KR0168046B1 - 페닐히드라존, 이들의 제조방법 및 이들로부터 제조된 치료 및 미용 조성물 - Google Patents

페닐히드라존, 이들의 제조방법 및 이들로부터 제조된 치료 및 미용 조성물 Download PDF

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Abstract

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Description

페닐히드라존, 이들의 제조방법 및 이들로부터 제조된 치료 및 미용조성물
본 발명은 신규한 페닐히드라존 화합물, 이들의 제조방법 및 이들로부터 제조된 피부질환 등의 치료 및 미용 조성물에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4,326,055호, 영국 특허 제2,164,938호 및 미합중국 특허 제4,588,750호에는, 비타민 A-형 물질의 폴리엔 구조가 방향족 고리에 연결된 스틸벤 유도체가 종양, 좌창, 건선 및 기타 피부 질환의 국소 또는 전신 치료에 사용될 때 약리 작용을 나타낸다고 개시되어 있다. 그러나, 이 화합물들의 활성은 항상 만족스러운 것은 아니다[참고문헌 : G.L. Peck in The Retinoids, Vol. II, 391-409, Ed.:M.B. Sporn at al., Academic Press N.Y.(1984), 또는 R. Marks et al., Med. J. Australia 146, 374-377(1987), 또는 C.E. Orfanos et al., Drugs 34, 459-503(1987).]
본 발명의 목적은 개선된 활성 범위를 갖는 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명자들은 놀랍게도, 이러한 목적이 신규한 하기 일반식(I)의 페닐히드라존 및 그의 생리적으로 허용되는 염에 의해 달성됨을 발견하였다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1, R2, R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬기, 수산기, C1-C4알콕시기 또는 아세톡시기이고; R4는 수소, 수산기, C1-C6-알킬기, C1-C6-알콕시기 또는 C2-C6-알콕시알킬기 이며, R5는 수소 또는 C1-C4-알킬기이거나, R4및 R5는 함께 -C(CH3)2-A-C(CH3)2- (여기서, A는 -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2C(O)- 또는 -CH2CHOH-이다) 또는 -(CH2)3C(CH3)2-, -OCH2CH2C(CH3)2-, -C(CH3)2CH(CH3)CH2C(CH3)2- 또는 -NHC(O)CH2C(CH3)2-인 고리를 형성하고(단, R1, R2및 R3가 각각 수소인 경우에는, R4및 R5는 함께 상기 형의 고리를 형성하거나, R4는 가지상 C4-C6-알콕시기 또는 가지상 C4-C6-알콕시알킬기이다); R6는 수소, 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기이며; m 및 n은 서로 다른 것으로서 0 또는 1을 나타내고; X는 수소, 니트로기, 메톡시기 또는 니트릴기, 술폰산기 또는 -CONR7OR7, -CO2R7, -PO(OR8)2, -S(O)nR8(여기서, n은 0 또는 2이다), -SO2-NR9R10또는 -CONR9R10(여기서, R7은 수소, C1-C3-알킬기, 또는 1개 또는 2개의 아미노기, C1-C4-아실아미노기, C1-C4-알킬기 또는 C1-C4- 알콕시기에 의해 치환되거나 치환될 수 없는 페닐기이고; R8은 C1-C3-알킬기이며; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬기이거나, R9및 R10은 함께 피페리딘, 피페라진, 모르포린 또는 티오모르포린 고리를 형성한다) 이나, 단, X가 수소 또는 니트로기인 경우에는, R4및 R5는 함께 상기 형태의 고리를 형성하거나, R3및 R5는 각각 이소프로필기, 이소부틸기 또는 t-부틸기이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은 R1및 R2가 수소이고, R3및 R5가 각각 알킬기, 바람직하게는 가지상 알킬기이거나, R4와 R5가 함께 고리를 형성하는 것들이다.
R1, R2또는 R3가 할로겐인 경우에, 불소 및 염소가 바람직하다.
일반식(I)의 다른 바람직한 화합물은 R6가 수소 또는 메틸기인 것들과 X가 -CO2R7, -CONR7OR7, -S(O)nR8, 또는 -CONR9R10인 것들이며, 특히 바람직한 것은 R7이 수소이고, R8이 메틸기 또는 에틸기인 것들이다.
신규한 일반식(I)의 화합물중 일부는 비대칭 중심을 가지고, 그들은 일반적으로 다이아스테레오머 혼합물 또는 라세미체의 형태로 얻어진다. 이러한 다이아스테레오머들은 예컨대 그들이 순수한 형태로 단리될 수 있는 그들의 용해도 차이를 이용하는 방법 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 각각의 에난시오머는 에난시오머들의 쌍으로부터 통상적인 방법에 따라 얻을 수 있다. 이러한 에난시오머들과 그들의 혼합물(라세미체)은 모두 본 발명의 범위에 속한다. 각각의(동종의) 다이아스테레오머 또는 에난시오머와 그들의 혼합물은 치료제 및 화장품으로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물중 일부는 산성 수소를 가지고 있기 때문에, 염기를 이용하여 일반적인 방법에 의해 물에 용이하게 용해되는 생리적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 적합한 염의 예로는 암모늄염, 알칼리 금속염, 특히 나트륨, 칼륨 및 리튬염, 알칼리 토금속염, 특히 칼슘 및 마그네슘염, 및 적합한 유기 염기와의 염, 예를 들면 저급 알킬아민(예를 들면, 메틸아민, 에틸아민 및 시클로헥실아민)과의 염, 치환된 저급 알킬아민과의 염, 특히 수산기-치환된 알킬아민(예를 들면, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄)과의 염, 및 피페리딘 또는 모르포린과의 염이 있다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 방법에서는 a) 하기 일반식(IIa)의 카르보닐 화합물(하기 식에서, R1내지 R6은 상기한 바와 같다)을,
Figure kpo00002
하기 일반식(IIIa)의 페닐히드라진(하기 식에서, X는 상기한 바와 같다)과 축합시키거나,
Figure kpo00003
b) 하기 일반식(IIb)의 카르보닐 화합물(하기 식에서, R6및 X는 상기한 바와 같다)을,
Figure kpo00004
하기 일반식(IIIb)의 페닐히드라진(하기 식에서, R1내지 R5는 상기한 바와 같다)과 축합시킨다.
Figure kpo00005
상기 반응은 통상적인 방법으로 용매 또는 희석제의 존재 또는 부재하에, 촉매를 사용하거나 사용하지 않고, 필요에 따라 수결합제를 사용하거나 사용하지 않으면서, 10℃ 내지 혼합물의 비점 범위의 온도에서 수행할 수 있는데, 반응물(II)와 (III)은 같은 몰량, 또는 필요하다면 하나를 다른 것에 비해 15몰% 이하 과량을 반응시키는 것이 바람직하다[참고문헌 : 예를 들면, Methoden der Organischen Chemie Ed.: Eugen Mueller, Vol. VII, 1, pp. 461-466, Thieme Verlag, Stuttgart, 1954, Vol. VII, 2b, pp. 1954-1957, Thieme Verlag, Stuttgart, 1976 및 Vol. X, 2, pp. 410-414, Thieme Verlag, Stuttgart, 1967]
바람직한 용매 및 희석제로는, 헵탄, 시클로헥산, 톨루엔 및 크실렌과 같은 탄화수소; 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 지방족 알코올; 및 시클로헥산올; 및 에틸렌 글리콜과 그의 모노알킬 및 디알킬에테르; 글리세롤; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 메틸-t-부틸 에테르와 같은 에테르; 및 테트라히드로퓨란 및 디옥산이 있다. 또 다른 예로는, 초산, 디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드, 및 피리딘, 술포란 및 물 또는 이들의 적절한 혼합물이 있다.
적합한 촉매로 염산 및 황산과 같은 무기산이 있지만, 초산 및 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산 및 그들의 알칼리 금속염이 바람직하다. 그러나, 피리딘 및 모르포린과 같은 염기도 또한 촉매로서 사용할 수 있다.
사용할 수 있는 수결합제는 무수 탄산나트륨 및 황산마그네슘과 같은 무기염 또는 분자체들이다. 친유성 매질에서 실시하는 경우에는, 반응수를 제거할 필요가 있을 수 있다.
이 반응은 대기압 또는 대기압 초과의 압력에서 수행한다.
일반식(II)의 출발 화합물은 공지되어 있거나[참고문헌 : 예를들면, DE-OS 3,602,473, DE-OS 3,434,942 및 DE-OS 3,434,944], 예를 들면, 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 아실화에 의한 아릴알킬 케톤의 통상적인 제조방법[참고문헌 : H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., W.A. Benjamin Inc. Menlo Park, CA, 1972, pp. 797 이하 및 인용문헌], 또는 적절한 알킬벤젠의 산화[참고문헌 : H.O. House Ioc. cit., pp. 288 이하 및 인용문헌], 또는 예를 들면 빌스마이어(Vilsmeier)에 의해 제안된 것과 같은 방향족 화합물의 포르밀화에 의한 벤즈알데히드의 통상적인 제조방법[참고문헌 : De. Meheas, Bull. Soc. Chem. Fr. pp. 1989-1999(1962) 및 인용문헌], 또는 적절한 벤조일 핼라이드의 환원[참고문헌 : Fuson in : Patai, The Chemistry of the Carbonyl Group, Vol. 1, pp. 211-232, Interscience publ. N.Y. 1966, 또는 Wheeler in : Patai, The Chemistry of Acyl Halides, pp. 231-251, Interscience Publ. N. Y. 1972], 또는 적절한 벤조니트릴의 환원[참고문헌 : J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed. McGraw-Hill Kogakusha Ltd., Tokio, 1977, pp. 835-836 및 인용문헌)에 의해 수득할 수 있다.
일반식(III)의 출발 화합물은 공지되어 있거나[참고문헌 : Methidender Organischen Chemie, Ed. Eugen Mueller, Vol. X2, pp. 169-315, Thieme Verlag, Stuttgart 1967], 일반적으로 공지된 아릴히드라진의 제조방법에 의해 수득할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물 및 그의 생리적으로 허용되는 염은 피부, 점막 및 내장의 전암 단계 및 암종이 국소 및 전신 치료 및 예방적 처리, 및 좌창, 건선 및 각질화의 병리학적 변화와 관련된 기타 피부 질환(특히, 어린선, 다리에병, 포진, 백반, 습진 및 사마귀), 및 페일 아이(pale eye) 및 기타 각막 질환의 국소 및 전신 치료, 류마티스성 질환, 특히 관절, 근육, 건 및 운동계의 기타 영역과 관련된 변성 또는 염증성 질환의 치료에 적당한 약리적 특성을 가지고 있다. 바람직한 범위는 햇빛의 작용 또는 의원성 작용에 기인한 피부 질환 및 피부 손성, 예를 들면 코르티코스테로이드에 의한 위측증의 치료외에도, 전암 단계와 종양의 예방적 처리를 포함한다.
약리 효과는 예를 들면 하기 실험 모델로 입증할 수 있다 : 본 발명에 따르는 화합물은 생체외에서 햄스터의 기관 조직을 대상으로 실험했을때, 비타민 A의 결핍에 의한 각질화를 상쇄한다. 각질화는 발암의 초기 단계와 관련이 있고, 화합물 또는 강한 방사선에 의한 병리학적 상태의 초기화 또는 비루스 세포 변환후에 생체내에서 수행되는 유사한 기술에 의해 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물을 사용하여 억제된다. 이러한 방법은 공지되어 있다[참고문헌 : Cancer Res. 36, 964-972(1972) 및 Nature 250, 64-66(1974) 및 Nature 253, 47-50(1975)].
아울러, 어떤 악성 변환 세포의 증식율도 본 발명에 따르는 화합물에 의해 억제된다. 이러한 방법은 공지되어 있다[참고문헌 : J. Natl. Cancer Inst. 60, 1035-1041(1978), Experimental Cell Research 117, 15-22(1978) 및 Proc. Sci. USA 77, 2937-2940(1980)].
본 발명에 따르는 화합물의 항관절염 효과는 동물을 대상으로 연쇄상구균의 세포벽에 의해 유발되는 관절염 또는 보조 관절염과 관련된 일반적인 방법에 의해 측정할 수 있다. 좌창의 치료와 같은 피부과적 활성은 이 화합물의 면포적인 활성 또는 리노아무스(rhinomouse)에서 유발되는 낭종의 수를 감소시킬 수 있는 능력에 의해 증명될 수 있다.
이 방법은 클리그만 등의 문헌에 개시되어 있다[참조 : L. H. Kligman et al., The Journal of Investigative Dermatology 73, 354-358(1978)].
피부과적 활성은 또한, 피지샘의 감소 및 이로 인한 햄스터 측복부 기관에서 피지 분비물의 감소에 의해 측정된다. 이 방법은 고즈메의 문헌에 개시되어 있다[참고 : E. C. Gomez, J. Am. Dermatol. 6, 746-750(1982)].
또한, 동물 실험은 자외선에 의한 피부 손상을 회복시키는 본 발명에 따른 화합물의 능력을 증명할 수 있다. 이 방법은 클리그만 등의 문헌에 개시되어 있다[참조: L. G. Kligman et al., Connect. Tissue Res. 12, 139-150(1984) 및 Journal of the American Academy of Dermatology 15, 779-785(1986)].
따라서, 본 발명은 또한 일반적인 부형제 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 일반식(I)의 화합물을 함유하는 국소 및 전신 사용을 위한 치료제 및 화장품, 치료 조성물의 제조를 위한 일반식(I)의 화합물의 용도 및 그의 미용 조성물의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
약제는 경구적, 비경구적 및 국소적 투여에 적합하다. 적합한 조제의 예로는 정제, 필름 정제, 당의정, 캡슐, 환약, 분말, 용액, 현탁액, 주입 또는 주사용 용액, 및 페이스트, 연고, 겔, 크림, 로션, 분말, 용액, 에멀션 및 분무액이 있다.
국소적 사용을 위한 치료제 및 화장품은 본 발명에 따라 사용되는 화합물을 0.001 내지 0.1%, 바람직하게는 0.001 내지 0.1%의 농도로 함유할 수 있고, 전신 투여를 위한 치료제는 상기 화합물을 각 투여량(질환의 성질 및 경중에 따라 하루에 투여되는 하나 이상의 투여량)당 0.1 내지 250㎎의 바람직한 양으로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 및 미용 조제는 통상적인 방법으로 목적하는 사용 방법에 적합한 통상적인 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 통상적인 공업용 보조제를 사용하여, 적합한 투여 형태로 제조할 수 있다. 경구투여에 적합한 예는 정제, 필름, 정제, 당의정, 캡슐, 환약, 분말, 용액 또는 현탁액 또는 저류물(depot) 형태이다. 정제는 예를 들면 활성 성분과 통상적인 보조제, 예를 들면 불활성 희석제(예를 들면, 덱스트로스, 설탕, 솔비톨, 만니톨 및 폴리비닐피롤리돈), 붕해제(옥수수 전분 및 알긴산), 결합제(전분 및 젤라틴) 및 윤활제(스테아르산마그네슘 및 활석) 및/또는 지속제(repository agent)(카르복시폴리메틸렌, 카르복시메틸 셀룰로오스, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 및 폴리비닐 아세테이트)와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 다수의 층으로 구성될 수 있다.
비슷하게, 당의정은 정제에 관해 상술한 방법과 유사하게 제조된 코어(core)를 코팅하여 제조할 수 있는데, 코팅제는 당의정 코팅에 일반적으로 사용하는 것들로서, 예로는 폴리비닐 피롤리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 활석, 이산화티타늄 및 설탕이 있다. 또한, 당의정 코팅도 다수의 층으로 구성될 수 있으며, 정제에 관해 상기한 보조제들도 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 활성 성분을 함유하는 용액 또는 현탁액은 사카린, 시클라메이트 및 설탕과 같은 감미료 및 바닐린 및 오렌지즙과 같은 향미료를 포함할 수 있다. 그들은 또한 나트륨 카르복실메틸 셀룰로오스와 같은 분산제 또는 p-히드록시벤조산염과 같은 방부제를 포함할 수 있다. 활성 성분을 함유한 캡슐은 예를 들면, 활성성분과 불활성 부형제(예를 들면, 락토오스 또는 솔비톨)을 혼합하고, 혼합물을 젤라틴 캡슐에 넣어 제조할 수 있다.
미용 조제 및 국소적 사용을 위한 치료 조제의 적합한 통상적인 성분의 예는 다음과 같다 :
경도 개량제 또는 겔 형성제로서도 작용할 수 있는 음이온성, 양이온성 및 비이온성 유화제 및 에멀션 안정화제, 예를 들면 폴리비닐 피롤리돈, 지방족 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리아크릴산, 셀룰로오스 유도체 및 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 중합체; 광물성, 식물성 또는 동물성 및 합성의 유성 에스테르의 고체 또는 액체 유성 또는 지방성 물질, 예를 들면 트리글리세라이드 에스테르 및 이소프로필 미리스테이트; 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 같은 친수성 성분.
화장품 성분의 또 다른 예로는 썬스크린, 썬탠제, 방부제, 산화방지제, 안료, 염료, 정유, 향료 오일, 비타민, 식물 추출물, 콜라겐(collagen) 등이 있다. 이러한 물질은 공지되어 있다[참고문헌 : CTFA, Consmetic Ingredient Dictionary, 3rd Edition, Washington 1982].
[출발물질의 제조]
[실시예 A]
[1,4-디메톡시-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌]
92.9g(0.37mole)의 1,4-디메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌과 52.5g(0.37mole)의 헥사메틸렌 테트라아민을 350㎖의 트리플루오로아세트산에서 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 용액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얼음에 부은 다음, 고체 탄산나트륨과 중화시켜 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 오일상 잔류물을 얻었다. 플래시(flash) 크로마토그래피로 정제하여 45g의 상기 화합물을 수득한 다음, 헵탄으로 재결정하였다(녹는점 : 55 내지 57℃).
[실시예 B]
[1,1,2,3,3-펜타메틸-2,3-디히드로-5(1H)-인데닐시클로프로필 케톤]
냉각과 함께 제조한 185㎖의 건조 염화메틸렌내 125g(0.94mole)의 무수 염화알루미늄의 현탁액에, 125g(1.2mole)의 시클로프로필 카르복시클로라이드를 적가한 다음, 0 내지 5℃에서 230㎖의 건조 염화메틸렌에 용해된 158g(0.84mole)의 1,1,2,3,3-펜타메틸-2,3-디히드로-(1H)-인단을 적가하였다. 반응 용액을 5℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 얼음에 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 카본산나트륨 및 물로 중성이 될 때까지 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 농축시켰다. 오일상 잔류물을 증발하여, 159g의 상기 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(B.p.0.4: 120 내지 125℃, n22: 1.5424).
[실시예 C]
[3,5-디-t-부틸페닐히드라진]
5.7g(50mmole)의 히드록실아민-O-술폰산을 20㎖의 물내 22g(0.107mole)의 3,5-디-t-부틸-아닐린에 80℃에서 적가하였다. 냉각시킨후에, 침전물을 대기압 미만에서 여과에 의해 분리하고, 톨루엔으로 비등시켜 추출하였다. 잔류물을 2N 수산화나트륨 용액으로 처리하고 염화메틸렌으로 추출한 다음 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 오일을 10:1 n-헵탄/에틸 아세테이트계로 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 비전환된 출발아닐린을 분리한 후에, 목적 화합물을 10:3 n-헵탄/아세트산계로 용리시켜, 3.5g의 오일을 수득하였다. 오일은 에테르로부터 에테르성 염산과 함께 무색 염을 형성하였다(녹는점 : 196 내지 199℃).
[최종 생성물의 제조]
[실시예 1]
[1,4-디메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프틸-2-알데히드-N-(4-카르복시페닐)히드라존]
8.3g(30mmoles)의 1,4-디메톡시-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌(실시예 A)과 4.6g(30mmoles)의 페닐히드라진-4-카르복실산을 75㎖의 테트라히드로퓨란에서 환류하에 교반시켰다. 반응이 완결되자마자 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 메탄올로 재결정하여 8.5g의 상기 화합물을 수득하였다(녹는점 : 238 내지 245℃).
[실시예 2]
[1,1,2,3,3-펜타메틸-2,3-디히드로-5(1H)-인데닐-시클로프로필케톤-N-(4-카르복시페닐)히드라존]
7.7g(30mmoles)의 1,1,2,3,3-펜타메틸-2,3-디히드로-5(1H)-인데닐-시크로프로필 케톤(실시예 B)과 4.6g(30mmole)의 페닐히드라진-4-카르복실산을 75㎖의 테트라히드로퓨란, 10㎖의 에탄올 및 2㎖의 빙초산의 혼합물에서 환류하에 교반시켰다. 반응이 완결되지마자 용액을 농축시키고 잔류물을 에탄올로 재결정하여, 3.9g의 상기 화합물을 수득하였다(녹는점 : 227 내지 231℃).
[실시예 3]
[1,2,3,4-테트라히드로-1,1,4,4-테트라메틸나프탈레닐-6-알데히드-N-(4-카르복실페닐)히드라존]
5.0g(23mmoles)의 1,2,3,4-테트라히드로-1,1,4,4-테트라메틸나프탈레닐-6-알데히드와 3.8g(25mmoles)의 페닐히드라진-4-카르복실산을 50㎖의 테트라히드로퓨란에서 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 이 반응 용액을 헵탄에 붓고 침전물을 여과 분리한 다음 메탄올로 재결정화하여, 5.4g의 상기 화합물을 수득하였다(녹는점 : 260℃).
[실시예 4]
[1,2,3,4-테트라히드로-1,1,4,4-테트라메틸 나프탈레닐-6-메틸케톤-N-(4-카르복실페닐)히드라존]
5.0g(22mmoles)의 1,2,3,4-테트라히드로-1,1,4,4-테트라메틸나프탈레닐-6-메틸케톤과 3.8g(25mmoles)의 페닐히드라진-4-카르복실산을 실시예 3에서와 같이 반응시키고 에탄올로 재결정화하여, 3.5g의 상기 화합물을 수득하였다(녹는점 : 250℃).
[실시예 5]
[4-메톡시카르보닐벤즈알데히드-N-(3.5-디-t-부틸페닐)히드라존]
3.5g(15mmoles)의 3.5-디-t-부틸페닐히드라진과 2.6g(15mmoles)의 메틸 4-포르밀벤조에이트를 150㎖의 테트라히드로퓨란과 에탄올의 1:1 혼합물에서 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 비등점에서 에탄올로 증해한 다음, 냉각시키고 진공에서 여과 분리하여 에탄올로 세척하였다. 상온에서 진공하 건조시킨 후에, 3.2g의 상기 화합물을 수득하였다(녹는점 : 215-220℃).
[실시예 6]
[4-카르복시벤즈알데히드-N-(3.5-디-t-부틸페닐)히드라존]
실시예 5에서 수득한 2.2g의 에스테르를 70㎖의 에탄올, 디메틸 술폭사이드 및 물의 3:3:1 혼합물에서 3g의 수산화칼륨과 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 140㎖의 얼음물에 붓고 염산으로 pH 2가 되도록 조절한 다음, 침전물을 진공에서 여과 분리하였다. 메탄올로 재결정화하여 1.2g의 상기 화합물을 수득하였다(녹는점 : 208 내지 213℃).
하기 표에 열거된 예들은 실시예 1 내지 6에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 수행되었다 :
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[약학적 조제의 예]
[실시예 1]
[250㎖의 활성 성분을 함유한 정제]
Figure kpo00012
[제조]
미분상 활성 성분, 감자 전분 및 락토오스를 혼합하고, 혼합물을 약 45g의 4% 젤라틴 용액으로 완전히 적신 다음, 미세하게 과립화하고 건조시킨다. 건조 과립을 체로 거르고 10g의 활석과 혼합한 다음, 회전 펠릿화기에서 정제로 압축시킨다. 정제를 단단히 밀봉하는 폴리프로필렌 용기에 넣는다 :
[실시예 II]
[0.1%의 활성 성분을 함유한 크림]
Figure kpo00013
[제조]
활성 성분을 매우 미세한 분말로 분쇄하고 프로필렌 글리콜에 현탁시킨다. 수득한 현탁액을 65℃로 가열되는 글리세롤 모노스테아레이트, 세틸알코올, 폴리에틸렌 글리콜 400-스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 솔비탄-모노스테아레이트의 용해물에서 교반시킨다. 70℃의 메틸 p-히드록시벤조에이트 수용액을 상기 혼합물에 첨가하여 에멀션을 형성시킨다. 냉각시킨 후에, 크림을 콜로이드 밑에서 균질화하고 튜브에 충전한다.
[실시예 III]
[0.1%의 활성 성분을 함유한 분말]
Figure kpo00014
[제조]
활성 성분을 에어 제트 밀(air jet mill)에서 미분화하고 다른 성분들과 균질하게 혼합한다. 혼합물을 체(메시 넓이 번호 7)에 가압 통과시키고 삽입된 살수기를 가진 폴리에틸렌 용기에 충전한다.

Claims (17)

  1. 하기 일반식(I)의 페닐히드라존 및 그의 생리적으로 허용되는 염 :
    Figure kpo00015
    상기 식에서, R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4-알킬기, 수산기, C1-C4-알콕시기 또는 아세톡시기이고; R4는 수소, 수산기, C1-C6-알킬기, C1-C6-알콕시기 또는 C2-C6-알콕시 알킬기이며; R5는 수소 또는 C1-C4-알킬기이거나, R4및 R5는 함께 -C(CH3)2-A-C(CH3)2-(여기서, A는 -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2C(O)- 또는 -CH2CHOH-이다) 또는 -(CH2)3C(CH3)2-, -OCH2CH2C(CH3)2-, -C(CH3)2CH(CH3)CH2C(CH3)2-인 또는 -NHC(O)CH2C(CH3)2-고리를 형성하고(단, R1, R2및 R3가 각각 수소인 경우에는, R4및 R5는 함께 상기 형태의 고리를 형성하거나, R4는 가지상 C4-C6-알콕시기 또는 가지상 C4-C6-알콕시 알킬기이다); R6는 수소, 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기이며; m 및 n은 서로 다른 것으로서, 0 또는 1을 나타내고; X는 수소, 니트로기, 메톡시기 또는 니트릴기, 술폰산기 또는 -CONR7OR7, -CO2R7, PO(OR8)2, -S(O)nR8(여기서, n은 0 또는 2이다), -SO2-NR9R10또는 -CONR9R10(여기서, R7은 수소, C1-C3-알킬기, 또는 1개 또는 2개의 아미노기, C1-C4-아실아미노기, C1-C4-알킬기 또는 C1-C4-알콕시기에 의해 치환되거나 치환될 수 없는 페닐기이고; R8은 C1-C3-알킬기이며; R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬기이거나, 함께 피페리딘, 피페라진, 모르포린 또는 티오모르포린 고리를 형성한다)이나, 단, X가 수소, 메톡시, 니트릴 또는 니트로이거나 X가 카르복실기이고 R1또는 R2가 수산기인 경우에, R4및 R5는 함께 상기 형태의 고리를 형성하거나, R4는 수산기가 아니고, R3및 R5는 각각 이소프로필기, 이소부틸기 또는 t-부틸기이고; m이 0인 경우에, R4는 수산기가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R4및 R5가 상기 형태의 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 페닐히드라존.
  3. 제1항에 있어서, R3및 R5가 각각 가지상 C3-C4-알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 페닐히드라존.
  4. 제1항에 있어서, X가 술폰산기 또는 -CONR7OR7, -CO2R7, -PO(OR8)2, -SO2R8, -SO2-NR9R10또는 -CONR9R10인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 페닐히드라존.
  5. 제1항에 있어서, R4및 R5가 함께 상기 형태의 고리를 형성하고, X가 술폰산기 또는 -CONR7OR7, -CO2R7, -PO(OR8)2, -SO2R8, -SO2-NR9R10또는 -CONR9R10인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 페닐히드라존.
  6. 제1항에 있어서, R3및 R5가 각각 가지상 C3-알킬기 또는 C4-알킬기이고, X가 술폰산기 또는 -CONR7OR7, -CO2R7, -PO(OR8)2, -SO2R8, -SO2-NR9R10또는 -CONR9R10인 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 페닐히드라존.
  7. N-[1-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌-2-일)에틸리덴]-N'-[(4-메틸술포닐)페닐]히드라진.
  8. N-[1-(5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸나프탈렌-2-일)-메틸-리덴]-N'-[(4-메틸술포닐)페닐]히드라진.
  9. a) 하기 일반식(IIa)의 카르보닐 화합물(하기 식에서, R1내지 R6은 제1항에 기재된 바와 같다)을,
    Figure kpo00016
    하기 일반식(IIIa)의 페닐히드라진(하기 식에서, X는 제1항에 기재된 바와 같다)과 반응시키거나,
    Figure kpo00017
    b) 하기 일반식(IIb)의 카르보닐 화합물(하기 식에서, R6및 X는 제1항에 기재된 바와 같다)을,
    Figure kpo00018
    하기 일반식(IIIb)의 페닐히드라진(R1내지 R5는 제1항에 기재된 바와 같다)과 반응시켜,
    Figure kpo00019
    제1항에 따르는 일반식(I)의 페닐히드라존을 제조하는 방법.
  10. 0.001 내지 1(W/W)%의 제1항에 따르는 페닐히드라존을 함유하는 국소적 사용용 치료제.
  11. 활성 성분으로서 제1항에 따르는 페닐히드라존을 각 투여량 당 0.1 내지 250㎎의 양으로 함유하는 전신 투여용 치료제.
  12. 0.001 내지 1(W/W)%의 제1항에 따르는 페닐히드라존을 함유하는 미용제.
  13. 제10항에 있어서, 좌창 또는 건선 또는 병리학적 각질하와 관련된 기타 피부 질환 및 습진, 사마귀 및 백반의 치료용인 것을 특징으로 하는 치료제.
  14. 제10항에 있어서, 자외선 또는 의원성 작용에 기인하는 피부질환의 치료용인 것을 특징으로 하는 치료제.
  15. 제10항에 있어서, 페일 아이(pale eyes) 또는 기타 각막의 병리학적 상태의 치료용인 것을 특징으로 하는 치료제.
  16. 제10항 또는 제11항에 있어서, 전암 단계 및 종양의 치료용인 것을 특징으로 하는 치료제.
  17. 제10항 또는 제11항에 있어서, 류마티스성 질환 및 관절염의 치료용인 것을 특징으로 하는 치료제.
KR1019900001621A 1989-02-10 1990-02-10 페닐히드라존, 이들의 제조방법 및 이들로부터 제조된 치료 및 미용 조성물 KR0168046B1 (ko)

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