JPH07291976A - イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は水素原子、低級アル
キル基等を、Ｒ⁵ は低級アルキル基、低級アルコキシ基
等を示す）で表わされるイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ
ール誘導体。 【効果】 本発明のイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール
誘導体は優れた抗炎症作用、免疫調節作用、鎮痛作用、
解熱作用、気管支拡張作用を有し、医薬品として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な新規
なイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】これま
で、多くのイミダゾチアゾール誘導体が合成され、その
いくつかは抗炎症作用等を有する医薬品として上市され
ている。従って、本発明は優れた医薬効果を有する新規
なイミダゾチアゾール誘導体を提供することを目的とす
るものである。

【０００３】

【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者は鋭意研究を行った結果、下記の一般式
（１）で表わされる新規なイミダゾ〔２，１−ｂ〕チア
ゾール誘導体が優れた抗炎症作用、免疫調節作用、鎮痛
作用、解熱作用、気管支拡張作用を有することを見出
し、本発明を完成した。

【０００４】すなわち、本発明は、次の一般式（１）

【０００５】

【化３】

【０００６】〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なって
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子又は低級アル
コキシカルボニル低級アルキル基を示すか或いは互いに
結合して基−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよ
く、Ｒ³ は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子
を、Ｒ⁴ は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級ア
ルコキシ基又はシクロアルコキシ基を、Ｒ⁵ は低級アル
キル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、
低級アルキルチオ基、シクロアルキル基、フェニル基、
５−アミノイソオキサゾール−３−イル基、１−（５−
アミノイソオキサゾール−３−イル）エチル基又は３−
シアノ−２−ヒドロキシイミノ−１−メチルプロピル基
を示す。但し、Ｒ³ 及びＲ⁴ が水素原子で且つＲ⁵ が低
級アルキル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキ
ル基、低級アルキルチオ基、シクロアルキル基又はフェ
ニル基である場合、またＲ³ がハロゲン原子、Ｒ⁴ が水
素原子で且つＲ⁵ が低級アルコキシ基であるものを除
く〕で表わされるイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘
導体を提供するものである。

【０００７】上記一般式（１）においてＲ¹ 〜Ｒ⁵ で表
わされる基としては、次のものが挙げられる。低級アル
キル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキ
ル基等が例示される。低級アルコキシ基としては、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が例示
される。シクロアルコキシ基としては、例えばシクロプ
ロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シ
クロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオ
クチルオキシ基等が例示される。シクロアルキル基とし
ては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル基等が例示される。フェニル低級アルコキシ基とし
ては、例えばベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、
２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−
フェニルブトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、６−
フェニルヘキシルオキシ基等が例示される。フルオロ低
級アルキル基としては、例えばトリフルオロメチル、ペ
ンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフ
ルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル、トリデカフ
ルオロヘキシル基等が例示される。低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル基としては、例えばメトキシカルボ
ニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシ
カルボニルエチル、３−エトキシカルボニルプロピル、
４−エトキシカルボニルブチル、５−エトキシカルボニ
ルペンチル、６−エトキシカルボニルヘキシル、２−ブ
トキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルメ
チル基等が例示される。低級アルキルチオ基としては、
例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等が例示される。
ハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃
素原子が包含される。

【０００８】前記一般式（１）の化合物の中でも、次の
一般式（１′）で表わされる化合物が好ましい。

【０００９】

【化４】

【００１０】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は
前記と同じものを示す〕

【００１１】この一般式（１′）の化合物の中でも、Ｒ
⁴ が水素原子のもの、特にＲ⁴ が水素原子で、Ｒ³ がハ
ロゲン原子、Ｒ⁵ が低級アルキル基のものが好ましい。
この中でも、更にＲ¹ 及びＲ² が水素原子又は低級アル
キル基のもの、あるいはＲ¹がハロゲン原子でＲ² が水
素原子のものが好ましい。特に好ましいものとしては、
Ｒ¹、Ｒ² 及びＲ⁴ が水素原子で、Ｒ³ が臭素原子、Ｒ
⁵ がメチル又はｔ−ブチル基のものが挙げられる。ま
た、本発明化合物（１）には全ての幾何異性体、光学異
性体及び結晶形が包含される。

【００１２】本発明のイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾー
ル誘導体（１）は、例えば次に示す方法１〜６の何れか
の方法により製造される。 方法１：

【００１３】

【化５】

【００１４】〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同じものを
示す。Ｘはハロゲン原子を、Ｒ^3aは水素原子又は低級ア
ルキル基を、Ｒ^4aは水素原子、低級アルキル基、フェニ
ル低級アルコキシ基又はシクロアルコキシ基を、Ｒ^5aは
低級アルキル基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アル
キル基、低級アルキルチオ基、シクロアルキル基又はフ
ェニル基を示す。但し、Ｒ^4aが水素原子である場合、Ｒ
^3aは水素原子でないものとする〕

【００１５】化合物（２）と（３）を環化反応せしめて
化合物（１ａ）を製造する。本方法において、化合物
（２）と（３）の使用割合は大略等モルが好ましい。本
反応は脱酸剤の存在下行われ、脱酸剤としてはトリエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、酢酸ナトリウム
等を化合物（２）と等モルないしやや過剰使用するのが
好ましい。反応はブタノール、エタノール、アセトニト
リル等の溶媒中、室温ないし還流温度で１〜２４時間行
うのが好ましい。 方法２：

【００１６】

【化６】

【００１７】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^4a及びＲ^5aは前記と
同じものを示し、Ｙはハロゲン原子を示す〕

【００１８】化合物（４）をハロゲン化して化合物（１
ｂ）を製造する。本方法において、ハロゲン化剤として
はＮ−ブロムコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロルコ
ハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素等を挙げることができ、
これらは化合物（４）に対し等モル使用される。反応は
四塩化炭素、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、酢酸等の溶媒中、室温ないし還流温
度で１〜２４時間行うのが好ましい。 方法３：

【００１９】

【化７】

【００２０】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^3a及びＲ^5aは前記と
同じものを示し、Ｒ^4bはベンジルオキシ基を、Ｒ^4cはシ
クロアルコキシ基を、Ｚはハロゲン原子を示す〕

【００２１】化合物（１ｃ）を加水分解して化合物
（４）となし、次いでこれにシクロアルコキシハライド
（５）を反応せしめて化合物（１ｄ）を製造する。加水
分解は塩酸、臭化水素酸、硫酸等の酸を使用し、メタノ
ール、エタノール、水、酢酸、トリフルオロ酢酸等の溶
媒中、室温ないし還流温度で３０分〜５時間行うのが好
ましい。

【００２２】化合物（４）と（５）との反応は、化合物
（５）を化合物（４）と当量ないしはやや過剰使用し、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の脱酸剤の存在下行わ
れる。反応はＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ）、ベンゼン、メチルエチルケトン、アセトン、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中、室温ないし還流
温度で１〜２４時間行うのが好ましい。 方法４：

【００２３】

【化８】

【００２４】〔式中、Ｒ¹、Ｒ² 及びＸは前記と同じも
のを示し、Ｒ^3bは水素原子又は低級アルキル基を、Ａｋ
は低級アルキル基を示す〕

【００２５】化合物（２）と（６）を還化反応せしめて
化合物（７）となし、これにアセトニトリルを反応せし
めて化合物（８）となし、次いでこれにヒドロキシルア
ミンを反応せしめて化合物（１ｅ）を製造する。

【００２６】化合物（２）と（６）との反応は方法１と
同様にして行われる。化合物（７）とアセトニトリルと
の反応は、化合物（７）に対し等モル以上のアセトニト
リルを使用し、塩基の存在下行われる。塩基としては水
素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化カリウム、
ナトリウムメトキシド等が挙げられ、これらは化合物
（７）とほぼ当量がやや過剰使用するのが好ましい。反
応は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、
１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等の溶
媒中、室温ないし還流温度で２〜２０時間行うのが好ま
しい。

【００２７】化合物（８）とヒドロキシルアミンとの反
応は、化合物（８）に対し１．２〜２倍モル量のヒドロ
キシルアミンを使用し、脱酸剤の存在下行われる。脱酸
剤としてはピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチル
アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等が挙げられ、これらは化合物（８）に対
し１．２〜２０倍モルを使用するのが好ましい。反応
は、エタノール、ピリジン等の溶媒中、０℃〜室温で、
０．５〜１０時間行うのが好ましい。 方法５：

【００２８】

【化９】

【００２９】〔式中、Ｒ¹、Ｒ² 及びＲ^3bは前記と同じ
ものを示す〕 化合物（８）にヒドロキシルアミンを反応せしめて化合
物（１ｆ）を製造する。本反応は塩基の存在下行われ
る。塩基としては酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ピリ
ジン等が挙げられ、これらは化合物（８）に対し等モル
以上使用される。反応はエタノール、エタノール−水、
ピリジン等の溶媒中、室温ないし還流温度で１〜２４時
間行うのが好ましい。 方法６：

【００３０】

【化１０】

【００３１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ² 及びＲ^3b、Ａｋ及びＸ
は前記と同じものを示す〕 化合物（２）と（９）を還化反応せしめて化合物（１
０）となし、これにアセトニトリルを反応せしめて化合
物（１１）となし、次いでこれにヒドロキシルアミンを
反応せしめて化合物（１ｇ）を製造する。本方法は方法
４と同様にして行われる。なお、本方法においては、化
合物（１１）にヒドロキシルアミンを反応せしめれば、
還化反応まで進行し、化合物（１ｇ）が得られる。

【００３２】このようにして得られる（１）式の化合物
は塩の形にすることができる。塩としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸等の無機酸との塩；シュウ酸、フマル酸、
マレイン酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸との塩が挙げ
られる。

【００３３】〈作用〉本発明のイミダゾ〔２，１−ｂ〕
チアゾール誘導について、抗炎症作用の指標となるイン
ターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）の産生抑制作用を測定した。

【００３４】チオグリコレート培地で誘導したマウス腹
腔浸出マクロファージを定量採取し、供試化合物を１：
１ＤＭＳＯ−メタノールに溶解し、更にイーグルＭＥＭ
培地（日水製薬社製）で希釈した濃度１０^-5ｇ／mlの液
を加え、二酸化炭素中、３７℃で１時間インキャベート
した。次に、リポポリサッカライド（ディフコ社製）を
添加し、二酸化炭素中、３７℃で２０時間インキャベー
トした後、培養上清を定量採取してＩＬ−１及びＴＮＦ
の量をそれぞれ以下の要領により測定した。

【００３５】〈ＩＬ−１量の測定〉Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１５４（３），１
１８９（１９８８）に記載の方法に準じて以下の操作を
行った。即ち、ヒト由来メラノーマ細胞（Ａ３７５Ｓ２
細胞）２×１０⁴個／〔１０％ＦＢＳ（ハイクローン社
製）＋イーグルＭＥＭ（日水製薬社製）培地１００μ
ｌ〕に、上記で採取した培養上清（サンプル）を添加
し、二酸化炭素中、３７℃で４日間インキュベートした
後、培地を廃棄した。次に、付着細胞をニュートラルレ
ッドで染色し、取込まれたニュートラルレッドによる吸
光度を測定した。サンプルの代わりにＩＬ−１の標準品
を添加した場合の吸光度と比較することにより、サンプ
ル中のＩＬ−１量を求めた。

【００３６】〈ＴＮＦ量の測定〉臨床免疫，２２（ｓｕ
ｐｐｌ．１５），７８（１９９０）に記載の方法に準じ
て以下の操作を行った。即ち、マウス線維芽細胞（Ｌ９
２９細胞）６×１０⁴個／〔１０％ＦＢＳ（ハイクロー
ン社製）＋イーグルＭＥＭ（日水製薬社製）培地１００
μｌ〕を二酸化炭素中、３７℃で２時間インキュベート
した後、上記で採取した培養上清（サンプル）及びアク
チノマイシンＤ添加ＭＥＭ培地１００μｌを加え、二酸
化炭素中、３７℃で１８時間インキュベートした後、培
地を廃棄した。次に、付着細胞をクリスタルバイオレッ
トで染色し、取込まれたクリスタルバイオレットによる
吸光度を測定した。サンプルの代わりにＴＮＦの標準品
を添加した場合の吸光度と比較することにより、サンプ
ル中のＴＮＦ量を求めた。

【００３７】また、供試化合物を含まない培地を加えた
マウス腹腔浸出マクロファージについて、同様の操作を
行ってＩＬ−１量及びＴＮＦ量を測定し、その値を対照
として、供試化合物のＩＬ−１及びＴＮＦの産生抑制率
を下式により求めた。 産生抑制率＝（対照の値−供試化合物の値／対照の値）
×１００（％） その結果を表１に示す。

【００３８】

【表１】

【００３９】

【発明の効果】本発明の一般式（１）で表わされるイミ
ダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体は、優れた抗炎症
作用、免疫調節作用、鎮痛作用、解熱作用、気管支拡張
作用等を有しており、免疫調節剤、消炎・鎮痛・解熱剤
として、慢性関節リウマチ、腎炎、乾癬、全身性エリテ
マトーデス、腰痛症、喘息等の治療及び予防剤として有
用である。

【００４０】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。なお表２〜表７中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチ
ル基、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチ
ル基、Ｐｈはフェニル基を示す。

【００４１】実施例１ ６−（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）−イ
ミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾールの製造：ブロム−３′
−イソプロピル−４′−メトキシアセトフェノン０．８
ｇ及び２−アミノチアゾール０．５９ｇをアセトニトリ
ル８０mlに溶かし、１時間還流した。次にトリエチルア
ミン２９８mgを加え、１．５時間加熱還流した。反応終
了後、濃縮後、１−ブタノール５０mlを加え、１００℃
で３．５時間攪拌した。濃縮後、水を加え、クロロホル
ムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。濃縮後、得られた粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル
＝１００：１）にて精製し、目的化合物０．７１ｇを得
た。物性は表２に示した。

【００４２】実施例２〜４ 実施例１と同様にして表２に示す化合物を得た。

【００４３】実施例５ ５−ブロモ−６−（４−メチルフェニル）−イミダゾ
〔２，１−ｂ〕チアゾールの製造：ブロム−４′−メチ
ルアセトフェノン１１．２ｇ及び２−アミノチアゾール
５ｇを１−ブタノール１２５mlに溶かし、１００℃で１
時間攪拌した。次に、トリエチルアミン５．０５ｇを加
え、１００℃で２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮
し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホル
ム：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、６−（４−メチ
ルフェニル）−イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール９．
５ｇを得た。上記で得られた化合物１ｇ、Ｎ−ブロムコ
ハク酸イミド８３２mg及び過酸化ベンゾイル５５mgを四
塩化炭素に溶解し、１．５時間加熱還流した。反応混合
液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液…クロロホルム：ｎ−ヘキサン
＝１０：１）で精製し、目的化合物の結晶１．２ｇを得
た。物性は表３に示した。

【００４４】実施例６〜１６ 実施例５と同様にして表３〜５に示す化合物を得た。

【００４５】実施例１７ ６−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾールの製造：実施
例３で得られた化合物０．６５ｇをトリフルオロ酢酸１
０ml及び２５％臭化水素酸の酢酸溶液に溶かし、室温で
１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣にア
セト酢酸エチルを加えて溶解し、重曹水、次いで飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に溶媒を留去して、精製の６−（３−ヒドロキシ−４−
メトキシフェニル）−イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾー
ルを得た。これをＤＭＦ１０mlに溶かし、シクロペンチ
ルブロミド２．１ml及び無水炭酸カリウム２．７ｇを加
え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を氷水中５０mlに
あけ、酢酸エチル（２０ml×２）で抽出し、有機層を合
わせ、水次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン＝１：１）により精製し、目的フラ
クションを減圧濃縮し、結晶化し、エーテル−ｎ−ヘキ
サンより再結晶化して目的化合物０．３５ｇを得た。物
性は表６に示した。

【００４６】実施例１８ 実施例１７と同様にして表６に示す化合物を得た。

【００４７】実施例１９ ２−〔４−（３−シアノ−２−ヒドロキシイミノ−１−
メチルプロピル）フェニル〕イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベ
ンゾチアゾールの製造： （ｉ）ブロム−４′−（１−エトキシカルボニルエチ
ル）アセトフェノン及び２−アミノベンゾチアゾールを
用い、実施例１と同様にして２−〔４−（１−エトキシ
カルボニルエチル）フェニル〕イミダゾ〔２，１−ｂ〕
ベンゾチアゾールを得た。

【００４８】（ii）次に、ＤＭＦ５mlに６０％水素化ナ
トリウム０．１６ｇを懸濁させ、室温下、アセトニトリ
ル０．２３mlを加え、７０℃で３０分間攪拌し、そこに
上記で得られた化合物１．０５ｇのＤＭＦ２０ml溶液を
加え、７０℃で２．５時間攪拌した。反応終了後、放冷
し、５％クエン酸水溶液を加えて弱酸性とした後、飽和
重曹水を加えて弱アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を集めて無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝１０：
１）で精製して、２−〔４−（３−シアノ−１−メチル
−２−オキソプロピル）フェニル〕イミダゾ〔２，１−
ｂ〕ベンゾチアゾールの黄色アモルファス０．４４ｇを
得た。

【００４９】（iii）上記で得られた化合物０．４２ｇ
をエタノール３０mlに溶解し、室温下、塩酸ヒドロキシ
ルアミン０．１３ｇ及びピリジン１．１mlを加え、室温
で４時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで
抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
した。得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄して、目
的化合物の淡黄色結晶０．３６ｇを得た。物性は表６に
示した。

【００５０】実施例２０ ２−｛４−〔１−（５−アミノイソオキサゾール−３−
イル）エチル〕フェニル｝イミダゾ〔２，１−ｂ〕ベン
ゾチアゾールの製造：実施例１９の（ii）で得られた化
合物０．３５ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン０．１５ｇ及
び酢酸ナトリウム０．１８ｇをエタノール３０mlと水６
mlの混合溶媒に溶かし、２．５時間還流した。反応終了
後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液…クロロホルム：メタノール＝１００：１）で
精製し、得られた結晶をジエチルエーテルとｎ−ヘキサ
ンで順次洗浄して、目的化合物の淡黄色結晶０．２９ｇ
を得た。物性は表６に示した。

【００５１】実施例２１ ２−｛４−〔１−（５−アミノイソオキサゾール−３−
イル）エチル〕フェニル｝イミダゾ〔２，１−ｂ〕チア
ゾールの製造：ブロム−４′−（１−エトキシカルボニ
ルエチル）アセトフェノン及び２−アミノチアゾールを
出発原料に用い、実施例１９の（ｉ）と同様にして、２
−〔４−（１−エトキシエルボニルエチル）フェニル〕
イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾールを得た。次に、これ
を用いて、実施例１９の（ii）と同様にして２−〔４−
（３−シアノ−１−メチル−２−オキソプロピル）フェ
ニル〕イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾールを得た。続い
て、上記で得られた化合物０．４１ｇをエタノール１０
mlに溶解し、室温下ピリジン１．３ml及び塩酸ヒドロキ
シルアミン０．１５ｇを加え、室温で１３時間攪拌し
た。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液…クロロホルム：メタノール＝６０：
１）で精製し、得られた結晶をｎ−ヘキサンとジエチル
エーテルで順次洗浄して、目的化合物の無色結晶０．１
８ｇを得た。物性は表７に示した。

【００５２】実施例２２ ２−〔４−（５−アミノイソオキサゾール−３−イル）
フェニル〕イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾールの製造：
ブロム−４′−エキトシカルボニルアセトフェノン及び
２−アミノチアゾールを出発原料に用い、実施例１９の
（ｉ）と同様にして２−（４−エトキシカルボニルフェ
ニル）イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾールを得た。次
に、これを実施例１９の（ii）と同様の反応処理を行う
ことにより、２−〔４−（２−シアノアセチル）フェニ
ル〕イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾールを得た。更に、
これを用いて実施例１９の（iii）と同様の反応を行っ
て、目的化合物を得た。物性は表７に示した。

【００５３】

【表２】

【００５４】

【表３】

【００５５】

【表４】

【００５６】

【表５】

【００５７】

【表６】

【００５８】

【表７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＢＥ ＡＣＦ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ 及びＲ² は同一又は異なって水素原子、低
   級アルキル基、ハロゲン原子又は低級アルコキシカルボ
   ニル低級アルキル基を示すかあるいは互いに結合して基
   −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよく、Ｒ³ は
   水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を、Ｒ⁴ は
   水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルコキシ基
   又はシクロアルコキシ基を、Ｒ⁵ は低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、低級アルキ
   ルチオ基、シクロアルキル基、フェニル基、５−アミノ
   イソオキサゾール−３−イル基、１−（５−アミノイソ
   オキサゾール−３−イル）エチル基又は３−シアノ−２
   −ヒドロキシイミノ−１−メチルプロピル基を示す。但
   し、Ｒ³ 及びＲ⁴ が水素原子で且つＲ⁵ が低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルキル基、低級
   アルキルチオ基、シクロアルキル基又はフェニル基であ
   る場合、またＲ³ がハロゲン原子、Ｒ⁴ が水素原子で且
   つＲ⁵ が低級アルコキシ基であるものを除く〕で表わさ
   れるイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体。
2. 【請求項２】 次の一般式（１′） 【化２】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は請求項１と同
   じものを示す〕で表わされるイミダゾ〔２，１−ｂ〕チ
   アゾール誘導体。
3. 【請求項３】 Ｒ⁴ が水素原子である請求項２記載のイ
   ミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体。
4. 【請求項４】 Ｒ⁵ が低級アルキル基で、Ｒ³ がハロゲ
   ン原子である請求項３記載のイミダゾ〔２，１−ｂ〕チ
   アゾール誘導体。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ 及びＲ² が水素原子である請求項４
   記載のイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体。
6. 【請求項６】 Ｒ³ が臭素原子である請求項５記載のイ
   ミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体。