FI119638B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylihydratsonien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylihydratsonien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI119638B
FI119638B FI900646A FI900646A FI119638B FI 119638 B FI119638 B FI 119638B FI 900646 A FI900646 A FI 900646A FI 900646 A FI900646 A FI 900646A FI 119638 B FI119638 B FI 119638B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
group
eller
formula
alkoxy
Prior art date
Application number
FI900646A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI900646A0 (fi
Inventor
Bernd Janssen
Hans-Heiner Wuest
Stanley C Bell
William V Murray
Michael P Wachter
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of FI900646A0 publication Critical patent/FI900646A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI119638B publication Critical patent/FI119638B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C255/65—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms
    • C07C255/66—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms having cyano groups and nitrogen atoms being part of hydrazine or hydrazone groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4021—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylihydrat- sonien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten fenyylihydratsonien valmistamiseksi,
joilla on kaava I
Rl [r6] H f RS* i I i 1 —m | j—v r5YYH»—ΐ L=cir0^x 10 R«vAj1nR2 H <!> T l-n R3 jossa R1, R" ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety- tai 15 halogeeniatomi, C1..4-alkyyli-, hydroksyyli- tai C^-alkoksi-ryhmä, R4 on vetyatomi tai hydroksyyli-, tert-butyyli-, Cj.g-alkoksi- tai C2.6-alkoksialkyyliryhmä, ja R5 on vetyatomi tai C^-alkyyliryhmä tai 20 Rl ja R5 muodostavat yhdessä renkaan osan, joka on -C (CH3) 2-A-C (CHj) 2~ryhmä (jossa A on -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2C(0)- tai -CH2CHOH-),
Rs on vetyatomi tai metyyli-, etyyli- tai syklopro-pyyliryhmä, 25 m ja n ovat keskenään erilaisina 0 tai 1 ja X on vetyatomi tai nitro-, metoksi- tai sulfonihap-poryhmä tai ryhmä -C02R7, -S(0}nR8 (jossa n on 0 tai 2) tai -CONRsR10, jolloin R7 merkitsee vetyä tai C^j-alkyyli- tai fenyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä 30 tai kahdella amino-, C1_,,-asyyliamino-, C^-alkyyli- tai C^-alkoksiryhmällä, R8 merkitsee C10-alkyyliryhmää ja R8 ja R10 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai C^-alkyy-1 ix*yhmää, edellyttäen, että R4 ja R5 muodostavat yhdessä yl-35 lämainitunlaisen renkaan tai R4 on haarautunut C4.t-alkok- 2 sialkyyliryhmä, silloin kun R1, R2 ja R3 ovat kaikki vetyjä, edellyttäen, että R* ja Rs muodostavat yhdessä yllä-mainitunlaisen renkaan tai R3 ja R5 ovat kulloinkin isopro-pyyli tai iso- tai tert-butyyli, silloin kun X on vetyato-5 mi tai netoksi- tai nitroryhmä ja silloin kun X on karbok-syyliryhmä ja R1 tai R2 on hydroksyyliryhmä, ja edellyttäen, että R'5 ei ole hydroksyyliryhmä, silloin kun m on 0, sekä niiden fysiologisesti sopivien suolojen valio mistamiseksi.
On tunnettua, että stilbeenijohdannaisilla [vrt. DE-OS 2 854 354, DE-OS 3 534 564 ja US 4 588 750], joissa vitamiini A -tyyppiä olevien aineiden polyeenirakenne on kiinnittyneenä aromaattisissa renkaissa, on farmakologisia 15 vaikutuksia uudiskasvun, aknen, psoriaksen ja muiden iho sairauksien paikallisessa ja koko elimistöön vaikuttavassa hoidossa. Näiden yhdisteiden teho ei kuitenkaan ole aina tyydyttävä [vrt. G. L. Peck teoksessa: The Retionoids, voi. II, 391 - 409, toim: M. B. Sporn et ai., Academic 20 Press N. Y. (1984), tai R. Marks et ai., Med. J. Australia . 146, 374 - 377 (1987) tai C. E. Orfanos et ai., Drugs 34, • · · *)·. 459 - 503 (1987)].
*"! Julkaisuista CH-A 498090, US-A 3809675, US-A
• · · **; 4732904 sekä Chemical Abstracts 105 (1986) 42099f tunnetaan • · *···' 25 yhdisteitä, jotka ovat rakenteellisesti erittäin lähellä • « *··.* uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä.
··· ·.* · Keksinnön pohjana oli tehtävänä kehittää paremman vaikutusspektrin omaavia yhdisteitä.
Nyt on yllättäen todettu, että uusilla kaavan I
:***; 3 0 mukaisilla fenyylihydratsoneilla sekä niiden fysiologises- ··· ti sopivilla suoloilla on parempi vaikutusspektri.
Kaavan I mukaisista yhdisteitä pidetään erityisen hyvinä sellaisia, joissa - siinä tapauksessa että R1 ja R2 «· · j * : merkitsevät vetyä ·· R3 ja R5 edustavat aikyyliryhmää, ja on • · 3 mieluimmin haarautunut, tai R4 ja Rs muodostavat yhdessä renkaan..
Kun R1, R2 tai R3 merkitsevät halogeenia, pidetään erityisen hyvinä fluoria ja klooria.
5 Erityisen hyvinä pidetään lisäksi kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R6 edustaa vetyatomia tai metyyliryhmää, sekä kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X merkitsee -CO^R7-, -S (O) nR8- tai CONRsR10-ryhmää, jolloin pidetään aivan erityisen hyvänä, että R7 merkitsee vetyä ja R8 metyy-XO li- tai etyyliryhmää.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät osittain kiraaleja keskuksia ja ne saadaan yleensä diastereo-meeriseoksina tai rasemaatteina. Siten saadut diastereo-meerit voidaan erottaa esimerkiksi liukoisuuserojen perus-15 teella tai pylväskromatografiän avulla ja eristää puhtaassa muodossa. Enantiomeeripareista voidaan tunnettujen menetelmien avulla saada yhdenlaatuisia enantiomeereja. Tämä keksintö käsittää sekä nämä että myös niiden seokset (ra-semaatit). Terapeuttisina tai kosmeettisina aineina voi-20 daan käyttää sekä yhdenlaatuisia diastereomeereja tai . .·. enantiomeerej a ja että myös niiden seoksia.
• · · #j. Joillakin kaavan I mukaisista yhdisteistä esiintyy **" hapan vetyatomi, ja ne voidaan siten muuttaa emästen avul- • · · la tavanomaisesti fysiologisesti sopivaksi, hyvin veteen • · *···’ 25 liukenevaksi suolaksi. Sopivia suoloja ovat esimerkiksi • · *·..* ammonium-, alkalimetalli-, erityisesti natrium-, kalium- • · · *.· · ja litium-, tai maa-alkalimetallisuolat, erityisesti kal sium- tai magnesiumsuolat, sekä suolat sopivien orgaa-:V: nisten emästen, kuten alempien alkvyliamiinien, esim. me- :***j 30 tyyliamiinin, etyyliamiinin tai sykloheksyyliamiinin, tai ··♦ *. substituoitujen alempien alkyyliamiinien, etenkin hydrok- . sisubstituoitujen alkyyliamiinien, kuten dietanoliamiinin, trietanoliamiinin tai tris-(hydroksimetyyli}aminometaanin :*·[: sekä piperidiinin tai morfoliinin kanssa.
• · 4 Tämän keksinnön kohteena on sen vuoksi menetelmä yllä esitettyjen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että 5 a) karbonyyliyhdisteet, joilla on kaava Ha
Rl RS
»YY^ (Ha) 10 2 R3 jossa R1, R2, R3, R'1, Rs ja Rs merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fenyylihydratsiinien kanssa, joilla 15 on kaava lila Η2ΝΗΝγ^ KJKx Ulla) 20 • · · • · · jossa X merkitsee samaa kuin edellä, tai ··♦ ••'f b) karbonyyliyhdisteet, joilla on kaava Hb • · · • · · • · · ··· X 25 R6 =T: °^Clx • · • · · • · · • · .*·*. 30 jossa R6 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan rea- • · · • # goimaan fenyylihydratsiinien kanssa, joilla on kaava Illb • · J1 (Illb) :·!·. β5γΧ-ΝΗΝΗ2 R3 jossa R1, R2, R3, R4 ja Rs merkitsevät samaa kuin edellä, ja 5 reaktiotuotteen annetaan mahdollisesti reagoida fysiologisesti sopivan hapon kanssa.
Reaktio tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla [vrt.
5 esim.
"Methoden der Organischen Chemie" julk. Eugen Muller, osa VII, 1, s. 461 - 466, Thieme Verlag, Stuttgart 1954 ja osa VII, 2b, s. 1954 - 1957, Thieme Verdag,
Stuttgart 1976 ja osa X, 2, s. 410 - 414, Thieme Verlag, 10 Stuttgart 1967] mahdollisesti liuottimen tai laimen- nusaineen läsnä ollessa, mahdollisesti lisäten katalysaattoria ja mahdollisesti käyttäen vettä sitovaa ainetta lämpötiloissa, jotka ovat 10 °C:n ja seoksen kiehumispisteen väliltä, jolloin reaktiossa käytetään mieluimmin ekvi-15 molaarisia määriä reagoivia yhdisteitä II ja III tai yhtä komponenttia mahdollisesti ylimäärä, joka on suuruudeltaan 15 mooli-%:iin saakka.
Erityisen hyvinä pidettyihin liuottimiin ja laimen- nusaineisiin kuuluvat sellaiset hiilivedyt kuin heptaani, 20 sykloheksaani, tolueeni tai ksyleeni, lisäksi sellaiset . .·, alemmat alifaattiset alkoholit kuin metanoli, etanoli ja • · « *** isopropanoli, mutta myös sykloheksanoli sekä etyleenigly- ***; köli, sen mono- ja dialkyylieetterit, glyseroli, lisäksi • · · **j·* sellaiset eetterit kuin dietyylieetteri, di-isopropyyli- • · *·..* 25 eetteri ja metyyli-tert-butyylieetteri tai tetrahydrofu- ··· ·...* raani ja dioksaani. Lisäksi voidaan mainita etikkahappo, ··· J sellaiset amidit kuin dimetyyliformamidi tai N-metyylipyr- rolidoni, lisäksi pyridiini, sulfolaani ja vesi tai vas- ·*.*. taavat seokset.
♦ ♦ ♦ .···. 3 0 Reaktion kiihdyttäjinä tulevat kysymykseen sei- • · •^ laiset mineraalihapot kuin suolahappo tai rikkihappo, mie- * * luimmin sellaiset karboksyylihapot kuin etikkahappo tai ***** trif luorietikkahappo sekä niiden alkalisuolat. Mutta kata- jV. lysaattorina voidaan myös käyttää emäksiä, kuten pvridii- • · 35 niä tai morfoliinia.
• · 6
Vettä sitovina aineina voidaan käyttää sellaisia epäorgaanisia suoloja kuin vedetön natriumkarbonaatti tai magnesiumsulfaatti tai myös molekyyliseuloja; työskenneltäessä lipofiilisiä väliaineita käyttäen pyydystetään mah-5 dollisesti muodostunut reaktiovesi pois.
Reaktio suoritetaan ilman painetta tai käyttäen painetta.
Kaavan II mukaiset lähtöyhdisteet ovat osittain tunnettuja (esim. DE-OS 3 602 473, DE-OS 3 434 942, DE-OS 10 3 434 944), tai ne saadaan käyttäen tavanomaisia menetel miä aryylialkyyliketonien valmistamiseksi, esimerkiksi Friedel-Crafts-asyloinnin avulla (H. O. House: "Modern
Synthetic Reactions”, 2. painos, W. A. Benjamin Inc. Menlo Park, CA; 1972, siinä alk. s. 797 ja siinä mainittu kiris jallisuus) tai hapettamalla vastaavia alkyylibentseenejä (H. 0. House, ibid,, alk. s. 288 ja siinä annettu kirjallisuus) , samoin kuin bentsaldehydien valmistamiseksi, esimerkiksi aromaattisten yhdisteiden formuloinnin avulla Vilsmeierin mukaan (vrt. De. Meheas, Bull. Soc. Chem. Fr. 20 1989 - 1999 (1962) ja siinä mainittu kirjallisuus) tai . pelkistämällä vastaavia bentsoyylihalogenideja (vrt. Fuson ··· teoksessa: Petai, "The Chemistry of the Carbonyl Group", voi. 1, s. 211 - 232, Interscience Pubi., N.Y. 1966 tai • · ·
Wheeler teoksessa Patai, "The Chemistry of Acyl Halides", • · ·*·* 25 s. 231 - 251, Interscience Pubi. N.Y. 1972) tai bentsonit- • · *···* rillejä (vrt. J. March: "Advanced Organic Chemistry", 2.
*.* * painos, McGraw-Hill Kogakusha Ltd, Tokyo, 1977, s. 835 - 836 ja siinä mainittu kirjallisuus).
• · V.: Kaavan III mukaiset lähtöyhdisteet ovat tunnettuja :***: 3 0 (vrt. "Methoden der Organischen Chemie” julk. Eugen
Miiller, osa X, 2, s. 169 - 315, Thieme Verlag, Stuttgart • · . 1967) tai niitä voidaan valmistaa käyttäen yleisesti tun- • · . nettuja menetelmiä aryylihydratsimxen valmistamiseksi· ·· ♦ • Keksinnön mukaan saatavia yhdisteitä ja niiden fy- *:·*: 35 Biologisesti sopivia suoloja voidaan niiden fannakologis- 7 ten ominaisuuksien ansiosta käyttää ihon, limakalvojen ja sisäelinten syövän esivaiheiden ja syöpien paikallisessa ja koko elimistöön vaikuttavassa hoidossa ja ehkäisyssä sekä aknen, psoriasiksen ja muiden sellaisten ihosairauk-5 sien, joihin liittyy patologisesti muuttunutta sarveutu-mista, erityisesti suomutaudin, Darier-sairauden, savipuolen, leukoplakian, paikallisessa ja koko elimistöön vaikuttavassa hoidossa, mutta myös valkopälveä, ekseemia ja luteiden puremia vastaan, lisäksi kuivia silmiä ja muita 10 korneopatioita vastaan sekä reumasairauksien hoidossa, erityisesti laadultaan tulehduksellisten tai rappio-sairauksien, jotka kohdistuvat niveliin, lihaksiin, jänteisiin ja muihin liikuntaelinten osiin. Eräs erityisen sopivana pidetty indikaatioalue on ihosairauksien hoidon 15 ja auringonvalon vaikutuksesta tai hoidosta, esim. kor-tikosteroidien aiheuttamasta atrofiasta, johtuvien ihovaurioiden hoidon ohella syövän esiasteiden ja kasvainten ennalta ehkäisevä hoito.
Farmakologiset vaikutukset voidaan osoittaa esiraer-20 kiksi seuraavissa koemalleissa. Keksinnön mukaan saatavat yhdisteet peruuttavat hamsterin henkitorvikudoksessa in • · · *’* vitro vitamiini A -puutoksen jälkeen alkavan keracinisoi- ··· •**j tumisen. Kerätinisoituminen kuuluu karsinogeneesin var- • · · *·!·* haisvaiheeseen, joka vastaavaa tekniikkaa käytettäessä in • * * * 25 vivo kemiallisten yhdisteiden tai suurenergisen säteilyn ··* avulla tapahtuvan alullepanemisen jälkeen tai viruksen • · · ί#ί : aiheuttaman solu transformaation jälkeen estyy keksinnön mukaisten kaavan I omaavien yhdisteiden vaikutuksesta.
•V. Tämä metodiikka voidaan löytää julkaisuista Cancer .**·. 30 Res. 36, 964 - 972 {1972) tai Nature 250, 64 - 66 (1974) • ♦ *·\ ja Nature 253, 47 - 50 (1975) .
Sen lisäksi keksinnön mukaan saatavat yhdisteet * * estävät määrättyjen pahanlaatuisiksi muuttuneiden solujen ·*·*. lisääntymisnopeuksia. Tämä metodiikka voidaan löytää jul- • » 35 kaisuista J. Natl. Cancer Inst. 60, 1035 - 1041 (1978), • · 8
Experimental Cell Research 117, 15 - 22 (1978) ja Proc.
Acad. Sci. USA 77, 2937 - 2940 (1980).
Keksinnön mukaan saatavien yhdisteiden niveltulehduksen vastainen vaikutus voidaan määrittää tavanomaisesti 5 eläinkokeessa käyttäen adjuvantti-niveltulehduksen tai streptokokkisolunseinän aiheuttaman niveltulehduksen mallia. Dermatologinen aktiivisuus, esimerkiksi aknen hoitoa varten, voidaan osoittaa muun muassa komedolyyttisen aktiivisuuden avulla tai kykynä vähentää rakkuloiden määrää 10 Rhino-hiirimallissa.
Tämän menetelmän ovat kuvanneet L. H. Kligman et ai. julkaisussa The Journal of Investigative Dermatology 73, 354 - 358 (1978).
Dermatologisen aktiivisuuden lisämittana voidaan 15 käyttää talirauhasten supistamista ja siihen liittyvää talintuotannon vähentämistä hamsterin sivuelimessä. Tämän metodiikan on kuvannut E. C. Gomez julkaisussa J. Am. Dermatol. 6, 746 - 750 (19B2).
Lisäksi voidaan määrittää koemalleissa keksinnön 20 mukaan saatavien yhdisteiden avulla aikaansaatava sellais- . .·. ten ihovaurioiden palautuminen, jotka on synnyttänyt UV- • · · “l valo. Tämän metodiikan ovat kuvanneet L. H. Kligman et ai.
··· *’*’ julkaisuissa Connect. Tissue Res. 12, 139 - 150 (1984) ja • · · **j·* Journal of the American Academy of Dermatology 15, 779 - 25 785 (1986) .
*· · ·...· Uusista kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan • · · V · valmistaa kosmeettisia ja terapeuttisia aineita paikallis ta ja koko elimistöön vaikuttavaa käyttöä varten, jotka :Vj aineet sisältävät vaikuttaja-aineena kaavan I mukaista yh- • · .***. 30 distettä tavanomaisten kantaja- tai laimennusaineiden ♦ ♦♦ • ohella.
Aineita voidaan antaa suun kautta, ruoansulatuska- * * navan ulkopuolisesta tai paikallisesti. Sellaisia valmis- ·*·*: teitä ovat esimerkiksi tabletit, kalvotabletit, lääkera- • ♦ 35 keet, kapselit, pillerit, jauheet, liuokset tai suspen- 9 siot, infuusio- tai ruiskeliuokset sekä tahnat, salvat, geelit, voiteet, pesunesteet, ihojauheet, liuokset tai emulsiot ja suihkeet.
Terapeuttiset tai kosmeettiset aineet voivat sisäl-5 tää kaavan I mukaisia yhdisteitä paikallisesti käytettäessä konsentraationa 0,001 - 1 %, mieluimmin 0,001 - 0,1 %, ja koko elimistöön terapeuttisina aineina käytettäessä mieluimmin 0,1 - 250 mg:n yksittäisannoksena ja niitä voidaan antaa päivittäin yhtenä tai useampana kerta-annoksena 10 sairauksien laadun ja vaikeuden mukaan.
Edellä kuvatut lääkkeet ja kosmeettiset aineet valmistetaan tavanomaisesti käyttäen tavallisia kiinteitä tai nestemäisiä kantaja- tai laimennusaineita ja yleisesti käytettyjä farrnaseuttisteknillisiä apuaineita halutun 15 käyttötavan mukaan ja käyttäen sopivaa annostusta. Suun kautta annettaviksi sopivia antamismuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kalvotabletit, rakeet, kapselit, pillerit, jauheet, liuokset tai suspensiot tai kestomuodot. Tabletit voidaan aikaansaada esimerkiksi sekoittamalla vaikuttava 20 aine tunnettujen apuaineiden, esimerkiksi sellaisten . inerttien laimennusaineiden kuin dekstroosi, sokeri, sor- • t · • · · *** bitoli, mannitoli, polyvinyylipyrrolidoni, sellaisten ha-
• •I
•••j j ottavien aineiden kuin maissi tärkkelys tai algiinihappo, • · · *·Σ·* sellaisten sideaineiden kuin tärkkelys tai gelatiini, sei·· ··· ·...· 2 5 laisten liukastavien aineiden kuin magnesiumstearaatti tai ··· ί.,.ί talkki ja/tai sellaisten kestovaikutuksen aikaansaamiseksi S s": tarkoitettujen aineiden kuin karboksipolymetyleeni, kar- boksimetyyliselluloosa, selluloosa-asetaattiftalaatti tai polyvinyyliasetaatti kanssa. Tabletit voivat myös koostua • · ,···. 30 useista kerroksista.
• · ·* Vastaavasti voidaan valmistaa rakeita päällystämäl- * * lä ytimiä, jotka on valmistettu vastaavalla tavalla kuin ’***· tabletit, tavanomaisesti rakeiden päällyksissä käytetyillä !*.*. aineilla, esimerkiksi polyvinyylipyrrolidoni 11a tai sei- • · 35 lakalla, arabikumilla, talkilla, titaanidioksidilla tai • · 10 sokerilla. Sitä paitsi voi myös rakeen päällys muodostua useista kerroksista, jolloin voidaan käyttää yllä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
Kaavan I mukaista vaikuttavaa ainetta sisältävät 5 liuokset tai suspensiot voivat lisäksi sisältää sellaisia makua parantavia aineita kuin sakkariini, syklamaatti tai sokeri sekä esim. sellaisia mausteita kuin vanilja tai appelsiiniuute. Ne voivat sitäpaitsi sisältää suspendoin-tiapuaineira, kuten natriumkarboksimetyyliseiluloosaa, tai 10 säilvtysaineita, kuten p-hydroksibentsoaattia . Vaikuttavia aineita sisältäviä kapseleita voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla vaikuttava aine inertin kantaja-aineen, kuten maitosokerin tai sorbitolin, kanssa tai koteloimalla gelatiinikapseleihin.
15 Paikallisesti käytettävien kosmeettisten ja far maseuttisten valmisteiden tarkoituksenmukaisia tavallisia aineosia ovat esimerkiksi: negatiivisesti varautuneet, positiivisesti varautuneet sekä ei-ioniset emulgaattorit ja emulsionstabiloimis-20 aineet, jotka voivat olla samanaikaisesti sakeudenantajia . tai geelinmuodostajia, kuten polyvinyylipyrrolidoni, ras- • · · ··* va-alkoholit, glyserolimonosrearaatti, polyakryylihapot, • · · ···! selluloosajohdannaiset ja etyleenioksidipropyieenioksidi- kappalepolymeerit, • · · :.,.ί 25 kiinteät tai nestemäiset öljykomponentit tai rasva- : aineet, jotka ovat kivennäis-, kasvi- tai eläinalkuperää, synteettiset esteriöljvt, kuten triglyseridiesterit ja • isopropyylimyristaatti, hydro f iiliset komponentit, kuten glyseroli, poly- • · · #*.*φ 30 etyleeniglykoli ja propyleeniglykoli.
• » *!* Lisäksi voidaan mainita kosmeettisten aineiden ai- ***** neosina esimerkiksi valolta suojaavat aineet, rusketus- *ί**ϊ aineet, säilytysaineet, antioksidantit, pigmentit, väri- :*.·. aineet, eteeriset öljyt ja hajustetut öljyt, vitamiinit, • · 35 kasviuutteet, kollageeni jne. Näitä aineita voidaan löytää • · 11 esimerkiksi teoksesta CTFA, Cosmetic Ingz-edient Dictionary, 3. painos, Washington 1982.
Lähtöyhdisteiden valmistus Esimerkki A
5 1.4 - dime to k s i - 2 - f ormvvl i - 5.6.7,8 - tetrahvd.ro - 5.5.8.8 -tetrametwlinaftaliini 92,9 g (0,37 moolia) l,4-dimetoksi-5,6',7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyylinaftaliinia ja 52,5 g (0,37 moolia) heksametyleenitetramiinia kuumennettiin 350 ml:ssa 10 trifluorietikkahappoa 2 tunnin ajan palautusjäähdyttaen. Reaktioliuos konsentroitiin tyhjössä, jäännös kaadettiin jään päälle, neutraloitiin kiinteällä natriumkarbonaatilla ja uutettiin eetterillä. Vedellä pestyistä ja magnesium-sulfaatin avulla kuivatuista uutteista saatiin liuottimen 15 poishaihduttamisen jälkeen öljymäinen jäännös. Puhdistamalla "flash"-kromatografiän avulla saatiin 45 g otsakkeen yhdistettä, joka uudelleenkiteytettiin heptaanista. Sp. 55 - 57 °C.
Esimerkki B
20 1,1.2.3,3-pentametyyli- 2.3-dihydro-5(1H)-in- • denyvlisyklopropvvliketoni • · · **; Jäähdyttäen valmistettuun suspensioon, jossa oli • · · ···· 125 g (0,94 moolia) vedetöntä alumiinikloridia 185 ml: ssa • · · kuivaa metyleenikloridia, lisättiin tipoittain 125 g (1,2 • · · ·...· 25 moolia) syklopropyylikarboksyylihappokloridia ja sen jäi- • · · ϊ...! keen 0 - 5 °C:ssa 158 g (0,84 moolia) 1,1,2,3,3-pen- :T: tametyyli-2,3-dihydro-(1H)-indaania, joka oli liuotettu 230 ml:aan kuivaa metyleenikloridia. Reaktioliuosta sekoi-tettiin yön ajan 5 °C:ssa, se kaadettiin jään päälle ja • · ,···. 30 uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin natriumkar- • · *·* bonaatt iliuoksella ja vedellä neutraaliksi, kuivattiin * * natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin. Öljymäisestä *·**· jäännöksestä saatiin tislaamisen jälkeen 159 g otsakkeen yhdistettä värittömänä öljynä, Kpc<4: 120 - 125 °C, n*'2: 35 1,5425.
• · 12
Esimerkki C
3,5-Di-tert-butwlif enwlihvdratsiini 22 g:n (0,107 moolia) joukkoon 3,5-di-tert-butyyli-aniliinia, joka oli 20 ml:ssa vettä Θ0 °C:Ssa, lisättiin 5 tipoittain 5,7 g (50 mmoolia) hydroksvyliamiini-O-sul-fonihappoa,· jäähdyttämisen jälkeen saostuma erotettiin imun avulla ja perkikeitettiin tolueenin kanssa. Jäännöksestä saatiin 2 N natroniipeällä käsittelyn, metyleeni-kloridilla uuttamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen 10 öljy, joka kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja seosta n-heptaani/etikkaesteri (10:1). Reagoimattoman läh-töaniliinin poiserottamisen jälkeen eluoitiin otsakkeen yhdiste seoksella n-heptaani/etikkaesteri (10:3). Saatiin 3,5 g öljyä, joka muodosti eetterisuolahapon kanssa eet-15 teristä värittömän suolan, sp.: 196 - 199 °C. Lopputuotteiden valmistus Esimerkki 1 1,4 - dime t oksi - 5.6.7,8- tetrahvdro-5.5,8.8·· tetrame-tvvlinaf twli-2-aldehydi-N- (4-karboksifenwli) hvd-20 ratsoni . 8,3 g {30 mmoolia) 1,4-dimetoksi-2-formyyli- • · · ***’ 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyylinaf taliinia (esi- • · » merkki A) ja 4,6 g (30 mmoolia) fenyylihydratsiini-4-kar- • · · *.ϊ·* boksyylihappoa sekoitettiin 75 ml:ssa tetrahydrofuraania • · · *...· 25 kuumentaen palautus jäähdyttäen . Kun reaktio oli päättynyt, ·· · liuotin haihdutettiin pois. Uudelleenkiteyttämällä jäännös :*·*: metanolista saatiin 8,5 g otsakkeen yhdistettä, sp. 238 - 245 °C.
Esimerkki 2 • · · .·**. 30 1.1,2,3,3-pentametwli-2.3-dihvdro-5 (1H) -indenwli- • · *·* svklouropvvliketoni-N- (4-karboksifenwli) hvdratsoni * ' 7,7 g (30 mmoolia) 1,1,2,3,3-pentametyyli-2,3-di- *·**· hydro-5 (1H)-indenyylisyklopropyyliketonia (esimerkki B) ja t*.*. 4,6 g (30 mmoolia) fenyylihydratsiini-4-karboksyylihappoa • · 35 sekoitettiin kuumentaen palautus jäähdyttäen seoksessa, • · 13 jossa oli 75 ml tetrahydrofuraania, 10 ml etanolia ja 2 ml jääetikkaa. Kun reaktio oli päättynyt, liuos haihdutettiin ja jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista. Saatiin 3,9 g otsakkeen yhdistettä, sp. 227 - 231 °C.
5 Esimerkki 3 1.2.3.4- tetrahvdro-l.1.4,4-tetrametwlinaftalenyv- li-6-aldehvdi-N- (4-karboksifenwli) hvdratsoni 5.0 g (23 mmoolia) 1,2,3,4-tetrahydro-l,1,4,4-tet-rametyylinaftalenyyli-6-aldehydiä ja 3,8 g (25 mmoolia) 10 fenyylihydratsiini--4-karboksyylihappoa sekoitettiin kuu mentaen palautusjäähdyttäen 50 ml:ssa tetrahydrofuraania 1 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuos kaadettiin heptaaniin, saostuma suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin metanolista. Saatiin 5,4 g otsakkeen yhdis-15 tettä, sp. 260 °C.
Esimerkki 4 1.2.3.4- tetrahvdro-l ,1.4,4-tetrametwlinaftalenw- li-6-metwliketoni-M- (4-karboksifenvvli) hvdratsoni 5.0 g:n (22 mmoolia) 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4 - 20 tetrametyylinaftalenyyli-6~metyyliketonia ja 3,8 g:n (25 mmoolia) fenyylihydratsiini-4-karboksyylihappoa annettiin • · · **’ reagoida vastaavasti kuin esimerkissä 3 ja etanolista • · · ···· uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 3,6 g otsakkeen *”·* yhdistettä, sp. 250 °C.
• · · 2 5 Esimerkki 5 ··· *...· 4-metoksikarbonyylibentsaldehydi-N- (3,5-di-tert- • · · V * butyvlifenyyli)hvdratsoni 3,5 g (15 mmoolia) 3,5-di-tert-butyylifenyylihyd-ratsiinia ja 2,6 g (15 mmoolia) 4-formyylibentsoehapon • · .···. 3 0 metyyliesteriä sekoitettiin kuumentaen palautus jäähdyttäen • · · • # 150 ml:ssa tetrahydrofuraani/etanolia (1:1) 1 tunnin ajan.
Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännöstä hierrettiin ***· kiehumislämpötilassa etanolin kanssa, se erotettiin jääh- dyttämisen jälkeen imun avulla ja pestiin sen jälkeen eta- • · • · 14 nelillä. Tyhjössä huoneen lämpötilassa kuivaamisen jälkeen saatiin 3,2 g otsakkeen yhdistettä, sp. 215 - 220 °C.
Esimerkki 6 4-karboksibentsaldehydi-N-(3,5-di-tert-butyylife-5 nvvli)hvdratsoni 2,2 g esimerkissä 5 saatua esteriä kuumennettiin 70 mltssa etanoli/dimetyylisulfoksidi/vettä (3:3:1) 3 g-.n kanssa kaliumhydroksidia l tunnin ajan palautusjäähdyt-täen. Reaktioseos kaadettiin 140 ml:aan jäävettä, pH sää-10 dettiin 2 N suolahapolla 2:ksi ja saostuma erotettiin imun avulla. Metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 1,2 g otsakkeen yhdistettä, sp. 208 - 213 °C.
Vastaavalla tavalla kuin esimerkit 1-6 valmistettiin seuraavat esimerkit, joista esimerkit 16, 21, 23, 38, 15 41 - 43, 45, 59 - 61, 64, 76 - 79 ja 82 - 84 eivät kuvaa keksintöä: • · · • · · ··· ··· • · · · • · · φ · · ··· ··· • · • » ··· *·· • · • · ··· • · · • · · • · · • · • · · • · · • · 1 • · • · • · ··· • · • · ·· · • · · • · • · 15
CJ
fL. m
OriPlOl-OUiKl-i ST CO ST
-Sj-rOrOr^^fCStOOr·^ to h OS
* rs rs rs p\| rs rs f O rs r I oj 1 • I I I I 1 · < ' < 1 2 ^ nisistomoiiPO^ffl O in sr JTjMNNin^lBOlD ro r» rs
—.rsrsrsrsrsrsrors is N
m T· X 1 ro OXXXXXXXXX Γ4
x IN‘ IS TS (N is rs IN IS ΙΊ ΓΊ (S O
oooooooooooo <~>
XOZ(/>OCJUOU<_)(_1UCJ
rs γμ
X X
υ———o
m "X
ro ro X ro ro m σι ro X/ ID XX rs X X X X X «-> .- ccxxxcjuxoocjcjuu o coooooooooooo
X
0
1- f t t I
5Ξ l CM rs II rs cc—o e i i i I in rs — i--~ rs rs II | rs rs rs rs X — ro rs to -—ro i-iLs _ tn— ^ — — rs co X— X 4Pi?
X—X CCCOcOcornoXCJCOU XX CJ
XXXX O —· X ·—- U U ·—- o o o o —- o o <_> i —’ ·—· u
p — — -— — o | —- I rs CJ CJ I
I u U U U 1^0·— I S rs • f | il rs ro I ro ro rs σι χ
• · · HI—2 (N N N 6 X 31 XXXX CJ
··· ex X X X O 0 0 X 0 0 00 JN
• - O O O CM 0-4 —^ O ’—' w <n1 «sj •; · il^ IS (S rs X X X O X o X X o
...: CC—O «s X X X U OUCJOl OU I
I---|_J CE U U (J I 1 1 1 1 < S4 L. L. 1
t | / iN CvJ CN (N ^ rsl (NJ N I (NM
··· Λ λ .·<·. rn ιη m rl n en ro I fl ^ X
.3. cc—{ )—o: -t xxxx x x x x o x X u
: : \y tT
/ \ o cj o o oooozoo i ; ; in<r (III llllltl ··. cc cc • · · • · · • · ·
lO
• · X X
··· oi rv) _ *.1.· acxxxxoxxxxxx-a: ··· • · ’...· en • co x £} ^ • cv| XX X ~ ···.· ccxxxxouxxxxoa • ·
• X
:·.·. 'inixxxxixx^xx^x • · • · · P en 2 ^- h- CO (Ti O —« cm en Lii vQ CO ·—1 3 16 o' o \q rno^r^fNjOcnotnrgr^cpo^i to m ΝώίΛίηΐοΟ'ί'ί'-'ίΟ'-^ο® fvj rsifN (N fN| fO r'i N ^ (N f\j fN Π * * I fiiiiiiifittif' I— n CL^o to Or'-rsi^fGhr^-OOUDt'NO-^r-'-vOO O ^ tn tn tn n tn r-» cr» co cno·* rsi rsIfN NN<NOJNfNNrMfv|«- ^ tn *n
m XX
X r\| o xxxxxxuxxxxxxxxxx o —· χ χ x
tN r···! tvl CM Οχ» fN) fN Μ tn ΟΊ C-4 CM cn tN «N 04 r t N Z M fN <N
OOOOOOOOOOOOOO p oo 200000 χοουοουιουυοοουοουυχουοοοο to η η X* 'αουχαχχχχχχχχο'οοοχχχχχχχυ coeoooooooooooooooooooooo ,-. .-I r— r-l .-i .-« *-<i«-<—i w~> <-< r-t τ~> —· I ^ ff) Π ΓΝ —- ,— .—. ro 1 I tiiiroimro x t 1 I 1 · I _ kl kt NOJNNI Nil tJ ™ ™ ™ £ ax x xxxxoxooxxxoxxxxxxxo O u oooo o t o o ° *-*. u
tJlOrsICJOOO O X VVVVVV
l n«j I ^-v I ( f 1 ! O i I i I * · W - * N-H ΓΜ ff) fN ΓΝ N CM oj - $*£*£?£> ™ ™
, ΧΠΧΧΧΧΧΧ X X μ ί ί n ί S
• »*« ίυ"ΓΟΟΟ<_)00 (J> L> o O O O O CJ
::: In ™ ^ n ^ fN γμ ^ ··· x — xuxxxx χ χ ?* χ χ χ χ χ .·. ouurvjuuoo o a n ro xoooooo ! tiixiiij i i — —- oitiiii
···· rsir^o-jijrvjmc^fNj en es m en <V rs! rj rsj n» fN
• ·'· ηυ'ίχ'ί'ίΐ'ΊΜ to o o ^ xiPiP^iPfPiP
··· t fvirnrrri ~r~ ~r rr — *—* χ vn χ χ x 2- X X
::: 1ε o χ 5 “ 5 5 5 S x 5 o υ <u u χ o I u y o υ u υ I
:’’’: uouooooo o u Π V Y V V V V
··· { ! } ί I } | t i I O l I I * * ) ·· · • · • « • · · ··· _ ·” ^ • · « n n • · · „—,_ n m
• tn ro XX
XX O CJ if1 to utJ —' «rxi^i ..... ‘axoxxxxxiwxurxxooxxxxxoou • · · • · ·»· • · en <n ,.
*··.* ^ en m x x ^ 4t ·. O ^^xSiSoo^xSxxxxxxxxx^^^^o *:”: £ in ....: ~ x £* o O ^nrxäxoxoxxoxXXXXX^xxxxSox • · · -^- • · 0 : .· 3 17 ·~7 ΓΟ . jz LO · — o m ^t^-.ooncnoouDr'f'vr'iricT’ro ido £^γοο —-si -aocn-iajiri'ijoii'tnoo' rt id coioo-i -— cm N N IN -li-NCOOMr— rt ^ i i I i i r i i i i i 1 i ' > > . a r^oj^-rtinrt-io-i'-ioo rt o> o D.CO ^r'WJOQifirt-iCirtrtOO' <no co ΙΛ rj INI ,— ,-· .-. t— CM (VI CM ·-. CSJ n (N r-> X ΓΜ «M ·— ' Q Cv* /Ί
r7 ^ — X
tn in x n «n in o mxx »n fnmmmmmrnmxt^x m χ mx —
X CM m X XXXIXXXXOOOX Ο X '•i X
xxoouoxouuaouuoxx — <~> x ° y, 7, u mcVJfNJCsinirMrMrNfCNCNr-irMCMINCvI^XZ INim * IN fN <S| ooooooooooooooaooooooooq xtnummi/iuomintntnwmt/ii/iouuwuQ-omco rrtn-i m m m m m m m
tO X X X XXXXXX
axuuxxxxxxxxxxxuxxouuxuuu
COOÖCDr-**-'·—<oo O OOOOOOOOOOOOOO I
rv en n i "Tn l _ rsjXrvjrsiovmmojrstfMx rv *n X rvcvfNrvcotnrvromro
iO rr> v .- Λ") m cO 07 o> n·] 07 (O —" 07 07 ·—* rOromrOrorOrOmrOiO
ceXOXXXXXXXXOXXCJXXXXX^··*-^-5-3-OIOOOCJOOOO o u o o co^ CJ co CO CJ ^ CO Cj^
f) χ1 oooooocjo CO O COOOCOCOCOCJCOCJCO
1 to 1 t i i t r i f il i 1 1 i * fN|| MM«NOIJNtN<N<N N IN ΓΜ rv ΓΝ CV esi
• x— xxxxxxxx XX XX XX X
::· u mococooucjcjcj u u cj o o u u
** rv "Il f\l fNj ΓΝ N (N cw CN n INC'S* <N CV 04 rv »N
. χϋχχχχχχχχ x ^ 3= X X X x ... o—-ouuuouuu au ouuu u • I X I 1 l 1 I I I 1 1 \ 1111 t • · · · rV O <N <Ν] rv rv rv rv cv rv rv cv rv rv rv rv rvr J J J fr-j rv r") rn «o ro ro ro ro ro <*7 *o ro ro ro ro 07
··· -J- X —.xxxxxxxx XX X X X
.·*· auouu^^tjcjcjcj Ηϋξϋϋϋϋ ϋ ·...· tJUtToououuO^oa VVVVnnVnnn
... t -— tilit) Il I i I I I I O O I O O O
• · o • · 1 • · · • · · ··· pr, o> ro ro o> ro ro • · · ^ . L_ _ r7 ro n «O K) <*> 10
n X X XX XXX
χ □ CJ CO o o 0 co
.*.*. °c:XXXXXXXOXXUXXUX XXXUOXUUU
• · · • · • · · • · Γ7 *···* ro m X ^ r1 *. 2 rixoxxxxxxou-xauxu.xxxxxxxxi
·;··: -Y
ω • * ’ ro C7
• · XX
..· 2 '"ixxxxixxoxxxoOix^^^1^1111 * ·* · : ·* 2
~ έ J35S35gEKSSSSKSSS:SSSSSS
IB
n - NMOjOitD-Jlfl S'0 j ° (j.— ro — r-inOiMO o r! H ® o MrtNrfrflSNIN Ί* Ί* Il
- I 1 I I 1 > I o, Jh Oi CO
<r> o* — <o in n n o> jt η π oi o r-- tn O <~Ί o . ^ ’ . „ IM ^ (N M (N r— r-4 r-i
Cl.
<si c>i nj
k> o*i rn X
XX X /-X z O V) ί* ί Π Π il Π XX XXX m n
~ ,7 ,7 t S F, o S ^ 7,' ^ S= ϊ. % S * * KW
^ ™ O O O O O O U O
οοοοοοσο o o o o o o ιο ιο ιο too xooou(/}io(/)io to io to
m ro to to «o Ό to Ό *Γ OO
to 'Τ’Τ’Χ'ΤΓ X x X jC tC ffi aruooxoxxx o O o t-> xxxxu U O coooooooo o o o o o o o o o ^
(H iH
__, ^ — ·— ·“-*
CN CN
n ro w te li ου ro rO ro Π OJ ro ro r~l to to Ό ro rvi C-l to ro S/-)rorO!*>rr>i*nOOiri to ro ro ro to ro JO to j ,
xxxxxxxxx X X X X U 5 5 o 5 CNCN
ουοουυου υ o tj tJ „ϋϋϋϋκκ οοοοουου o o o o ro o o ο υ U U
lii XI) tl
to| tv| tN <N CN
; · · XX?; ocjOrXt® ...’ % ^ % Υ <m in υ o • xxx 5 5 11 ;· u o o x VV r-j oi ···· 111 oi ro rsl r—' -— • t-MtMto _ „ _ nro ::: 'Z ^ 'T, ό -o n ® -£
*** J- XXX X g ?: o U
,’·, cc ocju
***** χχχυοοχχ X X X X 7 7 7 o x VV
··· o O O I 1 I o O O o llltjxii • · • · · • · ·
• ^ · < ro rl rO ro ro ro ίο Ό Ό JO
Ίθ Ίο Ίθ Ό ro tO O IOJO Ί? J? XXX XX X X X X .. ,.
5 5 5 Goo o o o otj :*:*: 'cco’ocTxxxou o o o <~> xxxoosw • · • · · t · • · • · · n to • S dT xxxxxxx ....: °7cxxx5xxxx x x χ x ° υ
• · i_j O
r> in ....: '-1 xx .. — „ " j m 1 a s 5*o:xxxoxxxx K X X 3= ° ° • · · —; o • · 3 • ·—
IJsSSkKEÄR S P fS P § = SS3SSS
19
Kuvaus esimerkkiä 46 varten 1.2.3.4- tetrahvdro-1,1,4,4-tetrametyylinaf~ talenvvli-6-metwliketoni-N-(metvvlisulfonvvlife-nvyli)hydratsoni (anti-isomeeri) 5 4,7 g (20 mmoolia) 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tet- rametyylinaftalenyyli-6-metyyliketonia ja 4,0 g (20 mmoolia) 4-metyylisulfonyylifenyylihydratsiinia kuumennettiin palautusjäähdyttäen 60 ml:ssa etanolia. Kun reaktio oli päättynyt, saostuma erotettiin imun avulla, pestiin sen 10 jälkeen etanolilla ja kuivattiin 50 °C:ssa tyhjössä. Saatiin 7,0 g otsakkeen yhdistettä, sp. 211 - 214 °C. Esimerkki 46a 1.2.3.4- tetrahvdro-1.1,4,4-tetrametyylinaftalenw-li-6-metwliketoni-N- (4-metwlisulgonvylifenvvli) - 15 hydratsoni (svn.- isomeeri)
Yllä olevan esimerkkiyhdisteen emäliuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin käyttäen silika-geeliä ja systeemiä heptaani/etikkahapon etyyliesteri (99:1 - 80:20) . Asianmukaisen eluaatin haihduttamisen jäl-20 keen saatiin 0,2 g otsakkeen yhdistettä, sp. 216 - 218 °C, . Esimerkkejä farmaseuttisista valmisteista: • · ·
*···* Esimerkki I
f·· • ••i Tabletteja, joissa on 250 mg vaikuttavaa ainetta
Koostumus 1000 tablettia varten: • · · 25 Esimerkin nro 2 vaikuttava aine 250 g : Perunatärkkelys 100 g :*·*: Maitosokeri 50 g
Gelatiiniliuos 4 % 45 g
Talkki 10 g • · · ··· 30 Valmistus • · • · *!* Hienoksi jauhettu vaikuttava aine, perunatärkkelys *·**· ja maitosokeri sekoitetaan. Seos kostutetaan noin 45 g:lla 4 % gelatiiniliuosta, rakeistetaan hienorakeiseksi ja kui-vataan. Kuivat rakeet seulotaan, sekoitetaan 10 g:n kanssa • · 35 talkkia ja puristetaan kiertotahletoimiskoneessa table- • · 20 teiksi. Tabletit sijoitetaan tiiviisti sulkeutuviin poly-propeenias tioihin.
Esimerkki IX
Voide, jossa on 0,1 % vaikuttavaa ainetta 5 Esimerkin nro 7 vaikuttava aine 0,1 g
Glyseriinimonostearaatti 10,0 g
Setyylialkoholi 4,0 g
Polyetyleeniglykoli-400-stearaatti 10,0 g
Polyetyleeniglykolisorbitaaninionostearaatti 10,0 g 10 Propyleeniglykoli 6,0 g p-hydroksibentsoehapon metyyliesteri 0,2 g
Vesi, josta on poistettu suolat: 100,0 gtaan asti
Valmistus 15 Erittäin hienoksi jauhettu vaikuttava aine suspen- äoidaan propyleeniglykolin kanssa ja suspensio sekoitetaan 65 °C:seen kuumennettuun sulatteeseen, joka muodostuu gly- seriinimonostearaatista, setyylialkoholista, polyetyleeni- glykoli-400-stea.raatista ja polyetyleeniglykolisorbitaani- 20 monostearaatista. Tähän seokseen emuigoidaan p-hydroksi- . bentsoehapon metyyliesterin vesiliuos, jonka lämpötila on • · « *···* 70 °C. Jäähdytyksen jälkeen voide homogenisoidaan kolloi- • · t ...ί dimyllyssä ja pakataan putkiloihin.
Esimerkki III
··· 25 Ihojauhe, jossa on 0,1 % vaikuttavaa ainetta
Esimerkin nro 4 vaikuttava aine 0,1 q
Sinkkioksidi 10,0 g
Magnesiumoksidi 10,0 g
Erittäin disperssi piidioksidi 2,5 g • · · S··' 3 0 Magnesiumstearaatti 1,0 g • · *1* Talkki 76,4 g
Valmistus
Vaikuttava aine hienonnetaan ilmasuihkumyllyssä ja sekoitetaan homogeeniseksi muiden aineosien kanssa. Seos • · 35 seulotaan (silmukan suuruus nro 7) ja sijoitetaan poly- eteeniastioihin, joissa on sirotinosa.
• ·

Claims (6)

  1. 21 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-hydratsonien valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 Rl [RS] H Γ R6 R --C= N——N =C-- . jl J I Jn '—f (X) T 1-n
  2. 10 R3 jossa R1, R3 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety- tai halogeeniatomi, C^-alkyyli-, hydroksyyli- tai 02 4-aikoksi -ryhmä,
  3. 15 R‘! on vetyatomi tai hydroksyyli-, tert-butyyli-, Cj.g-alkoksi- tai C2.6-alkoksialkyyliryhmä, ja R5 on vetyatomi tai Ci^-alkyyliryhmä tai R'5 ja R5 muodostavat yhdessä renkaan osan, joka on - C (CH3) 2 - A- C (CH3) 2 - ryhmä (jossa A on -CH2CH2-, -CH(CH3)-f 20 -CHUCiO)- tai -CH2CH0H~), R5 on vetyatomi tai metyyli-, etyyli- tai syklopro-pyyli ryhmä, m ja n ovat keskenään erilaisina 0 tai 1 ja X on vetyatomi tai nitro-, metoksi- tai sulfonihap-25 poryhmä tai ryhmä -C02R7, -S (O) nRa (jossa n on 0 tai 2) tai -CONRsR10, jolloin R7 merkitsee vetyä tai C-,_3-alkyyli- tai fenyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella amino-, C^-asyyliamino-, C^-alkyyli- tai Cj^j-alkoksiryhmällä, Re merkitsee C\_3-alkyyliryhmää ja R9 ja 3 0 R10 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai (^..j-alkyy- liryhmää, edellyttäen, että R‘! ja R5 muodostavat yhdessä yl-lämainitunlaisen renkaan tai R4 on haarautunut C.i_6-alhoksi a Ikyyliryhmä, silloin kun R1, R? ja R3 ovat kaikki vetyjä, 35 edellyttäen, että R4 ja R5 muodostavat yhdessä yllä- 22 mainitunlaisen renkaan tai R3 ja R5 ovat kulloinkin isopro-pyyli tai iso- tai tert-butyyli, silloin kun X on vetyatomi tai metoksi- tai nitroryhmä ja silloin kun X on karbok-syyliryhmä ja R1 tai R2 on hydiOksyyliryhmä, ja 5 edellyttäen, että R'! ei ole hydroksyyliryhmä, sil loin kun m on 0, sekä niiden fysiologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) karbonyyliyhdisteet, joilla on kaava Ha 10 Rl R6
  4. 1 T (iia)
  5. 15 R3 jossa R1, R2, R2, R", R5 ja Rs merkitsevät samaa kxiin edellä, saatetaan reagoimaan fenyylihydratsiinien kanssa, joilla on kaava Ula 20 (Ula) • · · • · · : : 25 :***: jossa X merkitsee samaa kuin edellä, tai ·«· ;1;1j b) karbonyyliyhdisteet, joilla on kaava Ilb • R6 M 30 ]_ S • · ··.·. jossa R5 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan rea- • · 35 goimaan fenyylihydratsiinien kanssa, joilla on kaava Illb • · 23 Rl R5\^-y^nHNH2 5 (IIIb) R3 jossa R1, R2, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, ja 10 reaktiotuotteen annetaan mahdollisesti reagoida fy siologisesti sopivan hapon kanssa. • · · • · · • · · ··· ···· • · · • · · ··· ··· • · • · • · · • · · • · • · ··· • · · • · · • · · • · • · · • · · • · 1 2 • · · · • · • · • · · • · • · 2 · • · · • · • · 24 Förfarande för framstäiIning av terapeutiskt an-vändbara fenylhydraroner med formeln I 5 Rl Fr6*1 H Γ R5’ _ Ϊ i f1-m I / \ —C= N-N =c--f y—x 2 yt Jm \1 Jnw (I) T 1-n R3 där Rx, R* och R3 är oberoende av varandra en väte- el-ler halogenatom, en Ci-4-alkyl-, hydroxyl- eller Ci-4-10 alkoxigrupp, R4 är en väteatom eller en hydroxyl-, tert-butyl-, Cj-6-aikoxi- eller C2-6~alkoxialkylgrupp, och R5 är en väteatom eller en Ci-4~alkylgrupp eller Λ C R" och R bildar tillsammans en ringdel, som är en 15 -C (CH3) 2-A~C (CH3) 2-grupp (där A är -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2C(0)- eller -CH2CHOH-) , R6 är en väteatom eller en metyl-, etyl- eller cyklopropylgrupp, , m och n är inbördes olika och är 0 eller 1 och
  6. 20 X är en väteatom eller en nitro-, metoxi- eller sulfonsyragrupp eller en grupp -C02R7, -S(0)„R8 (där n är 0 eller 2) eller -CONR9R10, varvid R7 betecknar väte eller en Ci-3-alkyl- eller fenylgrupp, som eventuellt är substi-tuerad med en eller tvä amino-, C1-4-acyland.no-, Ci-4-alkyl-25 eller Ci-a-aikoxigrupper, R8 betecknar en Ci-3-alkylgrupp och R9 och R10 betecknar oberoende av varandra väte eller en Ci-4-alkylgrupp, förutsatt att R4 och R3 bildar tillsammans en ovan-nämnd ring eller R4 är en förgrenad C4-6-alkoxialkylgrupp, 3 0 dä R1, R2 och R3 är alla väte, förutsatt att R4 och R3 bildar tillsammans en ovan-nämnd ring ellei' R3 och RJ är var och en isopropyl eller 25 iso- eller tert-butyl, dä X är en väteatom eller en meto-xi- eller nitrogrupp och dä X Sr en karboxylgrupp och R1 och R2 är en hydroxylgrupp, och förutsatt act R4 ej är en hydroxylgrupp, dä in Sr 0, 5 samt för framställning av fysiologiskt lampliga salter därav, kännetecknat av att a) karbonylföreningar med formeln Ha Rl R6 fiSYV^° I I (Ha.) R3 där R1, R2, R3, R4, Rb och R6 betecknar samma som ovan, om-10 sätts med fenylhydrasiner med formeln lila Η2ΝΗΝγ^ (Ilia) där X betecknar samma som ovan, eller . b) karbonylföreningar med formeln Hb • · · ..:·1 rs o kXx • · · • · • · • · · 15 där R6 och X betecknar samma som ovan, omsätts med fenyl-hydraziner med formeln IXIb :X: R1 R 2 (rl ib) · · • .1 där R1, r“, r3, r4 och R2 betecknar samma som ovan, och ***** reaktionsprodukten bxingas even tuelle att reagera 20 med en fysiologiskt lämplig svra.
FI900646A 1989-02-10 1990-02-09 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylihydratsonien valmistamiseksi FI119638B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3903990 1989-02-10
DE3903990A DE3903990A1 (de) 1989-02-10 1989-02-10 Phenylhydrazone, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI900646A0 FI900646A0 (fi) 1990-02-09
FI119638B true FI119638B (fi) 2009-01-30

Family

ID=6373811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI900646A FI119638B (fi) 1989-02-10 1990-02-09 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylihydratsonien valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5072042A (fi)
EP (1) EP0382076B1 (fi)
JP (1) JP2859350B2 (fi)
KR (1) KR0168046B1 (fi)
AT (1) ATE84783T1 (fi)
AU (1) AU617036B2 (fi)
CA (1) CA2009690C (fi)
CZ (1) CZ283779B6 (fi)
DE (2) DE3903990A1 (fi)
DK (1) DK0382076T3 (fi)
ES (1) ES2054115T3 (fi)
FI (1) FI119638B (fi)
GR (1) GR3006834T3 (fi)
HU (1) HU205341B (fi)
IL (1) IL93165A (fi)
NO (1) NO172044C (fi)
PL (1) PL164430B1 (fi)
RU (1) RU1826967C (fi)
ZA (1) ZA90962B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2039161B1 (es) * 1992-01-13 1994-04-01 Inst Investigacion Desarrollo Procedimiento de obtencion de nuevas hidrazonas con actividad antiproliferativa.
RU2137750C1 (ru) * 1998-05-19 1999-09-20 Институт органического синтеза Уральского отделения РАН Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
WO2001064646A2 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Tularik Inc. Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
WO2003049698A2 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted hydrazones as inhibitors of cyclooxygenase-2
AU2004218474A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Dekk-Tec, Inc. Resonance modulator for diagnosis and therapy
CA2521056A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrazone derivative
EP1541549A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-15 Exonhit Therapeutics S.A. Tricyclic hydroxamate and benzaminde derivatives, compositions and methods
CN101541348A (zh) * 2005-11-03 2009-09-23 红点生物公司 腙衍生物及其用途
EP2107908A4 (en) * 2007-02-02 2011-07-20 Redpoint Bio Corp USE OF A TRPM5 INHIBITOR TO REGULATE INSULIN AND GLP-1 SECRETION
CN117042759A (zh) * 2021-02-04 2023-11-10 国立大学法人九州大学 Il-31产生抑制剂和含有它的药物组合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2350718A (en) * 1938-12-24 1944-06-06 Bretschneider Hermann Process of preparing alpha, beta-dialkyl-alpha, beta-diaryl-ethanes
DE1668035A1 (de) * 1967-08-10 1971-11-18 Hoechst Ag Substituierte p-Hydroxyphenylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3829492A (en) * 1972-02-04 1974-08-13 Rohm & Haas Fungicidal salicylaldehyde hydrazones and azines
CH570389A5 (fi) * 1972-06-16 1975-12-15 Ciba Geigy Ag
US3809675A (en) * 1972-11-08 1974-05-07 Bell Telephone Labor Inc Phenylhydrazone antioxidants for polyolefins
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
US4265784A (en) * 1979-04-03 1981-05-05 General Electric Company Azine liquid crystal compounds for use in light-control devices
US4588750A (en) * 1982-07-02 1986-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic compositions for reducing sebum secretion
LU85558A1 (fr) * 1984-09-28 1986-04-03 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
US4732904A (en) * 1984-12-24 1988-03-22 Morgan Lee R Antiestrogenic hydrazones

Also Published As

Publication number Publication date
PL164430B1 (pl) 1994-07-29
FI900646A0 (fi) 1990-02-09
NO900633L (no) 1990-08-13
ZA90962B (en) 1991-10-30
KR0168046B1 (ko) 1999-03-20
CA2009690A1 (en) 1990-08-10
NO900633D0 (no) 1990-02-09
CA2009690C (en) 2002-04-16
US5072042A (en) 1991-12-10
CS55990A3 (en) 1992-05-13
DE59000769D1 (de) 1993-03-04
JP2859350B2 (ja) 1999-02-17
IL93165A (en) 1994-02-27
HUT53069A (en) 1990-09-28
AU617036B2 (en) 1991-11-14
HU205341B (en) 1992-04-28
HU900753D0 (en) 1990-04-28
DK0382076T3 (da) 1993-03-22
EP0382076B1 (de) 1993-01-20
NO172044C (no) 1993-06-02
CZ283779B6 (cs) 1998-06-17
EP0382076A1 (de) 1990-08-16
DE3903990A1 (de) 1990-08-30
ATE84783T1 (de) 1993-02-15
ES2054115T3 (es) 1994-08-01
JPH02250856A (ja) 1990-10-08
AU4926390A (en) 1990-08-16
KR900011717A (ko) 1990-08-02
RU1826967C (ru) 1993-07-07
NO172044B (no) 1993-02-22
GR3006834T3 (fi) 1993-06-30
PL283722A1 (en) 1991-02-25
IL93165A0 (en) 1990-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI119638B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyylihydratsonien valmistamiseksi
CZ278011B6 (en) Diaryl acetylenes and process for preparing thereof
CA1101438A (en) Substituted fluoroacylresorcins and drugs, cosmetics and pesticides containing them
US5087743A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
GB2189482A (en) Benzoic benzopyranyl and benzothiopyranyl compounds
IE55485B1 (en) Triphenylimidazolyloxyalkanoic acids and their derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
CS235548B2 (en) Method of tetrahydronaphthalene and indane new derivatives production
AU621453B2 (en) Oxidized diphenylheteroalkanes, the preparation and use thereof
DK170558B1 (da) Naphthyl-aromatiske forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater
US5656619A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
Naik et al. Novel 4-methoxy-2-acetyl benzofuran based chalcones: A new perceptivity into their antioxidant potentials
KR102109151B1 (ko) 잔톤 유도체의 신규한 제조방법, 이로 제조된 신규한 잔톤 유도체 및 이들을 포함하는 조성물
HU192363B (en) Process for producing vinyltetrazolyl-phenyl derivatives
US5041648A (en) Phenylhydrazones of β-ionone
US5248823A (en) Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
EP0382078A1 (de) Aromatische Ketoverbindungen, ihre Herstellung und Arzneimittel sowie Kosmetika daraus
FI63396C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pao gallavsoendringen verkande /2-isopropyl-4-(2-tenoyl-5-metyl/-fenoxiaettiksyra
NZ194515A (en) 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acid, esters and salts; therapeutic compositions