JPS628116B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なチオカルボスチリル誘導体に関
する。 本発明のチオカルボスチリル誘導体は文献未載
の新規化合物であり、下記一般式〔１〕で表わさ
れる。 〔式中Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｙ
は低級アルキレン基をそれぞれ示す。〕 本発明の化合物は抗ヒスタミン作用及び中枢神
経抑制作用を有し、それ故抗ヒスタミン剤として
例えばくしやみ、鼻汁、目、鼻、喉の痒み等の呼
吸気道のアレルギー症状、枯草熱、花粉症、急性
じんましん、血管浮腫、掻痒症、アレルギー性鼻
炎等の治療薬及び予防薬の用途に有用であり、ま
た中枢神経抑制剤として例えば中枢性筋弛緩薬、
睡眠導入薬、手術前薬、抗分裂病薬、神経症及び
心身症治療薬、解熱鎮痛薬、鎮静薬、抗躁病薬等
の用途に有用である。 本明細書に於て、低級アルキル基としては例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、tert−ブチル基等を挙げることができる。
また低級アルキレン基としては例えばメチレン、
エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、１−メチルトリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−エチルエ
チレン、２，２−ジメチルトリメチレン基等を挙
げることができる。 本発明化合物の代表的なものを以下に挙げる。 Γ ７−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕チオカルボスチリル Γ ５−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕チオカルボスチリル Γ ６−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕チオカルボスチリル Γ ８−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕チオカルボスチリル Γ ４−メチル−７−〔３−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）プロポキシ〕チオカルボスチリ
ル Γ ４−メチル−５−〔３−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）プロポキシ〕チオカルボスチリ
ル Γ ４−エチル−６−〔３−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）プロポキシ〕チオカルボスチリ
ル Γ ５−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕チオカルボスチリル Γ ７−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）プロポキシ〕チオカルボスチリル Γ ７−〔２−メチル−３−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）プロポキシ〕チオカルボスチリ
ル Γ ５−〔６−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）ヘキシルオキシ〕チオカルボスチリル 本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反応
行程式−１に示す方法により製造される。 〔上式に於てX¹，X²及びＸはハロゲン原子を
示す。Ｒ及びＹは前記に同じ。〕 反応行程式−１において一般式〔２〕で表わさ
れる化合物と一般式〔３〕で表わされる化合物と
の反応は、塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤と
し、適当な溶媒中室温〜200℃好ましくは50〜150
℃で数時間〜15時間内に行なわれる。上記におい
て適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ジオキサン、ジエチレングリコール、ジメチ
ルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等を例示できる。また脱ハロ
ゲン化水素剤として利用できる塩基性化合物とし
ては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウム
メトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウ
ムエトキサイド、水素化ナトリウム、金属カリウ
ム、ナトリウムアミド、ピリジン、キノリン、ト
リエチルアミン、トリプロピルアミン等の第三級
アミン類等を例示できる。上記反応においてはま
た反応促進剤として沃化カリウム、沃化ナトリウ
ム等の沃化アルカリ金属化合物を使用することも
できる。一般式〔２〕で表わされる化合物と一般
式〔３〕で表わされる化合物との使用割合は特に
制限はないが、前者１モル当り後者を１モル以上
通常は１〜５モル好ましくは１〜1.2モル程度用
いるのがよい。 一般式〔４〕で表わされる化合物と式〔５〕で
表わされる化合物との反応は、無溶媒又は通常の
不活性溶媒中、室温〜200℃、好ましくは60〜120
℃の温度条件下、数時間〜24時間程度で完結す
る。不活性溶媒としては前記低級アルコール類、
前記エーテル類、前記芳香族炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性
溶剤をいずれも使用できる。上記反応はより有利
には塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤として用
いて行なわれる。該塩基性化合物としては、例え
ば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、ピリジン、キノリン等の第三級
アミン類等を使用できる。また上記反応は、必要
に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナ
トリウム等の沃化アルカリ金属化合物を添加して
行ない得る。上記反応における一般式〔４〕で表
わされる化合物と式〔５〕で表わされる化合物と
の使用割合は、通常前者に対し後者を等モル以上
好ましくは等モル〜５倍モル、より好ましくは１
〜1.2倍モルとすればよい。 一般式〔６〕で表わされる化合物と一般式
〔７〕で表わされる化合物との反応は無溶媒下又
は適当な不活性溶媒中、通常50〜150℃、好まし
くは80〜110℃の温度条件下３〜８時間程度で完
結する。不活性溶媒としては例えば前記エーテル
類、前記芳香族炭化水素類、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド等を挙げることができ
る。一般式〔６〕の化合物と一般式〔７〕の化合
物との使用割合としては、無溶媒下に反応を行な
う場合には前者に対して後者を通常大過剰量用い
るのがよく、また溶媒中にて反応を行なう場合に
は前者に対して後者を通常等モル量以上、好まし
くは１〜３倍モル量用いるのがよい。 一般式〔８〕の化合物とチオ尿素

〔９〕との反
応は適当な不活性溶媒中、通常50〜150℃好まし
くは50〜80℃の温度条件下にて３〜８時間程度で
完結する。用いられる不活性溶媒としては例えば
前記低級アルコール類、前記エーテル類、前記芳
香族炭化水素類、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド等を挙げることができる。一般式
〔８〕の化合物とチオ尿素との使用割合として
は、通常前者に対して後者を等モル量以上、好ま
しくは３〜８倍モル程度とするのがよい。該反応
は窒素、アルゴンガス等の気流下即ち酸素の不存
在下に行なうのが好ましく、これによりジスルフ
イドの副生を抑制し得る。斯くして一般式〔１〕
で表わされる本発明化合物が収得される。 また一般式〔１〕で表わされる本発明化合物は
一般式〔６〕の化合物と五硫化燐〔10〕とを反応
させることによつても製造される。該反応は脱ハ
ロゲン化水素剤の存在下適当な不活性溶媒中、通
常50〜150℃好ましくは80〜120℃の温度条件下に
て３〜８時間程度で完結する。一般式〔６〕の化
合物と五硫化燐との使用割合としては、通常前者
に対して後者を等モル量以上、好ましくは等モル
〜２倍モル量とするのがよい。脱ハロゲン化水素
剤としてはピリジン、キノリン、トリプロピルア
ミン等の第三級アミン類等を例示でき、また不活
性溶媒としては前者芳香族炭化水素類、ジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド等を例示で
きる。該反応は窒素、アルゴンガス等の気流下即
ち酸素の不存在下に行なうのが好ましく、これに
よりジスルフイドの副生を抑制し得る。 上記で得られる一般式〔１〕で表わされるチオ
カルボスチリル誘導体は、医薬的に許容される酸
を作用させることにより容易に酸付加塩とするこ
とができ、斯かる塩も本発明化合物に包含され
る。該酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、
臭化水素酸等の無機酸、酢酸、シユウ酸、コハク
酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安
息香酸等の有機酸を挙げることができる。かくし
て得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができ
る。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀
釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プ
レパラテイブ薄層クロマトグラフイー等を例示で
きる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 一般式〔１〕の化合物及びその塩は、之を本発
明の治療目的として用いるに当り、通常製剤的担
体と共に製剤組成物の形態とされる。担体として
は使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用
される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤等の稀釈剤あるいは賦形
剤等を使用して、通常の方法により調製できる。 投与単位形態としては各種の形態を治療目的に
応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、
丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプ
セル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏
剤等を例示できる。 上記の製剤中に含有させるべき一般式〔１〕の
化合物の量は特に限定されず広範囲に適宜選択さ
れるが、通常全組成物中１〜70重量％とするのが
よい。 また上記製剤は、その使用に際し特に制限はな
く各種形態に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与され、注射剤の場合に
は単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応
じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内投
与され、坐剤の場合には直腸内投与され、また軟
膏剤の場合には塗布される。 該製剤としての投与量は使用目的、症状等によ
り適宜選択され、通常一般式〔１〕の化合物を１
日当り40μｇ〜２mg／Kg・day程度含有する製剤
組成物を３〜４回に分けて投与すればよい。 薬理試験 試験管内に於て抗ヒスタミン作用を測定する代
表的な方法としては、モルモツトの摘出回腸を用
いる方法が一般に認められており、本発明に於て
も該方法に従つて試験管内に於ける抗ヒスタミン
作用を測定した。 抗ヒスタミン作用試験 体重300〜500ｇの雄性モルモツトを放血して殺
し、回盲部より口側15cmの回腸を摘出しタイロー
ド液（NaCl8.0ｇ、KCl0.2ｇ、CaCl₂0.2ｇ、グル
コース1.0ｇ、NaHCO₃1.0ｇ、NaH₂PO₄・
2H₂O0.065ｇ及びMgCl₂・6H₂O0.2135ｇに水を加
え全量を1000mlとしたもの）に入れた。次に組織
を2.5〜3.0cmに切りタイロード液30mlを満たした
浴に懸垂した。その浴を36℃に保ち、CO₂5％及
びO₂95％の混合ガスを通じた。10分後ヒスタミ
ン10^-6Mを投与して組織の感受性を調べたのちに
ヒスタミンによる用量−反応曲線（コントロー
ル）を得た。コントロールの用量−反応が一定し
た後に供試化合物10^-6ｇ／mlを投与し、５分後に
ヒスタミンを投与して用量−反応曲線を得た。収
縮は等張性トランスジユーサー〔日本光電TD−
112S〕を介してペンレコーダーに記録した。コ
ントロールのヒスタミンの最大収縮を100％と
し、ヴアンロツサムの方法〔J.M.Van Rossam，
Arch.Int.Pharmacodyn.143，299（1963）参照〕
に従い、PA₂を算出した。得られた結果を下記各
供試化合物につき第１表に示す。

【表】 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例 １ ７−ヒドロキシカルボスチリル16.1ｇ及び水酸
化カリウム９ｇをイソプロパノール150mlに混和
し、70〜80℃で30分間撹拌し、次いで１，３−ブ
ロムクロルプロパン25ｇを加え６時間加熱還流す
る。反応終了後反応液を2N−水酸化ナトリウム
水溶液200ml中に注ぎ、不溶物を取し水洗乾燥
する。粗結晶をエタノールより再結晶して黄色針
状晶の７−（３−クロルプロポキシ）カルボスチ
リル18.2ｇを得る。 融点130〜133℃ 参考例 ２ ７−（３−クロルプロポキシ）カルボスチリル
4.8ｇ及びフエニルピペラジン４ｇをトルエン40
mlに混和し、24時間加熱還流する。反応液を減圧
濃縮乾固して残渣をクロロホルム80mlに溶解し、
クロロホルム層を5.0％炭酸水素ナトリウム水溶
液で２回、次いで水で２回洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後クロロホルムを留去する。残留物を
メタノールから再結晶して、黄色針状晶の７−
〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）プロポ
キシ〕カルボスチリルの3.2ｇを得る。 融点237〜238℃ 参考例 ３ ７−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕カルボスチリル２ｇをオキシ塩化燐
30mlに混和し７時間加熱還流し、減圧下に濃縮し
て残留物に水80mlを加え一夜放置する。析出物を
取水洗ののちエタノールから再結晶すると黄色
針状結晶の２−クロル−７−〔３−（４−フエニル
−１−ピペラジニル）プロポキシ〕−キノリンが
1.5ｇ得られる。 融点206〜208℃ 実施例 １ 窒素気流下に２−クロル−７−〔３−（４−フエ
ニル−１−ピペラジニル）プロポキシ〕キノリン
1.5ｇ及びチオ尿素2.0ｇをジメチルホルムアミド
30ml中に混和し60〜70℃で５時間撹拌ののち、減
圧下でジメチルホルムアミドを留去後の残渣に５
％炭酸水素ナトリウム水溶液50mlを加え有機酸を
クロロホルム抽出する。クロロホルム層を水洗し
脱水ののちクロロホルム留去後の残留物をベンゼ
ン−クロロホルムより再結晶すると黄色針状結晶
の７−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕チオカルボスチリル・1/2水和物が
0.8ｇ得られる。 融点213〜215℃ 適当な出発原料を用い実施例１と同様にして実
施例２及び３の化合物が得られる。 実施例 ２ ６−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕チオカルボスチリル 淡黄色針状晶（再結晶溶媒：クロロホルム−ベ
ンゼン） 融点201〜203℃ 実施例 ３ ４−メチル−７−〔３−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニル）プロポキシ〕チオカルボスチリル・
1/2H₂O 黄色針状晶（再結晶溶媒：クロロホルム−ベン
ゼン） 融点225〜227℃ 実施例 ４ ７−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
プロポキシ〕カルボスチリル1.8ｇ、五硫化燐1.0
ｇ及びピリジン１mlをトルエン50mlに混和し、ア
ルゴン気流下に５時間加熱還流する。反応液を減
圧濃縮し約40mlのトルエンを留去してからクロロ
ホルム80mlを加え過し、過母液を水洗ののち
脱水しクロロホルムを留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトにより分離しベンゼン−クロ
ロホルムから再結晶すると融点212〜214℃、黄色
針状結晶の７−〔３−（４−フエニル−１−ピペラ
ジニル）プロポキシ〕チオカルボスチリル・1/2
水和物が0.4ｇ得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、Ｙ
   は低級アルキレン基をそれぞれ示す。〕 で表わされるチオカルボスチリル誘導体及びその
   塩。