JP2731148B2 - 新規二環式芳香族誘導体、それらの製造法及びそれらの医薬、獣医薬及び化粧料としての使用 - Google Patents
新規二環式芳香族誘導体、それらの製造法及びそれらの医薬、獣医薬及び化粧料としての使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規二環式芳香族誘導体、それらの製造法及
びそれらの医薬、獣医薬および化粧料としての使用に関
する。 本発明による化合物は角質化（分化−増殖）障害に関
連する皮膚科疾患及び炎症性及び／又は免疫アレルギー
性成分による皮膚科（又はその他の）疾患の局所的又は
全身的処置においてまた結合組織の変性的疾患の処置に
おいて活性でありかつ抗腫瘍活性も示す。 さらに、これらの化合物は皮膚系又は呼吸器系アトピ
ー性疾患又はリューマチ様乾癬の処置にも使用できる。 これらの化合物はまた座瘡に含まれている細菌に対し
ても良好な活性を示す。 最後に、本発明の化合物は眼科部門、特に角膜症の処
置に適用し得る。 本発明による二環式芳香族誘導体は、一般式： ［式中、ｎは０又は１であり、Ｒ′及びＲ″は、各
々、水素原子又はヒドロキシル基を表すか又はＲ′と
Ｒ″は一緒にオキソ基（＝０）を形成しており、Ｒは−
CH2OH基又は−COR7基を表し、R7は水素原子、−OR8基又
は を表し、R8は水素原子又は炭素数１〜20個のアルキル基
を表し、ｒ′及びｒ″は、各々、水素原子、炭素数１〜
６個のアルキル基又はCF3基で置換されていてもよいア
リール基を表すか又はｒ′とｒ″は、これらが結合して
いる窒素原子と共に、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホ
リノ、ピロリジノ及び４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジノ基から選ばれた基を表し、R1、R2、R3及びR
4は、各々、水素原子又は炭素数１〜６個のアルキル基
を表し、Ａは炭素数１〜６個のアルキル基によって置換
されていてもよいメチレン又はジメチレン基を表すが、
但し、Ａがジメチレン基を表す場合には、R1とR3は一緒
にメチレン基又はジメチレン基を形成し得るものとし、
また、Ａがジメチレン基を表す場合には、R1、R2、R3及
びR4の少なくとも１個は水素原子ではないものとし、そ
してR5及びR6は、各々、水素原子又はメチル基を表す］
によって表わされる化合物及び該化合物の塩ならびにそ
れらの光学異性体及び幾何異性体である。 炭素数１〜６個のアルキル基（低級アルキル基）及び
炭素数20個までのアルキル基の代表的具体例としては、
メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、
２−エチルヘキシル、イソオクチル、ドデシル、ヘキサ
デシル及びオクタデシル基をあげることができる。 本発明による化合物が塩の形をとる場合、それらが少
なくとも１個の遊離の酸官能基を含んでいるときはアル
カリ金属又はアルカリ土類金属あるいは亜鉛塩又は有機
アミンの塩であることができ、一方それらが少なくとも
１個のアミン官能基を含んでいるときは無機又は有機酸
の塩、特に塩酸塩、臭化水素酸塩又はクエン酸塩である
ことができる。 上記の式（Ｉ）に関連して、本発明の化合物は式（I
I）の二環式芳香族誘導体あるいは式（III）の二環式桂
皮酸誘導体であることができる。 （式中、A,R,R1ないしR4,R′及びＲ″は式（Ｉ）につい
て定義したと同じ意義を有する。） （式中、A,R,R1ないしR6,R′及びＲ″は式（Ｉ）につい
て定義したと同じ意義を有する。） 本発明に従う特に望ましい式（II）及び（III）の化
合物として式（IV）及び（Ｖ）に相当する化合物をあげ
ることができる。：〔式中、ＡはCH3−CH基又はジメチレン基を表わし;
R′はヒドロキシル基を、Ｒ″は水素原子を表わすか又
はＲ′及びＲ″は一緒にオキソ（＝Ｏ）基を形成し;R′
7は水素原子、−OR′8基又は を表わし;R′8は水素原子又は炭素数１〜６個アルキル
基を表わし;r′は水素原子を、、ｒ″は低級アルキル基
又はCF3基で置換されているフェニル基を表わすか又は
ｒ′及びｒ″は一緒に４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジノ基を表わす。〕 〔式中、ＡはCH3−CH基又はジメチレン基を表わし;
R′はヒドロキシル基を、Ｒ″は水素原子を表わすか又
はＲ′及びＲ″は一緒にオキソ（＝Ｏ）基を形成し；R6
は水素原子又はメチル基を表わし;R′7−OR′8又は を表わし、;R′8は水素原子又は炭素数１〜６個アルキ
ル基を表わし;r′は水素原子を、ｒ″は炭素数１〜６個
アルキル基を表わす。〕 本発明に従う式（Ｉ）の化合物の代表的な例をつぎに
示す。 （１）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸メチル； （２）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸； （３）４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフチル）カルボニル−ベンズアルデヒド； （４）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−ベンズアルデヒ
ド； （５）４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニ
ル）カルボニル−安息香酸メチル； （６）４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニ
ル）カルボニル−安息香酸； （７）４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニ
ル）カルボニル−ベンズアルデヒド； （８）１−（1,2,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニ
ル）−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）メタノー
ル； （９）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−安息香酸； （10）４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニ
ル）ヒドロキシメチル−安息香酸； （11）４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニ
ル）ヒドロキシメチル−安息香酸メチル； （12）Ｎ−エチル−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−ベ
ンズアミド； （13）Ｎ−エチル−４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−
５−インダニル）カルボニル−ベンズアミド； （14）トランス−４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸エチル； （15）トランス−４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸； （16）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮
酸エチル； （17）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮
酸； （18）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−
メチル桂皮酸エチル； （19）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−
メチル桂皮酸； （20）トランス−４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５
−インダニル）カルボニル−α−メチル桂皮酸エチル； （21）トランス−４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５
−インダニル）カルボニル−α−メチル桂皮酸； （22）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル
−α−メチル桂皮酸エチル； （23）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル
−α−メチル桂皮酸； （24）Ｎ−エチル−トランス−４−（5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒド
ロキシメチル−α−メチル桂皮酸アミド； （25）Ｎ−エチル−トランス−４−（5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カル
ボニル−α−メチル桂皮酸アミド； （26）Ｎ−エチル−トランス−４−（1,1,2,3,3−ペン
タメチル−５−インダニル）カルボニル−α−メチル桂
皮酸アミド； （27）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル
−桂皮酸エチル； （28）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル
−桂皮酸； （29）４′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ−４
−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−
２−ナフチル）カルボニル−ベンズアミド； （30）Ｎ−（3,5−ジトリフルオルメチル−１−フェニ
ル）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）カルボニル−ベンズアミド； 本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製造法を提供するも
のである。 これらの化合物は、それらの構造に応じて種々の方法
に従って製造することができる。式（II）の化合物はた
とえば下記の反応フローシートに従って有利に製造でき
る： ４−アルコキシカルボニル安息香酸クロリド（１）は
Ｐ−ホルミル安息香酸アルキルから出発し、これをジョ
ーンズ（jones）の反応剤により酸化し、ついで慣用の
酸クロリドの製造法に従って塩化チオニルを反応させる
ことにより酸クロリドに転化せしめる方法によって製造
することができる。 式（２）の原料化合物のうちテトラリン及びインダン
は市販製品である。5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−ナフタリン（すなわち5,5,8,8−テトラ
メチルテトラリン）はH.Q.BRUSON及びJ.W.KROGER,J.Am.
Chem.szoc.,62,36−44（1940）に記載される方法に従っ
て製造される。5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロナ
フタリンはJ.Org.Chem.,32,893−901（1967）記載の方
法に従って製造される。1,1,2,3,3−ペンタメチルイン
ダン及び1,1,3,3−テトラメチルインダンはフランス特
許第1392804号明細書記載の方法に従って製造される。 ４−アルコキシカルボニル安息香酸クロリド（１）と二
環式芳香族化合物（２）との縮合反応は通常のフリーデ
ル・クラフツ反応の条件において、すなわち無水塩化ア
ルミニウム又は塩化錫の存在下、ジクロルエタン中で、
温度０°〜25℃において撹拌下に行なわれる。 ケトエステル（３）は同じく４−アルコキシカルボニ
ル安息香酸クロリド（１）と芳香族ハロゲン誘導体マグ
ネシウム化合物（２′）との縮合反応によって製造さ
れ、後者はTHF中で還流冷却条件下で製造され、縮合は
同じ溶媒中で温度約０℃において行なわれる。 ケトエステル（３）から鹸化により対応のケト酸
（４）を形成し、これを引続いてN,N′−カルボニルジ
イミダゾール（CDI）の存在において式 （ｒ′及びｒ″は前記の意義を有する）のアミンを作用
せしめることにより式（５）のアミドに転化することが
できる。 R8がモノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルキル基を
表わす場合にはメチルエステル（３）（R8＝CH3）から
出発してケト酸（４）を製造し、引続いてかく得られる
ケト酸を選定された一価又は多価アルコールで公知の方
法に従ってエステル化してケトエステルとすることが望
ましい。 ケト酸（４）から有機溶媒、たとえばTHF中で硼水素
化ナトリウムにより還元することによって第二アルコー
ル（６）を製造することができ、ケト酸（４）を水素化
リチウムアルミニウムで還元すればジオール（７）を製
造することができる。 ピリジニウムクロルクロメート（PCC）によりジオー
ル（７）を酸化すればケトアルデヒド（８）が得られ
る。 ケトアルデヒド（８）もまた式（III）の化合物の製
造のための中間体であり、下記の反応フローシートに従
って製造することもできる： この方法はアルデヒド官能基を予めジメチルヒドラゾ
ンの形成によって保護した酸クロリド（９）と二環式芳
香族化合物（１）との縮合反応を、酸クロリド（２）の
縮合について上記した方法と同じ条件下で行なうことか
らなる。 得られるベンゾフェノン（10）のアルデヒド官能基は
引続いてグリオキサールとの交換により遊離され、良好
な収率でケトアルデヒド（８）に導くことができる。 ケトアルデヒド（８）は下記の反応フローシートに従
う式（III）の化合物の合成のための特に好ましい原料
である： ケトアルデヒド（８）と非置換又は置換ホスホノ酢酸
とのウィッチヒ・ホルナー反応は有機溶媒、たとえばTH
F中で水素化ナトリウムの存在において行なわれる。 得られる不飽和ケトエステル（11）は引続き前記と同
様に対応する酸の代りに式 のアミンの作用によりアミンに転化することができる。 式（６）のヒドロキシ酸と式（III）の化合物のヒド
ロキシエステル（６′）は臭素化誘導体（12）から調製
した有機マグネシウム化合物を下記の反応フローシート
に従って４−ホルミル桂皮酸アルキル（13）と反応させ
ることによって製造することができる： ホルミル桂皮酸アルキル（13）は一方のアルデヒド官
能基がジメチルヒドラゾンの形で保護された市販のテレ
フタルアルデヒド（14）から製造される。 Ｒ′及びＲ″がともに水素原子を表わす場合の本発明
の化合物はケトン誘導体を酢酸中で塩酸の存在下に亜鉛
を用いて還元することにより製造することができる。 カルボニルの還元反応はもちろんＲ基の種類と両立可
能でなくてはならない。場合によっては保護を確実にす
るのが望ましいことがあるが、Ｒが−CO2Hである場合に
は何ら困難を生じない。 式（Ｉ）の化合物のアシルオキシ誘導体（Ｒ′はC1〜
C4アシルオキシ基、Ｒ″は水素原子）は酸無水物又は酸
クロリドのような活性化された形の酸をＲ′がOH基Ｒ″
がＨである本発明の化合物と反応させて製造することが
できる。 式（Ｉ）の化合物のアルコキシ誘導体（Ｒ′はC1〜C4
アルコキシ基、Ｒ″は水素原子）は同様にＲ′がOH基
Ｒ″がＨである式（Ｉ）の化合物から公知の方法に従っ
て製造される。 アシルオキシ及びアルコキシ誘導体の調製のためには
Ｒ基がエステル、酸又はアミド官能基であることが望ま
しい。 Ｒ′及びＲ″ガメタノ（＝CH2）基を形成する式
（Ｉ）の化合物は下記の反応フローシートに従ってウィ
ッチヒ反応により製造することができる。 Ｒ′及びＲ″がヒドロキシイミノ（＝Ｎ−OH）基を形
成している式（Ｉ）の化合物は反応するカルボニルヒド
ロキシルアミンを作用させて製造することができる。 本発明はまた式（Ｉ）の化合物を有効成分とする医薬
の発明を包含する。 これらの化合物は無毛のラットにおいて“テープ剥取
り”（tape stripping）により誘発させた後のオルニチ
ン・デカルボキシラーゼ阻害試験において活性である
〔M.BouclierほかDermatologica 169 No.4（1984）〕。
この試験は抗増殖作用の尺度として容認されている。 これらの化合物は特に角質化（分化−増殖）障害に関
連した皮膚科疾患ならびに炎症性及び／又は免疫アレル
ギー性成分による皮膚科（又はその他の）疾患、特に、 −尋常性、面皰性又は多形性座瘡、老人性、日光性座瘡
及び薬物性又は職業性座瘡、 −持続的な及び／又は重症的状態の乾癬、その他の角質
化障害、及び特に魚鱗癬及び魚鱗癬様症状 −ダリエル氏病 −掌・蹠、部角化症 −白色角化斑及び白色角化斑様症状、面苔癬 −良性又は悪性の、重症又は持続的なあらゆる皮膚増殖
性疾患 の処置用に適している。 同様に、腫瘍、リューマチ様乾癬、皮膚系又は呼吸器
系アトピーならびに角膜症関連のある種の眼科疾患の処
置においても活性である。 これらの化合物は座瘡中に含まれている細菌にも良好
な活性を示す。 たとえば、本発明による化合物はInternational Jour
nal of Cosmetic Science 3,23−28（1981）にBonne ら
によって記載されたリノ（Rhino）種マウスについての
試験において良好な抗面皰活性を示す。この実験は1972
年にVan Scott により抗面皰剤選別モデルとして勧奨さ
れた無毛リノ種マウスの皮膚上で行なわれる。 したがって、本発明はさらに、上記に定義したとおり
の式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩又はそれらの光学又
は幾何異性体の少なくとも１種を含有してなる医薬組成
物を提供するものである。 特に本発明は、許容し得る担体中に少なくとも１種の
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの塩及び／又はそれ
らの光学又は幾何異性体を含有してなる前記諸疾患の処
置に適する新規医薬組成物を提供する。 本発明による化合物は、一般に１日当り、体重1kgあ
たり約２μｇ〜2mgの用量で医薬として投与される。 医薬組成物の担体としては任意慣用の医薬用担体が使
用でき、活性化合物をその中に溶解又は分散させた状態
で使用できる。 投薬は腸管・腸管外・局所又は眼を経由して実施でき
る。腸管経由用医薬は錠剤、カプセル、糖衣錠、シロッ
プ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、乳濁液等の剤型とする
ことができる。腸管外経由用組成物は灌注用又は注入用
の溶液又は懸濁液の剤型とすることができる。 局所経由用に適する本発明の医薬組成物は軟膏、チン
キ、クリーム、ポマード、粉末、貼布剤、浸漬綿栓、溶
液、ローション、ゲル、スプレー又は懸濁液の剤型とす
ることができる。 これら局所経由用組成物は臨床症状に応じて無水の形
又は水性の形とすることができる。 眼経由用医薬は特に点眼薬である。 局所又は眼経由用組成物は上記に定義したとおりの式
（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を組成物の全重量に対
して望ましくは0.0005〜約５重量％含有する。 本発明による式（Ｉ）の化合物はまた、化粧料分野に
おいても、特に身体及び毛髪の衛生に、とりわけ座瘡の
傾向のある皮膚の処置、毛髪の再生、脱毛防止、皮膚又
は毛髪の脂ぎった外観の処置、太陽の有害な効果の防止
又は処置又は生理学的に乾燥した皮膚の処置において使
用される。 したがって本発明はさらに、許容し得る化粧料用担体
中に式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩及び／又はそれら
の異性体の少なくとも１種を含有してなる化粧料組成物
を提供するものである。これらの組成物は特にローショ
ン、ゲル、クリーム、石鹸又はシャンプーの形態で使用
される。 化粧料組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は0.0005〜
２重量％、望ましくは0.01〜１重量％である。 本発明による医薬及び化粧料組成物は不活性添加剤又
は薬理学的に又は美容上活性の添加剤、特にチアモルホ
リノン及びその誘導体又は尿素のような湿潤剤；抗脂漏
剤又は抗座瘡剤、たとえばＳ−カルボキシメチルシステ
イン、Ｓ−ベンジルシステアミン、それらの塩及びそれ
らの誘導体、チオキソロン又はベンゾイルペルオキシド
など；抗生物質、たとえばエリスロマイシン及びそのエ
ステル、ネオマイシン、テトラサイクリン及び4,5−ポ
リメチレン−３−イソチアゾロンなど；毛髪再生促進
剤、たとえばミノキシジル“Minoxidil"（2,4−ジアミ
ノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド）及びそ
の誘導体、ジアゾキシド（Diazoxide）（７−クロル−
３−メチル−1,2,4−ベンゾチアジアジン−1,1−ジオキ
シド）及びフェニトイン（Phenytoin）（5,5−ジフェニ
ルイミダゾリジン−2,4−ジオン）など；ステロイド系
及び非ステロイド系抗炎症剤；カロテノイド、特にβ−
カロテノイド；抗乾癬剤、たとえばアントラリン及びそ
の誘導体及び5,8,11,14−エイコサテトラエン酸及び5,
8,11−エイコサトリエン酸ならびにそれらのエステル及
びアミドなど；風味剤、防腐剤、安定剤、調湿剤、pH調
整剤、浸透圧改変剤、乳化剤、紫外線Ａ及びＢフィルタ
ー、酸化防止剤、たとえばα−トコフェロール、ブチル
ヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエンな
ど、を含有し得る。 以下例証のため、たゞし何ら限定的な性格なしに、本
発明による式（Ｉ）の化合物の製造例及びそれらを含有
する組成物例を示す。 実施例Ｉ ４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸メチル （Ａが−(CH2)2−、Ｒ′及びＲ″がオキソ及びＲ′7
が−OCH3である式IVの化合物） ａ）４−メトキシカルボニル安息香酸の調製 アセトン150cm3中の４−ホルミル安息香酸メチル20g
の溶液に、重クロム酸カリウム30gを含有する水150cm3
及び濃硫酸27cm3の溶液を滴加する。常温において２時
間攪拌を続ける。減圧下でアセトンを蒸発させた後、反
応混合物を酢酸エチルで抽出する。 有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に濃縮す
る。粗４−メトキシカルボニル安息香酸11gが得られ、
こけを酢酸エチルから再結晶させる。結晶を濾別しかつ
乾燥する。融点:222℃、1HNMRスペクトルは予測された
構造に一致する。 ｂ）４−メトキシカルボニル安息香酸クロリドの調製 上記ａ）において得られた酸5gのチオニルクロリド50
cm3中の懸濁物を40℃に３時間加熱する。反応の終りに
は媒体は均質であり、その溶液を減圧下で濃縮する。所
望の酸クロリドは赤色の薄片状に結晶化する。この酸ク
ロリドの収率は定量的であり、ただちに次の工程に使用
できる。 ｃ）４−（5,5,8,8,−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸メチルの
調製 無水1,2−ジクロルエタン250cm3中の5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタリン4.85g（0.
0258モル）と上記ｂ）で得られた酸クロリド5.4g（0.02
72モル）との溶液を温度５℃において攪拌しつつ、これ
に塩化アルミニウム5.4gを少量ずつ添加する。添加終了
後30分間攪拌を続け、引続いて反応媒体を常温において
一夜間放置する。氷上へ注いだ後に有機相を傾瀉し、水
相をジクロルメタンで抽出する。 有機相を集め、次に塩化アンモニウム飽和溶液で洗滌
し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。 これらの溶液を濃縮し、ついでシリカゲルクロマトグ
ラフイーカラムに移す。所望の生成物をヘキサン−酢酸
エチル（9:1）混合物で溶出する。 溶出相の蒸発後に白色生成物3gが得られ、ヘキサンか
ら再結晶させる。結晶を濾別し、乾燥させる。４−（5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8,−テトラヒドロ−２−
ナフチル）カルボニル−安息香酸メチルは融点136℃で
ある。 元素分析： C23H26O3 1/4 H2O 計算値： C77.82 H7.38 O14.65％ 実測値： 77.53 7.42 14.78％ 実施例II ４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフチル）カルボニル安息香酸の調製 （Ａが−(CH2)2−,R′及びＲ″がオキソ、Ｒ′7がOHで
ある式IVの化合物） エタノール100cm3及び6N水酸化カリウム100cm3中の実
施例Ｉにおいて得られるエステル1.5gの混合物を攪拌し
ながら50℃に２時間加熱する。続いてエタノールを真空
下で蒸発させて除く。得られた水相を次に濃塩酸の添加
により酸性化する。沈澱した所望の酸を濾別し、ついで
乾燥させ、トルエン−ヘキサン混合物から再結晶させ
る。かくして４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸0.
87gが単離される。融点193℃。1HNMRスペクトル（250MHz）は予定の構造に一致す
る。 元素分析： C22H24O3 計算値： C78.54 H7.19 O14.27％ 実測値： 78.50 7.23 14.20％ 実施例III ４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）カルボニル−ベンズアルデヒドの調製 （Ａが−(CH2)2−、R1びR3とが−CH2−，R2，R4はと
もにH,R′及びＲがオキソ、Ｒが−CHOである式IIの化
合物） ａ）アルデヒド官能基がジメチルヒドラゾンの形で保護
されたｐ−ホルミル安息香酸クロリドの調製 ｉ）４−ホルミル安息香酸−N,N−ジメチルヒドラゾン
の調製 無水THF200cm3中の４−ホルミル安息香酸メチル49.25
g（0.30モル）の溶液を温度30℃において攪拌しつつ、
これにN,N−ジメチルヒドラジン22.8cm3を滴加する。添
加終了後も攪拌を１時間続け、溶媒を減圧下で溜去す
る。 黄色の結晶生成物61.15gが得られ、その1HNMRスペク
トルは予定の構造に一致する。 その固体をエタノール200cm3と6N水酸化カリウム溶液
200cm3との混合物に溶解し、60℃とする。 この温度において１時間半攪拌してエタノールを蒸発
させる。水相を水１で希釈し、得られた溶液を酢酸の
添加により酸性化すると４−ホルミル安息香酸−N,N−
ジメチルヒドラゾンが沈澱する。これを濾別、乾燥させ
て黄色の結晶44.16gを得る。融点61℃。1HNMRスペクト
ルは予定の構造に一致する。 ii）酸クロリドの調製 ジエチルオキシド300cm3中の上記で得られる酸20g
（0.10モル）の懸濁液を攪拌しつつ、これにジシクロヘ
キシルアミン24.85cm3を添加する。１時間後、ジシクロ
ヘキシルアミンの塩を濾別し、ついで乾燥させる。かく
してクリーム色の塩44.7gが得られる。融点164℃。（0.
0308モル）の1,2−ジクロルエタン250cm3中のこの塩11.
5gの懸濁液にチオニルクロリド６cm3を滴加する。引続
いて攪拌を１時間維持し、ついでジシクロヘキシルアン
モニウムクロリドの沈澱を濾別する。濾液を減圧下で蒸
発すると褐色粉末5.8gが得られ、その1HNMRスペクトル
は予定の構造に一致する。４−ｐ−ホルミル安息香酸−
N,N−ジメチルヒドラゾンクロリドはさらに精製するこ
となしに次の合成に用いられる。 ｂ）４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−
ナフチル）カルボニル−ベンズアルヒド−N,N−ジメチ
ルヒドラゾンの調製 無水1,2−ジクロルエタン100cm3中のベンゾノルボル
ネン3.1gの混合物を５℃より低い温度で攪拌しつつ、こ
れに上記で得られる酸クロリド4.3g（0.020モル）を添
加し、ついで塩化アルミニウム4.3gを少量ずつ添加す
る。添加終了後、さらに２時間の間混合物を攪拌し、つ
いで氷水に注ぐ、ジクロルエタン相を傾瀉し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させかつ減圧下で蒸発させる。得られ
る生成物を酢酸エチルで抽出し、ついで有機相を炭酸水
素ナトリウム水溶液で及びついで水で洗滌する。 硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、酢酸エチル溶液
を濃縮し、ついでシリカゲルクロマトグラフィーカラム
に移し、所望の生成物をヘキサン−酢酸エチル（8:2）
混合物で溶出する。溶出相の濃縮後に４−（5,8−メタ
ノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニ
ル−ベンズアルデヒド−N,N−ジメチルヒドラゾン2.6が
得られる。融点:122℃。 1HNMRスペクトルは予定の構造に一致する。 ｃ）４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトヒドロ−２−ナ
フチル）カルボニル−ベンズアルデヒドの調製 トルエン100cm3中の上記ｂ）で得られるヒドラゾン1.
85g、6.2Mグリオキサール水溶液2.8cm3及び濃塩酸５滴
の混合物を攪拌し温度を60℃とする。ヒドラゾンの転化
後薄層クロマトグラフィーにかける。原料が完全に転化
された後、反応媒体を水を洗い、トルエン相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させる。減圧下でトルエンを蒸発させ
た後に４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフチル）カルボニル−ベンズアルデヒド1.26gが粘
稠液体の形で得られ、その1HNMRスペクトルはの予定の
構造に一致する。 実施例IV ４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフチル）カルボニル−ベンズアルデヒドの調製 （Ａが−(CH2)2−,R′及びＲ″がオキソ,R′7が水素原
子である式IVの化合物） 無水1,2−ジクロルエタン500cm3中の5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタリン14.7g（0.
078モル）と実施例IIIa）において得られる酸クロリド1
6.3g（0.077モル）との混合物に、攪拌下５℃より低い
温度において塩化アルミニウム15.6g（0.117モル）を少
量ずつ添加する。攪拌は５℃において30分間、ついで常
温において２時間継続し、この時点で反応は完結してい
る。ついで濃赤色の反応混合物を氷上に注ぎ、有機相を
傾瀉し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。1,2
−ジクロルエタンを減圧下で蒸発した後に得られる生成
物を酢酸エチルで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で、ついで水で洗滌し、続いて硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させる。 減圧下で酢酸エチルを蒸発させた後、シリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して結晶状の４−（5,5,8,8
−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒド−２−ナフチ
ル）カルボニル−ヘンズアルデヒド−N,N−ジメチルヒ
ドラゾン9.25gが得られる。融点:119℃。 得られたヒドラゾン6.8gのトルエン250cm3中の溶液に
6.2Mグリオキサール水溶液13.5cm3及び濃塩酸２cm3を添
加する。ついで混合物を４時間60℃に加熱し、ついで常
温に戻し、水200cm3で洗滌する。トルエン相を傾瀉し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮さ
せる。 黄色粉末の形の４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−ベン
ズアルデヒド5.5gが得られる。融点:127−130℃。 1HNMRスペクトルは予定の構造に一致する。 実施例Ｖ ４−（1,1,2,3,3,−ベンタメチル−５−インダニル）カ
ルボニル−安息香酸メチルの合成 （ＡがCH3−CH,R′及びＲ″がオキソ、Ｒ′7が−OCH3
である式IVの化合物） 無水1,2−ジクロルエタン100cm3中の1,1,2,3,3,−ペ
ンタメチル−インダン5g（0.027モル）及び４−メトキ
シカルボニル安息香酸クロリド5g（0.025モル）の懸濁
液を常温で攪拌しつつこれに粉末の塩化アルミニウム6g
を温度を35℃未満に保つように少量ずつ添加する。 攪拌は原料が完全に消失するまで１時間継続し、つい
で反応媒体を氷水150cm3に注ぎ、ジクロルメタンで抽出
する。 有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で、ついで水で洗
滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ減圧下で濃縮す
る。 シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／
酢酸エチル9:1）により精製して４−（1,1,2,3,3,−ペ
ンタメチル−５−インダニル）カルボニル−安息香酸メ
チル6.5gが得られる。融点:146−147℃（ヘキサンから
再結晶後）。 元素分析： C23H26O3 計算値： C78.82 H7.48 O13.70％ 実測値： 78.74 7.52 13.80％ 実施例VI ４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニル）カ
ルボニル安息香酸の調製 （ＡがCH3−CH、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒ′7が−
OHである式IVの化合物） エチルアルコール200cm3及び6N水酸化カリウム水溶液
75cm3中の実施例Ｖにおいて得られる４−（1,1,2,3,3,
−ペンタメチル−５−インダニル）カルボニル安息香酸
メチル4.9gの懸濁液を、原料が完全に消失するまで約３
時間40℃に加熱する。減圧下でアルコールを蒸発させた
後に水相を水500cm3で希釈し、濃塩酸で酸性化する。得
られた沈澱を濾別し、乾燥しそしてトルエン−ヘキサン
混合物から再結晶させる。かくして白色粉末3.9gが回収
される。融点:164−165℃。 1HNMRスペクトル（80MHz）は４−（1,1,2,3,3,−ペン
タメチル−５−インダニル）カルボニル安息香酸の構造
と一致する。 元素分析： C22H24O3 計算値： C78.54 H7.19 O14.27％ 実測値： 78.40 7.23 14.21％ 実測値VII Ｎ−エチル−４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−イ
ンダニル）カルボニルベンズアミドの合成 （ＡがCH3−CH、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒ′7が−
NHC2H5である式IVの化合物） 無水ジクロルメタン100cm3中の実施例VIにおいて得ら
れる４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニ
ル）カルボニル安息香酸2.5gの溶液にN,N′−カルボニ
ルジイミダゾール2.5gを添加する。添加後攪拌を３時間
続け、ついで反応媒体を０℃に冷却し、無水エチルアミ
ン2.5cm3を添加する。常温において攪拌を２時間続け、
ついで溶液を水200cm3中に注ぐ。水相をジクロルメタン
デ抽出し、有機相を集め、洗滌し、硫酸マグネシウム上
で乾燥しかつ減圧下で濃縮する。 かくして得られる油状物をジイソプロピルエーテルか
ら結晶させて、Ｎ−エチル−４−（1,1,2,3,3,−ペンタ
メチル−５−インダニル）カルボニル−ベンズアミド1.
9gを得る。融点:132−133℃。 元素分析： C24H29NO2 計算値： C79.30 H8.04 N3.85 O8.80％ 実測値： 79.08 8.06 3.92 8.74％ 実施例VIII １−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニル）−
１−（ヒドロキシメチルフェニル）メタノールの合成 （ＡがCH3−CH、R1、R2、R3、R4がそれぞれ−CH3、
Ｒ′が−OH、Ｒ″がＨ、Ｒが−CH2OHである式（II）の
化合物） ０℃に保持された無水テトラヒドロフラン200cm3中の
水素化リチウムアルミニウム3.3gの懸濁液にテトラヒド
ロフラン100cm3中の実施例Ｖにおいて得られる４−（1,
1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニル）カルボニル
−安息香酸メチル10gの溶液を滴加する。添加終了後、
反応媒体の攪拌を常温において約３時間、原料及び反応
中間体が完全に消失するまで、続ける。酢酸エチル50cm
3を添加して過剰の水素化物を分解させた後溶液を水200
cm3に注ぎ、3N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ
減圧下で濃縮する１−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５
−インダニル）−１−（４−ヒドロキシメチルフェニ
ル）メタノール4.1gが回収され、ヘキサンから結晶化後
に白色粉末の形となる。融点:107−108℃。 その1HNMRスペクトル（80MHz）は予定の構造に一致す
る。 実施例IX ４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニル）カ
ルボニル−ベンズアルデヒドの合成 （ＡがCH3−CH、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒ′7がＨ
である式IVの化合物） 無水ジクロルメタン100cm3中の実施例VIIIにおいて得
られる１−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニ
ル）−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）メタノー
ル2g（0.0062モル）の溶液にニウムクロルクロメート3.
4gを添加する。 攪拌は原料が完全に消失するまで約３時間続け、つい
でジクロルメタン200cm3及びシリカ約20gの添加後、溶
液を濾過し、塩化アンモニウム溶液及び水で洗滌し、つ
いで硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ減圧下で濃縮す
る。ヘキサン／ジイソプロピルエーテル混合物から結晶
化後に白色粉末1.2gが得られる。融点:114−115℃。そ
の1HNMRスペクトル（80MHz）は予定の構造に一致する。 元素分析： C22H24O2 計算値： C82.46 H7.55 O9.99％ 実測値： 82.31 7.56 10.02％ 実施例Ｘ ４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニル）ヒ
ドロキシメチル−安息香酸メチルの合成 （ＡがCH3−CH、Ｒ′が−OH、Ｒ″がＨ、Ｒ′7が−
OCH3である式IVの化合物） メタノール100cm3中の実施例Ｖにおいて得られる４−
（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニル）カボニ
ル安息香酸メチル2gの懸濁液に硼水素化ナトリウム0.7g
を温度を30℃未満に保ちながら少量ずつ添加する。攪拌
は常温で原料が完全に消失するまで約３時間続ける。反
応混合物を水100cm3で加水分解し、3N塩酸溶液で酸性化
する。減圧下でメタノールを蒸発後、所望の生成物を酢
酸エチルで抽出する。有機相を洗滌し、乾燥しそして減
圧下で濃縮する。白色粉末1.7gが回収され、その1HNMR
スペクトル（80MHz）は４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチ
ル−５−インダニル）ヒドロキシメチル−安息香酸メチ
ルの構造に合致する。試料をヘキサンから再結晶させて
白色薄片が得られ、融点は126−127℃である。 元素分析： C23H28O3 計算値： C78.37 H8.00 O13.62％ 実測値： 78.33 7.93 13.71％ 実施例XI ４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニル）ヒ
ドロキシメチル−安息香酸の合成 （ＡがCH3−CH、Ｒ′が−OH、Ｒ″がＨ、Ｒ′7が−
OHである式IVの化合物） エチルアルコール100cm3及び6N水酸化カリウム30cm3
の混合物中の実施例Ｘにおいて得られる４−（1,1,2,3,
3,−ペンタメチル−５−インダニル）ヒドロキシメチル
−安息香酸メチル1gの懸濁液を原料が完全に消失するま
で約１時間40℃に加熱する。アルコールを減圧下で蒸発
させ、ついで水相を水300cm3で希釈する。０℃に冷却
し、3N塩酸により酸性化した後、沈澱を濾別別し、乾燥
し、トルエン／ヘキサン混合物から再結晶させる。白色
粉末600mgが得られ、融点187−188℃である。 1HNMRスペクトル（80MHz）は４−（1,1,2,3,3,−ペン
タメチル−５−インダニル）ヒドロキシメチル−安息香
酸の構造に一致する。 元素分析： C22H26O3 計算値： C78.07 H7.74 O14.18％ 実測値： 77.87 7.67 14.31％ 実施例XII ４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−安息香酸の調製 （Ａが−(CH2)2−、Ｒ′が−OH、Ｒ″がＨ、Ｒ′7が
−OHである式IVの化合物） メタノール50cm3中の実施例IIにおいて得られる４−
（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフチル）カルボニル安息香酸0.5gの溶液を常温にお
いて攪拌しつつ、これに硼水素化ナトリウム0.25gを少
量ずつ添加する。攪拌は原料が完全に消失するまで約１
時間続ける。ついで反応媒体を水100cm3で加水分解し、
ついで濃塩酸で酸性化する。 減圧下でメタノールを蒸発した後、水相を水50cm3で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を洗滌し、硫酸
マグネシウム上で乾燥しかつ減圧下で濃縮する。トルエ
ン／ヘキサン混合物から再結晶させて白色粉末200mgを
回収する。融点177−178℃。またその1H NMRスペクトル
（80MHz）は４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル安息香
酸の構造に一致する。 元素分析： C22H26O3 計算値： C78.07 H7.74 O14.18％ 実測値： 78.00 7.76 14.23％ 実施例XIII トランス−４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸エチルの調製 （Ａが−(CH2)2−、R1及びR3が−CH2−、R2、R4、
R5、R6がそれぞれＨ、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒが−CO
2C2H5である式（III）の化合物） 無水THF75cm3中のトリエチルホスホノアセテート1.83
cm3（９ミリモル）の溶液を常温において攪拌しつつ、
これに水素化ナトリウム0.45gを少量ずつ添加する。引
続いて光を遮断してTHF10cm3中の実施例IIIのおいて得
られる４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフチル）カルボニル−ベンズアルデヒド1.7g（６ミ
リモル）の溶液を添加する。反応の進行を薄層クロマト
グラフィーによって追跡する。反応終了時に混合物を氷
に注ぎ、ついで酢酸エチル100cm3で３回抽出する。有機
相を集め、飽和塩化アンモニウム溶液で、ついで水で洗
滌し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥させる、酢酸エ
チルを減圧下で溜去し、所望の生成物をヘキサン中で攪
拌することにより結晶化させる。 かくして白色結晶状のトランス４−（5,8−メタノ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−
桂皮酸エチルが得られる。融点:92℃ 1H NMRスペクトルは予定の構造に一致する。 実施例XIV トランス−４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸の調製 （Ａが−(CH2)2−、R1及びR3が−CH2−、R2、R4、
R5、R6がそれぞれＨ、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒが−CO
2Hである式（III）の化合物） 光を遮断して、エタノール50cm3及び6N水酸化カリウ
ム水溶液50cm3中の実施例XIIIにおいて得られるトラン
ス−４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−
ナフチル）カルボニル−桂皮酸エチル1.3gの懸濁液を攪
拌しながら約１時間50℃の温度に加熱する。減圧下で、
エタノールを蒸発後、水相を常温で攪拌しながら塩酸の
添加により酸性化する。生じた沈澱を濾別し、乾燥しか
つトルエン／ヘキサン混合物から再結晶させる。白色結
晶状のトランス−４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸0.750gが得
られる。融点:189℃。 1H NMRスペクトルは予定の構造に一致する。 元素分析： C21H18O3 計算値： C79.22 H5.70 O15.08％ 実測値： 79.20 5.75 15.11％ 実施例XV トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸エチル
の調製 （Ａが−(CH2)2−、R6がＨ、Ｒ′及びＲ″がオキソ、
Ｒ′7が−OC2H5である式Ｖの化合物） 無水THF150cm3中のトリエチルホスホノアセテート4.8
cm3（24.3ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム1.17g
（24ミリモル）を少量ずつ添加する。常温において光を
遮断して攪拌しつつ、この混合物に無水THF50cm3中の実
施例IVにおいて得られる４−（5,5,8,8−テトラメチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル
−ベンズアルデヒド5.2g（16.2ミリモル）の溶液を滴加
する。攪拌は光を遮断して原料が完全に転化されるまで
続ける。引続いて反応媒体を塩化アンモニウム水溶液に
注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を傾
瀉し水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
で濃縮する。ついでトルエン／ヘキサン混合物から再結
晶させると白色結晶状のトランス−４−（5,5,8,8−テ
トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）
カルボニル−桂皮酸エチル3gが得られる。融点:97℃。
濾液をシリカゲル クロマトグラフィーカラムに通し、
所望の生成物をヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出する
と別量の純粋な生成物1gが得られる。 元素分析： C26H30O3 計算値： C79.96 H5.74 O12.29％ 実測値： 80.01 7.77 12.20％ 実施例XVI トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸の調製 （Ａが−(CH2)2−、R6がＨ、Ｒ′及びＲ″がオキソ、
Ｒ′7が−OHである式Ｖの化合物） エタノール100cm3及び6N水酸化カリウム水溶液100cm3
の混合物中の実施例XVにおいて得られるトランス−４−
（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフチル）カルボニル−桂皮酸エチル3gの懸濁液を、
50℃において光を遮断して２年間攪拌する。引続いてエ
タノールを真空下で蒸発させて除去し、残りの水相を濃
塩酸を添加して酸性化する。30分間攪拌後、生じた沈澱
を濾別し、乾燥し、ついで最少量のメチレンクロリドに
溶解し、シリカゲル−クロマトグラフィーカラムへ移
し、所望の生成物をヘキサン／ジクロルメタン（1:1）
混合物で溶出する。 溶離剤の蒸発後、白色結晶状のトランス−４−（5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）カルボニル−桂皮酸が得られる。融点:232℃。 元素分析： C24H26O3 計算値： C79.53 H7.3 O13.24％ 実測値： 79.29 7.21 13.05％ 実施例XVII トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−メチル桂
皮酸エチルの調製 （Ａが−(CH2)2−、R6が−CH3、Ｒ′及びＲ″がオキ
ソ、Ｒ′7が−OC2H5である式Ｖの化合物） 無水THF100cm3中の２−トリエチルホスホノプロピオ
ネート1.95g（8.2ミリモル）の溶液を攪拌しつつ、これ
に水素化ナトリウム0.44g（９ミリモル）を少量ずつ添
加する。30分後、光を遮断してTHF20cm3中の実施例IVに
おいて得られる４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−ベンズア
ルデヒド1.75g（5.5ミリモル）の溶液を添加する。 ３時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、得られる溶
液を酢酸エチル50cm3で３回抽出する。有機相を集め、
水100cm3で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ減
圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲルカラムに移
し、ヘキサン／酢酸エチル（95:5）混合物により溶出し
て精製する。減圧下での溶離剤の蒸発後に白色結晶状の
トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−メチル桂
皮酸エチルが得られる。融点:106℃。 元素分析： C27H32O3 計算値： C80.16 H7.97 O11.87％ 実測値： 80.24 7.98 11.68％ 実施例XVIII トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−メチル桂
皮酸の調製 （Ａが−(CH2)2−、R6が−CH3、Ｒ′及びＲ″がオキ
ソ、Ｒ′7が−OHである式Ｖの化合物） エタノール100cm3及び6N水酸化カリウム水溶液25cm3
の混合物中の実施例XVIIにおいて得られるトランス−４
−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−
２−ナフチル）カルボニル−α−メチル桂皮酸エチル2.
75gの懸濁液を約40℃において２時間攪拌する。減圧下
でのエタノールの蒸発後の残渣を水200cm3中に採取し、
濃塩酸で酸性化する。所望の酸を濾別し、洗滌し、乾燥
する。トルエン／ヘキサン混合物から再結晶するとトラ
ンス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−メチル桂皮酸
1.9gが回収される。融点:205−206℃。 元素分析： C25H28O3 計算値： C79.75 H7.50 O12.75％ 実測値： 79.25 7.52 12.39％ 実施例XIX ４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニル）カ
ルボニル−α−メチル桂皮酸エチルの調製 （ＡがCHO3−CH、R6がCH3、Ｒ′及びＲ″がオキ
ソ、Ｒ′7が−OC2H5である式Ｖの化合物） 無水THF100cm3中の２−トリエチルホスホノプロピオ
ネート1.5cm3の溶液に水素化ナトリウム0.4gを少量ずつ
添加する。攪拌を約１時間続け、ついで光を遮断して数
滴のクラウンエーテル及び無水テトラヒドロフラン25cm
3中の実施例IXにおいて得られる４−（1,1,2,3,3−ペン
タメチル−５−インダニル）カルボニル−ベンズアルデ
ヒド1.4gの溶液を添加する。添加終了後も２時間攪拌を
続け、次に反応媒体を塩化アンモニウム飽和溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。 有機相を洗滌し、乾燥しかつ減圧下で濃縮する。ヘキ
サンから結晶させると白色粉末状の４−（1,1,2,3,3−
ペンタメチル−５−インダニル）カルボニル−α−メチ
ル桂皮酸エチル1.1gが回収される。融点:89−90℃。1H
NMRスペクトル（80MHz）は予定の構造に一致する。 元素分析： C27H32O3 計算値： C80.16 H7.97 O11.87％ 実測値： 79.70 8.08 11.75％ 実施例XX トランス−４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−イン
ダニル）カルボニル−α−メチル桂皮酸の調製 （ＡがCH3−CH、R6が−CH3、Ｒ′及びＲ″がオキ
ソ、Ｒ′7が−OHである式Ｖの化合物） エタノール100cm3及び6N水酸化カリウム水溶液30cm3
の混合物中の実施例XIXにおいて得られる４−（1,1,2,
3,3−ペンタメチル−５−インダニル）カルボニル−α
−メチル桂皮酸エチル0.9gの懸濁液を40〜50℃の温度に
おいて約１時間攪拌する。減圧下でのエタノールの蒸発
後に残渣を水500cm3中に採取し、3N塩酸で酸性化する。
生じた酸は沈澱する。これを濾別し、洗滌し、乾燥させ
る。 トルエン／ヘキサン混合物から再結晶させると白色粉
末600mgが回収される。融点171−172℃。その1H NMRス
ペクトル（80MHz）はトランス−４−（1,1,2,3,3−テト
ラメチル−５−インダニル）カルボニル−α−メチル桂
皮酸の構造に一致する。 元素分析： C25H28O3 計算値： C79.75 H7.50 O12.75％ 実測値： 79.10 7.54 12.60％ 実施例XXI トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−桂皮酸
エチルの調製 （Ａが−(CH2)2−、R6がＨ、Ｒ′がOHR″がＨ、Ｒ′7
が−OC2H5である式Ｖの化合物） １）４−ホルミル−桂皮酸エチルの調製 （ａ）モノ−N,N−ジメチルヒドラジノ−テレフタルア
ルデヒド 無水THF800cm3中のテレフタルアルデヒド75gの溶液に
THF50cm3中のN,N−ジメチルヒドラジン42cm3の溶液を反
応媒体の温度を30℃より低く保ちつつ滴加する。添加終
了後も原料のテレフタルアルデヒドが完全に消失するま
で２時間攪拌を続ける。THFを蒸発させかつ、生成物を
ペプタンから結晶化後にごく少量のジ−N,N−ジメチル
ヒドラジノ−テレフタルアルデヒドを含有するモノ−N,
N−ジメチルヒドラジノ−テレフタルアルデヒド93gが回
収される。かく得られる生成物をそのままつぎの反応に
用いる。 （ｂ）４−（N,N−ジメチルヒドラジノ）ホルミル−桂
皮酸エチル THF400cm3中のトリエチルホスホノアセテート23cm3の
溶液に水素化ナトリウム6gを少量ずつ添加する。 添加終了後、さらに２時間攪拌を続け、ついで光を遮
断してTHF100cm3中の上記で得られたモノ−N,N−ジメチ
ルヒドラジノ−テレフタルアルデヒド10gの溶液を温度
を30℃より低く保ちつつ添加する。添加終了後も原料の
アルデヒドが完全に消失するまで約１時間攪拌を続け
る。ついで反応媒体を塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機相を洗滌し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥しかつ減圧下で濃縮する。油状物10gが回収
され。その1H NMRスペクトル（80MHz）は予定の構造に
一致し、粗製の形で直接つぎの反応に用いられる。 （ｃ）４−ホルミル−桂皮酸エチル トルエン150cm3中の上記で得られる４−N,N−ジメチ
ルヒドラジノ−ホルミル桂皮酸エチル10gの溶液にグリ
オキサール水溶液（6.2M）28cm3及び濃塩酸約１cm3を添
加する。この溶液を原料が消失するまで約２時間70℃に
加熱する。有機相を傾瀉し、水で洗滌し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しかつ減圧下で濃縮する。 シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／
酢酸エチル（8:2））による精製後、油状物の形の４−
ホルミル−桂皮酸エチル4gが回収され、その1H NMRスペ
クトル（80MHz）は予定の構造と一致する。 ２）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−桂
皮酸エチルの調製 無水THF50cm3中の5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−２−ブロム ナフタリン5.2g（0.0195モ
ル）の溶液をマグネシウム550mgに、マグネシウムが消
失するまで還流冷却を行いながら、添加する。つぎに反
応媒体を０℃に冷却し、THF20cm3中の上記で得られた４
−ホルミル桂皮酸エチル1.9gの溶液を滴加する。添加終
了後、さらに反応混合物を常温において１時間半攪拌す
る。ついで反応混合物を塩化アンモニウム溶液200cm3に
注ぎ、ついで、エーテルで抽出する。有機相を水で洗滌
し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ減圧下で濃縮す
る。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
離剤：ヘプタン／酢酸エチル（9:1））により精製し、
油状物1.1gが回収され、その1H NMRスペクトル（80MH
z）はトランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,
8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−
桂皮酸エチルの構造に一致する。 実施例XXII トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−桂皮酸
の調製 （Ａが−(CH2)2−、R6がＨ、Ｒ′が−OH、Ｒ″がＨ、
Ｒ′7が−OHである式Ｖの化合物） エタノール100cm3及び6N水酸化カリウム水溶液75cm3
の混合物中の実施例XXIにおいて得られるトランス−４
−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−
２−ナフチル）ヒドロキシメチル−桂皮酸エチル1.1gの
溶液を原料が消失するまで40℃に加熱する。エタノール
を減圧下で蒸発させ、残渣を水300cm3中に採取する。混
合物を０℃に冷却し、3N塩酸溶液で酸性化する。所望の
生成物を濾別し、洗滌しかつ乾燥させる。 トルエン／ヘキサン混合物から再結晶させて、トラン
ス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−桂皮酸800mg
が回収される。融点:199−200℃ 元素分析： C24H28O3 計算値： C79.09 H7.74 O13.17％ 実測値： 79.09 7.67 12.98％ 実施例XXIII ４′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ−４−（5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）カルボニル−ベンズアミドの調製 （Ａが−(CH2)2−、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒ′7がである式IVの化合物） 無水ジクロルメタン150cm3中の実施例IIにおいて得ら
れる４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸3gの溶液
に、N,N′−カルボニルジイミダゾール2.9gを添加す
る。添加後、攪拌をさらに３時間続け、ついで２−ヒド
ロキシエチルピペラジン1.75gを滴加し、さらに攪拌
を、薄層クロマトグラフィーにおいて原料の酸の消失が
確認されるまで、２時間続ける。反応混合物を水200cm3
に注ぎ、ジクロルメタン100cm3ずつを用いて３回抽出す
る。有機相を集め、洗滌し硫酸マグネシウム上で乾燥し
かつ減圧下で濃縮する。シリカゲル（溶離剤：酢酸エチ
ル／メタノール（8:2））上精製して４′−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペリジノ−４−（5,5,8,8−テトラメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボ
ニル−ベンズアミド2.2gが回収され、これをトルエン／
ヘキサン混合物から結晶させると融点:118℃である。 元素分析： C28H36O3 計算値： C74.96 H8.09 N6.25 O10.70％ 実測値： 74.47 8.17 6.21 11.07％ 実施例XXIV Ｎ−（3,5−ジ−トリフルオルメチル−１−フェニル）
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）カルボニル−ベンズアミドの調製 （Ａが−(CH2)2−、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒ′7が である式IVの化合物） 無水ジエチルオキシド75cm2中の実施例IIの４−（5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8,−テトラヒドロ−２−
ナフチル）カルボニル−安息香酸1gの懸濁液にジエチル
オキシド10cm3に溶解したジシクロヘキシルアミン0.8cm
3の溶液を滴加する。攪拌を２時間続け、ついで生じた
沈澱を濾別する。白色粉末1.5gが回収され、これを無水
1,2−ジクロルエタン75cm3に溶解する。1,2−ジクロル
エタン10cm3中の塩化チオニル0.3cm3の溶液を滴加し、
添加終了後常温において一晩攪拌を続ける。反応混合物
を濾過し、減圧下で濃縮する。黄色油状物約1gが回収さ
れ、４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8,−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸クロリド
に相当する。 先に得られた酸クロリド1gを1,2−ジクロルエタン75c
m3に溶解した溶液にジクロルメタン10cm3中の3,5−ビス
−トリフルオルメチル−アニリン0.7gの溶液を滴加す
る。添加終了後、反応媒体をさらに２時間攪拌し、つい
で水200cm3に注ぎ、ジクロルメタンで抽出する。有機相
を炭酸水素ナトリウム溶液で、ついで水で洗滌し、硫酸
マグネシウム上で乾燥しかつ減圧下で濃縮する。残渣を
ヘキサン中に採取して濾過する。Ｎ−（3,5−ジ−トリ
フルオルメチル−１−フェニル）−４−（5,5,8,8−テ
トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）
カルボニル−ベンズアミド1.2gが回収され、その1H NMR
スペクトル（80MHz）は予定の構造に一致し、融点は215
−216℃である。 元素分析：C30H27F6NO2 計算値： C65.80 H4.97 F20.82 N2.56％ 実測値： 66.02 4.93 20.85 2.48％ 実施例XXV Ｎ−エチル−トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル
−5,6,7,8,−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル
−α−メチル桂皮酸アミドの調製 （Ａが−(CH2)2−、R6が−（CH3）、Ｒ′及びＲ″が
オキソ、Ｒ′7がNHC2H5である式Ｖの化合物） 無水ジメチルホルムアミド100cm3中の実施例XVIIIに
おいて得られるトランス−４−（5,5,8,8−テトラメチ
ル−5,6,7,8,−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニ
ル−α−メチル桂皮酸3gの溶液を常温において攪拌しな
がら、これにN,N−カルボニル ジイミダゾール2.8gを
添加する。 ついで、混合物を約50℃の温度において３時間攪拌
し、さらに０℃に冷却し、その温度で無水エチルアミン
4.5cm3をゆっくり添加する。反応媒体を１時間攪拌した
後に常温で一晩放置する。これを水200cm3に注ぎ、酢酸
エチル100cm3で３回抽出する。 酢酸エチル相を集め、塩化アンモニウム溶液で、つい
で水で洗滌し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。酢酸エチル蒸発後に得られた粗生成物をシリカゲル
カラム上に移し、メチレンクロリド／酢酸エチル（9:
1）混合物で溶出する。 減圧下での溶離剤の溜去及びヘキサンからの結晶化の
後にＮ−エチル−トランス−４−5,5,8,8−テトラメチ
ル−5,6,7,8,−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニ
ル−α−メチル桂皮酸アミド1.9gが黄色粉末の形で得ら
れる。融点:121℃ 元素分析： C27H33NO2 計算値： C80.36 H8.24 N3.47 O7.93％ 実測値： 80.27 8.33 3.40 8.08％ 実施例XXVI Ｎ−エチル−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8,
−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−ベンズア
ミドの調製 （Ａが−(CH2)2−、R1、R2、R3、R4がそれぞれ−CH
O3、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒが−CONHEtである式IIの
化合物） 第１段階においてＮ−エチル−４−カルバモイル安息
香酸クロリドを調製し、そのためこの酸2gをチオニルク
ロリド50cm3に溶解した溶液を４時間煮沸する。 ついでチオニルクロリドを真空下で蒸発除去する。 粗製酸クロリド2.2gをこれに無水1,2−ジクロルエタ
ン40cm3で希釈した。5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8,
−テトラヒドロ−ナフタリン1.76gを添加した直接転化
させる。 不活性雰囲気中、０℃において混合物を攪拌しつつ、
これに三塩化アルミニウム1.9gを加える。攪拌をこの温
度で３時間、常温で５時間続ける。 ついで反応混合物を氷水200cm3に注ぎ、これをジクロ
ルエタン100cm3で３回抽出する。有機相を集め、塩化ア
ンモニウム溶液で、ついで水で洗滌し、最後に硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させる。溶媒蒸発後に粗生成物3.6gが
得られる。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製する。トルエン／メチレンクロリド／酢酸
エチル（4:4:2）混合物により溶出し、ついでヘキサン
／イソプロピルエーテル混合物から再結晶させる。白色
結晶状のＮ−エチル−４−（5,5,8,8−テトラメチル−
5,6,7,8,−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−
ベンズアミド0.500gが得られる。融点:102℃。 元素分析： C24H49NO2 計算値： C79.30 H8.04 N3.85 O8.81％ 実測値： 79.74 7.94 3.67 8.77％ 組成物の例 A.経口投与用医薬 例１ 0.2g錠剤 ４−（5,5,8,8−テトラメチル− 0.010g 5,6,7,8−テトラヒドロ−２− ナフチル）カルボニル−安息香酸 澱粉 0.115g 燐酸二カルシウム 0.020g シリカ 0.020g 乳糖 0.030g タルク 0.010g ステアリン酸マグネシウム 0.005g この例において活性化合物は同量の下記化合物のうち
の一つによって代替できる： トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸 トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−メチル桂
皮酸 例２ 5mlアンプル入り飲用懸濁液 ４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル− 0.010g ５−インダニル）カルボニル− 安息香酸 グリセリン 0.500g 70％ソルビトール 0.500g サッカリン酸ナトリウム 0.010g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.040g 香料 所要量 精製水を加えて 5.000g この例において活性化合物は同量のトランス−４−
（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニル）カルボ
ニル−α−メチル桂皮酸により代替できる。 B.局所投与用医薬又は化粧料 例３ 軟膏 ４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル 0.010g −５−インダニル）カルボニル −α−メチル桂皮酸エチル 液体ワセリン油 9.100g デグサ（Degussa）社から“エーロシル 9.100g （Aerosil）"200の名称で市販 のシリカ ミリスチン酸イソプロピル 100.000g を加えて この例において活性化合物は同量の４−（5,5,8,8−
テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）カルボニル−安息香酸により代替できる。 例４−アニオン水中油型クリーム Ｎ−エチル−４−（1,1,2,3,3 0.100g −ペンタメチル−５−インダニル） カルボニル−ベンズアミド ドデシル硫酸ナトリウム 0.800g グリセリン 2.000g ステアリルアルコール 20.000g ダイナミット・ノーベル（Dynamit Nobel） 社から“ミグリオール（Miglyol）"812 の名称で市販のカプリン酸／ カプリル酸混合トリグセリド 20.000g 防腐剤 所要料 脱塩水 を加えて 100.000g この例において活性化合物は同量の下記化合物により
代替できる： トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸 例５ ゲル Ｎ−エチル−４−（1,1,2,3,3 0.500g −ペンタメチル−５−インダニル） カルボニル−ベンズアミド ハーキュレス（Hercules）社から “クルーセル（Klucel）"HFの名称で 市販のヒドロキシ プロピルセルロース 2.000g 水／エタノール（50:50） 100.000g を加えて この例において活性化合物はトランス−４−（5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）ヒドロキシメチル−桂皮酸0.05gによりあるいはま
たＮ−エチル−トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニ
ル−α−メチル桂皮酸アミド0.1gにより代替できる。 例６ 抗脂漏性クリーム アトラス（Atlas）社から“ミリ（Myrj）” 52の名称で市販の ポリオキシエチレンステアレート 4.000g （エチレンオキシド40モル） アトラス社から“トゥイーン（Tween）” 20の名称で市販のエチレンオキシド 20モルでポリオキシエチレン化した ソルビトール及びソルビタンの 混合ラウリン酸エステル 1.800g ガットフォッス（Gattefosse）社から “ジェレオール（Geleol）”の名称で市 販のモノ−及び ジステアリン酸混合グリセロール 4.200g プロピレングリコール 10.000g ブチルヒドロキシアニソール 0.010g ブチルヒドロキシトルエン 0.020g ケトステアリルアルコール 6.200g 防腐剤 所要量 ペルヒドロスクワレン 18.000g ダイナミッ・ノーベル社から “ミグリオール（Miglyol）"812の名称で 市販の カプリル酸／カプリン酸混合 4.000g トリグリセリド Ｓ−カルボキシメチルシステイン 3.000g トリエタノールアミン99％ 2.500g ４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル 0.100g −５−インダニル）ヒドロキシ メチル−安息香酸 水 を加えて 100.000g 例７ 抗脂漏性クリーム アトラス社からミリ52の名称で市販 のポリオキシ エチレンステアレート 4.000g （エチレンオキシド40モル） アトラス社からトゥイーン20の名称で 市販のエチレンオキシド 20モルでポリオキシエチレン化 1.800g したソルビトール及びソルビタン の混合ラウリン酸エステル ガットフォッス社からジェレオール の名称で市販のモノ−及び ジステアリン酸混合グリセロール 4.200g プロピレングリコール 10.000g ブチルヒドロキシアニソール 0.010g ブチルヒドロキシトルエン 0.020g ケトステアリルアルコール 6.200g 防腐剤 所要量 ペルヒドロスクワレン 18.000g ダイナミット・ノーベル社からミグリオール 812の名称で市販の カプリル酸／カプリン酸混合 4.000g トリグリセリド ５−アミノ−５−カルボキシ−３− チアペンタン酸 ２−ベンジルチオ エチルアンモニウム 3.000g ４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8 −テトラヒドロ−２−ナフチル） ヒドロキシメチル− 安息香酸 0.500g 水 を加えて 100.000g 例８ 毛髪用ローション プロピレングリコール 20.000g エタノール 34.870g 分子量400のポリエチレングリコール 40.000g 水 4.000g ブチルヒドロキシアニソール 0.010g ブチルヒドロキシトルエン 0.020g ４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8 −テトラヒドロ−２−ナフチル） ヒドロキシメチル− 安息香酸 0.100g ミノキシジル 1.000g この例において活性化合物は下記化合物いずれか0.05g
により代替できる。 Ｎ−エチル−トランス−４−（5,5,8,8 −テトラメチル−5,6,7,8−テトラ ヒドロ−２−ナフチル） カルボニル−α−メチル桂皮酸アミド トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル− 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル） ヒドロキシメチル−桂皮酸 例９ 抗座瘡ゲル ４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル −５−インダニル）カルボニル− 安息香酸 0.100g イソプロピルアルコール 40.000g グッドリッチ・ケミカル （Goodrich Chemical）社から “カルボポール（Carbopol）940の 名称で市販の アクリル酸ポリマー 1.000g トリエタノールアミン99％ 0.600g ブチルヒドロキシアニソール 0.010g ブチルヒドロキシトルエン 0.020g チオキソロン 0.500g プロピレングリコール 8.000g 精製水 を加えて 100.000g この例において活性化合物は同量のＮ−エチル−トラ
ンス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−メチル桂皮酸
アミドにより又はトランス−４−（5,5,8,8−テトラメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボ
ニル−桂皮酸0.01gにより代替できる。
びそれらの医薬、獣医薬および化粧料としての使用に関
する。 本発明による化合物は角質化（分化−増殖）障害に関
連する皮膚科疾患及び炎症性及び／又は免疫アレルギー
性成分による皮膚科（又はその他の）疾患の局所的又は
全身的処置においてまた結合組織の変性的疾患の処置に
おいて活性でありかつ抗腫瘍活性も示す。 さらに、これらの化合物は皮膚系又は呼吸器系アトピ
ー性疾患又はリューマチ様乾癬の処置にも使用できる。 これらの化合物はまた座瘡に含まれている細菌に対し
ても良好な活性を示す。 最後に、本発明の化合物は眼科部門、特に角膜症の処
置に適用し得る。 本発明による二環式芳香族誘導体は、一般式： ［式中、ｎは０又は１であり、Ｒ′及びＲ″は、各
々、水素原子又はヒドロキシル基を表すか又はＲ′と
Ｒ″は一緒にオキソ基（＝０）を形成しており、Ｒは−
CH2OH基又は−COR7基を表し、R7は水素原子、−OR8基又
は を表し、R8は水素原子又は炭素数１〜20個のアルキル基
を表し、ｒ′及びｒ″は、各々、水素原子、炭素数１〜
６個のアルキル基又はCF3基で置換されていてもよいア
リール基を表すか又はｒ′とｒ″は、これらが結合して
いる窒素原子と共に、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホ
リノ、ピロリジノ及び４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジノ基から選ばれた基を表し、R1、R2、R3及びR
4は、各々、水素原子又は炭素数１〜６個のアルキル基
を表し、Ａは炭素数１〜６個のアルキル基によって置換
されていてもよいメチレン又はジメチレン基を表すが、
但し、Ａがジメチレン基を表す場合には、R1とR3は一緒
にメチレン基又はジメチレン基を形成し得るものとし、
また、Ａがジメチレン基を表す場合には、R1、R2、R3及
びR4の少なくとも１個は水素原子ではないものとし、そ
してR5及びR6は、各々、水素原子又はメチル基を表す］
によって表わされる化合物及び該化合物の塩ならびにそ
れらの光学異性体及び幾何異性体である。 炭素数１〜６個のアルキル基（低級アルキル基）及び
炭素数20個までのアルキル基の代表的具体例としては、
メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、
２−エチルヘキシル、イソオクチル、ドデシル、ヘキサ
デシル及びオクタデシル基をあげることができる。 本発明による化合物が塩の形をとる場合、それらが少
なくとも１個の遊離の酸官能基を含んでいるときはアル
カリ金属又はアルカリ土類金属あるいは亜鉛塩又は有機
アミンの塩であることができ、一方それらが少なくとも
１個のアミン官能基を含んでいるときは無機又は有機酸
の塩、特に塩酸塩、臭化水素酸塩又はクエン酸塩である
ことができる。 上記の式（Ｉ）に関連して、本発明の化合物は式（I
I）の二環式芳香族誘導体あるいは式（III）の二環式桂
皮酸誘導体であることができる。 （式中、A,R,R1ないしR4,R′及びＲ″は式（Ｉ）につい
て定義したと同じ意義を有する。） （式中、A,R,R1ないしR6,R′及びＲ″は式（Ｉ）につい
て定義したと同じ意義を有する。） 本発明に従う特に望ましい式（II）及び（III）の化
合物として式（IV）及び（Ｖ）に相当する化合物をあげ
ることができる。：〔式中、ＡはCH3−CH基又はジメチレン基を表わし;
R′はヒドロキシル基を、Ｒ″は水素原子を表わすか又
はＲ′及びＲ″は一緒にオキソ（＝Ｏ）基を形成し;R′
7は水素原子、−OR′8基又は を表わし;R′8は水素原子又は炭素数１〜６個アルキル
基を表わし;r′は水素原子を、、ｒ″は低級アルキル基
又はCF3基で置換されているフェニル基を表わすか又は
ｒ′及びｒ″は一緒に４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジノ基を表わす。〕 〔式中、ＡはCH3−CH基又はジメチレン基を表わし;
R′はヒドロキシル基を、Ｒ″は水素原子を表わすか又
はＲ′及びＲ″は一緒にオキソ（＝Ｏ）基を形成し；R6
は水素原子又はメチル基を表わし;R′7−OR′8又は を表わし、;R′8は水素原子又は炭素数１〜６個アルキ
ル基を表わし;r′は水素原子を、ｒ″は炭素数１〜６個
アルキル基を表わす。〕 本発明に従う式（Ｉ）の化合物の代表的な例をつぎに
示す。 （１）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸メチル； （２）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸； （３）４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフチル）カルボニル−ベンズアルデヒド； （４）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−ベンズアルデヒ
ド； （５）４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニ
ル）カルボニル−安息香酸メチル； （６）４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニ
ル）カルボニル−安息香酸； （７）４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニ
ル）カルボニル−ベンズアルデヒド； （８）１−（1,2,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニ
ル）−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）メタノー
ル； （９）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−安息香酸； （10）４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニ
ル）ヒドロキシメチル−安息香酸； （11）４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニ
ル）ヒドロキシメチル−安息香酸メチル； （12）Ｎ−エチル−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−ベ
ンズアミド； （13）Ｎ−エチル−４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−
５−インダニル）カルボニル−ベンズアミド； （14）トランス−４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸エチル； （15）トランス−４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸； （16）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮
酸エチル； （17）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮
酸； （18）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−
メチル桂皮酸エチル； （19）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−
メチル桂皮酸； （20）トランス−４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５
−インダニル）カルボニル−α−メチル桂皮酸エチル； （21）トランス−４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５
−インダニル）カルボニル−α−メチル桂皮酸； （22）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル
−α−メチル桂皮酸エチル； （23）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル
−α−メチル桂皮酸； （24）Ｎ−エチル−トランス−４−（5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒド
ロキシメチル−α−メチル桂皮酸アミド； （25）Ｎ−エチル−トランス−４−（5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カル
ボニル−α−メチル桂皮酸アミド； （26）Ｎ−エチル−トランス−４−（1,1,2,3,3−ペン
タメチル−５−インダニル）カルボニル−α−メチル桂
皮酸アミド； （27）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル
−桂皮酸エチル； （28）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル
−桂皮酸； （29）４′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ−４
−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−
２−ナフチル）カルボニル−ベンズアミド； （30）Ｎ−（3,5−ジトリフルオルメチル−１−フェニ
ル）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）カルボニル−ベンズアミド； 本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製造法を提供するも
のである。 これらの化合物は、それらの構造に応じて種々の方法
に従って製造することができる。式（II）の化合物はた
とえば下記の反応フローシートに従って有利に製造でき
る： ４−アルコキシカルボニル安息香酸クロリド（１）は
Ｐ−ホルミル安息香酸アルキルから出発し、これをジョ
ーンズ（jones）の反応剤により酸化し、ついで慣用の
酸クロリドの製造法に従って塩化チオニルを反応させる
ことにより酸クロリドに転化せしめる方法によって製造
することができる。 式（２）の原料化合物のうちテトラリン及びインダン
は市販製品である。5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−ナフタリン（すなわち5,5,8,8−テトラ
メチルテトラリン）はH.Q.BRUSON及びJ.W.KROGER,J.Am.
Chem.szoc.,62,36−44（1940）に記載される方法に従っ
て製造される。5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロナ
フタリンはJ.Org.Chem.,32,893−901（1967）記載の方
法に従って製造される。1,1,2,3,3−ペンタメチルイン
ダン及び1,1,3,3−テトラメチルインダンはフランス特
許第1392804号明細書記載の方法に従って製造される。 ４−アルコキシカルボニル安息香酸クロリド（１）と二
環式芳香族化合物（２）との縮合反応は通常のフリーデ
ル・クラフツ反応の条件において、すなわち無水塩化ア
ルミニウム又は塩化錫の存在下、ジクロルエタン中で、
温度０°〜25℃において撹拌下に行なわれる。 ケトエステル（３）は同じく４−アルコキシカルボニ
ル安息香酸クロリド（１）と芳香族ハロゲン誘導体マグ
ネシウム化合物（２′）との縮合反応によって製造さ
れ、後者はTHF中で還流冷却条件下で製造され、縮合は
同じ溶媒中で温度約０℃において行なわれる。 ケトエステル（３）から鹸化により対応のケト酸
（４）を形成し、これを引続いてN,N′−カルボニルジ
イミダゾール（CDI）の存在において式 （ｒ′及びｒ″は前記の意義を有する）のアミンを作用
せしめることにより式（５）のアミドに転化することが
できる。 R8がモノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルキル基を
表わす場合にはメチルエステル（３）（R8＝CH3）から
出発してケト酸（４）を製造し、引続いてかく得られる
ケト酸を選定された一価又は多価アルコールで公知の方
法に従ってエステル化してケトエステルとすることが望
ましい。 ケト酸（４）から有機溶媒、たとえばTHF中で硼水素
化ナトリウムにより還元することによって第二アルコー
ル（６）を製造することができ、ケト酸（４）を水素化
リチウムアルミニウムで還元すればジオール（７）を製
造することができる。 ピリジニウムクロルクロメート（PCC）によりジオー
ル（７）を酸化すればケトアルデヒド（８）が得られ
る。 ケトアルデヒド（８）もまた式（III）の化合物の製
造のための中間体であり、下記の反応フローシートに従
って製造することもできる： この方法はアルデヒド官能基を予めジメチルヒドラゾ
ンの形成によって保護した酸クロリド（９）と二環式芳
香族化合物（１）との縮合反応を、酸クロリド（２）の
縮合について上記した方法と同じ条件下で行なうことか
らなる。 得られるベンゾフェノン（10）のアルデヒド官能基は
引続いてグリオキサールとの交換により遊離され、良好
な収率でケトアルデヒド（８）に導くことができる。 ケトアルデヒド（８）は下記の反応フローシートに従
う式（III）の化合物の合成のための特に好ましい原料
である： ケトアルデヒド（８）と非置換又は置換ホスホノ酢酸
とのウィッチヒ・ホルナー反応は有機溶媒、たとえばTH
F中で水素化ナトリウムの存在において行なわれる。 得られる不飽和ケトエステル（11）は引続き前記と同
様に対応する酸の代りに式 のアミンの作用によりアミンに転化することができる。 式（６）のヒドロキシ酸と式（III）の化合物のヒド
ロキシエステル（６′）は臭素化誘導体（12）から調製
した有機マグネシウム化合物を下記の反応フローシート
に従って４−ホルミル桂皮酸アルキル（13）と反応させ
ることによって製造することができる： ホルミル桂皮酸アルキル（13）は一方のアルデヒド官
能基がジメチルヒドラゾンの形で保護された市販のテレ
フタルアルデヒド（14）から製造される。 Ｒ′及びＲ″がともに水素原子を表わす場合の本発明
の化合物はケトン誘導体を酢酸中で塩酸の存在下に亜鉛
を用いて還元することにより製造することができる。 カルボニルの還元反応はもちろんＲ基の種類と両立可
能でなくてはならない。場合によっては保護を確実にす
るのが望ましいことがあるが、Ｒが−CO2Hである場合に
は何ら困難を生じない。 式（Ｉ）の化合物のアシルオキシ誘導体（Ｒ′はC1〜
C4アシルオキシ基、Ｒ″は水素原子）は酸無水物又は酸
クロリドのような活性化された形の酸をＲ′がOH基Ｒ″
がＨである本発明の化合物と反応させて製造することが
できる。 式（Ｉ）の化合物のアルコキシ誘導体（Ｒ′はC1〜C4
アルコキシ基、Ｒ″は水素原子）は同様にＲ′がOH基
Ｒ″がＨである式（Ｉ）の化合物から公知の方法に従っ
て製造される。 アシルオキシ及びアルコキシ誘導体の調製のためには
Ｒ基がエステル、酸又はアミド官能基であることが望ま
しい。 Ｒ′及びＲ″ガメタノ（＝CH2）基を形成する式
（Ｉ）の化合物は下記の反応フローシートに従ってウィ
ッチヒ反応により製造することができる。 Ｒ′及びＲ″がヒドロキシイミノ（＝Ｎ−OH）基を形
成している式（Ｉ）の化合物は反応するカルボニルヒド
ロキシルアミンを作用させて製造することができる。 本発明はまた式（Ｉ）の化合物を有効成分とする医薬
の発明を包含する。 これらの化合物は無毛のラットにおいて“テープ剥取
り”（tape stripping）により誘発させた後のオルニチ
ン・デカルボキシラーゼ阻害試験において活性である
〔M.BouclierほかDermatologica 169 No.4（1984）〕。
この試験は抗増殖作用の尺度として容認されている。 これらの化合物は特に角質化（分化−増殖）障害に関
連した皮膚科疾患ならびに炎症性及び／又は免疫アレル
ギー性成分による皮膚科（又はその他の）疾患、特に、 −尋常性、面皰性又は多形性座瘡、老人性、日光性座瘡
及び薬物性又は職業性座瘡、 −持続的な及び／又は重症的状態の乾癬、その他の角質
化障害、及び特に魚鱗癬及び魚鱗癬様症状 −ダリエル氏病 −掌・蹠、部角化症 −白色角化斑及び白色角化斑様症状、面苔癬 −良性又は悪性の、重症又は持続的なあらゆる皮膚増殖
性疾患 の処置用に適している。 同様に、腫瘍、リューマチ様乾癬、皮膚系又は呼吸器
系アトピーならびに角膜症関連のある種の眼科疾患の処
置においても活性である。 これらの化合物は座瘡中に含まれている細菌にも良好
な活性を示す。 たとえば、本発明による化合物はInternational Jour
nal of Cosmetic Science 3,23−28（1981）にBonne ら
によって記載されたリノ（Rhino）種マウスについての
試験において良好な抗面皰活性を示す。この実験は1972
年にVan Scott により抗面皰剤選別モデルとして勧奨さ
れた無毛リノ種マウスの皮膚上で行なわれる。 したがって、本発明はさらに、上記に定義したとおり
の式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩又はそれらの光学又
は幾何異性体の少なくとも１種を含有してなる医薬組成
物を提供するものである。 特に本発明は、許容し得る担体中に少なくとも１種の
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの塩及び／又はそれ
らの光学又は幾何異性体を含有してなる前記諸疾患の処
置に適する新規医薬組成物を提供する。 本発明による化合物は、一般に１日当り、体重1kgあ
たり約２μｇ〜2mgの用量で医薬として投与される。 医薬組成物の担体としては任意慣用の医薬用担体が使
用でき、活性化合物をその中に溶解又は分散させた状態
で使用できる。 投薬は腸管・腸管外・局所又は眼を経由して実施でき
る。腸管経由用医薬は錠剤、カプセル、糖衣錠、シロッ
プ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、乳濁液等の剤型とする
ことができる。腸管外経由用組成物は灌注用又は注入用
の溶液又は懸濁液の剤型とすることができる。 局所経由用に適する本発明の医薬組成物は軟膏、チン
キ、クリーム、ポマード、粉末、貼布剤、浸漬綿栓、溶
液、ローション、ゲル、スプレー又は懸濁液の剤型とす
ることができる。 これら局所経由用組成物は臨床症状に応じて無水の形
又は水性の形とすることができる。 眼経由用医薬は特に点眼薬である。 局所又は眼経由用組成物は上記に定義したとおりの式
（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を組成物の全重量に対
して望ましくは0.0005〜約５重量％含有する。 本発明による式（Ｉ）の化合物はまた、化粧料分野に
おいても、特に身体及び毛髪の衛生に、とりわけ座瘡の
傾向のある皮膚の処置、毛髪の再生、脱毛防止、皮膚又
は毛髪の脂ぎった外観の処置、太陽の有害な効果の防止
又は処置又は生理学的に乾燥した皮膚の処置において使
用される。 したがって本発明はさらに、許容し得る化粧料用担体
中に式（Ｉ）の化合物又はそれらの塩及び／又はそれら
の異性体の少なくとも１種を含有してなる化粧料組成物
を提供するものである。これらの組成物は特にローショ
ン、ゲル、クリーム、石鹸又はシャンプーの形態で使用
される。 化粧料組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は0.0005〜
２重量％、望ましくは0.01〜１重量％である。 本発明による医薬及び化粧料組成物は不活性添加剤又
は薬理学的に又は美容上活性の添加剤、特にチアモルホ
リノン及びその誘導体又は尿素のような湿潤剤；抗脂漏
剤又は抗座瘡剤、たとえばＳ−カルボキシメチルシステ
イン、Ｓ−ベンジルシステアミン、それらの塩及びそれ
らの誘導体、チオキソロン又はベンゾイルペルオキシド
など；抗生物質、たとえばエリスロマイシン及びそのエ
ステル、ネオマイシン、テトラサイクリン及び4,5−ポ
リメチレン−３−イソチアゾロンなど；毛髪再生促進
剤、たとえばミノキシジル“Minoxidil"（2,4−ジアミ
ノ−６−ピペリジノピリミジン−３−オキシド）及びそ
の誘導体、ジアゾキシド（Diazoxide）（７−クロル−
３−メチル−1,2,4−ベンゾチアジアジン−1,1−ジオキ
シド）及びフェニトイン（Phenytoin）（5,5−ジフェニ
ルイミダゾリジン−2,4−ジオン）など；ステロイド系
及び非ステロイド系抗炎症剤；カロテノイド、特にβ−
カロテノイド；抗乾癬剤、たとえばアントラリン及びそ
の誘導体及び5,8,11,14−エイコサテトラエン酸及び5,
8,11−エイコサトリエン酸ならびにそれらのエステル及
びアミドなど；風味剤、防腐剤、安定剤、調湿剤、pH調
整剤、浸透圧改変剤、乳化剤、紫外線Ａ及びＢフィルタ
ー、酸化防止剤、たとえばα−トコフェロール、ブチル
ヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエンな
ど、を含有し得る。 以下例証のため、たゞし何ら限定的な性格なしに、本
発明による式（Ｉ）の化合物の製造例及びそれらを含有
する組成物例を示す。 実施例Ｉ ４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸メチル （Ａが−(CH2)2−、Ｒ′及びＲ″がオキソ及びＲ′7
が−OCH3である式IVの化合物） ａ）４−メトキシカルボニル安息香酸の調製 アセトン150cm3中の４−ホルミル安息香酸メチル20g
の溶液に、重クロム酸カリウム30gを含有する水150cm3
及び濃硫酸27cm3の溶液を滴加する。常温において２時
間攪拌を続ける。減圧下でアセトンを蒸発させた後、反
応混合物を酢酸エチルで抽出する。 有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に濃縮す
る。粗４−メトキシカルボニル安息香酸11gが得られ、
こけを酢酸エチルから再結晶させる。結晶を濾別しかつ
乾燥する。融点:222℃、1HNMRスペクトルは予測された
構造に一致する。 ｂ）４−メトキシカルボニル安息香酸クロリドの調製 上記ａ）において得られた酸5gのチオニルクロリド50
cm3中の懸濁物を40℃に３時間加熱する。反応の終りに
は媒体は均質であり、その溶液を減圧下で濃縮する。所
望の酸クロリドは赤色の薄片状に結晶化する。この酸ク
ロリドの収率は定量的であり、ただちに次の工程に使用
できる。 ｃ）４−（5,5,8,8,−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸メチルの
調製 無水1,2−ジクロルエタン250cm3中の5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタリン4.85g（0.
0258モル）と上記ｂ）で得られた酸クロリド5.4g（0.02
72モル）との溶液を温度５℃において攪拌しつつ、これ
に塩化アルミニウム5.4gを少量ずつ添加する。添加終了
後30分間攪拌を続け、引続いて反応媒体を常温において
一夜間放置する。氷上へ注いだ後に有機相を傾瀉し、水
相をジクロルメタンで抽出する。 有機相を集め、次に塩化アンモニウム飽和溶液で洗滌
し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。 これらの溶液を濃縮し、ついでシリカゲルクロマトグ
ラフイーカラムに移す。所望の生成物をヘキサン−酢酸
エチル（9:1）混合物で溶出する。 溶出相の蒸発後に白色生成物3gが得られ、ヘキサンか
ら再結晶させる。結晶を濾別し、乾燥させる。４−（5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8,−テトラヒドロ−２−
ナフチル）カルボニル−安息香酸メチルは融点136℃で
ある。 元素分析： C23H26O3 1/4 H2O 計算値： C77.82 H7.38 O14.65％ 実測値： 77.53 7.42 14.78％ 実施例II ４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフチル）カルボニル安息香酸の調製 （Ａが−(CH2)2−,R′及びＲ″がオキソ、Ｒ′7がOHで
ある式IVの化合物） エタノール100cm3及び6N水酸化カリウム100cm3中の実
施例Ｉにおいて得られるエステル1.5gの混合物を攪拌し
ながら50℃に２時間加熱する。続いてエタノールを真空
下で蒸発させて除く。得られた水相を次に濃塩酸の添加
により酸性化する。沈澱した所望の酸を濾別し、ついで
乾燥させ、トルエン−ヘキサン混合物から再結晶させ
る。かくして４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸0.
87gが単離される。融点193℃。1HNMRスペクトル（250MHz）は予定の構造に一致す
る。 元素分析： C22H24O3 計算値： C78.54 H7.19 O14.27％ 実測値： 78.50 7.23 14.20％ 実施例III ４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）カルボニル−ベンズアルデヒドの調製 （Ａが−(CH2)2−、R1びR3とが−CH2−，R2，R4はと
もにH,R′及びＲがオキソ、Ｒが−CHOである式IIの化
合物） ａ）アルデヒド官能基がジメチルヒドラゾンの形で保護
されたｐ−ホルミル安息香酸クロリドの調製 ｉ）４−ホルミル安息香酸−N,N−ジメチルヒドラゾン
の調製 無水THF200cm3中の４−ホルミル安息香酸メチル49.25
g（0.30モル）の溶液を温度30℃において攪拌しつつ、
これにN,N−ジメチルヒドラジン22.8cm3を滴加する。添
加終了後も攪拌を１時間続け、溶媒を減圧下で溜去す
る。 黄色の結晶生成物61.15gが得られ、その1HNMRスペク
トルは予定の構造に一致する。 その固体をエタノール200cm3と6N水酸化カリウム溶液
200cm3との混合物に溶解し、60℃とする。 この温度において１時間半攪拌してエタノールを蒸発
させる。水相を水１で希釈し、得られた溶液を酢酸の
添加により酸性化すると４−ホルミル安息香酸−N,N−
ジメチルヒドラゾンが沈澱する。これを濾別、乾燥させ
て黄色の結晶44.16gを得る。融点61℃。1HNMRスペクト
ルは予定の構造に一致する。 ii）酸クロリドの調製 ジエチルオキシド300cm3中の上記で得られる酸20g
（0.10モル）の懸濁液を攪拌しつつ、これにジシクロヘ
キシルアミン24.85cm3を添加する。１時間後、ジシクロ
ヘキシルアミンの塩を濾別し、ついで乾燥させる。かく
してクリーム色の塩44.7gが得られる。融点164℃。（0.
0308モル）の1,2−ジクロルエタン250cm3中のこの塩11.
5gの懸濁液にチオニルクロリド６cm3を滴加する。引続
いて攪拌を１時間維持し、ついでジシクロヘキシルアン
モニウムクロリドの沈澱を濾別する。濾液を減圧下で蒸
発すると褐色粉末5.8gが得られ、その1HNMRスペクトル
は予定の構造に一致する。４−ｐ−ホルミル安息香酸−
N,N−ジメチルヒドラゾンクロリドはさらに精製するこ
となしに次の合成に用いられる。 ｂ）４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−
ナフチル）カルボニル−ベンズアルヒド−N,N−ジメチ
ルヒドラゾンの調製 無水1,2−ジクロルエタン100cm3中のベンゾノルボル
ネン3.1gの混合物を５℃より低い温度で攪拌しつつ、こ
れに上記で得られる酸クロリド4.3g（0.020モル）を添
加し、ついで塩化アルミニウム4.3gを少量ずつ添加す
る。添加終了後、さらに２時間の間混合物を攪拌し、つ
いで氷水に注ぐ、ジクロルエタン相を傾瀉し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させかつ減圧下で蒸発させる。得られ
る生成物を酢酸エチルで抽出し、ついで有機相を炭酸水
素ナトリウム水溶液で及びついで水で洗滌する。 硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、酢酸エチル溶液
を濃縮し、ついでシリカゲルクロマトグラフィーカラム
に移し、所望の生成物をヘキサン−酢酸エチル（8:2）
混合物で溶出する。溶出相の濃縮後に４−（5,8−メタ
ノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニ
ル−ベンズアルデヒド−N,N−ジメチルヒドラゾン2.6が
得られる。融点:122℃。 1HNMRスペクトルは予定の構造に一致する。 ｃ）４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトヒドロ−２−ナ
フチル）カルボニル−ベンズアルデヒドの調製 トルエン100cm3中の上記ｂ）で得られるヒドラゾン1.
85g、6.2Mグリオキサール水溶液2.8cm3及び濃塩酸５滴
の混合物を攪拌し温度を60℃とする。ヒドラゾンの転化
後薄層クロマトグラフィーにかける。原料が完全に転化
された後、反応媒体を水を洗い、トルエン相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させる。減圧下でトルエンを蒸発させ
た後に４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフチル）カルボニル−ベンズアルデヒド1.26gが粘
稠液体の形で得られ、その1HNMRスペクトルはの予定の
構造に一致する。 実施例IV ４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフチル）カルボニル−ベンズアルデヒドの調製 （Ａが−(CH2)2−,R′及びＲ″がオキソ,R′7が水素原
子である式IVの化合物） 無水1,2−ジクロルエタン500cm3中の5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタリン14.7g（0.
078モル）と実施例IIIa）において得られる酸クロリド1
6.3g（0.077モル）との混合物に、攪拌下５℃より低い
温度において塩化アルミニウム15.6g（0.117モル）を少
量ずつ添加する。攪拌は５℃において30分間、ついで常
温において２時間継続し、この時点で反応は完結してい
る。ついで濃赤色の反応混合物を氷上に注ぎ、有機相を
傾瀉し、ついで硫酸マグネシウム上で乾燥させる。1,2
−ジクロルエタンを減圧下で蒸発した後に得られる生成
物を酢酸エチルで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で、ついで水で洗滌し、続いて硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させる。 減圧下で酢酸エチルを蒸発させた後、シリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製して結晶状の４−（5,5,8,8
−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒド−２−ナフチ
ル）カルボニル−ヘンズアルデヒド−N,N−ジメチルヒ
ドラゾン9.25gが得られる。融点:119℃。 得られたヒドラゾン6.8gのトルエン250cm3中の溶液に
6.2Mグリオキサール水溶液13.5cm3及び濃塩酸２cm3を添
加する。ついで混合物を４時間60℃に加熱し、ついで常
温に戻し、水200cm3で洗滌する。トルエン相を傾瀉し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ついで減圧下で濃縮さ
せる。 黄色粉末の形の４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−ベン
ズアルデヒド5.5gが得られる。融点:127−130℃。 1HNMRスペクトルは予定の構造に一致する。 実施例Ｖ ４−（1,1,2,3,3,−ベンタメチル−５−インダニル）カ
ルボニル−安息香酸メチルの合成 （ＡがCH3−CH,R′及びＲ″がオキソ、Ｒ′7が−OCH3
である式IVの化合物） 無水1,2−ジクロルエタン100cm3中の1,1,2,3,3,−ペ
ンタメチル−インダン5g（0.027モル）及び４−メトキ
シカルボニル安息香酸クロリド5g（0.025モル）の懸濁
液を常温で攪拌しつつこれに粉末の塩化アルミニウム6g
を温度を35℃未満に保つように少量ずつ添加する。 攪拌は原料が完全に消失するまで１時間継続し、つい
で反応媒体を氷水150cm3に注ぎ、ジクロルメタンで抽出
する。 有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で、ついで水で洗
滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ減圧下で濃縮す
る。 シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／
酢酸エチル9:1）により精製して４−（1,1,2,3,3,−ペ
ンタメチル−５−インダニル）カルボニル−安息香酸メ
チル6.5gが得られる。融点:146−147℃（ヘキサンから
再結晶後）。 元素分析： C23H26O3 計算値： C78.82 H7.48 O13.70％ 実測値： 78.74 7.52 13.80％ 実施例VI ４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニル）カ
ルボニル安息香酸の調製 （ＡがCH3−CH、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒ′7が−
OHである式IVの化合物） エチルアルコール200cm3及び6N水酸化カリウム水溶液
75cm3中の実施例Ｖにおいて得られる４−（1,1,2,3,3,
−ペンタメチル−５−インダニル）カルボニル安息香酸
メチル4.9gの懸濁液を、原料が完全に消失するまで約３
時間40℃に加熱する。減圧下でアルコールを蒸発させた
後に水相を水500cm3で希釈し、濃塩酸で酸性化する。得
られた沈澱を濾別し、乾燥しそしてトルエン−ヘキサン
混合物から再結晶させる。かくして白色粉末3.9gが回収
される。融点:164−165℃。 1HNMRスペクトル（80MHz）は４−（1,1,2,3,3,−ペン
タメチル−５−インダニル）カルボニル安息香酸の構造
と一致する。 元素分析： C22H24O3 計算値： C78.54 H7.19 O14.27％ 実測値： 78.40 7.23 14.21％ 実測値VII Ｎ−エチル−４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−イ
ンダニル）カルボニルベンズアミドの合成 （ＡがCH3−CH、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒ′7が−
NHC2H5である式IVの化合物） 無水ジクロルメタン100cm3中の実施例VIにおいて得ら
れる４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニ
ル）カルボニル安息香酸2.5gの溶液にN,N′−カルボニ
ルジイミダゾール2.5gを添加する。添加後攪拌を３時間
続け、ついで反応媒体を０℃に冷却し、無水エチルアミ
ン2.5cm3を添加する。常温において攪拌を２時間続け、
ついで溶液を水200cm3中に注ぐ。水相をジクロルメタン
デ抽出し、有機相を集め、洗滌し、硫酸マグネシウム上
で乾燥しかつ減圧下で濃縮する。 かくして得られる油状物をジイソプロピルエーテルか
ら結晶させて、Ｎ−エチル−４−（1,1,2,3,3,−ペンタ
メチル−５−インダニル）カルボニル−ベンズアミド1.
9gを得る。融点:132−133℃。 元素分析： C24H29NO2 計算値： C79.30 H8.04 N3.85 O8.80％ 実測値： 79.08 8.06 3.92 8.74％ 実施例VIII １−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニル）−
１−（ヒドロキシメチルフェニル）メタノールの合成 （ＡがCH3−CH、R1、R2、R3、R4がそれぞれ−CH3、
Ｒ′が−OH、Ｒ″がＨ、Ｒが−CH2OHである式（II）の
化合物） ０℃に保持された無水テトラヒドロフラン200cm3中の
水素化リチウムアルミニウム3.3gの懸濁液にテトラヒド
ロフラン100cm3中の実施例Ｖにおいて得られる４−（1,
1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニル）カルボニル
−安息香酸メチル10gの溶液を滴加する。添加終了後、
反応媒体の攪拌を常温において約３時間、原料及び反応
中間体が完全に消失するまで、続ける。酢酸エチル50cm
3を添加して過剰の水素化物を分解させた後溶液を水200
cm3に注ぎ、3N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ
減圧下で濃縮する１−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５
−インダニル）−１−（４−ヒドロキシメチルフェニ
ル）メタノール4.1gが回収され、ヘキサンから結晶化後
に白色粉末の形となる。融点:107−108℃。 その1HNMRスペクトル（80MHz）は予定の構造に一致す
る。 実施例IX ４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニル）カ
ルボニル−ベンズアルデヒドの合成 （ＡがCH3−CH、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒ′7がＨ
である式IVの化合物） 無水ジクロルメタン100cm3中の実施例VIIIにおいて得
られる１−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニ
ル）−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）メタノー
ル2g（0.0062モル）の溶液にニウムクロルクロメート3.
4gを添加する。 攪拌は原料が完全に消失するまで約３時間続け、つい
でジクロルメタン200cm3及びシリカ約20gの添加後、溶
液を濾過し、塩化アンモニウム溶液及び水で洗滌し、つ
いで硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ減圧下で濃縮す
る。ヘキサン／ジイソプロピルエーテル混合物から結晶
化後に白色粉末1.2gが得られる。融点:114−115℃。そ
の1HNMRスペクトル（80MHz）は予定の構造に一致する。 元素分析： C22H24O2 計算値： C82.46 H7.55 O9.99％ 実測値： 82.31 7.56 10.02％ 実施例Ｘ ４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニル）ヒ
ドロキシメチル−安息香酸メチルの合成 （ＡがCH3−CH、Ｒ′が−OH、Ｒ″がＨ、Ｒ′7が−
OCH3である式IVの化合物） メタノール100cm3中の実施例Ｖにおいて得られる４−
（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニル）カボニ
ル安息香酸メチル2gの懸濁液に硼水素化ナトリウム0.7g
を温度を30℃未満に保ちながら少量ずつ添加する。攪拌
は常温で原料が完全に消失するまで約３時間続ける。反
応混合物を水100cm3で加水分解し、3N塩酸溶液で酸性化
する。減圧下でメタノールを蒸発後、所望の生成物を酢
酸エチルで抽出する。有機相を洗滌し、乾燥しそして減
圧下で濃縮する。白色粉末1.7gが回収され、その1HNMR
スペクトル（80MHz）は４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチ
ル−５−インダニル）ヒドロキシメチル−安息香酸メチ
ルの構造に合致する。試料をヘキサンから再結晶させて
白色薄片が得られ、融点は126−127℃である。 元素分析： C23H28O3 計算値： C78.37 H8.00 O13.62％ 実測値： 78.33 7.93 13.71％ 実施例XI ４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニル）ヒ
ドロキシメチル−安息香酸の合成 （ＡがCH3−CH、Ｒ′が−OH、Ｒ″がＨ、Ｒ′7が−
OHである式IVの化合物） エチルアルコール100cm3及び6N水酸化カリウム30cm3
の混合物中の実施例Ｘにおいて得られる４−（1,1,2,3,
3,−ペンタメチル−５−インダニル）ヒドロキシメチル
−安息香酸メチル1gの懸濁液を原料が完全に消失するま
で約１時間40℃に加熱する。アルコールを減圧下で蒸発
させ、ついで水相を水300cm3で希釈する。０℃に冷却
し、3N塩酸により酸性化した後、沈澱を濾別別し、乾燥
し、トルエン／ヘキサン混合物から再結晶させる。白色
粉末600mgが得られ、融点187−188℃である。 1HNMRスペクトル（80MHz）は４−（1,1,2,3,3,−ペン
タメチル−５−インダニル）ヒドロキシメチル−安息香
酸の構造に一致する。 元素分析： C22H26O3 計算値： C78.07 H7.74 O14.18％ 実測値： 77.87 7.67 14.31％ 実施例XII ４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−安息香酸の調製 （Ａが−(CH2)2−、Ｒ′が−OH、Ｒ″がＨ、Ｒ′7が
−OHである式IVの化合物） メタノール50cm3中の実施例IIにおいて得られる４−
（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフチル）カルボニル安息香酸0.5gの溶液を常温にお
いて攪拌しつつ、これに硼水素化ナトリウム0.25gを少
量ずつ添加する。攪拌は原料が完全に消失するまで約１
時間続ける。ついで反応媒体を水100cm3で加水分解し、
ついで濃塩酸で酸性化する。 減圧下でメタノールを蒸発した後、水相を水50cm3で
希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を洗滌し、硫酸
マグネシウム上で乾燥しかつ減圧下で濃縮する。トルエ
ン／ヘキサン混合物から再結晶させて白色粉末200mgを
回収する。融点177−178℃。またその1H NMRスペクトル
（80MHz）は４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル安息香
酸の構造に一致する。 元素分析： C22H26O3 計算値： C78.07 H7.74 O14.18％ 実測値： 78.00 7.76 14.23％ 実施例XIII トランス−４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸エチルの調製 （Ａが−(CH2)2−、R1及びR3が−CH2−、R2、R4、
R5、R6がそれぞれＨ、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒが−CO
2C2H5である式（III）の化合物） 無水THF75cm3中のトリエチルホスホノアセテート1.83
cm3（９ミリモル）の溶液を常温において攪拌しつつ、
これに水素化ナトリウム0.45gを少量ずつ添加する。引
続いて光を遮断してTHF10cm3中の実施例IIIのおいて得
られる４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフチル）カルボニル−ベンズアルデヒド1.7g（６ミ
リモル）の溶液を添加する。反応の進行を薄層クロマト
グラフィーによって追跡する。反応終了時に混合物を氷
に注ぎ、ついで酢酸エチル100cm3で３回抽出する。有機
相を集め、飽和塩化アンモニウム溶液で、ついで水で洗
滌し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥させる、酢酸エ
チルを減圧下で溜去し、所望の生成物をヘキサン中で攪
拌することにより結晶化させる。 かくして白色結晶状のトランス４−（5,8−メタノ−
5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−
桂皮酸エチルが得られる。融点:92℃ 1H NMRスペクトルは予定の構造に一致する。 実施例XIV トランス−４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ
−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸の調製 （Ａが−(CH2)2−、R1及びR3が−CH2−、R2、R4、
R5、R6がそれぞれＨ、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒが−CO
2Hである式（III）の化合物） 光を遮断して、エタノール50cm3及び6N水酸化カリウ
ム水溶液50cm3中の実施例XIIIにおいて得られるトラン
ス−４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−
ナフチル）カルボニル−桂皮酸エチル1.3gの懸濁液を攪
拌しながら約１時間50℃の温度に加熱する。減圧下で、
エタノールを蒸発後、水相を常温で攪拌しながら塩酸の
添加により酸性化する。生じた沈澱を濾別し、乾燥しか
つトルエン／ヘキサン混合物から再結晶させる。白色結
晶状のトランス−４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸0.750gが得
られる。融点:189℃。 1H NMRスペクトルは予定の構造に一致する。 元素分析： C21H18O3 計算値： C79.22 H5.70 O15.08％ 実測値： 79.20 5.75 15.11％ 実施例XV トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸エチル
の調製 （Ａが−(CH2)2−、R6がＨ、Ｒ′及びＲ″がオキソ、
Ｒ′7が−OC2H5である式Ｖの化合物） 無水THF150cm3中のトリエチルホスホノアセテート4.8
cm3（24.3ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム1.17g
（24ミリモル）を少量ずつ添加する。常温において光を
遮断して攪拌しつつ、この混合物に無水THF50cm3中の実
施例IVにおいて得られる４−（5,5,8,8−テトラメチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル
−ベンズアルデヒド5.2g（16.2ミリモル）の溶液を滴加
する。攪拌は光を遮断して原料が完全に転化されるまで
続ける。引続いて反応媒体を塩化アンモニウム水溶液に
注ぎ、その混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を傾
瀉し水で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
で濃縮する。ついでトルエン／ヘキサン混合物から再結
晶させると白色結晶状のトランス−４−（5,5,8,8−テ
トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）
カルボニル−桂皮酸エチル3gが得られる。融点:97℃。
濾液をシリカゲル クロマトグラフィーカラムに通し、
所望の生成物をヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出する
と別量の純粋な生成物1gが得られる。 元素分析： C26H30O3 計算値： C79.96 H5.74 O12.29％ 実測値： 80.01 7.77 12.20％ 実施例XVI トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸の調製 （Ａが−(CH2)2−、R6がＨ、Ｒ′及びＲ″がオキソ、
Ｒ′7が−OHである式Ｖの化合物） エタノール100cm3及び6N水酸化カリウム水溶液100cm3
の混合物中の実施例XVにおいて得られるトランス−４−
（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフチル）カルボニル−桂皮酸エチル3gの懸濁液を、
50℃において光を遮断して２年間攪拌する。引続いてエ
タノールを真空下で蒸発させて除去し、残りの水相を濃
塩酸を添加して酸性化する。30分間攪拌後、生じた沈澱
を濾別し、乾燥し、ついで最少量のメチレンクロリドに
溶解し、シリカゲル−クロマトグラフィーカラムへ移
し、所望の生成物をヘキサン／ジクロルメタン（1:1）
混合物で溶出する。 溶離剤の蒸発後、白色結晶状のトランス−４−（5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）カルボニル−桂皮酸が得られる。融点:232℃。 元素分析： C24H26O3 計算値： C79.53 H7.3 O13.24％ 実測値： 79.29 7.21 13.05％ 実施例XVII トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−メチル桂
皮酸エチルの調製 （Ａが−(CH2)2−、R6が−CH3、Ｒ′及びＲ″がオキ
ソ、Ｒ′7が−OC2H5である式Ｖの化合物） 無水THF100cm3中の２−トリエチルホスホノプロピオ
ネート1.95g（8.2ミリモル）の溶液を攪拌しつつ、これ
に水素化ナトリウム0.44g（９ミリモル）を少量ずつ添
加する。30分後、光を遮断してTHF20cm3中の実施例IVに
おいて得られる４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−ベンズア
ルデヒド1.75g（5.5ミリモル）の溶液を添加する。 ３時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、得られる溶
液を酢酸エチル50cm3で３回抽出する。有機相を集め、
水100cm3で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ減
圧下で濃縮する。所望の生成物をシリカゲルカラムに移
し、ヘキサン／酢酸エチル（95:5）混合物により溶出し
て精製する。減圧下での溶離剤の蒸発後に白色結晶状の
トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−メチル桂
皮酸エチルが得られる。融点:106℃。 元素分析： C27H32O3 計算値： C80.16 H7.97 O11.87％ 実測値： 80.24 7.98 11.68％ 実施例XVIII トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−メチル桂
皮酸の調製 （Ａが−(CH2)2−、R6が−CH3、Ｒ′及びＲ″がオキ
ソ、Ｒ′7が−OHである式Ｖの化合物） エタノール100cm3及び6N水酸化カリウム水溶液25cm3
の混合物中の実施例XVIIにおいて得られるトランス−４
−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−
２−ナフチル）カルボニル−α−メチル桂皮酸エチル2.
75gの懸濁液を約40℃において２時間攪拌する。減圧下
でのエタノールの蒸発後の残渣を水200cm3中に採取し、
濃塩酸で酸性化する。所望の酸を濾別し、洗滌し、乾燥
する。トルエン／ヘキサン混合物から再結晶するとトラ
ンス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−メチル桂皮酸
1.9gが回収される。融点:205−206℃。 元素分析： C25H28O3 計算値： C79.75 H7.50 O12.75％ 実測値： 79.25 7.52 12.39％ 実施例XIX ４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニル）カ
ルボニル−α−メチル桂皮酸エチルの調製 （ＡがCHO3−CH、R6がCH3、Ｒ′及びＲ″がオキ
ソ、Ｒ′7が−OC2H5である式Ｖの化合物） 無水THF100cm3中の２−トリエチルホスホノプロピオ
ネート1.5cm3の溶液に水素化ナトリウム0.4gを少量ずつ
添加する。攪拌を約１時間続け、ついで光を遮断して数
滴のクラウンエーテル及び無水テトラヒドロフラン25cm
3中の実施例IXにおいて得られる４−（1,1,2,3,3−ペン
タメチル−５−インダニル）カルボニル−ベンズアルデ
ヒド1.4gの溶液を添加する。添加終了後も２時間攪拌を
続け、次に反応媒体を塩化アンモニウム飽和溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。 有機相を洗滌し、乾燥しかつ減圧下で濃縮する。ヘキ
サンから結晶させると白色粉末状の４−（1,1,2,3,3−
ペンタメチル−５−インダニル）カルボニル−α−メチ
ル桂皮酸エチル1.1gが回収される。融点:89−90℃。1H
NMRスペクトル（80MHz）は予定の構造に一致する。 元素分析： C27H32O3 計算値： C80.16 H7.97 O11.87％ 実測値： 79.70 8.08 11.75％ 実施例XX トランス−４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−イン
ダニル）カルボニル−α−メチル桂皮酸の調製 （ＡがCH3−CH、R6が−CH3、Ｒ′及びＲ″がオキ
ソ、Ｒ′7が−OHである式Ｖの化合物） エタノール100cm3及び6N水酸化カリウム水溶液30cm3
の混合物中の実施例XIXにおいて得られる４−（1,1,2,
3,3−ペンタメチル−５−インダニル）カルボニル−α
−メチル桂皮酸エチル0.9gの懸濁液を40〜50℃の温度に
おいて約１時間攪拌する。減圧下でのエタノールの蒸発
後に残渣を水500cm3中に採取し、3N塩酸で酸性化する。
生じた酸は沈澱する。これを濾別し、洗滌し、乾燥させ
る。 トルエン／ヘキサン混合物から再結晶させると白色粉
末600mgが回収される。融点171−172℃。その1H NMRス
ペクトル（80MHz）はトランス−４−（1,1,2,3,3−テト
ラメチル−５−インダニル）カルボニル−α−メチル桂
皮酸の構造に一致する。 元素分析： C25H28O3 計算値： C79.75 H7.50 O12.75％ 実測値： 79.10 7.54 12.60％ 実施例XXI トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−桂皮酸
エチルの調製 （Ａが−(CH2)2−、R6がＨ、Ｒ′がOHR″がＨ、Ｒ′7
が−OC2H5である式Ｖの化合物） １）４−ホルミル−桂皮酸エチルの調製 （ａ）モノ−N,N−ジメチルヒドラジノ−テレフタルア
ルデヒド 無水THF800cm3中のテレフタルアルデヒド75gの溶液に
THF50cm3中のN,N−ジメチルヒドラジン42cm3の溶液を反
応媒体の温度を30℃より低く保ちつつ滴加する。添加終
了後も原料のテレフタルアルデヒドが完全に消失するま
で２時間攪拌を続ける。THFを蒸発させかつ、生成物を
ペプタンから結晶化後にごく少量のジ−N,N−ジメチル
ヒドラジノ−テレフタルアルデヒドを含有するモノ−N,
N−ジメチルヒドラジノ−テレフタルアルデヒド93gが回
収される。かく得られる生成物をそのままつぎの反応に
用いる。 （ｂ）４−（N,N−ジメチルヒドラジノ）ホルミル−桂
皮酸エチル THF400cm3中のトリエチルホスホノアセテート23cm3の
溶液に水素化ナトリウム6gを少量ずつ添加する。 添加終了後、さらに２時間攪拌を続け、ついで光を遮
断してTHF100cm3中の上記で得られたモノ−N,N−ジメチ
ルヒドラジノ−テレフタルアルデヒド10gの溶液を温度
を30℃より低く保ちつつ添加する。添加終了後も原料の
アルデヒドが完全に消失するまで約１時間攪拌を続け
る。ついで反応媒体を塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機相を洗滌し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥しかつ減圧下で濃縮する。油状物10gが回収
され。その1H NMRスペクトル（80MHz）は予定の構造に
一致し、粗製の形で直接つぎの反応に用いられる。 （ｃ）４−ホルミル−桂皮酸エチル トルエン150cm3中の上記で得られる４−N,N−ジメチ
ルヒドラジノ−ホルミル桂皮酸エチル10gの溶液にグリ
オキサール水溶液（6.2M）28cm3及び濃塩酸約１cm3を添
加する。この溶液を原料が消失するまで約２時間70℃に
加熱する。有機相を傾瀉し、水で洗滌し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しかつ減圧下で濃縮する。 シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／
酢酸エチル（8:2））による精製後、油状物の形の４−
ホルミル−桂皮酸エチル4gが回収され、その1H NMRスペ
クトル（80MHz）は予定の構造と一致する。 ２）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−桂
皮酸エチルの調製 無水THF50cm3中の5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−２−ブロム ナフタリン5.2g（0.0195モ
ル）の溶液をマグネシウム550mgに、マグネシウムが消
失するまで還流冷却を行いながら、添加する。つぎに反
応媒体を０℃に冷却し、THF20cm3中の上記で得られた４
−ホルミル桂皮酸エチル1.9gの溶液を滴加する。添加終
了後、さらに反応混合物を常温において１時間半攪拌す
る。ついで反応混合物を塩化アンモニウム溶液200cm3に
注ぎ、ついで、エーテルで抽出する。有機相を水で洗滌
し、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ減圧下で濃縮す
る。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
離剤：ヘプタン／酢酸エチル（9:1））により精製し、
油状物1.1gが回収され、その1H NMRスペクトル（80MH
z）はトランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,
8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−
桂皮酸エチルの構造に一致する。 実施例XXII トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−桂皮酸
の調製 （Ａが−(CH2)2−、R6がＨ、Ｒ′が−OH、Ｒ″がＨ、
Ｒ′7が−OHである式Ｖの化合物） エタノール100cm3及び6N水酸化カリウム水溶液75cm3
の混合物中の実施例XXIにおいて得られるトランス−４
−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−
２−ナフチル）ヒドロキシメチル−桂皮酸エチル1.1gの
溶液を原料が消失するまで40℃に加熱する。エタノール
を減圧下で蒸発させ、残渣を水300cm3中に採取する。混
合物を０℃に冷却し、3N塩酸溶液で酸性化する。所望の
生成物を濾別し、洗滌しかつ乾燥させる。 トルエン／ヘキサン混合物から再結晶させて、トラン
ス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−桂皮酸800mg
が回収される。融点:199−200℃ 元素分析： C24H28O3 計算値： C79.09 H7.74 O13.17％ 実測値： 79.09 7.67 12.98％ 実施例XXIII ４′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ−４−（5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）カルボニル−ベンズアミドの調製 （Ａが−(CH2)2−、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒ′7がである式IVの化合物） 無水ジクロルメタン150cm3中の実施例IIにおいて得ら
れる４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸3gの溶液
に、N,N′−カルボニルジイミダゾール2.9gを添加す
る。添加後、攪拌をさらに３時間続け、ついで２−ヒド
ロキシエチルピペラジン1.75gを滴加し、さらに攪拌
を、薄層クロマトグラフィーにおいて原料の酸の消失が
確認されるまで、２時間続ける。反応混合物を水200cm3
に注ぎ、ジクロルメタン100cm3ずつを用いて３回抽出す
る。有機相を集め、洗滌し硫酸マグネシウム上で乾燥し
かつ減圧下で濃縮する。シリカゲル（溶離剤：酢酸エチ
ル／メタノール（8:2））上精製して４′−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペリジノ−４−（5,5,8,8−テトラメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボ
ニル−ベンズアミド2.2gが回収され、これをトルエン／
ヘキサン混合物から結晶させると融点:118℃である。 元素分析： C28H36O3 計算値： C74.96 H8.09 N6.25 O10.70％ 実測値： 74.47 8.17 6.21 11.07％ 実施例XXIV Ｎ−（3,5−ジ−トリフルオルメチル−１−フェニル）
−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）カルボニル−ベンズアミドの調製 （Ａが−(CH2)2−、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒ′7が である式IVの化合物） 無水ジエチルオキシド75cm2中の実施例IIの４−（5,
5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8,−テトラヒドロ−２−
ナフチル）カルボニル−安息香酸1gの懸濁液にジエチル
オキシド10cm3に溶解したジシクロヘキシルアミン0.8cm
3の溶液を滴加する。攪拌を２時間続け、ついで生じた
沈澱を濾別する。白色粉末1.5gが回収され、これを無水
1,2−ジクロルエタン75cm3に溶解する。1,2−ジクロル
エタン10cm3中の塩化チオニル0.3cm3の溶液を滴加し、
添加終了後常温において一晩攪拌を続ける。反応混合物
を濾過し、減圧下で濃縮する。黄色油状物約1gが回収さ
れ、４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8,−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸クロリド
に相当する。 先に得られた酸クロリド1gを1,2−ジクロルエタン75c
m3に溶解した溶液にジクロルメタン10cm3中の3,5−ビス
−トリフルオルメチル−アニリン0.7gの溶液を滴加す
る。添加終了後、反応媒体をさらに２時間攪拌し、つい
で水200cm3に注ぎ、ジクロルメタンで抽出する。有機相
を炭酸水素ナトリウム溶液で、ついで水で洗滌し、硫酸
マグネシウム上で乾燥しかつ減圧下で濃縮する。残渣を
ヘキサン中に採取して濾過する。Ｎ−（3,5−ジ−トリ
フルオルメチル−１−フェニル）−４−（5,5,8,8−テ
トラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）
カルボニル−ベンズアミド1.2gが回収され、その1H NMR
スペクトル（80MHz）は予定の構造に一致し、融点は215
−216℃である。 元素分析：C30H27F6NO2 計算値： C65.80 H4.97 F20.82 N2.56％ 実測値： 66.02 4.93 20.85 2.48％ 実施例XXV Ｎ−エチル−トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル
−5,6,7,8,−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル
−α−メチル桂皮酸アミドの調製 （Ａが−(CH2)2−、R6が−（CH3）、Ｒ′及びＲ″が
オキソ、Ｒ′7がNHC2H5である式Ｖの化合物） 無水ジメチルホルムアミド100cm3中の実施例XVIIIに
おいて得られるトランス−４−（5,5,8,8−テトラメチ
ル−5,6,7,8,−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニ
ル−α−メチル桂皮酸3gの溶液を常温において攪拌しな
がら、これにN,N−カルボニル ジイミダゾール2.8gを
添加する。 ついで、混合物を約50℃の温度において３時間攪拌
し、さらに０℃に冷却し、その温度で無水エチルアミン
4.5cm3をゆっくり添加する。反応媒体を１時間攪拌した
後に常温で一晩放置する。これを水200cm3に注ぎ、酢酸
エチル100cm3で３回抽出する。 酢酸エチル相を集め、塩化アンモニウム溶液で、つい
で水で洗滌し、最後に硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。酢酸エチル蒸発後に得られた粗生成物をシリカゲル
カラム上に移し、メチレンクロリド／酢酸エチル（9:
1）混合物で溶出する。 減圧下での溶離剤の溜去及びヘキサンからの結晶化の
後にＮ−エチル−トランス−４−5,5,8,8−テトラメチ
ル−5,6,7,8,−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニ
ル−α−メチル桂皮酸アミド1.9gが黄色粉末の形で得ら
れる。融点:121℃ 元素分析： C27H33NO2 計算値： C80.36 H8.24 N3.47 O7.93％ 実測値： 80.27 8.33 3.40 8.08％ 実施例XXVI Ｎ−エチル−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8,
−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−ベンズア
ミドの調製 （Ａが−(CH2)2−、R1、R2、R3、R4がそれぞれ−CH
O3、Ｒ′及びＲ″がオキソ、Ｒが−CONHEtである式IIの
化合物） 第１段階においてＮ−エチル−４−カルバモイル安息
香酸クロリドを調製し、そのためこの酸2gをチオニルク
ロリド50cm3に溶解した溶液を４時間煮沸する。 ついでチオニルクロリドを真空下で蒸発除去する。 粗製酸クロリド2.2gをこれに無水1,2−ジクロルエタ
ン40cm3で希釈した。5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8,
−テトラヒドロ−ナフタリン1.76gを添加した直接転化
させる。 不活性雰囲気中、０℃において混合物を攪拌しつつ、
これに三塩化アルミニウム1.9gを加える。攪拌をこの温
度で３時間、常温で５時間続ける。 ついで反応混合物を氷水200cm3に注ぎ、これをジクロ
ルエタン100cm3で３回抽出する。有機相を集め、塩化ア
ンモニウム溶液で、ついで水で洗滌し、最後に硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させる。溶媒蒸発後に粗生成物3.6gが
得られる。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製する。トルエン／メチレンクロリド／酢酸
エチル（4:4:2）混合物により溶出し、ついでヘキサン
／イソプロピルエーテル混合物から再結晶させる。白色
結晶状のＮ−エチル−４−（5,5,8,8−テトラメチル−
5,6,7,8,−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−
ベンズアミド0.500gが得られる。融点:102℃。 元素分析： C24H49NO2 計算値： C79.30 H8.04 N3.85 O8.81％ 実測値： 79.74 7.94 3.67 8.77％ 組成物の例 A.経口投与用医薬 例１ 0.2g錠剤 ４−（5,5,8,8−テトラメチル− 0.010g 5,6,7,8−テトラヒドロ−２− ナフチル）カルボニル−安息香酸 澱粉 0.115g 燐酸二カルシウム 0.020g シリカ 0.020g 乳糖 0.030g タルク 0.010g ステアリン酸マグネシウム 0.005g この例において活性化合物は同量の下記化合物のうち
の一つによって代替できる： トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸 トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−メチル桂
皮酸 例２ 5mlアンプル入り飲用懸濁液 ４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル− 0.010g ５−インダニル）カルボニル− 安息香酸 グリセリン 0.500g 70％ソルビトール 0.500g サッカリン酸ナトリウム 0.010g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.040g 香料 所要量 精製水を加えて 5.000g この例において活性化合物は同量のトランス−４−
（1,1,2,3,3−ペンタメチル−５−インダニル）カルボ
ニル−α−メチル桂皮酸により代替できる。 B.局所投与用医薬又は化粧料 例３ 軟膏 ４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル 0.010g −５−インダニル）カルボニル −α−メチル桂皮酸エチル 液体ワセリン油 9.100g デグサ（Degussa）社から“エーロシル 9.100g （Aerosil）"200の名称で市販 のシリカ ミリスチン酸イソプロピル 100.000g を加えて この例において活性化合物は同量の４−（5,5,8,8−
テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）カルボニル−安息香酸により代替できる。 例４−アニオン水中油型クリーム Ｎ−エチル−４−（1,1,2,3,3 0.100g −ペンタメチル−５−インダニル） カルボニル−ベンズアミド ドデシル硫酸ナトリウム 0.800g グリセリン 2.000g ステアリルアルコール 20.000g ダイナミット・ノーベル（Dynamit Nobel） 社から“ミグリオール（Miglyol）"812 の名称で市販のカプリン酸／ カプリル酸混合トリグセリド 20.000g 防腐剤 所要料 脱塩水 を加えて 100.000g この例において活性化合物は同量の下記化合物により
代替できる： トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸 例５ ゲル Ｎ−エチル−４−（1,1,2,3,3 0.500g −ペンタメチル−５−インダニル） カルボニル−ベンズアミド ハーキュレス（Hercules）社から “クルーセル（Klucel）"HFの名称で 市販のヒドロキシ プロピルセルロース 2.000g 水／エタノール（50:50） 100.000g を加えて この例において活性化合物はトランス−４−（5,5,8,
8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）ヒドロキシメチル−桂皮酸0.05gによりあるいはま
たＮ−エチル−トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニ
ル−α−メチル桂皮酸アミド0.1gにより代替できる。 例６ 抗脂漏性クリーム アトラス（Atlas）社から“ミリ（Myrj）” 52の名称で市販の ポリオキシエチレンステアレート 4.000g （エチレンオキシド40モル） アトラス社から“トゥイーン（Tween）” 20の名称で市販のエチレンオキシド 20モルでポリオキシエチレン化した ソルビトール及びソルビタンの 混合ラウリン酸エステル 1.800g ガットフォッス（Gattefosse）社から “ジェレオール（Geleol）”の名称で市 販のモノ−及び ジステアリン酸混合グリセロール 4.200g プロピレングリコール 10.000g ブチルヒドロキシアニソール 0.010g ブチルヒドロキシトルエン 0.020g ケトステアリルアルコール 6.200g 防腐剤 所要量 ペルヒドロスクワレン 18.000g ダイナミッ・ノーベル社から “ミグリオール（Miglyol）"812の名称で 市販の カプリル酸／カプリン酸混合 4.000g トリグリセリド Ｓ−カルボキシメチルシステイン 3.000g トリエタノールアミン99％ 2.500g ４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル 0.100g −５−インダニル）ヒドロキシ メチル−安息香酸 水 を加えて 100.000g 例７ 抗脂漏性クリーム アトラス社からミリ52の名称で市販 のポリオキシ エチレンステアレート 4.000g （エチレンオキシド40モル） アトラス社からトゥイーン20の名称で 市販のエチレンオキシド 20モルでポリオキシエチレン化 1.800g したソルビトール及びソルビタン の混合ラウリン酸エステル ガットフォッス社からジェレオール の名称で市販のモノ−及び ジステアリン酸混合グリセロール 4.200g プロピレングリコール 10.000g ブチルヒドロキシアニソール 0.010g ブチルヒドロキシトルエン 0.020g ケトステアリルアルコール 6.200g 防腐剤 所要量 ペルヒドロスクワレン 18.000g ダイナミット・ノーベル社からミグリオール 812の名称で市販の カプリル酸／カプリン酸混合 4.000g トリグリセリド ５−アミノ−５−カルボキシ−３− チアペンタン酸 ２−ベンジルチオ エチルアンモニウム 3.000g ４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8 −テトラヒドロ−２−ナフチル） ヒドロキシメチル− 安息香酸 0.500g 水 を加えて 100.000g 例８ 毛髪用ローション プロピレングリコール 20.000g エタノール 34.870g 分子量400のポリエチレングリコール 40.000g 水 4.000g ブチルヒドロキシアニソール 0.010g ブチルヒドロキシトルエン 0.020g ４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8 −テトラヒドロ−２−ナフチル） ヒドロキシメチル− 安息香酸 0.100g ミノキシジル 1.000g この例において活性化合物は下記化合物いずれか0.05g
により代替できる。 Ｎ−エチル−トランス−４−（5,5,8,8 −テトラメチル−5,6,7,8−テトラ ヒドロ−２−ナフチル） カルボニル−α−メチル桂皮酸アミド トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル− 5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル） ヒドロキシメチル−桂皮酸 例９ 抗座瘡ゲル ４−（1,1,2,3,3−ペンタメチル −５−インダニル）カルボニル− 安息香酸 0.100g イソプロピルアルコール 40.000g グッドリッチ・ケミカル （Goodrich Chemical）社から “カルボポール（Carbopol）940の 名称で市販の アクリル酸ポリマー 1.000g トリエタノールアミン99％ 0.600g ブチルヒドロキシアニソール 0.010g ブチルヒドロキシトルエン 0.020g チオキソロン 0.500g プロピレングリコール 8.000g 精製水 を加えて 100.000g この例において活性化合物は同量のＮ−エチル−トラ
ンス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−メチル桂皮酸
アミドにより又はトランス−４−（5,5,8,8−テトラメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボ
ニル−桂皮酸0.01gにより代替できる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ジエラル・ラン
フランス国．サン・グラタン．アベニ
ユ・ラクール．44
(72)発明者 ジエラル・マル
フランス国．ビリエ・シユル・モラン.
グランド・リユ．18
(72)発明者 セルジユ・レストル
フランス国．オルナイ−スウ−ボワ．リ
ユ・アナトル・フランス．140
(72)発明者 ブラーム・シユロー
フランス国．アンテイベ．アモー・ド・
ヴアル・ボスケー−シユマン・ド・ヴア
ル−ボスケー．ヴイラ．35
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、ｎは０又は１であり、Ｒ′及びＲ″は、各々、
水素原子又はヒドロキシル基を表すか又はＲ′とＲ″は
一緒にオキソ基（＝０）を形成しており、Ｒは−CH2OH
基又は−COR7基を表し、R7は水素原子、−OR8基又は を表し、R8は水素原子又は炭素数１〜20個のアルキル基
を表し、ｒ′及びｒ″は、各々、水素原子、炭素数１〜
６個のアルキル基又はCF3基で置換されていてもよいア
リール基を表すか又はｒ′とｒ″は、これらが結合して
いる窒素原子と共に、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホ
リノ、ピロリジノ及び４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジノ基から選ばれた基を表し、R1、R2、R3及びR
4は、各々、水素原子又は炭素数１〜６個のアルキル基
を表し、Ａは炭素数１〜６個のアルキル基によって置換
されていてもよいメチレン又はジメチレン基を表すが、
但し、Ａがジメチレン基を表す場合には、R1とR3は一緒
にメチレン基又はジメチレン基を形成し得るものとし、
また、Ａがジメチレン基を表す場合には、R1、R2、R3及
びR4の少なくとも１個は水素原子ではないものとし、そ
してR5及びR6は、各々、水素原子又はメチル基を表す］
で表される二環式芳香族化合物及び該化合物の塩並びに
それらの光学異性体及び幾何異性体。 ２．式（II）： （式中、Ａ、Ｒ、R1〜R4、Ｒ′及びＲ″は前記の意義を
有する）で表される化合物である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３．式（III）： （式中、Ａ、Ｒ、R1〜R6、Ｒ′及びＲ″は前記の意義を
有する）で表される化合物である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ４．式（IV）： （式中、ＡはCH3−CH基又はジメチレン基を表し;R′は
ヒドロキシル基を表し;R″は水素原子を表すか；又は
Ｒ′とＲ″が一緒にオキソ基（＝０）を形成しており;
R′7は水素原子、−OR′8基又は を表し;R′8は水素原子又は炭素数１〜６個のアルキル
基を表し;r′は水素原子を表し、ｒ″は炭素数１〜６個
のアクキル基又はCF3基で置換されているフェニル基を
表し、あるいは、ｒ′及びｒ″は、これらが結合してい
る窒素原子と共に、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジノ基を形成している）で表される化合物である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．式（Ｖ）： （式中、ＡはCH3−CH＜基又はジメチレン基を表し;R′
はヒドロキシル基を表し;R″は水素原子を表すか、又
は、Ｒ′とＲ″が一緒にオキソ基（＝０）を形成してお
り；R6は水素原子又はメチル基を表し;R′7は−OR′8基
又は を表し;R′8は水素原子又は炭素数１〜６個のアルキル
基を表し;r′は水素原子を表し、ｒ″は炭素数１〜６個
のアルキル基を表す）で表される化合物である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ６．下記の化合物： （１）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸メチル； （２）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−安息香酸； （３）４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−２
−ナフチル）カルボニル−ベンズアルデヒド； （４）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−ベンズアルデヒ
ド； （５）４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニ
ル）カルボニル−安息香酸メチル； （６）４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニ
ル）カルボニル−安息香酸； （７）４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニ
ル）カルボニル−ベンズアルデヒド； （８）１−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニ
ル）−１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−メタノ
ール； （９）４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−安息香酸； （10）４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニ
ル）ヒドロキシメチル−安息香酸； （11）４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−インダニ
ル）ヒドロキシメチル−安息香酸メチル； （12）Ｎ−エチル−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−ベ
ンズアミド； （13）Ｎ−エチル−４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−
５−インダニル）カルボニル−ベンズアミド； （14）トランス−４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸エチル； （15）トランス−４−（5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸； （16）トランス４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮酸エ
チル； （17）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−桂皮
酸； （18）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−α−
メチル桂皮酸エチル； （19）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２、ナフチル）カルボニル−α−
メチル桂皮酸； （20）トランス４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５−
インダニル）カルボニル−α−メチル桂皮酸エチル； （21）トランス−４−（1,1,2,3,3,−ペンタメチル−５
−インダニル）カルボニル−α−メチル桂皮酸； （22）トランス４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル−α
−メチル桂皮酸エチル； （23）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル
−α−メチル桂皮酸 （24）Ｎ−エチル−トランス−４−（5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒド
ロキシメチル−α−メチル桂皮酸アミド； （25）Ｎ−エチル−トランス−４−（5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）カル
ボニル−α−メチル桂皮酸アミド； （26）Ｎ−エチル−トランス−４−（1,1,2,3,3,−ペン
タメチル−５−インダニル）カルボニル−α−メチル桂
皮酸アミド； （27）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル
−桂皮酸エチル； （28）トランス−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル
−桂皮酸； （29）４′−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノ−４
−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−
２−ナフチル）カルボニル−ベンズアミド； （30）Ｎ−（3,5−ジトリフルオルメチル−１−フェニ
ル）−４−（5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）カルボニル−ベンズアミド； から選ばれた化合物である、特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 ７．有機溶剤中で、式（１）： に相当する酸クロリドで代表される酸ハライドを、式
（２）又は（２′）：（式中、Ａ、R1〜R4は後記の意義を有し、R8は炭素数１
〜20個のアルキル基であり、ＸはBr又はClである）のい
ずれか一方に相当する芳香族化合物と反応させ、そして
所要ならば、得られたケトエステルを鹸化せしめて対応
するケト酸とし、ついで該ケト酸を式 （式中、ｒ′及びｒ″は後記の意義を有する）のアミン
と反応させて対応するアミドに転化し、あるいは、該ケ
ト酸を対応するヒドロキシ酸又はジオールに転化し、か
つ、場合によっては該ジオールを対応するケトアルデヒ
ドに酸化せしめることからなる、式（Ｉ）： ［式中、ｎは０又は１であり、Ｒ′及びＲ″は、各々、
水素原子又はヒドロキシル基を表すか又はＲ′とＲ″は
一緒にオキソ基（＝０）を形成しており、Ｒは−CH2OH
基又は−COR7基を表し、R7は水素原子、−OR8基又は を表し、R8は水素原子又は炭素数１〜20個のアルキル基
を表し、ｒ′及びｒ″は、各々、水素原子、炭素数１〜
６個のアルキル基又はCF3基で置換されていてもよいア
リール基を表すか又はｒ′とｒ″は、これらが結合して
いる窒素原子と共に、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホ
リノ、ピロリジノ及び４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジノ基から選ばれた基を表し、R1、R2、R3及びR
4は、各々、水素原子又は炭素数１〜６個のアルキル基
を表し、Ａは炭素数１〜６個のアルキル基によって置換
されていてもよいメチレン又はジメチレン基を表すが、
但し、Ａがジメチレン基を表す場合には、R1とR3は一緒
にメチレン基又はジメチレン基を形成し得るものとし、
また、Ａがジメチレン基を表す場合には、R1、R2、R3及
びR4の少なくとも１個は水素原子ではないものとし、そ
してR5及びR6は、各々、水素原子又はメチル基を表す］
で表される二環式芳香族化合物及び該化合物の塩並びに
それらの光学異性体及び幾何異性体の製造法。 ８．芳香族化合物（２）との縮合反応は1,2−ジクロル
エタン中で、無水塩化アルミニウムの存在下において、
０〜25℃の温度で攪拌下に行う特許請求の範囲第７項記
載の製造法。 ９．酸クロリドと有機マグネシウム化合物（２′）との
縮合はテトラヒドロフラン中で約０℃の温度で行う特許
請求の範囲第７項記載の製造法。 １０．アミドの形成はN,N′−カルボニルジイミダゾー
ルの存在下で行う特許請求の範囲第７項記載の製造法。 １１．ケト酸の対応するヒドロキシ酸への還元はテトラ
ヒドロフラン中で硼水素化ナトリウムの存在下で行う特
許請求の範囲第７項記載の製造法。 １２．ケトアルデヒドはジオールをピリジニウムクロル
クロメートの存在下に酸化することにより製造し、対応
するジオールは水素化リチウムアルミニウムの存在下で
のケト酸の還元反応により製造する特許請求の範囲第７
項記載の製造法。 １３．有機溶剤中、フリーデル・クラフト反応の条件
下、式： の酸クロリドを式： の芳香族化合物と反応させついでグリオキサールとの交
換によりアルデヒド官能基を遊離させて対応するケトア
ルデヒドを誘導することからなる、式（８）： （式中、Ａは炭素数１〜６個のアルキル基によって置換
されていてもよいメチレン又はジメチレン基を表し、
R1、R2、R3及びR4は、各々、水素原子又は炭素数１〜６
個のアルキル基を表し、Ａがジメチレン基を表す場合に
は、R1とR3は一緒にメチレン基又はジメチレン基を形成
し得る）で表されるケトアルデヒド化合物の製造法。 １４．式（８）： （式中、Ａ及びR1、R2、R3及びR4は後記の意義を有す
る）のケトアルデヒドと式： （式中、R6及びR8は後記の意義を有する）のホスホノ酢
酸アルキルとをテトラヒドロフラン中、水素化ナトリウ
ムの存在下で反応させることからなる、式（11）： （式中、Ａは炭素数１〜６個のアルキル基によって置換
されていてもよいメチレン又はジメチレン基を表し、
R1、R2、R3及びR4は、各々、水素原子又は炭素数１〜６
個のアルキル基を表し、Ａがジメチレン基を表す場合に
は、R1とR3は一緒にメチレン基又はジメチレン基を形成
し得るものとし、R6は水素原子又はメチル基を表し、R8
は水素原子又は炭素数１〜20個のアルキル基を表わす）
で表される不飽和ケトエステルの製造法。 １５．式（Ｉ）： ［式中、ｎは０又は１であり、Ｒ′及びＲ″は、各々、
水素原子又はヒドロキシル基を表すか又はＲ′とＲ″は
一緒にオキソ基（＝０）を形成しており、Ｒは−CH2OH
基又は−COR7基を表し、R7は水素原子、−OR8基又は を表し、R8は水素原子又は炭素数１〜20個のアルキル基
を表し、ｒ′及びｒ″は、各々、水素原子、炭素数１〜
６個のアルキル基又はCF3基で置換されていてもよいア
リール基を表すか又はｒ′とｒ″は、これらが結合して
いる窒素原子と共に、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホ
リノ、ピロリジノ及び４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジノ基から選ばれた基を表し、R1、R2、R3及びR
4は、各々、水素原子又は炭素数１〜６個のアルキル基
を表し、Ａは炭素数１〜６個のアルキル基によって置換
されていてもよいメチレン又はジメチレン基を表すが、
但し、Ａがジメチレン基を表す場合には、R1とR3は一緒
にメチレン基又はジメチレン基を形成し得るものとし、
また、Ａがジメチレン基を表す場合には、R1、R2、R3及
びR4の少なくとも１個は水素原子ではないものとし、そ
してR5及びR6は、各々、水素原子又はメチル基を表す］
で表される二環式芳香族化合物及び該化合物の塩並びに
それらの光学異性体及び幾何異性体を有効成分とする、
（ｉ）角質化に関連するか又は炎症性及び／又は免疫ア
レルギー性成分による皮膚科疾患又は（ii）悪性及び／
又は良性腫瘍の処置に使用するための医薬又は獣医薬。 １６．約２μｇ〜2mg/Kg/日の用量で投与される特許請
求の範囲第15項記載の医薬又は獣医薬。 １７．少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物を適当な担体
中に含有してなる腸管、腸管外、局所又は眼経由で投与
するための特許請求の範囲第15項又は第16項記載の医薬
又は獣医薬。 １８．局所又は眼経由で投与するのに適当な剤形でかつ
式（Ｉ）の化合物を0.0005〜約５重量％含有する特許請
求の範囲第17項記載の医薬又は獣医薬。 １９．更に、不活性添加剤又は薬理学的に又は美容上活
性の添加剤、湿潤剤、抗脂漏剤、抗座瘡剤、抗生物質、
発毛促進剤、抗炎症剤、カロチノイド、抗乾癬剤、風味
剤、防腐剤、安定剤、調湿剤、pH調節剤、浸透圧改変
剤、乳化剤、紫外線Ａ又はＢ用フィルター又は酸化防止
剤の少なくとも一種を含有する特許請求の範囲第15項記
載の医薬又は獣医薬。 ２０．式（Ｉ）： ［式中、ｎは０又は１であり、Ｒ′及びＲ″は、各々、
水素原子又はヒドロキシル基を表すか又はＲ′とＲ″は
一緒にオキソ基（＝０）を形成しており、Ｒは−CH2OH
基又は−COR7基を表し、R7は水素原子、−OR8基又は を表し、R8は水素原子又は炭素数１〜20個のアルキル基
を表し、ｒ′及びｒ″は、各々、水素原子、炭素数１〜
６個のアルキル基又はCF3基で置換されていてもよいア
リール基を表すか又はｒ′とｒ″は、これらが結合して
いる窒素原子と共に、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホ
リノ、ピロリジノ及び４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジノ基から選ばれた基を表し、R1、R2、R3及びR
4は、各々、水素原子又は炭素数１〜６個のアルキル基
を表し、Ａは炭素数１〜６個のアルキル基によって置換
されていてもよいメチレン又はジメチレン基を表すが、
但し、Ａがジメチレン基を表す場合には、R1とR3は一緒
にメチレン基又はジメチレン基を形成し得るものとし、
また、Ａがジメチレン基を表す場合には、R1、R2、R3及
びR4の少なくとも１個は水素原子ではないものとし、そ
してR5及びR6は、各々、水素原子又はメチル基を表す］
で表される二環式芳香族化合物及び該化合物の塩並びに
それらの光学異性体及び幾何異性体の少なくとも一種を
化粧料担体中に含有している身体及び毛髪の衛生用の化
粧料組成物。 ２１．式（Ｉ）の化合物を0.0005〜２重量％、好ましく
は0.01〜１重量％の濃度で含有する特許請求の範囲第20
項記載の化粧料組成物。 ２２．更に、不活性添加剤又は薬理学的に又は美容上活
性の添加剤、湿潤剤、抗脂漏剤、抗座瘡剤、抗生物質、
発毛促進剤、抗炎症剤、カロチノイド、抗乾癬剤、風味
剤、防腐剤、安定剤、調湿剤、pH調節剤、浸透圧改変
剤、乳化剤、紫外線Ａ又はＢ用フィルター又は酸化防止
剤の少なくとも一種を含有する特許請求の範囲第20項記
載の化粧料組成物。
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