HU205341B - Process for producing phenylhydrazones and pharmaceutical compositions comprising same, as well as cometic preparations containing same - Google Patents

Process for producing phenylhydrazones and pharmaceutical compositions comprising same, as well as cometic preparations containing same Download PDF

Info

Publication number
HU205341B
HU205341B HU90753A HU75390A HU205341B HU 205341 B HU205341 B HU 205341B HU 90753 A HU90753 A HU 90753A HU 75390 A HU75390 A HU 75390A HU 205341 B HU205341 B HU 205341B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
treatment
preparation
Prior art date
Application number
HU90753A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53069A (en
HU900753D0 (en
Inventor
Bernd Janssen
Hans-Heiner Wuest
William V Murray
Michael P Wachter
Stanley Bell
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HU900753D0 publication Critical patent/HU900753D0/hu
Publication of HUT53069A publication Critical patent/HUT53069A/hu
Publication of HU205341B publication Critical patent/HU205341B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C255/65—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms
    • C07C255/66—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms having cyano groups and nitrogen atoms being part of hydrazine or hydrazone groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/46—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having the sulfo groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4021—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új fenil-hidrazonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, valamint ezeket tartalmazó kozmetikai készítmények.
Ismeretes, hogy az olyan stilbénszármazékok, amelyekben az A-vitamin típusú anyagok polién-szerkezete aromás gyűrűkben rögzítve van, gyógyászati hatásokat mutatnak neoplazmák, pattanások, pszoriázis és más bőrbetegségek helyi és szisztemikus kezelésénél. (Lásd a 2 854 354 és 3 534 564 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratokat és a 4 588 750 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást.) Ezen vegyületek hatása azonban nem mindig kielégítő. [Lásd G. L. Peck közleményét: The Retinoids, H. kötet, 391-409. old., Μ. B. Spom és munkatársai szerkesztésében, Academic Press N. Y. (1984); vagy R. Marks és munkatársai, Med. J. Australia 146,3Ί4-3Π (1987) vagy C. E. Orfanos és munkatársai, Drugs 34,459-503 (1987).]
A találmány célkitűzése az, hogy jobb hatásspektrumú vegyületeket bocsásson rendelkezésre.
Kísérleteink során felfedeztük, hogy az (I) általános képletű új fenil-hídrazonszármazékok- a képletben R1, R2, R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy acetoxi-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, hidroxiícsoport, tere- butilcsoport, vagy 2-6 szénatomos alkoxi-alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy
R4 és R5 együtt egy -C(CH3)2-A-C(CH3)2- általános képletű gyűrűrészt (ahol A jelentése etilén-, oxo-etilén- vagy hidroxi-etilén-csoportot jelent) vagy (CH2)3C(CH3)2-, O(CH2)2C(CH3)2-, -C(CH3)2CH(CH5)C(CH3)2- vagy -NHC(O)CH2C(CH3)2 képletű gyűrűrészt képeznek, azzal a fenntartással, hogy R4és R5 együtt egy fenti típusú gyűrűrészt képeznek, vagy R4 jelentése elágazó láncú 4-6 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-alkilcsoport, ha R1, R2 és R3 hidrogénatomokat jelentenek;
R6 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy ciklopropil-csoport;
m és n jelentése egymástól eltérően 0 vagy I;
X jelentése hidrogénatom, nitro-, metoxivagy cianocsoport, szulfocsoport vagy di(l—4 szénatomos alkil)-foszfitcsoport, CO2R, -S(O)n.R8 - n’ értéke 0 vagy 2 vagy -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyekben
R7 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport és
R8 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R9 és R10 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy együtt piperidino-, piperazino-, morfolino, vagy biomorfolino gyűrűt képeznek, azzal a fenntartással, hogy R4 és R5 együtt egy előbb megadott típusú gyűrűrészletet képeznek, vagy R3 és R5 mindig izopropil- vagy izobutilvagy terc-butilcsoportot jelentenek, ha X jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport, és ha m értéke 0, R4 hidroxilcsoporttól eltérő valamint fiziológiásán elviselhető sóik jobb hatásspektrummal rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek közül azok előnyösek, amelyek képletében - amennyiben R1 és R2 hidrogénatomokat jelentenek - R3 és R5jelentése előnyösen elágazó láncú alkilcsoport, vagy R4 és R5 együtt gyűrűrészt képeznek.
Amennyiben R1, R2 vagy R3 jelentése halogénatom, úgy előnyös, ha fluor- és klóratomok.
Előnyösek továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése -CO2R7-, -S(O)n-R8 vagy
-CONR9R10 általános képletű csoport, amelyekben
R7 jelentése hidrogénatom, és R8 jelentése metil- vagy etilcsoport.
Az új (I) általános képletű vegyületek részben tartalmaznak királis centrumokat, és általában diasztereomer keverékekként, illetve racemátokként keletkeznek. Az így kapott racemátok azután például oldhatósági különbségek alapján vagy oszlopkromatográfiával elválaszthatók és tiszta formában elkülöníthetők. Az enantiomer párokból ismert módszerekkel egységes enantiomerek nyerhetők. Mind ezek, mind elegyeik (racemátjaik) a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. Gyógyszerkészítmények és kozmetikai szerek hatóanyagaiként mind az egységes diasztereomereket, illetve enantiomereket, mind ezek izomereit használhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek némelyike savas természetű hidrogénatomot tartalmaz, és ezért bázisokkal szokásos módon fiziológiásán elviselhető, jő vízoldhatóságú sóvá alakítható. Alkalmas sók például az ammónium-, alkálifém-, főként nátrium-, kálium- és lítiumsók, vagy alkáliföldfémsók, főleg a kalciumvagy magnéziumsók, valamint alkalmas szerves bázisokkal, így rövid szénláncú alkil-aminokkal, például metil-aminnal, etil-aminnal vagy ciklohexil-aminnal, vagy szubsztituált rövid szénláncú alkil-aminokkal, főként hidroxi-szubsztituált alkil-aminokkal, például dietanol-aminnal, trietanol-aminnal vagy trisz(hidroximetil)-amino-metánnal valamint piperidinnel vagy moifolinnal képzett sók.
A jelen találmány tárgya tehát eljárás az előbbiekben megadott (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely eljárásban
a) egy (Ila) általános képletű karbonilvegyületet - a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos egy (Illa) általános képletű fenil-hidrazin-szárma2
HU 205 341 Β zékkal - a képletben X jelentése az előbb megadottakkal azonos - reagáltatunk, vagy
b) egy (Ilb) általános képletű karbonil-vegyületet - a képletben R6 és X jelentése az előbb megadottakkal azonos - egy, (Illb) általános képletű fenil-hidrazinszármazékkal - a képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az előbb megadottakkal azonos kondenzálunk.
A reakciót önmagában ismert módon [lásd például „Methoden dér Organischen Chemie”, szerk. Eugen Müller, VII/1. kötet, 461—466. old., Thieme Verlag, Stuttgart. (1954) és VII/2b kötet 1954-1957. old., Thieme Verlag, Stuttgart (1976), valamint X/2. kötet, 410414. old., Thieme Verlag, Stuttgart (1967)] végezhetjük, adott esetben valamilyen oldószer vagy hígítószer jelenlétében, adott esetben valamilyen katalizátor hozzáadása mellett és adott esetben valamilyen vízmegkötő szer alkalmazásával 10°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen a (II) és (III) általános képletű vegyüíetek ekvimoláris mennyiségeinek reakciójával vagy adott esetben valamelyik komponenst legfeljebb 15 mól% feleslegben alkalmazva.
Előnyös oldószerek és hígítószerek, szénhidrogének, például heptán, ciklohexán, toluol vagy xilol, továbbá alifás alkoholok, például metanol, etanol és izopropanol, valamint ciklohexanol és etilénglikol, ennek mono- és dialkil-éterei, glicerin, továbbá éterek, például dietil-éter, diizopropil-éter és metil-terc-butil-éter vagy tetrahidrofurán és dioxán. Ezenkívül említhető még ecetsav, amidok, például dimetil-formamid vagy Nmetil-pirrolidon, valamint piridin, szulfolán és víz vagy ezek megfelelő elegyei.
Reakciógyorsítókként ásványi savak, például sósav vagy kénsav, előnyösen karbonsavak, például ecetsav vagy trifluor-ecetsav, valamint alkálisóik jönnek számításba. Szolgálhatnak azonban katalizátorként bázisok, például piridin vagy morfolin is.
Vízmegkötő szerként szervetlen sók, például vízmentes nátrium-karbonát vagy magnézium-szulfát vagy molekulasziták is alkalmazhatók; adott esetben lipofil közegben végzett munkánál a reakció során keletkező víz elválik.
A reakció végezhető atmoszferikus vagy annál magasabb nyomáson is.
A (II) általános képletű kiindulási vegyüíetek részben ismertek (lásd például a 3 602 473, 3 434 942, 3 434 944 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratokat), vagy arilalkil-ketonok előállítására ismert szokásos módszerekkel, például Friedel-Crafts acilezéssel [H. 0. House: „Modern Synthetic Reactions”, 2. kiadás, W. A. Benjámin Inc. Menlo Park, CA (1972) 792. oldaltól, valamint az ott idézett szakirodalom], vagy a megfelelő alkil-benzolok oxidációjával (lásd H. 0. House előbb idézett könyvét a 288. oldalától és az ott idézett irodalmat), valamint benzaldehid-származékok előállítására ismert módszerekkel, például aromások Vilsmeyer szerint végzett formilezésével [lásd De. Meheas, Bull. Soc. Chem. Fr. 1989-1999 (1962) és az ott idézett irodalmat] vagy a megfelelő benzoil-halogenidek redukciójával (lásd Fuson cikkét Patai: „The Chemistry of the Carbonyl Group” című összeállítása
1. kötetének 211-232. oldalain, Interscience Publ. N. Y. 1966 vagy Wheeler cikkét Patai: „The Chemistry of Acyl Halides” című összeállítása 231-251. oldalain, Interscience Publ., N. Y. 1972) vagy benzonitrilszármazékok redukciójával (lásd J. March: „Advanced Organic Chemistry”, 2. kiadás, McGraw-Hill Kogakusha Ltd,, Tokyo, 1977, 835-836. old. és az ott idézett irodalmat).
A (III) általános képletű kiindulási vegyüíetek szintén ismertek (lásd „Methoden dér Organischen Chemie”, szerk. Eugen Müller, X/2. kötet, 169-315. old., Thieme Verlag, Stuttgart 1967) vagy aril-hidrazinok előállítására általánosan ismert módszerekkel előállíthatók.
A jelen találmány szerint előállítható vegyüíetek és fiziológásan elviselhető sóik farmakoiógiai tulajdonságaik alapján a bőr, a nyálkahártyák és belső szervek prekancerózisainak és karcinómáinak helyi és szisztemikus kezelésére és megelőzésére, valamint akne, pszoriázis és patológiásán elváltozott elszarusodással járó bőrmegbetegedések, főleg bőrpikkelyesedés (ichthyosis), Darier-kór, sömör, leukoplakia helyi és szisztemikus kezelésére, de vitiligo, ekcéma és szemölcsök, továbbá szemszárazság és más szaruhártyamegbetegedések ellen is használhatók, továbbá használhatók reumás betegségek, különösen az ízületek, izmok, inak és a mozgásszervek más részeinek ilyenfajta gyulladásos és degeneratív megbetegedéseinek kezelésére. A bőrbetegségek és a napsugárzás behatása vagy gyógyszerek, például kortikoszteroidok által kiváltott sorvadás és feltételes bőrkárosodások gyógyítása mellett előnyös indikációs terület prekancerózisok és tumorok megelőző kezelése.
A farmakoiógiai hatások például a következő vizsgálati modellekben mutathatók ki:
A találmány szerint előállítható vegyüíetek hörcsög hörgőszövetén in vitro fokozzák az A-vitamin-hiány után fellépő elszarusodást. Az elszarusodás a karcinogenezis korai szakasza, ami hasonló vizsgálatban in vivő kémiai vegyületekkeí, nagy energiájú besugárzással kiváltott iniciálás vagy vírusos sejttranszformáció után a találmány szerinti (I) általános képletű vegyietekkel gátolható. Ez a metodika a Cancer Rés. 36, 964-972 (1972)-ből, a Natúré 250, 64-66 (1974) és Natúré 253,47-50 (1975)-ből vehető.
Ezenkívül a találmány szerint előállítható vegyietek gátolják bizonyos kórosan elváltozott sejtek szaporodási sebességét. Ez a módszer a J. Natl. Cancer. Inst. 50, 1035-1041 (1978)-ból az Experimental Cell Research 117,15-22 (1978)-ből, és a Proc. Acad. Sci. USA 77,2937-2940 (1980)-ból vehető.
A találmány szerint előállítható vegyüíetek ízületigyulladás-ellenes hatása szokásos módon állatkísérletekben adjuvánssal kiváltott ízületigyulladás- vagy streptococcus-sejtfallal kiváltott ízületigyulladás-modellekben határozható meg. A bőrgyógyászati hatásosság, például akne kezelése esetén többek között a komedolitikus hatás útján és azon képességgel mutatható
HU 205 341 Β ki, amely a ciszták számát csökkenti rhino-egér modellkísérletben.
Ezt a módszert L. H. Kligman és munkatársai írták le [The Journal of Investigative Dermatology 73, 354358 (1978)].
A bőrgyógyászati hatásosság további mérésére szolgálhat még a faggyúmirigyek működésének csökkentése, és ezáltal a hörcsög mellékszervében észlelhető erősen csökkent faggyútermelés. Ezt a módszert E. C. Gomez írta le. [J. Am. Dermatol. 6, 746-750 (1982)].
Meghatározható továbbá állatkísérletekben az ultraibolyafénnyel kiváltott bőrkárosodásoknak a találmány szerint előállítható vegyületekkel elérhető csökkentése, illetve megszűntetése. Ezt a módszert L. H. Gligman és munkatársai írták le. [Connect. Tissue Rés. 12, 139-50 (1984) és Journal ofthe American Academy of Dermatology 15, 779-785 (1986)].
A fentieknek megfelelően szintén a jelen találmány tárgyát képezi egy eljárás helyi és szisztemikus alkalmazásra szánt olyan kozmetikai szerek és gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak a szokásosan használt hordozók és hígítószerek mellett, illetve az (I) általános képletű vegyületek ilyen gyógyszerkészítmények és kozmetikai szerek előállítására való felhasználása.
A szerek szájon át, parenterálisan vagy helyileg alkalmazhatók. Ilyenfajta készítmények például tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok vagy szuszpenziők, infúziós vagy injekciós oldatok, valamint paszták, kenőcsök, zselék, krémek, testápoló szerek, púderok, oldatok vagy emulziók és hajtógázos permetek.
A gyógyszerkészítmények vagy kozmetikai szerek a találmány szerint előállítható vegyületeket helyi alkalmazás esetén 0,001-1%-os koncentrációban, előnyösen 0,001-0,1%-os koncentrációban, szisztemikusan alkalmazható gyógyszerkészítményekként előnyösen egységdózisként 0,1-250 mg mennyiségben tartalmazzák, és naponta egy vagy több dózisban alkalmazandók a betegség fajtájától és súlyosságától függően.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket és kozmetikai szereket a szokásos szilárd vagy folyékony hordozókkal vagy hígítószerekkel és a szokásosan használt gyógyszertechnológiai segédanyagokkal a kívánt alkalmazási formának megfelelően alkalmas adagokban keverve ismert módon állítjuk elő. Szájon át való beadásra szánt alkalmas készítményformák például tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy depóformák. Tabletták például a hatóanyag ismert segédanyagokkal, például inért hígítószerekkel, így dextrózzal, cukorral, szorbittal, mannittal, polivinilpirrolidonnal, málasztószerekkel, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosítószerekkel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy depóhatás eléréséhez megfelelő szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, (karboxi-metil)-cellulőzzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinilacetáttal való keverésével állíthatók elő. A tabletták több rétegből is állhatnak.
Drazsék a tablettákhoz hasonlóan készített magok szokásosan a drazsébevonatokhoz használt anyagokkal, például polivinilpirrolidonnal vagy sellakkal, gumiarábikummal, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral végzett bevonásával készíthetők. A drazsébevonat is állhat több rétegből, amelyeknél a fentebb a tablettáknál említett segédanyagok használhatók.
A találmány szerinti hatóanyagokkal készített oldatok és szuszpenziók ezenkívül ízjavító szereket, így szacharint, ciklamátot vagy cukrot, valamint például aromaanyagokat, így vanillint vagy narancskivonatot is tartalmazhatnak. Tartalmazhatnak továbbá szuszpendáló segédanyagokat, így nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt vagy konzerválószereket, így p-hidroxr-benzoátokat. A hatóanyagokat tartalmazó kapszulák például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot valamilyen inért hordozóval, így tejcukorral vagy szorbittal keverjük és zselatinkapszulákba töltjük.
Helyi alkalmazásra szánt kozmetikai szerek és gyógyszerkészítmények célszerű szokásos alkotórészei például a következők:
anionos, kationos valamint nem -ionos emulgeátorok és emulzióstabilizátorok, amelyek egyidejűleg állományjavítók és gélképzők is lehetnek, mint polivinilpirrolidon, zsíralkoholok, glicerin-monosztearát, poliakrilsavak, cellulóz-származékok és etilén-oxid/propilénoxid blokkpolimerek, szilárd vagy folyékony olajkomponensek, illetve ásványi, növényi vagy állati eredetű zsiradékok, szintetikus észterolajok, így triglicerid-észterek, és izopropilmirisztát, hidrofil komponensek, így glicerin, polietilénglikol és propilénglikol.
Kozmetikumok alkotórészeiként említhetők továbbá például fényvédő szerek, bamítószerek, konzerválószerek, antioxidánsok, pigmentek, színezékek, éterikus olajok és parfümolajok, vitaminok, növénykivonatok, kollagén stb. Ezek az anyagok például a CTFA, Cosmetic Ingredient Dictionary (3. kiadás, Washington, 19S2)-ból vehetők.
- A kiindulási vegyületek előállítása a következőképpen történhet:
A) példa:
2-Formil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-l,4dimetoxi-naftalin.
92,9 g (0,37 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-l,4-dimetoxi-naftalint és 52,5 g (0,37 mól) hexametilén-tetramint 350 ml trifluor-ecetsavval 2 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet utána vákuumban bepároljuk, a maradékot jégre öntjük, az elegyet szilárd nátrium-karbonáttal semlegesítjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A vízzel mosott és magnézium-szulfáton szárított extraktumokból az oldószer ledesztillálása után olajos maradékot kapunk. A flashkromatográfiával végzett tisztítás 45 g cím szerinti vegyületet szolgáltat, amelyet heptánból átkristályosítunk. Olvadáspont: 55-57 °C.
HU 205 341 Β
B) példa:
[2,3-Dihiclro-l,l,2,3,3-pentametil-5(lH)-indenil]ciklopropil-keton.
125 g (0,94 mól) vízmentes alumínium-klorid 185 ml vízmentes metilén-dikloriddal hűtés közben készített szuszpenziójához 125 g (1,2 mól) ciklopropán-karbonsav-kloridot és utána 0-5 °C-on 230 ml vízmentes metilén-dikloridban oldott 158 g (0,84 ml) 2,3-dihidrol,l,2,3,3-pentametil-(lH)-indánt csepegtetünk. A reakcióelegyet éjszakán keresztül 5 °C-on keverjük, jégre öntjük, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-karbonát oldattal és vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékból desztilláció után 159 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
Forráspont: 120-125 °C/52 Pa (0,4 Hgmm).
C) példa:
(3,5-Di-terc-butil-fenil)-hidrazin.
g (0,107 mól) 3,5-di-terc-butil-anilint 20 ml vízben 80 °C-on cseppenként elegyítünk 5,7 g (50 mmól) hidroxilamin -O-szulfonsavval; lehűtés után a csapadékot kiszűrjük,és toluollal megforraljuk. A maradékot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, metilén-dikloriddal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után olajat kapunk, amelyet szilikagélen heptán : etil-acetát (10: 1) eleggyel eluálva kromatografálunk. Az elreagálatlan kiindulási anilinvegyület elválasztása után a címszerinti vegyületet heptámetil-acetát (10 : 3) rendszernél eluáljuk. Ily módon 3,5 g olajat kapunk, amelyet dietil-éterből dietil-éteres sósavoldattal színtelen sóként kristályosítunk: Olvadáspont: 196-199 °C.
A végtermékek előállítása:
1. példa
5,6,7,8-Tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-l,4-dimetoxinaftalin-2-karbaldehid-N-(4-karboxi-fenil)-hidrazon.
8,3 g (30 mmól) 2-formil-5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-l,4-dimetoxi-naftálin [A) példa] és 4,6 g (30 mmól) (4-karboxi-fenil)-hidrazin 75 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét keverés közben visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakció befejezése után az oldószert eldesztilláljuk. A maradékból metanolból végzett átkristályosítás után 8,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 238-245 °C)
2. példa [2,3-Dihidro-l,l,2,3,3-pentametil-5(lH)-indenil]ciklopropil-keton-N-(4-karboxi-fenil)-hidrazon.
7,7 g (30 mmól) [2,3-dihidro-l,l,2,3,3-pentametil5(lH)-indenil]-ciklopropil-keton [B) példa] és 4,6 g (30 mmól) (4-karboxi-fenil)-hidrazin 75 ml tetrahidrofuránnal, 10 ml etanollal és 2 ml ecetsavval készített elegyét visszafolyató hűtő alatt keverés közben forraljuk. A reakció befejeződése után az oldatot bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjük. így 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 227-231°C.
3. példa
1,2,3,4-Tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-naftalin-6-karbaldehid-N-(4-karboxi-fenil)-hidrazon.
5,0 g (23 mmól) 1,2,3,4-tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-naftalin-6-karbaldehid és 3,8 g (25 mmól) (4-karboxi-fenil)-hidrazin 50 ml tetrahídrofuránnal készített elegyét keverés közben 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a reakcióelegyet heptánra öntjük, a. csapadékot kiszűrjük és metanolból átkristályosítjük. így 5,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 260 °C.
4. példa (1,2,3,4-Tetrahidro-1,1,4,4-tetrametil-6-naftil)-metilketon-N-(4-karboxi-fenil)-hidrazon.
5,0 g (22 mmól) (l,2,3,4-tetrahidro-l,l,4,4-tetrametil-6-naftil)-metil-ketont és 3,8 g (25 mmól) (4-karboxi-fenil)-hidrazint a 3. példa szerint reagáltatunk, és etanolból végzett átkristályosítás után 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 250 °C.
5. példa
4-(Metoxi-karbonil)-benzaldehid-N-(3,5-di-terc-bu til-fenil)-hidrazon.
3,5 g (15 mmól) (3,5-di-terc-butil-fenil)-hidrazint és 2,6 g (15 mmól) 4-formil-benzoesav-metil-észter 150 ml tetrahidrofurán/etanol (1:1) eleggyel készített oldatát keverés közben 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot forráspontig melegített etanollal digeráljuk, majd lehűtés után kiszűrjük, és etanollal mossuk. Vákuumban szobahőmérsékleten végzett szárítás után 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 215-220 °C.
6. példa
4-Karboxi-benzaldehid-N-(3,5-di-terc-butil-fenil)hidrazon.
2,2 g 5. példában előállított észtert 70 ml etanol/dimetil-szulfoxid/víz (3:3:1) elegyben 3 g kálium-hidroxiddal 1 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet 140 ml jeges vízbe 'öntjük, az elegy pH-ját 2 n sósavoldattal 2-re állítjuk, és a csapadékot kiszűrjük. Metanolból végzett átkristályosítás után 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 208-213 °C).
Az 1-6. példákban leírtak szerint állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (F) általános képletű vegyületeket.
HU 205 341 Β
1. táblázat
Szám R1 R2 R3 R4 R5 .m n R6 X Olvadáspont (’C)
7 H H H -C(CH3)2CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -och3 142-146
8 H H H -C(CH3)2CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H .-no2 227-231
9 H H H -C(CH3)2CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H SO2CH3 228-233
10 H H H -C(CH3)2-CH2C0-C(CH3)2- 1 0 -ch3 -co2h 275-279
11 H -OH c2h5 H c2h5 1 0 -ch3 -co2h 239-241
12 H -ch3 H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -co2h 216-220
13 H H H -C(CH3)2-CH(CH3)-C(CH3)2- 1 0 -C2H5 -co2h 266-269
14 H H H -C(CH3)2-COCH2-C(CH3)2- 1 0 -ch3 -co2h 302-305
15 H H H -C(CH3)2-CH(CH3)-C(CH3)2- 1 0 -ch3 -co2h 268-274
16 H H H -NHCO-CH2-C(CH3)2- 1 0 -ch3 -co2h 293-297
17 H -OCH3 H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 -ch3 -co2h 230-234
18 H -ch3 H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 -ch3 -co2h 275-278
19 H H H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 QH2 -cú| ch2 -co2h 243-245
20 H F H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 -ch3 -co2h 256-260
21 H H -ch3 -OCH2CH2-C(CH3)2- 1 0 -ch3 -co2h 215-218
22 -OC4H9 -ch3 H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -co2h 155-156
23 H H H -CH2CH2CH2C(CH3)2- 1 0 -ch3 -co2h 227-231
24 -och3 -ch3 H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -co2h 220-223
25 H -och3 H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -co2h 257-260
26 -och3 -och3 H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -so2ch3 92-94
27 H F H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2— 1 0 H -co2h 234-237
28 H · H -C(CH3)3 H -C(CH3)3 1 0 H -co2h 259-262
29 -OH -ch3 H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -co2h 297-300
30 H H -C(CH3)3 -OH -C(CH3)3 1 0 H -co2h 248-249
31 H H H -C(CH3)2-CH2(OH)-C(CH3)2- 1 0 H -co2h 236-240
32 H H H -C(CH3)3 H 1 0 -c2h5 -CO2H 212-215
33 H H H -C(CH3)3 H 1 0 -ch3 -co2h 260-262
34 H H -OC(CH3)3 H H 1 0 -ch3 -co2h 214-217
35 H H -CH(CH3)2 -OH ~CH(CH3)2 1 0 -ch3 -co2h 217-220
36 H H H -C(CH3)2OCH3 H 1 0 Η -co2h 196-200
37 H H H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 Η H 80-82
38 H H H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -CN 112-114
39 H H H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -CO2C2H5 207
40 H H H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -conh2 223
41 -OAc H -OAc -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- ' 1 0 H -co2h 186-189
42 -OH H -OH -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -co2h 247-251
43 H -OAc -c2h5 H -c2h5 1 0 -ch3 -co2h 195-199
44 H H H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -so3h 280 (bomlik)
HU 205 341 Β
Szám ' R1 R2 R3 R4 R5 m n R6 X Olvadáspont (°C)
45 H -ch3 H -C(CH3)2-CH(CH3)-CH2- C(CH3)2- 1 0 -ch3 -co2h 231-237
46 H H H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 -ch3 -so2ch3 211-214
47 H H H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -so2c2h5 177-181
48 H H H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)3- 0 0 H -so2c2h5 188-190
49 H H H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)3- 0 1 H -co2ch3 141-143
50 H H H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)3- 0 1 H -co2h 187-189
51 -och3 H -och3 -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -so2ch3 255-258
52 H -och3 H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -so2ch3 232-236
53 H F H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -so2ch3. 244-247
54 H H -C(CH3)3 H -C(CH3)3 1 0 H -so2ch3 190-192
55 -OCH3 -ch3 H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -so2ch3 224-227
56 -OH -ch3 H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -so2ch3 331-335
57 H H -C(CH3)3 -OH -C(CH3)3 1 0 H -so2ch3 206-209
58 H F H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 -ch3 -so2ch3 190-193
62 H H -C(CH3)3 -OH -C(CH3)3 1 0 -ch3 -so2ch3 233-236
63 H H -C(CH3)3 -OH -C(CH3)3 1 0 -ch3 -co2h 249-250 (bomlik)
64 H H H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 H -PO(OCH3)2 205-207
65 H H -C(CH3)3 OH -C(CH3)3 1 0 -ch3 -co2ch3 180-182
66 H H -C(CH3)3 OH -C(CH3)3 1 0 ch3 -so2c2h5 163
67 H H -C(CH3)3 OH -C(CH3)3 1 0 ch3 -50201(0% 120
68 H H -C(CH3)3 -OH -C(CH3)3 1 0 -ch3 -conh2 212
69 H H -C(CH3)3 -OH -C(CH3)3 1 0 -ch3 -co2c2h5 129-132
70 H H -C(CH3)3 -OH -C(CH3)3 1 0 -ch3 -CO2C6Hs 209-210
71 -och3 -och3 H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2 1 0 H -co2h 171-174
72 H H H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 -ch3 -δ02Ο1(α% 156-159
73 H H H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)3- 1 0 Η -SO2CH(CH3)2 205-206
74 H H -C(CH3)3 H -C(CH3>3 1 0 Η -so2c2h5 222-224
75 H H -C(CH3)3 H -C(CH3)3 1 0 Η -SO2CH(CH3)2 203-205
76 H H -C(CH3)3 -OH -C(CH3)3 1 0 -ch3 -SO2hT) 201-203
77 H H -C(CH3)3 -OH -C(CH3)3 1 0 H-(CH3 /—\ -S02N NH '_t 267-273
78 H H -C(CH3)3 -OH -C(CH3)3 1 0 -ch3 -50^0 216-219
79 H H -C(CH3)3 -OH -C(CH3)3 1 0 -ch3 !—\ -CON S \_t 233-237
80 -OC3H7 -CH3 H -C(CH3)2-CH2-CH2-C(CH3)2- 1 0 Η -CO2H 199-200
81 -oc2h5 -ch3 H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 Η -co2h 214-216
82 H H H -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- 1 0 Η -soch3 257-259
83 H H -C(CH3)3 -OH -C(CH3)3 1 0 Η -sö3h 230-247
84 H H -C(CH3)3 H -C(CH3)3 1 0 -ch3 -so3h 251-260
HU 205 3 41 Β
46. példa
Leírás a 46.számú vegyület előállításához.
(1,2,3,4-Tetrahidro-l ,1,4,4-tetrametil-6-naftil)-meti l-keton-N-(metiIszulfonil-fenil)-hidrazon(antiizomer).
4,7 g (20 mmól) (l,2,3,4-tetrahidro-l,l,4,4-tetrametil-6-naftil)-metíl-ketont és 4,0 g (20 mmól) (4-metilszulfonil-fenil)-hidrazint 60 ml etanolban visszafolyó hűtő alatt forralunk. A reakció befejeződése után a csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk, és 50°C-on vákuumban szárítjuk. Ily módon 7,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 211-214 °C.
46a) példa (l,2,3,4-Tetrahidro-l,l,4,4-tetrametil-6-naftiI)-metilketon-N-(4-metilszulfoniI-fenil)-hidrazon (szín-izomer).
Az előbbi példában előállított vegyület anyalúgját szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen heptán/etilacetát (99: l)-től (80:20)-ig változó arányú eleggyel kromatografáljuk. A megfelelő eluátumok bepárlása után 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 216-218 °C.
Gyógyszerkészítmény-példák:
85. példa
250 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta.
1000 tabletta összetétele:
2. példa szerinti hatóanyag 250 g
Burgonyakeményítő 100 g
Tejcukor 50 g
4%-os zselatinodat 45 g
Talkum 10 g
Elkészítés:
A finoman elporított hatóanyagot, burgonyakeményítőt és tejcukrot összekeverjük. A keveréket körülbelül 45 g 4%-os zselatinoldattal átnedvesítjük, finomszemcsésre granuláljuk és megszárítjuk. A száraz granulátumot megszitáljuk, 10 g talkummal keverjük, és egy körtárcsás tablettázógépen tablettákká préseljük.
A tablettákat polipropilénből készített, jól záró tároló edényekbe töltjük.
86. példa
0,1 % hatóanyag-tartalmú krém.
7. példa szerinti hatóanyag 0,1 g
Glicerin-monosztearát 10,0 g
Cetilalkohol 4,0 g
Polietilénglikol-400-sztearát 10,0 g
Polietilénglikol-szorbitán-monosztearát 10,0 g
Propilénglikol ' 6,0 g p-Hidroxi-benzoesav-metil-észter 0,29 g
Ionmentesített vízzel kiegészítve 100,0 g-ra. Elkészítés:
A legfínomabbra elporított hatóanyagot propilénglikollal szuszpendáljuk, és a szuszpenziót a 65 °C-ra melegített, glicerin-monosztearátból, cetilalkolból, polietílénglikol-400-szteaiátból és polietilénglikol-szorbitán-monosztearátból készült olvadékhoz keverjük. Ebben a keverékben emulgeáljuk a p-hidroxi-benzoesav-metil-észter vízzel készült, 70 °C-os oldatát. Lehűlés után a krémet kolloidmalomban homogenizáljuk és tubusokba töltjük.
87. példa
0,1% hatóanyag-tartalmú púder
4. példa szerinti hatóanyag 0,1 g
Cink-oxid 10,0 g
Magnézium-oxid 10,0 g
Finomdiszperz szilikagél 2,5 g
Magnézium-sztearát 1,0 g
Talkum 76,4 g
Elkészítés:
A hatóanyagot légsugaras malomban mikronizáljuk, és a többi alkotórésszel homogénen összekeverjük. A keveréket egy 7. számú szitán áttörjük, és adagolófeltéttel ellátott polietilén tárolóedénybe töltjük.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű fenil-hidrazon-származékok - a képletben
    R1, R2, R3jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy acetoxi-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, terc-butilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkoxi-alkilcsoport;
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R4 és R5 együtt egy -C(CH3)2-A-C(CH3)2- általános képletű gyűrűrészt (ahol A jelentése etilén-, oxo-etílén- vagy hidroxi-etilén-csoportot jelent) vagy «CÍCHjJr, -OÍCH^CHj)^, -C(CH3)2CH(CH3)C(CH3)2- vagy -NHC(0)-CH2C(CH3,2képletű gyűrűrészt képeznek, azzal a fenntartással, hogy R4 és R5 együtt egy fenti típusú gyűrűrészt képeznek, vagy R4 jelentése elágazó láncú 4-6 szénatomos alkoxi- vagy alkoxi-alkilcsoport, ha R1, R2 és R3 hidrogénatomokat jelentenek;
    R6 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy ciklopropil-csoport;
    m és n jelentése egymástól eltérően 0 vagy 1;
    X jelentése hidrogénatom, nitro-, metoxi vagy cianocsoport, szulfocsoport vagy dí(l—4 szénatomos alkíl)-foszfilcsoport, CO2R7, -S(O)„’R8-n’ értéke 0 vagy 2-vagy -CONR9R10 általános képletű csoport, amelyekben
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilvagy fenilcsoport; és
    R8 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport
    R9 és R10 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, vagy együtt piperidino-, piperazino-, morfolino- vagy biomorfolino gyűrűt képeznek, azzal a fenntartással, hogy R4 és R5 együtt egy előbb megadott típusú gyűrűrészletet képeznek, vagy R3 és R5 mindig izopropil- vagy izobutil- vagy térc-butilcsoportot jelentenek, ha X jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport, és ha m értéke 0, R4 hidroxilcsoporttól eltérő 8
    HU 205 341 B valamint fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Ila) általános képletű karbonil-vegyületet a képletben
    R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos (Illa) általános képletű fenil-hidrazin-származékkal a képletben
    X jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos reagáltatunk; vagy
    b) egy (Ilb) általános képletű karbonil-vegyületet a képletben
    R6 és X jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos (Illb) általános képletű fenil-hidrazin-származékkal a képletben
    R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadottakkal azonos reagáltatunk;
    és a kapott (I) általános képletű terméket kívánt esetben egy savval reagáltatva fiziológiásán elviselhető sóvá alakítjuk.
  2. 2. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények eiőáih'tására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű fenil-hidrazon-származékot a képletben
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n és X jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadottakkal azonos vagy sóját a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal keverünk össze, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 0,001-ltömeg%-nyi (I) általános képletű fenil-hidrazon-származékot keverünk a szokásos segédanyagokkal.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás szisztemikus alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egységdózisonként 0,1-250 mg (I) általános képletű fenil-hidrazon-származékot keverünk a szokásos segédanyagokkal.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy akne vagy pszoriázis vagy más kóros elszarusodással járó bőrbetegségek, valamint ekcémák, szemölcsök, és vitiligo kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bőr ultraibolya fény által okozott vagy iatrogén károsodásainak kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
  7. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szemszárazság és más szaruhártya-megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményeket állítunk elő.
  8. 8. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy prekancerózisok és tumorok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményeket állítunk elő
  9. 9. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy reumás és ízületi gyulladásos betegségek kezeiére szolgáló gyógyszerkészítményeket állítunk elő
  10. 10. Kozmetikai szer, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 0,001-1 tömeg% 1. igénypont szerinti (I) általános képletű fenil-hidrazon-származékot - a képletben
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n és X jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott vagy fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazza a szokásos kozmetikai hordozó- és segédanyagokkal együtt.
HU90753A 1989-02-10 1990-02-09 Process for producing phenylhydrazones and pharmaceutical compositions comprising same, as well as cometic preparations containing same HU205341B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3903990A DE3903990A1 (de) 1989-02-10 1989-02-10 Phenylhydrazone, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900753D0 HU900753D0 (en) 1990-04-28
HUT53069A HUT53069A (en) 1990-09-28
HU205341B true HU205341B (en) 1992-04-28

Family

ID=6373811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90753A HU205341B (en) 1989-02-10 1990-02-09 Process for producing phenylhydrazones and pharmaceutical compositions comprising same, as well as cometic preparations containing same

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5072042A (hu)
EP (1) EP0382076B1 (hu)
JP (1) JP2859350B2 (hu)
KR (1) KR0168046B1 (hu)
AT (1) ATE84783T1 (hu)
AU (1) AU617036B2 (hu)
CA (1) CA2009690C (hu)
CZ (1) CZ283779B6 (hu)
DE (2) DE3903990A1 (hu)
DK (1) DK0382076T3 (hu)
ES (1) ES2054115T3 (hu)
FI (1) FI119638B (hu)
GR (1) GR3006834T3 (hu)
HU (1) HU205341B (hu)
IL (1) IL93165A (hu)
NO (1) NO172044C (hu)
PL (1) PL164430B1 (hu)
RU (1) RU1826967C (hu)
ZA (1) ZA90962B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2039161B1 (es) * 1992-01-13 1994-04-01 Inst Investigacion Desarrollo Procedimiento de obtencion de nuevas hidrazonas con actividad antiproliferativa.
RU2137750C1 (ru) * 1998-05-19 1999-09-20 Институт органического синтеза Уральского отделения РАН Замещенные ди(формиларил)полиэфиры, или их координационные соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
AU2001245401A1 (en) 2000-03-01 2001-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
AU2002351331A1 (en) 2001-12-10 2003-06-23 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted hydrazones as inhibitors of cyclooxygenase-2
JP2006521381A (ja) * 2003-02-28 2006-09-21 デック−テク インコーポレーティッド 診断および治療のための共鳴調節物質
EP1612204A4 (en) * 2003-03-31 2007-04-11 Daiichi Seiyaku Co HYDRAZONE DERIVATIVE
EP1541549A1 (en) 2003-12-12 2005-06-15 Exonhit Therapeutics S.A. Tricyclic hydroxamate and benzaminde derivatives, compositions and methods
US20070207093A1 (en) * 2005-11-03 2007-09-06 Linquagen Corp. Hydrazone derivatives and uses thereof
WO2008097504A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-14 Redpoint Bio Corporation Use of a trpm5 inhibitor to regulate insulin and glp-1 release
EP4289422A1 (en) * 2021-02-04 2023-12-13 Kyushu University, National University Corporation Agent for suppressing il-31 production and pharmaceutical composition containing the same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2350718A (en) * 1938-12-24 1944-06-06 Bretschneider Hermann Process of preparing alpha, beta-dialkyl-alpha, beta-diaryl-ethanes
DE1668035A1 (de) * 1967-08-10 1971-11-18 Hoechst Ag Substituierte p-Hydroxyphenylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3829492A (en) * 1972-02-04 1974-08-13 Rohm & Haas Fungicidal salicylaldehyde hydrazones and azines
CH570389A5 (hu) * 1972-06-16 1975-12-15 Ciba Geigy Ag
US3809675A (en) * 1972-11-08 1974-05-07 Bell Telephone Labor Inc Phenylhydrazone antioxidants for polyolefins
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
US4265784A (en) * 1979-04-03 1981-05-05 General Electric Company Azine liquid crystal compounds for use in light-control devices
US4588750A (en) * 1982-07-02 1986-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic compositions for reducing sebum secretion
LU85558A1 (fr) * 1984-09-28 1986-04-03 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique,leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
US4732904A (en) * 1984-12-24 1988-03-22 Morgan Lee R Antiestrogenic hydrazones

Also Published As

Publication number Publication date
RU1826967C (ru) 1993-07-07
KR900011717A (ko) 1990-08-02
EP0382076A1 (de) 1990-08-16
ZA90962B (en) 1991-10-30
CA2009690C (en) 2002-04-16
IL93165A (en) 1994-02-27
ATE84783T1 (de) 1993-02-15
AU617036B2 (en) 1991-11-14
US5072042A (en) 1991-12-10
JPH02250856A (ja) 1990-10-08
NO900633D0 (no) 1990-02-09
PL283722A1 (en) 1991-02-25
HUT53069A (en) 1990-09-28
JP2859350B2 (ja) 1999-02-17
PL164430B1 (pl) 1994-07-29
DK0382076T3 (da) 1993-03-22
DE59000769D1 (de) 1993-03-04
NO900633L (no) 1990-08-13
NO172044C (no) 1993-06-02
KR0168046B1 (ko) 1999-03-20
IL93165A0 (en) 1990-11-05
FI900646A0 (fi) 1990-02-09
AU4926390A (en) 1990-08-16
HU900753D0 (en) 1990-04-28
CZ283779B6 (cs) 1998-06-17
FI119638B (fi) 2009-01-30
EP0382076B1 (de) 1993-01-20
CA2009690A1 (en) 1990-08-10
NO172044B (no) 1993-02-22
ES2054115T3 (es) 1994-08-01
CS55990A3 (en) 1992-05-13
GR3006834T3 (hu) 1993-06-30
DE3903990A1 (de) 1990-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171347B1 (da) Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater
JP2731148B2 (ja) 新規二環式芳香族誘導体、それらの製造法及びそれらの医薬、獣医薬及び化粧料としての使用
JP2548176B2 (ja) ベンゾピラニルおよびベンゾチオピラニルベンゼン化合物、その製法並びに化粧品とひと・動物薬
US4879284A (en) Naphthalene derivatives having retinoid type action, the process for preparation thereof and medicinal and cosmetic compositions containing them
US4876381A (en) Naphthalene derivatives possessing a retinoid-type action, processes for their preparation, and medicinal and cosmetic compositions containing these derivatives
HU206313B (en) Process for producing diaryl-acetylene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0386452B1 (de) Diphenylheteroalkylderivate, ihre Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel und Kosmetika
JP2618225B2 (ja) 新規ベンゾノルボルネン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧組成物
DE3715955A1 (de) Tetrahydronaphthalin- und indanderivate
JP2579339B2 (ja) 多環複素環誘導体、その製法および人・動物医薬
HU205341B (en) Process for producing phenylhydrazones and pharmaceutical compositions comprising same, as well as cometic preparations containing same
EP0386451B1 (de) Oxidierte Diphenylheteroalkane, ihre Herstellung und Verwendung
CS235548B2 (en) Method of tetrahydronaphthalene and indane new derivatives production
DK170558B1 (da) Naphthyl-aromatiske forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater
EP0033095A1 (de) 5-Amino-tetrazol-Derivate von Retinsäuren, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5041648A (en) Phenylhydrazones of β-ionone
EP0382078B1 (de) Aromatische Ketoverbindungen, ihre Herstellung und Arzneimittel sowie Kosmetika daraus
HU192363B (en) Process for producing vinyltetrazolyl-phenyl derivatives
CH670630A5 (en) New styryl-substd. tetra:hydro-naphthalene and -indane derivs.
PL184625B1 (pl) Nowe pochodne kwasu nonatetraenowego i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees