JPH07291972A - イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、ヒドロキシル基、低級アルコ
キシ基等を、Ｒ² はヒドロキシル基、低級アルコキシ基
等を、Ｒ³ は水素原子、低級アルキル基等を、Ｒ ⁴ は水
素原子、ヒドロキシル基等を、Ｒ⁵ は水素原子、低級ア
ルキル基等を、Ｒ ⁶ は水素原子、低級アルキル基等を示
す）で表わされるイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導
体。 【効果】 本発明のイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘
導体は優れた抗炎症作用、免疫調節作用、鎮痛作用、解
熱作用、気管支拡張作用等を有し、医薬品として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な新規
なイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】これま
で、多くのイミダゾピリジン誘導体が合成され、そのい
くつかは抗炎症作用等を有する医薬品として上市されて
いる。従って、本発明は優れた医薬効果を有する新規な
イミダゾピリジン誘導体を提供することを目的とするも
のである。

【０００３】

【課題を解決するための手段】このような実情におい
て、本発明者は鋭意研究を行った結果、下記の一般式
（１）で表わされる新規なイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン誘導体が優れた抗炎症作用、免疫調節作用、鎮痛作
用、解熱作用、気管支拡張作用を有することを見出し、
本発明を完成した。

【０００４】すなわち、本発明は、次の一般式（１）

【０００５】

【化３】

【０００６】〔式中、Ｒ¹ は水素原子、ヒドロキシル
基、低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基又はフェニ
ル低級アルコキシ基を、Ｒ² はヒドロキシル基、低級ア
ルコキシ基、シクロアルコキシ基又はフェニル低級アル
コキシ基、３−シアノ−２−ヒドロキシイミノ−１−メ
チルプロピル基、１−（５−アミノイソオキサゾール−
３−イル）エチル基、１−（５−メチルアミノイソオキ
サゾール−３−イル）エチル基又は１−（５−アミノ−
４−ハロゲノイソオキサゾール−３−イル）エチル基
を、Ｒ³ は水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子
を示し、Ｒ⁴ は水素原子、ヒドロキシル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基
又はカルボキシル基を、Ｒ⁵ は水素原子又は低級アルキ
ル基を示すか、またＲ⁴ 及びＲ⁵ が互いに結合して基−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよく、Ｒ⁶ は水
素原子、低級アルキル基又はカルバモイル基を、ｎは
０、１又は２を示す〕で表わされるイミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン誘導体を提供するものである。

【０００７】上記一般式（１）においてＲ¹ 〜Ｒ⁶ で表
わされる基としては、例えば次のものが挙げられる。低
級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級
アルキル基が例示される。低級アルコキシ基としては、
例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が
例示される。シクロアルコキシ基としては、例えばシク
ロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シ
クロオクチルオキシ基等が例示される。フェニル低級ア
ルコキシ基としては、例えばベンジルオキシ、１−フェ
ニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプ
ロポキシ、４−フェニルブトキシ、５−フェニルペンチ
ルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ基等が例示され
る。低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル基等が例示される。ハロ
ゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原
子が包含される。

【０００８】前記一般式（１）の化合物の中でも、次の
一般式（１′）で表わされる化合物が好ましい。

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶
及びｎは前記と同じものを示す）

【００１１】この一般式（１′）の化合物の中でも、Ｒ
¹ がシクロアルコキシ基で、Ｒ² が低級アルコキシ基の
もの、特にＲ¹ がシクロペンチルオキシ基で、Ｒ² がメ
トキシ基のものが好ましい。また、本発明化合物（１）
には全ての幾何異性体、光学異性体及び結晶形が包含さ
れる。

【００１２】本発明のイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
誘導体（１）は、例えば次に示す方法１〜８の何れかの
方法により製造される。 方法１：

【００１３】

【化５】

【００１４】〔式中、Ｒ^1aは水素原子、低級アルコキシ
基、シクロアルコキシ基又はフェニル低級アルコキシ基
を、Ｒ^2aは低級アルコキシ基、シクロアルコキシ基又は
フェニル低級アルコキシ基を、Ｒ^3aは水素原子又は低級
アルキル基を示し、Ｒ^4aは水素原子、ヒドロキシル基、
低級アルコキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ
カルボニル基、Ｒ^5aは水素原子又は低級アルキル基を示
すか、またＲ^4a及びＲ^5aは互いに結合して基−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよく、Ｒ⁶ 及びｎは前記
と同じものを示し、Ｘはハロゲン原子を示す〕

【００１５】化合物（２）と（３）を環化反応せしめて
化合物（１ａ）を製造する。本方法において、化合物
（２）と（３）の使用量は大略同モルが好ましい。反応
は、アセトニトリル、ｎ−ブタノール、イソプロパノー
ル、エタノール等の溶媒中、室温ないし還流温度で１〜
２４時間行うのが好ましい。 方法２：

【００１６】

【化６】

【００１７】〔式中、Ｒ^1bは、水素原子、低級アルコキ
シ基又はベンジルオキシ基を、Ｒ^2bは低級アルコキシ基
又はベンジルオキシ基を示し、両者の少なくとも一方は
ベンジルオキシ基である。Ｒ^1cは、水素原子、低級アル
コキシ基又はヒドロキシル基を、Ｒ^2cは低級アルコキシ
基又はヒドロキシル基を示し、両者の少なくとも一方は
ヒドロキシル基である。Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ^5a、Ｒ⁶ 及びｎ
は前記と同じものを示す〕

【００１８】化合物（１ｂ）を加水素分解して化合物
（１ｃ）を製造する。本方法において、触媒としてはパ
ラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等が、また
溶媒としてはアセト酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド、エタノール等が使用される。反応温度は室温、反応
時間は３０分〜５時間が好ましい。 方法３：

【００１９】

【化７】

【００２０】〔式中、Ｒ^1c、Ｒ^2c、Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ^5a、
Ｒ⁶ 及びｎは前記と同じものを示す。Ｒ^1dは水素原子、
低級アルコキシ基又はシクロアルコキシ基を、Ｒ^2dは低
級アルコキシ基又はシクロアルコキシ基を示し、両者の
少なくとも一方はシクロアルコキシ基である。Ｃｙはシ
クロアルキル基を、Ｙはハロゲン原子を示す〕

【００２１】化合物（１ｃ）にシクロアルキルハライド
（４）を反応せしめて化合物（１ｄ）を製造する。本方
法において、シクロアルキルハライド（４）は化合物
（１ｃ）と当量以上を使用するのが好ましい。本反応は
脱酸剤の存在下行われ、脱酸剤としては炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等を（４）と当量以上使用するのが好
ましい。反応はジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ベンゼン、メチルエチルケトン、アセトン、テ
トラヒドロフラン等の溶媒中、室温ないし還流温度で１
〜２４時間行うのが好ましい。 方法４：

【００２２】

【化８】

【００２３】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ^5a、Ｒ⁶ 、
Ｘ及びｎは前記と同じものを示し、Ａｋは低級アルキル
基を示す〕 化合物（２）と（５）を環化反応せしめて化合物（６）
となし、これにアセトニトリルを反応させて化合物
（７）となし、次いでこれにヒドロキシルアミンを反応
させて化合物（１ｅ）を製造する。

【００２４】化合物（２）と（５）との反応は方法１と
同様にして行われる。化合物（６）とアセトニトリルと
の反応は、化合物（６）に対し等モル以上のアセトニト
リルを使用し、塩基の存在下行われる。塩基としては水
素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化カリウム、
ナトリウムメトキシド等が挙げられ、これらは化合物
（６）とほぼ当量がやや過剰使用するのが好ましい。反
応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメ
トキシエタン、１，４−ジオキサン等の溶媒中、室温な
いし還流温度で２〜２０時間行うのが好ましい。

【００２５】化合物（７）とヒドロキシルアミンとの反
応は、化合物（７）に対し１．２〜２倍モル量のヒドロ
キシルアミンを使用し、脱酸剤の存在下行われる。脱酸
剤としてはピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチル
アミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等が挙げられ、これらは化合物（７）に対
し１．２〜２０倍モルを使用するのが好ましい。反応
は、エタノール、ピリジン等の溶媒中、０℃〜室温で、
０．５〜１０時間行うのが好ましい。 方法５：

【００２６】

【化９】

【００２７】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ^5a、Ｒ⁶ 及
びｎは前記と同じものを示す〕 化合物（１ｅ）に酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の環
化剤を反応せしめて化合物（１ｆ）を製造する。化合物
（１ｅ）に対する環化剤の量は１当量以上が好ましく、
反応は、エタノール、エタノール−水、ピリジン等の溶
媒中、還流温度付近で、１〜２４時間行うのが好まし
い。 方法６：

【００２８】

【化１０】

【００２９】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶ 及びｎ
は前記と同じものを示し、Ｚは低級アルキル基を示す〕 化合物（１ｇ）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ水溶液で加水分解して化合物（１ｈ）を製造
する。反応は、メタノール、エタノール、エタノール−
水、テトラヒドロフラン等の溶媒中、室温ないし還流温
度で、０．５〜２４時間行うのが好ましい。 方法７：

【００３０】

【化１１】

【００３１】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ^5a、Ｒ⁶ 、
Ａｋ及びｎは前記と同じものを示す〕 化合物（１ｆ）にオルトギ酸エステル（８）を反応させ
て化合物（９）となし、次いでこれを還元して化合物
（１ｉ）を製造する。

【００３２】化合物（１ｆ）とオルトギ酸エステル
（８）との反応は、（８）を大過乗用いて溶媒を兼ねさ
せ、室温ないし還流温度で２〜２０時間反応させること
により行われる。

【００３３】化合物（９）の還元反応には、水素化硼素
ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を
使用し、反応は、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中、０〜５０℃の
温度で０．５〜５時間行うのが好ましい。 方法８：

【００３４】

【化１２】

【００３５】〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^3a、Ｒ^4a、Ｒ^5a、Ｒ⁶ 及
びｎは前記と同じものを示し、Ｒ⁷ は水素原子又はメチ
ル基を、Ｈａ１はハロゲン原子を示す〕 化合物（１ｊ）をハロゲン化して化合物（１ｋ）を製造
する。ハロゲン化剤としてはＮ−ブロムコハク酸イミ
ド、Ｎ−クロルコハク酸イミド、臭素等を挙げることが
でき、これらは化合物（１ｉ）の１〜２．５倍モル量使
用される。また、触媒として過酸化ベンゾイル、アゾビ
スイソブチロニトリル等を使用するのが好ましい。反応
は四塩化炭素、塩化メチレン、酢酸、ジメチルホルムア
ミド等の溶媒中、室温ないし還流温度で１〜２４時間行
うのが好ましい。

【００３６】このようにして得られる（１）式の化合物
は塩の形にすることができる。塩としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸等の無機酸との塩；シュウ酸、フマル酸、
マレイン酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸との塩；ナト
リウム、カリウム、カルシウム等の金属との塩が挙げら
れる。

【００３７】

【作用】本発明のイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導
について、抗炎症作用の指標となるインターロイキン−
１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生抑制
作用を測定した。

【００３８】チオグリコレート培地で誘導したマウス腹
腔浸出マクロファージを定量採取し、供試化合物を１：
１ＤＭＳＯ−メタノールに溶解し、更にイーグルＭＥＭ
培地（日水製薬社製）で希釈した濃度１０^-5ｇ／mlの液
を加え、二酸化炭素中、３７℃で１時間インキュベート
した。次に、リポポリサッカライド（ディフコ社製）を
添加し、二酸化炭素中、３７℃で２０時間インキュベー
トした後、培養上清を定量採取してＩＬ−１及びＴＮＦ
の量をそれぞれ以下の要領により測定した。

【００３９】〈ＩＬ−１量の測定〉Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１５４（３），１
１８９（１９８８）に記載の方法に準じて以下の操作を
行った。即ち、ヒト由来メラノーマ細胞（Ａ３７５Ｓ２
細胞）２×１０⁴個／〔１０％ＦＢＳ（ハイクローン社
製）＋イーグルＭＥＭ（日水製薬社製）培地１００μ
ｌ〕に、上記で採取した培養上清（サンプル）を添加
し、二酸化炭素中、３７℃で４日間インキュベートした
後、培地を廃棄した。次に、付着細胞をニュートラルレ
ッドで染色し、取込まれたニュートラルレッドによる吸
光度を測定した。サンプルの代わりにＩＬ−１の標準品
を添加した場合の吸光度と比較することにより、サンプ
ル中のＩＬ−１量を求めた。

【００４０】〈ＴＮＦ量の測定〉臨床免疫，２２（ｓｕ
ｐｐｌ．１５），７８（１９９０）に記載の方法に準じ
て以下の操作を行った。即ち、マウス線維芽細胞（Ｌ９
２９細胞）６×１０⁴個／〔１０％ＦＢＳ（ハイクロー
ン社製）＋イーグルＭＥＭ（日水製薬社製）培地１００
μｌ〕を二酸化炭素中、３７℃で２時間インキャベート
した後、上記で採取した培養上清（サンプル）及びアク
チノマイシンＤ添加ＭＥＭ培地１００μｌを加え、二酸
化炭素中、３７℃で１８時間インキュベートした後、培
地を廃棄した。次に、付着細胞をクリスタルバイオレッ
トで染色し、取込まれたクリスタルバイオレットによる
吸光度を測定した。サンプルの代わりにＴＮＦの標準品
を添加した場合の吸光度と比較することにより、サンプ
ル中のＴＮＦ量を求めた。

【００４１】また、供試化合物を含まない培地を加えた
マウス腹腔浸出マクロファージについて、同様の操作を
行ってＩＬ−１量及びＴＮＦ量を測定し、その値を対照
として、供試化合物のＩＬ−１及びＴＮＦの産生抑制率
を下式により求めた。産生抑制率＝（対照の値−供試化
合物の値／対照の値）×１００（％）その結果を表１に
示す。

【００４２】

【表１】

【００４３】

【発明の効果】本発明の一般式（１）で表わされるイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体は、優れた抗炎症作
用、免疫調節作用、鎮痛作用、解熱作用、気管支拡張作
用等を有しており、免疫調節剤、消炎・鎮痛・解熱剤と
して、慢性関節リウマチ、腎炎、乾癬、全身性エリテマ
トーデス、腰痛症、喘息等の治療及び予防剤として有用
である。

【００４４】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。尚表２〜表１１中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチ
ル基、Ｂｎはベンジル基を意味する。

【００４５】実施例１ ２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−
イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンの製造：ブロム−３′
−ベンジルオキシ−４′−メトキシアセトフェノン１．
２ｇ及び２−アミノピリジン７７７mgをアセトニトリル
２０mlに溶解し、１晩加熱還流した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液…ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製
し、更にｎ−ヘキサンより再結晶を行って、目的化合物
の結晶１．１８ｇを得た。物性は表１に示した。

【００４６】実施例２〜９ 実施例１と同様にして表２〜４に示す化合物を得た。

【００４７】実施例１０ ２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−８−
メトキシイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンの製造：実施
例４で得られた化合物２．５ｇをジメチルホルムアミド
３０mlと酢酸エチル２０mlの混合溶媒に溶かし、１０％
パラジウム−炭素２５０mgを加え、系内を水素で置換し
た後、水素雰囲気中室温にて３時間攪拌した。反応終了
後、触媒を濾別し、濃縮し、得られた粗生成物をエーテ
ルにて洗浄し、目的化合物１．９ｇを得た。物性は表５
に示した。

【００４８】実施例１１〜１２ 実施例１０と同様にして表５に示す化合物を得た。

【００４９】実施例１３ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−８−メトキシイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンの
製造：実施例１０で得られた化合物１．９ｇをジメチル
ホルムアミド６０mlに溶かし、シクロペンチルブロミド
５．８ｇ及び無水炭酸カリウム７．６ｇを加え、７０℃
で１３時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１）にて精
製し、目的化合物２．１ｇ（油状）を得た。物性は表６
に示した。

【００５０】実施例１４〜１５ 実施例１３と同様にして表６に示す化合物を得た。

【００５１】実施例１６ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−７−カルバモイルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ンの製造：ブロム−３′−ベンジルオキシ−４′−メト
キシアセトフェノン及び２−アミノ−５−カルバモイル
ピリジンを用い、実施例１と同様にして２−（３−ベン
ジルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−カルバモイ
ルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンを得た。次に、これ
に実施例１０と同様の処理を施して、２−（３−ヒドロ
キシ−４−メトキシフェニル）−７−カルバモイルイミ
ダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンを得た。続いて、これとシ
クロペンチルブロミドとを、実施例１３と同様にして反
応させ、目的化合物を得た。物性は表７に示した。

【００５２】実施例１７〜２０ 実施例１６と同様にして表７〜８に示す化合物を得た。

【００５３】実施例２１ ２−〔４−（３−シアノ−２−ヒドロキシイミノ−１−
メチルプロピル）フェニル〕イミダゾ〔２，１−ａ〕イ
ソキノリンの製造：ブロム−４′−（１−エキトシカル
ボニルエチル）アセトフェノン及び１−アミノイソキノ
リンを用い、実施例１と同様にして２−〔４−（１−エ
トキシカルボニルエチル）フェニル〕イミダゾ〔２，１
−ａ〕イソキノリンを得た。次に、ジメチルホルムアミ
ド５mlに６０％水素化ナトリウム０．２ｇを懸濁させ、
室温下、アセトニトリル０．３mlを加え、７０℃で３０
分間攪拌し、そこに上記で得られた化合物１．３ｇのジ
メチルホルムアミド２０ml溶液を加え、７０℃で３時間
攪拌した。反応終了後、放冷し、５％クエン酸水溶液を
加えて弱酸性とした後、飽和重曹水を加えて弱アルカリ
性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集めて
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣に
クロロホルムとジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去
し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液…クロロホルム：メタノール＝１０
０：１）で精製して、２−〔４−（３−シアノ−１−メ
チル−２−オキソプロピル）フェニル〕イミダゾ〔２，
１−ａ〕イソキノリンの黄色アモルファス０．５１ｇを
得た。上記で得られた化合物０．４６ｇをエタノール３
０mlに溶解し、室温下、塩酸ヒドロキシルアミン０．１
４ｇ及びピリジン１．２mlを加え、室温で３．５時間攪
拌した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
した。得られた結晶をクロロホルム及びジエチルエーテ
ルで順次洗浄して、目的化合物の淡黄色結晶０．２４ｇ
を得た。物性は表８に示した。

【００５４】実施例２２ ２−｛４−〔１−（５−アミノイソオキサゾール−３−
イル）エチル〕フェニル｝イミダゾ〔２，１−ａ〕イソ
キノリンの製造：実施例２１で得られた化合物０．１５
ｇ及び酢酸ナトリウム０．０８ｇをエタノール１５mlと
水３mlの混合溶媒に溶かし、２．５時間還流した。反応
液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を集めて
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液…ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で
精製し、更にｎ−ヘキサンで再結晶して、目的化合物の
淡黄色結晶０．０９ｇを得た。物性は表９に示した。

【００５５】実施例２３ ２−｛４−〔１−（５−アミノイソオキサゾール−３−
イル）エチル〕フェニル｝イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジンの製造：ブロム−４′−（１−エトキシカルボニル
エチル）アセトフェノン及び２−アミノピリジンより、
実施例２１と同様にして、２−〔４−（１−エトキシカ
ルボニルエチル）フェニル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン、２−〔４−（３−シアノ−１−メチル−２−オ
キソプロピル）フェニル〕イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジンを経て、２−〔４−（３−シアノ−２−ヒドロキシ
イミノ−１−メチルプロピル）フェニル〕イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジンを得た。得られた化合物を、実
施例２２と同様に処理して、目的化合物を得た。物性は
表９に示した。

【００５６】実施例２４〜２６ 実施例２３と同様にして表９〜１０に示す化合物を得
た。

【００５７】実施例２７ ２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−８−カルボキシイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン
の製造：実施例１８で得られた化合物８００mgを１０ml
のメタノール（溶媒）に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を１３ml加え、２時間加熱還流した。反応終了
後、反応溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル２０ml及
び５％クエン酸水溶液を加えて抽出操作を行った。有機
層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを加え、目的化合
物０．５６ｇを得た。物性は表１０に示した。

【００５８】実施例２８ ２−｛４−〔１−（５−メチルアミノイソオキサゾール
−３−イル）エチル〕フェニル｝イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジンの製造：実施例２３で得られた化合物２ｇ
をオルトギ酸エチル２１mlに溶かし、３時間還流した。
反応終了後、反応液を５０℃まで冷却し、真空ポンプで
減圧下、過乗のオルトギ酸エチルを留去した。残渣にエ
タノール５０mlを加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム
０．３ｇを加えた後、氷冷して１．５時間攪拌した。溶
媒を減圧濃縮した後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸
エチル＝２０：１）で精製し、更にエーテルで洗浄し
て、目的化合物の白色結晶１．５７ｇを得た。物性は表
１１に示した。

【００５９】実施例２９ ３−ブロモ−２−｛４−〔１−（４−ブロモ−５−アミ
ノイソオキサゾール−３−イル）エチル〕フェニル｝イ
ミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジンの製造：実施例２３で得
られた化合物１ｇ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド０．５８
ｇ及び過酸化ベンゾイル０．０４ｇを四塩化炭素７０ml
中に加え、この懸濁液を６時間加熱還流した。反応液を
氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を集めて
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液…クロロホルム：酢酸エチル＝１
０：１）で精製し、更にジエチルエーテル−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶して、目的化合物の淡黄色結晶０．５９ｇを
得た。物性は表１１に示した。

【００６０】

【表２】

【００６１】

【表３】

【００６２】

【表４】

【００６３】

【表５】

【００６４】

【表６】

【００６５】

【表７】

【００６６】

【表８】

【００６７】

【表９】

【００６８】

【表１０】

【００６９】

【表１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＦ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、ヒドロキシル基、低級アルコ
   キシ基、シクロアルコキシ基又はフェニル低級アルコキ
   シ基を、Ｒ² はヒドロキシル基、低級アルコキシ基、シ
   クロアルコキシ基又はフェニル低級アルコキシ基、３−
   シアノ−２−ヒドロキシイミノ−１−メチルプロピル
   基、１−（５−アミノイソオキサゾール−３−イル）エ
   チル基、１−（５−メチルアミノイソオキサゾール−３
   −イル）エチル基又は１−（５−アミノ−４−ハロゲノ
   イソオキサゾール−３−イル）エチル基を、Ｒ³ は水素
   原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ⁴ は
   水素原子、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシ
   ル基を、Ｒ⁵ は水素原子又は低級アルキル基を示すか、
   またＲ⁴ 及びＲ⁵ が互いに結合して基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
   Ｈ＝ＣＨ−を形成してもよく、Ｒ⁶ は水素原子、低級ア
   ルキル基又はカルバモイル基を、ｎは０、１又は２を示
   す〕で表わされるイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導
   体。
2. 【請求項２】 次の一般式（１′） 【化２】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びｎは請求項
   １と同じ〕で表わされるイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
   ン誘導体。