RU1826967C - Способ получени фенилгидразонов, а также их физиологически переносимых солей - Google Patents

Способ получени фенилгидразонов, а также их физиологически переносимых солей

Info

Publication number
RU1826967C
RU1826967C SU904743196A SU4743196A RU1826967C RU 1826967 C RU1826967 C RU 1826967C SU 904743196 A SU904743196 A SU 904743196A SU 4743196 A SU4743196 A SU 4743196A RU 1826967 C RU1826967 C RU 1826967C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydrogen
group
alkyl
hydroxyl
compounds
Prior art date
Application number
SU904743196A
Other languages
English (en)
Inventor
Янссен Бернд
Вюст Ханс-Хайнер
Вейн Муррай Уильям
Пол Вахтер Майкл
Чарльз Белл Стэнли
Original Assignee
Басф Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Басф Аг filed Critical Басф Аг
Application granted granted Critical
Publication of RU1826967C publication Critical patent/RU1826967C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C255/65—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms
    • C07C255/66—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms having cyano groups and nitrogen atoms being part of hydrazine or hydrazone groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4021—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Использование: в медицине дл  лечени  дерматологических заболеваний. Сущность изобретени : способ получени  фенилгид- разонов формулы (RiRaRaR-iRsXCe- C(Re)J N- (Hi-m)-N(Hi-n) C(Rr6) СбН4-Х п. где m и п отличны друг от друга и равны 0 или 1; Ri-H. ОН, Ci-Сб-алкоксигруппа или ацетоксигруппа; Ra-H, Hal, d-Сз-алкил, ОН, Ci-Сз-алкок- сигруппа или ацетоксигруппа; Ra-H, ОН, С1-С4 алкил, С1-С4-элкоксигруппа, ацеВ основе изобретени  лежит задача разработать соединени  с лучшим спектром действи . Неожиданно было установлено, что новые фенилгидразоны формулы I i TRC ) н,.т г R6 . N-N 1 Н FCJ 1-П токсигруппа: R4-H, ОН или Ci-Сб-алкил, Rs-H или Са-С4-злкил или R4 и RS при образовании цикла совместно означает группу -С(СНз)аА С(СНз)2-, где А-СН2СН2-, -СН(СНз)-, - СНаС(О)- или -СНаСНОН- или группу - С(СНз}-СН2С(СНз)2- или -НС(0)СН2С(СНз)2 - группу Re-H, СНз, СаНзили цикло -СзНе; Х-Н: NOa. СНзО, группа сульфоновой кислоты, или группа -COaR, 5(Оа)-С1-Сз-алкил или - CONReRg, где Ry-H, Ci-Сз-алкил или фенил, RB и Rg независимо друг от друга -Н, Ci-Сз- алкил, или, если и . TO , R4 и RS вместе образуют группу -С(СНз)а- СНа-СНа-С(СНз)2-; Re-H и Х-карбоксил, d-Сз- алкоксикарбонил или Ci-Сз-алкилсульфон, причем R4 и RS вместе образуют вышеуказанный цикл или R3 и RS означают каждый н- пропил или изо- или трет-бутил, если Х-Н или NOa, и кроме того R4 не означает ОН, если , и RI не означает водород или алкоксигруппу если , a также их физиологически приемлемых солей . Реагент 1: соединение формулы (Ri-Rs, Z)Ce. Реагент 2: (J и X) СеНд, где Z- -C(0) Re и Y или Y -C(0) Re и Zi -NH- NHa. 1 табл в которой тип отличны друг от друга, - О или 1, и если и , TO RI - атом водорода, гидроксил, Ci-Сб-алкоксигруппа ил ацетоксигруппа: Ra - атом водорода или атом галогена, Ci-Сз-алкил, гидроксил, Ci- Сз-алкоксигруппа или ацетоксигруппа; R3 - атом водорода, гидроксил. d-C4 алкил, Ci- С4-алкоксигруппа или ацетоксигруппа, R-i - атом водорода, гидроксил или Ci-Ce-алкил RS- атом водорода или Са-С4-алкил, или R« и RS при образовании цикла совместно 00 го О О о VI ( ICO

Description

-С(СНз)2-А-С(СНз)2- группа (А означает - СН2СН2-, -СН(СНз)-, -СН2С(0)- или - СН2СНОН-) или -С(СНз)2-СН2С(СНз)2- или МНС(0)СН2С(СНз}2- группа; Re - атом водорода , метил, этил или циклолропил; X - атом водорода, нитро- или метоксигруппа, группа сульфоновой кислоты или группы -C02R, 5(0)2-С1-Сз-алкил или CONReRs, где R - водород, Ci-Сз-алкил или фени , a Re и Rg независимо друг от друга - водород или Ci-Сз-алкил, или если и , TO - водород; R4 и RS вместе образуют группу -С(СНз 2-СН2СН2-С(СНз)2-; Re - водород и X - карбоксил. Ci-Сз -алкоксикарбонил или Ci- Сз алкилсульфон. причем R4 и Rs вместе образуют цикл указанного рода, или RS или RS означают каждый изопропил или изо- или трет-бутил, если X - атом водорода или нит- рогруппа, и кроме того RI не означает гид- роксил, если , и R4 не означает водород или алкоксигруппу, если Рб водород,
а также физиологически переносимые соли этих соединений обладают лучшим спектром действи ,
Из соединений формулы I предпочтительными  вл ютс  такие соединени , у которых , если RI и R2 означают водород, то Рз и RS преимущественно  вл ютс  разветвленной алкильной группой или RA и RS совместно образуют цикл.
Если Ri, R2 и или RS означают галоген, то предпочтительны фтор и хлор.
Предпочтительными далее  вл ютс  такие соединени  формулы I, у которых Re атом водорода или метилова  группа, а также соединени  формулы I, где X -C02R S02CH3 ИЛИ SO 2С2Н5-ГРУППЫ.
Новые соединени  формулы t содержат частично хиральные центры и получаютс  в общем в виде смеси диастереомеров или рацематов. Полученные таким образом ди- астереомеры могут быть разделены, например , благодар  различной растворимости или с помощью хроматографии на колонке и выделены в чистой форме. Из пар энанти- омеров, пользу сь известными методами, можно получить отдельные энантиомеры. Эти продукты, а также и их смеси (рацематы) охватываютс  насто щим изобретением. В качестве терапевтических или косметических средств могут примен тьс  как отдельные диастереомеры или соответственно энантиомеры, так и их смеси.
Некоторые из предлагаемых согласно изобретению соединений имеют кислотный атом водорода, поэтому могут с основанием обычным способом преобразовыватьс  в физиологически переносимую, хорошо растворимую е воде соль. Такими пригодными
сол ми могут быть, например, соли аммони , соли щелочных металлов, особенно натри , кали  и лити , или соли щелочно-земельных металлов, особенно кальци  или магни , а также соли с пригодными органическими основани ми, такие как низшие алкиламины, например, метиламин, этиламин или циклогексиламин, или с замещенными низшими алкиламинами, особенно гидроксизамещенными алкиламинами, такими как диэтаноламин, триэтаноламин или трис-{гидроксиметил)-аминометан, а также с пиперидином или морфолином.
Поэтому предмет изобретени  - способ получени  указанных соединений формулы , при котором
а) карбонильные соединени  формулы а
1 6
R.
5
0
25 в котором Ri-Re имеют указанное значение , конденсируют с фенилгидразином формулы Ilia
30
H2NHN35 или
116
в которой X имеет указанное значение, i б) карбонильные соединени  формулы
в которой Re и X имеют указанные зна- 45 чени , конденсируют с фенилгидразином формулы 1116
R5yVNHNH
3
2
в которой Ri-Rs имеют у казенное значе- 55 ние.
Реакци  осуществл етс  известным способом при необходимости в присутствии растворител  или разбавител , при необходимости с добавлением катализатора и при необходимости с применением водосв зывающих средств. Реакци  протекает при температурах от 10°С до точки кипени  смеси, причем предпочтительным эквимо- л рные количества реактантов II и III или одна компонента может братьс  при избытке до 15 мол.%.
К предпочтительным растворител м или разбавител м относ тс  углеводороды, такие как гептан, циклогексан. толуол или ксилол, затем низшие алифатические спирты , такие как метанол, этанол и изопропа- нол, но также и циклогексанол и этиленгликоль, их простые моно- и диалки- лэфиры, глицерин, затем простой эфир, как диэтилэфир, диизопропилэфир и метил- трет-бутилэфир, или тетрагидрофуран и д - оксан. Далее необходимо назвать уксусную кислоту, амиды, такие как диметилформа- мид или N-метилпирролидон, затем пиридин , сульфолан и воду, или соответствующие смеси.
Ускорители реакции - минеральные кислоты, например сол на  кислота, серна  кислота, предпочтительны карбоновые кислоты , такие как уксусна  кислота или триф- торуксусна  кислота, а также их щелочные соли. Однако и основани , такие как пиридин или морфолин, также могут служить в качестве катализатора.
В качестве водосв зывающих средств примен ютс  неорганические соли, такие как безводный карбонат натри  или сульфат магни , могут примен тьс  также и молекул рные сита; при желании при работе в ли- пофильной среде образующа с  реакционна  вода будет выводитьс  из обращени .
Реакцию провод т без давлени  или же под давлением.
Исходные соединени  формулы На и Пб частично известны или их получают обычными методами получени  арилалкил- кетонов, например ацилированием по способу Фридел -Крафта или посредством окислени  соответствующих алкилбензо- лов, а также методами получени  бензаль- дегидов, например посредством формилировани  ароматических углеводородов по Вильсмайеру или посредством восстановлени  соответствующих бензоил- галогенидов или бензонитрила.
Исходные соединени  формул Ilia и 1116 в целом известны или же могут быть получены стандартным известным способом получени  арилгидразинов.
Получаемые согласно изобретению соединени  и их физиологически переносимые соли вследствие их фармакологических свойств могут успешно примен тьс  при местной и системной терапии и профилактике
предраковых заболеваний и карцином кожи , слизистой оболочки внутренних органов , а также при местной и системой терапии прыщей, псориаза и других заболе- 5 ваний с патологически измен ющимс  оро- . говением кожи и продолжающимис  дерматологическими заболевани ми, особенно ихтиоз, болезнь Дарье, лиш и, лейкоплаки , а также против ,I| 3eMbl M
0 бородавок, кроме того при сухости глаз и других заболевани х роговицы, а также дл  лечени  ревматических заболеваний, в особенности воспалительного или дегенеративного типа, которые поражают суставы,
5 мускулы, сухожили  и другие части двигательного аппарата.
Предпочтительной областью показаний нар ду с терапией дерматологических заболеваний и заболеваний, вызванных облуче0 нием солнечными лучами, например при атрофии, индуцированной кортикостерои- дэми,  вл етс  профилактическое лечение предракового состо ни  и опухолей.
Фармакологическое действие может
5 быть, например, показано в последующих тест-модел х. Получаемые согласно изобретению соединени  вызывают на трахеаль- ной ткани хом ка ин витро керотинизацию, обусловленную недостатком витамина А.
0 Керотинизаци  относитс  к ранней фазе карциногенеза, котора  при такой же технике ин виво ингибируетс  после инициирова- ни  химическими соединени ми, посредством энергетического облучени 
5 или при трансформации клеток посредством предлагаемых по изобретению соединений формулы I.
Исход  из этого посредством получаемых согласно изобретению соединений по0 давл ютс  скорости образовани  определенных злокачественно измен ющихс  клеток.
Антиартритное действие соединений, полученных согласно изобретению, может
5 быть установлено обычным образом при исследовани х на животных с помощью Adjuvans- артритной модели или артритной модели с индуцированными стрептококком клетками. Дерматологическа  активность,
0 например, при лечении прыщей, может быть определена через комедолитическую эктив- ность и способность, количество цист в модели RMno-Maus необходимо редуцировать Эти методы описаны в трудах Л.Х. Клиг5 мана с сотрудниками,
В качестве второго параметра дерматологической активности может служить сокращение сальных желез и св занное с этим пониженное выделение жира боковым органом хом ка,
Далее посредством предлагаемых по изобретению соединений достигаетс  реверси  кожных повреждений, которые вызваны ультрафиолетовым облучением, при исследовани х на модел х животных.
Соединени , полученные согласно изобретению , примен ютс  дл  приготовлени  косметических и терапевтических средств дл  местного и системного применени .
Эти средства могут вводитьс  орально, парентерально или топически. В качестве таких препаративных форм могут быть таблетки , таблетки в пленке, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы или суспензии, инфузионные или инъекционные растворы, а также пасты, мази, желе, кремы, лосьоны, пудра, растворы или эмульсии и аэрозольные препараты.
Терапевтические или косметические средства могут содержать предлагаемые по изобретению соединени  в различных концентраци х: при локальном применении в концентрации 0,001-1%, предпочтительно 0,001-0,1 %; при системном применении как терапевтических средств предпочтительно содержатьс  в отдельных дозах от 0,1 до 250 мг и приниматьс  ежедневно одной в или нескольких дозах в зависимости от вида и т жести заболевани .
Лекарства и косметические средства приготавливаютс  с обычными твердыми или жидкими носител ми или разбавител ми и с обычно примен емыми фармацевтически-техническими вспомогательными веществами в соответствии с желаемым видом нанесени  обычным образом и в соответствующей дозировке. Дл  орального введени  наиболее пригодны такие формы, как таблетки, таблетки в пленке, драже, капсулы , пилюли, порошки, растворы или суспензии и другие формы, обеспечивающие хранение препаратов.
Таблетки, например, могут состо ть из смеси активного вещества с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавител ми, как декстроза, сахар, сорбит, мэннит, поливинилпирроли- дон. взрыхлители - такие как маисовый крахмал или альгинова  кислота, св зующие средства - крахмал или желатина, добавки дл  улучшени  переработки, такие как стеарат магни  или тальк, и/или средства дл  достижени  эффекта сохранности, такие как карбоксиполиметилен, карбокси- метилцеллюлоза, целлюлоза-ацетатфталат или поливинилацетат. Таблетки могут также состо ть из нескольких слоев.
Соответственно драже могут приготавливатьс  путем покрыти   дра, получаемого аналогично таблеткам, обычно примен емым средствами, например поливинилпир- ролидоном или шеллаком, гуммиарабиком, тальком, двуокисью титана или сахаром. При этом оболочка драже может состо ть из
нескольких слоев, причем дл  этого могут примен тьс  упом нутые, вспомогательные вещества, которые используютс  дл  приготовлени  таблеток.
Растворы или суспензии с активными
0 веществами, полученными согласно изобретению , могут содержать дополнительно вещества дл  улучшени  вкусовых качеств, такие как сахарин, цикламат, сахар, а также ароматические вещества, такие как ванилин
5 или экстракт апельсина. Кроме того, они могут содержать вспомогательные суспендирующие вещества, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза или консервирующие вещества, например, п-гидро0 ксибензоаты.
Капсулы, содержащие активно действующее вещество, могут быть приготовлены, например, таким образом, что активное вещество капсулируетс  вместе с инертным
5 носителем, таким как молочный сахар или сорбит, в смеси или же в желатиновой оболочке .
Целесообразные обычные составные части в косметических и фармацевтических
0 препаратах дл  местного применени  это, например, анионные, катонные, а также неионные эмульгаторы и эмульсионные стабилизаторы , которые одновременно могут служить дл  создани  консистенции или об5 разовани  желе, такие как поливинилпирро- лидон, жирные спиты, глицеринмоностеарат, полиакрилова  кислота, производные целлюлозы и этиленоксид-пропиленоксид-блокпо- лимеры,- твердые или жидкие масл ные
0 компоненты или жиры минерального, растительного или животного происхождени , синтетические эфирные масла, такие как триглицеридэфир и изопропилмиристат; гидрофильные компоненты, такие как гли5 церин. полиэтиленг иколь и пропиленгли- коль.
Кроме того, в качестве составных частей о косметике могут быть названы, например , светостабилизаторы, средства от
0 потемнени , консервирующие средства, ан- тиоксиданты, пигменты, красители, эфирные масла и парфюмерные масла, витамины, растительные экстракты, коллажи и тому подобные вещества.
5 Приготовление исходных соединений.
П р и м е р А. 1,4-Диметокси-2-формил- 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафт- алин.
92,9 г (0,37 моль) 1,4-диметокси-5.6,7,8- тетрагидро-5,5,8,8-тетрамети л нафталина и
52,5 г (0,37 моль) гексаметилентетрамина нагревают в 350 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 ч с образованием флегмы. Реакционный раствор концентрируют в вакууме , осадок выливают на лед, затем рас- твор нейтрализуют твердым карбонатом натри  и экстрагируют простым эфиром. Промытый водой и просушенный сульфатом магни  экстракт после выпаривани  растворител  представл ет собой масл нистый ос- таток. После очистки посредством флэшхроматографии получают 45 г титульного соединени , которое перекристаллизо- вывают из гептана, т.пл. т.пл. 55-57°С.
П р и м е р В. 1,1,2,3,3-Пентаметил-2,3- дигидро-5(1Н -инденилциклопропилкетон.
К подготовленной при охлаждении суспензии из 125 г (0,94 моль) безводного хлорида алюмини  в 185 мл сухого метиленхлорида добавл ют по капл м 125 г (1,2 моль) хлорида циклопропилкарбоновой кислоты и в заключение при 0-5°С 158 г (0,84 моль) 1,1,2,3,3-пентаметил-2,3-дигидро- (1Н)-индана, растворенного в 230 мл сухого метиленхлорида. Реакционный раствор пе- ремешиваетс  всю ночь при 5°С. затем его выливают на лед и экстрагируют метиленх- лоридом. Экстракты промывают раствором карбоната натри  и водой до нейтрального, сушат над сульфатом натри  и сгущают. Масл нистый остаток после дистилл ции дает 159 г целевого соединени  и представл ют собой бесцветное масло, Кро.4: 120- 125°С, по22 1,5425.
Примере. 3,5-Ди-трет-бутилфенил- гидразин.
К 22 г (0,107 ммоль) 3,5-ди-трет-бутила- нилина в 20 мл воды при 80°С прибавл ют по капл м 5,7 г (50 ммоль) гидроксиламин-0- сульфоновой кислоты; после охлаждени  осадок отсасывают и кип т т в толуоле. Остаток после обработки 2 н. раствором едкого натра, экстракции метиленхлоридом и выпаривани  растворител  представл ет собой масло, которое хроматографируетс  на силикагеле в системе н-гептан/уксусный эфир (в соотношении 10:1). После отделени  непревращенного исходного анилина в системе н-гептан/уксусный эфир (10:3) элюиру- етс  титульное соединение. Получают 3,5 г масла, которое в эфире с эфирной сол ной кислотой образует бесцветную соль. т.пл. 196-199°С.
Получение конечных продуктов.
П р и м е р 1. 1,4-Диметокси-5,6,7,8-тет- ра ги д ро-5,5,8,8-тет рамети л н афтил-2 -а л ь де- гид-М-(4-карбоксифенил)-гидразон.
8,3 г (30 ммоль) 1,4-диметокси-2-фор- мил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил- нафталина (пример А) и 4,6 г (пример А) и
4,6 г (30 ммоль) фенилгидразин-4-карбоно- вой кислоты перемешивают с образованием обратного потока в 75 мл тетрагидрофурана. После окончани  реакции растворитель выпаривают . Перекристаллизаци  остатка в метаноле делает 8,5 г целевого соединени , т.пл. 238-245°С.
Пример2. 1,1,2.3.3-Пентаметил-2,3- дигидро-5(1Н)-инденилциклопропилкетон -М-(4-карбоксифенил)-гидразон.
7,7 г (30 ммоль) 1.1,2.3,3,-пентаметил- 2,34дигидро-5(1 Н)-инденилциклопропилке тона (пример В) и 4,6 г (30 ммоль) фенил-гид- разин-4-карбоновой кислоты перемешивают в смеси из 75 мл тетрагидрофурана, 10 мл этанола и 2 мл лед ной уксусной кислоты с образованием обратного потока. После завершенной реакции раствор выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола . При этом получают 3,9 г титульного соединени , т.пл. 227-231°С.
ПримерЗ. 1,2,3,4-Тетрагидро-1,1,4.4- тетраметилнафталенил-6-альдегид-М-(4-ка-- рбоксифенил)-гидразон.
5,0 г (23 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро- 1,1.4,4-тетраметил нафталенил-6-альдегида и 3,8 г (25 ммоль) фенилгидразин-4-карбоно- вой кислоты перемешивают с 50 мл тетрагидрофурана в течение 1 ч с образованием обратного потока. После охлаждени  реакционный раствор выливают в гептан, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. При этом получаетс  5,4 г титульного соединени . Т.пл. 260°С.
Пример4.1,2,3,4- Тетрагидро-1,1,4,4- тетраметилнафталенил-6-метилкетон-М-(4- карбоксифенил)-гидразон.
5,0 г(22 моль) 1,2,3,4-тетрагидро-1.1,4,4- тетраметилнафталенил-6-метилкетона и 3,8 г (25 ммоль) фенилгидразин-4-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию по примеру 3; после перекристаллизации из этанола получают 3,6 г титульного соединени ; т.пл. 250°С.
П р и м е р 5. 4-Метоксикарбонилбен- зальдегид-М-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-гид- разон.
3.5 г (15 ммоль) 3,5-ди-трет-бутилфенил- гидразина и 2,6 г (15 ммоль) метилового эфира 4-формил-бензойной кислоты перемешивают в 150 мл тетрагидрофура- нэ/этанола (1:1) в течение 1 ч с образованием обратного потока. После выпаривани  растворител  остаток при кипении обрабатывают этанолом, после охлаждени  отсасывают и дополнительно промывают этанолом. После сушки в вакууме при комнатной температуре получаетс  3,2 г титульного соединени , т.пл. 215-220°С.
П р и м е р 6. 4-Карбоксибенгзэльдегид- М-(3,5-ди-трет-бутил-фенил)-гидразон.
2,2 г полученного в примере 5 сложного эфира в 70 мл смеси этанол /диметилсуль- фоксид/ вода (в соотношении 3:3:1) с 3 г гидроокиси кали  нагревают в течение 1 ч до кипени . Реакционную смесь выливают в 140 мл лед ной воды, посредством 2 н. сол ной кислоты устанавливаетс  рН 2 и осадок отсасываетс . После перекристаллизации из метанола получают 1,2 г титульного соединени  т.пл. 208-213°С. В таблице приведены соединени  полученные, как в примерах 1-6.
1,2,3,4-Тетрагидро-1,1,4,4-тетраметил нафталенил-6-метилкетон-М-{метилсульфо нилфенил)-гидразон(анти-изомер).
4,7 г (20 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро- 1,1,4,4-тетраметилнафталенил-6 метилкето1- на и 4.0 г (20 ммоль) 4-метил сульфонилгид- разина нагревают в 60 мл этанола при обра- зовании обратного потока. После завершени  реакции осадок отсасывают, промывают этанолом и сушат в вакууме при 50°С. Получают 7,0 г титульного соединени , т.пл. 211-214°С
Пример 46а. 1,2,3,4-Тетрагидро- 1,1,4,4-тетраметилнафталенил-6-метилкет о«-М-(4-метилсульфонифенил)-гидрэзон (син-изомер).
Маточный раствор соединени  примера 46 выпаривают до сухого состо ни  и остаток хроматографируют на силикагеле в системе гептан (этиловый эфир уксусной кислоты (соотношение от 99:1 до 80:20).
После упаривани  соответствующего элюата получают 0,2 г титульного соединени  т.пл. 216-218°С.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  фенилгидразонов общей формулы I:
    У™ N - N
    HMI
    где тип отличны друг от друга - 0 или 1, и если и , TO RI - водород, гидроксил, Ci-Сб-элкоксигруппа или ацетоксигруппа;
    Ra - водород или галоген, Ci-Сз-алкил, гидроксил, Ci-Сз-алкоксигруппа или ацетоксигруппа;
    RS - водород, гидроксил, Ci-C4 - алкил; С1-С4-алкоксигруппа, ацетоксигруппа;
    R4 - водород, гидроксил или Ct-Сб-ал- кил;
    0
    5
    0
    5
    0
    RS - водород или С2-С4-алкил, или RA и RS при образовании цикла совместно С(СНз)2-А-С(СНз)2-группа, где А -СН2-СН2-, -СН(СНзЬ -СН2С(0)- или -СН2СНОН-, или группу -С(СНз)2СН2С(СНз)2-, или -МНС(О)- СН2С(СНз)2-группа;
    Re водород, метил, этил или циклопро- пил;
    X - водород, нитро- или метоксигруппа, группа сульфоновой кислоты или группа - C02R, 5(0)2-С1-Сз-алкил или -CONRsRg, где R - водород, Ci-Сз-алкил или фенил RS и Rg - независимо друг от друга водород или Ci-Сз-алкил;
    или если и , то - водо- род;
    и RS вместе образуют группу -С(СНз)2- СН2-СН2-С(СНз)2Re - водород;
    X - карбоксил, d-Сз-алкоксикарбонил, или Ci-Сз-алкилсульфон, причем R4 и RS вместе образуют указанный цикл или RSH Rs означают каждый н-пропил, или изо- или трет.бутил, если X - водород или нитрогруп- па, и, кроме того, R/i не означает гидрокси, если , и R4 не означает водород или алкоксигруппу, если водород .
    а также их физиологически переносимых солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы II
    40
    подвергают взаимодействию с соединением формулы:
    45
    где
    z--cr:
    Y--C
    Y- -NH-NH2 или и Z- -NH-NH2,
    Ri-Re и X имеют указанные значени , и продукт реакции при необходимости подвергают взаимодействию с физиологически переносимой кислотой.
    г (D О
    Ю
    см
    со
SU904743196A 1989-02-10 1990-02-09 Способ получени фенилгидразонов, а также их физиологически переносимых солей RU1826967C (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3903990A DE3903990A1 (de) 1989-02-10 1989-02-10 Phenylhydrazone, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1826967C true RU1826967C (ru) 1993-07-07

Family

ID=6373811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904743196A RU1826967C (ru) 1989-02-10 1990-02-09 Способ получени фенилгидразонов, а также их физиологически переносимых солей

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5072042A (ru)
EP (1) EP0382076B1 (ru)
JP (1) JP2859350B2 (ru)
KR (1) KR0168046B1 (ru)
AT (1) ATE84783T1 (ru)
AU (1) AU617036B2 (ru)
CA (1) CA2009690C (ru)
CZ (1) CZ283779B6 (ru)
DE (2) DE3903990A1 (ru)
DK (1) DK0382076T3 (ru)
ES (1) ES2054115T3 (ru)
FI (1) FI119638B (ru)
GR (1) GR3006834T3 (ru)
HU (1) HU205341B (ru)
IL (1) IL93165A (ru)
NO (1) NO172044C (ru)
PL (1) PL164430B1 (ru)
RU (1) RU1826967C (ru)
ZA (1) ZA90962B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2039161B1 (es) * 1992-01-13 1994-04-01 Inst Investigacion Desarrollo Procedimiento de obtencion de nuevas hidrazonas con actividad antiproliferativa.
RU2137750C1 (ru) * 1998-05-19 1999-09-20 Институт органического синтеза Уральского отделения РАН Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
WO2001064646A2 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Tularik Inc. Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
DE60228134D1 (de) 2001-12-10 2008-09-18 Univ Temple Substituierte hydrazone als hemmer von cyclooxygenase-2
AU2004218474A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Dekk-Tec, Inc. Resonance modulator for diagnosis and therapy
WO2004087641A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ヒドラゾン誘導体
EP1541549A1 (en) 2003-12-12 2005-06-15 Exonhit Therapeutics S.A. Tricyclic hydroxamate and benzaminde derivatives, compositions and methods
EP1951215A4 (en) * 2005-11-03 2009-07-29 Redpoint Bio Corp HYDRAZONE DERIVATIVES AND ITS USES
BRPI0808157A2 (pt) * 2007-02-02 2014-07-01 Redpoint Bio Corp Uso de inibidor de trpm5 para regular insulina e a liberação de glp-1
WO2022168962A1 (ja) * 2021-02-04 2022-08-11 国立大学法人九州大学 Ｉｌ－３１産生抑制剤、及びそれを含有する医薬組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2350718A (en) * 1938-12-24 1944-06-06 Bretschneider Hermann Process of preparing alpha, beta-dialkyl-alpha, beta-diaryl-ethanes
DE1668035A1 (de) * 1967-08-10 1971-11-18 Hoechst Ag Substituierte p-Hydroxyphenylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3829492A (en) * 1972-02-04 1974-08-13 Rohm & Haas Fungicidal salicylaldehyde hydrazones and azines
CH570389A5 (ru) * 1972-06-16 1975-12-15 Ciba Geigy Ag
US3809675A (en) * 1972-11-08 1974-05-07 Bell Telephone Labor Inc Phenylhydrazone antioxidants for polyolefins
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
US4265784A (en) * 1979-04-03 1981-05-05 General Electric Company Azine liquid crystal compounds for use in light-control devices
US4588750A (en) * 1982-07-02 1986-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic compositions for reducing sebum secretion
LU85558A1 (fr) * 1984-09-28 1986-04-03 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
US4732904A (en) * 1984-12-24 1988-03-22 Morgan Lee R Antiestrogenic hydrazones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 4588750, кл. А 61 К 31/015, 1986. *

Also Published As

Publication number Publication date
GR3006834T3 (ru) 1993-06-30
CS55990A3 (en) 1992-05-13
AU4926390A (en) 1990-08-16
AU617036B2 (en) 1991-11-14
DK0382076T3 (da) 1993-03-22
KR0168046B1 (ko) 1999-03-20
HU900753D0 (en) 1990-04-28
EP0382076B1 (de) 1993-01-20
IL93165A0 (en) 1990-11-05
CZ283779B6 (cs) 1998-06-17
IL93165A (en) 1994-02-27
CA2009690A1 (en) 1990-08-10
PL283722A1 (en) 1991-02-25
US5072042A (en) 1991-12-10
NO172044B (no) 1993-02-22
ES2054115T3 (es) 1994-08-01
NO900633D0 (no) 1990-02-09
KR900011717A (ko) 1990-08-02
ZA90962B (en) 1991-10-30
NO172044C (no) 1993-06-02
FI119638B (fi) 2009-01-30
DE59000769D1 (de) 1993-03-04
ATE84783T1 (de) 1993-02-15
PL164430B1 (pl) 1994-07-29
HU205341B (en) 1992-04-28
JPH02250856A (ja) 1990-10-08
JP2859350B2 (ja) 1999-02-17
DE3903990A1 (de) 1990-08-30
HUT53069A (en) 1990-09-28
NO900633L (no) 1990-08-13
EP0382076A1 (de) 1990-08-16
FI900646A0 (fi) 1990-02-09
CA2009690C (en) 2002-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4876381A (en) Naphthalene derivatives possessing a retinoid-type action, processes for their preparation, and medicinal and cosmetic compositions containing these derivatives
US5087637A (en) Diarylacetylenes, the preparation and use thereof
US4879284A (en) Naphthalene derivatives having retinoid type action, the process for preparation thereof and medicinal and cosmetic compositions containing them
DK171347B1 (da) Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater
GB2189482A (en) Benzoic benzopyranyl and benzothiopyranyl compounds
US5087743A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
US5053547A (en) Benzonorbornene derivatives, processes for their preparation and medicinal and cosmetic compositions containing them
GB2150564A (en) 2, 6-disubstituted derivatives of naphthalene a process for preparing them and their use in the pharmaceutical and cosmetic fields
RU1826967C (ru) Способ получени фенилгидразонов, а также их физиологически переносимых солей
AU621453B2 (en) Oxidized diphenylheteroalkanes, the preparation and use thereof
JPS63295556A (ja) 多環複素誘導体、その製法および人・動物医薬
JPH08188548A (ja) ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造方法
TW442459B (en) Retinoid compounds, pharmaceutical composition comprising same and process for the preparation thereof
US5075331A (en) Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions
US5041648A (en) Phenylhydrazones of β-ionone
JP2924972B2 (ja) 芳香族ケト化合物
US5326900A (en) Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these
DK170399B1 (da) Naphthalenderivater af benzonorbornen, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler og kosmetikpræparater indeholdende sådanne forbindelser

Legal Events

Date Code Title Description
REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20090210