FI87193C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substituerade - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substituerade Download PDF

Info

Publication number
FI87193C
FI87193C FI853624A FI853624A FI87193C FI 87193 C FI87193 C FI 87193C FI 853624 A FI853624 A FI 853624A FI 853624 A FI853624 A FI 853624A FI 87193 C FI87193 C FI 87193C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
tetrahydro
naphthyl
compound
group
Prior art date
Application number
FI853624A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI87193B (fi
FI853624L (fi
FI853624A0 (fi
Inventor
Fritz-Frieder Frickel
Axel Nuerrenbach
Hans-Heiner Wuest
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of FI853624A0 publication Critical patent/FI853624A0/fi
Publication of FI853624L publication Critical patent/FI853624L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87193B publication Critical patent/FI87193B/fi
Publication of FI87193C publication Critical patent/FI87193C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
    • C07C247/24—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with at least one of the acylating carboxyl groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C07C47/238—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/273—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/225—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
    • C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Vibration Dampers (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Measurement Of Force In General (AREA)

Description

1 87193
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-substituoitujen tetraliinien valmistamiseksi
On tunnettua (DE-hakemusjulkaisut 2 854 354 ja 5 3 202 118), että stilbeenijohdannaisilla on farmakologisia vaikutuksia hoidettaessa paikallisesti ja systeemisesti uudiskasvuja, finnejä, hilsettymää ja muita ihosairauksia. Niiden vaikutus ei kuitenkaan aina ole tyydyttävä.
Nyt on keksitty, että tietyillä, jäljempänä määri-10 tellyn kaavan I mukaisilla 1-substituoiduilla tetralii-neilla on parempi vaikutusspektri. Niinpä esillä oleva keksintö koskee menetelmää 1-substituoitujen tetraliinien valmistamiseksi, joilla on kaava 15 R1 R4 LII (i» R2 (CR5=CH)n-R6 20 jossa n merkitsee lukua 0 tai 1; R1 on C1.6-alkoksiryhmä; R2 ja R3 ovat vetyatomeja tai C1.4-alkyyli- tai metoksiryh-25 miä; R4 ja R5 ovat vetyatomeja; R6 on nitriiliryhmä tai tähde -CHR7R8 tai -COR9, joissa R7 on vetyatomi tai C^j-alkyyliryhmä, R8 on vetyatomi tai tähde -OR10 tai -NHR11, jolloin R10 on vetyatomi, C1.4-alkyyli-30 tai Cj^o-alkanoyyliryhmä ja Rn on vetyatomi tai C^^-alka- noyyliryhmä, ja R9 on vetyatomi, atsidotähde tai tähde -OR13 tai -NR14R15, jolloin R13 on vetyatomi tai Cj.g-alkyyli-ryhmä ja R14 ja R15 ovat vetyatomeja tai C^-alkyyliryhmiä, jotka ovat mahdollisesti substituoituja hydroksyyliryhmäl- 35 lä, 2 87193 ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jolloin menetelmälle on tunnusomaista, että karbonyyliyhdiste, jolla on kaava 5 R1 R4 (II) 10 jossa R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosforiyhdisteen kanssa, jolla on kaava j ί 0 OR20 15 R2i/()\-CH2-P ^ (III) \0R2* jossa R21 on C1.4-alkyyliryhmä, nitriiliryhmä tai ryhmä -COOR22 ja R20 ja R22 ovat C^-alkyyliryhmä, Wittig-Horner-20 reaktion mukaisesti, ja näin saadut yhdisteet muutetaan tämän jälkeen mahdollisesti muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi .
Tyypillisiä esimerkkejä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat: 25 4-[2-( 5, 6,7,8-tetrahydro-l-metoksi-3, 5,5,8,8-pentametyyli- 2-naftyyli)-l-etenyyli]bentsoehappo; 4-[2-( 5,6,7,8-tetrahydro-l, 3-dimetoksi-5, 5,8,8-tetrametyy-li-2-naftyyli)-l-etenyyli]bentsoehappo; 4—[2—( 5, 6,7,8-tetrahydro-l, 4-dimetoksi-5,5,8,8-tetrametyy-30 li-2-naftyyli)-1-etenyyli]bentsoehappo; 4-[2-( 5,6,7,8-tetrahydro-l-metoksi-4,5,5,8,8-pentametyyli-2-naftyyli)-1-etenyyli]bentsoehappo, 4-[2-(l-heksyylioksi-5,6,7,8-tetrahydro-l-metoksi-3,5,5,8,0-pentamotyyli-2-naftyyli)-1-etenyyli]bentsoehap-35 po; 3 87193 4-[2-( l-etoksi-5,6,7,8-tetrahydro-l-metoksi-3,5,5,8,8-pen-tametyyli-2-naftyyli)-l-etenyyli]bentsoehappo, ja 4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,4-dimetoksi-3,5,5,8,8-pentame-tyyli-2-naftyyli )-1-etenyyli]bentsoehappo.
5 Tarkoituksenmukaisuussyistä esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan liuottimessa Wittig-Horner-reaktioissa tavallisten emäksisten yhdisteiden läsnä ollessa.
Wittig-Horner-reaktio tapahtuu lämpötilan ollessa 10 enintään 100 °C, tarkoituksenmukaisesti 20 - 50 °C. Reaktio voidaan suorittaa ilmakehän paineessa tai suljetussa astiassa korkeammassa paineessa, mahdollisesti lämmittämällä ilmoitetulla lämpötila-alueella.
Tämä reaktio voidaan suorittaa laimentimen tai 15 liuottimen, esimerkiksi alemman tyydyttyneen dialkyylieet-terin, dialkyyliglykolieetterin tai syklisen eetterin, kuten dietyylieetterin, etyyli-tert.-butyylieetterin, 1,2-dimetoksietaanin, tetrahydrofuraanin tai dioksaanin, aromaattisen hiilivedyn, kuten bentseenin, tai tyydyttyneen 20 alifaattisen hiilivedyn, kuten heksaanin, heptaanin tai iso-oktaanin, alemman alifaattisen ketonin, kuten asetonin, metyylietyyliketonin tai metyyli-isobutyyliketonin, dialkyyliformamidin, kuten dimetyyli- tai dietyyliformami-din, tai mainittujen liuottimen seosten läsnä ollessa.
25 Ensijaisesti käytetään syklisiä estereitä, kuten dioksaa-nia tai tetrahydrofuraania, samoin kuin etenkin dimetyyli-formamidia tai niiden seoksia, jolloin reaktio tapahtuu yleensä lämpötilan ollessa enintään 30 °C.
Reaktio suoritetaan fosfaatin III deprotonointiai-30 neen läsnä ollessa. Sopivia ovat alkalimetallihydridit ja alkalimetalliamidit, erityisesti natriumin ja kaliumin hydroksidit ja amidit, dimetyylisulfoksidin natrium- ja kaliumsuolat, alkyylilitiumyhdisteet, kuten n-butyylili-tium, tai alkalimetallialkoholaatit, ensisijaisesti nat-35 riummetanolaatti ja natriumetanolaatti.
4 87193
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voitaisiin saada myös Wittig-reaktion avulla saattamalla fosfoniumsuola, jolla on kaava 5 R1 R4 PPh3X© (IV) R2 10 jossa vastineilla R1, R2, R3 ja R4 on edellä mainitut merkitykset ja xP merkitsee anionia, ensisijaisesti klooria tai bromia, reagoimaan p-karbalkoksibentsaldehydin kanssa, jolla on kaava 15 °θφ)- R21 (V) jossa R21:llä on edellä mainittu merkitys.
20 Wittig- tai Wittig-Horner-reaktiossa saadaan taval lisesti steeristen isomeerien (E/Z)-olefiinien seoksia.
Pääosin Z-osaa sisältävät E/Z-isomeeriseokset toi-siinnutetaan antamalla valon vaikuttaa olefiiniseen kak-soissidokseen seoksiksi, joissa (E)-isomeerin osuus on 25 suurempi. Saaduista (E/Z)-isomeeriseoksista, joissa (E)- pitoisuus on nyt edullisempi, saadaan edullisella tavalla puhdasta kaavan I mukaista (E)-yhdistettä ensisijaisesti kiteyttämällä tai kromatografisella menetelmällä, kuten pylväs- tai preparatiivista HPL-kromatografiaa käyttäen. 30 Valoisomerointi suoritetaan ensisijaisesti liuok sessa. Sopivia liuottimia ovat polaariset proottiset ja aproottiset liuottimet, esim. metanoli, etanoli, etikkaes-terit, tetrahydrofuraani ja asetoni. Säteilytettävän liuoksen konsentraatio on 0,1 - 50, ensisijaisesti 1-15 35 paino-%.
5 87193 Säteilytys voidaan suorittaa herkistimien, kuten esimerkiksi asetofenonin, 4-metoksiasetofenonin, propiofe-nonin, bentseenin, asetonin, bentsofenonin, bensiilin ja Michlerin ketonin läsnä ollessa. Erityisen ensisijainen on 5 tällöin asetoni.
Valolähteenä mainitun valoreaktion suorituksessa voidaan käyttää keinotekoisia säteilylähteitä, joiden emissio on ainakin osittain alueella 200 - 600 nm, ensisijaisesti alueella 300 - 400 nm. Ensisijaisia ovat eloho-10 peahöyry-, fluori-, ksenon- tai wolframilamput, loisteputket tai hiilikaarilamput.
Säteilylämpötila riippuu käytettävän liuottimen lajista. Erityisen ensisijainen on alue välillä +10 - +30 °C. Säteilylämpöä voidaan johtaa pois käyttämällä lampun 15 jäähdytystä ja/tai reaktioseoksen jäähdytystä, jolloin lampunjäähdytyskierrossa voidaan käyttää tislattua vettä tai tunnetulla tavalla lisäainein varustettuja, suodattuvia liuoksia.
Wittig-Horner-reaktiossa tarvittavia kaavan II mu-20 kaisia ketoneja ja aldehydejä voidaan valmistaa esimerkiksi asyloimalla vastaavia tetrahydrotetrametyylinaftaleene-ja Lewis-hapon läsnä ollessa. Erityisen sopivia asylointi-aineina ovat asyylihalogenidit, etenkin asyylikloridit. Ensisijaisia Lewis-happoja ovat rauta(III)kloridi, alumii-25 ni(III)kloridi ja titaani(IV)kloridi. Formylointi voidaan suorittaa edullisesti heksametyleenitetramiini/trifluori-etikkahappo-seoksen kanssa. Tetrahydrotetrametyylinafta-leeneja on selostettu US-patenttijulkaisuissa 3 442 640 ja 3 499 751 tai niitä voidaan valmistaa niissä selostetuin 30 menetelmin 2,5-dikloori-2,5-dimetyyliheksaanista ja vastaavasti substituoidusta bentseenistä Friedel-Crafts-alky-loinnoin avulla.
Kaavan IV mukaisia fosfoniumsuoloja voidaan saada seuraavasti. Kaavan II mukainen karbonyyliyhdiste pelkis-35 tetään ensin metallihydridikompleksin, kuten natriumboori- 6 87193 hydridin tai litiumaluminiumhydridin avulla vastaavaksi alkoholiksi. Tämä halogenoidaan fosforihalogenidilla, kuten fosforitribromidilla tai fosforioksikloridilla, emäksen, kuten pyridiinin läsnä ollessa. Tätä seuraavassa 5 reaktiossa trifenyylifosfiinin kanssa saadaan kaavan IV mukaista fosfoniumsuolaa.
Kaavan I mukaiset bentsoehappoesterit, joissa n on 0 ja R6 merkitsee karbalkoksiryhmää, muutetaan, mikäli tämä on toivottavaa, vapaiksi karboksyylihapoiksi ja niiden fy-10 siologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi suorittamalla esterin saippuointi. Kääntäen vapaat hapot ovat luonnollisestikin esteröitävissä tunnetulla tavalla.
Saippuointi/esteröinti suoritetaan tarkoituksenmukaisesti laimentimen tai liuottimen, esimerkiksi dialkyy-15 liglykolieetterin tai syklisen eetterin, kuten 1,2-dime-toksietaanin, tetrahydrofuraanin tai dioksaanin, alemman alifaattisen ketonin, kuten asetonin, metyylietyyliketonin tai metyyli-isobutyyliketonin, tai alemman alifaattisen alkoholin, kuten metanolin, etanolin, propanolin tai iso-20 propanolin läsnä ollessa, mahdollisesti veden läsnä ollessa tai mainittujen liuottimien ja veden seoksissa.
Ensisijaisia liuottimia ovat etanolin ja metanolin vesiseokset, jolloin reaktio suoritetaan reaktioseoksen kiehumislämpötilassa.
25 Saippuointi tapahtuu ensisijaisesti alkalin, kuten alkalimetallihydroksidien, alkalimetallikarbonaattien ja -vetykarbonaattien, erityisesti natriumin ja kaliumin vastaavien yhdisteiden, orgaanisten tertiääristen emästen, kuten pyridiinin, tai alempien trialkyyliamiinien, kuten 30 trimetyyli- tai trietyyliamiinin läsnä ollessa seoksina veden kanssa. Tällöin käytettävää emästä käytetään suhteessa esteriin stökiömetrisin määrin tai vähäisin ylimäärin. Ensisijaisesti käytetään natrium- tai kaliumhydrok-sidia.
7 87193
Kaavan I mukaisia amideja voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, muuttamalla ensin vastaavat bentsoeha-pot karbonyyli-aktiivisemmiksi johdannaisiksi, esim. hap-pohalogenideiksi, -atsideiksi, -imidatsolideiksi tai -an-5 hydrideiksi, O-asyyli-N,N'-disykloheksyyli-isoureayhdis-teiksi tai p-nitrofenyyliestereiksi, ja näitä käsitellään amiineilla HNR11R12. Tapauksissa, jolloin kyseessä ovat erityisen reaktiokykyiset amiinit, ennen kaikkea ammoniakki, ensisijainen on esterien (joissa on tähde -OR10) suora ami-10 dolyysi.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo, karboksyyli-happoesteri tai karboksyylihappoamidi voidaan pelkistää sinänsä tunnetulla tavalla vastaaviksi alkoholeiksi tai amiineiksi. Pelkistys suoritetaan edullisesti metallihyd-15 ridin tai alkalimetallihydridin avulla sopivan liuottimen läsnä ollessa. Metallihydrideinä käytetään ensisijaisesti metallihydridikomplekseja, kuten litiumaluminiumhydridiä tai di-isobutyylialuminiumhydridiä. Litiumaluminiumhydri-din kanssa työskenteltäessä liuottimena käytetään eette-20 reitä, kuten dietyylieetteriä, dioksaania tai tetrahydro- furaania. Jos pelkistys suoritetaan di-isobutyylialumi-niumhydridillä tai alkoksi-natriumaluminiumhydridillä, edullista on käyttää ensisijaisesti hiilivetyjä, kuten heksaania tai tolueenia.
25 Kaavan I mukainen amiini tai alkoholi voidaan muut taa sinänsä tunnetulla tavalla alkanoyylihalogenidin tai -anhydridin, aralkyylihalogenidin tai -anhydridin tai aro-yyli- tai heteroaroyylihalogenidin tai -anhydridin kanssa tarkoituksenmukaisesti inertissä laimentimessa tai liuot-30 timessa, esim. alemmassa alifaattisessa ketonissa, kuten asetonissa, metyylietyyliketonissa tai metyyli-isobutyyli-ketonissa, dialkyyliformamidissa, kuten dimetyyliformami-dissa tai dietyyliformamidissa, tai laimentimena tai liuottimena ylimäärin käytetyssä asylointiaineessa, kek-35 sinnön mukaisiksi amideiksi ja estereiksi. Reaktiot suoritetaan ensisijaisesti emäksen ollessa läsnä happoa sitova- 8 87193 na aineena -20 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä olevalla lämpötila-alueella. Sopivia emäksiä ovat alkalimetallikarbonaatit, -vetykarbonaatit, -hydroksidit tai -alkoholaatit, erityisesti natriumin ja kaliumin vas-5 taavat yhdisteet, emäksiset oksidit, kuten aluminiumoksi-dit tai kalsiumoksidi, orgaaniset tertiääriset emäkset, kuten pyridiini, tai alemmat trialkyyliamiinit, kuten tri-metyyli- tai trietyyliamiini. Tällöin emäksiä voidaan käyttää käytettävän alkylointiaineen suhteen katalyyttisin 10 tai stökiömetrisin määrin tai hieman ylimäärin.
Kaavan I mukainen alkoholi voidaan saattaa reagoimaan alkyylihalogenidien R12-I, R12-Br tai R12-C1 kanssa al-kalimetallihydridien, ensisijaisesti natriumhydridin, läsnä ollessa tai alkyylilitium-yhdisteiden, ensisijaisesti 15 n-butyylilitiumin, läsnä ollessa, orgaanisessa liuottimes-sa, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, 1,2-dimetok-sietaanissa, metyyli-tert.-butyylieetterissä tai natrium-hydridiä käytettäessä myös dimetyyliformamidissa alueella -10 - +40 °C olevassa lämpötilassa, kaavan I mukaiseksi 20 eetteriksi.
Kaavan I mukainen alkoholi voidaan hapettaa sopivilla hapetusaineilla, ensisijaisesti mangaani(IV)-oksidilla, mahdollisesti epäorgaanisella kantaja-aineella, kuten silikageelillä tai aluminiumoksidilla, kaavan I mu-25 kaiseksi aldehydiksi. Työskentely tapahtuu edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi hiilivedyssä, kuten heksaanissa, tai eetterissä, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, tai mainittujen liuottimien ja laimentimien seoksissa lämpötila-alueella -10 - +30 °C.
30 Tarvittava reaktioaika riippuu olennaisesti käytettävän mangaani (IV)-oksidin hapetusaktiivisuudesta.
Kaavan I mukaista aldehydiä voidaan saada myös pelkistämällä vastaavaa kaavan I mukaista nitriiliä di-isobu-tyylialuminiumhydridillä liuottimessa, ensisijaisesti to-35 lueenissa, heksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai näiden 9 87193 liuottimien seoksissa lämpötilan ollessa -40 °C:sta huoneen lämpötilaan.
Kaavan I mukainen karbonyyliyhdiste (siinä tapauksessa, että n on 0) voidaan saattaa reagoimaan kaavan VI 5 tai VII mukaisen fosforiyhdisteen kanssa
O O
N
( r20o ) 2PCH2CN ( r20o ) 2PCH2COOR20 10 (VI) (VII) joissa R20:llä on edellä mainittu merkitys, Wittig-Horner-reaktion mukaisesti, työskentelyn tapahtuessa tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, ensisijaisesti tetrahydrofu-15 raanissa, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidis sa, ja sellaisissa olefinoneissa tavallisesti käytettävien emästen, kuten esim. natriumhydridin tai natriumetanolaa-tin, läsnä ollessa. Reaktio tapahtuu lämpötilan ollessa enintään 100 °C, tarkoituksenmukaisesti 20 - 50 °C.
20 Nitriili- tai esteriryhmä muutetaan tämän jälkeen haluttaessa edellä ja seuraavassa selostetuin menetelmin toisiksi toiminnallisiksi ryhmiksi.
Kaavan I mukainen nitriili voidaan saippuoida sinänsä tunnetulla tavalla happo- tai edullisemmin emäs-ka-25 talyyttisin menetelmin vastaavaksi karboksyylihapoksi.
Emäksinä ensisijaisia ovat alkalimetallihydroksidit, erityisesti kaliumhydroksidi, jota käytetään ylimäärin. Liuottimina käytetään yleensä veden kanssa sekoittuvia alkoholeja, kuten esim. metanolia, etanolia, isopropanolia 30 tai n-butanolia. Reaktio suoritetaan tavallisesti reaktio-seoksen kiehumislämpötilassa.
Kaavan I mukaisista nitriileistä voidaan saada lisäämällä atsidia, esim. alkalimetalliatsidia, ensisijaisesti natriumatsidia, aluminiumkloridin tai ammoniumklori-35 din läsnä ollessa vastaavia kaavan I mukaisia tetratsole- 10 871 93 ja. Liuottimina käytetään ensisijaisesti syklisiä eette-reitä, kuten dioksaania tai tetrahydrofyraania, samoin kuin erityisesti dimetyyliformamidia tai niiden seoksia, jolloin reaktio tapahtuu yleensä lämpötilan ollessa 60 -5 100 °C.
Eräissä kaavan I mukaisissa yhdisteissä on hapan vetyatomi ja ne voidaan sen vuoksi muuttaa emästen kanssa tavalliseen tapaan fysiologisesti hyväksyttäväksi, veteen hyvin liukenevaksi suolaksi. Sopivia suoloja ovat esimer-10 kiksi ammonium-, alkalimetalli-, erityisesti natrium-, kalium- tai litiumsuolat, maa-alkalimetallisuolat, erityisesti kalsium- tai magnesiumsuolat, samoin kuin suolat sopivien orgaanisten emästen, kuten alempien alkyyliamii-nien, esim. metyyliamiinin, etyyliamiinin tai sykloheksyy-15 liamiinin kanssa, tai substituoitujen alempien alkyyli- amiinien, erityisesti hydroksisubstituoitujen alkyyliamii-nien, kuten dietanoliamiinin, trietanoliamiinin tai tris-(hydroksimetyyli)aminometaanin kanssa, samoin kuin piperi-diinin ja morfoliinin kanssa.
20 Tarvittaessa saadut kaavan I mukaiset amiinit muu tetaan tunnetuin menetelmätavoin fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi. Tavallisina fysiologisesti hyväksyttävinä orgaanisina tai epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromive-25 tyhappo, fosforihappo tai rikkihappo, ja orgaanisina happoina esimerkiksi oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihap-po, maitohappo, viinihappo, omenahappo, sitruunahappo, salisyylihappo, adipiinihappo tai bentsoehappo, tai niitä voidaan saada julkaisusta Fortschritte der Arzneimittel-30 forshung, Band 10, sivuilla 224 - 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuutgart, 1966, esitetyllä tavalla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan niiden farmakologisten ominaisuuksien perusteella käyttää paikallisen ja systee-35 misen hoidon ja myös ihon, limakalvojen ja sisäelimistön 11 87193 syövän esivaiheiden ja syövän ennaltaehkäisyn yhteydessä, samoin kuin finnien, psoriasiksen ja muiden patologisesti muuttuneen sarveistuman kanssa hitaasti etenevien ihosairauksien paikallisen systeemisen hoidon yhteydessä, samoin 5 kuin reumaattisten sairauksien, erityisesti tulehduksel listen tai rappeutumisen tapaisten sairauksien hoitoon, jotka kohdistuvat niveliin, lihaksiin, jänteisiin ja muihin liikuntaelimistön osiin. Ensisijainen hoidonaihealue ihosairauksien hoidon ohella on syövän esivaiheiden ja 10 kasvaimien ennalta ehkäisevä ja terapeuttinen hoitokäsit-tely.
Farmakologiset vaikutukset voidaan osoittaa esimerkiksi seuraavin koemallein: kaavan I mukaiset yhdisteet vähentävät hamsterilla in vitro vitamiini-A-puutteesta ai-15 heutuvaa henkitorvikudoksen sarveistumista, Sarveistuminen liittyy syövän synnyn varhaisasteeseen, jota ehkäistään samanlaisella tekniikalla in vivo initiaation jälkeen kemiallisilla yhdisteillä, voimakkaalla säteillytyksellä tai virussyntyisen solun muuntumisen jälkeen kaavan I mukai-20 silla yhdisteillä. Tämä menetelmä on löydettävissä julkaisuista Cancer Res. 36 (1976), 964 - 972; tai Nature 250, (1974), 64 - 66, ja Nature 253, (1975), 47 - 50.
Tämän lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä saadaan ehkäistyksi tiettyjen pahanlaatuisiksi muuttuneiden 25 solujen uudistumista. Tämä menetelmä on löydettävissä julkaisuista J. Natl. Cancer Inst. 60, (1978), 1 035 - 1 041;
Esperimental Cell Research 117, (1978), 15 - 22, ja Proc.
Natl. Acad. Sei. USA 77, (1980), 2 937 - 2 940.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden niveltulehduksen 30 vastainen vaikutus voidaan määrittää tavalliseen tapaan eläinkokein apuaine-niveltulehdus- mallilla. Ihotautiopil-linen aktiivisuus, esimerkiksi finnien hoitamiseksi, voidaan osoittaa mm. näppyisyyttä poistavan aktiivisuuden avulla ja kyvyllä vähentää rakkuloiden lukumäärää rhino-35 hiirimallilla.
i2 871 93 Tätä menetelmää ovat selostaneet Kligman, L. H., ym. julkaisussa The Journal of Investigative Dermatology 73 (1978), 354 - 358, ja Mezick, J. A., ym. julkaisussa "Models of Dermatology", Ed., Maibach, Lowe, Voi. 2, 5,59 5 - 63, Karger, Basel, 1985.
Koeainetta pantiin sopivassa väliaineessa paikallisesti rhino-hiiren koko selkäosaan (100 pm) kerran päivässä viitenä peräkkäisenä päivänä viikkoa kohden kahden viikon aikana. Suunnilleen 72 tunnin kuluttua viimeisestä 10 käsittelystä poistettiin selänpuoleinen nahka ja sen annettiin olla 0,5-%:isessa etikkahapossa 18 tuntia 4-6 °C:ssa. Tämä jälkeen leikattiin irti noin 2x5 cm2:n suuruinen alue, orvaskesi kuorittiin erilleen, pantiin objek-tilasille ulkopuoli ylöspäin ja huuhdeltiin vedettömäksi 15 alkoholi/ksyleeni-seoksella, kunnes orvaskesi tuli läpinäkyväksi. Näyte kiinnitettiin Permount'illa ja tutkittiin mikroskoopilla. Mitattiin kussakin tapauksessa kymmenen rakkulan läpimitta kussakin viidessä vapaasti valitussa kentässä ja niistä laskettiin käsittelemättömään kontrol-20 liryhmään verrattuna keskimääräinen rakkulaläpimitan pieneneminen. Seuraava taulukko 1 esittää saatuja tuloksia.
Taulukko 1
Rakkulaläpimitan 25 Aine_Annos, mg/ml_pienentyminen prosentteina
Esimerkki 17 2 68,6 0,2 53,9
Esimerkki 19 2 72,5 0,2 56,0 30 Esimerkki 16 1 73,6 0,1 49,8
Esimerkki 14 1 77,5 0,1 55,0
Lisäksi esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden edullisten ominaisuuksien osoittami- ·-. 35 i3 871 93 seksi yhdisteellä I, joka on jäljempänä esitetyn esimerkin 14 yhdiste ja läheistä tekniikan tasoa edustavalla yhdisteellä II, joka on US-patenttijulkaisun 4 326 005 esimerkin 10 yhdiste, suoritettiin annos-vaste-tutkimuksia rak-5 kulan ("pseudokomedo") pienentämisen suhteen rhino-hiirel-lä ja ihoärsytyksen suhteen kanissa. Terapeuttinen indeksi laskettiin 50-%risen ihoärsytyksen (ID50-%, punotus) aiheuttaman annoksen ja 50-%risen pienenemisen rhino-hiiren ihossa olevien, sarviaineksen täyttämien rakkuloiden koos-10 sa (ED50-%) aiheuttavan annoksen suhteena.
COOH C0ZH
15 3
I II
Rhino-hiirikoe
Rhino-hiiren, karvattoman hiiren alleelisen varian-20 tin ihossa on suunnattomia määriä sarviaineksen täyttämiä rakkuloita, jotka muistuttavat komedoja, [Mann, S., Anat. Rec. 170 (1975) 485; Kligman, L.H. et ai., J. Invest. Dermatol. 73 (1979) 354), ja sitä käytetään mallisysteeminä aknen hoidossa käytettävien aineiden farmakologisissa ko-25 keissa (Van Scott, E.J., "Experimental Animal Integumental Models for Screening Potential Dermatologic Drugs" teoksessa Advances in Biology of the Skin, Voi XII, Pharmacology and the Skin, Montagna, W. et al., toim., luku XXXIII, Meridith Corp., 1972, New York).
30 Tässä systeemissä rhino-hiiren selkä toimii testi- kohtana. Testiyhdiste liuotettiin alkoholi/propyleenigly-koli-seokseen 70r30 (v/v) ja annosteltiin paikallisesti automaattisella mikropipetillä kerran päivässä viitenä peräkkäisenä päivänä viikossa kahden viikon ajan. Viimei-35 sen käsittelyn jälkeen (72 h) hiiret tapettiin taittamalla 14 871 93 niskat. Selän iho poistettiin ja vietiin 0,5-%:iseen etik-, kahappoon noin 18 tunniksi 4-6 °C:ssa. Sitten orvaskesi erotettiin alla olevasta ihosta ja käsiteltiin tavallisilla dehydratointimenetelmillä pysyviksi kokonaisiksi leik-5 keiksi rakkuloiden halkaisijoiden kvantitoimiseksi mikroskooppisesta. Jokaiselle kokonaiselle leikkeelle (yksi eläimen iho/peitinlasi) mitattiin kymmenen rakkulan halkaisija viidessä satunnaisessa kentässä (n = 50) image-analyysisysteemissä.
10 Taulukosta 2 näkyy, että sekä yhdiste I että yhdis te II tuottivat annoksesta riippuvaisen rhino-hiiren orvaskeden sarviaineen täyttämien rakkuloiden koon pienenemisen. Yhdiste II oli kuitenkin toksinen (aiheutti kuoleman vain kahdeksan 0,0005-%:isen annoksen jälkeen), kun 15 taas yhdiste I oli paremmin siedetty (ei ollut letaali) jopa 0,1 %:n pitoisuusannoksilla. Laskettu annos, joka tuottaa 50-%risen pienenemisen rakkuloiden koossa, (EDS0), oli 0,004 % yhdisteellä I ja vastaavasti 0,00002 % yhdisteellä II.
15 871 93
Taulukko 2
Paikallisesti annetun yhdisteen I ja II vaikutus rhino-hiiren orvaskeden sarviaineksen täyttämien rakkuloiden 5 pienenemiseen Käsittely n Pitoisuus (%) Rakkuloiden pienenemis-% 10 I 5 0,1 77,5 I 5 0,01 55,0 I 5 0,001 31,4 I 5 0,0001 7,1 15 II 5 0,005 Toksinen, letaali 4 annoksen jälkeen II 6 0,0005 Toksinen, letaali 8 annoksen jälkeen 20 II 4 0,00005 66,9 II 3 0,000005 13,3 ED50-%: yhdisteelle I 0,004 25 yhdisteelle II 0,00002 n = testattujen eläinten lukumäärä Kanin ihon ärsytys 30 Yhdisteiden I ja II ihoärsytystä aiheuttava vaiku tus testattiin New Zealand White -kaneilla. Tässä kokeessa testiyhdiste liuotettiin alkoholi/ropyleeniglykoli-seok-seen 70:30 (v/v) ja annosteltiin kymmenenä peräkkäisenä päivänä paikallisesti täysikasvuisten albiinokanien ter-35 veelle iholle, josta karvat oli ajettu. Kahdesti päivässä tapahtuvat käsittelyt tehdään arkipäivinä (maanantaista perjantaihin) kuuden tunnin välein. Viikonloppuna käsittely tehdään kerran päivässä. Kaikki käsittelykohdat arvioidaan subjektiivisesti punotuksen suhteen ennen ensim-40 mäistä käsittelyä ja joka aamu ennen käsittelyä. Kokeessa käytetään numeroarvosteluskaalaa 0-3, [0,5 = tuskin ha- i6 87193 väittävä, 1,0 = lievä, 1,5 = lievä+ (lievä - kohtalainen), 2,0 = kohtalainen, 2,5 = kohtalainen+ (kohtalainen - voimakas), 3,0 = voimakas].
Taulukossa 3 esitetyt tulokset osoittavat, että 5 sekä yhdiste I että yhdiste II aiheuttivat punotusta kanien ihossa. Laskettu annos, joka aiheuttaa 50-%:isen ärsytyksen, (ID50), oli 0,00007 % yhdisteelle II ja vastaavasti 0,032 % yhdisteelle I, mikä osoittaa, että yhdiste II oli paljon voimakkaampi punotuksen aiheuttaja (vähemmän 10 edullinen) kuin yhdiste I paikallisesti annettaessa.
Taulukko 3
Kymmenen päivän toistuvan annon aiheuttaman ihoärsytyksen 15 tutkiminen Käsittely n Pitoisuus (%) Keskimääräinen punotus (päivä 11) 20 _
Vehikkeli 6 0
Yhdiste I 6 0,1 2,2 25 Yhdiste I 6 0,05 1,6
Yhdiste I 6 0,01 0,9
Vehikkeli 3 - 0 30 Yhdiste II 3 0,0005 3,0
Yhdiste II 3 0,00005 0,83
Yhdiste II 3 0,000005 0 35 ID50-% yhdisteelle I: 0,032 yhdisteelle II: 0,00007
Terapeuttinen indeksi . 40 Yhteenveto yhdisteiden I ja II biologisista aktii visuuksista ja terapeuttisista indekseistä esitetään taulukossa 4.
17 87 1 93
Taulukko 4
Yhdisteiden I ja II biologiset aktiivisuudet ja terapeuttiset indeksit 5
Yhdiste Ihoärsytys Rakkuloiden pie- Terapeuttinen IDS0-% neneminen ED50~% indeksi (kani) (rhino-hiiri) ID50-%/ED50-% 10
Yhdiste I 0,032 0,004 8,0
Yhdiste II 0,00007 0,00002 3,5 15 Taulukosta 4 näkyy selvästi se, että yllättäen yh disteellä I on edullisempi terapeuttinen indeksi kuin yhdisteellä II, ja siten se on edullisempi terapeuttisen adermatologisena aineena.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voi-20 daan käyttää paikalliseen ja systeemiseen käyttöön tarkoitetuissa terapeuttisissa aineissa, jotka tavallisten kantaja-aineiden tai laimentimien ohella sisältävät vaikuttavana aineena kaavan I mukaista yhdistettä.
Terapeuttisten aineiden tai valmisteiden valmistus 25 tapahtuu käyttämällä tavallisia nestemäisiä tai kiinteitä kantaja-aineita tai laimentimia ja tavalliseen tapaan käy-;.| tettäviä farmaseuttis-teknillisiä apuaineita vastaten ha luttua applikointilajia ja käyttöön soveltuvaa annostusta tavanomaiseen tapaan esimerkiksi sekoittamalla vaikutusai-30 netta sellaisissa valmisteissa tavallisten kiinteiden tai nestemäisten kantaja- ja apuaineiden kanssa.
Näin ollen aineita voidaan antaa suun kautta, pa-renteraalisesti tai paikallisesti. Sellaisia valmisteita ovat esimerkiksi tabletit, kalvotabletit, lääkerakeet, 35 kapselit, pillerit, jauheet, liuokset tai suspensiot, letkulla annettavat tai injektioliuokset, samoin kuin pastat, salvat, geelit, ihovoiteet, pesunesteet, puuterit, liuokset tai emulsiot ja suihkeet.
87193 18
Terapeuttiset aineet voivat sisältää keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä paikallisesti käytettäessä konsentraatioina 0,001 - 1 %, ensisijaisesti konsent-raationa 0,001 0,1 %, ja systeemisesti käytettäessä sisäl-5 tävät niitä ensisijaisesti yksittäisenä annoksena 0,1 - 50 mg, ja niitä annetaan päivittäin yhtenä tai useampana annoksena sairauden laadusta ja vaikeudesta riippuen.
Tavallisesti käytettäviä farmaseuttisia teknillisiä apuaineita ovat esimerkiksi paikallista käyttöä varten al-10 koholit, kuten isopropanoli, oksietyloitu risiiniöljy tai oksietyloitu hydrattu risiiniöljy, polyakryylihappo, gly-seriinimonostearaatti, parafiiniöljy, vaseliinit, villa-rasva, polyetyleeniglykoli 400 ja polyetyleeniglykoli 400-stearaatti, samoin kuin etoksyloitu rasva-alkoholi; βγει 5 teemistä käyttöä varten maitosokeri, propyleeniglykoli ja etanoli, tärkkelys, talkki ja polyvinyylipyrrolidoni. Valmisteisiin voidaan tarvittaessa lisätä antioksidanttia, esimerkiksi tokoferolia, samoin kuin butyloitua hydroksi-anisolia tai butyloitua hydroksitolueenia, tai makua pa-20 rantavia lisäaineita, stabilointiaineita, emulgointiainei-ta, liukuaineita jne. Edellytyksenä on, että kaikki farmaseuttisen valmisteen valmistuksessa käytettävät aineet ovat toksikologisesti vaarattomia ja käytettävien vaiku-tusaineiden yhteydessä hyväksyttäviä.
25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus A. Lähtöyhdisteiden valmistus 2-formyyli-5,6,7,8-tetrahydro-l-alkoksi-3,5,5,8,8- pentametyylinaftaleeni
Seosta, jossa on 340 ml dimetyylisulfoksidia ja 30 32,2 g kaliumhydroksidia (pieniä suomuja), sekoitetaan 5 minuuttia, sitten lisätään peräkkäin 0,1 moolia 2-formyy-li-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametyyli-l-naftolia ja 0,24 moolia alkyylihalogenidia, jolloin lämpötila kohoaa hieman. Sekoitetaan yön ajan huoneen lämpötilassa ja 35 sen jälkeen uutetaan eetteri/vesi-seoksella. Eetterifaasi i9 871 93 pestään useaan kertaan vedellä, kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu raakatuote puhdistetaan tarvittaessa tislaamalla.
Tämän menetelmän mukaisesti valmistettiin seuraavia 5 yhdisteitä: 1- etoksi-2-formyyli-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentame-tyylinaftaleeni; kp. 130 - 132 °C (0,2 millibaaria); saanto 87 %; 2- formyyli-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametyyli-l- 10 propyylioksinaftaleeni; saanto 100 % (raakaa); l-(metyyli)etoksi-2-formyyli-5,6,7,8-tetrahydro- 3.5.5.8.8- pentametyylinaftaleeni; kp. 112 - 117 °C (0,1 millibaaria); saanto 70 %; 1- butyylioksi-2-formyyli-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8- 15 pentametyylinaftaleeni; kp. 140 °C (0,2 millibaaria); saan to 82 %; ja 2- formyyli-l-heksyylioksi-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametyylinaftaleeni; saanto 100 % (raakaa).
B. Lopputuotteiden valmistus 20 Esimerkki 1 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-metoksi-3,5,5,8,8-pentametyy1i-2-naftyy1i)-1-etenyy1i]bentsoehappo-etyyliesteri
Suspensioon, jossa oli 25 ml absoluuttista dimetyy-25 lisulfoksidia ja 0,75 g (25 mmol) natriumhydridiä (80-%:ista, poistettu aikaisemmin petrolieetterillä 20-%:inen parafiiniosa), lisättiin aloittaen huoneen lämpötilassa tipoittain liuos, jossa oli 7,5 g (25 mmol) 4-karboksietyylibentsyylifosforihappodietyyliesteriä 12 30 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Tämän jälkeen sekoitettiin vielä 30 minuuttia 35 - 40 °C:ssa. Sitten lisättiin tipoittain 10 minuutin kuluessa 3 g (12,5 mmol) 2-formyyli- 5.6.7.8- tetrahydro-l-metoksi-3,5,5,8,8-pentametyylinafta-leenia liuotettuna 12 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja 35 1 nl:aan tetrahydrofuraania. Sen jälkeen sekoitettiin 3 87193 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen erä kaadettiin 300 ml:aan vettä ja tehtiin happamaksi 2 N suolahapolla. Rasvainen jäännös erotettiin, sekoitettiin metanolin kanssa ja suodatettiin erilleen. Kiinteän aineen kolonnikroma-5 tografisen puhdistuksen jälkeen (silikageeli; tolueeni) saatiin 1,9 g otsikon yhdistettä; sp. 123,2 °C.
HPLC-analyysi [Si 60, 5 pm, 150 baaria, n-heptaani-/etikkaesteri (97:3); t„ = 6,7 min] osoittaa isomeerin puhtauden olevan suurempi kuin 98 %.
10 Esimerkki 2 (E) -4- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-l-metoksi-3,5,5,8,8-pentametyy1i-2-na ftyy1i)-1-etenyy1i]bentsonitri i1i
Suspensioon, jossa oli 3 g (0,1 moolia) natriumhyd-ridiä (80-%:ista, poistettu aikaisemmin petrolieetterillä 15 20-%:inen parafiiniosa) 100 ml:ssa absoluuttista dimetyy- lisulfoksidia, lisättiin tipoittain 25 - 40 °C:ssa liuos, jossa oli 25,2 g (0,1 moolia) 4-syaanibentsyylifosfonihap-podietyyliesteriä 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Sen jälkeen sekoitettiin vielä tunnin ajan ja sitten lisättiin 20 tipoittain liuos, jossa oli 12 g (50 mmol) 2-formyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-l-metoksi-3,5,5,8,8-pentametyylinafta-leenia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin 1,2 litraan vettä ja tehtiin happamaksi 2 N suolaha-25 polla. Syntynyt öljymäinen tuote erotettiin, sekoitettiin pienen määrän kanssa metanolia ja muodostunut kiteytymä suodatettiin erilleen. Kiinteä aine pestiin sen jälkeen suodattimena metanolilla. Kuivauksen jälkeen jäljelle jäi 13,8 g otsikon yhdistettä; sp. 120 °C.
30 Esimerkki 3 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l-metoksi-3,5,5,8,8-pentametyy1i-2-naftyy1i)-1-etenyyli]bentsoehappo Seosta, jossa oli 5,1 g (15 mmol) esimerkissä 2 saatua ( E )-4-[2-( 5,6,7,8-tetrahydro-l-metoksi-3,5,5,8,8-35 pentametyyli-2-naftyyli)-l-etenyyli]bentsonitriiliä, 75 ml 2i 87193 etanolia ja 75 ml 10 N natriumlipeää, kuumennettiin palautus jäähdyttäen (reaktion päättymiseen asti, noin 3 tuntia). Jäähdyttyään reaktioseos lisättiin 750 mlraan jää/-vesi-seosta ja neutraloitiin väkevällä suolahapolla. Muo-5 dostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin neutraaliksi vedellä, sen jälkeen pestiin metanolilla ja kuivattiin typpivirtauksessa. Saatiin 3,5 g otsikon yhdistettä; sp. 222 - 223 °C (etanoli/vesi).
Seuraavassa taulukossa mainittuja yhdisteitä valio niistettiin joko Wittig-Horner-reaktion avulla (esimerkin 2 mukaisesti) tai saippuoimalla vastaavia nitriilejä (esimerkin 3 mukaisesti).
22 87 1 93 00 00 c-- in ό
— H rH CM
U >-1 ' — O I I 3 CM 1 3 H 00 ^ -id a s 2 3 +5 (Λ 1-1 1-1 h 10
O
^ (N Οι O o tv σ' ® 0 -μ c id (0 os <0 \ / /'"N \ * Z Z Z * \ ) 2 u ο ο υ / <Π 'a 2 2 2 *
* // K
2 / ) ( 2° " H / /~\ \ <N 2 2 O 2 u
05 \ (s_9 / K
V V m 2° A A * u _ /\ / \ 2 0 2 0 *
IO
ro on m *τ· 2 2 2 ™ * o o o u
2 O O O O
I t
00 00 II
I - «- 00 (0 ro ι -h ro ι -h co i -h ^ μ
I I—I I * rH I ·.' ' (—I C
(0 co -Η -H (0 in ή -μ ίο tn -η ·η ^ φ ·η μ * I—I ·η μ ή ή μ ·* η ·η ro a η +JinNh +)in>ik +Jin>iM * ι ι ·Η
φ * >Ί μ α) I >ι μ (UI >i +J inoOH-H
μ ιη μ ·η μ -h -μ -h μ ·η μ -h i * i M
i < μ c ι ω μ c ι co μ c -h ro-h μ ro^fioo oojdtdO ro λ n) o co * h -h ^ i e co - o G co * o G co .idin^e
Ο,-Ηΐμ ομιμ f·, μ ι μ 0 ' >ι O
* co <N G ^ φ 0Ί G * φ 0Ί G μ ιη μ co -H «J< I Q| IO E I dl to e I α) φνΐ«μ ε « o ·η μ · ·η ή j3 >· ή ·η λ ι ro (0 c η ιη μ η ι—ι ιηΌΗι—ι ιηΌΗπ ·—ι ι c Ο) 2 — Φ >ι·Η — ι >ι·Η — ι >ι·Η — Ο ι Λ I ε >11—I I 00 >ιΗ I -<Φ >iH I μ (N n Νΐμ>ι Ν>μθι Ν>μ>( νόι·η
—1 μ O) S —1 rl (1) >i »—ιΉ φ >1 >—Ii >1 -H r-H
ι ι ε c: ι ι ε c ι ι ε c ι .c h >,
^0()111 'ίΟβαί ΌΌβΙΙ ^(l!>iS
ιμμμιμμμιμμμιμ>,6 — όπφ -'Όμφ '-'Όμα) ^μμιιι u Νΐι ι ω ν αι ι ω >1 α) ι ω φ φ μ wx; arH --χ: μ γη — g μ η — μ ε α) ο μ 2 ^ ιη μ 23 87193 O CO ^
----- O iH »H CO
U rH rH rH (Π VD
o CO
~ ' ' 1 1 - j a σ S τ-ϊ S -a1 3 co m ,-h oo p (0 o 0*1° w σ ή co ko σ t> VO co -i C'' p
G
(0 (0 co O 2 2 2 2 k"
K U U U U U
K S
K X K X
m x
m <0 m m <p U
CC X X X X o u υ a o 'o- x x x xx m <n Γ- Γ" O r-4 X X X a o r-» m m *· x x u u u y o C -H c c
III I I
O -H O O O -H
w , 1 fi i i a; i i i i i -—> a) (0 i i i—i 0 l 1—1 *H I «—» I 1—1 O *H Q)
p <0 -H -H P -H -H CO -H -H I ·Η Ή P I H P
-P-PCOrH (1) H i—I JseJ ιΗ H -H HH O® >illl aicjt ~ * * o >i ;* co >i N >< - S-p
P <D 0 >i -H I >h >1 -H I .* I >1 >i .C 00 P H
ία-ne hopc hopc oopc <o-p>i co i η i) >i p a) a) >, p a) a> -h p a> a) p m <o s
» » >i P >ifl E P >iT) S P ΗΌ EP P - G G
ooo>iQ) ρ>ι(0Φ p >, ίο φ >< >i ffl a) äimiä)
v.ai-H Q) .c P I -H 3XIPI-H >i JC P I *H PICNP
H IO 00 O H H E O CHH £1 (0 G rH H CO (0 G rH H l-PI—v
ε v * p I -rl I p 0) I -H I P 0) I -H X P Q) I -H CO -H -H
-rl min H p rH P Cl ^ Ή (UPOc^-H v H H
(0 2 w * I -H p w <D | -rl p — φ I -H P .G Φ I -H P vO0>i>i
0 I IflHHP I P CO H P IPCOrH-P IP00HP ' P >H >H
X <N*|>,-H (SI > ^·Η OJ I * >ι·Η (N I ‘ >ι·Η ΙΠφΡΡ P >—i CO ·Η >i C i—100 CO >i G i—· CO CO tP G -—1 CO CO >i G ^ 6 Φ Φ
G i i r—i p 0 i -'PO i ^ ^ 4_> o i '•»PO i*PGE
•I-» <ί o Νή co tj Mn p oi ^ Mn p ω '^Γ'ΐηρω ho m ι w I P >i <0 P |sv(0P l'*(0P I --(OP IIP-* —-Ό P G G -moio β C -r-ioin G G ^voinGG ^(OP^ o ω >i a> i φ ω - ' i o ω^'ΐα) ω - - ι a) ω ^ φ i X § (s o ^-Lnoo<NJ3 ^in n ts o ^in n rs Ο ^ ή p <n
JC
3
H O
3 P
(0 2 co σ O r-ι f->
P rH H rH
24 871 93 ~ h m cm ^ ΓΓ -n co «
O (0 rH i-H
Λ CM I
^ rH 1 1 3 . CM O 3 n. oo co ^ --1 d m Ο Ί1 Ό 5 W CM H ffl •o ✓—*N.
CM rH O ^ t> σι in ο σ σ 0 H 4->
C
<0 (0
CO
a a a 5 3 o O O o o O O O O o p PS u u u o u
PS X PC K EC K
m co
a X
« o u os a a a o o
CO CO
m S K
« a υ a „ _
PS u o o sc X
m r> a a ro co ro M co a a a ο ϋ
n U U O C C
X O O O ill
O -HO II HI
I co (0 Pico ι ή >1-h ι χ — I I O' c I I -μ h
(0 CO -r| O (0 I (0 I ' Q) I I—I H) (I) SO
tH'Ha U CM I μ CM I IO ft-H -H M g N Qi -μ m >, α -μ I .—I μ I * I ' I c/i η -μ φ -μ a φ χ >1 <0 0) I *H -H φ I H H in CO JC >1 φ 4-> MH (0
+Jin*J£ +J-HHH +J-HHH I '0>i P> C Φ .G
I »ma) I to >1 >1 ico>i>i -hgo-hc ι φ c φ COM- ID O CO .X >i >i CO X >i >i COxHQ) CO a I 0 xicw χ ο -μ c χ ο -μ c x m >i+j n cm m ο-Ηΐ-μ o+jq)q) ο-μφφ Ox>h<d οοοι-μ xcncMC χφε-μ χφε-μ -μ m a ι χχ-nc •H m X ι φ 10 g 10 O 10 e Ο II φ x O H voaocod) 6 χΟ·ΗΛ χ-πμιο χ-μμιο I co μ I 0 χ χ X Λ -- ·Η ιη +-> η ι—ι ιη-ΟΡΗ ft in Ό -μ h Q h ι Qj — a in in o - fl 2 -'Φίμ-Η — ι φ ι a >— ι φ ι Οι χ-Οι·Ηα '— x -η ·Η
0 I E SH I CO 4-> — (0 I Ml -P - (0 I μ H H (0 I in H H
X NIPS CM χ I H XS CM x I tI JO NT) I CM χ Pi 5>h μ <—11Η φ >i I—'HCOH φ I—ι Η ω Η Φ «—I S-H Nm ' CO >1 >1 <0 iiec iix>hO iix>iO ι χ: η -μ o iiac Ή -ί O (0 Φ M1 O CO s ω Ml OO St/ι Φ >ι MH O -M< O O Φ w ι μ ·μ *μ ι μ χ -μ -μ ι μ χ .μ 4-> ι μ >, co +-> ιμμ-μ — Τ3 C Φ - ' Ό ιη μη c — Ό m ΜΗ C -PPCC — Ό a Φ ο ω sm ι ω>ιχ(0Φ ω >ι χ φ φ ω φ φ ι φ ω >ι ι ι X — XS Ω<η χ^Χ in C Λ χ-ί in CP -^Ρ £ CM Λ X) η η 3 Η 0 3 μ (0 2 co ^ m νο ο μ Η Η Η Η Η 25 871 93 rH 00 — rH 07 o (N Ή 0 ro w oil
(N
• O CO
,¾4 rH CO
w <N Ή /—*» w Ο σ> r-' _ ο σ σ 8 c (0 (0
CO
X X
X o o o o o β o a o X o
K XXX
ro ro fO
XXX
„ o u o 01 o o o
K XXX
ro r» σ» «~·
XXX
<<I rr Ό o o u
-H *H 3 C
X III
o o o 26 871 93
Esimerkki 21 (E) - 4- [2 - (5,6,7,8-tetrahydro-l, 3-dimetoksi-5,5,8,8-te t r ame tyy 1 i - 2 -na f tyy 1 i) - e tenyy 1 i ] bent soehappoat si -di 5 Liuokseen, jossa oli 7,7 g (20 mmol) esimerkissä 14 saatua karboksyylihappoa 35 ml:ssa asetonia, lisättiin tipoittaan ensin 3,4 ml trietyyliamiinia 17 ml:ssa asetonia, sitten 2,6 ml (27 mmol) kloorimuurahaishappoetyyliesteriä. Sen jälkeen sekoitettiin 40 minuuttia 0 °C:ssa ja sitten 10 lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2 g (31,4 mmol) nat-riumatsidia 4,3 ml:ssa vettä, samoin 0 °C:ssa. Sekoitettiin vielä 2 tuntia 0 °C:ssa, sitten kiteytymä suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä ja etanolilla. Kuivaamisen jälkeen jäljelle jäi 6,6 g otsikon yhdistettä; sp. 125 -15 126 °C (hajoten).
Esimerkki 22 (E) -4- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-l, 3-dimetoksi-5,5,8,8-tetrametyyl i-2-naf tyyli )-l-etenyyli] bents (2-hydrok-sietyyli)amidi 20 Liuokseen, jossa oli 3 g (8 mmol) edellä olevassa esimerkissä 21 selostettua happoatsidia 200 ml:ssa absoluuttista THF;a, lisättiin tipoittain 16 ml etanoliamii-nia. 1,5 tunnin paikoillaan olon jälkeen erää kondensoi-tiin osittain ja kaadettiin veteen. Tehtiin happamaksi 2 N 25 HCl:lla, erilleen saostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin useaan kertaan vedellä ja pienellä määrällä metanolia ja kuivattiin. Siten saatiin 2,7 g otsikon yhdistettä; sp. 201 - 203 °C.
Esimerkki 23 30 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l, 3-dimetoksi-5,5,8,8- tetrametyyli-2-naftyyli)-1-etenyyli]bents(n-butyy-li)amidi
Esimerkin 22 mukaisesti saatiin 3 grammasta (7,7 mmol) esimerkissä 21 selostettua happoatsidia ja 30 ml:sta 35 n-butyyliamiinia 2,3 g otsikon yhdistettä; sp. 137 - 140 °C, metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
27 87193
Esimerkki 24 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimetoksi-5,5,8,8- tetrametyyli-2-naftyyli)-l-etenyyli]bentsamidi
Seosta, jossa oli 2 g (5,3 mmol) esimerkissä 5 saa-5 tua nitriiliä, 5,5 g kaliumhydroksidijauhetta ja 40 ml tert.-butanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn natriumkloridiliuokseen ja uutettiin kaksi kertaa eetterillä. Eetterifaasin kuivauksen (Na2S04) ja 10 kuiviin haihduttamisen jälkeen saadusta jäännöksestä saatiin metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 0,9 g otsikon yhdistettä; sp. 190 - 194 °C.
Esimerkki 25 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimetoksi-5,5,8,8-15 tetrametyyli-2-naf tyyli) -l-etenyyli]bentsoehappome- tyyliesteri
Liuokseen, jossa oli 11,8 g (30 mmol) esimerkissä 14 saatua karboksyylihappoa 120 mlrssa absoluuttista tet-rahydrofuraania ja 2,7 ml (56 mmol) pyridiiniä, lisättiin 20 tipoittain 7,2 ml (60 mmol) tionyylikloridia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. 3 tunnin reaktioajan jälkeen pyridii-nihydrokloridi suodatettiin pois ja suodos tiputettiin 10 ml:aan absoluuttista metanolia. Sen jälkeen sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa, sitten kaadettiin veteen ja 25 uutettiin kolme kertaa eetterillä. Eetterifaasit pestiin kaksi kertaa vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksestä saatiin metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen 5,5 g otsikon yhdistettä; sp. 140 - 142 °C.
Esimerkki 26 30 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimetoksi-5,5,8,8- tetrametyy1i-2-naftyy1i)-1-etenyy1i]bentsaldehydi
Liuokseen, jossa oli 10,2 g (27 mmol) esimerkissä 5 saatua nitriiliä 100 mlrssa absoluuttista eetteriä, lisättiin huoneen lämpötilassa 47,3 ml (57 mmol) DIBAH-liuosta 35 (20-%:ista heksaanissa). Sen jälkeen sekoitettiin 40 mi nuuttia ja sitten lisättiin tipoittain 150 ml kyllästettyä 28 871 93 viinihappoliuosta. Tunnin kuluttua uutettiin kolme kertaa eetterillä, eetterifaasit pestiin kaksi kertaa vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin kaksi kertaa uudelleen isopropanolista. Saatiin 5 4,5 g otsikon yhdistettä; sp. 108 °C.
Esimerkki 27 (E)-4-[2-(5,6,7/8-tetrahydro-l/3-dimetoksi-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-1-etenyyli]bentsyylialko-holi 10 Suspensioon, jossa oli 1,6 g (42 mmol) litiumalumi- niumhydridiä 200 ml:ssa absoluuttista eetteriä, lisättiin tipoittain suspensio, jossa oli 14 g (35,5 mmol) esimerkissä 14 saatua karboksyylihappoa 116 ml:ssa eetteriä, jolloin seos kiehui lievästi. Sekoitettiin 3 tuntia kuu-15 mentaen palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin peräkkäin 50 ml etikkaesteriä, 100 ml vettä ja 150 ml 2 N HCl:a. Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin kaksi kertaa eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit pestiin neutraaliksi, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin.
20 Raakatuote kiteytettiin ensin uudelleen heptaanista, sitten suoritettiin pikakromatografointi (Si 60, heptaani, jossa on lisääntyvin osuuksin etikkaesteriä). Siten saatiin 6,5 g otsikon yhdistettä; sp. 102 - 104 °C.
Esimerkki 28 25 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimetoksi-5,5,8,8- tetrametyyli-2-naf tyyli) -1-etenyyli ] bentsyylimetyy-lieetteri
Suspensioon, jossa oli 0,3 g (11 mmol) natriumhyd-ridiä 15 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin ti-30 poittain 3,8 g (10 mmol) esimerkissä 27 saatua bentsyyli-alkoholijohdannaista liuotettuna 10 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia. Sekoitettiin, kunnes vedyn kehittyminen oli päättynyt (noin 1 tunti), ja sitten lisättiin tipoittain jäillä jäähdyttäen 1,56 g (11 mmol) jodimetaania. Sen jäl-35 keen lämmitettiin 5 tuntia 60 °C:ssa. Seuraavana päivänä lisättiin tipoittain vettä ja saostunut kiinteä aine suo- 29 87193 datettiin erilleen. Tämä liuotettiin kuumaan metanoliin. Jäähdytettäessä huoneen lämpötilaan muodostui kaksi faasia. Ylempi (metanoli) faasi lämmitettiin vielä kerran ja pantiin sitten jääkaappiin. Erilleen saostuneet kiteet 5 suodatettiin erilleen ja kuivattiin. Siten saatiin 2,1 g otsikon yhdistettä; sp. 66 - 68 °C.
Esimerkki 29 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimetoksi-5,5,8,8- tetrametyyli-2-naf tyyli) -l-etenyyli]bentsyyliase-10 taatti 1 g (2,7 mmol) esimerkissä 27 saatua bentsyylialko-holijohdannaista liuotettiin 5 ml:aan pyridiiniä ja lisättiin 1 ml etikkahappoanhydridiä. Sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa, sitten lisättiin jää/vesi-seosta ja 15 syntynyt kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä, 0,5 N HClrlla ja vielä kerran vedellä. Kuivauksen jälkeen jäljelle jäi 1 g otsikon yhdistettä; sp. 73 - 74 °C.
Esimerkki 30 20 (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimetoksi-5,5,8,8- tetrametyyli-2-naftyyli) -l-etenyyli]bentsyyliamiini
Suspensioon, jossa oli 3 g (75 mmol) litiumalumi-niumhydridiä 150 ml:ssa absoluuttista eetteriä, lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa 10 g (27 mmol) esimerkissä 25 5 saatua nitriiliä liuotettuna tai suspendoituna 170 ml:aan eetteriä (noin 20 minuutin aikana). Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia, seuraavana päivänä jäähtynyt reaktioseos hydrolysoitiin veden ja natriumsulfaatti-liuoksen kanssa ja vesifaasi uutettiin vielä kolme kertaa 30 eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäi 9,8 g puhdasta otsikon yhdistettä; sp. 59 - 60 °C.
30 8 7 1 93
Esimerkki 31 N-asetyyli-(E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dime-toksi-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli) -1-etenyyli] -bentsyyliamiini 5 Liuokseen, jossa oli 3 g (8 mmol) esimerkissä 30 saatua bentsyyliamiinijohdannaista, 1,6 g (16 mmol) tri-etyyliamiinia ja 50 mg yhdistettä DMAP (4-n.N-dimetyyli-aminopyridiini) 25 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraa-nia, lisättiin tipoittain 20 °C:ssa 1 ml asetyylikloridia 10 5 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Seoksen oltua tunnin ajan 0 °C:ssa se kaadettiin 100 ml:aan vettä ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Öljymäistä jäännöstä lämmitettiin heptaanin kanssa; jäähdyttämisen jälkeen päällä oleva 15 heptaanifaasi dekantoitiin pois ja menettely toistettiin useaan kertaan. Heptaaniliuoksesta kiteytyi lopuksi 0,8 g otsikon yhdistettä, joka suodatettiin erilleen; sp. 126 -127 °C.
Esimerkki 32 20 (E,E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3-dimetoksi- 5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf tyyli) -1-etenyyli Jkaneli-happoetyyliesteri
Suspensioon, jossa oli 0,5 g (16,6 mmol) natrium-hydridiä 25 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, li-25 sättiin tipoittain liuos, jossa oli 3,3 g (14,8 mmol) di-etyylifosfonoetikkahappoetyyliesteriä 15 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Sen jälkeen sekoitettiin tunnin ajan ja sitten lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2,8 g (7,4 mmol) esimerkissä 26 selostettua aldehydiä 15 ml:ssa 30 absoluuttista tetrahydrofuraania. Sen jälkeen sekoitettiin 16 tuntia, kaadettiin veteen ja tehtiin happamaksi. Vesi-faasi erotettiin ja uutettiin kaksi kertaa eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kerran vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös (4,8 g) 35 kiteytettiin uudelleen heptaanista ja saatiin 0,5 g otsikon yhdistettä; sp. 205 - 207 °C.

Claims (5)

3i 87193
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-substi-tuoitujen tetraliinien valmistamiseksi, joilla on kaava 5 R1 R4 ζφί'α. ." R2 (CR5=CH)„-R6 jossa n merkitsee lukua 0 tai 1; R1 on C1.6-alkoksiryhmä;
15 R2 ja R3 ovat vetyatomeja tai C^-alkyyli- tai metoksiryh-miä; R4 ja R5 ovat vetyatomeja; R6 on nitriiliryhmä tai tähde -CHR7R® tai -COR9, joissa R7 on vetyatomi tai C1.3-alkyyliryhmä, R0 on vetyatomi tai täh-20 de -OR10 tai -NHR11, jolloin R10 on vetyatomi, Cx.4-alkyyli-tai Cj^Q-alkanoyyliryhmä ja R11 on vetyatomi tai Cj.jQ-alka-noyyliryhmä, ja R9 on vetyatomi, atsidotähde tai tähde -OR13 tai -NR14R15, jolloin R13 on vetyatomi tai C1.8-alkyyli-ryhmä ja R14 ja R15 ovat vetyatomeja tai Cj.g-alkyyliryhmiä, 25 jotka ovat mahdollisesti substituoituja hydroksyyliryhmällä, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että karbonyyli-yhdiste, jolla on kaava 30 R1 R4 R3 (II)
35 R2 32 87193 jossa R1, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosforiyhdisteen kanssa, jolla on kaava --. 0 /OR20 5 r2HO/-ch2-pX (111) \-f ^ OR20 jossa R21 on C1.4-alkyyliryhmä, nitriiliryhmä tai ryhmä -COOR22 ja R20 ja R22 ovat C1.3-alkyyliryhmä, Wittig-Horner-10 reaktion mukaisesti, ja näin saadut yhdisteet muutetaan tämän jälkeen mahdollisesti muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi .
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-4-[2-(5,6,7,8-tet- 15 rahydro-3, 5,5,8,8-pentametyyli-l-propyylioksi-2-naftyyli )- 1-etenyyli]bentsoehappoa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-4-[2-(1-butyyliok-si-5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametyyli-2-naftyyli)- 20 1-etenyyli]bentsoehappoa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-4-[2-(1-etoksi- 5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentametyyli-2-naftyyli )-l-etenyy1i]bentsoehappoa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan (E)-4-[2-(5,6,7,8-tet-rahydro-1,3-dimetoksi-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-l-etenyy1i]bent soehappoa. 33 871 93
FI853624A 1984-09-22 1985-09-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substituerade FI87193C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843434944 DE3434944A1 (de) 1984-09-22 1984-09-22 L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434944 1984-09-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI853624A0 FI853624A0 (fi) 1985-09-20
FI853624L FI853624L (fi) 1986-03-23
FI87193B FI87193B (fi) 1992-08-31
FI87193C true FI87193C (fi) 1992-12-10

Family

ID=6246160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI853624A FI87193C (fi) 1984-09-22 1985-09-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substituerade

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4801733A (fi)
EP (1) EP0176035B1 (fi)
JP (1) JPH0643348B2 (fi)
AT (1) ATE53377T1 (fi)
AU (1) AU587995B2 (fi)
CA (1) CA1318325C (fi)
DE (2) DE3434944A1 (fi)
FI (1) FI87193C (fi)
HU (1) HU193817B (fi)
IL (1) IL76456A (fi)
NO (1) NO161972C (fi)
ZA (1) ZA857275B (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
FR2648131B1 (fr) * 1989-06-13 1991-10-18 Oreal Nouveaux derives de tetrahydro -5,6,7,8 naphtalenol-1, leur procede de preparation et leur utilisation en tant qu'agents antioxydants dans des compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant
DE4033568A1 (de) * 1990-10-22 1992-04-23 Henkel Kgaa Bicyclische verbindungen mit antiseborrhoischer wirkung
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
CA2129773C (en) * 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
PT873295E (pt) 1995-10-06 2003-08-29 Ligand Pharm Inc Moduladores de rxr selectivos para dimeros para a sua utilizacao
JP2003520758A (ja) * 1998-06-12 2003-07-08 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗エストロゲン耐性乳癌のｒｘｒモジュレーターを用いた処置
JP2003508402A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法
WO2001016133A2 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
JP2003529545A (ja) 1999-09-14 2003-10-07 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 改善された薬理学的プロファイルを有するｒｘｒモジュレーター
US9050310B2 (en) * 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
US8709985B2 (en) * 2006-11-17 2014-04-29 Afton Chemical Corporation Lubricant composition
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DK159967C (da) * 1977-12-22 1991-06-03 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
DE3202100A1 (de) * 1982-01-23 1983-08-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3266442D1 (en) * 1982-01-23 1985-10-24 Basf Ag Phenylethylene derivatives, their preparation and use as medicines
DE3202118A1 (de) * 1982-01-23 1983-07-28 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434948A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ATE53377T1 (de) 1990-06-15
AU587995B2 (en) 1989-09-07
IL76456A (en) 1990-01-18
EP0176035B1 (de) 1990-06-06
HU193817B (en) 1987-12-28
US4801733A (en) 1989-01-31
IL76456A0 (en) 1986-01-31
JPH0643348B2 (ja) 1994-06-08
DE3578063D1 (de) 1990-07-12
NO161972C (no) 1989-10-18
FI87193B (fi) 1992-08-31
AU4780285A (en) 1986-08-14
FI853624L (fi) 1986-03-23
JPS6185335A (ja) 1986-04-30
NO853698L (no) 1986-03-24
CA1318325C (en) 1993-05-25
DE3434944A1 (de) 1986-04-03
FI853624A0 (fi) 1985-09-20
ZA857275B (en) 1986-05-28
NO161972B (no) 1989-07-10
EP0176035A3 (en) 1987-09-02
HUT39152A (en) 1986-08-28
EP0176035A2 (de) 1986-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87193C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-substituerade
FI87192C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tetraliner
US4714786A (en) Vinylphenol derivatives, their preparation and their use
EP0176034B1 (de) Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung
US5087743A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
US4578498A (en) Phenylethylene derivatives and their use as drugs
FI68804B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara stilbenderivat
US4931589A (en) Benzonorbornene derivatives, processes for their preparation and medicinal and cosmetic compositions containing them
NZ241467A (en) Benzyloxy benzoic acid derivatives; pharmaceutical compositions. (51)
US5128479A (en) Oxidized diphenylheteroalkanes
US5739374A (en) Processes of preparing diphenylheteroalkyl derivatives
FI91394B (fi) Eikosatriynoiinihapon esterit ja amidit sekä niiden käyttö kosmetologiassa
BRPI0620667A2 (pt) composto bifenìlico, composição farmaceutica, composição cosmética, uso de um composto e processo de preparação de um composto
US4804670A (en) Substituted hexatriene derivatives and their use in treating acne and psoriasis
US5248823A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
US3627832A (en) AMINO-LOWER-ALKOXY-DIBENZO{8 a,d{9 CYCLOHEPTENES AND 5-ALKYL and -ARALKYL DERIVATIVES
FI58629B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en hypokolesterolemiskt och hypotriglyseridemiskt aktiv foerening
US5194664A (en) Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these
US5225601A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
KR820002075B1 (ko) 스틸벤유도체의 제조방법
JPS6327345B2 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BASF AKTIENGESELLSCHAFT