NO853695L - Isoxazolkarboksylsyrederivater, fremstilling og anvendelse derav. - Google Patents

Isoxazolkarboksylsyrederivater, fremstilling og anvendelse derav.

Info

Publication number
NO853695L
NO853695L NO853695A NO853695A NO853695L NO 853695 L NO853695 L NO 853695L NO 853695 A NO853695 A NO 853695A NO 853695 A NO853695 A NO 853695A NO 853695 L NO853695 L NO 853695L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
isoxazole
alkyl
dihydro
indenyl
tetramethyl
Prior art date
Application number
NO853695A
Other languages
English (en)
Inventor
Fritz-Frieder Frickel
Axel Nuerrenbach
Hans Theobald
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of NO853695L publication Critical patent/NO853695L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye isoxazolkarboksylsyrederivater .
Fra europeisk OS 98 591 fremgår at vinyltetrahydronafta-liner substituert med en tiofenring har rodentizide egenskaper.
Det ble nå funnet at isoxazolkarboksylsyrederivater med formel I
hvori
1 2
R og R er hydrogenatomer eller metylgrupper
R 3 og R 4hydrogenatomer, C-^^-alkylgrupper eller metoksygrupper
R^ et hydrogen- eller halogenatom eller en C^_^-alkyl- eller C^_g-alkoksygruppe
R et hydrogenatom eller en C-^_g-alkyl eller C-^g-cykloalkyl-gruppe
A en metylen- eller etylenrest, eventuelt substituert med c^_4~alkylgruppe r, og
R 7 tetrazolyl-eller 2-oksazolinresten eller en nitril- eller
8 9 10 C2_10-ketalgruppe eller betyr resten-CH(R )-R eller -CO-R , hvori
R g er et hydrogenatom eller en C,_^-alkylgruppe
9 8 11 12 13 11 R er samme som R eller en rest -OR eller NR R (med R i betydningen av et hydrogenatom, en C, ,-alkyl-, C2_2ø~alkanoyl-
"12 13. eller eventuelt substituert benzoylgruppe og medR<XA>og R i betydningen hydrogenatomer, C^_^-alkyl-, C2_2g~alkanoyl- eller eventuelt substituerte benzoylgrupper)
R<x>^ et hydrogen- eller halogenatom, azido-, imidazol- eller en triazolrest, en C,_4-alkylgruppe eller en rest -OR<14>eller
1516 14
-NR R (med R i betydningen et hydrogenatom, en C1_g-alkyl-, eventuelt med en eller flere hydroksygrupper eller en C1_4~alkoksygruppe substituert C1_<g->alkyl, eventuelt substituerte aryl- eller i aryIdelen substituerte aralkylgrupper, og med R<15>
og R i betydningen hydrogenatomer, C1__g-alkyl-f eventuelt med en eller flere hydroksygrupper substituerte C2_g-alkylrester
eller R"*"^ og R sammen med nitrogenatomet de er bundet til,;i betydningen en aryl- eller tetrazolylgruppe, samt eventuelt deres fysiologiske salter er gode legemiddelvirkestoffer. ;Av forbindelsen med formel I er de foretrukne som har E-konfigurasjon, og i hvilke R 1 og R 2 betyr metylgrupper og A en metylen- eller etylenrest substituert med en metylgruppe. Som halogenatomer for R<x>(^ er fluor og klor foretrukne. Substituerte benzoylgrupper har som substituenter fortrinnsvis halogenatomer - spesielt fluor og klor - og/eller metyl-, metoksy- eller nitrogrupper. ;Som arylgrupper er fenylgrupper foretrukne, hvilke kan være substituert med metyl-, metoksy- eller nitrogruppe; som aralkylgruppe er benzylgruppen foretrukket, hvilken i aryldelen kan være substituert med en metyl- eller metoksygruppe eller med halogen. Som heterocykliske rester kommer fortrinnsvis pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinresten i betraktning. ;Typiske eksempler på forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de følgende isoxazolforbindelser, som i isoxazolringens 3-stilling også er substituert med de videre nedenfor førte rester. ;5-t2-(1,1,3,3-Tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-propenyl") isoxazol ;5-12-(1,1,2,3,3,-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-propenyl}isoxazol ;5-C2-(5,5,8,8-Tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-1--propenylj isoxazol ;5-[2-(3,8,8-Trimetyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-1-prope-nyl]isoxazol ;5-[ 2-(3-Metoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl)-1-propenylJisoxazol ;5-f2-(3,5,5,8,8-Pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-1--propenylj isoxazol ;5-(2-(3-Etyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2--yl)-1-propenylJ isoxazol ;5-C2-(3-Propyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl)-l-propenyl}isoxazol 5-[2-(3-butyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-l-propenyljisoxazol ;5-C2-(3-(1-Metylety1)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetra-hydronaf t-2-yl) -l-propenyl}isoxazol ;5-12-(3-Butyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl)1-propenyl] isoxazol ;5- 12-(3- a-Metyletyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetra-hydronaf t-2-yl )-1-propenylJ isoxazol ;5-^2-(3-(2-Metylpropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetra-hydronaf t-2-yl) -l-propenyl3 isoxazol ;5-[2-(1,1,3,3,6-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1--propenyl}isoxazol ;5-[2-(6-Ety1-1,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--1-propenyl}isoxazol ;5~r 2-(6-Propyl-l,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl )-l-propenyl} isoxazol ;5-C 2-(6-Butyl-l,l,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--l-propenyl}isoxazol ;5-{2-(6-(1-Metyletyl)-1,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)--indenyl)-1-propenyl}isoxazol ;5-t 2-(6-(2-Metylpropyl)-1,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl)-l-propenyllisoxazol ;5-£2-(1,1,2,3,3,6-Heksametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--1-propenyl}isoxazol ;5-f2-(6-Etyl-l,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl ) -1-propenyl isoxazol ;5-L2-(6-Propyl-l,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H) - indenyl)-1-propenylJ isoxazol ;5-^2-(6-Butyl-l,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl) -1-propenyl]isoxazol ;5-t2-(6-(1-Metyletyl)-1,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro--5(1H)-inden<y>l)-1-pro<p>en<y>lJ isoxazol ;5-T2-(6-(2-Metylpropyl)-1,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl)-l-propenyl]isoxazol ;5-[ 2-(3-Fluor-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl)-1-propenyl] isoxazol ;5-£2-(3-Fluor-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl)-1-etyenyl] isoxazol ;5-[2-(3-Fluor-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl)-1-butenyl]isoxazol ;5-[2-(3-Fluor-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl) -2-cyklopropyl-l-etenyl]]isoxazol ;5- 12-(1,1,2,3,3-Pentamety1-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1- -etenyl]isoxazol ;5-f2- (1,1,2,3,3-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1--etenyl] isoxazol ;5-[2-(5,5,8,8-Tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-1--etenyl] isoxazol ;5-t2-(3,8,8-Trimetyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-1-etenyl]-isoxazol ;5-C 2-(3-Metoksy-5,6,7,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl)-l-etenyl]isoxazol ;5- 12-(3,5,5,8,8-Pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-1--etenyl]isoxazol ;5-[2- (3-Ety1-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2--yl)-1-etenyl)isoxazol ;5-[2-(3-Propyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl)-1-etenyl]isoxazol ;5-L2-(3-Butyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl)-1-etenyl]isoxazol ;5- C2-(3-(1-Metylpropyl)-5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetra-hydronaf t-2-yl ) -1-etenyl]isoxazol ;5-[2-(1,1,3,3,6-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1--etenyl]isoxazol ;5-C2-(6-Etyl-l,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--1-etenyl]isoxazol ;5-[2-(6-Propyl-l,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl).-l-etenyl] isoxazol ;5-C2-(6-Butyl-l,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--1-etenyl] isoxazol 5-[ 2-(6-(1-Metyletyl)-1,1,3,3-tetrematy1-2,3-dihydro-5(1H)--indenyl)-1-etenyl] isoxazol ;5-[2-(6-(2-Metylpropyl)-1,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl)-1-etenyl]isoxazol ;5-[2-(1,1,2,3,3,6-Heksametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1--etenyl]isoxazol ;5-C 2-(6-Etyl-l,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl)-1-etenyl] isoxazol ;5-[2-(6-Propyl-l,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)--indenyl)-1-etenyl]isoxazol ;5-[2-(6-Butyl-l,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl ) -1-etenyl] isoxazol ;5-[2-(6-(1-Metyletyl)-1,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl)-1-etenyl]isoxazol ;5-[2-(6-(2-Metylpropyl)-1,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl-l-etenyl]isoxazol ;5-(2-(1,1,3,3,-Tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-idenyl)-1--butenyl]isoxazol ;5-[2-(1,1,2,3,3-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-idenyl)-1--butenyl]isoxazol ;5-[2-(5,5,8,8-Tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-1--butenyl]isoxazol ;5-t2-(3,8,8-Trimetyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-1-bute-nyl] isoxazol ;5-f2-(3-Metoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naf t-2-yl) -l-butenyl] isoxazol ;5-(2-(3,5,5,8,8-Pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)--1-butenyl]isoxazol ;5-C2-(3-Propyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl)-1-butenyl] isoxazol ;5-£2-(3-Butyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl)-1-butenyl] isoxazol ;5-[2-(3-(1-Metyletyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetra-hydronaf t-2-yl)-1-butenylJ isoxazol ;5-C2-(3-(2-Metylpropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetra-hydronaf t-2-yl)-1-butenyl]isoxazol ;5-[2-(1,1,3,3,6-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1--butenyl]isoxazol ;5-[2-(6-Etyl-l,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--1-butenyl]isoxazol ;5-L 2-(6-Propyl-l,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl )-1-butenyl]isoxazol ;5-£2-(6-Butyl-l,1,3,3-tetramety1-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl) -1-butenyl]isoxazol ;5-[2-(6-1-Metyletyl)-1,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)--indenyl)-1-butenyl]isoxazol ;5-C2-(6-(2-Metylpropyl)-1,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl)-1-butenyl isoxazol ;5-[2-(6-(2-Metylpropyl)-1,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl)-l-butenyl]isoxazol ;5-C2-(6-(1-Metyletyl)-1,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro- -5(1H)-indenyl)-1-butenyl]isoxazol ;5-[2-(6-Butyl-l,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl )-1-butenyl}isoxazol ;5-[2-(6-Propyl-l,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H) - indenyl)-1-butenyl]isoxazol ;5-[2-(6-Etyl-l,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl) -1-butenyl] isoxazol ;5-£2-(l,l,2,3,3,6-Heksametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1--propenyl]isoxazol ;5-[2-(1,1,3,3-Tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-2-cyklo-propyl)-1-etenyl]isoxazol ;5-C2-(1,1,2,3,3-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-2--(cyklopropyl)-1-etenyl]isoxazol ;5- 12-(5,5,8,8-Tetramety1-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-2--(cyklopropyl)-1-etenyl] isoxazol ;5-[2-(3,8,8-Trimetyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-2-(cyklo-propyl) -1-etenyl] isoxazol ;5-[2-(3-Metoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl)-2-(cyklopropyl)-1-etenyl] isoxazol ;5-[2-(3,5,5,8,8-Pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-2--(cyklopropyl)-1-etenyl] isoxazol ;5- [2-(3-Etyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2--yl)-2-(cyklopropyl)-1-etylJisoxazol ;5-[2-(3-Propyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl)-2-(cyklopropyl)-1-etenyl]isoxazol ;5-[2-(3-Butyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl)-2-(cyklopropyl)-l-eteny]J isoxazol ;5-[2-(3-(1-Metyletyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetra-hydronaf t-2-yl) -2-(cyklopropyl)-l-etenyl]isoxazol ;5-[2-(3-(2-Metylpropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetra-hydronaf t-2-yl) -2-(cyklopropyl)-1-etenylJisoxazol ;5-[2-(1,1,3,3,6-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-2--(cyklopropyl)-1-etenyl] isoxazol ;5-L2-(6-Etyl-l,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--2-(cyklopropyl)-1-etenyl}isoxazol ;5- 12-(6-Propyl-l,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-idenyl)--2-(cyklopropyl)-l-etenyl]isoxazol ;5-[2-(6-Butyl-l,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--2-(cyklopropyl)-1-etenylj isoxazol ;5-[2-(6-(1-Metyletyl)-1,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)--indenyl)-2-(cyklopropyl)-l-etenyl]isoxazol 5-[2-(6-(2-Metylpropyl)-1,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl)-2-(cyklopropyl)-1-etenyl]isoxazol 5-[2-(6-(2-Metylpropyl)-1,1,2,3,3-pentamety1-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl)-2-(cyklopropyl)-1-etenyl]isoxazol 5-£ 2-(6-(1-Metyletyl)-1,1,2,3,3-pentamety1-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl)-2-(cyklopropyl)-1-etenyl]isoxazol 5-[2-(6-Butyl-l,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl )-2-(cyklopropyl)-1-etenyl]isoxazol ;5-f 2-(6-Propyl-l,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl )-2-(cyklopropyl)-1-etenyl]isoxazol ;5-[2-(6-Etyl-l,1,2,3,3,3-pentamety1-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl) -2-(cyklopropyl)-1-etenyl]isoxazol ;5-[2-(1,1,2,3,3,6-Heksametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-2--(cyklopropyl)-1-etenyl]isoxazol ;5-£2-(1,1,3,3-Tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-3--metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-£2-(1,1,2,3,3-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-3--metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5- [2-(5,5,8,8-Tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-3--metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-t2-(3,8,8-Trimetyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-3-metyl--buten-l-ylj isoxazol ;5-£2-(3-Metoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft--2-yl)-3-metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-[2-(3-Fluor-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2--yl)-3-metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-£2-(3,5,5,8,8-Pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)--3-metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-[2-(3-Etyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2--yl)-3-metyl-buten-l-ylJ isoxazol ;5-£.2- (3-Propyl-5 ,5,8, 8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaf t--2-yl)-3-metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-£2-(3-Butyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2--yl)-3-metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-£2-(3-(1-Metyletyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetra-hydronaf t-2-yl) -3-metyl-buten-l-ylJ isoxazol 5-t2-(3-(2-Metylpropyl)-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetra- ;hydronaft-2-yl)-3-metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-[2-(1,1,3,3,6-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl-3-metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-C2-(6-Etyl-l,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--3-metyl-buten-l-yl] isoxazol ;5-[2-(6-Propyl-1,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl )-3-metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-[2-(6-Butyl-l,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--3-metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-£2-(6-(1-Metyletyl)-1,1,3,3-tetrametyl-2,3-dihydro-5(1H)--indenyl)-3-metyl-buten-l-yl] isoxazol ;5-[2-(6-(2-Metylpropyl)-1,1,3,3-tetramety1-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl)-3-metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-[2-(6-(2-Metylpropyl)-1,1,2,3,3-pentamety1-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl)-3-metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-[2-(6-(1-Metyletyl)-1,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl)-3-metyl-buten-l-yl] isoxazol ;5-[2-(6-Butyl-l,1,2,3,3-pentamety1-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl) -3-metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-£2-(6-Propyl-l,1,2,3,3-pentamety1-2,3-dihydro-5(1H) - indenyl)-3-metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-£2-(6-Etyl-l,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-inde-nyl) -3-metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-[2-(l,l,2,3,3,6-Heksametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-3--metyl-buten-l-yl]isoxazol ;5-£2-(5,5,8,8-Tetrametyl-l-metoksy-4-metyl-5,6,7,8-tetra-hydro-naft-2-y1)-1-etenyl]isoxazol ;Disse forbindelser er i isoxazolringens 3-stilling substituert med de følgende typiske rester: 3-Karboksy-, 3-metoksykarbonyl, 3-etoksykarbonyl-, 3-pro-pyloksykarbonyl-, 3-(1-metyl)etoksykarbonyl-, 3-butoksykarbonyl-, 3-oktyloksykarbonyl-, 3-(2-metoksy)etoksykarbonyl-, 3-(2-hyd-roksy)-etoksykarbonyl -, 3-(2,3-dihydroksy)propoksykarbonyl, 3-benzyloksykarbonyl-, 3-cyano-, 3-formyl-, 3-hydroksymetyl-, 3-metyl-, 3-etyl, 3-propyl-, 3-klorformyl-, 3-fluorformyl-, 3-azidoformyl-, 3-acetyl-, 3-metoksymetylT, 3-etoksymetyl-, 3-propyloksymetyl-, 3-butyloksymetyl-, 3-benzyloksymetyl- ; 3-acetoksymetyl-, 3-propionyloksymetyl-, 3-heksadecanoyloksy-metyl-, 3-aminometyl-, 3-benzoyloksymetyl-, 3-(3,4-dimetoksy)- benzoyloksymetyl-, 3-metylaminometyl-, 3-etylaminometyl-, 3-butylaminometyl-, 3-propylaminometyl-, 3-acetyl-, 3-benzoyl-aminometyl-, 3-(4-metoksy)benzoylaminometyl-, 3-acetylamino-metyl-, 3-propionylaminometyl-, 3-palmitoylaminometyl-, 3-N-imi-dazolyl)-karbonyl-, 3-(N-triazolyl)-karbonyl-. ;Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på forskjellig i og for seg kjente måter. For eksempel kan man omsette en karbonylforbindelse med formel (II) ; hvori A, R<1>, R<2>, R<3>,R<4>, r<5>og R<6>har de ovenfor angitte betyd-ninger med en fosforforbindelse med formel (III) ; 17 18 ;hvori R betyr en C^^-alkylgruppe og R en C1_7-alkylgruppe, en karbo-C1_g-alkoksygruppe, eller en C-L_4-alkoksymetyl-C1_4-alkoksymetylgruppe ifølge den såkalte Wittig-Horner-reaksjonen. Man arbeider hensiktsmessig i et løsningsmiddel i nærvær av de vanlige basiske forbindelser for Wittig-Horner-reaksjoner. ;Omsetningen ifølge Wittig-Horner forløper ved en temperatur opptil 100°C, hensiktsmessig ved 20-50°C. Omsetningen kan utføres ved atmosfærisk trykk eller i lukket apparatur under høyere trykk, eventuelt under oppvarming til det angitte temperaturområdet. ;Man kan utføre denne omsetning i nærvær av et fortynnings-eller løsningsmiddel, f.eks. en av de lavere mettede dialkyl-etere, dialkylglykoletere eller cykliske etere, såsom dietyleter, etyl-tert.-butyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen eller et alkyl-benzen, såsom toluen eller xylen, eller et mettet alifatisk hydrokarbon, såsom heksan, heptan eller isooktan, et lavere alifatisk keton, såsom aceton, metyletylketon eller metyliso butylketon, et dialkylformamid, såsom dimetyl eller dietylformamid, eller i blandinger av de nevnte løsningsmidler. Fortrinnsvis anvender man cykliske etere såsom dioksan eller tetrahydrofuran og spesielt dimetylformamid eller blandinger derav, hvor en omsetning generelt forløper ved en temperatur opptil 30°C. ;Omsetningene foretas i nærvær av et deprotoneringsmiddel for fosfatet (III). Egnet er alkalimetallhydrider og alkali-metallamider, spesielt av natrium og kalium, natrium- og kalium-saltene av dimetylsulfoksyd, alkyllitiumforbindelser såsom n-butyllitium eller alkalimetallalkoholater, fortrinnsvis natrium-metanolat og natriumetanolat. ;Isoxazolsyreestrene med formel (I), i hvilke R 7 betyr en karbo-C^_Q-alkoksy-gruppe, overføres hvis dette er ønsket i de frie karboksylsyrer ved esterforsåpning. Omvendt kan den frie syren på kjent måte forestres. ;Hydrolysen forløper på vanlig måte ved generelt opptil 120°C og utføres fortrinnsvis ved romtemperatur. ;Den kan utføres ved atmosfæretrykk eller i lukket apparatur under høyere trykk. ;Hensiktsmessig utføres forsåpningen, henholdsvis forestringen i nærvær av et fortynnings- eller løsningsmiddel, f.eks. en dialkylglykoleter eller cyklisk eter, såsom 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, et lavere alifatisk keton, såsom aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, forestringen spesielt i den påtenkte lavere alifatiske alkohol såsom metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eventuelt i nærvær av vann, henholdsvis i blandinger av de nevnte løsningsmidler med vann. ;Foretrukne løsningsmidler er vandige blandinger av etanol og metanol, hvorunder omsetningen utføres ved reaksjonsblandingens kokepunkt. ;Forsåpningen foretas fortrinnsvis i nærvær av alkali, såsom alkalimetallhydroksyder, alkalimetallkarbonater og hydrogenkarbonater, spesielt av natrium og kalium, organiske tertiere baser, såsom pyridin eller lavere trialkylaminer, såsom trimetyl- eller trietylamin i nærvær av vann. Derunder kan den anvendte base anvendes i forhold til esteren i støkiometrisk mengde eller i et lite overskudd. Fortrinnsvis anvendes natrium- eller kaliumhydroksyd. ;Forestringen skjer med fordel under innledning av saltsyre-gass i den alkoholiske reaksjonsblanding. Metylesteren kan også fremstilles ved innvirkning av diazometan på den fri syre. ;Karboksylsyrer med den generelle formel (I), i hvilke da;R 7 står for COOH, kan man overføre i reaktive syrederivater med formel (IV) ; ; hvori;A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 og n har de ovenfor angitte betyd-ninger og X betyr en vanlig, reaktiv rest av et blandet syre-anhydrid eller et halogen. Disse omsettes hensiktsmessig med et løsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende ;middel med amider ; ; eller alkoholer HOR<xx>til amider og ;estere. Betegnelsen X i formelen (IV) betyr et halogenatom, spesielt klor eller også brom, eller f.eks. N-hydroksysuccinimid-resten. Disse omsetninger av IV forløper ved en temperatur på opptil 50°C ved atmosfæretrykk eller i lukket apparatur under høyere trykk. ;Man kan utføre disse omsetninger i nærvær av et fortynnings-eller løsningsmiddel, f.eks. en lavere mettet dialkyleter, dialkylglykoletere eller cykliske etere, såsom dietyleter, etyl-tert.-butyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen eller en alkylben-zen, såsom toluen eller xylen, eller et mettet alifatisk hydrokarbon, såsom héksan, heptan eller isooktan, et lavere alifatisk keton, såsom aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, ;et dialkylformamid, såsom dimetyl- eller dietylformamid, eller i blandinger av de nevnte løsningsmidler. Fortrinnsvis anvender man lineære eller cykliske etere såsom dietyleter eller tetra-hydrof uran samt spesielt dimetylformamid, hvorunder omsetningen generelt forløper ved en temperatur opptil 30°C. ;Normalt foretas omsetningen i nærvær av en base som syrebindende middel. Egnede baser er alkalimetallkarbonater, hyd rogenkarbonater, spesielt av natrium og kalium, organiske tertiære baser såsom pyridin eller lavere trialkylaminer, såsom trimetyl- eller trietylamin. Derunder anvendes basen i forhold til anvendt isoxazolsyrehalogenid i støkiometrisk mengde eller i lite overskudd. ;En annen mulighet for fremstilling av forbindelsene går ut fra de tilsvarende syrer med formel IV, hvorunder X i dette tilfellet står for OH, og man foretar omsetningen i nærvær av et aktiverende, vannavspaltende middel for karboksylgruppen i ;et løsningsmiddel med aminer ; ; Som vannavspaltende aktiverende reagenser kan de vanlige reagenser ved peptidsyntesen anvendes, slik som de som f.eks. er beskrevet av Schroder og Lubke i "The Peptides", band I, Academic Press, N.Y., 1965, s. 77 til 128. Det generelle prin-sipp ved omsetningen består i aktiveringen av karbonylgruppen, f.eks. ved behandling av et karbodiimid, såsom N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid, eller ved forbigående dannelser av syre-azidet, et blandet anhydrid (f.eks. med kullsyremonoestere), eller en aktivert ester (f.eks. p-nitrofenylesteren) eller et heterocyklisk amid (f.eks. et imidazolid) av den tilsvarende karboksylsyre (IV). ;Behandlingen av en forbindelse med aktivert karboksylgruppe ;med aminer ; fører da til de ønskede forbindelser. Akti-verings- og sammenknytningsreaksjonene kan utføres i løsnings-midler, fortrinnsvis i N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid, nitrometan, acetonitril, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid. En egnet temperatur for begge trinn, dvs. reaksjonen av syre med koblingsmidlet og reaksjonen av det aktiverte mellomprodukt med aminene ; ligger f.eks. mellom 20 og 100°C. Man kan ;derunder enten gå frem trinnvis, idet man isolerer det aktiverte mellomproduktet før tilsetningen av aminet, og med fordel idet man bringer reaksjonspartnerne i rekkefølge uten isolering av ;mellomtrinn til omsetning. Ved en foretrukket sammenknyttings-metode anvender man N,N-karbonyldiimidazol og arbeider i dimetylformamid, hvorunder reaksjonstemperaturen for begge trinn ligger på 20 til 60°C. ;For fremstilling av de tilstrebede amider, i hvilke R<x>~<*>betyr hydrogen, er den direkte aminolyse av estere (med resten -OR<14>), med primære aminerH2N-R<15>ved romtemperatur uten løs-ningsmiddel, eller eventuelt i nærvær av et organisk løsnings-middel, såsom alkoholer, etere, dialkylformamider eller blandinger av disse løsningsmidler foretrukket.
Et karboksylsyrehalogenid med formel (IV), fortrinnsvis syrekloridet, kan ved omsetning med 2-aminoetanol eller 2-amino--2-metylpropanol-l og etterfølgende cyklisering overføres i et oksazolinderivat med formel (I).
En karboksylsyre, en karboksylsyreester eller et karboksyl-syreamid med formel (I) kan på i og for seg kjent måte reduseres til alkoholene, henholdsvis aminene med formel (I). Med fordel utføres reduksjonen ved hjelp av et metallhydrid eller alkali-metallhydrid i nærvær av et egnet løsningsmiddel. Som metallhydrider anvendes fortrinnsvis komplekse metallhydrider såsom litiumaluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid. Som løs-ningsmiddel anvendes ved arbeidet med litiumaluminiumhydrid etere, såsom dietyletere, dioksan eller tetrahydrofuran. Ut-fører man imidlertid reduksjonen med diisobutylaluminiumhydrid eller et alkoksynatriumaluminiumhydrid, foretrekkes anvendelsen av hydrokarboner såsom heksan eller toluen.
Et amin eller en alkohol med formel (I) kan på i og for
seg kjent måte med et alkanoylhalogenid eller -anhydrid, et aralkylhalogenid eller -anhydrid eller et aroyl eller hetero-aroylhalogenid eller anhydrid hensiktsmessig i et inert fortynnings- eller løsningsmiddel, f.eks. et lavere alifatisk keton, såsom aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon,
et dialkylformamid såsom dimetylformamid eller dietylformamid, eller med overskudd acyleringsmiddel som fortynnings- eller løsningsmiddel, overføres i de tilstrebede amider av estere med formel (I). Hensiktsmessig utføres omsetningen i nærvær av en base som syrebindende middel i et temperaturområde som ligger mellom -20°C og reaksjonsblandingens kokepunkt. Egnede baser er alkalimetallkarbonater, hydrogenkarbonater, hydroksyder
eller alkoholater, spesielt av natrium og kalium, basiske oksyder, såsom aluminiumoksyd eller kalsiumoksyd, organiske tertiære baser, såsom pyridin, eller lavere trialkylaminer, såsom trimetyl eller trietylamin. Derunder kan basene anvendes i katalytisk mengde eller i støkiometrisk mengde, henholdsvis i lite overskudd i forhold til det anvendte alkyleringsmiddel.
En alkohol med formel (I) kan omsettes med alkylhalogenider R<xx->J, R<lx->Br eller Rlx-Cl i nærvær av alkalimetallhydrider, fortrinnsvis natriumhydrid eller i nærvær av alkyllitiumforbindelser, fortrinnsvis n-butyllitium i et organisk løsnings-middel såsom tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, metyl-tert.-butyleter eller ved anvendelse av natriumhydrid eller i dimetylformamid i et temperaturområde mellom -10°C og 4 0°C til en eter med formel (I).
En alkohol med formel (I) kan med egnede oksydasjonsmidler, fortrinnsvis mangan(IV)-oksyd, eventuelt på et uorganisk bære-materiale såsom kiselgel eller aluminiuoksyd oksyderes til et aldehyd med formel (I). Med fordel arbeider man i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et hydrokarbon såsom heksan eller i en eter, såsom f.eks. tetrahydrofuran eller i blandinger av de nevnte løsnings- og fortynningsmidler i temperaturområdet mellom -10°C og 30°C. Den nødvendige reaksjonstid er i det vesentlige avhengig av oksydasjonsaktiviteten til det anvendte mangan(IV)-oksyd.
Forbindelsen med formel (I) kan ha enhetlig cis- eller trans-struktur eller være blandinger av de to E/Z-isomere.
En isomerblanding kan dessuten ikke utelukkes ved de foran-nevnte omsetninger. Den i slike tilfeller, f.eks. resulterende blanding av forbindelsen med formel (I) kan bestemmes kvantita-13
tivt ved HPLC-analyse eller ved en CNMR-spektral analyse, og den ønskede isomere eventuelt isoleres ved fraksjonert krystal-liser ing eller kromatografi med f.eks. kiselgelsøyler eller preparativ HPL-kromatografi i ren isomerform.
Noen av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har et surt hydrogenatom og kan derfor på vanlig måte overføres i et fysiologisk fordragelig, godt vannløselig salt. Egnede salter er f.eks. ammonium, alkalimetall, spesielt av natrium, kalium og litium, jordalkalimetallsalter, spesielt av kalsium eller magnesium samt salter med egnede organiske baser, såsom med lavere alkylaminer, f.eks. metylamin eller etylamin, med substituerte lavere alkylaminer, spesielt hydroksysubsti-tuert alkylaminer såsom dietanolamin, trietanolamin eller tris--(hydroksymetyl)-aminometan, piperidin eller morfolin.
Aminer med formel (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen lar seg på i og for seg kjent måte overføre i deres syreaddisjons-salter med fysiologisk fordragelige syrer. Som vanlig fysiologisk fordragelige organiske eller uorganiske syrer kommer f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, fosforsyre éller svovelsyre i betraktning, og som organiske syrer, f.eks. oksalsyrer, maleinsyrer, fumarsyrer, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, salicyl-syre, adipinsyre eller benzosyre, og kan finnes i Fortschritten der Arzneimittelforschung Band 10, side 224-225, Birkhauser Verlag, Basel og Stuttgart, 1966.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres fysiologiske fordragelige salter kan på grunn av deres farmakologiske egenskaper anvendes ved topisk og systemisk terapi og også pro-fylakse av prekanzeroser og karzinomer i huden, slimhinner og indre organer samt ved topiske og systemisk terapi av akne, psoriasis og andre dermatologiske sykdommer som henger sammen med patologisk forandret horndannelse samt for behandling av revmatiske sykdommer, spesielt av slike av betennelses- eller degenerativ type, som angriper ledd, muskler, sener og andre deler av bevegelsesapparatet. Et foretrukket indikasjonsområde er ved siden av terapi av dermatologiske sykdommer den profylak-tiske og terapeutiske behandling av prekanzeroser og tumorer.
De farmakologiske virkninger kan f.eks. vises i de etter-følgende forsøksmodeller: Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse opphever på marsvin treakealvev keratini-seringen som følger in vitro av vitamin-A-mangel. Denne kera-tinisering hører til karcinogenesens tidlige fase, som i en lignende teknikk in vivo etter igangsetning ved kjemiske forbindelser inhiberes med energirik stråling eller etter viral celletransformasjon med forbindelsen med formel (I). Denne metodikk er beskrevet i Cancer Res. 36, 964-972 (1976) eller Nature 250, 64-66 (1974) og Nature 253, 47-50 (1975).
Dertil inhiberes formeringshastigheten til bestemte ond-artet forandrede celler av forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen. Denne metodikk er å lese i J. Nati. Cancer Inst.
60, 1035-1041 (1978),Experimental Cell Research 117, 15-22
(1978) og Proe. Nati.Acad. Sei. USA 77, 2936-2940.
Den antiartritiske virkningen til forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen kan på vanlig måte bestemmes i dyreeksperi-menter i Adjuvans-Arthritis-modellen. Den dermatologiske aktivitet, f.eks. for behandling av akne, kan blant annet påvises med den komedolytiske aktivitet og evnen til å redusere antall cyster i modellen Rhino-mus.
Denne metode er beskrevet av L.H. Kligman et al i The Journal of Investigative Dermatology 73, 354-358 (1979) og av J.A. Mezick et al. i "Models of Dermatology" (Ed. Maibach, Lowe), Vol. 2, s. 59-63, Karger, Basel 1985).
Forsøkssubstansen ble påført hele ryggpartiet til Rhino-mus i en egnet bærer (100 ill) en gang daglig i fem på hverandre følgende dager pr. uker. Omtrent 72 timer etter den siste behandling ble rygghuden fjernet og plassert 18 timer ved 4-6°C
i 0,5% eddiksyre. Deretter ble en ca. 2 x 5 cm 2 stor flate skåret ut, epidermis skrellet av, lagt på et objektglass (med den dermale side oppad)og spylt vannfri ved hjelp av alkohol/- xelen inntil epidermis syntes gjennomsiktig. Prøven ble fiksert ved overdekning med Permount og vurdert mikroskopisk. Diamete-ren av 10 utriculi ble målt i 5 fritt valgte felt og derav behandlet man ved sammenligning med den ubehandlede kontrollgruppe den gjennomsnittlige reduksjon av utriculustverrsnittet. Den følgende tabell viser de oppnådde resultater.
Følgelig inneholder et terapeutisk middel for topisk og systemisk anvendelse en forbindelse med formel (I) samt vanlige bærestoffer eller fortynningsmidler. Fremstillingen av det terapeutiske midlet eller preparat skjer med de . vanlige flytende eller faste bærestoffer eller fortynningsmidler og de på vanlig måte anvendte farmasøytisk tekniske hjelpestoffer avhengig av denønskede applikasjonsmåte og med en dosering som er egnet for anvendelsen på vanlig måte, f.eks. ved blanding av virkestoffet med de vanlige faste eller flytende bære- og hjelpestoffer i slike preparater.
Midlene kan tilsvarende gis oralt, parenteralt eller topisk. Slike preparater er f.eks. tabletter, filmtabletter, drageer, kapsler, piller, pulvere, løsninger eller suspensjoner, infu-sjons- eller injeksjonsløsninger samt pastaer, salter, geler, kremer, lotioner, puddere, løsninger eller emulsjoner og sprays.
De terapeutiske midler kan inneholde forbindelsen som skal anvendes ved lokal anvendelse i 0,001 til 1%-ig konsentrasjon, fortrinnsvis i 0,001 til 0,l%ig konsentrasjon, og ved systemisk anvendelse fortrinnsvis i en enkelt dose på 0,1 til 50 mg, og kan gis daglig i en eller flere doser avhengig av sykdommens art og styrke.
Vanlig anvendte farmasøytiske tekniske hjelpestoffer er f.eks. for lokal anvendelse alkoholer, såsom isopropanol, oksetylert ricinusolje, oksetylert hydrogenert ricinusolje, poly-akrylsyre, glycerolmonostearat, paraffinolje, vaseliner, ull-fett, polyetylenglykol 400, polyetylenglykol 400-stearat samt etoksylert fettalkohol, for systemiske anvendelser melkesukker, propylenglykol og etanol, stivelse, talkum, polyvinylpyrrolidon. Preparatene kan eventuelt tilsettes et antioksydasjonsmiddel, f.eks. tokoferol samt butylert hydroksyanisol eller butylert hydroksytoluen eller smaksforbedrende tilsetninger, stabilise-ringsmidler, emulgeringsmidler, glidemidler osv. Forutsetningen er at alle stoffer som anvendes ved fremstillingen av det farma-søytiske preparatet er toksikologisk ubetenkelige og fordragelige sammen med de anvendte virkestoffer.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
(E)-5-f2-(1,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--1-propenyl]isoxazol-3-karboksylsyreetylester
Til en suspensjon av 300 ml tetrahydrofuran og 9 g 80%-ig natriumhydrid, som forut med petroleter var befridd for 20%-ig paraf f inandel, ble i løpet av 30 min. dryppet en r, Løsning" av--87 , 4g dietyl(3-karboetoksyisoxazol-5)metylenfosfonat i 200 ml tetra-hydrof uran ved ca. 40°C. Deretter rørte man videre i ytterlige-re 15 minutter og dryppet i løpet av 10 minutter til en løsning av 50,6 g 5-acetyl-l,1,2,3,3-pentametylindan i 200 ml tetra-hydrof uran. Etter to timer ble satsen helt i 2 1 isvann og ekstrahert tre ganger med dietyleter. Ekstraktene ble vasket nøytrale med vann, tørket over natriumsulfat og befridd for flyktige bestanddeler på rotasjonsfordamper. Det dannede faste stoff ble gnidd med 100 ml metanol. Etter tørking i en nitrogenatmosfære fikk man tilbake 31,8 g (E)—5— f2—(1,1,2,3,3--pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-propenyl] -isoxazol-3--karboksylsyreetylester med smp. 90-91°C.
<X>H-NMR-Spektre viser at det dreier seg om den rene trans-konfigurasjonsisomere tittelforbindelse.
Eksempel 2
(E)-5- 11-(1,1,2,3,3-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--1-propenyl] isoxazol-3-karboksylsyre
6 g (E)-5-(2-(l,1,2,3,3-Pentametyl-2,3-dihydro-5(lH)-inde-nyl)-1^-propenyl] isoxazol-3-karboksylsyreetylester fikk stå med 1,2 g kaliumhydroksyd i en blanding av 400 ml etanol og 20 ml vann 6 timer ved romtemperatur. Etter at hele reaksjonsmassen var overført i 1.liter vann surgjorde man med 2 N saltsyre, fil-trerte den erholdte fylling fra og gnidde med 100 ml metanol. Etter ny filtrering av krystallisatet og tørking i nitrogenstrøm fikk man tilbake 3,8 g (E)-5-f2-(1,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihyd-ro-5(1H)-indenyl)-1-propenyl] isoxazol-3-karboksylsyre, med smp. 1.68-169°C. XH-NMR-Spektret viser at det dreier seg om den rene isomere tittelforbindelse med transkonfigurasjon, hvilket også er revers-fase HPLC-analyse (RP-C18; 150 bar; etanol/20% vann) bekrefter. Eksempel 3 (E)-5-f2-(1,1,2,3,3-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--1-propenyl]isoxazol-3-karboksylsyreamid 4,5 g (E)-5-n-(l,l,2,3,3-Pentametyl-2,3-dihydro-5(lH)--indenyl)-1-propenyl]isoxazol-3-karboksylsyreetylester ble rørt med 150 ml konsentrert ammoniakløsning i 200 ml etanol i 10 timer. Etter overføring av hele reaksjonsmassen i 500 ml vann ble den erholdtefylling filtrert fra og vasket med litt iskald metanol. Etter tørking fikk man tilbake 3,6 g (E)-5-[2-(1,1,2 , - 3,3-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-propenyl]isoxazol--3-karboksylsyreamid, smp. 196-197°C. Eksempel 4 (E)-5-f2-(1,1,2,3,3-Pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--1-propenyl]-N-(2,3-dihydroksypropyl)-isoxazol-3-karboksylsyre-amid.
3,7 g (E)-5-r2-(l,1,2,3,3-Pentametyl-2,3-dihydro-5(lH)--indenyl)-1-propenyl]isoxazol-3-karboksylsyreetylester fikk stå med 25 ml l-amino-2,3-propandiol i 70 ml etanol i 10 timer. Etter overføring av hele reaksjonsmassen til 500 ml vann surgjorde man med 2 N saltsyre. Den erholdte fylling filtreres fra og vaskes med litt metanol. Etter tørking i nitrogenstrøm får man tilbake 2,1 g (E)-5-C2-(1,1,2,3,3-pentamety1-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl)-1-propenyl] -N-(2,3-dihydroksypropyl)-isoxazol--3-karboksylsyreamid smp. 150-151°C.
Eksempel 4a
Analogt med eksempel 4 får man ut fra (E)-5-[ 2-(1,1,2,3,3--pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-propenyl]isoxazol-3--karboksylsyreetylester og etanolamin og det ønskede produkt (E)-5-f2-(1,1,2,3,3,-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-propenyl]-N-(2-hydroksyetyl)-isoxazol-3-karboksylsyreamid,
smp. 143-144°C.
Forbindelsene som er angitt i den etterfølgende tabell ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 18
Analogt med den arbeidsmetoden som er beskrevet i eksempel 1 fremstilte man ut fra 5-acetyl-l,1,2,3,3-pentametylindan og dietyl(3-metylisoxazol-5-)metylenfosfonat (E)-3-metyl-5-[2--(1,1,2,3,3-pentamety1-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-l-propenyl3-isoxazol, smp. 120 - 121°C.
På samme måte ble de etterfølgende substanser syntetisert.
Eksempel 2 2
Analogt med den arbeidsmåte som er beskrevet i eksempel 1 fremstilte man ut fra 6-acetyl-l,1,4,4-tetrametyltetralin og dietyl(3-metoksymetylisoxazolyl-5)metylenfosfonat (E)-3-Metoksymetyl-5-[2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-1-propenylJisoxazol, med smp. 72-73°C.
Eksempel 23
(E)-3-Hydroksymetyl-5-f2-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetra-hydro-naft-2-yl)-1-propenyl)isoxazol
Til en omrørt suspensjon av 1 g litiumaluminumhydrid i
150 ml dietyleter drypper man en løsning av 5 g (E)-5-[2--(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naft-2-yl)-1-propenyl] isoxazol-3-karboksylsyreetylester i 50 ml dietyleter. Etter 3 timer blander man dråpevis med 200 ml av en 10%-ig vandig vinsyreløsning og ekstraherer flere ganger med dietyleter.
De forenede organiske faser vaskes nøytrale og tørkes med vann-fritt natriumsulfat. Den krystallinske rest som er tilbake etter inndamping omkrystalliseres fra 25 ml metanol. Men får således 2,3 g av tittelforbindelsen, smp. 138-139°C.
Eksempel 24
Analogt med den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 2 3 fremstilte man ut fra (E)-5-[2-(1,1,2,3,3-pentametyl-2,3-di-hydro-5(1H)-indenyl)-1-propenyl]isoxazol-3-karboksylsyreetylester (E)-3-Hydroksymetyl-5-[2-(1,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl)-1-propenyl]isoxazol.
Eksempel 25
(E)-3-Acetoksymetyl-5-f 2-(1,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro--5(1H)-indenyl)-1-propenyl]isoxazol
En løsning av 4,9 g (E)-3-hydroksymetyl-5-t2-(1,1,2,3,3--pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-propenyl] isoxazol i 25 ml dietyleter og 10 ml pyridin ble dråpevis blandet med 4,7 ml acetylklorid ved 0°C til 5°C. Deretter rørte man videre 3 timer ved romtemperatur, man helte så på vann og ekstraherte med dietyleter. Den organiske fasen ble behandlet med 1 N saltsyre, vasket nøytral med vann og tørket over natriumsulfat. Det faste stoff som var tilbake etter inndampning av løsningen, ble omkrystallisert fra 20 ml etanol. Derved fikk man 5,2 g av tittelforbindelsen, smp. 91 - 92°C.
Eksempel 26
(E)-3- N-(3-Hydroksy-4-karboksyfenylamino)tiooksometylkar-bamoyl -5- 2-(1,1,2,3,3-pentametyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--1-propenyl isoxazol
I en løsning av 5 g (E)-5- 2-(1,1,2,3,3-pentametyl-2,3-di-hydro-5(1H)-indenyl)-1-propenyl isoxazol-3-karboksylsyre, 30 ml tetrahydrofuran og 1,4 ml pyridin dryppet man 1,2 ml tionyl-klorid. Etter 45 minutter ved romtemperatur tilsatte man denne blandingen 1,6 g kaliumrodanid i 15 ml aceton og etter ytter-ligere 45 minutter 2,8 g 4-amino-2-hydroksybenzosyre i 30 ml tetrahydrofuran.
Etter 8 timer ble hele reaksjonsmassen helt i en løsning av 400 ml metanol og 400 ml vann. Det erholdte faste stoff filtrerer man fra og vasker det på filteret i rekkefølge med metanol og n-heptan. Etter tørking i nitrogenstrøm blir 4,3 g av tittelforbindelsen tilbake, smp. 221-222°C.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av isoxazolkarboksylsyrederivater med formel I
hvori R 1 og R <2> betyr hydrogenatomer eller metylgrupper 3 4 R og R hydrogenatomer, C-, ,-alkylgrupper eller metoksygrupper, R 5et hydrogen- eller halogenatom eller en C^ _^ -alkyl eller C-, _6~alkoksygruppe R et hydrogenatom eller en C-L _6 -alkyl eller C3 _6 -cykloalkyl-gruppe A en metylen- eller etylenrest, eventuelt substituert med c^ _4~ alkylgruppe, og
7 8 9 IQ R oksazolinresten eller resten -CH(R )-R eller -CO-R hvori R g betyr et hydrogenatom eller en C,_^ -alkylgruppe q o X —j , 2 to i R det samme som R eller en rest -Or <H> eller NR R (med R i betydning et hydrogenatom, en C-, _4-alkyl-, C„_9n -alkanoyl-12 13 . eller eventuelt substituert benzoylgruppe og med R og R i betydningen hydrogenatomer,C^ _^ -alkyl-, C2 _2 g~ alkanoyl- eller eventuelt substituerte benzoylgrupper) R <x> (^ et hydrogen- eller halogenatom, azido-, imidazol- eller 14 triazolresten, en C^_^-alkylgruppe eller en rest -OR eller -NR<15>R<16> (medR<14> i betydning et hydrogenatom, en C1 _g-alkyl-, eventuelt med en eller flere hydroksygrupper eller en c^ _4~ alkoksygruppe substituert C,_o -alkyl-, eventuelt substituert15 aryl- eller i aryIdelen substituert aralkylgruppe, og med R og R 1 fi i betydning hydrogenatomer, C1 _g-alkyl-, eventuelt med en eller flere hydroksygrupper substituerte C9 _fi -alkylrester eller R <15> og R 16 betyr sammen med nitrogenatomet de er bundet til en heterocyklisk rest samt eventuelt deres fysiologisk fordragelige salter, karakterisert ved at man omsetter en karbonylforbindelse med formel (II)
hvori A, R <1> , R <2> , R <3> ,R<4> ,R<5> og R <6> har de foran angitte betydnin-ger, med en fosforforbindelse med formel (III)
17 18 hvori R betyr en C^^ -alkylgruppe og R står for en alkylgruppe, en karbo- <C>1 _g-alkoksygruppe, eller en C-L _4 -alkoksy-metyl-C1 _4 -alkoksymetylgruppe ifølge den såkalte Wittig-Horner-reaksjon, og de således erholdte forbindelser om ønsket deretter overfø res i andre forbindelser med formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av (E)-5-^2- -(3-fluor-5,5,8,8-tetramety1-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-1-propenyljisoxazol-3-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO853695A 1984-09-22 1985-09-20 Isoxazolkarboksylsyrederivater, fremstilling og anvendelse derav. NO853695L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843434947 DE3434947A1 (de) 1984-09-22 1984-09-22 Isoxazolcarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO853695L true NO853695L (no) 1986-03-24

Family

ID=6246163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853695A NO853695L (no) 1984-09-22 1985-09-20 Isoxazolkarboksylsyrederivater, fremstilling og anvendelse derav.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0176033A3 (no)
JP (1) JPS6193172A (no)
AU (1) AU4783585A (no)
DE (1) DE3434947A1 (no)
FI (1) FI853626L (no)
HU (1) HU193343B (no)
IL (1) IL76453A (no)
NO (1) NO853695L (no)
ZA (1) ZA857273B (no)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1209606B (it) * 1984-12-13 1989-08-30 Zambon Spa Processo per la preparazione di isossazoli 3,5-disostituiti.
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US5084476A (en) * 1986-07-15 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
AT389106B (de) * 1987-10-08 1989-10-25 Warner Lambert Co Neue styrylpyrazole, isoxazole und analoge davon, welche als 5-lipoxygenaseinhibitoren wirksam sind,sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) * 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) * 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3624079A (en) * 1969-10-20 1971-11-30 Upjohn Co 5-(phenylstryl)-3methylisoxazoles
DK158947C (da) * 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater

Also Published As

Publication number Publication date
IL76453A (en) 1989-01-31
AU4783585A (en) 1986-04-10
EP0176033A3 (de) 1987-08-26
JPS6193172A (ja) 1986-05-12
HU193343B (en) 1987-09-28
FI853626L (fi) 1986-03-23
HUT39435A (en) 1986-09-29
FI853626A0 (fi) 1985-09-20
DE3434947A1 (de) 1986-04-03
ZA857273B (en) 1986-05-28
EP0176033A2 (de) 1986-04-02
IL76453A0 (en) 1986-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO853695L (no) Isoxazolkarboksylsyrederivater, fremstilling og anvendelse derav.
NO161910B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetralinderivater.
CA1338939C (en) Vinylphenol derivatives, their preparation and their use
EP0176034B1 (de) Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung
CA1076134A (en) Process for preparing phenylacetic acid ester derivatives
US4058558A (en) Aromatic keto acids and derivatives having analgetic, antiinflammatory, and hypocholesterolemizing action
US4008323A (en) Method of reducing cholesterol using certain aromatic keto acids
JPH02270835A (ja) ジフエニルヘテロアルキル誘導体
EP0176035B1 (de) 1-substituierte Tetralinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
AU621453B2 (en) Oxidized diphenylheteroalkanes, the preparation and use thereof
US20040198980A1 (en) Selective rxr ligands
NO171159B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive polycykliske heterocyklusderivater
AU637098B2 (en) Substituted pyrrole compounds and their applications in pharmacy
CH633250A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten.
US4234742A (en) Bis-(aryloxycarboxylic acid) compounds
RU1826967C (ru) Способ получени фенилгидразонов, а также их физиологически переносимых солей
US4362891A (en) Alkanoic acid derivatives
Taylor et al. 1, 3-Dipolar cycloaddition of nitrile oxides with 1, 4-dihydropyridines and conformational analysis of isoxazolo [5, 4-b] pyridines
FI81346C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -/10-oxi-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/ tiofen-4-yliden/karboxylsyraderivat.
NO853694L (no) Vinyltetrazolylfenylderivater, fremstilling og anvendelse derav.
NO128222B (no)
US5194664A (en) Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these
SU873871A3 (ru) Способ получени производных фенилуксусной кислоты
JPS6039273B2 (ja) ナフタレン誘導体およびその製造方法
US4385004A (en) Esters of ortho-allylphenol useful for the preparation of arylacetic acid derivatives