HU193817B - Process for preparing 1-substituted tetraline-derivatives and pharmaceutic preparations containing them - Google Patents
Process for preparing 1-substituted tetraline-derivatives and pharmaceutic preparations containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU193817B HU193817B HU853550A HU355085A HU193817B HU 193817 B HU193817 B HU 193817B HU 853550 A HU853550 A HU 853550A HU 355085 A HU355085 A HU 355085A HU 193817 B HU193817 B HU 193817B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- tetrahydro
- group
- alkyl
- ethenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/20—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids
- C07C247/24—Compounds containing azido groups with azido groups acylated by carboxylic acids with at least one of the acylating carboxyl groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
- C07C47/238—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
- C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
- C07C47/273—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
- C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/225—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/794—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring
- C07C49/798—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring having unsaturation outside an aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Description
R5 jelentése hidrogénatom vagy -OR7 általános képletü csoport; a képletben
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkanoilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, azidocsoport vagy -OR8 vagy -NR9R10 általános képletü csoport; a képletekben
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R9 és R'° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkilvagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport.
A vegyületek Wittig-Horner reakcióval és jtólagos műveletekkel állíthatók elő.
A vegyületek bőr és nyálkahártya bántalmak, valamint reumás megbetegedések kezelésére használhatók.
Ismert a 2 854 353 és a 3 202 118 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratból, hogy a stilbenszármazékok hatásosak a tumor, a pörsenés (acne), a pikkelysömör és más bőrbetegségek helyi és általános gyógykezelésében. Ezek hatása azonban nem mindig kielégítő.
. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü 1-szubsztituált tetralinszármazékoknak jobb hatásspektrumuk van. Az (I) általános képletben.
n értéke 0 vagy 1,
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy metoxicsoport;
R4 jelentése cianocsoport vagy -CH2R5 vagy -CO-R6 általános képletü csoport; a képletekben
R5 jelentése hidrogénatom vagy -OR7 általános képletü csoport; a képletben
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkanoilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, azidocsoport vagy -OR8 vagy -NR9Rl° általános képletü csoport; a képletekben
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-ka rbonil-csoport.
Jellegzetes vegyületek a következők:
4- [2- (5,6,7,8,Tetrahidro-1-metoxi-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil)-1-etenil] - benzoesav 4- [2- (5,6,7,8-Tetrahidro-1,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrameti 1 -2-naftil) -1 -etenil] -benzoesav 4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l,4-dimetoxi-5,5,8,8-tetrameti 1-2-naftil) -1 -etenil] -benzoesav 4- [2- (5,6,7,8-Tetrahidro-1-metoxi-4,5,5,8,8-pentametil-2-naftil) -1-etenil] - benzoesav 4- [2- (5,6,7,8-Tetrahidro-l-hidroxi-3,5,5,8,8-pentameti 1-2-naftil) -1 -etenil] -benzoesav 4- [2- (1 -Hexiloxi-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8penta meti 1-2-na ftil -) -1 -etenil] - benzoesav 4- [2- (1 -Etoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pent a metil-2-naf til) -1 -etenil ] -benzoesav 4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l,4-dimetoxi-3,5,5,8,8 pentametil-2-naftil-) -1 -etenil] - benzoesav.
A találmány szerinti vegyüieteket különböző, elvben már ismert utakon állíthatjuk elő. Például a (II) általános képletü karbonilvegyületet — a képletben R'-R3 jelentése a fenti — (III) általános képletü foszforvegyülettel — a képletben R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, nitrilcsoport vagy -COOR22 általános képletü csoport; R20és R22 1-3 szénatomos alkilcsopo: tót jelent — Wittig-Horner reakcióban reagáltatunk. Célszerűen oldószerben dolgozunk, a Wittig-Horner reakcióknál szokásos bázikus vegyületek jelenlétében.
A Wittig-Horner reakció legfeljebb 100°Cig terjedő, célszerűen azonban 20°C és 50°C közötti hőmérsékleten megy végbe. A reakciót végrehajtjuk légköri nyomáson vagy zárt térben túlnyomáson, adott esetben a megadott hőmérséklettartományra való felmelegítés közben.
A reakciót hígító- vagy oldószerben, például kis szénatomszámú, telített dialkil-éterben, dialkil-gíikoléterben vagy gyűrűs éterben, így dietil-éterben, etil-terc-butil-éterben, 1,2 dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy alkil-benzolban, így toluolban vagy xilolban vagy telített alifás szénhidrogénben, így hexánban, heptánban vagy izooktánban, kis szénatomszámú alifás ketonban, így acetonban, metil-etil- ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, dialkil-formamidban, így dimetil- vagy dietil-formamidban, vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében hajthatjuk végre. Előnyös, ha gyűrűs étert, így dioxánt vagy tetrahidrofuránt, valamint főleg dimetil-formamidot vagy ezek elegyét alkalmazzuk, és ebben a közegben a reakció általában 30°C-ig terjedő hőmérsékleten játszódik le.
A reakciót a (III) általános képletü vegyület deprotonizálására alkalmas szer jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös deprotonizáló szerek az alká 1 iférrr-hidridek és az alkálifém-arridok, különösen a nátrium és a kálium hidridje és amidja, a dimetil-szulfoxid nátrium vagy kálium sója, az alkil-lítiumvegyületek, így az n-butil-litium vagy az alkálifém-alkoholátok, előnyösen a nátrium-metilát és a nátrium-etilát.
A Wittig-Horner reakció szokásosan a szférikus izomer (E/Z) olefinek elegyét adja.
\ túlnyomóan Z-izomert tartalmazó E/Z-izomerelegv fénybehatásra az olefines kettőskötésen olyan izomereleggyé rendeződik át, amelyben az E-izomer mennyisége a döntő. Az így kapott, most már kedvező E-izomer tartalmú E/Z-izomerelegyből előnyösen tiszta E-konfigurációjú (I) általános képletü vegyületet nyerünk, előnyösen kristályosítással vagy kromatográfiával, így oszlop- vagy preparatív HPL-kromatográfiával.
A fotoizomerizációt célszerűen oldatban hajtjuk végre. Erre a célra megfelelő oldószerek a poláros protikus és aprotikus oldószerek, például a metanol, etanol, etil-acetát, tetrahidrofurán, aceton. A besugárzott oldat koncentrációja 0,1-50, előnyösen 1-15 tömegszázalék.
A besugárzást szenzibilizátor, így például acetofenon, 4-metoxi-acetofenon, propiofenon, benzol, aceton, benzofenon, benzil, 4,4’-bisz- (dimetil-amino) -benzofenon jelenlétében végezhetjük el. Különösen előnyös az aceton.
A fotoreakció végrehajtásához szükséges fényforrás lehet rrtesterséges fényforrás is, aminek az emissziója legalább részben a 3
-3193817
200-600 nm, előnyösen a 300-400 nm tartományban van. Előnyösek a higanygőz-, fluor-, xenon- és wolframlámpák, a fénycsövek vagy a szénívlámpák.
A-besugárzás hőmérséklete függ az alkalmazott oldószertől. Különösen előnyös a 10-30°C hőmérséklettartomány. A sugárzási hőt lámpahűtéssel és/vagy a reakcióelegy hűtésével vezethetjük el, és a lámpahűtőkörben desztillált vizet vagy ismert módon adalékokkal ellátott szűrő oldatokat keringtethetünk.
A Wittig-Horner reakcióhoz szükséges (II) általános képietű ketonokat és aldehideket például a megfelelő tetrahidro-tetrametil-naftalinszármazékoknak Lewis-savak jelenlétében végzett acilezésével állíthatjuk elő. Különösen előnyös acilezőszerek az acil-halogenidek, főleg az acil-kloridok. Előnyös Lewis-sav a vas(III)-klorid, az alumínium(III)-klorid és a titán(IV)-klorid. A formilezést előnyösen hexametilén-tetramin/trifluor-ecetsav eleggyel hajtjuk végre. A tetrahidro-tetrametil-naftalinszármazékok a
442 640 és a 3 449 751 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek vagy az ott leírt eljárással 2,5-diklór-2,5-dimetil -hexánból és a megfelelő szubsztituált benzolszármazékból Friedel-Crafts alkilezéssel előállíthatók. A szabad savat ismert módon észteresítjük.
Az észteresítést célszerűen hígító- vagy oldószerben végezzük el, például dia 1 ki 1-glikoléterben vagy gyűrűs éterben, így 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, kis szénatomszámú alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, vagy kis szénatomszámú alifás alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban, adott esetben víz jelenlétében, illetőleg a fenti oldószereknek vízzel alkotott elegyében.
Előnyös oldószer a vizes metanol és a vizes etanol, ebben az esetben a reakciót a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.
A találmány szerinti amidokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő benzoesavszármazékot előbb karbonilaktív származékká, például savhalogeniddé, -aziddá, -imidazoliddá vagy -anhidriddé, O-acil-N.N’-diciklohexil-izokarbamiddá vagy p-nitro-fenilészterré átalakítjuk, majd ezt a terméket reagáltatjuk az NHR9R10 általános képietű aminnal. Nagyon reakcióképes amin, főleg az ammónia esetében előnyös eljárás az észter közvetlen amidolizise.
(I) általános képietű karbonsavat, karbonsavésztert vagy karbonsavamidot önmagában ismert módon a megfelelő alkohollá, illetve aminná redukálhatjuk. Előnyös a redukciót a megfelelő oldószerben fém-hidriddel vagy alkálifém-hidriddel végezni. Fém-hidridként előnyösen komplex fém-hidridet, így lítium-alumínium-hidridet vagy diizobutil-alumínium-hidridet alkalmazunk. A lítium-alu4 mínium-hidriddel való redukciónál előnyös oldószer az éter, így a dietil-éter, a dioxán vagy a tetrahidrofurán. Ha a redukciót diizobutil-alumínium-hidriddel vagy alkoxi-nátrium-alumínium-hidriddel végezzük, úgy előnyös oldószerként szénhidrogént, így hexánt vagy toluolt használni.
Az (I) általános képietű amint vagy alkoholt, önmagában ismert módon alkanoil-halogeniddel vagy -anhidriddel, célszerűen hígító- vagy oldószerben, például kis szénatomszámú alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, dialkil-formamidban, így dimetil- vagy detil-formamidban, vagy az acilezőszer feleslegében, mint hígító- vagy oldószerben a találmány szerinti amiddá és észterré alakíthatjuk át. Előnyös a reakciót bázis, mint savmegkötőszer jelenlétében, —20°C és a reakcióelegy forráspontja közti hőmérsékleten végezni. Erre a célra megfelelő bázisok az akálifémek, főleg a nátrium és a kálium karbonátjai, hidrogén-karbonátjai, hidroxidjai vagy alkoholátjai, a bázikus oxidok, így az a'umínium-oxid vagy a kálcium-oxid, tercier szerves bázisok, így a piridin vagy a kis szénatomszámú trialkil-aminok, így a trimetil- vagy trietil-amin. Ezeknél a reakcióknál a bázis mennyisége az alkilezőszerhez képest katalitikus vagy sztöchiometrikus lehet, illetve a bázist kis feleslegben is alkalmazhatjuk.
(I) általános képietű alkoholt R12-J, R1 -Br vagy R’2-C1 általános képletü alkil-halogeniddel, alkálifém-hidridek, előnyösen nátrium-hidrid vagy alkil-lítiumvegyületek, előnyösen n-butil-lítium jelenlétében, szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, 1,2-dimetoxi-etánban, metil-terc-butil-éterben vagy nátrium-hidrid alkalmazása esetén dimetil-formamidban is, -10°C és 40°C közötti hőmérsékleten (I) általános képletü éterré alakíthatunk át.
(I) általános képietű aldehidet nyerünk továbbá a megfelelő (IJ általános képietű n trilnek diizobutil-aluminium-hidriddel való redukciójával, oldószerben, előnyösen toluolban, hexánban, tetrahidrofuránban, vagy ezeknek az oldószereknek az elegyében, —40°C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
(I) általános képietű karbonilvegyületet (n = 0 esetben) (VII) általános képietű foszforvegyülettel — a képletben R20 jelentése a fenti — Wittig-Horner reakcióban reagáltatunk, és célszerűen oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük a reakciót, az ilyen reakciókban szokásos bázis, így például nátrium-hidrid vagy nátrium-etilát jelenlétében. A reakció 100°C-ig terjedő, célszerűen azonban 20°C és 50°C közötti hőmérsékleten megy végbe.
Végül kívánt esetben a nitril-, illetve az észtercsoportot a fentiekben és az alábbiakban leírt módszerek segítségével más funkciós csoportra cseréljük ki.
-4193817 (I) általános képletű nitrilt önmagában ismert módon sav- vagy előnyösebben báziskatalízissel a megfelelő karbonsavvá szappanosíthatunk el. Bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidokat, főleg kálium-hidroxidot használunk. A bázist feleslegben alkalmazzuk. Oxidálószerként vízzel elegyedő alkoholokat, így például metanolt, etanolt, izopropanolt vagy n-butanolt használunk. A reakciót szokásosan a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre.
A találmány szerinti vegyületek némelyikének savanyú hidrogénatomja van, és ezért ezeket bázisokkal a szokásos módon fiziológiailag elviselhető, vízben jól oldódó sókká alakíthatjuk át. Megfelelő sók például az ammónium-, az alkálifém-, főleg a nátrium-, kálium- és a lítiumsók, az alkáliföldfém-, főleg a kálcium- vagy magnéziumsók, valamint a megfelelő szerves bázisokkal, így kis szénatomszámú alkil-aminokkal, például metil-aminnal, etil-aminnal vagy ciklohexil-aminnal, vagy szubsztituált kis szénatomszámú alkil-aminokkal, főleg hidroxicsoporttal szubsztituált alkil-aminokkal, így dietanol-aminnal, trietanol-aminnal vagy trisz-(hidroxi· metil)-amino-metánnal, valamint piperidinnel vagy morfolinnal képzett sók.
Adott esetben az így kapott találmány szerinti (I) általános képletű aminokat ismert eljárásokkal fiziológiailag elviselhető savakkal képzett savaddíciós sóikká alakítjuk át. Erre a célra szokásos fiziológiailag elviselhető szerves vagy szervetlen savként szerepelhetnek például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav, illetve szerves savként például a maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav, illetve azok, amelyek a „Fortschritte dér Arzneimittelforschung című könyvben (10. kötet, 224-225. oldal, Birkháuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966) megtalálhatók.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján felhasználhatók a bőr, a nyálkahártyák és a belső szervek praecancerosis-ának és rákjának a megelőzésében, illetve helyi és általános gyógyításában, valamint a pörsenés, a pikkelysömör és más betegesen megváltozott elszarusodással járó bőrbetegségek helyi és általános gyógykezelésében továbbá a reumás megbetegedések, főleg az ízületeket, izmokat, inakat és a mozgásszervek más részeit érintő gyulladásosvagy degenerációval járó reumás megbetegedések kezelésére. A bőrbetegségek kezelése mellett előnyös alkalmazási terület a praecancerosis és a rák megelőzése és gyógykezelése.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását a következő kísérleti modelleken mutathatjuk meg.
A találmány szerinti vegyületek in vitro fokozzák a Hamster-légcsőszövetben az A vitamin hiánya miatt fellépő elszarusodást. Ez az elszarusodás a rákképződés korai szakaszához tartozik, amint in vivő végzett hasonló technikával, kémiai vegyületekkel, ener6 giában gazdag sugárzással vagy vírusos sejttranszformációval való iniciálás után, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gátolnak. Ez a módszer a következő folyóiratokban van leírva: Cancer Rés. 36, 964-972 (1976), Natúré 250, 64-66 (1974) és Natúré 253, 47-50 (1975).
Ezenkívül bizonyos rosszindulatúan megváltozott sejtek szaporodásának a mértékét is gátolják a találmány szerinti vegyületek. Ez a módszer a következő folyóiratokban van leírva: J. Natl. Cancer Inst. 60, 1035-1041 (1978), Experimental Cell Research 117, 15-22 (19'z8) és Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77, 2936-2940 (1980).
A találmány szerinti vegyületeknek az izületi gyulladás elleni hatását a szokásos módon, állatkísérletben adjuvans-arthritis-modellen határozhatjuk meg. A találmány szerinti vegyületek bőrgyógyászati aktivitását, például a pörsenések kezelésénél a comedolitikus aktivitás meghatározásával és annak a képességnek az alapján tudjuk meghatározni, hogy ezek a vegyületek a Rhino-egér modelljén a ciszták számát mennyire tudják csökkenteni
Ezt a módszert L. H. Kligman és társai (The Journal of Investigative Dermatology 73, 354-358 (1978)), valamint J.A. Mezick és társai („Models of Dermatology, szerkesztő: Maibach, Lowe, 2. kötet, 59-63 oldal, Karger Basel (1985)) írták le.
A vizsgálandó vegyületet a megfelelő vehiculumban helyileg a Rhino-egér teljes hátoldalára felvittük, 100 μΐ-t, naponta egyszer, hetenként öt egymást követő napon, két hétig. Az utolsó kezelés után körülbelül 72 órával a háti bőrt lefejtettük, és 0,5 %-os ecetsavban, 4-6°C-on 18 óra hosszat állni hagytuk. Ezután 2x5 cm2-es felületet vágtunk ki, az epidermist lehámoztuk, és a dermális oldalával felfelé mikroszkóp tárgylemezre helyeztük, majd alkohol/xilol eleggyel vízmentesre öblítettük, egészen addig, míg az epidermis átlátszónak nem tűnt. A mintát fixáltuk, és mikroszkóposán kéirtékeltük. öt szabadon választott területen mindig 10 utriculus átmérőjét mértük, és ezután a kezeletlen kontrollcsoporttal való összehasonlításból számítotti k ki az utriculusátmérők átlagos csökkenését. A kapott értékeket a következő táblázat mutatja:
Táblázat:
Hat | óanyag | Dózis mg/ml | Utric.ulusátmé csökkenése 97 /3 |
17. | példa | 2 | 68,6 |
0,2 | 53,9 | ||
19. | példa | 2 | 72,5 |
0,2 | 56,0 | ||
16. | példa | 1 | 73,6 |
0,1 | 49,8 | ||
14. | példa | 1 | 77,5 |
0,1 | 55,0 |
-5193817
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- vagy hígítóanyagokat tartalmazzák.
A gyógyszerkészítmények előállítása a szokásos folyékony vagy szilárd hordozóanyagok vagy higítószerek és a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával történik, az alkalmazási módnak megfelelően és az alkalmazáshoz megfelelő dózisban, a szokásos módon, például a hatóanyagnak az ilyen készítményekben szokásos szilárd vagy folyékony hordozó- és segédanyagokkal való összekeverésével.
Ezeket a gyógyszerkészítményeket ennek megfelelően orálisan, parenterálisan vagy helyileg alkalmazhatjuk. Ilyen készítmények például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok, szuszpenziók, infúziós vagy injekciós oldatok, továbbá paszták, kenőcsök, gélek, krémek, arcvizek, porok, oldatok vagy emulziók és spray-k.
A gyógyszerkészítmények hatóanyagtartalma helyi alkalmazásnál 0,001-1%, előnyösen 0,001-0,1%, míg általános alkalmazásnál előnyös, ha az egyszeri dózis 0,1-50 mg, és a betegség jellegétől és súlyosságától függően naponta egy vagy több egyszeri dózist alkalmazunk.
A helyi alkalmazás esetén szokásos gyógyszerészeti segédanyagok például az alkoholok, így az izopropanol, az etoxilezett ricinusolaj vagy az etoxilezett hidrogénezett ricinusolaj, poliakrilsav, glicerin-monosztearát, paraffinolaj, vazelin, gyapjúzsír, polietilénglikol 400, polietilénglikol 400-sztearát, valamint az etoxilezett zsíralkoholok; általános alkalmazás esetén a tejcukor, propilénglikol, etanol, keményítő, talkum, poiivinil-pirrolidon. A gyógyszerkészítményekhez adott esetben antioxidánsokat, például tokoferolt, valamint butilezett hidroxi-anizolt vagy butilezett hidroxi-toluolt, továbbá ízjavítókat, stabilizáló-, emulgeáló-, csúsztatószereket stb. adunk. Feltétéi, hogy a gyógyszerkészítmények előállításánál használt anyagok ne legyenek toxikusak és ne legyenek inkompatibilisek az alkalmazott hatóanyagokkal.
Példák a találmány szerinti vegyületek előállítására:
A. A kiindulási vegyületek előállítása
2-Formil-5,6,7,8-tetrahidro-l-alkoxi-3,5,5,8,8pentametil-naftalin
340 ml dimetil-szulfoxid és 32,2 g kálium-hidroxid elegyét öt percig keverjük, majd a reakcióelegybe adunk egymásután 0,1 mól 2-forrni 1-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-1-naftolt és 0,24 mól alkil-halogenidet, mire a reakcióelegy hőmérséklete kissé emelkedik. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten, majd éter/víz elegygyel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel többször mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk 6 és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket, ha szükséges, desztillációval tisztítjuk.
Ezzel az eljárással nyerjük a következő vegyületeket:
-Etoxi-2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-3)5,5,8,8-pentametil-naftalin
Kitermelés: 87%
Forráspontja: 130—132°C (0,2 mbar)
2-Formil-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-l-propoxi-naftalin
Kitermelés: 100%
Nyers termék
-Metil-etoxi-2-formil-5,6,7,8-tetra híd ro-3,5,5,8,8-pentametil-naftalin
Kitermelés: 70%
Forráspontja: 112—117°C (0,1 mbar)
Butoxi-2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-naftalin
Kitermelés: 82%
Forráspontja: 140°C (0,2 mbar)
2-Formil-l-hexil-oxi-5,6,7,8 - tetrahidro - __
-3,5,5,8,8-pentametil-naftalin
Kitermelés: 100%
Nyers termék a
B. A végtermék előállítása
1. példa (E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l - metoxi -3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil)-l -etenil] -benzoesav-etilészter
0,75 g (25 mmól) 80%-os nátrium-hidridnek — aminek 20%-os paraffintartalmát előzőleg petroléterrel leoldottuk — 25 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójába szobahőmérsékleten, mint kezdőhőmérsékleten, becsepegtetjük 7,5 g (25 mmól) 4-karboxi-etil-benzii-foszforsav -dietilészternek 12 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 35-40°C-on még fél óra hosszat keverjük. Ezután 10 percen belül a reakcióelegybe csepegtetjük 3 g (i 2,5 mmól) 2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-l-netoxi-3,5,5,8,8-pentametil-naftalinnak 12 ml dimetil-szulfoxiddal és 1 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. A reakcióelegyet három óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, és 2 π sósavval megsavanyítjuk. A kivált ragacsos anyagot metanollal elkeverjük és leszűrjük. A termék oszlopkromatográfiás tisztítása után (Kieselgel; toluol) 1,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja:
I23,2°C.
A HPLC-analízis (Si 60,5 pm, 150 bar, n heptán)etil-acetát = 97 : 3; te = 6,7 perc) szerint az E-izomer aránya több, mint 98%.
2. példa (E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro - 1 - metoxi -3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil)-l -etenil] -benzonitril g (0,1 mól) 80%-os nátrium-hidridnek — aminek 20%-os paraffintartalmát előzőleg petroléterrel leoldottuk — 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült': szuszpenziójába, 25-40°C-os hőmérsékleten becse-6193817 pegtetjük 25,2 g (0,1 mól) 4-ciano-benzil-foszforsav-dietilészternek 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet még egy óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegybe csepegtetjük 12 g (50 mmól) 2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-1 -metoxi-3,5,5,8,8-pentametil-naftalinnak 100 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. A reakcióelegyet egy éjjen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 1,2 liter vízbe öntjük, és 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált olajos terméket leválasztjuk, kevés metanollal elkeverjük, és a kivált kristálykását leszűrjük. A szűredéket a szűrőn metanollal mossuk. Száradása után 13,8 g cím szerinti· vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 120°C.
3. példa ( E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro - 1 - metoxi -3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil)-1-etenil] -benzoesav
A 2. példa cím szerinti vegyületéből 5,1 grammot (15 mmólt) 75 ml etanol és 75 ml 10 n nátrium-hidroxid oldat elegyében, a reakció befejezó'déséig visszafolyató hűtő alatt forralunk (körülbelül 3 óra hosszat). Lehűlés után a reakcióelegyet 750 ml jeges vízbe öntjük, és koncentrált sósavval semlegesítjük. A kivált szilárd anyagot leszívatjuk, vízzel semlegesre mossuk, ezután még metanollal is mossuk, és nitrogénáramban szárítjuk, így 3,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 222-223°C (vizes etanolból átkristályosítva)
A következő példák cím szerinti vegyületeit vagy a Wittig-Horner reakcióval (a 2. példával analóg módon) vagy a megfelelő nitril elszappanosításival (a 3. példával analóg módon) állítjuk elő.
4. példa (E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro - 1 - metoxi-4,5,5,8,8-pentametil-2-naftil) -1-etenil] -benzonitril
Kitermelés: 72%
Olvadáspontja: 120°C
5. példa (E) -4- [2- (5,6,7,8-Tetrahidro-l ,3-dimetoxi -5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) - 1-etenil] -benzonitril
Kitermelés: 99%
Olvadáspontja: 168-173°C
6. példa (E) -4- [2- (5,6,7,8-Tetrahidro-1,4-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil) - 1-etenil] -benzonitril
Kitermelés: 70%
Olvadáspontja: 154-158°C
7. példa (E)-4- [2- (l-Etoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil) -1 -etenil] -benzonitrL Kitermelés: 80%
Olvadáspontja: 124-126°C
8. példa (E) -4- [2- (5,6,7,8-Tetrahid ro-3,5,5,8,8-pen ta metil - l-propoxi-2-naftil) - 1-etenil] - benzonitril
Kitermelés: 79%
Olvadáspontja: 98-100°C
9. példa (E) -4- [2- (1 - (2-Metil) -etox i-5,6,7,8-tetrahid ro-3,5,5,8,8-pentametil-2-na ftil) - 1-etenil] -benzonitril
Kitermelés: 61%
Olvadáspontja: 116-118°C
10. példa (E) -4- [2- (l-Butoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8 -pentametil-2-naftil) -1 -etenil] -benzonitril Kitermelés: 88%
Olvadáspontja: 113-114°C
11. példa (E) -4- [2 - (Hexil-oxi - 5,6,7,8 - tetrahidro -3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil) -1 -etenil] -benzonitril
Kitermelés: 46%
Olvadáspontja: 90-93°C
12. példa (E)-l-(5,6,7,8-Tetrahidro-1,3 - dimetoxi -5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-2- (4-metil)-fenil-étén
Kitermelés: 79%
Olvadáspontja: 84-86°C
13. példa (E)-4-[2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l - metoxi 4.5.5.8.8- pentametil-2-naftil)-1 -etenil] -benzoesav
Kitermelés: 92%
Olvadáspontja: 208°C (bomlik)
14. példa (E)-4 - [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l,3-dimetoxi5.5.8.8- tetrametil-2-naftil)-1 -etenil] - benzoesav
Kitermelés: 51%
Olvadáspontja: 212°C
15. példa (E) -4 - [2- (5,6,7,8-Tetrahidro-1,4-dimetoxi-5,5,8,8-tétrametil-2-naftil) -1 -etenil] -benzoesav
Kitermelés: 100%
Olvadáspontja: 80-81 °C
16. példa (E) -4- [2-(l-Etoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametli-2-naftil-) -1-etenil] benzoesav Kitermelés: 94%
Olvadáspontja: 144-145°C
17. példa (E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-1 -propoxi-2-naf til) -1-etenil] -benzoesav Kitermelés: 97%
Olvadáspontja: 161-162°C
-7193817
18. példa (Ε)-4- [2-(l-(2-MetiI)-etoxi-5,6,7,8-tetrahid.ro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil) -1-etenil] -benzoesav
Kitermelés: 100%
Olvadáspontja: 203°C
19. példa (E)-4- [2- (l-Butoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8 pentametil-2-naftil) -1 -eteni 1 ] -benzoesav Kitermelés: 99%
Olvadáspontja: 210-211°C
20. példa (E)-4 - [2- (l-Hexil-oxi-5,6,7,8 -tetrahidro -3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil) - 1-etenil] -benzoesav
Kitermelés: 97%
Olvadáspontja: 133-138°C
21. példa (E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l ,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1-etenil] -benzoesavazid
A 14. példa cím szerinti vegyületéből 7,7 grammot (20 mmólt) oldunk 35 ml acetonban, majd az oldatba 0°C-on előbb 3,4 ml trietil-arnin és 17 ml aceton elegyét, majd 2,6 ml (27 mmól) klór-hangyasav-etilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 0°C-on még 40 percig keverjük, majd szintén 0°Con a reakcióelegybe becsepegtetjük 2 g (31,4 mmól)) nátrium-azidnak 4,3 ml vízzel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 0°Con még 2 óra hosszat keverjük, majd a kristálykását leszivatjuk, vízzel és etanollal mossuk. Száradás után 6,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspontja: 125-126°C (bomlik)
22. példa (E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1-etenil] benzoesav- (2-hidroxi-etil)-amid
A 21. példa cím szerinti vegyületéből 3 grammot (8 mmólt) oldunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban majd az oldatba 16 ml etanol-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet másfél óra hosszat állni hagyjuk, majd részben bepároljuk, vízbe öntjük és 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszívatjuk, vízzel többször és kevés metanollal mossuk, és szárítjuk. így 2,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspontja: 201-203°C
23. példa (E)-4- [ 2-(5,6,7,8-Tetrahidro-1,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)- 1-etenil] -benzoesav-(n-butil)-amid
A 21. példa cím szerinti vegyületének 3 grammjából (7,7 mmólból) és 30 ml n-butil-aminból a 22. példával analóg módon nyerünk 2,3 g cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 137-140°C, metanolból átkristályosítva.
24. példa ( E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l ,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-etenil] -benz amid
Az 5. példa cím szerinti vegyületének 2 grammjából (5,3 mmólból), 5 g porított kálium-hidroxidból és 40 ml terc-butanolból álló elegyet 20 percig visszafolyató hűtő alatt forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet telített nátrium-klorid oldatba öntjük, és éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk, és az így kapott bepárlási maradékot metanolból átkristályosítva 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspontja: 190-194°C
25. példa (E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-etenil] -benzoesav-metilészter
A 14. példa cím szerinti vegyületéből 11,8 grammot (30 mmólt) 120 ml vízmentes tetrahidrofurán 2,7 ml (56 mmól) piridin elegyében oldunk, és az oldatba becsepegtetjük 7.2 ml (60 mmól) tionil-klorid és 10 ml tetrah drofurán elegyét. 3 órás reakcióidő után a piridin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrk tét 10 ml vízmentes metanolba csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd vízbe öntjük és éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres fázist vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolból átkristályosítva
5.5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 140-142°C
26. példa (E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1-etenil] -benzaldehid
Az 5. példa cím szerinti vegyületéből 10,2 grammot (27 mmólt) 100 ml vízmentes éterben oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten 47,3 ml (57 mmól) DIBAH-oldatot (diizo butilalumíniumhidrid) adunk (20%-os; hexánban). Ezután a reakcióelegyet még 40 percig keverjük, majd 150 ml telített borkősav oldatot csepegtetünk hozzá. Egy óra múlva éterrel háromszor extraháljuk, az éteres fázist \izzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot izopropanolból kétszer átkristályosítva
4.5 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 108°C
27. példa (E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-etenil] -benzilalkohoi
1,6 g (42 mmól) lítium-alumínium-hidridnek 200 ml vízmentes éterrel készült szuszpenziójához hozzácsepegtetjük a 14. példa cím szerinti vegyülete 14 grammjának (35,5 mmólnak) 116 ml éterrel készült szuszpen-8193817 zióját, mire a reakcióelegy gyengén forrásba jön. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alatt három óra hosszat keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez adunk egymás után 50 ml etil-acetátot, 100 ml vizet és 150 ml 2 n sósavat. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres fázist semleges kémhatásúra mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket eló'bb heptánból átkristályosítjuk, majd- gyorskromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá (Si 60; heptán növekvő mennyiségű etil-acetáttal). így 6,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspontja: 102-104°C
28. példa (E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-t -etenil] -benzil-metil-éter
0,3 g (11 mmól) nátrium-hidridnek 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójába becsepegtetjük a 27. példa cím szerinti vegyülete 3,8 grammjának (10 mmólnak) 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet a hidrogénfejlődés befejeződéséig (kb. egy óra) keverjük, majd a reakcióelegybe jeges hűtés közben becsepegtetünk 1,56 g (11 mmól) metil-jodidot. A reakcióelegyet ezután 60°C-on öt óra hosszat keverjük. Másnap a reakcióelegyhez vizet csepegtetünk, és a kivált szilárd terméket leszívatjuk. Ezt forró metanolban oldjuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után két fázis képződik. A felső metanolos fázist újból íelmelegítjük, majd jégszekrénybe állítjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk és szárítjuk. így 2,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 66-68°C
29. példa (E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetramet»l-2-naftil)- 1-etenil] -benzil-acetát
A 27. példa cím szerinti vegyületének 1 grammját (2,7 mmólt) 5 ml piridinben oldjuk, és az oldathoz 1 ml ecetsavanhídridet adunk. A reakcióelegyet egy éjjen át- szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vizet adunk hozzá, és a kivált szilárd terméket leszívatjuk, amit vízzel, 0,5 n sósavval és újból vízzel mossuk. Szárítás után 1 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspontja: 73-74°C
30. példa ( E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l ,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-l-etenil] -benzil-amin
3g (75 mmól) lítium-alumínium-hidridnek 150 ml vízmentes éterrel készült szuszpenziójába körülbelül 20 perc alatt, szobahőmérsékleten becsepegtetjük az 5. példa cím szerinti vegyülete 10 grammjának (27 mmólnak)
170 ml éterrel készült oldatát, illetve szuszpen14 zióját. A reakcióelegyet 3,5 óra hosszat visszafolyató hütő alatt forraljuk, és másnap a lehűlt reakcióelegyet vízzel és nátrium-szulfát oldattal hidrolizáljuk, és a vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. így 9,8 g tiszta cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspontja: 59-60°C
31. példa
N-Acetil-( E)-4- [2-(5,6,7,8-tetrahidro-l ,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-nafti!)-1 -etenil ] -benzil-amin
A 30. példa cím szerinti vegyületének 3 grammját (8 mmólt), 1,6 g (16 mmól) trietil-amint és 50 mg 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatba 20°C-on becsepegtetjük 1 ml acetil-kloridnak 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Egy óra múlva, 0°C-on a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott olajat heptánnal melegítjük, és lehűlés után a felső heptános fázist dekantáljuk. Az eljárást néhányszor megismételve a heptános oldatból végül kikristályosodik 0,8 g cím szerinti vegyület, amit leszivatunk.
Olvadáspontja: 126—127°C
32. példa (E,E)-4- [2-(5,6,7,8-Tetrahidro-l,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)- 1-etenil] -fahéjsav-etilészter
0,5 g (16,6 mmól) nátrium-hidridnek 25 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójába becsepegtetjük 3,3 g (14,8 mmól) dietil-foszfono-ecetsav-etilészternek 15 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. A reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegybe becsepegtetjük a 26. példa cím szerinti vegyülete 2,8 grammjának (7,4 mmól) 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük, vízbe öntjük és, megsavanyítjuk. A vizes fázist leválasztjuk, és éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot vízzel egyszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A 4,8 g súlyú bepárlási maradékot átkristályosítva 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 205-207°C
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű 1-szubsztituált tetralin-származékok — a képletben n értéke 0 vagy 1,R1 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport,R2 és Ra jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy metoxicsoport;R4 jelentése cianocsoport vagy -CH2R5 9-9193817 vagy -CO-R6 általános képletü csoport; a képletekben R5 jelentése hidrogénatom vagy -OR7 általános képletü csoport; a képletben 5R7jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkanoilcsoport,R6 jelentése hidrogénatom, azidocsoport vagy -OR8 vagy -NR9R'° ál- 10 talános képletü csoport; a képletekbenR8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R9 és R10 jelentése egymástól füg- 15 getlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil- vagy .1-4 szénatomos alkil-karbonilcsoport — előállítására azzal jellemezve, hogy 20 (II) általános képletü karbonilvegyütetet — a képletben R'-R3 a fenti jelentésű — (III) általános képletü foszforvegyülettel — a képletben R21 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport vagy 25 COOR22 általános képletü csoport; R20 és R22 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent — Wittig-Horner reakcióban reagáltatunk, majd a kapott I általános képletü vegyületben R4 tárgyi körben megadott jelentésén belül kívánt 30 és lehetséges esetben a cianocsoportot elszappanosítjuk karboxilcsoporttá;a karboxilcsoportot azidáliuk; a karboxilcsoportot NHR9R10 általános 35 képletü aminnal — R9 és R10 a fenti — amidáljuk;a savazidot NHR9R10 általános képletü aminnal — R9 és R10 a fenti — savamiddá alakítjuk; 40 a cianocsoportot formilcsoporttá redukáljuk;a karboxilcsoportot hidroxi-metilcsoporttá redukáljuk;a hidroxilcsoportot alkil-étercsoporttá alakítjuk;a hidroxilcsoportot alkánkarbonsavval észeterzzük;az amidcsoportot acilezzük; a formilcsoportot (VII) általános képletü vegyülettel — ahol R20 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent — reagáltatva olyan 1 általános képletü vegyületet képzünk, amelyben n= 1.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-4- [2- (5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-1-propoxi-2-naftil) -1 -etenil] -benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően he'yettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-4 [2- (1 -butoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil)-l-etenil] -benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagálta'unk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-4- [2-(l-etoxi-5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftil) -1 -etenil] -benzoesav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-4- [2-(5,6,7,8-tetrahidro-l,3-dimetoxi-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-1 -etenil] -benzoesav előáll ítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagálta’unk.
- 6. Eljárás az (I) általános képletü 1-szubsz·tituált tetralin-származékokat — a képletben n értéke és R'-R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok szerint élőéi'ított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szakásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19843434944 DE3434944A1 (de) | 1984-09-22 | 1984-09-22 | L-substituierte tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT39152A HUT39152A (en) | 1986-08-28 |
HU193817B true HU193817B (en) | 1987-12-28 |
Family
ID=6246160
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU853550A HU193817B (en) | 1984-09-22 | 1985-09-20 | Process for preparing 1-substituted tetraline-derivatives and pharmaceutic preparations containing them |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4801733A (hu) |
EP (1) | EP0176035B1 (hu) |
JP (1) | JPH0643348B2 (hu) |
AT (1) | ATE53377T1 (hu) |
AU (1) | AU587995B2 (hu) |
CA (1) | CA1318325C (hu) |
DE (2) | DE3434944A1 (hu) |
FI (1) | FI87193C (hu) |
HU (1) | HU193817B (hu) |
IL (1) | IL76456A (hu) |
NO (1) | NO161972C (hu) |
ZA (1) | ZA857275B (hu) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3434946A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
DE3602473A1 (de) * | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Basf Ag | Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung |
ZW7487A1 (en) * | 1986-05-23 | 1987-12-16 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
FR2648131B1 (fr) * | 1989-06-13 | 1991-10-18 | Oreal | Nouveaux derives de tetrahydro -5,6,7,8 naphtalenol-1, leur procede de preparation et leur utilisation en tant qu'agents antioxydants dans des compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant |
DE4033568A1 (de) * | 1990-10-22 | 1992-04-23 | Henkel Kgaa | Bicyclische verbindungen mit antiseborrhoischer wirkung |
US5326898A (en) * | 1992-02-11 | 1994-07-05 | Allergan, Inc. | Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity |
CA2129773C (en) * | 1993-09-02 | 2007-05-01 | Michael Klaus | Aromatic carboxylic acid derivatives |
PT873295E (pt) | 1995-10-06 | 2003-08-29 | Ligand Pharm Inc | Moduladores de rxr selectivos para dimeros para a sua utilizacao |
JP2003520758A (ja) * | 1998-06-12 | 2003-07-08 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 抗エストロゲン耐性乳癌のrxrモジュレーターを用いた処置 |
JP2003508402A (ja) | 1999-08-27 | 2003-03-04 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法 |
WO2001016133A2 (en) | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators |
US6566372B1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
JP2003529545A (ja) | 1999-09-14 | 2003-10-07 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 改善された薬理学的プロファイルを有するrxrモジュレーター |
US9050310B2 (en) * | 2004-06-25 | 2015-06-09 | Minas Theodore Coroneo | Treatment of ocular lesions |
US20060204474A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-14 | Coroneo Minas T | Treatment of epithelial layer lesions |
US8709985B2 (en) * | 2006-11-17 | 2014-04-29 | Afton Chemical Corporation | Lubricant composition |
US11045441B2 (en) | 2015-10-13 | 2021-06-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4326055A (en) * | 1977-12-22 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
DK159967C (da) * | 1977-12-22 | 1991-06-03 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater |
DE3202100A1 (de) * | 1982-01-23 | 1983-08-04 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
DE3266442D1 (en) * | 1982-01-23 | 1985-10-24 | Basf Ag | Phenylethylene derivatives, their preparation and use as medicines |
DE3202118A1 (de) * | 1982-01-23 | 1983-07-28 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
DE3434942A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
DE3434948A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung |
-
1984
- 1984-09-22 DE DE19843434944 patent/DE3434944A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-09-19 EP EP85111840A patent/EP0176035B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-19 AT AT85111840T patent/ATE53377T1/de active
- 1985-09-19 DE DE8585111840T patent/DE3578063D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-20 HU HU853550A patent/HU193817B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-09-20 FI FI853624A patent/FI87193C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-20 NO NO853698A patent/NO161972C/no unknown
- 1985-09-22 IL IL76456A patent/IL76456A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-09-23 ZA ZA857275A patent/ZA857275B/xx unknown
- 1985-09-23 CA CA000491320A patent/CA1318325C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-23 US US06/778,681 patent/US4801733A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-23 AU AU47802/85A patent/AU587995B2/en not_active Ceased
- 1985-09-24 JP JP60209012A patent/JPH0643348B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE53377T1 (de) | 1990-06-15 |
AU587995B2 (en) | 1989-09-07 |
IL76456A (en) | 1990-01-18 |
EP0176035B1 (de) | 1990-06-06 |
FI87193C (fi) | 1992-12-10 |
US4801733A (en) | 1989-01-31 |
IL76456A0 (en) | 1986-01-31 |
JPH0643348B2 (ja) | 1994-06-08 |
DE3578063D1 (de) | 1990-07-12 |
NO161972C (no) | 1989-10-18 |
FI87193B (fi) | 1992-08-31 |
AU4780285A (en) | 1986-08-14 |
FI853624L (fi) | 1986-03-23 |
JPS6185335A (ja) | 1986-04-30 |
NO853698L (no) | 1986-03-24 |
CA1318325C (en) | 1993-05-25 |
DE3434944A1 (de) | 1986-04-03 |
FI853624A0 (fi) | 1985-09-20 |
ZA857275B (en) | 1986-05-28 |
NO161972B (no) | 1989-07-10 |
EP0176035A3 (en) | 1987-09-02 |
HUT39152A (en) | 1986-08-28 |
EP0176035A2 (de) | 1986-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1338939C (en) | Vinylphenol derivatives, their preparation and their use | |
EP0176034B1 (de) | Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung | |
HU193817B (en) | Process for preparing 1-substituted tetraline-derivatives and pharmaceutic preparations containing them | |
HU193815B (en) | Process for preparing tetraline derivatives | |
US4539154A (en) | Polyene compounds | |
NO853695L (no) | Isoxazolkarboksylsyrederivater, fremstilling og anvendelse derav. | |
US5087743A (en) | Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom | |
US4578498A (en) | Phenylethylene derivatives and their use as drugs | |
FI57929B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefull bifenyl | |
US5739374A (en) | Processes of preparing diphenylheteroalkyl derivatives | |
US5072042A (en) | Phenylhydrazones, the manufacture thereof and therapeutic and cosmetic compositions prepared therefrom | |
EP0051514B1 (fr) | Dérivé d'acide cinnamoyl-cinnamique, son procédé de préparation et son application en thérapeutique | |
US5256694A (en) | Diarylacetylenes, their preparation and their use | |
JP2924972B2 (ja) | 芳香族ケト化合物 | |
US5194664A (en) | Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these | |
US4804670A (en) | Substituted hexatriene derivatives and their use in treating acne and psoriasis | |
JPS6327345B2 (hu) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |