2013-03-20 2016-08-10 Aptose Biosciences Inc 2-SUBSTITUTED IMIDAZO [4,5-D] PHENANTHROLINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
US9567643B2 (en) 2013-10-04 2017-02-14 Aptose Biosciences Inc. Compositions and methods for treating cancers
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
KR20160072155A (ko) 2013-10-17 2016-06-22 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
CN105636446B (zh) 2013-10-17 2018-07-13 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
JP2016535010A (ja) 2013-10-17 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
MX2016004945A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas.
EP3057430A4 (en) 2013-10-17 2017-09-13 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
MX2016004940A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas.
MX2016005317A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y metodos relacionados.
WO2015061142A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
JP2016535026A (ja) 2013-10-22 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
AR098105A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y métodos relacionados
US9491944B2 (en) 2013-10-22 2016-11-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
RU2016119576A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы
WO2015061161A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
EP3060045A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9788545B2 (en) 2013-10-22 2017-10-17 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
RU2016119553A (ru) 2013-10-22 2017-12-04 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и связанные с ними способы
KR20160074634A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
MX2016005306A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
JP2016536304A (ja) 2013-10-22 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
WO2015061145A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
ES2745988T3 (es) 2013-10-22 2020-03-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y métodos relacionados
WO2015061155A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
NZ719754A (en) 2013-10-22 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
CA2954631A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CN106488909A (zh) 2014-07-31 2017-03-08 美国陶氏益农公司 制备3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的方法
CA2954747A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Lcc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CA2958058A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CA2960985A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
PL3212642T3 (pl) 2014-10-30 2020-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Tiazole podstawione amidami jako modulatory rorgammat
JOP20200117A1 (ar) 2014-10-30 2017-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv كحولات ثلاثي فلوروميثيل كمُعدلات للمستقبل النووي جاما تي المرتبط بحمض الريتيونَويك ROR?t
CA2965515A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazoles as modulators of ror.gamma.t
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
US10100033B2 (en) 2016-12-29 2018-10-16 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US10233155B2 (en) 2016-12-29 2019-03-19 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticide compounds
ES2906078T3 (es) * 2017-01-23 2022-04-13 Cadent Therapeutics Inc Moduladores del canal de potasio
WO2018140504A1 (en) * 2017-01-24 2018-08-02 Patel Manoj K Compositions and methods for blocking sodium channels
CN111417395A (zh) 2017-10-30 2020-07-14 艾普托斯生物科学公司 用于治疗癌症的芳基咪唑
WO2019244000A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
CN112292183A (zh) 2018-06-18 2021-01-29 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的6-氨基吡啶-3-基吡唑
WO2019243999A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted pyrazoles as modulators of roryt
EP3807261B1 (en) 2018-06-18 2022-07-13 Janssen Pharmaceutica NV Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt
US11993586B2 (en) 2018-10-22 2024-05-28 Novartis Ag Crystalline forms of potassium channel modulators
WO2020089844A1 (en) * 2018-11-01 2020-05-07 Ahammune Biosciences Private Limited Novel imidazole compounds, process for the synthesis and uses thereof
KR102253652B1 (ko) * 2019-08-19 2021-05-18 주식회사 셀젠텍 신규한 암전이 억제 활성을 갖는 화합물, 이의 제조방법 및 상기 화합물을 포함하는 암 전이 및 침윤 억제, 또는 암 치료용 약학적 조성물
CN115043779B (zh) * 2022-06-14 2024-06-25 广东金柏化学有限公司 一种2,4-二苯基咪唑化合物及其制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987003807A1 (en) * 1985-12-23 1987-07-02 Beecham Group P.L.C. Oxazole derivatives and their use as anti-hyperglycaemic
US5519033A (en) 1993-02-04 1996-05-21 Pfizer Inc. Azabicyclo derivatives for treatment of urinary incontinence

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL130759C (ko) * 1965-10-07
NL151519B (nl) 1966-07-15 1976-11-15 Oce Van Der Grinten Nv Lichtgevoelig diazotypmateriaal, alsmede de daarin te gebruiken diazoverbindingen.
GB1145884A (en) 1966-11-18 1969-03-19 Wyeth John & Brother Ltd Thiazole derivatives
US3546342A (en) * 1966-11-18 1970-12-08 Wyeth John & Brother Ltd Method of relieving inflammation by administration of 2,4 - diarylthiazole- 5 - alkanoic acids and derivatives thereof
FI53314C (fi) * 1967-06-14 1978-04-10 Wyeth John & Brother Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-(fenyleller p-klorfenyl) oxazol-4-yl (aettiksyra -acetatsalt eller -acetamid)
GB1245087A (en) * 1967-10-26 1971-09-02 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US3528107A (en) * 1968-07-15 1970-09-15 Harold Rosenbaum Baseball glove
US3575991A (en) * 1969-03-11 1971-04-20 American Home Prod 1-(4-aryl - 5 - carboxymethyl-2-thiazolyl)-1,6-dihydro -6 - oxonicotinic acids and esters thereof
FR2096994A1 (en) 1970-07-24 1972-03-03 Roussel Uclaf 2-para-cyclopropyl phenyl-4-(halo)phenyl-5-thiazolyl - alkanoic acids -antiinflammatory analgesic, antipyretic agents
FR2146575A5 (ko) 1971-07-20 1973-03-02 Labo Braglia Spa
US4127863A (en) * 1975-10-01 1978-11-28 Tokyo Shibaura Electric Co., Ltd. Gate turn-off type thyristor with separate semiconductor resistive wafer providing emitter ballast
GB1539450A (en) * 1976-06-08 1979-01-31 Wyeth John & Brother Ltd Thiazole derivatives
GB1574583A (en) * 1978-02-09 1980-09-10 Wyeth John & Brother Ltd Process for preparing thiazoles
ZA811691B (en) 1980-04-03 1982-10-27 Wyeth John & Brother Ltd Thiazoles
GR74148B (ko) * 1980-04-03 1984-06-06 Wyeth John & Brother Ltd
JPS57188587A (en) * 1981-05-15 1982-11-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd Thienyloxazolylacetic acid derivative and its preparation
DE3128492A1 (de) 1981-07-18 1983-02-03 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 4-chlorthienyl-5-thiazolalkancarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3128453A1 (de) 1981-07-18 1983-02-03 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 4-chlorthienyl-2-thienyl-4-thiazolalkancarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JPS58148882A (ja) * 1982-02-26 1983-09-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd フリルオキサゾリル酢酸誘導体及びその製法
JPS58183676A (ja) 1982-04-19 1983-10-26 Takeda Chem Ind Ltd オキサゾ−ル誘導体
US4486436A (en) * 1982-07-22 1984-12-04 Analgesic Associates Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
JPS5936614A (ja) * 1982-08-25 1984-02-28 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗脂血剤
JPS59152382A (ja) * 1983-02-18 1984-08-31 Tanabe Seiyaku Co Ltd フリルオキサゾリル酢酸誘導体
JPS59172488A (ja) * 1983-03-18 1984-09-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗脂血剤
JPS60188371A (ja) 1984-03-07 1985-09-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd イミダゾール誘導体
JPS60202820A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗脂血剤
DE3425118A1 (de) * 1984-07-07 1986-01-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue redox-indikatoren
JPS61167685A (ja) 1985-01-21 1986-07-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd テトラゾ−ル誘導体およびその製法
JPS61167676A (ja) * 1985-01-21 1986-07-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd アゾ−ル類化合物及びその製法
JPH03258770A (ja) * 1990-03-08 1991-11-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンズアゾール誘導体、その製法及びその合成中間体
JPH04117371A (ja) * 1990-09-05 1992-04-17 Otsuka Pharmaceut Factory Inc チアゾール誘導体
EP0489660B1 (fr) 1990-12-06 1994-11-02 Roussel-Uclaf Utilisation de thiazolylalkoxy acrylates pour la fabrication de compositions insecticides et/ou acaricides
ATE163410T1 (de) * 1991-12-26 1998-03-15 Mitsubishi Chem Corp Beta-oxo-beta-benzenepropanthioamidderivate
JPH07173141A (ja) * 1993-08-10 1995-07-11 Nissan Chem Ind Ltd 新規ピリミジン誘導体及び除草、植調剤
JPH07291936A (ja) 1994-03-01 1995-11-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾール誘導体及びその製造法
AU710683B2 (en) 1995-06-07 1999-09-30 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Pyrrole derivatives and medicinal composition
HUP9900424A2 (hu) * 1996-01-22 1999-05-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tiazolil-benzfurán-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5677321A (en) * 1996-02-29 1997-10-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5- and 6-(2-imidazolin-2-ylamino) and -(2-thiazolin-2-ylamino)-benzothiazoles as alpha-2 adrenergic ligands
US6177452B1 (en) * 1996-04-03 2001-01-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole derivatives, their production and use
TW467902B (en) * 1996-07-31 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Diphenyl heterocycles as potassium channel modulators
BR9810651A (pt) 1997-07-03 2000-10-03 Neurogen Corp Certos derivados de diarilimidazol; uma nova classe de ligantes npy especìficos
GB9726989D0 (en) 1997-12-22 1998-02-18 Ciba Geigy Ag Organic compounds
SK10852000A3 (sk) * 1998-01-29 2002-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Deriváty 1,3,4-oxadiazolónu
ES2211053T3 (es) * 1998-03-30 2004-07-01 Japan Tobacco Inc. Procedimiento para producir un compuesto de isooxazolidindiona.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987003807A1 (en) * 1985-12-23 1987-07-02 Beecham Group P.L.C. Oxazole derivatives and their use as anti-hyperglycaemic
US5519033A (en) 1993-02-04 1996-05-21 Pfizer Inc. Azabicyclo derivatives for treatment of urinary incontinence

Also Published As

Publication number Publication date
BR0208956A (pt) 2004-07-13
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US20100256165A1 (en) 2010-10-07

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