JPS6185335A - １‐置換テトラリン誘導体 - Google Patents

１‐置換テトラリン誘導体

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JPS6185335A JP60209012A JP20901285A JPS6185335A JP S6185335 A JPS6185335 A JP S6185335A JP 60209012 A JP60209012 A JP 60209012A JP 20901285 A JP20901285 A JP 20901285A JP S6185335 A JPS6185335 A JP S6185335A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規のｌ−置換テトラリン誘導体に関する。
従来の技術 スチルベン誘導体が腫瘍、痙癒、乾癖及びその他の皮膚
科学的疾患の局所的及び系統的治療において薬理作用を
有することは公知である（ドイツ連邦共和国特許出願公
開第２８５４３５３号明細書、同第３２０２１１８号明
細書〕。しかしながら、この作用効果は満足されない。
発明が解決しようとする問題点 本発明の課題は、上記分野において満足すべき作用効果
を有する新規化合物を提供することであった。
問題点を解決するための手段 ところで、式ｌ： 〔式中、 ｎはＯ又はｌの数字を表わし、 Ｒ１はヒドロキシル基、メチル基又は０１〜６−アルコ
キシ基を表わし、 Ｒ２及びＲ３は水素原子、ハロゲン原子、ｃｌ−４−ア
ルキル基又はメトキシ基を堀わし、 Ｒ４は水素原子又は６個までの炭素原子′？：有する環
式又は非環式アルキル基を表わし、 Ｒ１１は水素原子又はＣ１〜４−アルキル基を衣わし、
Ｒ６は水素原子、ニトリル基、又は０２〜１０−ケター
ル基、２−オキサゾリニル基又はテトラゾリル基又は−
ＣＨＲ７Ｒ”基又は−Ｃｏ−Ｒ”基を表わし、上記式中
Ｒ７は水素原子又はＣ１〜３−アルキル基をｅｂし、Ｒ
８）Ｘ　７ｆｌＫ子ｍｌ！　−０ＲＩＧ　基又＆Ｘ　−
ＮＲＩＩＲ”基を表わし、該式中Ｒ１Ｇは水素原子、Ｃ
１〜４−アルキル基、０１〜２ｏ−アルカノイル基、場
合罠より置換されたアルアルキル基又は場合により置換
さねたベンゾイル基を表わしかつ１１１及び１１２は水
素原子、０１〜４−アルキル基、０１〜２０−アルカノ
イル基又は場合により置換されたベンジル基、又はそわ
らが結合さｆｌに窒素原子と一緒に複素環式基を表わし
　Ｒｅは水素原子又はノ・ロゲン原子、Ｃ１〜４−アル
キル基、アジド基、イミダゾール基又はチアゾール基又
は−０Ｒ１３基又は−ＮＲ１４Ｂ１６基を表わし、該式
中１１３は水素原子、場合によりヒドロキシ基又は０１
〜６−アルコキシ基によって置換されたＣｍ〜８−アル
キル基、場合により置換さねたアリール基又＆エアルア
ルキル基を表わしかつＲｅ４及びＲｅ８は水素原子、０
１〜６−アルキル基又は場合により置換さｔ′Ｉたアリ
ール基又はアルアルキル基又はテトラゾリル基を懺わ丁
か又はＲ１４及びＲ１６はそれらが結合された窒素原子
と一緒に複素環式基な表わす〕で示さねろｌ−置換テト
ラリン並び罠該化合物の生理学的に許容されろ塩が良好
な作用スペクトルを有することが判明した。
アリール基とし′″Ｃは、メチル基、メトキシ基又はニ
トロ基によつ壬置換さねてい又もよいフェニル基が有利
であり、アルアルキル基−としては、アリール基がメチ
ル基又はメトキシ基又はハロゲン原子によつ壬置換さね
ていてもよいベンジル基が有利である。ベンゾイル基の
置換基は、例えばメチル基又はメトキシ基又はハロゲン
原子であってよい。複素環式基としては、有利にはピロ
リジノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基が該当する。
ハロゲン原子とし℃は、Ｒ２及びＲ３に関しては弗素原
子がかつＲＩＧに関しては弗素原子又は塩素原子が有利
である。
本発明に適合した化合物は以下の通りである。
４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メト
キシ−３，５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチ
ル）−１−プロピレン〕安息香酸４−［２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，３−ジメトキシ−５，５，
８，８−テトラメチル−１−ナフチル）−１−プロピレ
ン〕安息香酸 ４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−■−メト
キシー４，５，５，８．８−ペンタメチル−２−ナフチ
ル）−１−プロペニル）安、ｌＬ香酸４−（２−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，４−ジメチル−５，５
，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−１−７”ロ
ベニル’３　安息香酸４−（２−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−１−ヒドロキシ−３ｔ５ｔ５ｔ８ｔ８−ペ
ンタメチル−２−ナフチル）−１−プロペニル〕安息香
酸 ４−［２−１−へキシロキシ−５，６，７゜８−テトラ
ヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフ
チル）−１−プロペニル〕安息香酸 ４−［：２−（１−エトキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−３，５，５，８，Ｂ−ペンタメチル−２−ナフ
チル〕−１−プロペニル〕安息香酸４−［２−（５，６
，７，８−テトラヒドロ−１，４−ジメトキシ−３，５
，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフチル）−１−プ
ロペニル〕安息香酸 ４−（２−（３−フルロルー５．６，７．８−テトラヒ
ドロ−１−メトキシ−５，５，８，Ｒ−テトラメチル−
２−ナフチル）−１−プロペニル〕安息香酸 ４−４２−（３−クロル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１−メトキシ−５，５，８，８−テトラメｆｋ−２
−ナフチル）−１−プロペニル〕安息香酸 ４−１１２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３
，５，５，８，８−へキサメチル−２−ナフチル）−１
−プロペニルクー安息香ｅ４−［２−（５，６，７，８
−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−４，５，５，８，
８−ペンタメチル−２−ナフチル）−１−プロペニル］
安息香酸 ４−［：２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メ
トキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフ
チル）−１−エチニル］　安息？酸４−（２−（５，６
，７，８−テトラヒドロ−１，３−ジメトキシ−５，５
，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−１−エチニ
ル〕安息香酸４−（２−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１，４−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチ
ル−２−ナフチル）−１−エチニル）　安息香酸４−４
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メトキシ−
４，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフチル）−
１−エチニル］　安息香ｆｔ４−（２−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−３，５，５，８，
８−ペンタメチル−２−ナフチル）−１−エチニル〕安
息香酸４−［２−（１−ヘキシロキシ−５，６，７゜８
−テトラヒドロ−３、５、５，８，８−ペンタメチル−
２−ナフチル）−１−エチニル〕安息香酸 ４−４２−（１−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフチ
ル）−１−エチニル〕安息香酸４−Ｃ２−（５，６，７
，８−テトラヒドロ−１，４−ジメトキシ−３，５，５
，８，８−ペンタメチル−２−ナフチル）−１−エチニ
ル〕安息香酸 ４−（２−（３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１−メトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−す７チル）−１−エチニル〕安息香酸 ４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ｔ、４，
５，５，８．８−ヘキサメチル−２−ナフチル）−１−
プロペニル−安息香酸 ４−（：２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メ
トキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフ
チル）−１−ブテン（１）−イル〕安息香酸 ４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，３−
ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
チル）−１−ブテン（１）−イル〕安息香酸 ４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，４−
ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
チル）−１−ブテン（１）−イル〕安息香酸 ４−〔３−メチル−２−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１−メトキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル
−２−ナフチル）−１−ブテン（１）イル〕安息香酸 ４−〔２−シクロプロピル−２−（５、６、７゜８−テ
トラヒドロ−１−メトキシ−３，５，５゜８．８−ペン
タメチル−２−ナフチル）−１−エチニル〕安息香酸 ４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１−メト
キシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフチ
ル）−１−ヘキセン（１）−イル〕安息香酸 ４−〔２−シクロヘキシル−２−（５、６、７゜８−テ
トラヒドロ−１−メトキシ−３，５，５゜８．８−ペン
タメチル−２−ナフチル）−１−エチニル〕安息香酸 本発明の化合物におい又は、さらに典型的にはカルボキ
シル基の代りに以下の基が該当する：メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アジ
ドカルボニル、クロルカルボニル、フルオルカルボニル
、シアン、ホルミル、ヒドロキシメチル、メチル、アセ
チル、メトキシメチル、エトキシ、メチル、ベンジルオ
キシメチル、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル
、グロビオニルオキシ、メチル、ヘキサデカノイルオキ
シメチル、ベンジルオキシメチル、（３，４−ジメトキ
シ）ベンジルオキシメチル、アミノメチル、メチルアミ
ノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル
、ブチルアミノメチル、アセチルアミノメチル、ホルミ
ルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチル、（４−メト
キシ）ベンゾイルアミノメチル、ジメチルアミノメチル
、モルホリンメチル、ピロリジノメチル、ピペリジノメ
チル、オキサゾリン−２−イル、ｌ。
３−ジオキソラン−２−イル、ジメトキシメチル、（Ｅ
）　−２−カルボエトキシエチニル、（Ｅ）　−２−カ
ルボキシエチニル、水素、カルバモイル、メチルカルバ
モイル、ジメチルカルバモイル、モルホリノカルバモイ
ル、ベンジルカルバモイル、フェニルカルバモノイル、
テトラゾリル。
本発明による化合物は、原理的には夫々公知である種々
の方法で、例えば式■： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記のものを表わ
す〕で示されるカルボニル化合物を式■：Ｃ式中、Ｒ２
＋は水素原子、ＣＩ　４−アルキル基、ニトリル基又は
−〇〇〇Ｒ２２を表わし、かつＲ２０及びＢ２２はｃｌ
　３−アルキル基な表わす〕で示される燐化合物とウイ
ツチヒーホーナー（Ｗｌ　ｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎａｒ　）
法に基づき反応させることにより製造することができる
。この反応は溶剤中でウイツチヒーホーナー反応のため
に常用の塩基性化合物の存在下に操作するのが有利であ
る。
ウイツチヒーホーナーに基づく反応は、１００　Ｃ以下
、有利には２０〜５０℃の温度で進行する。この反応は
大気圧で又は密閉容器内で高圧下に場合により所定の温
度範囲に加熱して実施することができる。
この反応は、希釈剤又は溶剤、例えば低級飽和ジアルキ
ルエーテル、ジアルキルグリコールエーテル又は環式エ
ーテル、例えばジエチルエーテル、エチル−ｔ−ブチル
エーテル、■、２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン又はジオキサン、芳香族炭化水床、例えばベンゼン
又はアルキルベンゼン、例えばトルエン又はキシレン、
又は飽和脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン又
はインオクタン、低級脂肪族ケトン、例えばアセトン、
メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、ジア
ルキルホルムアミド、例えばジメチル−又はジエチルホ
ルムアミド、又はこれらの溶剤の混合物中で実施するこ
とができる。環式エーテル、例えばジオキサン又はテト
ラヒドロフラン並びに特にジメチルホルムアミド又はこ
れらの混合物を使用するのが有利であり、この場合には
反応は一般に３０℃までの温度で進行する。
反応は燐酸塩（１１）のための脱プロトン化剤の存在下
に実施する。アルカリ金属、特にナトリウム及びカリウ
ムの水素化物及びアミド、ジメチルスルホキシドのナト
リウム塩又はカリウム塩、アルキルリチウム化合物例え
ばｎ−ブチルリチウム又はアルカリ金属アルコラード、
特にナトリウムメタル−ト及びナトリウムエタルレート
が適当である。
また、本発明による化合物は、式■： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記のものを衣わ
しかつＸ　は陰イオン、有利には塩素原子又は臭素原子
を表わす〕で示されるホスホニウム塩と式■：０Ｉ−１
ｃ　−＠−Ｒ”　　　　　　　Ｖ〔式中　Ｒ２１は前記
のものを表わす〕で示されるｐ−カルポアルコキシーベ
ンズアルデヒドとのウイツチヒ反応により得ることもで
きる。
ウイツチヒ又はウイツチヒーホーナー反応は立体異性体
の（ＶＺ　）−オレフィンの通常の混合物を生成する。
主として２成分を有するＥ／Ｚ異性体混合物は、オレフ
ィン系二重結合に光を作用させることにより高成分の（
Ｅ）形異性体を有する混合物に転化することができる。
次いで、望ましい（Ｆｉ）含量を有する得られた（　Ｋ
／Ｚ　）異性体混合物から、特に結晶化又はクロマトグ
ラフィー法例えばカラムクロマトグラフィー又は分取Ｈ
ＰＬクロマトグラフィーにより有利に純粋な式（１）の
（Ｅ）形化合物が得られる。
光異性化は浴液で実施するのが有利である。適当な溶剤
は極性及び無極性溶剤、例えばメタノール、エタノール
、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、アセトンである
。曝射溶液の濃度はＵ、１〜５０、有利には１−１５重
量−である。
照射は増感剤例えばアセトフェノン、４−メトキシアセ
トフェノン、プロピオフェノン、ベンゼン、アセトン、
ベンゾフェノン、ベンジル、ミヒラーケトンの存在下に
実施することができる。この場合、特に有利であるのは
アセトンである。
前記光反応を実施するための光源としては、発光が少な
（とも部分的に２（）０〜６００　ｎｍ　、有利には３
００〜４００　ｎｍの範囲にある人工放射器を使用する
ことができる。水釧蒸気ランプ、フルオルランプ、キセ
ノンランプ又はタングステンランプ、螢光灯又はアーク
灯が有利である。
照射温度は使用溶剤の種類に依存する。特に有利である
のは＋１０〜＋３０℃の範囲である。輻射熱はランプ冷
却及び／又は反応混合物の冷却により導出することがで
き、この場合にはランプ冷却回路で蒸留した水又は公知
方法で添加物を加えたｒ過溶液を使用することができる
。
ウイツチヒーホーナー反応のために必要な式■のアルデ
ヒド及びケトンは、例えば相応するテトラヒドロテトラ
メチルナフタリンをリュイス酸の存在下にアシル化する
ことにより製造することができる。アシル化剤とし王等
に適当であるのは、アシルハロゲン化物、労に塩化アシ
ルである。有利なリュイス酸は塩化鉄（■）、塩化アル
ミニウム（Ｉｌｌ）及び塩化チタン（ＩＶ）である。ホ
ルミル化は有利ＶＣハへキサメチレンテトラミン／トリ
フルオル酢酸で実施することかできる。テトラヒドロテ
トラメチルナフタリンは米国特許第３．４４２，６４０
号明細書及び米国特許第３，４９９，７５１号明細書に
記載さね１いるか又は該明細書に記載さねた方法に基づ
き２，５−ジクロル−２，５−ジメチルヘキサン及び相
応して置換さねたベンゼンからフリーデル−クラフト−
アルキル化により製造することができる。
式■のホスホニウム塩は、以下のようにし℃得ることが
できる二弐Ｈのカルボニル化合物をまず錯体の金属水素
化物例えば硼水素化す）　ＩＪウム又は水素化リチウム
アルミニウムを用いて相応するアルコール＆ｌｉ元ｊる
。該アルコールをハロゲン比隣、例えば三臭素比隣又は
オキシ塩化燐と、塩基例えはピリジンの存在下にハロゲ
ン化する。引続き、トリフェニルホスフィンと反応さ一
１！−ルことＫより式■のホスホニウム塩が得もねる。
ｎ　”　ＩＪでありかつＲ６がカルボアルコキシ基を表
わす一般式ｌの安息香酸エステルは、所望であわば、エ
ステルケン化により遊離カルボン酸及びその生理学的に
許容される塩に転化される。逆に、もちろん遊離酸を公
知方法でエステル化することができる。
ケン化／エステル化は、希釈剤又ハ溶剤、例えばジアル
キルグリコールエーテル又は環式エーテル、例えば１．
２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はジオキ
サン、低級脂肪族ケトン、例えばアセトン、メチルエチ
ルケトン又はメチルイソブチルケトンの存在下に、又は
低級脂肪族ア７ｔｚ＝＋−ル、例えばメタノール、エタ
ノール、グロバノール又はイングロバノール中で、場合
により水の存在下に又は前記溶剤と水の混合物中で実施
することかできる。
有利な溶剤は、エタノール及びメタノールの水性混合物
であり、この場合反応は反応混合物の沸点で実施する。
ケン化は、アルカリ、例えばアルカリ金属水酸化物、ア
ルカリ金属炭酸塩及び炭酸水累塩、特にナトリウム又は
カリウムの上記塩、有機第三級塩、例えばピリジン又は
低級トリアルキルアミン、例えはトリメチルアミン又は
トリエチルアミンの存在下に水との混合物中で実施する
のが有利である。
この場合には、塩基はエステルに対して化学量論的量又
は僅かに過剰で使用すべきである。塩基としては、水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用するのが有利で
ある。
本発明によるアミドは、自体公知方法で、相応する安息
香酸なまずカルボニル活性誘導体、例えば酸ハロゲン化
物、−アジド、−イミダゾリド、又は無水物、０−アシ
ル−Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロヘキシルイソ尿素又はｐ−
ニトロフェニルエステルに転化し、かつこねらをアミン
ＮＨＲＩＩ　１１２で処理することにより製造すること
ができる。特に反応性アミン、特にアンモニアの場合に
は、エステル（−ＱＢＩＯ基を有するンの直接的アミド
分解が有利である。
カルボン酸のハロゲン化物、特に酸塩化物は、２−アミ
ノエタノールと反応させかつ引続き環化することにより
式ｌのオキサゾリン誘導体に転化することができる。
式ｌのカルボン酸、カルボン酸エステル又はカルボン酸
アミドは、自体公知方法で相応するアルコール又はアミ
ンに還元することができる。この、還元は金属水素化物
又はアルカリ金属水素化物を用いて適当な溶剤の存在下
に実施ｊるのが有利である。金属水素化物としては、有
利に錯体の金属水素化物例えば水素化リチウムアルミニ
ウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムが使用される
。
溶剤としては、水素化リチウムアルミニウムを用いて作
業する際には、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン又はテトラヒドロフラノを使用することができ
る。還元を水素化ンインプチルアルミニウム又は水素化
アルコキシナトリウムアルミニウムを用いて実施する場
合には、炭化水累例えばヘキサン又はトルエンを使用す
るのが有利である。
式ｌのアミン又はアルコールは、自体公知方法でアルカ
ノイルハロゲン化物又は無水物、アルアルキルハロゲン
化物又は−無水物を用いて好ましくは不活性希釈剤又は
溶剤、例えば低級脂肪族ケトン例えばアセトン、メチル
エチルケトン又はメチルイソブチルケトン、ジアルキル
ホルムアミド例えばジメチルホルムアミド又はジエチル
ホルムアミド中で、又は希釈剤又は溶剤として過剰のア
シル化剤を用いて本発明によるアミド及びエステルに転
化することができる。この反応は酸結合剤としての塩基
の存在下に一２寓反応混合物の沸点との間の温度範囲内
で実施するのが有利である。
適当な塩基は、アルカリ金属、特にナトリウム又はカリ
ウムの炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物又はアルコラード
、塩基性酸化物例えば酸化アルミニウム又は酸化カルシ
ウム、有機第三級塩基例えばピリジン、又は低級トリア
ルキルアミン例えばトリメチルアミン又はトリエチルア
ミンである。この場合には、塩基は使用アルキル化剤に
対して触媒量又は化学量論的量もしくは僅かに過剰の割
合で使用することができる。
式ｌのアルコールは、アルキルノ・ロゲン化物Ｒ１２−
Ｊ、　Ｒ１２−Ｂｒ又はＲＩ２−　Ｃ１とアルカリ金属
水素化物、有利には水素化す）　ＩＪウムの存在下に又
はアルキルリチウム化合物、有利にＬＣｎ−ブチルリチ
ウムの存在下に、有機溶剤例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メチル−ｔ−
ブチルエーテル中で、又は水素化ナトリウムを使用する
際にはまたジメチルホルムアミド中で一１０℃と４０℃
との間の温度範囲で式ｌのエーテルに転化することがで
きる。
式］１７）フルコールは、場合により無機担体例えばシ
リカゲル又は酸化アルミニウム上の、適当な酸化剤、有
利には酸化マンガン（ＩＶ）を用いて式ｌのアルデヒド
罠酸化することができる。この場合には、不活性有機溶
剤、例えば炭化水素例えばへキサン中で又はエーテル例
えばテトラヒドロフラン中又は上記溶剤及び希釈剤中で
一り０℃〜３（）℃の温度範囲内で操作するのが有利で
ある。必要な反応時間は主として使用酸化マンガン（Ｉ
Ｖ）の酸化活性度に左右される。
式ｌのアルデヒドは、また式ｌの相応するニトリルを水
素化ジイソブチルアルミニウムで溶剤、有利にはトルエ
ン、ヘキサン、テトラヒドロフランスはこわらの溶剤の
混合物中で一４０℃と室温との間の温度範囲で還元する
ことにより得ることができる。
式１（ｎ＝００場合）のカルボニル化合物は、式■又は
■： （Ｒ２０す２　ＰＣＨ２ＣＮ　　　（Ｒ２００）２　Ｐ
ＣＨ２ＣＯＯＲ”■　　　　　　　■ 〔式中、Ｒ町工前記のものを表わす〕で示される燐化合
物とウイツチヒーホーナー反応で反応させることができ
、この場合には溶剤、有利にはテトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、か
っこねらのオレフィン化のために常用の塩基、例えば水
素化ナトリウム又はナトリウムメタノラードの存在下に
操作するのが有利である。この反応はｉｏｏ℃以下、有
利には２０〜５０℃で進行ｊる。
引続き、ニトリル基又はエステル基を、所望により、前
記又は後記方法に基づき別の官能基に変換することがで
きる。
式ｌの二）　ＩＪルは、自体公知方法で酸又は有利には
塩基触媒下に相応するカルボン酸にケン化することがで
きる。塩基としては、アルカリ金属水酸化物、特に過剰
で使用することができる水酸化カリウムが有利である。
溶剤としては、一般に水と混和可能なアルコール、例え
はメタノール、エタノール、インプロパツール又＆Ｘ　
ｎ−メタノールを使用することができる。この反応は一
般に反応混合物の沸点で実施する。
式ｌのニトリルから、アンド、例えばアルカリ金属アジ
ド、有利にはナトリウムアンドを、塩化アルミニウム又
は塩化アンモニウムの存在下に付加することにより式ｌ
の相応するテトラゾールを得ることができる。溶剤とじ
又は、環式エーテル、例えばジオキサン又はテトラヒド
ロフラン、並びに特にジメチルホルムアミド又はこねら
の混合物を使用するのが有利であり、この場合反応は一
般［６０−１００℃の温度で進行する。
本発明の化合物の若干のものは酸性水素原子を有し、従
って塩基と常法で生理学的に許容可能な、十分に水溶性
塩に転化することができる。適当な塩は、例えばアンモ
ニウム塩、アルカリ金属例えはナトリウム、カリウム又
はリチウムの塩、土類アルカリ金属例えばカルシウム又
はマグネシウムの塩、並び圧適当な有機塩基、例えば低
級アルキルアミン、例えばメチルアミン、エチルアミン
又はシクロヘキシルアミン、又は置換されたアルキルア
ミン、特にヒドロキシ置換さｆ″ｌたアルキルアミン例
えばジェタノールアミン、トリエタノールアミン又はト
リス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、並びにピ
ペリジン又はモルホリンとの塩である。
場合により、本発明により得られた式ｌのアミンは、公
知方法に基づき生理学的に許容される酸の酸付加塩に転
化することができる。常用の生理学的に許容される有機
もしくは無機酸とし又は、例えば塩酸、臭化水素酸、燐
酸又は硫酸、及び有機酸としては例えばオキサル酸、マ
レイン酸、フマル酸、乳酸、沼石酸、リンゴ酸、クエン
酸、サリシル酸、アジピン酸又は安息香酸が該当するか
、又は“フォルトシュリッチ・デア・アルッナイミツテ
ルフオルシュング（ＦｏｒＬｓｅｈｒｌｔｔｅ　ｄｅｒ
　Ａｒｚｎ−ｅｉｍｌ　ｔｔｅｌｆｏｒｓｅｈｏｎｇ　
）″第１０巻、２２４〜２２５頁、ビルクホイザ−（Ｂ
ｉｒｋｈａｕｚｅｒ　）出版社、バーセル及びシュトッ
トガルト在、１９６６年の記載から採用することができ
る。
作用 本発明による化合物及びその生理学的に許容される塩は
、その薬理学的特性に基づき皮膚、粘膜及び内部器官の
癌前期症及び癌の局所的又は系統的治療及びまた予防に
おいて並びに痘痕、朝鮮及びその他の病的に変化した角
質化を伴う皮膚科学的疾病の局所的又は系統的治療並び
にリュウマチ性疾病、特に関節、筋肉、廁及びその他運
動器の部位がかかるような炎症性もしくは変質性の疾病
を治療するために使用することができる。特別の適用分
野は皮膚科学的疾病の治療の他に前癌症及び腫瘍の予防
及び治療処理である。
薬理学的作用は、例えば以下の試験モデルで立証するこ
とができる。本発明による化合物は、試験管内でのハム
スタートリーチャル（Ｈａｍｓｔａｒｔｒ−ｅａｅｈａ
ａｌ　）　Ｍｉ織でビタミン人欠乏に基づいて開始する
角質化を停止させる。角質化は癌の早期段階に属し、こ
れは類似した技術で生体内で化合物により発生させた後
にエネルギー線により、又はウィルス性の細胞転移後に
本発明による式（１）の化合物により抑制される。この
方法は“ｃａｎｃｅｒＲａｓ、　”　３６．９６４〜９
７６　（１９７６）又は“ネーチャ（Ｎａｔｕｒｅ）”
２５０　、６４〜６６　（１９７４）及び“ネーチャ（
Ｎａｔｕｒｅ）”２５３　、４７〜５０　（１９７５）
に記載されている。
さらに、本発明による化合物によれば特定の悪性の変質
細胞の増殖速度が抑制される。この方法は“Ｊ、　Ｎａ
ｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｍｔ、”６０．１０３５〜
１０４１（１９’７８　）　、“エヌベリメンタル・セ
ル・”）”ｊ−−チ（Ｅｓｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｃｅ
１ｌ　Ｒｅｅｓａｒｃｈ　）”１１７　、１５　Ｎ２２
（１９７８）及び“Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａａａｄ
、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ″７７．２９３７〜２９４０　（
１９８０）に記載されている。
本発明による化合物の抗関節炎性作用は常法で動物実験
においてアジュバシスーアルトリチスーモデルで確認す
ることができる。例えば痘痕な治療するための皮膚科学
的作用は、特に面ｐ分解作用、及びリノーマウスのモデ
ルにおけるチステの数を減少させる能力を確認すること
ができる。
この方法は、クリグマン（Ｌ、Ｈ，Ｋｌｌｇｍａｎ　）
他者“ザ・ジャーナル・オプ・インベスチガチプ・デル
マトロジ−（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｒｎｖｅ
ｓｔｌｇａｔｌｖｅＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ　）”７３
．３５４〜３５８　（１９７８年）及びメツイック（Ｊ
、Ａ、　Ｍａｚｌａｋ　）他者“モデルス・オプ・デル
マトロジ−（Ｍｏｄ＠ｌｓ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏ
ｇｙ）″マイバッハ、ロウエ出版、第２巻、５．５９〜
６３、カルガー、バーゼル在１９８５年に記載さね工い
る。
上記文献に記載の方法に基づき、試験物質を適当な賦形
剤内でリノマウムの背部分全体に局所的に、１日に１度
、１週間当り５日間連続して、２週間塗布した。最後の
処理から約７２時間後に、背部の皮膚を除去しがっ０．
５％の酢酸中で４〜６℃で１８時間放置した。次いで、
約２×５ｍｌ犬の面を切取り、表皮を剥離し、試料支持
板上に、剥離した面が上になるように施しかつアルコー
ル／キシレンを用い又無水で表皮が透明になるまで洗浄
した。該試料をベルマウントで被覆することにより固定
しかつ顕微鏡で評価した。夫々５つの自由に選択した領
域内で夫々ｉｏ個の卵形嚢の直形な測定しかつそねかも
未処理の対照群と比較することにより卵形嚢直形の平均
的減少を計算した。以下の表は得られた結果を示す。
見 物質　　　用量１１Ｖ−卵形嚢直形の減少率チ２１例”
七、２　　　　　　　°“°。
５３．９ 実施例１９　　　　２　　　　　　　　７２．５０．２
　　　　　　　　　　　５６．０笑施例１６　　　　１
　　　　　　　　７３．６Ｕ、１　　　　　　　４ｇ・
８ 実施例１４　　　　１　　　　　　　　７７．５１Ｊ、
１　　　　　　　　　　　　５５．０従って、本発明の
も５１つの対象は、有効物質として式（１）の化合物並
びに常用の賦形剤及び希釈剤を含有する、局所的及び系
統的に使用するだめの治療剤、及び式（１）の化合物を
医薬として使用することである。
治療薬剤又は製剤は、常用の液状もしくは固形の賦形剤
又は希釈剤及び常法で使用される＃！某技術的助剤を用
い℃、所望の適用形に相応してかつ使用するために適当
な用量で、常法で例えば有効物質と自体でそのような調
製ｖｃｙいて常用の固形又は液状賦形剤又は助剤と混合
することにより製造することができる。
従つ又、本発明による薬剤は、経口、腸管外又は局所的
に使用することができる。この種の製剤形は、例えば錠
剤、被覆制剤、糖衣丸、カプセル、ビル、粉末、溶液又
は懸濁液、注入又は注射溶剤並びにペースト、軟膏、ゲ
ル、クリーム、ローション、パウダー、溶液又はエマル
ジョンもしくはスプレーである。
治療剤は本発明により使用すべき化合物を局所適用の場
合には０．００１〜１％、有利にはｏ、ｏｏｉ〜０．１
％の濃度でかつ系統的適用の場合には有利には０゜１〜
５０■の単位用量で含有しかつ１日当り疾病の種類及び
重度に応じて１回又は数回の投与形に加工することがで
きる。
一般的に使用される製薬技術的助剤は、例えば局所適用
のためにはアルコール例、ｔばインプロパツール、オキ
シエチル化ヒマシ油又はオキシエチル化水素化ヒマシ油
、ポリアクリル酸、グリセリンモノステアレート、ハラ
フィン油、ワセリン、羊毛脂、ポリエチレングリコール
４００　、ポリエチレングリコール４００−ステアレー
ト並びにエトキシル化脂肪アルコール、系統的使用のた
め罠は乳糖、プロピレングリコール又はエタノール、で
ん粉、滑石、ポリビニルピロリドンである。製剤には、
場合により酸化防市剤、例えばトコフェロール並びにブ
チル化さネタヒドロキシアニソール又はブチル化ヒドロ
キシトルエン又は矯味剤、安定剤、乳化剤、滑剤等を添
加することができる。しかしながら、薬剤を製造するた
めに使用される全ての物質が肯物学的に懸念が無くかつ
使用有効物質と相容性であることが前提条件である。
本発明による化合物の製造 人、出発化合物の製造 ジメチルスルホキシド３４〇−及び水酸化カリウム（板
片）３２．２９を５分間攪拌し、次いで連続して２−ホ
ルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，８，
８−ペンタメチル−１−ナフトール０．１−及びアルキ
ルハロゲン化物０．２４モルを加える。この際温度は幾
分か上昇する。室温で１晩攪拌しかつ次いでエーテル／
水で抽出ｊ６゜エーテル相を水で数回洗浄し、乾燥しく
　Ｎａ２８０４　）かつ濃縮する。こうして得らねた粗
製物を、必要に応じ（、蒸留により精製する。
この方法に基づき、以下の化合物が製造さねに：１−エ
トキシ−２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−３，５，５，８，８−ペンタメチルナフタリン、沸点
１３０〜１３２３℃（０，２ミリバール）、収率８７％ ２−ホルミル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５
，５，８，８−ペンタメチル−１−プロピルオキシナフ
タリン、収率１［ＪＵ％（＠Ｊｌ−（メチル）エトキシ
−２−ホルミル−５゜６．７．８−テトラヒドロ−３，
５，５，８ｊ８−ペンタメチルナフタリン、沸点１１２
〜１１７℃（０，１ミリバール）、収率７０％ ｌ−ブチルオキシ−２−ホルミル−５、６、７゜８−テ
トラヒドロ−３，５，８，８−ペンタメチルナフタリン
、沸点１４０℃（０，２ミリバール）、収率８２％ ２−ホルミル−ヘキシルオキシ−５，６，７゜８−テト
ラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチルナフタリ
ン、収率１００　％　（粗）Ｂ、目的物質の製造 冥施例１ （Ｅ）　−４−（２−（５、６、７、８−テトラヒドロ
−１−メトキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−
２−ナフチル）−１−エチニル〕安息香酸エチルエステ
ル 無水ジメチルスルホキシド　２５−及び水素化ナトリウ
ム（８０％、予め石油エーテルで２０チのパラフィン分
除去）　０．７５　ｆ　（２５ミＩＪモル）の懸濁液に
、室温でまずジメチルスルホキシド　１２−中の４−カ
ルボキシエチルベンジル燐酸ジエチルエステル７．５９
　（２５ミリモル）の溶液を滴加した。引続き、なお３
５〜４０℃で３０分間攪拌した。次いで、ジメチルスル
ホキシド　１２−及びテトラヒドロフラン１ｍ／中に溶
かした２−ホルミル−５、６、７゜８−テトラヒドロ−
１−メトキシ−３，５，５゜８．８−ペンタメチル−ナ
フタリン３　Ｆ　（１２，５ミリモル）を１０分間以内
で滴加した。さらに室温で３時間攪拌した。次いで、こ
のバッチを水３０〇−に注入しかつ２Ｎ塩酸で酸性化し
た。グリース状残留分を分離し、メタノールと一緒に攪
拌しかつ沢別した。固形物のカラムクロマトグラフィー
精製（シリカゲル；トルエンＬＫより、上記表題化合物
（融点１２３．２℃）　１．９　ｆが得られた。
ＨＰＬＣ分析（８１６０，５μｍ、１５０バール、ｎ−
へブタン／酢酸エステル（９７：　３　）、１＝６．７
分間）は、９８％よりも高い異性体純度を示した。
実施例２ （Ｅン−４−（２−（５１６，７，８−テトラヒドロ−
１−メトキシ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２
−ナフチル）−１−エチニル〕ベンゾニトリル 無水ジメチルスルホキシド１００−中の水素化ナトリウ
ム（８０％、予め石油エーテルで２０％のパラフィン分
を除去）　３　ｙ　（ｏ、１モル）の懸濁液に、２５〜
４０℃でジメチルスルホキシド５υゴ中の４−シアノベ
ンジルホスホン酸ジエチルエステル２５．２ｔ　（（１
，１モル）の溶液を２５〜４０℃で滴加した。
さらＪ　　１時間攪拌し、次いでジメチルスルホキシド
ｉｏｏ　ｒｎｔ中の２−ホルミル−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−■−メトキシー３．５，５，８゜８−ペン
タメチルナフタン１２　ｆ　（５０ミリモル）の溶液を
滴加した。室温で１晩攪拌した。次いで、反応混合物を
水１．２　ｔに注入しかつ２Ｎ塩酸で酸性化した。生成
した油状生成物を分離し、僅かなメタノールと一緒に攪
拌しかつ生成した結晶をｒ別した。固形物をＰ材上でメ
タノールで後洗浄した。乾燥後に、上記表題化合物（融
点１２０℃）１３．８ｔが得られた。
実施例３ （Ｅ）　−４−（２−（５、６、７、８−テトラヒドロ
−１−メトキク−３，５，５，８，８−ペンタメチル−
２−ナフチル）−１−エチニル〕安息香酸 実施例２からの（Ｅ）　−４−（２−（５、６、７゜８
−テトラヒドロ−１−メトキシ−３，５，５゜８．８−
ペンタメチル−２−ナフチル）−１−エチニル〕ベンゾ
ニトリル５．１Ｆ、エタノール７５−及び１ＯＮカセイ
ソーダ溶液７５−を還流下に、反応が終了するまで、約
３時間加熱した。この反応混合物を冷却後に氷水７５０
　ＴｎｔＫ注入しかつ濃塩酸で中和した。生成した固形
物を吸引濾過し、水で中性になるまで洗浄し、メタノー
ルで後洗浄しかつ窒累流中で乾燥した。上記標題化合物
〔融点２２２〜２２３℃（エタノール／　ＨｚＯ）　］
　３．ｓ　ｙが得らＪまた。
以下の衣に記載した化合物は、ウイツチヒーホーナー反
応（実施例２に類似）又は相応ｊる二トリルリケン化（
実施例３に類似）Ｋより製造されたものである： χ　　　　　２　　　　　２　　　　　　Ｚｏ　　　　
　　　し　　　　　　　　し　　　　　　　　０国　　
　　　　国　　　　　　国　　　　　　間開　　　　　
　　ｌｌＩ！　　　　　　　　閃　　　　　　　田＋”
−ｃｏ　　　　　　　　　Φ　　　　　　　　０Φ■〜
− 寸　　　　　　トロ′　　　　　　　り国　　　　！！
！　　　　　１）　　　田１ｌＩＩＩ　　　　　　　国
　　　　　　○　　　　　　国ガ 工　　　　　　国　　　　　　国　　　　　　田国 Ｏ国　　　　　　　１）　　　　　　田−■ 工　　　　　　　　　工 国　　　　　　　頭 実施例２１ （Ｅ）　−４−［２−（５、６、７、８−テトラヒドロ
−１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフチル）−１−エチニル］安息香酸アジド アセトン３５−中の実施例１４からのカルボン酸７．７
Ｆ（２０ミリモル）の溶液に０℃でまずアセトン１７ｒ
ｎｔ中のトリエチルアミン３．４＋ｎｔ、次いでクロル
蟻酸エチルエステル２．６　ｄ　（２７ミリモル）を滴
加した。さらに、０℃で４０分間攪拌し、次いで水４．
３ｄ中のナトリウムアジド２　Ｆ　（３１，４ミリモル
）の溶液を同様に０℃で滴加した。なお０℃で２時間攪
拌し、次いで結晶生成物を吸引１遇しかつ水及びエタノ
ールで後洗浄した。乾燥後に、上記表題化合物〔融点１
２５〜１２６℃（分解）　）　６．６　ｙが得らね瓦。
実施例２２ （Ｅ）−４−Ｃ２−（５、６、７、８−テトラヒドロ−
１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−ナフチル）−エチニル〕ベンズ（２−ヒドロキシエ
チル）アミド 無水ＴＨＦ　２００−中の前記実施例２１に記載し１こ
酸アジド３ｆ’（８，ミリモル）の溶液にエタノールア
ミン１６＋ｎｔを滴加した。１．５時間放置した後に、
該バッチを部分的に濃縮しかつ水中に注入した。２ＮＨ
Ｃｔで酸性化し、析出した固形物を吸引沢過し、水及び
少量のメタノールで数回洗浄しかつ乾燥した。こうして
上記表題化合物（融点２０１〜２（）３℃）２．７１が
得られた。
実施例２３ （Ｅ）　−４−［：　２−　（５、６、７、８−テトラ
ヒドロ−１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラ
メチル−２−ナフチル）−１−エチニル〕ベンズ（ｎ−
ブチル）アミド 実施例２１に記載した酸アジド３　Ｆ　（７，７ミリモ
ル）及びｎ−ブチルアミン３０−から、実施例２２と同
様に操作し又、上記表題化合物（融点メタノールからの
再結晶後１３７〜１４０℃）２．３２が得られた。
実施例２４ （Ｅ）　−４−（２−（５、６、７、８−テトラヒドロ
−１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフチル）−１−エチニル〕ベンズアミド 実施例５からのニトリル２　ｙ　（５，３ミリモル）、
水酸化カリウム粉末５ｖ及びｔ−ブタノール４０ｍ１の
混合物を２０分間還流下に加熱した。冷却後、反応混合
物を飽和塩化すｌ−ＩＪウム溶液に注入しかつエーテル
で２回抽出した。エーテル相の乾燥（Ｎａ２ｓｏ４　）
及び縫縮後に得らね１こ残留分から、メタノールから再
結晶させた後に、上記表題化合物（融点１９０〜１９４
℃）υ、９２が得られた。
実施例２５ （Ｅ）　−４−（２−（５、６、７、８−テトラヒドロ
−１，３−ジメトキシ−５，ｂ、８．８−テトラメチル
−２−ナフチル）−１−エチニル〕安息香酸メチルエス
テル 無水テトラヒドロフラン１２０−及びピリジンｚ、ｒｔ
ｒｔ（５６ミリモル）中の実施例１４からのカルボン酸
１１．８　？　（３０ミリモル）の溶液に、テトラヒド
ロフ２フｌＯｍｔ中の塩化チオニル７．２　ｍＡ　（６
０ミリモル）を滴加した。３時間の反応時間後に、ピリ
ジン塩酸塩を１別しかつ該Ｐ液を無水メタノール１ＯＴ
ｎｔに滴加した。さらに、室温で１晩攪拌した後に、次
いで水中に注入しかつエーテルで３回抽出した。該エー
テル相を水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シか
つ濃縮した。この残留分から、メタノールから再結晶し
た後に表題化合物（融点１４０〜１４２℃）　５．５　
Ｆが得られた。
実施例２６ （Ｅ）　−４−［２−（５、６、７、８−テトラヒドロ
−１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフチル）−１−エチニル〕ベンズアルデヒド 無水エーテル１００−中の実施例５からのニトリルＩＯ
，ｚ　？　（２７ミリモル）の溶液に、室温でＤＩＲＡ
Ｈ溶液（ヘキサン中２０％）　４７．３　ｍｌ（５７ミ
リモル）を加えに０さらに、４０分間攪拌し、次いで飽
和酒石酸溶液１５０−を滴加した。１時間後、エーテル
で３回抽出し、エーテル相を水で２回洗浄し、乾燥しく
　Ｎ’ａ２８０４　）かつ濃縮した。この残留分をイソ
プロパツールから２回再結晶させた。上記弐題化合物（
融点１０８℃）　４．５５’が得られた。
実施例２７ （Ｅ）　−４−（２−（５、６、７、８−テトラヒドロ
−１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフチル）−１−エチニル〕ベンズアルコール 無水エーテル２００−中の水素化リチウムアルミニウム
１．６ｆ（４２ミリモル）の懸濁液に１エーテル１１６
ｔｎｔ中の実施例１４からのカルボン酸１４　ｆ　（３
５，５ミリモル）からの懸濁液を滴加した、コノ場合混
合物は容易に沸騰した。還流下に３時間攪拌した。冷却
後に、順次に酢酸エステル５０−１水１００−及び２Ｎ
　ＨＣｌ　　１５０−を加えた。相を分離しかつ水相を
エーテルで２回抽出した。合したエーテル相を中性に洗
浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シかつ濃縮した。この粗
製物をますへブタンから再結晶させ、次いでフラシュク
ロマトグラフイー（８１６０、酢酸エステル分を増大さ
せたへブタン）にかけた。
こうして表題化合物（融点１０２〜１０４℃）　６．５
　ｆが得られた。
実施例２８ （Ｂ）　−４−Ｃ２−（５、６、７、８−テトラヒドロ
−１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフチル）−１−エチニル〕ベンズメチルエーテ
ル 乾燥ジメチルホルムアミド１５ｍｔ中の水素化ナトリウ
ム０．３　Ｆ（１１ミリモル）の懸濁液に、乾燥ジメチ
ルホルムアミドｌ　ＯｍＡ中に溶かした、実施例２７か
ものベンジルアルコール誘導体３．８ｒ（ｌυミリモル
）を滴加した。水素発生が終了するまで（約Ｉｈ）攪拌
しかつ次いで水冷下にヨードメタン１．５６　Ｆ　（１
１ミリモル）を滴加した。次いで、６０℃で５時間攪拌
した。翌日に水を滴加しかつ析出した固形物を吸引ｆ過
した。この固形物をメタノール中で加熱して溶かした。
室温に冷却した際に、２相が形成された。上相（メタノ
ール）を再匿加熱し、次いで冷却ボックス内に入ｔ１．
７．ｚ。析出した結晶ヶ吸引濾過しかつ乾燥した。こう
して、上記表題化合物（融点６６〜６８℃）　２．１９
が得られた。
実施例２９ （リ−４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１
，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２
−ナフチル）−１−エチニル〕ベンズアルデヒド 実施例２７からのベンズアルコール１導体１ｆ（２，７
ミリモル）をピリジン５−中に溶かしかつ無水酢酸ｌ−
を加えた。室温で１晩攪拌し、次いで氷／水を加えかつ
生成した固形物を吸引濾過し、該固形物を水、ＨＣ６Ｑ
、５Ｎ及び再度水で洗浄し１こ。
乾燥後圧、上記表題化合物（融点７３〜７４℃）ＩＶが
得られた。
実施例３０ （Ｅ）　−４−（２−（５、６、７、８−テトラヒドロ
−１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフチル）−１−エチニル〕ベンジルアミン 無水エーテル１５０ｍ／中の水素化リチウムナトリウム
３１（７５ミリモル）の懸濁液に、エーテル１７０　ｍ
ｇ中に溶解又は懸濁した、実施例５からのニトリル１０
９　（２７ミＩＪモル）を部幅した（約２０分間）。次
いで、還流下に３．５時間加熱し、冷却し１こ反応混合
物を翌日水及び硫酸ナトリウム溶液で加水分解しかつそ
の水相をなおエーテルで３回抽出し１こ。合し１ニエー
テル相を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２８０４　）　Ｌ、か
つ濃度した。純粋な上記表題化合物（融点５９〜６０℃
）　９．８　ｒが得られた。
実施例３１ Ｎ−アセチル−（幻−４−（２−（５、６、７゜８−テ
トラヒドロ−１，３−ジメトキシ−５，５゜８．８−テ
トラメチル−２−ナフチル）−１−エチニル〕ベンジル
アミン 無水テトラヒドロフラン２５−中の、実施例３０かもの
ベンジルアミン誘導体３Ｆ　（８ミリモル）、トリエチ
ルアミンｘ、６Ｆ（托ミリモル）及びＤＭＡＰ（４−ｎ
、Ｎ−ジチルアミノピリジン）５０ＩＩｇの溶液に無水
テトラヒドロフラン５−中の塩化アセチルｌ−を２０℃
で部幅し文。０℃で１時間後、水１ｔｌＵ−中に注入し
かつ塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥しかつ濃縮
した。油状残留分をヘプタンと一緒に加熱し、冷却後に
上方のへブタン相をデカントしかつこの処理を数回繰返
した。最後に、ヘプタン溶液から上記表題化合物（融点
１２６〜１２７℃）　０．８　Ｆが晶出し、該結晶を吸
引濾過した。
実施例３２ （Ｅ、Ｅ、）−４−（２−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメ
チル−２−ナフチル）−１−エチニル〕ケイ皮酸エチル
エステル 無水テトラヒドロフラン２５−中の水素化ナトリウムｏ
、ｓ　ｙ　（１６，６ミＩ）モル）の懸濁液に、無水テ
トラヒドロフラン１５−中のジエチルホスホノｉ［エチ
ルエステル３．３　ｆ　（１４，８ミリモル）の溶液を
部幅した。さらに１時間攪拌しかつ次いで無水テトラヒ
ドロフラン１５ｒｎｔ中の実施例２６に記載したアルデ
ヒド２．８　Ｓ’　（７，４ミ＋）モル）の溶液を部幅
した。さらに１６時間攪拌し、水に注ぎかつ酸性化した
。水相を分離しかつエーテルで２回抽出した。
合し１こエーテル抽出物を水で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ
２５Ｏ４）　Ｌかつ濃縮した。この残留分４．８２をヘ
プタンから再結晶させかつ上記表題化合物（融点２０５
〜２ｔＪ７℃）　０．５　Ｆが得られた。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 ｎは０又は１の数字を表わし、 Ｒ＾１はヒドロキシル基、メチル基又はＣ＿１＿〜＿６
    −アルコキシ基を表わし、 Ｒ＾２及びＲ＾３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１＿
    〜＿４−アルキル基又はメトキシ基を表わし、 Ｒ＾４は水素原子又は６個までの炭素原子を有する環式
    又は非環式アルキル基を表わし、 Ｒ＾５は水素原子又はＣ＿１＿〜＿４−アルキル基を表
    わし、Ｒ＾６は水素原子、ニトリル基、又はＣ＿２＿〜
    ＿１＿０−ケタール基、２−オキサゾリニル基又はテト
    ラゾリル基又は−ＣＨＲ＾７Ｒ＾８基又は−ＣＯ−Ｒ＾
    ９基を表わし、上記式中Ｒ＾７は水素原子又はＣ＿１＿
    〜＿３−アルキル基を表わし、Ｒ＾８は水素原子又は−
    ＯＲ＾１＾０基又は−ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２基を表わ
    し、該式中Ｒ＾１＾０は水素原子、Ｃ＿１＿〜＿４−ア
    ルキル基、Ｃ＿１＿〜＿２＿０−アルカノイル基、場合
    により置換されたアルアルキル基又は場合により置換さ
    れたベンゾイル基を表わしかつＲ＾１＾１及びＲ＾１＾
    ２は水素原子、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル基、Ｃ＿１＿
    〜＿２＿０−アルカノイル基又は場合により置換された
    ベンジル基、又はそれらが結合された窒素原子と一緒に
    複素環式基を表わし、Ｒ＾９は水素原子又はハロゲン原
    子、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル基、アジド基、イミダゾ
    ール基又はチアゾール基又は−ＯＲ＾１＾３基又は−Ｎ
    Ｒ＾１＾４Ｒ＾１＾５基を表わし、該式中Ｒ＾１＾３は
    水素原子、場合によりヒドロキシ基又はＣ＿１＿〜＿６
    −アルコキシ基によつて置換されたＣ＿１＿〜＿８−ア
    ルキル基、場合により置換されたアリール基又はアルア
    ルキル基を表わしかつＲ＾１＾４及びＲ＾１＾５は水素
    原子、Ｃ＿１＿〜＿６−アルキル基又は場合により置換
    されたアリール基又はアルアルキル基又はテトラゾリル
    基を表わすか又はＲ＾１＾４及びＲ＾１＾５はそれらが
    結合された窒素原子と一緒に複素環式基を表わす〕で示
    される１−置換テトラリン並びに該化合物の生理学的に
    許容される塩。
  2. （２）（Ｅ）−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒ
    ドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−１−プロピ
    ルオキシ−２−ナフチル）−１−エテニル〕安息香酸で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）（Ｅ）−４−〔２−（１−ブチルオキシ−５，６
    ，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタ
    メチル−２−ナフチル）−１−エテニル〕安息香酸であ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. （４）（Ｅ）−４−〔２−（１−エトキシ−５，６，７
    ，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチ
    ル−（２−ナフチル）−１−エテニル〕安息香酸である
    、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. （５）（Ｅ）−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒ
    ドロ−１，３−ジメトキシ−５，５，８，８−テトラメ
    チル−２−ナフチル）−１−エテニル〕安息香酸である
    、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
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