JPH04117371A - チアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なチアゾール誘導体に関する。

従来の技術 本発明化合物は、文献未載の新規化合物である。

発明が解決しようとする課題 本発明は、後記するように医薬品として有用な化合物を
提供することを目的とする。

課題を解決するための手段 本発明によれば、下記−線式（１）で表されるチアゾー
ル誘導体が提供される。

［式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ低級アルキル基を、Ｒ３
及びＲ４は同−又は異なって水素原子、低級アルキル基
、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級
アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、チオフェニ
ル基、置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基
、ヒドロキンル基及びハロゲン原子から選はれる基を１
〜３個有することのあるフェニル基又は基 基又はカルボニル基を、Ｒ５はヒドロキン低級アルキル
基又は置換基としてフルオロ低級アルキル基、低級アル
コキシ基及び）１０ゲン原子から選ばれる基を１〜３個
有することのあるフェニル基を示す）をそれぞれ示し、
又、Ｒ３及びＲ４は互いに結合して低級アルキレ・ン基
を形成してもよい。但し、Ｒ３及びＲ４の両方が水素原
子である場合を除く。コ上記一般式（１）で表される本
発明の化合物及びその塩は、抗炎症、抗リウマチ、虚血
−再潅流障害改善作用、カルモジュリン阻害作用等の薬
理作用を示し、従って抗炎症剤、抗リウマチ剤、虚血−
再潅流障害改善剤、心疾患治療剤、脳虚血治療剤等の医
薬品として有用である。

本明細書において、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
直鎖又は分岐鎖状低級アルキル基を例示できる。

低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン
、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘ
キサメチレン基等を例示できる。

低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ・イソブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等を例示できる。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル基等を例示できる。

低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例
えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
チル、２−（エトキシカルボニル）エチル、３−（エト
キシカルボニル）プロピル、４−（エトキシカルボニル
）ブチル、５−（エトキシカルボニル）ペンチル、６−
（エトキシカルボニル）ヘキシル、２−（ブトキシカル
ボニル）エチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル基等
を例示できる。

ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシ
メチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ
ル、４−ヒドロキシブチル、５ヒドロキシペンチル、６
−ヒドロキシヘキシル基等を例示できる。

ハロゲン置換低級アルキル基としては、例えばフルオロ
メチル、クロルメチル、ブロムメチル、ヨードメチル、
２−クロルエチル、３−クロルプロピル、４−クロルブ
チル、５−クロルベンチル、６−クロルヘキシル基等を
例示できる。

フルオロ低級アルキル基としては、例えばトリフルオロ
メチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピ
ル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル、
トリデカフルオロへキシル基等を例示できる。

チオフェニル基には、２−チオフェニル及び３−チオフ
ェニル基が包含される。

ハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子及び
沃素原子が包含される。

本発明のチアゾール誘導体は、各種の方法により製造す
ることができる。その具体例を下記反応工程式に示す。

く反応工程式−１ 〉 ［式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ｒ３“及びＲ”は同
−又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基、チオフェニル基又は置換基として低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基及びハロゲン原
子から選ばれる基を１〜３個有することのあるフェニル
基を示すか、互いに結合して低級アルキレン基を形成す
る基を示す。但し、Ｒ３”及びＲ”の両方が水素原子で
ある場合を除く。Ｘはハロゲン原子を示す。コ上記反応
工程式−１に示す化合物（２）と化合物（３）との反応
は、酢酸、エタノール等の溶媒中、加熱処理することに
より行われる。

化合物（３）は、一般に化合物（２）に対して約１〜３
倍モル量用いられる。

加熱条件としては、一般に７０〜１２０°Ｃの温度範囲
が採用され、１〜５時間程度を要して反応は完了する。

か（して目的化合物（１ａ）を得ることができる。

く反応工程式−２〉 ［式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ｒ３ｂ及びＲ４ｂは
、一方が低級アルコキシカルボニル基を、もう一方が水
素原子、低級アルキル基、チオフェニル基又は置換基と
して低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシル
基及びハロゲン原子から選ばれる基を１〜３個有するこ
とのあるフェニル基を示す。又、Ｒ”及びＲ４°は、一
方がカルボキシル基を、もう一方が水素原子、低級アル
キル基、チオフェニル基又は置換基として低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基及びハロゲン原
子から選ばれる基を１〜３個有することのあるフェニル
基を示す。］ 反応工程式−２に示すように、反応工程式−１の方法で
合成される本発明化合物（１ａ）のうち、置換基として
低級アルコキシカルボニル基を有する化合物（１ｂ）は
、これを加水分解することにより本発明化合物（１ｃ）
に導くことができる。

該加水分解反応は、例えばメタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、ジオキサン等の不活性
溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶
液等のアルカリの存在下で実施できる。反応条件は、一
般に室温〜溶媒の沸点の温度範囲で約０．５〜２時間程
度を好ましく採用することができる。

く反応工程式−３〉 （１ｄ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（１ｅ）
［式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ｒ”及びＲ”は、一
方が低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基又はカルボキシル基を、もう一方
が水素原子、低級アルキル基、チオフェニル基又は置換
基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキ
シル基及びハロゲン原子から選ばれる基を１〜３個有す
ることのあるフェニル基を示す。又、Ｒ”及びＲ４ｅは
、一方がヒドロキシ低級アルキル基を、もう一方が水素
原子、低級アルキル基、チオフェニル基又は置換基とし
て低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシル基
及びハロゲン原子から選ばれる基を１〜３個有すること
のあるフェニル基を示す。］ 上記反応工程式−３に示すように、反応工程式−１の方
法で合成される本発明化合物（１ａ）のうち、置換基と
して低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基又はカルボキシル基を有する化合
物（１ｄ）は、これを還元することにより、本発明化合
物（１ｅ）に変換することができる。

上記還元反応は、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジ
オキサン等の不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化アルミニウム、ジボラン等の適当な還元剤を
用いて実施できる。還元剤は、化合物（１ｄ）に対して
少なくとも２当量必要であり、通常ハイドライドとして
２〜８倍モル量使用するのがよい。反応は、約り℃〜溶
媒の沸点の温度範囲にて約０．５〜１２時間で完了する
。

〈反応工程式−４〉 （ｉｆ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｇ）
［式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。Ｒ３１は水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキル基、チオフェニル基、
置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒド
ロキシル基及びハロゲン原子から選ばれる基を１〜３個
有することのあるフェニル基を、Ｒ”はヒドロキシ低級
アルキル基を　Ｒ４ｔはハロゲン置換低級アルキル基を
示す。］ 上記反応工程式−４に示す化合物（１ｆ）のノ１０ゲン
化反応は、塩化チオニル、臭化チオニル、五塩化リン、
三臭化リン、オキシ塩化リン等のノ＼ロゲン化剤を用い
、更に必要に応じてピリジン、ジメチルアニリン等の塩
基を添加して、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、１゜２−ジクロロエタン等の不活性溶媒中
で実施される。上記ハロゲン化剤のうち、塩化チオニル
、臭化チオニル等のハロゲン化チオニルは、収率などの
点で特に好ましい。反応は、０°Ｃ〜室温の温度条件で
１〜５時間時間音要して行なわれ、かくして目的化合物
（１ｇ）を収得することができる。

〈反応工程式−５〉 （Ｉｇ）　　　　　　（４） （１ｈ） ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ４ｇ及びＲ５は前記に同
じ。Ｂは低級アルキレン基を示す。］上記反応工程式−
５に示す反応は、化合物（１ｇ）と化合物（４）とを塩
基の存在下に反応させることにより実施される。塩基と
しては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルメチ
ルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の３級アミ
ン類を挙げることができ、通常化合物（１ｇ）に対し１
〜２倍モル量程度使用される。反応は、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）　、ヘキサメチルフォスフォリツク
トリアミド（ＨＭＰＡ）　、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセトアミド（ＤＭＡ）等の溶媒中で、室温〜１２
０°Ｃの温度条件下に１〜５時間程度を要して実施され
、かくして目的化合物（１ｈ）を得ることができる。

く反応工程式−６〉 ［式中Ｒ１ Ｒ”及びＲ５ は前記に同じ。

］ 上記反応工程式−６に示す化合物（１１）と化合物（４
）との縮合反応は、不活性溶媒中、縮合剤の存在下に実
施される。ここで不活性溶媒としては、ＤＭＦＳＤＭＡ
、ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ等を使用できる。また、縮合剤と
しては、例えばシアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）−ト
リエチルアミン、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）　、ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミド、ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
、ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３
−ジカルボキシイミド、ジフェニルフォスフォリルアシ
ト（ＤＰＰＡ）−トリエチルアミン等を例示でき、なか
でもＤＥＰＣ−）リエチルアミンが好ましい。これらは
、通常化合物（１１）に対して１〜２倍モル量程度使用
される。反応は、一般に０〜室温の温度範囲にて約５〜
１５時間程度を要して行なわれ、かくして目的化合物（
１ｊ）を得ることができる。

上記各反応工程式に示す方法により得られる目的化合物
は、慣用の分離手段により容易に単離精製できる。該手
段としては例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等を例示できる。

また、本発明化合物（１）は、これに常法に従い適当な
酸性化合物を付加反応させることにより、容易に医薬的
に許容される酸付加塩とすることができる。上記酸付加
塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸
、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びシュウ酸、マレイ
ン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を例示できる。

上記酸付加塩は、遊離形態の本発明化合物と同様の薬理
活性を有しており、本発明はかかる酸付加塩をも包含す
る。

実施例 以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物
の製造例を実施例として挙げる。

実施例１ エチル　２−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキ
シレートの合成 ３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゼンカル
ボチオアミド２２．２ｇ及びエチル　２−クロロアセト
アセテ−）４４ｘｌの酢酸２００．ｖ／温溶液１００℃
で２時間、加熱攪拌した。冷後、酢酸を留去し、残渣に
水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和
Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶
媒を留去し、得られた粗結晶をジクロロメタン−エーテ
ルで再結晶し、目的物を、淡紫色結晶として得た。収量
２２、　６ｇ ｍｐ、１２２−１２４℃ ”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７３’）δ： １．３９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ、＝７．１Ｈｚ）、１゜４９
　（１８Ｈ，ｓ）　、２．７６　（３Ｈ，ｓ）、４．３
４　　（２Ｈ，Ｑ、　　Ｊ＝７．　１Ｈｚ）　、５．　
５６　　（ＩＨ，ｓ）　、７．７９　　（２Ｈ，ｓ）実
施例２〜２２ 実施例１と同様にして、第１表に示す各化合物を得た。

実施例２３ ２−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成 エチル　２−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボキ
シレート２０．０ｇのエタノール溶液２００ｚ！に５％
ＮａＯＨ水溶液１００ｚ／を加え、１００℃で２時間加
熱攪拌した。冷後、エタノールを留去し、残渣に１０％
塩酸を加えて酸性としてクロロホルムで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残渣
にエーテルを加え、目的物を、無色結晶として得た。収
量１６．１ｇ ｍｐ、２４５°Ｃ（分解） ’　　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／　３　）　　δ：１．４９
　（１８Ｈ，ｓ）　、２．８０　（３Ｈ，ｓ）、５．６
０　（ＩＨ，ｓ）　、７．８１　　（２Ｈ，ｓ）実施例
２４ 実施例２３と同様にして、第１表に示す化合物を得た。

実施例２５ ２−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒト狛キシフェ
ニル）−５−ヒドロキシメチル−４−メチルチアゾール
の合成 水素化リチウムアルミニウム１．１ｇの無水ＴＨＦ５５
ｚ／懸濁液にエチル　２−（３，５−シー１−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−５
−カルボキシレート５．５ｇのＴＨＦ溶液を氷冷下に滴
下し、さらに室温で３０分間攪拌した。次いで水１．ｖ
ｌ、５％ＮａＯＨ水１　ｘｉ、水５１１の順で加え、室
温で１時間攪拌した。無機物をセライトで枦取し、炉液
を濃縮した。

残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２
Ｃ１２ＭｅＯＨ＝１００　：　１）で精製し、ジクロロ
メタン−エーテルから結晶化させ、目的物を、無色結晶
として得た。収量４．Ｏｇｍｐ、２４９−２５１℃ ”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ７Ｂ　）δ：１．４８　（１
８Ｈ，ｓ）、 ２．０７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２゜４２　
（３Ｈ，ｓ）、 ４．７９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．４５　
（ＩＨ，ｓ）　、７．７０　（２Ｈ，’ｓ）実施例２６ 実施例２５と同様にして、第１表に示す化合物を得た。

実施例２７ ５−クロロメチル−２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾールの合成 ２−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−５−ヒドロキシメチル−４−メチルチアゾール
１５．０ｇのジクロロメタン溶液１５０２／に塩化チオ
ニル（ＳＯＣｌ２）３．６ｘｌを氷冷下加え、２時間攪
拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した
。有機層を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水、飽和食塩水で洗浄
、乾燥した。

溶媒を留去し、残渣にエーテル−ヘキサンを加え、目的
物を黄緑色結晶として得た。収！１０．４ｇｍｐ、１１
８−１２０°Ｃ Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３　）δ：１．４８　（１
８Ｈ，ｓ）、 ２．４６　（３Ｈ，ｓ）　、４．７９　（２Ｈ，ｓ）、
５．４８　（ＩＨ，ｓ）　、７．７０　（２Ｈ，ｓ）実
施例２８ ２−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキジフェ
ニル）−４−メチル−５−（４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル）チアゾー
ルの合成 ５−クロロメチル−２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール１．５
ｇのＤＭＳＯ溶液１５１１に、１（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン１．１ｇ及びトリエチルアミ
ン（Ｅｔ３．Ｎ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。

反応液を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残
渣にエーテル−ヘキサンを加え、目的物を淡褐色結晶と
して得た。収量１．６５ｇ ｍｐ、１６１−１６３°Ｃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ！３　）δ： １．４８　（１８Ｈ，ｓ）　、２．４３　（３Ｈ，ｓ）
、２．６８　（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．２６
　（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．７０　　（２Ｈ
，ｓ）　、５．４３　　（ＩＨ，ｓ）、７、　０−７．
　１　　（３Ｈ，ｒｎ）　　、７．３４　　（２Ｈ，ｔ
、　　Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７、　７１　　（２Ｈ，ｓ） 実施例２９〜３３ 実施例２８と同様にして、第１表に示す各化合物を得た
。

実施例３４ ２−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−５−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イルカルボニル）−４−メチルチアゾールの合
成 ２−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸１．５
ｇのＤＭＦ溶液２０１！に、１−（２メトキシフエニル
）ピペラジン塩酸塩１．１ｇ。

シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）７７５ｍｇ及びトリ
エチルアミン（Ｅ　ｔ　３　Ｎ）　１．　３ｚ／を水冷
下加え、−昼夜攪拌した。反応液を氷水中にあけ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣ０３水、
飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、残渣にエ
ーテル−ヘキサンを加え、目的物を無色結晶として得た
。収ｆｉ１．７ｇｍｐ、１２１−１２３℃ ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３　）δ： １．４８　（１８Ｈ，ｓ）　、２．５１　（３Ｈ，ｓ）
、３、　１−３．　２　（４Ｈ，ｂｒ）、３．８−３．
９　（４Ｈ，ｂｒ）、 ３．８９　（３Ｈ，ｓ）　、５．５１　（ＩＨ，ｓ）、
６、　９−７．　１　（４Ｈ，ｍ）、 ７．７１　（２Ｈ，ｓ） 実施例３５〜３９ 実施例３４と同様にして、第１表に示す各化合物を得た
。

各実施例で得られた本発明化合物の構造及び性質を下記
第１表に示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ低級アルキル基を、
   Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なって水素原子、低級ア
   ルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
   基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ヒドロ
   キシ低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、チ
   オフェニル基、置換基として低級アルキル基、低級アル
   コキシ基、ヒドロキシル基及びハロゲン原子から選ばれ
   る基を１〜３個有することのあるフェニル基又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａは低級アルキレ
   ン 基又はカルボニル基を、Ｒ＾５はヒドロキシ低級アルキ
   ル基又は置換基としてフルオロ低級アルキル基、低級ア
   ルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる基を１〜３個
   有することのあるフェニル基を示す）をそれぞれ示し、
   又、Ｒ＾３及びＲ＾４は互いに結合して低級アルキレン
   基を形成してもよい。但し、Ｒ＾３及びＲ＾４の両方が
   水素原子である場合を除く。］ で表されるチアゾール誘導体。