NO168031B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye bicykliske, aromatiske forbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye bicykliske, aromatiske forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO168031B
NO168031B NO902453A NO902453A NO168031B NO 168031 B NO168031 B NO 168031B NO 902453 A NO902453 A NO 902453A NO 902453 A NO902453 A NO 902453A NO 168031 B NO168031 B NO 168031B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
carbonyl
acid
tetrahydro
naphthyl
Prior art date
Application number
NO902453A
Other languages
English (en)
Other versions
NO168031C (no
NO902453D0 (no
NO902453L (no
Inventor
Jean Maignan
Gerard Lang
Gerard Malle
Serge Restle
Braham Shroot
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO902453L publication Critical patent/NO902453L/no
Application filed by Cird filed Critical Cird
Priority to NO902453A priority Critical patent/NO168031C/no
Publication of NO902453D0 publication Critical patent/NO902453D0/no
Publication of NO168031B publication Critical patent/NO168031B/no
Publication of NO168031C publication Critical patent/NO168031C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C07C65/36—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/36—Polyhydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse gjelder fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nye aromatiske, bicykliske forbindelser.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser en positiv virkning ved systematisk lokal behandling av dermatologiske lidelser i forbindelse med forhorningsfor-styrrelser (differensiering-cellevekst) og dermatologiske (eller andre) lidelser med et element av betennelse og/eller immunoallergi, ved behandling av degenerasjonssyk-dommer i bindevevet, samt har en svulsthemmende virkning.
I tillegg kan disse forbindelsene benyttes til behandling av hud- eller åndedrettsatopi og revmatoid psoriasis.
Videre oppviser forbindelsene en positiv virkning på bakte-riene som finnes i akne.
Til slutt, kan forbindelsene anvendes på det oftamologiske felt, blant annet, til behandling av corneopatier.
De aromatiske, bicykliske forbindelsene som omhandles i denne oppfinnelse har følgende generelle formel:
hvor
n er lik 0 eller 1,
R' representerer et hydrogenatom eller en OH-gruppe; R" representerer et hydrogenatom; eller
R<1> og R" sammen danner en oksogruppe (=0);
R representerer gruppen -CH2OH eller -COR7, hvor
R7 representerer et hydrogenatom, gruppen -OR8 eller
hvor R8 representerer et hydrogenatom, en lavere alkyl-gruppe;
eller r' og r* * betyr hydrogen, lavere alkyl eller fenyl eventuelt substituert med en eller to trifluormetylradi-kaler, eller r<*> og r" sammen med nitrogenatomet som de er forbundet med, danner en med hydroksylaverealkyl substituert piperazinring;
A representerer en metylen- eller dimetylengruppe, usubstituert eller substituert med lavere alkyl med 1-6 karbonatomer;
Rlf R2/ R3 og R4 representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl med 1-6 karbonatomer;
Ri og R3 kan sammen danne metylen eller dimetylen, dersom A representerer dimetylen;
R5 og R6 representerer et hydrogenatom eller metyl; og saltene av ovennevnte forbindelser, samt deres geometriske isomerforbindelser.
Med lavere alkyl menes en gruppe med 1 til 6 karbonatomer.
Når forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen fremstilles i form av salter, kan det dreie seg enten om salter av alkalimetaller, av jordalkalimetaller eller til og med av zink, eller av organiske aminer, dersom saltene har minst én fri syrefunksjon, eller om saltene av uorganiske eller organiske syrer, især hydroklorid, hydrobromid eller citrat, dersom saltene har minst én aminfunksjon. hvor A, R, Ri til R4, R<1> og R" har samme betydning som angitt ovenfor i formel I.
hvor A, R, R^ til Rg/ R<1> og R" har samme betydning som an gitt ovenfor i formel I.
Blant forbindelsene i formlene II og III som ifølge denne oppfinnelse er spesielt foretrukket, kan det nevnes de forbindelser som svarer til formlene IV og V nedenfor: hvor A representerer CH3-CH= eller dimetylen R' representerer OH og R" representerer et hydrogenatom, eller R' og R" sammen danner en okso (=0)gruppe, og R7 representerer et hydrogenatom, gruppen -OR'3 eller R8 representerer et hydrogenatom eller en lavere alkyl-gruppe, r<*> representerer et hydrogenatom og r" representerer lavere alkyl eller;substituert fenyl, eller r' og r" sammen danner (hydroksy-2-etyl)-4-piperazin.
hvor A representerer CH3-CH= eller dimetylen,
R<1> representerer OH og R" et hydrogenatom, eller R' og R" sammen danner en oksy (=0)gruppe, R6 representerer et hydrogenatom eller metyl,
og R'7 representerer -0R'8 eller
R'3 representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl,
r<1> representerer et hydrogenatom, og r" lavere alkyl.
Blant forbindelsene i formel (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen kan det bl.a. nevnes: (1) metyl (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)
4-karbonyl-benzoat,
(2) (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4 karbonyl-benzosyre, (3) (5,8-metan-5,6,7,8-tetrahydro-2-fantyl)-4-karbonyl benzaldehyd, (4) (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4 karbonyl-benzaldehyd, (5) (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)-4-karbonyl-metylben zoat, (6) (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)-4-karbonyl-benzosyre, (7) (1,1,2,3,-pentametyl-5-indanyl)-4-karbonyl-benzaldehyd, (8) (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)-1-(4-hydroksymetyl fenyl)-metanol, (9) (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro)-2-nafty1-4 hydroksymetyl-benzosyre, (10) (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)-4-hydroksymetyl benzosyre, (11) (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)-4-hydroksymetyl benzoat, (12) N-etyl(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2 naftyl)-4-karbonyl-benzamid, (13) N-etyl (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)-4-karbonyl benzamid, (14) trans (5,8-metan-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4 kanelsyreetylester, (15) trans (5,8-metan-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-kar bonyl-4-kanelsyre, (16) trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-karbonyl-kanelsyreetylester, (17) trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-karbonyl-kanelsyre, (18) trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-karbonyl-£-metyl-kanelsyreetylester, (19) trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-karbonyl-£-metyl-kanelsyre, (20) trans (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)-4-karbonyl £-metyl-kanelsyreetylester, (21) trans (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)-4-karbonyl £-metyl-kanelsyre, (22) trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-hydroksymety1-£-mety1-kanelsyreetylester, (23) trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-hydrokstymety1-£-mety1-kanelsyre, (24) N-etyl-trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2 naftyl)-4-hydroksymetyl-£-metyl-kanelsyreamid, (25) N-etyl-trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,'7,8-tetrahydro-2 naftyl)-4-hydroksymetyl-£-mety1-kanelsyreamid, (26) N-etyl-trans (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)-4 karbonyl-£-metyl-kanelsyreamid, (27) trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7/8-tetrahydro-2-naftyl)
-4-hydroksymetyl-kanelsyreetylester,
(28) trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-hydroksymety1-kanelsyre, (29) 4•-(2-hydroksyetyl)piperazin (5,5,8,8-tetrametyl 5,6,7,8-tetrahydro-^2-naftyl) -4-karbonyl-benzamid, (30) N-(3,5-ditrifluormetyl-l-fenyl)-(5,5,8,8-tetrametyl 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-karbonyl-benzamid.
Avhengig av struktur, kan disse forbindelsene fremstilles efter forskjellige metoder. Eksempelvis kan forbindelsene i formel (II) med fordel fremstilles i henhold til følgende reaksj onsskj erna:
4-Alkoksykarbonyl-2-benzo-syreklorid fremstilles på basis av alkyl-paraformyl-benzoat som oksyderes i Jones-reagens til en tilsvarende syre og derefter omsettes til syreklorid ved innvirkning av tionylklorid, ifølge den klassiske metoden for fremstilling av syreklorider.
Blant utgangsstoffene med formel (2) er tetralin og indan stoffer som er kommersielt tilgjengelige. 5,5,8,8-Tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen (eller 5,5,8,8-tetrametyl-tetralin) fremstilles ifølge metoden beskrevet av $H.Q. BRUSON og J.W. KROGER, J.Am.Chem.Soc., 62, 36-44-(1940)?. 5,8-Metan-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen fremstilles ifølge metoden beskrevet i $J.Org.Chem. 32., 893-901 (1967)? 1,1,2,3,3-Pentametyl-indan og 1,1,3,3-indan fremstilles ifølge metodene beskrevet i det franske patent 1.392.804.
4-Alkoksykarbonyl-2-benzo-syrekloridets (!) kondensasjonsreaksjon med den aromatiske bicykliske forbindelse gjennomføres under forhold som er vanlige for en Friedel-Crafts reaksjon, dvs. i nærvær av aluminiumklorid eller vannfri stannoklorid i 1,2-dikloretan ved en temperatur mellom O og 25° og under omrøring.
Ketoester (2) kan også fremstilles ved kondensasjonsreaksjon mellom 4-alkoksykarbonyl-2-benzo-syreklorid (!) og magne-siumforbindelsen i den aromatiske halogenforbindelse (2.) , der sistnevnte dannes i vannfri THF ved koking med til-bakeløp, og kondensasjonen gjennomføres ved en temperatur på ca. 0°C i samme oppløsningsmiddel.
Med utgangspunkt i ketoester (3.) , dannes tilsvarende ketosyre (4) ved forsåpning, som derefter kan omsettes til amid ifølge formel (5)
ved innvirkning av et amin med formel
(hvor r' og r" har samme betydning som angitt ovenfor), i nærvær av N,N'-karbonyl-diimidazol (CDI).
Med utgangspunkt i ketosyre (4.) vil reduksjon med natrium-borhydrid i en organisk oppløsning, såsom THF, føre til dannelse av sekundæralkoholen (6), og reduksjon av ketosyren (4.) med litiumaluminiumhydrid fører til dannelse av glykol.
Ved oksydering av glykolen (2) med pyridiniumklorkromat (PCC) kommer man frem til ketoaldehydet (8.) .
Ketoaldehydene som også utgjør et medium for fremstilling av forbindelsene i formel (III), kan også fremstilles ifølge følgende reaksjonsskjema:
Denne metode går ut på å gjennomføre en kondensasjonsreaksjon mellom syrekloridet (9), hvis aldehydfunksjon allerede er beskyttet ved å danne et dimetylhydrazon, og den aromatiske bicykliske forbindelsen (1), under samme forhold som beskrevet ovenfor vedrørende kondensasjon av syrekloridet (2) .
Det dannede benzofenonets ( 10.) aldehydfunksjon blir derefter frigjort ved vekselvirkning med glykosal, hvilket fører til et godt utbytte av ketoaldehyd (8).
Ketoaldehydene (8) er spesielt nyttige utgangsstoffer til syntese av forbindelsene i formel (III) ifølge følgende reaksjonsskjema:
Wittig-Horner reaksjonen mellom ketoaldehydet (8) og fosfon-acetat, enten det er substituert eller ikke, gjennomføres i nærvær av natriumhydrid i en organisk oppløsning som THF.
Den umettede ketoesteren (11) som derved dannes, kan videre omdannes, som tidligere beskrevet, til en tilsvarende syre og derefter til et amid ved innvirkning av et amin med
Hydroksysyrene i formel (6) og hydroksyestrene (6J_) av forbindelsene med formel (III) kan fremstilles ved reaksjon mellom en organisk magnesiumforbindelse, med utgangspunkt i bromforbindelsen (12.) , og en 4-formyl-kanelsyrealkylester (13) ifølge følgende reaksjonsskjerna: Formyl-kanelsyrealkylestrene ( 13 ) dannes med utgangspunkt i kommersielt tilgjengelig tereftalaldehyd (14)/ der én av dens aldehydfunksjoner er beskyttet i form av dimetylhydrazon. Aldehydet (15) som derved dannes, blir så kon-densert på alkylfosfonacetat under forhold som foreskrevet for en Wittig-Horner reaksjon, og den beskyttede alde-hydf unks jon blir dermed frigjort i sure omgivelser ved vekselvirkning med glyoksal, hvilket fører til formyl-kanelsyrealkylester (13.) .
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen der R'=R"=H, dannes ved reduksjon i eddiksyre av ketoforbindelser med sink i nærvær av saltsyre.
Karbonylets reduksjonsreaksjoner må selvsagt være forenlige med R-gruppens egenskaper. Det kan være ønskelig å sørge for at denne eventuelt beskyttes, men reduksjon av karbonyl medfører imidlertid ingen vanskeligheter når R=C02H.
Acyloksyderivatene i forbindelsene i formel (I) (R<*>=alkoksy cl~c4 0<? R<I>,==H) dannes ved å omsette en aktivert syreform, såsom anhydrid eller syreklorid, med én av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen der R'=OH og R"=H.
Alkoksyderivatene i forbindelsene i formel (I) (R'=alkoksy cl~c4 0<3 R"-H) kan likeledes fremstilles med utgangspunkt i forbindelsene med formel (I) (R'=OH og R"=H) og ifølge kjente metoder.
For å fremstille acyloksy- og alkoksylderivater, er det å foretrekke at R representerer en ester-, syre- eller amid-funksjon.
Forbindelsene i formel (I) der R<1> og R"=metano (CH2=) fremstilles ved Wittig-reaksjon ifølge følgende reaksjons-sk j erna:
Forbindelsene i formel (I) der R' og R"=hydroksyimin (=N-OH) fremstilles ved innvirkning av hydroksyamin på tilsvarende karbonylforbindelser.
Nedenfor følger, som illustrasjon en rekke eksempler på fremstillingen av virksomme forbindelser i formel (I).
EKSEMPEL I
Fremstillin<g> av met<y>l ( 5. 5, 8. 8- tetrametyl- 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 2- naftyl)- 4- karbonvl- benzoat.
Forbindelse med formel IV hvor A = (CH2)2~/ R<l> 0<? R" = oksy og R<1>7 = -OCH3.
a) Fremstilling av 4-metoksykarbonyl-benzosyre.
En oppløsning inneholdende 20 g metyl-4-formylbenzoat
oppløst i 150 cm<3> aceton, tilsettes dråpevis en oppløsning inneholdende 30 g kaliumbikromat oppløst i 150 cm<3> vann og 27 cm<3> konsentrert svovelsyre. Blandingen røres ved alminnelig temperatur i to timer. Efter fordampning av acetonet under redusert trykk, ekstraheres reaksjonsblandin-
gen med etylacetat.
Den organiske fasen tørkes på mangesiumsulfat og konsentreres derefter. Det dannes 11 g rå 4-metoksykarbonyl-benzosyre, som omkrystalliseres i etylacetat. Krystallene sugefiltreres og tørkes. Smp. 222°C. NMR<*>H-spektret svarer til den forventede struktur.
b) Fremstilling av 4-metoksykarbonyl-benosyreklorid.
En suspensjon bestående av 5 g syre dannet under punkt a)
ovenfor og 50 cm3 tionylklorid varmes opp og holdes ved 4 0°C i tre timer. Ved endt reaksjon er blandingen homogen, og oppløsningen konsentreres under redusert trykk. Det forventede syreklorid krystalliserer i form av rosa partikler. Utbyttet av syreklorid er kvantitativt, og dette anvendes direkte i påfølgende trinn. c) Fremstilling av metyl-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8 tetrahydro-2-naftyl)-4-karbonylbenzoat.
5,4 g aluminiumklorid tilsettes i små mengder ad gangen og under omrøring ved en temperatur på 5°C. En oppløs ning inneholdende 4,85 g (0,0258 mol) 5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen og 5.4 g (0,0272 mol) syreklorid dannet under punkt b) ovenfor, oppløst i 250 m<3> vannfri 1,2-dikloretan. Omrøring fortsetter i en halv time efter siste tilsetning, og reaksjonsblandingen får stå natten over ved alminnelig temperatur. Blandingen helles derefter over is, den organiske fase dekanteres og væskefasen ekstraheres med diklormetan.
De organiske fasene samles, vaskes med en mettet ammonium-kloridoppløsning og tørkes på mangesiumsulfat.
Disse oppløsningene blir så konsentrert og derefter
avsatt på toppen av en kromatografikolonne pakket med silikagel. Det forventede produkt elueres med en blanding
av heksan og etylacetat (9 : 1).
Efter fordampning av elueringsfåsene, dannes det 3 g hvitt stoff som rekrystalliserer i heksanet. Krystallene sug-filtreres og tørkes. Metyl-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-karbonylbenzoat har et smeltepunkt på 136°C.
Elementanalyse: C23H2603, 1/4 H20
EKSEMPEL II
Fremstilling av ( 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- 2-naftyl)- 4- karbonyl- benzosyre.
Forbindelse med formel IV hvor A=-(CH2)2, R' og R" = okso og R<1>7 = -OH.
En blanding av 1,5 g av esteren dannet i eksempel I og 100 cm<3> etanol pg 100 cm<3> kalium 6N varmes opp og holdes under omrøring ved 50° C i to timer. Derefter fjernes etanolen ved fordampning i vakuum, og den dannede væskefasen gjøres sur ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Den forventede syren utfelles og sugefiltreres, tørkes og omkrystalliseres i en blanding av toluen og heksan. Dermed isoleres 0,87 g (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8tetrahydro-2-naftyl)-4-karbonyl-benzosyre med smp. 193°C.
NMR-J<->H-250 MHz-spektret svarer til den forventede struktur.
Elementanalyse: C22H2403
EKSEMPEL III
Fremstil liner av ( 5 . 8- metano- 5 , 6 , 7 . 8- tetrahydro- 2- naftyl) - 4- karbonyl- benzaldehvd.
Forbindelse med formel II hvor A = ~(CH2)2~» Rl ocJ R3 = C<H>2, R2 = R4 = H, R» og R" = okso og R = -CHO. a) Fremstilling av parafomylbenzosyreklorid hvis aldehyd funksjon beskyttes ...--.i form av dimetylhydrazon. (i) Fremstilling av.i4-formyl-N,N-dimetylhydrazonbenzosyre:. En oppløsning, underi omrøring ved temperatur 30°C og inneholdende 49,252g (0,30 mol) metyl 4-formylbenzoat oppløst i 200 cm<3> vannfri T.H.F., tilsettes dråpevis 22,8 cm<3>N,N-dimetylhydråzin. Omrøring fortsetter i én time efter siste tilsetning, og oppløsningsmiddelet rektifiseres under redusert trykk..
Dette gir 61,15 g gult krystallint produkt hvis -^H NMR-spektrum svarer til iden forventede struktur.
Dette faststoff oppløses så i en blanding av 200 cm<3> etanol og 200 cm<3>6N vandig kaliumkarbonat oppvarmet til 60°C.
Efter omrøring i .1 1/2 time ved denne temperatur, har etanolen fordampet...■. Væskefasen fortynnes med 1 liter vann, og oppløsningen somcderved dannes, gjøres sur ved tilsetning av eddiksyre-..■;.4-formyl-N,N-dimetylhydrazon-benzosyre utfelles, sugef il.treres og tørkes. Dette gir 44,16 g gule krystaller med smpri'p61°C. NMR-^-H-spektret svarer til den forventede strukturv;: (ii) Fremstilling.av syreklorid. En suspensjon inneholdende 20 g (0,10 mol) syre:dannet ovenfor blandet ut i 300 cm<3 >dietyloksyd tilsettes under omrøring 24,85 cm<3> dicykloheksylamin. Efterien time sugefiltreres og derefter tørkes dicykloheksylamin-saltet. Derved dannes 44,7 g krem-farget salt med smp. 164°C. En suspensjon inneholdende 11,5 g (0,0308 mol) av dette salt blandet ut i 250 cm<3> 1,2-dikloretan tilsettes dråpevis 6 cm<3> tionylklorid. Omrøring fortsetter i én time og derefter filtreres dicykloheksyl-ammoniumklorid-presipitatet. Ved fordampning av filtratet under redusert trykk isoleres 5,8 g brunt pulver hvis NMR^H-spektrum svarer til den forventede struktur. 4-Paraformyl-N,N-dimetylhydrazon-benzosyreklorid benyttes uten videre rensning i syntesens fortsettelse. b) Fremstilling av (5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2naftyl)-4-karbonyl N,N-dimetylhydrazon-benzaldehyd.
Til en blanding, under omrøring ved temperatur under 5°C, som inneholder 3,1 g benzonorbornen blandet ut i 100 cm<3 >vannfri 1,2-dikloretan, tilsettes 4.3 g (0,020 mol) syreklorid oppnådd ovenfor, og derefter, i små mengder ad gangen, 4,3 g aluminiumklorid. Ved endt tilsetning, røres blandingen i ytterligere to timer, og derefter helles den over i isvann. Dikloretan-fasen dekanteres, tørkes på magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Det dannede stoff ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase vaskes med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og derefter med vann.
Efter tørkning på magnesiumsulfat, konsentreres etylacetat-oppløsningen og avsettes på toppen av en kromatografikolonne pakket med silikagel, og det forventede stoff elueres med en blanding av heksan og etylacetat (8:2). Efter konsentrering av elueringsfåsene, oppnår man 2,6 g (5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-karbonyl N,N-dimetylhydrazon-benzaldehyd med smp. 122°C.
NMR<1->spektret svarer til den forventede struktur.
c) Fremstilling av (5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-karbonyl-benzaldehyd.
En blanding bestående av 1,85 g hydrazon dannet ovenfor under punkt b) og 2,83 cm<3> vandig oppløsning av glyoksal 6,2 M og 5 dråper konsentrert saltsyre oppløst i 100 cm<3 >toluen, varmes opp under omrøring til temperatur 60°C.
Hydrazonets omdannelse følges ved tynnskiktkromatografi. Når utgangsstoffet er fullstendig omdannet, vaskes reaksjonsblandingen med vann og toluen-fasen tørkes på magnesiumsulfat. Efter fordampning av toluenet under redusert trykk, oppnås 1,26 g (5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2naftyl)-4-karbonyl-benzaldehyd i form av et seigt flytende stoff hvis NMR<1>Hspektrum svarer til den forventede struktur.
EKSEMPEL IV
Fremstilling av ( 5. 5. 8. 8.- tetrametyl- 5, 6. 7. 8- tetrahydro-2- naftyl) 4- karbonyl- benzaldehyd.
Forbindelsen med formel IV hvor A = -(CH2)2~/ R' ocJ R" = okso og R<*>7= H.
En blanding bestående av 14,7 g (0,078 mol) 5,5,8,8-tetrametyl,5,6,7,8-tetrahydro-naftalen og 16,3 g (0,077 mol) syreklorid dannet i eksempel Illa blandet ut i 500 cm<3 >vannfri 1,2-dikloretan, tilsettes i små mengder ad gangen og under omrøring ved temperatur under 50 °C, 15,6 g (0,117 mol) aluminiumklorid. Omrøring fortsetter i 30 minutter ved 5°C, derefter i to timer ved alminnelig temperatur; efter denne tid er reaksjonen avsluttet. Reaksjonsblandingen som er sterkt rødfarget, helles derefter over is, og den organiske fase dekanteres og tørkes på magnesiumsulfat. Efter fordampningen av 1,2-dikloretanet under redusert trykk, ekstraheres det dannede stoff med etylacetat. Derefter vaskes den organiske fase med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og så vann og tørkes til slutt på magnesiumsulfat.
Efter fordampning av etylacetatet under redusert trykk, og efter rensning ved kromatografi pakket med silikagel, oppnås 9,25 g (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)4-karbonyl-benzaldehyd N,N-dimetylhydrazon i form av krystaller med smp. 119°C.
En oppløsning inneholdende 6,8 g av det dannede hydrazon oppløst i 250 cm<3> toluen, tilsettes 13,5 cm<3> av en vandig oppløsning av glyoksal 6,2 M og 2 cm<3> konsentrert saltsyre. Derefter varmes blandingen opp og holdes i 4 timer ved 6°C. Derefter blir toluen-fasen dekantert, tørket på magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk.
Dermed oppnås 5,5 g (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-karbonyl-benzaldehyd i form av et gult pulver med smp. 127-130°.
NMF^H-spektret svarer til den forventede struktur.
EKSEMPEL V
Syntese av ( 1. 1, 2. 3, 3- pentametyl- 5- indanyl)- 4- karbonyl-met<y>lbenzoat.
Forbindelse med formel IV hvor A = CH3-CH , R' og R" = okso og R'7 = -OCH.
En suspensjon under omrøring ved omgivelsestemperatur bestående av 5 g (0,027 mol) 1,1,2,3,-pentametyl-indan og 5 g (0,025 mol) metoksy-4-karbonyl-benzosyreklorid blandet ut i 100 cm<3> vannfri 1,2-dikloretan, tilsettes i små mengder ad gangen 6 g aluminiumklorid i pulverform slik at blandingen holdes ved temperatur under 35°C.
Omrøring fortsetter i én time inntil utgangsstoffet er fullstendig forsvunnet, og derefter helles reaksjons-middelet over i 150 cm<3> isvann og ekstraheres med diklormetan.
Den organiske fase vaskes med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, derefter med vann, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk.
Ved kromatografi-rensing med silikagel (eluant 9:1), dannes 6,5 g (l,l,2,3-pentametyl-5-indanyl) 4-karbonyl-metylbenzoat med smp. 146-147°C (efter rekrystallisering i heksanet) .
Elementanalyse: CH23H2603
EKSEMPEL VI
Syntese av ( 1. 1. 2. 3. 3- pentametyl- 5- indanyl) 4- karbonyl-benzosyre
Forbindelse med formel IV hvor A = CH3-CH ,R' og R" = okso og R'7 = -OH.
En suspensjon inneholdende 4,9 g (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl) 4-karbonyl-metylbenzoat dannet i eksempel V blandet ut i 200 cm<3> etylalkohol og 75 cm<3> av en vandig oppløsning av kalium 6N varmes opp og holdes ved 40°C i ca. 3 timer, inntil utgangsstoffet er fullstendig forsvunnet. Efter at alkoholet er fordampet under redusert trykk, fortynnes væskefasen med 500 cm<3> vann, nedkjøles til 0°C og gjøres sur med konsentrert saltsyre. Presipatet som dannes blir så filtrert, tørket og rekrystallisert i en blandig av toluen og heksan. Derved gjenvinnes 3,9 g hvitt pulver med smp. 164-165°C.
NMR^H80 MHz spektret svarer til (1,1,2,3,3-pentametyl5-indanyl) 4-karbonyl-benzosyrens struktur.
Elementæranalyse: C„oHo.0<_>,
2 22 24 3
EKSEMPEL VII
Syntese av N- etyl ( 1, 1, 2, 3. 3- pentametyl- 5- indanyl) 4- karbonyl- benzamid
En oppløsning inneholdende 2,5 g (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl) 4-karbonyl-benzosyre dannet i eksempel VI oppløst i 100 cm<3> vannfri diklormetan, tilsettes 2,5 g N,N<*>kar-bonyldiimidazol. Efter tilsetning fortsetter omrøring i 3 timer, derefter kjøles reaksjonblandingen ned til 0°C og tilsettes 2,5 cm<3> vannfri etylamin. Omrøring fortsetter i ytterligere 2 timer ved omgivelsestemperatur og derefter helles oppløsningen over i 200 cm<3> vann. Væskefasen ekstraheres med diklormetan og de organiske fasene samles, vaskes, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk.
Oljen som derved dannes, krystalliserer i diisopropyleter og gir 1,9 g N-etyl (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl) 4-ka-bonyl-benzamid med smp. 132-133°C.
Elementanalyse: C24H29N02
EKSEMPEL VIII
Syntese av ( 1. 1. 2. 3. 3- pentametvl- 5- indanyl)- 1 ( 4- hvdroksy-metvlfenvl)- 1 metanol
Forbindelse med formel II hvor A = CH3-CH , R^ =
R2<=> R3<=> R4 = CH3, R1= OH, R" = H og R = CH20H.
En suspensjon inneholdende 3,3g aluminiumlitiumhydrid blandet ut i 200 cm<3> vannfri tetrahydrofuran ved 0°C, tilsettes dråpevis en oppløsning av 10 g (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl) 4-karbonyl-metylbenzoat oppnådd i eksempel V oppløst i 100 cm<3> tetrahydrofuran. Efter endt tilsetning, fortsetter omrøring av reaksjonsblandingen ved omgivelsestemperatur i ca. 3 timer inntil både utgangsstoff og intermediære oppløsningsstoffer er fullstendig forsvunnet. Efter tilsetning av 50cm<3> etylacetat for å uskadeliggjøre overskuddet av hydrid, helles oppløsningen over i 200 cm<3> vann, gjøres sur med saltsyre 3N og ekstraheres med etylacetat. De organiske fasene vaskes, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Derved gjenvinnes 4,1 g (1,1,2,3,3-pentametyl-S-indanyl) - (4-hydroksymetylf enyl) -1-metanol som krystalliserer i heksan i form av et hvitt pulver med smp. 107-108°C og hvis NMR^H 80 MHz spektrum svarer til den forventede struktur.
EKSEMPEL IX
Syntese av ( 1. 1. 2. 3, 3- pentametyl- 5- indanyl) 4- karbonyl-benzaldehyd.
Forbindelse med formel IV hvor A = CH3-CH , R' og R" = okso og R<1>7 = H.
En oppløsning inneholdende 2 g (0,0062 mol (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl) 4-hydroksymetylfenyl)-1 metanol dannet i eksempel VIII oppløst i 100 cm<3> vannfri diklormetan, tilsettes 3,4 g pyridiniumklorkromat.
Omrøring fortsetter i ca. 3 timer inntil utgangsstoffet er fullstendig forsvunnet, og efter tilsetning av 200 cm<3 >diklormetan og ca. 20 g siliciumoksyd, blir oppløsningen så filtrert, vasket med salmiakkoppløsning og så vann, tørket på magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Efter krystallisering i en blanding av heksandiisopropyl-eter, oppnås 1,2 g hvitt pulver med smp. 114155°C hvis NMR ^H 80 MHz spektrum svarer til den forventede struktur.
Elementanalyse: C22H2402
EKSEMPEL X
Syntese av ( 1, 1. 2, 3, 3- pentametvl- 5- indanyl) 4- hydroksvme-tyl- metylbenzoat
Forbindelse i formel IV hvor A = CH3-CH , R' = OH, R" = H og R'7 = -OCH3.
En suspensjon inneholdende 2 g (l,l,2,3,3-pentametyl-5-indanyl) 4-karbonyl-metylbenzoat dannet i eksempel V blandet ut i 100 cm<3> metanol tilsettes i små mengder ad gangen 0,7 g natriumborohydrid slik at temperaturen holdes under 30°C. Omrøring fortsetter ved omgivelsestemperatur i ca. 3 timer inntil utgangsstoffet er fullstendig forsvunnet. Reaksjonsblandingen hydrolyseres i 100 cm<3> vann og gjøres sur med 3N saltsyreoppløsning. Efter fordampning av metanolet under redusert trykk, ekstraheres det forventede stoff med etylacetat. De organiske fasene vaskes, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Derved gjenvinnes 1,7 g hvitt pulver hvis NMR1H 80 MHz spektrum svarer til (l,l,2,3,3-pentametyl-5-indanyl) 4-hydroksymetyl-metylben-zoatets struktur. Ved rekrystallisering av en prøve i heksan, oppnår man hvite krystallpartikler med smp. 126-127°C.
Elementanalyse: C23H2803
EKSEMPEL XI
Syntese av ( 1, 1. 2. 3, 3- pentametyl- 5- indanyl) 4- hydroksymetyl- benzosvre
Forbindelse i formel IV hvor A = CH3-CH , R' = OH og R" = H og R<»>7 = -OH.
En suspensjon bestående av 1 g (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl) 4-hydroksymetyl-metylbenzoat dannet i eksempel X i en blanding av 100 cm<3> etylalkohol og 30 cm<3> 6N vandig kaliumkarbonatoppløsning varmes opp til 40°C i ca. 1 time, inntil utgangsstoffet er fullstendig forsvunnet. Alkoholen fordamper under redusert trykk og derefter fortynnes væskefasen med 300 cm<3> vann. Efter nedkjøling til 0°C og syrning ved hjelp av saltsyre 3N, blir presipatet filtrert, tørket og rekrystallisert i en blanding av toluen og heksan. Derved gjenvinnes 600 mg hvitt pulver med smp. 187-188°C.
NMR^-H 80 MHz spektret svarer til (1,1,2,3,3-pentametyl5-indanyl) 4-hydroksymetyl-benzosyrens struktur.
Elementanalyse: C22H2603
EKSEMPEL XII
f5, 5. 8. 8- tetrametyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 2- naftyl) 4- hvdroksy-metyl- benzosyre.
Forbindelse med formel IV hvor A = -(CH2)2-, R<1> = OH, R" = H og R'7 = -OH.
En oppløsning, under omrøring ved omgivelsestemperatur, som inneholder 0,5 g (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro2-naftyl) 4-karbonylbenzosyre dannet i eksempel II oppløst i 50 cm<3> metanol, tilsettes dråpevis og i små mengder ad gangen 0,25 g natriumborohydrid. Omrøring fortsetter i ca. 1 time inntil utgangsstoffet er fullstendig forsvunnet. Reaksjonsblandingen blir så hydrolysert i 100 cm<3> vann og derefter gjort sur med konsentrert saltsyre.
Efter fordampning av metanolet under redusert trykk, fortynnes væskefasen med 50 cm<3> vann og ekstraheres med etylacetat. De organiske fasene vaskes, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Ved rekrystallisering i en blanding av toluen og heksan, gjenvinnes 200 mg hvitt pulver med smp. 177-178°C, hvis NMR^-H 80 MHz spektrum svarer til (5,5,8,8-tetrametyl5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-hydroksymetyl-benzosyrens struktur.
Elementanalyse: C22H26C>3
EKSEMPEL XIII
Fremstilling av trans ( 5f8- metano- 5, 6, 7. 8- tetrahvdro- 2-naftvl) karbonvl- kanelsyreetylester
Forbindelse med formel III hvor A = -(CH2)2-, Ri og R3= -CH2<-,> R2 = R4 R5<=> R6 = H, R' og R" = okso og R= -C02C2H5.
En oppløsning, under omrøring ved alminnelig temperatur, inneholdende 1,83 cm (9 mmol) trietylfosfonoacetat oppløst i 75 cm<3> vannfri T.H.F., tilsettes i små mengder ad gangen 0,4 5 g natriumhydrid. Derefter tilsettes, i fravær av lys, en oppløsning inneholdende 1,7 g (6 mmol) (5,8metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-karbonyl-benzaldehyd dannet i eksempel III oppløst i 10 cm<3> T.H.F. Reaksjonens utvikling følges ved tynnskiktkromatografi. Når reaksjonen er avsluttet, helles blandingen over is og ekstraheres tre ganger med 100 cm<3> etylacetat. De organiske fasene samles, vaskes med en mettet ammoniumkloridoppløsning og så med vann og tørkes til slutt på magnesiumsulfat. Etylacetatet rektifiseres under redusert trykk, og det forventede produkt
krystalliserer under omrøring i heksan.
Derved dannes 1,5 g trans (5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro2-naftyl) 4-karbonyl-kanelsyreetylester i form av hvite krystaller med smp. 92°C.
NMR-^-H-spektret svarer til den forventede struktur.
EKSEMPEL XIV
Fremstilling av trans ( 5 . 8- metano- 5. 6, 7, 8- tetrahydro- 2-naftyl)- 4- karbonyl- kanelsvre.
Forbindelse med formel III hvor A = -(CH2)2~' Rl ocJ R3 = -CH2-, R2= R4 = R5 = R6 = H' R<l> oc/ R" = okso og R = -C02<H.>
En suspensjon, under omrøring og i fravær av lys, inneholdende 1,3 g trans (5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-karbonyl-kanelsyreetylester dannet i eksempel XIII blandet ut i 50 cm<3> etanol og 50 cm<3> 6N vandig kalium-karbonatoppløsning varmes opp i ca. 1 time til en temperatur på 50°C. Efter fordampning av etanolet under redusert trykk, gjøres væskefasen sur, ved alminnelig temperatur og under omrøring, ved tilsetning av saltsyre. Presipitatet som derved dannes blir filtrert, tørket og derefter rekrystallisert i en blanding av toluen av heksan. Dette gir 0,750 g trans (5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2naftyl) 4-karbonyl-kanelsyre i form av hvite krystaller med smp. 189°C.
NMR-^-H-spektret svarer til den forventede struktur.
Elementanalyse: 0211^803
EKSEMPEL XV
Fremstilling av trans f5. 5, 8. 8- tetrametyl- 5f6, 7. 8- tetrahydro- 2- naftyl) 4- karbonyl- kanelsyreetylester.
Forbindelse med formel V hvor A = -(CH2)2~/ R6 = H' R' ocJ R" = okso og R'7 = -OC2H5.
En oppløsning inneholdende 4,8 cm (24,3 mmol) trietylfosfonacetat oppløst i 150 cm<3> vannfri T.H.F., tilsettes i små mengder ad gangen 1,17 g (24 mmol) natriumhydrid. Under omrøring ved alminnelig temperatur og i fravær av lys tilsettes denne blanding en oppløsning inneholdende 5,2 g (16,2 mmol) (5,5,8,8,tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro2-naftyl) 4-karbonyl-benaldehyd dannet i eksempel IV oppløst i 50 cm<3 >vannfri T.H.F. Omrøring fortsetter i fravær av lys inntil fullstendig omdannelse av utgangsstoffet er oppnådd. Reaksjonsblandingen helles derefter over i en vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann og tørkes med magnesiumsulfat.
Derefter blir den sugefiltrert og krystallisert i en blanding av toluen og heksan.
Derved isoleres 3 g trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)4-karbonyl-kanelsyreetylester i form av hvite krystaller med smp. 97°C. Ved avsetting av filtratet på toppen av en kromatografikolonne pakket med silikagel og eluering av det forventede produkt med en blanding av heksan-etylacetat, kan ytterligere 1 g rent stoff ekstraheres.
Elementanalyse: C26H30O3
EKSEMPEL XVI
Fremstillin<g> av trans-( 5, 5, 8, 8- tetrametyl- 5, 6. 7, 8- tetrahydro- 2- naftyl) 4- karbonyl- kanelsyre.
Forbindelse med formel V hvor A = -(CH2)2-, R6 = H' R' ocJ R" = okso og R'7 = -OH.
En suspensjon bestående av 3 g trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-karbonyl-kanelsyreetylester dannet i eksempel XV blandet ut i en blanding av 100 cm<3>
6N vandig kaliumkarbonat omrøres i to timer ved 50°C og i fravær av lys. Etanolet blir derefter fjernet gjennom fordampning i vakuum, og den overskytende væskefase gjøres sur ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Efter 30 mi-nutters omrøring, blir presipitatet som derved dannes filtrert, tørket og gjort oppløselig i et minimum av metyl-klorid og derefter avsatt på toppen av en kromatografikolonne pakket med silikagel. Det forventede produkt elueres med en blanding av heksan og diklormetan (1:1).
Efter fordampning av eluanten, oppnås trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-karbonyl-kanelsyre i form av hvite krystaller med smp. 232°C.
Elementanalyse: C24H2603
EKSEMPEL XVII
Fremstilling av trans ( 5. 5. 8, 8- tetrametyl- 5, 6, 7. 8- tetrahydro- 2- naftyl) 4- karbonyl- £- metyl- kanelsyreetylester.
Forbindelse med formel V hvor A = -(CH2)2-, R6 = -CH3 R<*> og R" = okso og R<1>7 = -0C2H5.
En oppløsning inneholdende 1,95 g (8,2 mol) 2-trietylfos-fono-proprionat oppløst i 100 cm<3> vannfri T.H.F., tilsettes under omrøring og i små mengder ad gangen, 0,44 g (9 mmol) natriumhydrid. Efter 3 0 minutter tilsettes i fravær av lys en oppløsning inneholdende 1,75 g (5,5 mmol) (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-karbonyl-benzaldehyd dannet i eksempel IV oppløst i 20 cm<3> T.H.F.
Efter omrøring i 3 timer helles reaksjonsblandingen over i isvann og oppløsningen som derved dannes blir så ekstrahert tre ganger med 50 cm<3> etylacetat. De organiske fasene samles, vaskes med 100 cm<3> vann, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Det forventede stoff renses ved passering gjennom en kolonne pakket med silikagel og eluering med en blanding av heksan og etylacetat (95-5). Efter fordampning av elueringsstoffet under redusert trykk, isoleres trans (5,5,8,8-tetramety15,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-karbonyl-£-metyl-kanelsyreetylester i form av hvite krystaller med smp. 106°C.
Elementanalyse: C27H3203
EKSEMPEL XVIII
Fremstilling av trans ( 5. 5, 8, 8- tetrametyl- 5. 6, 7. 8- tetrahydro- 2- naftyl) 4- karbonyl- cx- metyl- kanelsyre.
Forbindelse i formel V hvor A = -(CH2)2-, R6 = ~CH3 R<l> ocJ R" = okso og R* f = -OH.
En suspensjon av 2,75 g trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-krbonyl-£-metyl-kanelsyreetylester dannet i eksempel XVII røres i 2 timer i en blanding av 100 cm<3> etanol og 25 cm<3> 6N vandig kaliumkarbonat ved ca. 40° C. Efter fordampning av etanolet under redusert trykk, blandes presipitatet på nytt med 200 cm<3> vann og gjøres sur med konsentrert saltsyre. Den forventede syren filtreres, vaskes og tørkes. Ved rekrystallisering i en blanding av toluen og heksan, gjenvinnes 1,9 g trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-karbonyl-a-mety1-kanelsyre med smp. 205-206°C.
Elementanalyse: C25H2803
EKSEMPEL XIX
Fremstilling av ( 1. 1. 2. 3. 3- pentametvl- 5- indanyl)- 4- karbonvl- a- metyl- kanelsyreetylester
Forbindelse i formel V hvor A = CH3-CH, R6 = -CH3, R<1> og R" = okso og R<1>7 = -OC2H5.
En oppløsning inneholdende 1,5 cm<3> trietyl-2-fosfonopropio-nat oppløst i 100 cm<3> vannfri T.H.F., tilsettes i små mengder ad gangen 0,4 g natrimhydrid. Omrøring fortsetter i ca. 1 time, derefter tilsettes i fravær av lys noen få dråper kroneeter og en oppløsning inneholdende 1,4 g (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl) 4-karbonyl-benzaldehyd dannet i eksempel IX oppløst i 2 5 cm<3> vannfri tetrahydrofuran. Efter endt tilsetning, fortsetter omrøringen i ytterligere 2 timer, og derefter helles reaksjonsblandingen over i en mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstraheres med etylacetat.
De organiske fasene vaskes tørkes og konsentreres under redusert trykk. Ved krystallisering i heksan, gjenvinnes 1,1 g (pentametyl-1,1,2,3,3-5-indanyl) 4-karbonyl-Emetyl kanelsyrretylester i form av et hvitt pulver med smp. 89-90°C og hvis NMR^H 80 MHz spektrum svarer til den forventede struktur.'
Elementæranalyse: C27H3203
EKSEMPEL XX
Fremstilling av trans ( 1. 1. 2, 3. 3- pentametyl- 5- indanvl) 4- karbonyl- ot- metyl- kanelsyre.
Forbindelse i formel V hvor A = CH3-CH , R6 = -CH3,R' og R" = okso og R'7 = -OH.
En suspensjon av 0,9 g (1,1,2,3,3-pentametyl-5-indanyl)-4-karbonyl-oc-metyl-kanelsyreetylester dannet i eksempel XIX røres i ca. 1 time i en blanding av 100 cm<3> etanol og 30 cm<3 >6N vandig kalium ved en temperatur mellom 40 og 50°C.
Efter fordampning av etanolen under redusert trykk, blandes presipitatet på nytt med 500 cm<3> vann og gjøres surt med saltsyre 3N. Den forventede syren utfelles, filtreres, vaskes og tørkes.
Ved rekrystallisering i en blanding av toluen og heksan, gjenvinnes 600 mg hvitt pulver med smp. 171-172°C, hvis NMR^-H 80 MHz-spektrum svarer til trans (1,1, 2 , 3 , 3pentametyl-5- indanyl)-4-karbonyl-£-metyl-kanelsyrens struktur.
Elementanalyse: C25H2803
EKSEMPEL XXI
Fremstilling av trans ( 5. 5. 8, 8- tetrametyl- 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 2- naftyl)- 4- hvdroksvmetyl- kanelsvreetylester
Forbindelse i formel V hvor A= -(CH2)2-/ R = H, R<1> = OH R" H og R'7 = -OC2H5.
1) Fremstilling av etyl 4- formvl- kanelsvreetylester
a) mono- N. N- dimetylhvdrazino- tereftalaldehyd En oppløsning inneholdende 75 g tereftalaldehyd oppløst i 800 cm<3> vannfri T.H.F., tilsettes dråpevis en oppløsning inneholdende 42 cm<3> N,N-dimetyl-hydrazin oppløst i 50 cm<3 >T.H.F., slik at reaksjonsblandingens temperatur ikke overskrider 30°C. Ved endt tilsetning, fortsetter omrøring i 2 timer inntil utgangsstoffet tereftalaldehyd er fullstendig forsvunnet. Efter fordampning av T.H.F. og krystal-liser ing av produktet i heptan, gjenvinnes 93 g mono-N,N-dimetylhydrazino-tereftalaldehyd, som inneholder en liten mengde di-N,N-dimetylhydrazino-tereftalaldehyd. Det dannede produkt brukes på følgende måte i reaksjonens fortsettelse.
b) ( N. N- dimetylhydrazin) 4- formyl- kanelsyretylester En oppløsning inneholdende 2 3 cm<3> trietylfosfonacetat
oppløst i 400 cm<3> T.H.F., tilsettes i små mengder ad gangen 6 g natriumhydrid.
Ved endt tilsetning, fortsetter omrøring i 2 timer, og derefter tilsettes i fravær av lys 10 g mono N,N-dime-tylhydrazino-teleftalaldehyd dannet ovenfor, oppløst i 100 cm<3> T.H.F., slik at temperaturen holdes under 30°C. Ved endt tilsetning fortsetter omrøring i ca. 1 time, inntil det opprinnelige aldehyd er fullstendig forsvunnet. Reaksjonsblandingen helles over i salmiakkoppløsning og ekstraheres med etylacetat. De organiske fasene vaske, tørkes på magneisumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Derved gjenvinnes 10 g olje hvis NMR<1>H 80 MHz spektrum svarer til den forventede struktur, og som brukes i rå form i følgende reaksjon.
c) 4- formvl- kanelsvreetylester
En oppløsning inneholdende 10 g N,N-dimetylhydrazino 4-formyl-kanelsyreetylester dannet ovenfor oppløst i 150 cm<3 >toluen, tilsettes 28 cm<3> vandig glykosal (6,2M) og ca. 1 cm<3 >konsentrert saltsyre. Oppløsningen varmes opp og holdes ved 70°C i ca. 2 timer, inntil utgangsstoffet er fullstendig forsvunnet. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk.
Efter rensning ved kromatografi gjennom silikagel (eluant: heksanetylacetat 8:2), gjenvinnes 4 g 4-formyl kanelsyreetylester i form av en olje hvis NMR<1> 80 Mhz-spektrum svarer til den forventede struktur.
2) Fremstilling av trans ( 5. 5, 8. 8- tetrametyl- 5. 6, 7, 8- tetrahydro- 2- naftyl)- 4- hydroksymetvl- kanelsyreetylester
En oppløsning inneholdende 5,2 g (0,0195 mol) 5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro 2-brom naftalen oppløst i 50 cm<3> vannfri T.H.F. tilsettes 550 mg magnesium, ved å opprettholde koking med tilbakeløp inntil magnesiumet er forsvunnet. Reaksjonsblandingen blir derefter nedkjølt til 0°C og tilsettes dråpevis en oppløsning inneholdende 1,9 g 4-formyl kanelsyreetylester dannet ovenfor oppløst i 20 cm<3 >T.H.F. Ved endt tilsetning, holdes reaksjonsblandingen under omrøring i 1 1/2 time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles derefter over i 200 cm<3> salmiakk-oppløsning og derefter ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes, tørkes på magnesiumsulfat og derefter konsentreres under redusert trykk. Det forventede produkt renses ved kromatografi gjennom silikagel (eluant: 9-1 heptan-etylacetat) og derved gjenvinnes 1,1 g olje hvis NMR-^H 80 MHz spektrum_ svarer til trans (5, 5, 8 , 8-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-hydroksymetyl kanelsyreetyl-esterens struktur.
EKSEMPEL XXII
Fremstilling av trans ( 5, 5, 8, 8- tetrametyl- 5, 6. 7. 8- tetrahvdro- 2- naftyl) 4- hydroksymetylkanelsyre
Forbindelse med formel V hvor A = -(CH2)2> R6 = H' R<l> = OH, R" = H og R'7 = -OH.
En oppløsning av 1,1 g trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-hydroksymetyl kanelsyreetylester dannet i eksempel XXI varmes opp til 40°C i en blanding av 100 cm<3> etylalkohol og 75 cm<3> 6N vandig kalium, inntil utgangsstoffet er forsvunnet. Etanolet fordampes under redusert trykk og presipitatet blandes med 300 cm<3> vann. Blandingen nedkjøles til 0°C og gjøres sur med saltsyre 3N. Det forventede produkt filtreres, vaskes og tørkes.
Ved rekrystallisering i en blanding av toluen og heksan, gjenvinnes 800 mg trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-hydroksymetyl kanelsyre med smp. 199-200°C.
Elementæranalyse: C24H28O3
EKSEMPEL XXIII
Fremstillin<g> av 4'-( 2- hydroksyetyl) piperazino( 5, 5, 8, 8-tetrametvl- 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 2- naftyl) 4- karbonylbenz-amid.
Forbindelse med formel IV hvor A = -(CH2)2-/ R' og R" =
En oppløsning inneholdende 3 g (5,5,8,8-tetrametyl,5,6,7,8-2naftyl) 4-karbonyl benzosyre fra eksempel II oppløst i 150 cm<3> vannfri diklormetan, tilsettes 2,9 g N,N'-karbonyl-diimidazol. Efter tilsetning fortsetter omrøring i 3 timer og derefter tilsettes dråpevis 1,75 g 2-hydroksyetyl-piperazin. Omrøring fortsetter derefter i ytterligere 2 timer, tinntil utgangssyren er forsvunnet i CCM. Reaksjonsblandingen helles over i 200 cm<3> vann og ekstraheres med 3 x 100 cm<3> diklormetan. De organiske fasene samles, vaskes, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Ved rensning gjennom silikagel (eluant: 8-2 etylacetat-metanol), gjenvinnes 4'-(2-hydroksyetyl)-piperazino(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) 4-karbonyl benzamid som krystalliserer i en blanding av toluen og heksan, smp. 118°C.
Elementanalyse: C28H36N2O3
EKSEMPEL XXIV
Fremstilling av N-( 3. 5- di- trifluorometyl- l- fenyl)-( 5, 5. 8. 8-tetrametyl- 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 2- naftyl)- 4- karbonvlbenzamid.
Forbindelse med formel IV hvor A = -(CH2)2/ R<l> ocJ R"= okso, og R* 7
En suspensjon bestående av 1 g (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-karbonylbenzosyre fra eksempel II blandet ut i 75 cm<3> vannfritt dietyloksyd, tilsettes dråpevis 0,8 cm dicykloheksylamin oppløst i 10 cm<3> dietyloksyd. Omrøring fortsetter i 2 timer og derefter filtreres presipitatet som dannes. Derved gjenvinnes 1,5 g hvitt pulver som oppløses i 7 5 cm<3> vannfritt 1,2-dikloretan. Denne tilsettes dråpevis en oppløsning inneholdende 0,3 cm<3 >tionylklorid oppløst i 10 cm<3> 1,2-dikloretan. Ved endt tilsetning fortsetter omrøring natten over ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres under redusert trykk. Derved gjenvinnes ca. lg gul olje som svarer til (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8tetrahydro-2-naftyl) 4-karbonyl benzosyreklorid.
I en oppløsning inneholdende lg syreklorid dannet tidligere oppløst i 75 cm<3> 1,2-dikloretan, tilsettes dråpevis en oppløsning inneholdende 0,7 g 3,5-anilin-bis-trifluormetyl oppløst i 10 cm<3> diklormetan. Ved endt tilsetning holdes reaksjonsblandingen under omrøring i 2 timer og derefter helles den over i 200 cm<3> vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase vaskes med en oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og derefter med vann, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Presipitatet blandes igjen med heksan og filtreres. Derved gjenvinnes 1,2 g N-(3,5-di-trifluormetyl-l-fenyl)1-fenyl)-(5,5,8,8-tetrametyl,5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)4-karbonyl benzamid, hvis NMR^H MHz spektrum svarer til den forventede struktur, smp. 215-216°C.
Elementanalyse: CoOH-^FfiNOo
EKSEMPEL XXV
Fremstilling av N- etyl trans ( 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 5, 6. 7. 8-tetrahydro- 2- naftyl) 4- karbonvl- £- metyl- kanelsyreamid
Forbindelse med formel V hvor A = -(CH2)2, R6 = ~(CH3)/ R<l >og R" = okso og R'7 = -NHC2H5.
En oppløsning inneholdende 3 g trans (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-karbonyl-a-metylkanelsyre (dannet i eksempel XVIII) oppløst i 100 cm<3> vannfritt dimetylformamid tilsettes under omrøring ved alminnelig temperatur 2,8 g N,N<1->karbonyldiimidazol.
Blandingen røres derefter i 3 timer ved en temperatur på ca. 50°C og kjøles derefter ned til 0°C. Ved denne temperatur tilsettes langsomt 4,5 cm vannfritt etylamin. Efter 1 times omrøring settes reaksjonsblandingen i ro natten over ved omgivelsestemperatur. Helles over i 200 cm<3 >vann og derefter ekstraheres tre ganger med 100 cm<3 >etylacetat.
Etylacetat-fåsene samles, vaskes først med ammoniumklorid- . oppløsning og så vann og tørkes til slutt på magnesiumsulfat. Efter fordampning av etylacetatet, renses det dannede råprodukt ved passering gjennom kolonne pakket med silikagel og elueres med en blanding av metylenklorid og etylacetat (9:1) .
Efter destillering av eluanten under redusert trykk og krystallisering i heksan, oppnås 1,9 g N-etyl-trans-(5,5,8,8 -tetrametyl-5,6,7, 8-tetrahydro-2-naftyl) -4-karbonyl-oc-metylkanelsyreamid i form av et gult pulver med smp. 121°C.
Elementanalyse: C27H33N02
EKSEMPEL XXVI
Fremstillin<g> av N- etyl ( 5, 5, 8, 8- tetrametyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 2- naftyl) 4- karbonyl- benzamid
Forbindelse med formel II hvor A = -(CH2)2/ Rl= R2<=> R3<= >R4 = CH3, R<1> og R" = okso og R = -CONHEt.
Første trinn går ut på å fremstille N-etyl-4-karbomoyl-benzo-syreklorid ved å varme opp og holde ved kokepunktet i 4 timer en oppløsning inneholdende 2 g av denne syre oppløst i 50 cm<3> tionylklorid.
Tionylkloridet blir derved eliminert gjennom fordampning i vakuum.
Det 2,2 g rå syreklorid blir direkte omdannet ved at det blir tilsatt 1,76 g 5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen fortynnet i 40 cm<3> vannfritt 1,2-dikloretan.
Blandingen tilsettes ved 0°C og i nøytral atomosfære 1,9 g aluminiumtriklorid. Omrøring fortsetter ved denne temperatur i 3 timer og derefter ved omgivelsestemperatur i ytterligere 5 timer.
Reaksjonsblandingen helles derefter over i 200 cm<3> isvann og ekstraheres tre ganger med 100 cm<3> dikloretan. De organiske fasene samles, vaskes med en vandig aluminiumkloridoppløs-ning og derefter med vann, og tørkes til slutt på magnesiumsulfat. Efter fordmapning av oppløsningsvæsken oppnås 3,6 g råstoff. Det forventede produkt renses ved kromatografi gjennom silikagel, elueres med en blanding av toluen, metylenklorid og etylacetat (4:4:2), og derefter rekrystalliserer i en blanding av heksan og isopropyleter. Derved oppnås 0,500 g N-etyl (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-karbonyl-benzamid i form av hvite krystaller med smp. 102°C.
Elementanalyse: C24H29N02

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske, aromatiske forbindelser med følgende formel (I) hvor n er lik 0 eller 1, R' representerer et hydrogenatom eller en OH-gruppe; R" representerer et hydrogenatom; eller R' og R" sammen danner en oksogruppe (=0); R representerer gruppen -CH2OH eller -COR7, hvor R7 representerer et hydrogenatom, gruppen -OR8 eller
    hvor R8 representerer et hydrogenatom, en lavere alkyl-gruppe; eller r' og r<11> betyr hydrogen, lavere alkyl eller fenyl eventuelt substituert med en eller to trifluormetylradi-kaler, eller r' og r" sammen med nitrogenatomet som de er forbundet med, danner en med hydroksylaverealkyl substituert piperaz inring; A representerer en metylen- eller dimetylengruppe, usubstituert eller substituert med lavere alkyl med 1-6 karbonatomer; R1; R2, R3 og R4 representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl med 1-6 karbonatomer; Ri og R3 kan sammen danne metylen eller dimetylen, dersom A representerer dimetylen;
    R5 og Rs representerer et hydrogenatom eller metyl; og saltene av ovennevnte forbindelser, samt deres geometriske isomerforbindelser,
    karakterisert veda) å omsette i et organisk oppløsningsmiddel et syreklorid
    med følgende formel (1)
    med en aromatisk forbindelse som har én av følgende formler (2) eller (2')
    hvor A, Ri til R4 har samme betydning som angitt ovenfor, Rg er alkyl med 1-20 karbonatomer, og X er Br eller Cl, og eventuelt å forsåpe den dannede ketoester til tilsvarende ketosyre og derefter eventuelt å omdanne denne ketosyren til det tilsvarende amid ved innvirkning av et amin med formel hvor r' og r" har samme betydning som angitt ovenfor, eller derefter å omdanne nevnte ketosyre til en hydroksysyre eller til en diol, og eventuelt å oksydere diolen til det tilsvarende ketoaldehyd, eller b) å omsette et syreklorid med formel
    hvor r' og r" har samme betydning som angitt ovenfor, i et organisk løsningsmiddel, under Friedel-Crafts reak-sjonsbetingelser med en aromatisk forbindelse med formel:
    og frigjøre aldehydfunksjonen ved utbytte med glyoxal for å erholde det ønskede ketoaldehyd som kan anvendes, hvis ønsket, for å fremstille en forbindelse med formel: ved å fremstille nevnte ketoaldehyd med et alkylacetat med formel:
    i nærvær av natriumhydrid i THF og underkaste den resul-terende umettede ketoester konvensjonelle reaksjonsbetingel-ser for å erholde de andre radikaler i formel (I).
NO902453A 1986-07-17 1990-06-01 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye bicykliske, aromatiske forbindelser. NO168031C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO902453A NO168031C (no) 1986-07-17 1990-06-01 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye bicykliske, aromatiske forbindelser.

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8610423A FR2601670B1 (fr) 1986-07-17 1986-07-17 Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
NO872983A NO167141C (no) 1986-07-17 1987-07-16 Bicykliske aromatiske forbindelser for kosmetisk anvendelse og blandinger som inneholder dem.
NO902453A NO168031C (no) 1986-07-17 1990-06-01 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye bicykliske, aromatiske forbindelser.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO902453L NO902453L (no) 1988-01-18
NO902453D0 NO902453D0 (no) 1990-06-01
NO168031B true NO168031B (no) 1991-09-30
NO168031C NO168031C (no) 1992-01-08

Family

ID=9337517

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872983A NO167141C (no) 1986-07-17 1987-07-16 Bicykliske aromatiske forbindelser for kosmetisk anvendelse og blandinger som inneholder dem.
NO902453A NO168031C (no) 1986-07-17 1990-06-01 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye bicykliske, aromatiske forbindelser.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872983A NO167141C (no) 1986-07-17 1987-07-16 Bicykliske aromatiske forbindelser for kosmetisk anvendelse og blandinger som inneholder dem.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4833240A (no)
EP (1) EP0260162B1 (no)
JP (1) JP2731148B2 (no)
AT (1) ATE58367T1 (no)
AU (1) AU597396B2 (no)
CA (2) CA1296352C (no)
DE (2) DE260162T1 (no)
DK (1) DK171965B1 (no)
ES (1) ES2002463T3 (no)
FI (1) FI89261C (no)
FR (1) FR2601670B1 (no)
GR (2) GR880300123T1 (no)
IE (1) IE62598B1 (no)
NO (2) NO167141C (no)
NZ (1) NZ221112A (no)
PT (1) PT85339B (no)
ZA (1) ZA875261B (no)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU86387A1 (fr) * 1986-04-04 1987-12-07 Oreal Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique
FR2599031B1 (fr) * 1986-05-23 1988-07-22 Oreal Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US4981508A (en) * 1989-01-23 1991-01-01 Uniroyal Chemical Company, Inc. 1,4-benzoxazin-3-one substituted uracils
US4877913A (en) * 1989-01-27 1989-10-31 Union Camp Corporation Process for preparing polyalkyl tetrahydronaphthalenes
US4877911A (en) * 1989-01-27 1989-10-31 Union Camp Corporation Process for preparing polyalkyl tetrahydronaphthalenes
US4877912A (en) * 1989-01-27 1989-10-31 Union Camp Corporation Process for preparing 1,1,3,4,4,6-hexamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
US4877914A (en) * 1989-01-27 1989-10-31 Union Camp Corporation Process for preparing polyalkyl tetrahydronaphthalenes
US4877916A (en) * 1989-01-27 1989-10-31 Union Camp Corporation Process for preparing polyalkyl tetrahydronaphthalenes
US4877915A (en) * 1989-01-27 1989-10-31 Union Camp Corporation Process for preparing polyalkyl tetrahydronaphthalenes
US5194664A (en) * 1989-02-10 1993-03-16 Basf Aktiengesellschaft Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these
DE3903992A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Aromatische ketoverbindungen, ihre herstellung und arzneimittel sowie kosmetika daraus
AU691477B2 (en) * 1992-04-22 1998-05-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compounds having selectivity for retinoid X receptors
CA2133587C (en) * 1992-04-22 2008-11-18 Marcus F. Boehm Compounds having selectivity for retinoid x receptors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
CA2149882A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Magnus Pfahl Rxr homodimer formation and bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
AU2823395A (en) * 1994-06-07 1996-01-04 Sri International Novel compounds useful in modulating gene expression of retinoid responsive genes and/or having anti-ap-1 activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5610185A (en) * 1995-02-17 1997-03-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for the treatment of hyperproliferative epithelial skin diseases by topical application of hydroxylated aromatic protein cross-linking compounds
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) * 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
DK0873295T3 (da) 1995-10-06 2003-07-14 Ligand Pharm Inc Dimer-selektive RXR-modulatorer og fremgangsmåder til deres anvendelse
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
FR2746101B1 (fr) 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
US6555690B2 (en) * 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
FR2755965B1 (fr) 1996-11-19 1998-12-18 Cird Galderma Composes biaromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
FR2768731B1 (fr) * 1997-09-25 1999-12-10 Cird Galderma Derives insatures en position -4 du 6-tert-butyl-1,1- dimethylindane et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique
US6534545B1 (en) 1997-09-25 2003-03-18 Galderma Research & Development Unsaturated derivatives at the 4-position of 6-tert-butyl-1,1-dimethylindane and their use in human and veterinary medicine and cosmetics
FR2779720B1 (fr) * 1998-06-12 2002-08-16 Galderma Rech Dermatologique Nouveaux composes diarylselenures et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetologie
CA2334545A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
BR0013597A (pt) 1999-08-27 2002-07-16 Ligand Pharm Inc Compostos e métodos moduladores de receptor de androgênio
PE20010647A1 (es) 1999-09-14 2001-06-23 Lilly Co Eli Moduladores de receptores de retinoide x (rxr) con perfil farmacologico mejorado
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) * 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
MXPA05006082A (es) * 2002-12-17 2005-11-17 Galderma Res & Dev Proceso para la estabilizacion quimica de un retinoide solubilizado en un solvente usando una base.
FR2848451B1 (fr) * 2002-12-17 2007-01-12 Galderma Res & Dev Procede de stabilisation chimique d'un retinoide solubilise et composition aqueuse obtenue selon le procede comprenant au moins un retinoide sous forme salifiee
US9050310B2 (en) * 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
ES2909884T3 (es) 2013-08-20 2022-05-10 Univ Washington Through Its Center For Commercialization Inhibidores nuevos y específicos de la hidroxilasa del ácido retinoico del citocromo P450 26
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas
JP7416687B2 (ja) * 2017-09-28 2024-01-17 ジョンソン アンド ジョンソン コンシューマー インコーポレイテッド 化粧品組成物及び皮膚の処置方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763233A (en) * 1971-08-17 1973-10-02 Sandoz Ag 7-substituted-hexahydro pleiadenes
JPS59196839A (ja) * 1983-04-21 1984-11-08 Sankyo Co Ltd フエニル酢酸誘導体
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
LU86387A1 (fr) * 1986-04-04 1987-12-07 Oreal Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique
FR2599031B1 (fr) * 1986-05-23 1988-07-22 Oreal Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
FI873148A (fi) 1988-01-18
US4833240A (en) 1989-05-23
DK370787D0 (da) 1987-07-16
FR2601670A1 (fr) 1988-01-22
NO872983L (no) 1988-01-18
CA1296352C (fr) 1992-02-25
EP0260162A1 (fr) 1988-03-16
ZA875261B (en) 1988-03-30
GR880300123T1 (en) 1988-12-16
NO167141B (no) 1991-07-01
NZ221112A (en) 1990-08-28
NO872983D0 (no) 1987-07-16
DE260162T1 (de) 1988-09-01
AU597396B2 (en) 1990-05-31
DK370787A (da) 1988-01-18
ATE58367T1 (de) 1990-11-15
DE3766198D1 (de) 1990-12-20
FI873148A0 (fi) 1987-07-16
DK171965B1 (da) 1997-09-01
FI89261C (fi) 1993-09-10
IE871922L (en) 1988-01-17
IE62598B1 (en) 1995-02-08
FR2601670B1 (fr) 1988-10-07
ES2002463A4 (es) 1988-08-16
GR3001455T3 (en) 1992-10-08
PT85339B (pt) 1990-04-30
ES2002463T3 (es) 1994-01-16
JP2731148B2 (ja) 1998-03-25
FI89261B (fi) 1993-05-31
NO168031C (no) 1992-01-08
NO902453D0 (no) 1990-06-01
CA1328605C (fr) 1994-04-19
NO902453L (no) 1988-01-18
JPS6330433A (ja) 1988-02-09
AU7590387A (en) 1988-02-04
NO167141C (no) 1991-10-09
EP0260162B1 (fr) 1990-11-14
PT85339A (fr) 1987-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168031B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nye bicykliske, aromatiske forbindelser.
NO164971B (no) Nye bicykliske naftalenderivater, og anvendelse av slike i kosmetiske blandinger.
HU193815B (en) Process for preparing tetraline derivatives
JP2562142B2 (ja) 芳香族化合物、その製法、ひとおよび動物薬および化粧品における用途
JPS5811850B2 (ja) １− オキソ −２，２− ジチカン −５− インダニロキシ （ マタハチオ ＃ アルカノイツクアシド
NO161972B (no) Analogifremgamgsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte tetralinderivater.
Adcock et al. Synthesis of 4-substituted bicyclo [2.2. 2] oct-1-yl fluorides
NO166937B (no) Aromatiske naftylderivater for kosmetisk anvendelse og kosmetiske blandinger som inneholder dem.
US3728372A (en) Chrysanthemic acid preparation
HU185378B (en) Process for producing 7-alkoxy-carbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxy-methyl-1-phtalazones
CA1078403A (en) .alpha.-CHLOROCARBOXYLIC ACIDS
JPS63264439A (ja) ３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造法
Tarbell et al. A Rearrangement Involving Aromatization. The Condensation of Δ4-Tetrahydrophthalaldehyde with Diethyl Acetonedicarboxylate1
JP3731913B2 (ja) シス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法
US4464532A (en) Intermediates of 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone
NO166483B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske naftalenderivater.
US2921956A (en) 1, 4a-dimethyl-6-oxoperhydrophenan-threne-1-carboxylic acid and related compounds
JPS5953905B2 (ja) ３−メチル−３−〔４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル〕ピルビン酸アミド
JPS6051465B2 (ja) ３−メチル−３−〔４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル〕ピルビン酸エステル類
US3374254A (en) 6-keto-estrone and process for the production thereof
US3959349A (en) 2-Hydroxy-3(4-alkylphenyl)-3-butenoic acid ester and process for the production thereof
DE3914227A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2,7-difluor-9-fluorenon und neue zwischenprodukte
Larsen et al. Syntheses of 14C‐labeled cinnamic, mandelic, phenylacetic, phenylglyoxylic, and phenylpyruvic acids
JPS61251682A (ja) ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造方法
PAPA et al. α-NAPHTHYL-AND αTETRALYL-CINNAMIC ACIDS