DK171965B1 - Indan- og 5,6,7,8-tetrahydronapthalenderivater, deres fremstilling og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf. - Google Patents
Indan- og 5,6,7,8-tetrahydronapthalenderivater, deres fremstilling og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK171965B1 DK171965B1 DK370787A DK370787A DK171965B1 DK 171965 B1 DK171965 B1 DK 171965B1 DK 370787 A DK370787 A DK 370787A DK 370787 A DK370787 A DK 370787A DK 171965 B1 DK171965 B1 DK 171965B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- formula
- compounds
- agent
- following formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
- C07C65/36—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/36—Polyhydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
- C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
Description
i DK 171965 Bl
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte indan-og 5,6,7,8-tetrahydronaphthalenderivater, deres fremstilling og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har aktivitet 5 ved topisk og systemisk behandling af dermatologiske tilstande, som er knyttet til en keratiniseringsforstyr-relse (differentiation-proliferation), og dermatologiske (eller andre) tilstande med en inflammatorisk og/eller immunoallergisk komponent og ved behandling af degenerβίο tive sygdomme af bindevæv samt en antitumoraktivitet.
Forbindelserne kan også anvendes ved behandling af cutan eller respiratorisk atopi og af rheumatoid psoriasis .
Forbindelserne udviser også god aktivitet mod de 15 bakterier, der er impliceret i acne.
Endelig finder forbindelserne anvendelse inden for ophthalmologi-området, især ved behandling af corneopathier.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har den følgende almene formel 20 R R r* R" 30 hvori n er 0 eller 1, og R' betyder en OH-gruppe eller en acyloxygruppe med 1-4 car-35 bonatomer, og DK 171965 B1 2 R betyder gruppen -COR7, hvor R7 betyder en OH-gruppe eller gruppen 5 r’ /
-N
\ r" 10 hvori r' og r" betyder et hydrogenatom eller en, lavere alkylgruppe, A betyder en methylen- eller dimethylengruppe, der er usub-15 stitueret eller substitueret med en lavere alkylgruppe, R^, R2, R3 og R4 betyder hydrogen eller en lavere alkylgruppe, eller R^ og R3 tilsammen danner en methylengruppe, og Rg betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe, 2 0 og saltene af de nævnte forbindelser samt de optiske og geometriske isomere deraf.
Udtrykket lavere alkyl betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer.
Repræsentative lavere alkylgrupper og dem der har op 25 til 20 carbonatomer omfatter methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, 2-ethylhexyl, isooctyl, dodecyl, hexadecyl og octadecyl.
Når forbindelserne ifølge opfindelsen er i form af salte, kan disse enten være salte af et alkalimetal eller 30 jordalkalimetal eller af zink eller af en organisk amin, når de indeholder mindst én fri syrefunktion, eller salte af en mineralsk eller organisk syre, især hydrochlorid, hydrogenbromid eller citrat, når de indeholder mindst én aminfunktion.
35 Afhængigt af formlen I ovenfor kan forbindelserne
ifølge den foreliggende opfindelse være enten benzoe-bicycliske derivater med formlen II eller kanel-bicycliske derivater med formlen III
O
DK 171965 B1 3 • £cfb, - 10 hvori A, R, R-^-R^, R' og R" har de samme betydninger som dem, der er anført for formlen I.
5 (IIX)
*3 *4 H
20 hvori A, R, R-^-R^, Rg/ R' ©9 R" har de samme betydninger som dem, der er anført for formlen I.
Blandt de forbindelser med formlen II og III, som er særligt foretrukne ifølge opfindelsen, kan nævnes dem,
25 der svarer til de følgende formler IV og V
• - 3S hvori A betyder gruppen -CH^-CH^ eller dimethylen, R' betyder OH, og R" betyder hydrogen, eller R' og R” DK 171965 B1 4 tilsammen danner en oxogruppe (=0), og R'7 betyder hydrogen, en OH-gruppe eller gruppen X· 5 /
-N
\ X" 10 X' betyder hydrogen, og X" betyder lavere alkyl, og co*·.
CHJ CHj 7 hvori 20 A betyder CH^-CH^ eller dimethylen, R' betyder OH, og R" betyder hydrogen, eller R' og R" tilsammen danner en oxogruppe (=0),
Rg betyder hydrogen eller methyl, og R17 betyder -OH eller gruppen 25
H
/
-N
\ 3 0 Y" og Y" betyder lavere alkyl.
Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen II som 35 defineret i krav 6's indledning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 6's kendetegnende del anførte. Forbindelserne med formlen II kan f.eks. fordelagtigt fremstilles i overensstemmelse med det følgende reaktionsskema: DK 171965 B1 5 ^ p R, *4 (T) »I ®2 P.
15 (3) Π KOH»C2H5OH ^ Nj^S.
R3 '^V‘ R4 COOH
<£> 20 r* R| \/R2 jj * ;Φ^ΐ-, R3 R4 (5) N r 25
R, R2 0H
fL\ Ni BH, /
<£> -i_^ A C l LI
Rn ^\R4 30 (6) z .
Rs * H
X * Br eller Cl 35
O
DK 171965 B1 6 4-Alkoxycarbonyl-2-benzoesyrechloridet (1) fås ved at gå ud fra et alkylparaformylbenzoat, som oxideres til den tilsvarende syre ved anvendelse af et Jones-reagens og derpå omdannes til syrechlorid ved indvirkning af thionyl-5 chlorid ved standardmetoden til fremstilling af syrechlo-rider.
Blandt udgangsmaterialerne med formlen (2) er tetralin og indan kommercielt tilgængelige. 5,5,8,8-tetra-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen (eller 5,5,8,8-tetra-10 methyltetralin) fremstilles ved metoden beskrevet af H.Q. Bruson og J.W. Kroger, J. Am. Chem. Soc. 6_2, s. 36-44 (1940). 5,8-Methano-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen fås ved metoden beskrevet i J. Org. Chem. 32^ s. 893-901 (1967).
1,1,2,3,3-pentamethylindan og 1,1,3,3-tetramethylindan 15 fås ved metoderne beskrevet i fransk patentskrift nr. 1.392.804 .
Kondensationsreaktionen af 4-alkoxycarbonyl-2-ben-zoesyrechloridet (_1) med den bicycliske aromatiske forbindelse (2) gennemføres under de sædvanlige Friedel-20 Crafts-reaktionsbetingelser, dvs. i nærværelse af aluminium- chlorid eller vandfrit stannochlorid i 1,2-dichlorethan ved en temperatur på 0-25°C under omrøring.
Ketonesteren (^) han også fås ved en kondensationsreaktion af 4-alkoxycarbonyl-2-benzoesyrechloridet (1) 25 med magnesiumforbindelsen af det aromatiske halogenerede derivat (2J_) , idet det sidstnævnte fås i vandfrit THF ved tilbagesvaling, og kondensationen gennemføres ved en temperatur på ca. 0°C i det samme opløsningsmiddel.
Når der begyndes med ketonesteren (.3) , fås den til-30 svarende ketonsyre (£) ved forsæbning, som derpå kan omdannes til amid med formlen (_5) ved indvirkning af en amin med formlen r’ 35 DK 171965 B1 7 (r' og r" har den samme betydning som anført ovenfor) i nærværelse af N,N'-carbonyldiimidazol (CDI).
Når der begyndes med ketonsyren (4j, gør reduktion med natriumborhydrid i et organisk opløsningsmiddel, såsom 5 THF, det muligt at danne den sekundære alkohol (6), og reduktion med lithiumaluminiumhydrid af ketonsyren (_4) muliggør dannelse af diolen (2)·
Ved oxidation af diolen (7_) med pyridiniumchlor-chromat (PCC) fås ketonaldehydet (8) .
10 Ketonaldehydet (8), som udgør et mellemprodukt ved fremstillingen af forbindelserne med formlen III, kan også fås i overensstemmelse med det følgende reaktionsskema: 1 2 cico *1 2 u “ --¾) · ' Cl-* --¾]¾¾ R3 R4 (9) *3 *4 (JO) CD R| ^/*2 . u *3 4 <β) 25
Denne metode omfatter gennemførelse af et kondensationsreaktion af syrechloridet (SO , hvis aldehydfunktion er blevet beskyttet i forvejen ved dannelse af et dimethylhydrazon, med den bicycliske aromatiske forbin- 30 delse (.1) under de samme betingelser som dem, der er beskrevet ovenfor for kondensationen af syrechloridet (£) .
Aldehydfunktionen af det dannede benzophenon (10) frigøres derpå ved ombytning med glyoxal, hvilket fører til et godt udbytte af ketonaldehydet {8).
35 Ketonaldehyderne (JB) er særligt anvendelige udgangs materialer til syntesen af forbindelserne med formlen III i overensstemmelse med det følgende reaktionsskema:
O
DK 171965 B1 8
5 (8) “ 0 *J ** I
R8 - alkyl (JO H
Wittig-Horner-reaktionen af ketonaldehydet (£0 med 10 phosphonoacetatet, som eventuelt er substitueret, gennem føres i nærværelse af natriumhydrid i et organisk opløsningsmiddel, såsom THF.
Den fremkomne umættede ketonester (.11) kan derpå omdannes som ovenfor til en tilsvarende syre og derpå til 15 et amid ved indvirkning af en amin med formlen r' r" 20 Hydroxysyrerne med formlen (6) og hydroxyesterne (61) af forbindelserne med formlen III kan fås ved omsætning af en organisk magnesiumforbindelse fremstillet ud fra det bromerede derivat (1£) med et alkyl--4-formyl-cinnamat (1^3) i overensstemmelse med det følgende 25 reaktionsskema: 30 35 DK 171965 B1 9
O
Γ —» *e *><γ^γ,Γ ^ ''^γ^Η«ΐΓ p-HOC-^yp-C-CO,», ^ 5 'Om)
H
(6 * Re-H) (6'. *e - *lkyl ) 15 ”
Alkylformylcinnamaterne (13) fås ved at begynde med kommercielt terephthalaldehyd (14_) , idet en af aldehydfunktionerne er beskyttet i form af dimethylhydrazon.
20 Det således dannede aldehyd (15) kondenseres derpå med et alkylphosphonoacetat under Wittig-Horner-reaktionsbetingel-serne, og den beskyttede aldehydfunktion frigøres derpå i et surt medium ved ombytning med glyoxal til dannelse af alkylformylcinnamatet (13).
25 H M . N '“j CH.
H2N "NCH, / 3
r-ggA-»0 -=-rH0C-c6H4-cHjK.H'cH
30 8 f· f6 ,CH 3 <J£> 3 *6 OHC^CHQ ^ p-RgCOj-i *CH-C6H4-CH-0 « tn) 35 DK 171965 B1 10
Acyloxyderivaterne af forbindelserne med formlen I (R' = C^-C^-acyloxy, og R" * H) fås ved omsætning af en aktiveret form af syren, såsom et anhydrid eller syre-chlorid, med en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R* = 5 OH, og R" = H.
Forbindelserne med formlen I er aktive ved ornithin-decarboxylase-inhiberingstesten efter induktion ved "tape stripping" hos hårløse rotter (M. Bouclier et al., Dermato-logica 169. nr. 4 (1984). Dette forsøg er accepteret som et 10 mål for en antiproliferativ virkning.
Forbindelserne med formlen I er også aktive ved en prøve, hvor evnen til at differentiere F9 embryoniske terato-carcinomaceller vurderes. Denne evne er relateret til forbindelsernes aktivitet som anti-tumormidler.
15 Disse forbindelser er særligt egnede til behandling af dermatologiske tilstande, som er knyttet til en kera-tiniseringsforstyrrelse (differentiation/proliferation), samt af dermatologiske eller andre tilstande med en inflammatorisk og/eller immunoallergisk komponent, især: 20 acne vulgaris, acne punctata eller polymorf acne, senil acne, sollys-acne og medikamentelt eller professionelt betinget acne, udstrakte og/eller svære former af psoriasis og andre keratiniseringsforstyrrelser, især ichtyoser og 25 ichtyosiforme tilstande,
Darier's sygdom, palmoplantare keratodermier, leukoplasier og leukoplasiforme tilstande, lichen plan og 30 alle godartede eller ondartede, svære eller udbredte dermatologiske proliferationer.
Forbindelserne er også aktive ved behandling af tumorer, rheumatoid psoriasis, cutan eller respiratorisk overfølsomhed samt visse ophthalmologiske problemer, som 35 er knyttet til corneopatier.
Disse forbindelser har også god virkning over for de bakterier, som er impliceret i acne.
DK 171965 B1 11 o
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser således god comedolytisk virkning i forsøget på Rhino-mus beskrevet af Bonne et al. i International Journal of Cosmetic Science 2# s. 23-28 (1981). Disse forsøg gennemføres på huden af 5 hårløse Rhino-mus, som Van Scott anbefalede i 1972 som en model til screening af comedolytiske midler.
Den foreliggende opfindelse angår også et farmaceutisk præparat til enteral, parenteral, topisk eller okulær anvendelse, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det i en 10 passende bærer indeholder mindst én forbindelse med formlen I og/eller et salt deraf og/eller en optisk eller geometrisk isomer deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives sædvanligvis i en daglig dosis på ca. 2 pg/kg til 2 mg/kg krops-15 vægt.
Ethvert gængs medium kan anvendes som medium eller bærer i præparaterne, idet den aktive bestanddel enten er i opløst eller dispergeret tilstand i bæreren.
Anvendelsen kan ske enteralt, parenteralt, topisk 20 eller okulært. Ved enteral indgivelse kan lægemidlerne foreligge i form af piller, geler, overtrukne tabletter, sirupper, suspensioner, opløsninger, pulvere, granulater eller emulsioner. Ved parenteral indgivelse kan præparaterne foreligge i form af opløsninger eller suspensioner til 25 perfusion eller injektion.
Ved topisk indgivelse foreligger de farmaceutiske præparater på basis af forbindelserne ifølge opfindelsen i form af salver, tinkturer, cremer, pomader, pulvere, plastre, fugtede vattamponer, opløsninger, lotioner, geler, 30 sprays eller suspensioner.
Præparaterne til topisk anvendelse kan enten foreligge i vandfri form eller i vandig form afhængigt af den kliniske indikation.
Præparaterne til okulær anvendelse foreligger især 35 i form af øjendråber.
DK 171965 B1 12
Præparaterne til topisk eller okulær anvendelse indeholder fortrinsvis fra 0/0005 til ca. 5 vægt-% af mindst én forbindelse med formlen I, som defineret ovenfor, beregnet på præparatets samlede vægt.
5 Forbindelserne med formlen I ifølge den foreliggende opfindelse er også anvendelige inden for det kosmetiske område, især ved krops- og hårpleje og især til behandling af hud med tilbøjelighed til acne, til opnåelse af genudvækst af hår, til bekæmpelse af hårtab, til anvendelse mod 10 fedtet udseende af hud eller hår, ved beskyttelse mod eller behandling af skadelige solpåvirkninger eller ved behandling af fysiologisk betinget tør hud.
Den foreliggende opfindelse angår følgelig også et kosmetisk præparat til krops- og hårpleje, som er ejendom-15 meligt ved, at det i en passende kosmetisk bærer indeholder mindst én forbindelse med formlen I eller et salt deraf og/eller en isomer deraf. Dette præparat foreligger især i form af en lotion, gel, creme, sæbe eller shampoo.
Koncentrationen af forbindelsen med formlen I i de 20 kosmetiske præparater er mellem 0,0005 og 2 vægt-%, og fortrinsvis mellem 0,01 og 1 vægt-%, beregnet på præparatets samlede vægt.
De farmaceutiske og kosmetiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse kan indeholde indifferente 25 eller selv farmakodynamisk eller kosmetisk aktive tilsætninger, især de følgende: hydratiserende midler, såsom thiamorpholinon og derivater deraf eller urinstof, midler mod seboré eller acne, såsom S-carboxymethylcystein, S--benzylcysteamin, salte deraf og derivater deraf, tioxolon 30 eller benzoylperoxid, antibiotika, såsom erythromycin og estere deraf, neomycin, tetracycliner og 4,5-polymethy-len-3-isothiazoloner, midler, som fremmer genudvækst af hår, såsom "Minoxidil’' (2,4-diamino-6-piperidinopyrimidin--3-oxid) og derivater deraf, diazoxid (7-chlor-3-methyl-35 -l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid) og phenytoin (5,5-di- phenyl-imidazolidin-2,4-dion), antiinflammatoriske steroide DK 171965 B1 13 og ikke-steroide midler, carotenoider og især (3-caroten, midler mod psoriasis, såsom anthralin og derivater deraf, og 5,8,11,14-eicosatetrayn- og 5,8,11-triynsyrer samt estere og amider deraf, og smagsforbedrende midler, kon-5 serveringsmidler, stabiliseringsmidler, fugtighedsregu-lerende midler, midler til regulering af pH-værdien, midler til modifikation af osmotisk tryk, emulgatorer, UV-A-og UV-B-filtre, antioxidanter, såsom α-tocopherol, butyl-hydroxyanisol eller butylhydroxytoluen.
10 I det følgende gives der flere eksempler på frem stillingen af de aktive forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen samt eksempler på præparater indeholdende disse forbindelser.
15 Eksempel 1
Fremstilling af (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro--2-naphthyl)-4-carbonylbenzoesyre
Forbindelse med formlen IV, hvori A = — (CH2) 2"”' R' og R" = oxo, og R'7 = -OH.
20 En blanding af 1,5 g methyl-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-carbonylbenzoat i 100 ml ethanol og 100 ml 6N kaliumhydroxid opvarmes til 50°C i løbet af 2 timer under omrøring. Ethanolet fjernes ved afdampning i vakuum. Den dannede vandige fase gøres 25 derpå sur ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Den forventede syre udfælder og filtreres og tørres derpå og omkrystalliseres i en blanding af hexan og toluen. Således fås 0,87 g (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2--naphthyl)-4-carbonylbenzoesyre, som har et smeltepunkt 30 på 193°C.
1H-NMR-Spektret (250 MHz) svarer til den forventede struktur
Elementæranalyse: C22H24°3 C% H% 0%
Beregnet: 78,54 7,19 14,27 35 Fundet: 78,50 7,23 14,20.
DK 171965 B1 14
Eksempel 2
Syntese af (1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)-4-carbonyl--benzoesyre
Forbindelse med formlen IV, hvori A = CH^-CHc^- , 5 R' og R" = oxo, og R'7 = OH.
En suspension af 4,9 g methyl-(1,1,2,3,3-pentamethyl--5-indanyl)-4-carbonyl-benzoat i 200 ml ethylalkohol og 75 ml af en 6N vandig kaliumhydroxidopløsning opvarmes til 40°C i ca. 3 timer, indtil udgangsproduktet er fuldstændigt 10 forsvundet. Efter afdampning af alkoholen under formindsket tryk fortyndes den vandige fase med 500 ml vand, afkøles til 0°C og gøres sur med koncentreret saltsyre. Det dannede bundfald filtreres, tørres og omkrystalliseres i en blanding af hexan og toluen. Der fås således 3,9 g af et hvidt pulver, 15 som har et smeltepunkt på 164-165°C.
1H-NMR-Spektret (80 MHz) stemmer overens med strukturen af (1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)-4-carbonyl-benzoesyre.
Elementæranalyse: C22H24°3 C% H% 0% 20 Beregnet: 78,54 7,19 14,57
Fundet: 78,40 7,23 14,21.
Eksempel 3
Syntese af N-ethyl-(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)-4-25 -carbonyl-benzamid
Forbindelse med formlen IV, hvori A = CH^CHtCT/ R' og R" = oxo, og R'? = -NHC2H5·
Til en opløsning af 2,5 g (1,1,2,3,3-pentamethyl-5--indanyl)-4-carbonyl-benzoesyre fremstillet i eksempel 2 30 i 100 ml vandfrit dichlormethan sættes 2,5 g N,N'-carbonyl-diimidazol. Efter tilsætningen fortsættes omrøringen i 3 timer, hvorpå reaktionsblandingen afkøles til 0°C, og der tilsættes 2,5 ml vandfrit ethylamin. Omrøringen fortsættes i 2 timer ved omgivelsestemperatur, hvorpå opløsningen 35 DK 171965 B1 15 hældes over 200 ml vand. Den vandige fase ekstraheres med dichlormethan, og de organiske faser kombineres, vaskes, tørres med magnesiumsulfat og koncentreres under formindsket tryk.
5 Den således dannede olie krystalliserer i diisopropyl- ether, hvorved fås 1,9 g N-ethyl-(1,1,2,3,3-pentamethyl-5--indanyl)-4-carbonyl-benzamid, som har et smeltepunkt på 132-133°C.
Elementæranalyse: C24H29N02 10 c% H% N% 0%
Beregnet: 79,30 8,04 3,85 8,80
Fundet: 79,08 8,06 3,92 8,74.
Eksempel 4 15 Syntese af (l,l,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)-4-hydroxyroe-thyl-benzoesyre
Forbindelse med formlen IV, hvori A = CH^-CHc^, R' = OH, og R" = H, og R'? = -OH.
En suspension af 1 g methyl-(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-20 -indanyl)-4-hydroxymethyl-benzoat i en blanding af 100 ml ethylalkohol og 30 ml af en 6N vandig kaliumhydroxidopløsning opvarmes til 40° C i ca. 1 time, indtil udgangsproduktet er fuldstændigt forsvundet. Alkoholen afdampes under formindsket tryk, og derpå fortyndes den vandige fase med 300 25 ml vand. Efter at være afkølet til 0°C og gjort sur med 3N saltsyre filtreres det fremkomne bundfald, det tørres og omkrystalliseres i en blanding af hexan og toluen. Der fås 600 mg af et hvidt pulver, som har et smeltepunkt på 187-188°C.
30 80 MHz-1H-NMR-Spektret stemmer overens med strukturen af (1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)-4-hydroxymethyl-benzoe-syre.
35 16 DK 171965 B1
O
Elementæranalyse: C22H26^3 C% H% 0%
Beregnet: 78,07 7,74 14,18
Fundet: 77,87 7,67 14,31.
5
Eksempel 5 (5,5,8,8-Tetrarnethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4--hydroxymethy1-4-benzoesyre
Forbindelse med formlen IV, hvori A = -(CH2^2“' R' = 10 OH, R" = H, og R'7 = -OH.
Til en opløsning omrørt ved omgivelsestemperatur af 0,5 g (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)--4-carbonyl-benzoesyre fremstillet i eksempel 1 i 50 ml methanol sættes dråbevis 0,25 g natriumborhydrid i små 15 portioner. Omrøringen fortsættes i ca. 1 time, indtil udgangsproduktet er fuldstændigt forsvundet. Reaktionsblandingen hydrolyseres derpå med 100 ml vand og gøres derpå sur med koncentreret saltsyre.
Efter afdampning ved formindsket tryk af methanolen 20 fortyndes den vandige fase med 50 ml vand og ekstraheres med ethylacetat. De organiske faser vaskes, tørres med magnesiumsulfat og koncentreres ved formindsket tryk. Ved omkrystallisation i en blanding af hexan og toluen fås 200 mg af et hvidt pulver, som har et smeltepunkt på 177-178°C.
25 80 MHz-^H-NMR-Spektret svarer til strukturen af (5,5,8,8- -tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxymethyl-benzoesyre.
Elementæranalyse: C22H26°3 C% H% 0% 30 Beregnet: 78,07 7,74 14,18
Fundet: 78,00 7,76 14,23.
35 DK 171965 B1 17
Eksempel 6
Fremstilling af trans-(5.8-methano-5.6.7.8-tetrahvdro-2--naphthvl)-4-carbonvl-kanelsvre
Forbindelserne med formlen III, hvori A = -(CH2)2_« 5 R^ og R3 * -CH2-, r2 = R4 * R6 * H, R' og R" = oxo, og R = -C02H.
En omrørt suspension af 1,3 g ethyl-trans-(5,8-methano--5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-carbonyl-cinnamat i 50 ml ethanol og 50 ml af en 6N vandig kaliumhydroxidopløsning 10 opvarmes i fraværelse af lys til en temperatur på 50°C i ca. 1 time. Efter afdampning af ethanolen under formindsket tryk gøres den vandige fase sur ved omgivelsestemperatur under omrøring ved tilsætning af saltsyre. Det dannede bundfald filteres derpå, tørres og omkrystalliseres derpå en 15 blanding af hexan og toluen. Der fås 0,750 g trans-(5,8- -methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) -4-carbonyl-kanelsyre i form af hvide krystaller, som har et smeltepunkt på 189°C. ^H-NMR-Spektret svarer til den forventede struktur. Elementæranalyse: c2iHi8°3 20 C% H% 0%
Beregnet: 79,22 5,70 15,08
Fundet: 79,20 5,75 15,11.
Eksempel 7
Fremstilling af trans-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra-25 hydro-2-naphthyl)-4-carbonyl-kanelsyre
Forbindelse med formlen V, hvori A = -(CHj^"' Rg “ H, R1 og R" = oxo, og R1 η = OH.
En suspension af 3 g ethyl-trans-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-carbonyl-cinnamat i en 3 0 blanding af 100 ml ethanol og 100 ml 6N vandig kaliumhydroxid omrøres ved 50°C i fraværelse af lys i 2 timer. Ethanolen fjernes derpå ved afdampning under vakuum, og den tilbageværende vandige fase føres sur ved tilsætning af koncentreret DK 171965 B1 18 saltsyre. Efter 30 minutters omrøring filtreres det fremkomne bundfald, det tørres og opløses derpå i en minimal mængde methylenchlorid og sættes til en silicagel-chromatografisøj-le. Det forventede produkt elueres med en blanding af hexan 5 og dichlormethan (1:1).
Efter afdampning af elueringsmidlet fås trans-(5,5,8,8--tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-carbonyl--kanelsyre i form af hvide krystaller, som har et smeltepunkt på 232°C.
10 Elementæranalyse: ^24^26^3 C% H% 0%
Beregnet: 79,53 7,23 13,24
Fundet: 79,29 7,21 13,05 15 Eksempel 8
Fremstilling af trans-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naphthyl)-4-carbonyl-a-methyl-kanelsyre
Forbindelse med formlen V, hvori A = Rg = -CH^, R' og R" = oxo, og R'^ = -OH.
20 En suspension af 2,75 g ethyl-trans-(5,5,8,8-tetrameth- yl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl) -4-carbonyl-a-methyl-cinn-amat omrøres i 2 timer i en blanding af 100 ml ethanol og 25 ml 6N vandigt kaliumhydroxid ved ca. 40°C. Efter afdampning af ethanolen under formindsket tryk optages remanensen 25 i 200 ml vand og gøres sur med koncentreret saltsyre. Ved omkrystallisation i en blanding af toluen og hexan fås 1,9 g trans-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)- 4-carbonyl-a-methyl-kanelsyre, som har et smeltepunkt på 205-206°C.
30 Elementæranalyse: C25H28°3 C% H% 0%
Beregnet: 79,75 7,50 12,75
Fundet: 79,25 7,52 12,39.
35 DK 171965 B1 19
Eksempel 9
Fremstilling af trans-(l,l,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)--4-carbonyl-a-methyl-kanelsyre
Forbindelse med formlen V, hvori A = CH^CHs^T , 5 Rg = -CH^, R' og R" = oxo, og R'7 = -OH.
En suspension af 0,9 g ethyl-(1,1,2,3,3-pentamethyl-5--indanyl)-4-carbonyl-a-methyl-cinnamat omrøres i ca. 1 time i en blanding af 100 ml ethanol og 30 ml 6N vandigt kaliumhydroxid ved en temperatur på 40-50°C. Efter afdampning af 10 ethanolen ved formindsket tryk optages remanensen i 500 ml vand og gøres sur med 3N saltsyre. Den forventede syre udfælder. Den filtreres, vaskes og tørres.
Ved omkrystallisation i en blanding af toluen og hexan fås 600 mg af et hvidt pulver, som har et smelte-15 punkt på 171-172°C, og hvis 80 MHz-^H-NMR-spektrum svarer til strukturen af trans-(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)--4-carbonyl-a-methyl-kanelsyre.
Elementasranalyse: C25H28°3 C% H% 0% 20 Beregnet: 79,15 7,50 12,75
Fundet: 79,10 7,54 12,60
Eksempel 10
Fremstilling af trans-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra-25 hydro-2-naphthy1)-4-hydroxymethyl-kanelsyre
Forbindelse med formlen V, hvori A = ~ H, R' = OH, R" = H, og R'? = -OH.
En opløsning af 1,1 g ethyl-trans-(5,5,8,8-tetrameth-yl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-hydroxymethyl-cinnamat 30 opvarmes til 40°C i en blanding af 100 ml ethylalkohol og 75 ml 6N vandigt kaliumhydroxid, indtil udgangsproduktet er forsvundet. Ethanolen afdampes under formindsket tryk, og remanensen optages i 300 ml vand. Blandingen afkøles til 0eC og gøres sur med en opløsning af 3N saltsyre. Det forven-35 tede produkt filtreres, vaskes og tørres.
O
20 DK 171965 B1
Ved omkrystallisation i en blanding af toluen og hexan fås 800 mg trans-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naphthyl)-4-hydroxymethyl-kanelsyre, som har et smeltepunkt på 199-200°C.
5 Elementær analyse: C% H% 0%
Beregnet: 79,09 7,74 13,17
Fundet: 79,09 7,67 12,98.
10
Eksempel 11
Fremstilling af N-ethyl-trans-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8--tetrahydro-2-naphthyl)-4-carbonyl-a-methvl-cinnamid
Forbindelse med formlen V, hvori A « -(CHj^“/ Rg = 15 -(CH3), R' og R” = oxo, og R'? = -NHC2H5.
Til en omrørt opløsning af 3 g trans-(5,5,8,8-tetra-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-carbonyl-a-methyl--kanelsyre (fremstillet i eksempel 8) i 100 ml vandfrit dimethylformamid, som er omrørt ved stuetemperatur, sættes 20 2,8 g N,N'-carbonyldiimidazol.
Blandingen omrøres derpå i 3 timer ved en temperatur på ca. 50°C og afkøles derpå til 0°C, ved hvilken temperatur der langsomt tilsættes 4,5 ml vandfrit ethylamin. Efter omrøring i 1 time henstilles reaktionsblandingen natten 25 over ved omgivelsestemperatur. Den hældes derpå over 200 ml vand og ekstraheres derpå tre gange med 100 ml ethyl-acetat.
Ethylacetatfaserne kombineres, vaskes med en opløsning af ammoniumchlorid og derpå vand og tørres til sidst 30 med magnesiumsulfat. Efter afdampning af ethylacetatet renses det fremkomne råprodukt ved passage i en silicagel-søjle og elueres med en blanding af methylenchlorid og ethylace-tat (9:1).
Efter destillation af elueringsmidlet under formindsket 35 tryk og krystallisation i hexan fås 1,9 g N-ethyl-trans--(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-car-bonyl-a-methyl-cinnamid i form af et gult pulver, som har et smeltepunkt på 121°C.
O
DK 171965 B1 21
Elementæranalyse: C3qH27F6N<^2 C% H% F% N%
Beregnet: 65,80 4,97 20,82 2,56
Fundet: 66,02 4.93 20,85 2,48 5
Eksempel 12
Fremstilling af N-ethyl-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naphthyl)-4-carbonyl-benzamid 10 Forbindelse med formlen II, hvori A = “ R2 = R3 = R4 = CH3, R' og R" = oxo, og R = CONHEt.
I et første trin fremstilles N-ethyl-4-carbamoyl-benzoesyrechloridet ved kogning af en opløsning af 2 g af den nævnte syre i 50 ml thionylchlorid i 4 timer.
15 Thionylchloridet fjernes derpå ved afdampning under vakuum.
2,2 g af det rå syrechlorid omdannes direkte ved tilsætning til det sidstnævnte af 1,76 g 5,5,8,8-tetramethyl--5,6,7,8-tetrahydronaphthalen fortyndet i 40 ml vandfrit 20 1,2-dichlorethan.
Til blandingen omrørt ved 0°C under en indifferent atmosfære sættes 1,9 g aluminiumtrichlorid. Omrøringen fortsættes ved denne temperatur i 3 timer og derpå ved omgivelsestemperatur i 5 timer.
25 Reaktionsblandingen hældes derpå i 200 ml isvand og ekstraheres tre gange med 100 ml dichlorethan. De organiske faser kombineres, vaskes med en vandig aluminiumchlorid-opløsning og derpå med vand og tørres til sidst med magnesiumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås 3,6 30 g råprodukt. Det forventede produkt renses ved silicagel-chromatografi. Det elueres med en blanding af toluen, methylenchlorid og ethylacetat (4:4:2) og omkrystalliseres derpå i en blanding af hexan og isopropylether. Der fås 0,500 g N-ethyl-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-35 -naphthyl)-4-carbonyl-benzamid i form af hvide krystaller, som har et smeltepunkt på 102°C.
22 DK 171965 B1
O
Elementæranalyse: C24H29N02 C% H% N% 0%
Beregnet: 79,30 8,04 3,85 8,81
Fundet: 79,74 7,94 3,67 8,77 5
Præparateksempler A. Oral anvendelse 10 Eksempel 1 - 0,2 g*s tabletter (5,5,8,8-Tetramethy1-5,6,7,8-tetrahydro-2- -naphthyl)-4-carbonyl-benzoesyre ................. 0,010 g
Stivelse ......................................... 0,115 g
Dicalciumphosphat ................................ 0,020 g 15 Siliciumdioxid ................................... 0,020 g
Laktose .......................................... 0,030 g
Talkum ........................................... 0,010 g
Magnesiumstearat ................................. 0,005 g I dette eksempel kan den aktive forbindelse erstattes 20 af den samme mængde af en af de følgende forbindelser: trans-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2--naphthyl)-4-carbonyl-kanelsyre eller trans-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-4-carbonyl-a-methyl-kanelsyre.
25
Eksempel 2 - Drikkelig suspension 1 5 ml's ampuller (1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indany1)-4-carbonyl- benzoesyre ....................................... 0,010 g
Glycerol ......................................... 0,500 g 30 7 0% Sorbitol ..................................... 0,500 g
Natriumsaccharinat ............................... 0,010 g
Methylparahydroxybenzoat ......................... 0,040 g
Smagsstof ........................................ q.s.
Renset vand, op til .............................. 5,000 g 35
O
DK 171965 Bl 23 Z dette eksempel kan den aktive forbindelse erstattes af den samme mængde trans-(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)-- 4 -carbonyl-α-methy1-kanelsyre.
5 B. Topisk anvendelse
Eksempel 3- Anionisk olie-i-vand-creme N-Ethyl-(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)-4- -carbonyl-benzamid ............................. 0,100 g 10 Natriumdodecylsulfat ........................... 0,800 g
Glycerol ....................................... 2,000 g
Stearylalkohol ................................. 20,000 g
Triglycerider af caprin-/caprylsyre forhandlet af Dynennit Nobel under navnet "Miglyol 812" .... 20,000 g 15 Konserveringsmidler ............................ g.s.
Demineraliseret vand, op til ................... 100,000 g I dette eksempel kan den aktive forbindelse erstattes af den samme mængde af den følgende forbindelse: trans- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-20 -naphthyl)-4-carbonyl-kanelsyre.
Eksempel 4 - gel N-Ethyl-(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)-4-carbonyl- -benzamid ......................................... 0,500 g 25 Hydroxypropylcellulose forhandlet af Hercules under navnet "Klucel HF" ................................ 2,000 g
Vand/ethanol (50:50), op til ...................... 100,000 g I dette eksempel kan den aktive forbindelse erstattes af 0,05 g trans-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-30 -2-naphthyl)-4-hydroxymethyl-kanelsyre eller med 0,1 g N-ethyl-trans-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2--naphthyl) -4-carbonyl-methylcinnamid.
35
O
DK 171965 B1 24
Eksempel 5 - Antiseborélsk creme Polyoxyethylenstearat (40 mol ethylenoxid) forhandlet af Atlas under navnet "Myrj 52" ........ 4,000 g
Blanding af laurinestere af sorbitol og sorbitan, 5 polyoxyethyleneret med 20 mol ethylenoxid, forhandlet af Atlas under navnet "Tween 20" .......... 1,800 g
Blanding af glycerol-mono- og -distearat forhandlet af Gattefosse under navnet "Geleol" ....... 4,200 g
Propylenglycol .................................... 10,000 g 10 Butylhydroxyanisol ................................ 0,010 g
Butylhydroxytoluen ................................ 0,020 g
Ceto-stearylalkohol ............................... 6,200 g
Konserveringsmidler ............................... q.s.
Perhydrosqualen ................................... 18,000 g 15 Blanding af capryl-/caprinsyretriglycerider for handlet af Dynamit Nobel under navnet "Miglyol 812" .............................................. 4,000 g S-Carboxymethylcystein ............................ 3,000 g 99% Triethanolamin ................................ 2,500 g 20 (1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)-4-hydroxymethyl- -benzoesyre ....................................... 0,100 g
Vand, op til ...................................... 100,000 g
Eksempel 6 - Antiseboréisk creme 25 Polyoxyethylenstearat (40 mol ethylenoxid) forhandlet af Atlas under navnet "Myrj 52" .... 4,000 g
Blanding af laurinestere af sorbitol og sorbitan, polyoxyethyleneret med 20 mol ethylenoxid, forhandlet af Atlas under navnet "Tween 20" ...... 1,800 g 30 Blanding af glycerol-mono- og -distearat forhandlet af Gattefosse under navnet "Geleol" ....... 4,200 g
Propylenglycol ................................ 10,000 g
Butylhydroxyanisol ............................ 0,010 g
Butylhydroxytoluen ............................ 0,020 g 35 Ceto-stearylalkohol ........................... 6,200 g
Konserveringsmidler ........................... q.s.
Perhydrosqualen ............................... 18,000 g DK 171965 B1 25 o
Blanding af capryl-/caprinsyretriglycerider forhandlet af Dynamit Nobel under navnet "Miglyol 812” .......................................... 4,000 g 5-Amino-5-carboxy-4-thiapentanoat af 2-bentylthio- 5 -ethylammonium ................................ 3,000 g (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)- -4-hydroxymethyl-benzoesyre .................... 0,500 g
Vand, op til ................................... 100,000 g 10 Eksempel 7 - Hårlotion
Propylenglycol ................................. 20,000 g
Ethanol ..................................... 34,870 g
Polyethylenglycol med en molekylvægt på 400 .... 40,000 g
Vand ........................................... 4,000 g 15 Butylhydroxyanisol ............................. 0,010 g
Butylhydroxytoluen ............................. 0,020 g (5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- -naphthyl)-4-hydroxymethyl-benzoesyre ....... 0,100 g
Minoxidil ...................................... 1,000 g 20 I dette eksempel kan den aktive forbindelse erstattes af 0,05 g af en af de følgende forbindelser: N-ethy1-trans-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naphthyl)-4-carbonyl-a-methylcinnamid eller trans-(5,5,8,8-tetramethy1-5,6,7,8-tetrahydro-2-25 -naphthyl)-4-hydroxymethyl-kanelsyre.
Eksempel 8 - Anti-acne-gel (1,1,2,3,3-Pentamethyl-5-indanyl)-4-carbonyl- -benzoesyre ................................. 0,010 g 30 Isopropylalkohol ................................. 40,000 g
Acrylsyrepolymer forhandlet af Goodrich Chemical
Co. under navnet "Carbopol 940" .................. 1,000 g 99% Triethanolamin ............................... 0,600 g
Butylhydroxyanisol ........................... 0,010 g 35 Butylhydroxytoluen .......................... 0,020 g
Tioxolon ......................................... 0,500 g
Propylenglycol ................................... 8,000 g
Renset vand, op til .............................. 100,000 g DK 171965 Bl
O
26 I dette eksempel kan den aktive forbindelse erstattes af den samme mængde N-ethyl-trans-(5,5,8,8-tetramethyl--5,6,7/8-tetrahydro“2-naphthyl)“4-carbonylmethyl-cinnamid eller med 0,01 g trans-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra-S hydro-2-naphthyl)-4-carbonyl-kanelsyre.
Biologiske forsøgsresultater.
Der foretages en vurdering af aktiviteten med hensyn til at differentiere F9 embryoniske teratocarcinomaceller.
10 Prøven er beskrevet i Cancer Research 43., 5268 (1983), og i Cell 393-403 (1978), og er en godkendt og accepteret metode til at vurdere det farmakologiske potential af forbindelser af retinoidtypen, såsom forbindelserne ifølge opfindelsen.
15 Det er endvidere anført i bogen "The Retinoids", bind 1, side 1984, at F9-prøven er en effektiv metode til vurdering af relationen mellem struktur og aktivitet.
Ideen i denne prøve er at verificere den formodede anti-tumorvirkning på epithelceller, der stammer fra muse-20 embryo-carcinoma.
Disse celler isoleres og dyrkes. De er multipotente og vokser på aggregeret måde.
Ved indvirkning af visse forbindelser af retinoid-typen, såsom forbindelserne ifølge opfindelsen, differen-25 tieres de som celler af forskellige typer: fibroblaster osv.
Ifølge de første to ovennævnte litteratursteder er det påvist, at når en forbindelse af denne type tilføres denne celletype, fremkaldes der en differentiering.
Disse F9-celler omdannes til endodermale celler, der 30 nærmer sig celler i leveren med 1) brydning af aggregatet, 2) dannelse af spredte trekantede celler med pseudo-podier og 3) dannelse af embryonisk keratin.
35 Disse celler udskiller en protease, som er plasmino- genaktivator, og som bestemmes.
DK 171965 B1 27
Kulturerne af disse celler frembringes under gult lys, og 3 dage efter påbegyndelse af behandling med en forbindelse, der skal undersøges, observeres kulturerne under et omvendt mikroskop (objektivet placeret under kulturen, 5 således at der kan observeres i selve petriskålen) til bestemmelse af den minimale koncentration, der fremkalder differentiering.
Jo mindre den opnåede værdi er, desto mere aktiv er forbindelsen.
10 De opnåede resultater er anført i den følgende tabel.
Forbindelse fremstillet Mindste koncentration som frem-ifølge eksempel nr. kalder en morfologisk effekt 15 1 1 μΜ 2 0,1 " 6 1 7 0,1" 8 0,01 " 20 9 0,01 " 10 0,1 "
Det fremgår af tabellen, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser kraftige morfologiske virkninger, især 25 forbindelserne fremstillet ifølge eksempel 8 og 9.
Topisk ODC-test Teknisk baggrund
Biosyntesen og akkumuleringen af polyaminen putrescin 30 er knyttet til cellevækst og -proliferation. Putrescin-bio-syntese involverer decarboxylering af L-ornithin, som katalyseres af ornithindecarboxylase (ODC) . Aktiviteten af dette enzym kan således betragtes som en indikation af celleproli-feration, især hyperplasi.
35 Når ornithindecarboxylase (ODC) i hud katalyserer decarboxylering af L-ornithin til putrescin, afgives der karakteristiske mængder af C02 ved processen. Hvis en kendt DK 171965 B1 28 mængde af det anvendte L-ornithin er radioaktivt, vil en tilsvarende andel af det producerede CO2 være radioaktivt.
Det radioaktive CO2 kan let opsamles og bestemmes ved denne proces, hvor pyridoxalphosphat er nødvendigt som coenzym.
5 Ved anvendelse af denne standardbestemmelse af ODC i rotteepidermis (se nedenfor) måles de antiproliferative effekter af forbindelsen, der skal afprøves, efter topisk anvendelse. Aktive antiproliferative forbindelser vil in-hibere ODC-syntese.
10
Procedure
Der anvendes fem nøgne 8 uger gamle Iffa Credo-hun-rotter for hver forbindelse og 5 for kontrollen (kun acetone) . Hver rotte bedøves med ether, og stratum corneum fjernes 15 ved gentagne påføringer af 25 mm "Tesa Film"-klæbestrimmel.
50 μΐ af en 2 mM opløsning af den undersøgte forbindelse i acetone påføres på et 4 cm2 stort område af den således frilagte epidermis, og opløsningsmidlet afdampes omgående under en nitrogenstrøm.
20 8 timer efter påføringen aflives dyrene, og det be handlede hudområde dissekeres og monteres på en bærer for at muliggøre fjernelse af epidermis ved kraftig skrabning med en skalpel. Den således tilvejebragte prøve af epidermis fryses omgående i flydende nitrogen, opbevares natten over 25 og undersøges den følgende dag.
Ved forsøget blandes 10 μΐ 10 mM umærket L-ornithin og 1,25 μΟΐ radiomærket L-ornithin i phosphatpuffer indeholdende coenzymet ved kropstemperatur med 600 μΐ af hver hudprøve, der i forvejen er homogeniseret i 2 ml puffer.
30 Reaktionen får lov til at forløbe i 75 minutter i en beholder dækket med et stykke filtrerpapir imprægneret med hyaminhydroxid til absorbering af C02. Filtrerpapiret fjernes derpå, og dets indhold af radioaktivitet måles ved anvendelse af en LKB-væskescintillationstæller. En nul-aflæsning fås 35 ved at gennemføre det samme forsøg uden hudekstrakt.
Den således opnåede scintillationstælling er direkte DK 171965 B1 29 proportional med ODC-aktiviteten. Den gennemsnitlige ODC-aktivitet pr. gruppe af rotter beregnes derefter som en procentdel af kontrollen (kun acetone).
5 Resultater
Forbindelse Påført mængde pr. Inhibering af hudareal_ ODC-aktivitet
Eksempel 8 25 mmol/cm2 47% *** 10 Eksempel 11 25 mmol/cm2 54% ***
Student t-test * p < 0,01 ** p < 0,005 15 *** p < 0,001
Claims (11)
1. R' og R" tilsammen betyder en oxogruppe, og R er valgt blandt grupperne -C00H og 35 r' / -CON \ r" 40 hvor r' og r" har de i krav 1 anførte betydninger, DK 171965 B1 33 eller
1. Indan- og 5,6,7,8-tetrahydronaphthalenderivater, kendetegnet ved, at de har den følgende formel 5 R. R2 ^R" .^rfYlr λ “ R3 Ri H L·- —1 o hvori n er 0 eller 1,
15 R' betyder en OH-gruppe eller en acyloxygruppe med 1-4 car-bonatomer, og R" betyder et hydrogenatom, eller R' og R" tilsammen danner en oxo(=0)-gruppe, R betyder gruppen -COR7, hvor R7 betyder en OH-gruppe eller 2 0 gruppen r' / -N \ 25 r" hvori r' og r" betyder et hydrogenatom eller en lavere alkyl-gruppe A betyder en methylen- eller dimethylengruppe, som er usub-stitueret eller substitueret med en lavere alkylgruppe,
30 R^, R2, R3 og R4 betyder et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, eller R1 og R3 tilsammen danner en methylengruppe, og R6 betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe, og saltene af forbindelserne samt de optiske og geometriske 35 isomere deraf.
2. R' betyder hydroxy, R" betyder hydrogen, og R betyder -COOH, kendetegnet ved, at et syrechlorid med den føl-5 gende formel C1C0\^>V ^^C02RBM 10 0) omsættes med en aromatisk forbindelse med den følgende formel 15 R'>^2 Od - φ- 20 . 3 *(2) R3 R4 (21) hvori A og R1-R4 har de samme betydninger som dem, der er anført i krav 1, Rg" er en alkylgruppe med 1-20 carbonatomer, og X er Br eller Cl, i et organisk opløsningsmiddelmedium, 25 at den dannede ketoester forsæbes til den tilsvarende keto-syre, og at ketosyren derpå om ønsket omdannes til det tilsvarende amid ved omsætning med en amin med formlen r' 30 / HN \ r" hvori r' og r" har de samme betydninger som dem, der er 35 anført i krav 1, eller at ketosyren derpå om ønsket omdannes til en hydroxysyre.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den følgende formel DK 171965 B1 31 R. R R' R" ζθ*ΧΧ R3 / \r4 r hvori A, R, R^R^ R’ og R" har de samme betydninger som 10 dem, der er anført i krav l.
3. Forbindelser ifølge krav l, kendetegnet ved, at de har den følgende formel *3 *4 H 20 hvori A, R, R^R^ Rg, R' og R" har de samme betydninger som dem, der er anført i krav 1.
4. Forbindelser ifølge krav l, kendetegnet ved, at de har den følgende formel φ*α_ - 30 7 hvori A betyder gruppen CH3-CHcc: eller en dimethylengruppe, R' betyder en OH-gruppe, og R" betyder et hydrogenatom, eller R' og R" tilsammen danner en oxo(=0)-gruppe, 35 og R'7 betyder en OH-gruppe eller gruppen DK 171965 B1 32 H / -N \
5. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den følgende formel
5 X" hvor X" betyder en lavere alkylgruppe.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen II ifølge krav 2, hvor A og R1-R4 har de i krav 1 anførte betydninger og enten
7. Farmaceutisk præparat til enteral, parenteral, topisk eller okulær anvendelse, kendetegnet ved, DK 171965 B1 34 at det i en passende bærer indeholder mindst én forbindelse med formlen I ifølge ethvert af kravene 1-5.
8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det foreligger i en passende form til topisk eller 5 okulær indgivelse og indeholder fra 0,0005 til ca. 5 vægt-% af en forbindelse med formlen I.
9. Kosmetisk præparat til krops- og hårpleje, kendetegnet ved, at det i en passende kosmetisk bærer indeholder mindst én forbindelse med formlen I ifølge ethvert 10 af kravene 1-5.
10. Kosmetisk præparat ifølge krav 9, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen I i en koncentration på 0,0005-2%, og fortrinsvis på 0,01-1 vægt- %.
10 R,ns^*" 15 hvori A betyder gruppen CHj-CHcCT eller en dimethylengruppe, R' betyder en OH-gruppe, og R" betyder et hydrogenatom, 20 eller R' og R" tilsammen danner en oxo(=0)-gruppe, Rg betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe, og R'7 betyder -OH eller gruppen H 25 / -N \ Y " hvor Y" betyder en lavere alkylgruppe.
11. Præparat ifølge krav 7 eller 9, kendeteg net ved, at det yderligere indeholder mindst et indifferent tilsætningsstof eller et farmakodynamisk eller kosmetisk aktivt tilsætningsstof, fortrinsvis et hydratiserings-middel, et middel mod seboré, et middel mod acne, et an-20 tibiotikum, et middel, som fremmer genudvækst af hår, et antiinflammatorisk middel, et carotenoid, et middel mod psoriasis, et smagsstof, et konserveringsmiddel, et stabiliseringsmiddel, et middel til regulering af fugtigheden, et middel til regulering af pH-værdien, et middel til modifi-25 kation af osmotisk tryk, en emulgator, et UV-A- eller UV-B-filter eller et antioxidationsmiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8610423 | 1986-07-17 | ||
| FR8610423A FR2601670B1 (fr) | 1986-07-17 | 1986-07-17 | Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK370787D0 DK370787D0 (da) | 1987-07-16 |
| DK370787A DK370787A (da) | 1988-01-18 |
| DK171965B1 true DK171965B1 (da) | 1997-09-01 |
Family
ID=9337517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK370787A DK171965B1 (da) | 1986-07-17 | 1987-07-16 | Indan- og 5,6,7,8-tetrahydronapthalenderivater, deres fremstilling og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4833240A (da) |
| EP (1) | EP0260162B1 (da) |
| JP (1) | JP2731148B2 (da) |
| AT (1) | ATE58367T1 (da) |
| AU (1) | AU597396B2 (da) |
| CA (2) | CA1328605C (da) |
| DE (2) | DE260162T1 (da) |
| DK (1) | DK171965B1 (da) |
| ES (1) | ES2002463T3 (da) |
| FI (1) | FI89261C (da) |
| FR (1) | FR2601670B1 (da) |
| GR (2) | GR880300123T1 (da) |
| IE (1) | IE62598B1 (da) |
| NO (2) | NO167141C (da) |
| NZ (1) | NZ221112A (da) |
| PT (1) | PT85339B (da) |
| ZA (1) | ZA875261B (da) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU86387A1 (fr) * | 1986-04-04 | 1987-12-07 | Oreal | Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| FR2599031B1 (fr) * | 1986-05-23 | 1988-07-22 | Oreal | Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| US5264578A (en) * | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
| US4981508A (en) * | 1989-01-23 | 1991-01-01 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | 1,4-benzoxazin-3-one substituted uracils |
| US4877914A (en) * | 1989-01-27 | 1989-10-31 | Union Camp Corporation | Process for preparing polyalkyl tetrahydronaphthalenes |
| US4877913A (en) * | 1989-01-27 | 1989-10-31 | Union Camp Corporation | Process for preparing polyalkyl tetrahydronaphthalenes |
| US4877912A (en) * | 1989-01-27 | 1989-10-31 | Union Camp Corporation | Process for preparing 1,1,3,4,4,6-hexamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene |
| US4877916A (en) * | 1989-01-27 | 1989-10-31 | Union Camp Corporation | Process for preparing polyalkyl tetrahydronaphthalenes |
| US4877911A (en) * | 1989-01-27 | 1989-10-31 | Union Camp Corporation | Process for preparing polyalkyl tetrahydronaphthalenes |
| US4877915A (en) * | 1989-01-27 | 1989-10-31 | Union Camp Corporation | Process for preparing polyalkyl tetrahydronaphthalenes |
| US5194664A (en) * | 1989-02-10 | 1993-03-16 | Basf Aktiengesellschaft | Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these |
| DE3903992A1 (de) * | 1989-02-10 | 1990-08-16 | Basf Ag | Aromatische ketoverbindungen, ihre herstellung und arzneimittel sowie kosmetika daraus |
| US5962731A (en) * | 1992-04-22 | 1999-10-05 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| EP0983991B1 (en) * | 1992-04-22 | 2003-12-17 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Compounds having selectivity for retinoid x receptors |
| US5780676A (en) * | 1992-04-22 | 1998-07-14 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors |
| US7655699B1 (en) | 1992-04-22 | 2010-02-02 | Eisai Inc. | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| CA2149882A1 (en) * | 1992-11-25 | 1994-06-09 | Magnus Pfahl | Rxr homodimer formation and bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression |
| US5466861A (en) * | 1992-11-25 | 1995-11-14 | Sri International | Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors |
| DK0678086T3 (da) * | 1993-01-11 | 2000-04-17 | Ligand Pharm Inc | Forbindelser med selektivitet over for retinoid-X-receptorer |
| US5344959A (en) * | 1993-05-18 | 1994-09-06 | Allergan, Inc. | Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity |
| WO1995033745A2 (en) * | 1994-06-07 | 1995-12-14 | Sri International | Novel compounds useful in modulating gene expression of retinoid responsive genes and/or having anti-ap-1 activity |
| US5534641A (en) * | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5648514A (en) | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
| US5610185A (en) * | 1995-02-17 | 1997-03-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for the treatment of hyperproliferative epithelial skin diseases by topical application of hydroxylated aromatic protein cross-linking compounds |
| US5917082A (en) * | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5675033A (en) * | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6942980B1 (en) | 1995-09-01 | 2005-09-13 | Allergan, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| US5952345A (en) * | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US5958954A (en) * | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| WO1997012853A1 (en) | 1995-10-06 | 1997-04-10 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Dimer-selective rxr modulators and methods for their use |
| US5675024A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
| US20030219832A1 (en) * | 1996-03-11 | 2003-11-27 | Klein Elliott S. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| FR2746101B1 (fr) * | 1996-03-14 | 1998-04-30 | Composes bicycliques-aromatiques | |
| US6555690B2 (en) * | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5763635A (en) * | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5773594A (en) * | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5741896A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| FR2755965B1 (fr) | 1996-11-19 | 1998-12-18 | Cird Galderma | Composes biaromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations |
| US5728846A (en) * | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
| US6534545B1 (en) | 1997-09-25 | 2003-03-18 | Galderma Research & Development | Unsaturated derivatives at the 4-position of 6-tert-butyl-1,1-dimethylindane and their use in human and veterinary medicine and cosmetics |
| FR2768731B1 (fr) | 1997-09-25 | 1999-12-10 | Cird Galderma | Derives insatures en position -4 du 6-tert-butyl-1,1- dimethylindane et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique |
| FR2779720B1 (fr) * | 1998-06-12 | 2002-08-16 | Galderma Rech Dermatologique | Nouveaux composes diarylselenures et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetologie |
| AU4676999A (en) * | 1998-06-12 | 1999-12-30 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators |
| BR0013597A (pt) | 1999-08-27 | 2002-07-16 | Ligand Pharm Inc | Compostos e métodos moduladores de receptor de androgênio |
| JP2003508397A (ja) | 1999-08-27 | 2003-03-04 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アンドロゲンレセプターモジュレーターとしての８−置換−６−トリフルオロメチル−９−ピリド［３，２−ｇ］キノリン化合物 |
| US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
| EP1216221A2 (en) * | 1999-09-14 | 2002-06-26 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Rxr modulators with improved pharmacologic profile |
| US6313107B1 (en) | 2000-08-29 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6369225B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6380256B1 (en) * | 2000-08-29 | 2002-04-30 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| RU2005122467A (ru) * | 2002-12-17 | 2006-01-20 | Галдерма Ресерч Энд Девелопмент, С.Н.С. (Fr) | Способ химической стабилизации собилизированного ретиноида и водная композиция, полученная этим способом, содержащая по меньшей мере один ретиноид в виде соли |
| FR2848451B1 (fr) * | 2002-12-17 | 2007-01-12 | Galderma Res & Dev | Procede de stabilisation chimique d'un retinoide solubilise et composition aqueuse obtenue selon le procede comprenant au moins un retinoide sous forme salifiee |
| US9050310B2 (en) * | 2004-06-25 | 2015-06-09 | Minas Theodore Coroneo | Treatment of ocular lesions |
| US20060204474A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-14 | Coroneo Minas T | Treatment of epithelial layer lesions |
| FR2910320B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-02-13 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
| FR2910321B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-07-10 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
| FR2931661B1 (fr) | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide. |
| EP4083029A1 (en) | 2013-08-20 | 2022-11-02 | University of Washington through its Center for Commercialization | Novel and specific inhibitors of cytochrome p450 26 retinoic acid hydroxylase |
| US11045441B2 (en) | 2015-10-13 | 2021-06-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas |
| KR20200060459A (ko) * | 2017-09-28 | 2020-05-29 | 존슨 앤드 존슨 컨수머 인코포레이티드 | 화장 조성물 및 피부 치료 방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3763233A (en) * | 1971-08-17 | 1973-10-02 | Sandoz Ag | 7-substituted-hexahydro pleiadenes |
| JPS59196839A (ja) * | 1983-04-21 | 1984-11-08 | Sankyo Co Ltd | フエニル酢酸誘導体 |
| IL80270A0 (en) * | 1985-10-11 | 1987-01-30 | Cird | Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| LU86387A1 (fr) * | 1986-04-04 | 1987-12-07 | Oreal | Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique |
| FR2599031B1 (fr) * | 1986-05-23 | 1988-07-22 | Oreal | Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique |
-
1986
- 1986-07-17 FR FR8610423A patent/FR2601670B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-07-10 AT AT87401644T patent/ATE58367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 DE DE198787401644T patent/DE260162T1/de active Pending
- 1987-07-10 DE DE8787401644T patent/DE3766198D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 ES ES87401644T patent/ES2002463T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-10 EP EP87401644A patent/EP0260162B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-16 CA CA000542302A patent/CA1328605C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-16 IE IE192287A patent/IE62598B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-16 DK DK370787A patent/DK171965B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-16 PT PT85339A patent/PT85339B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-16 NO NO872983A patent/NO167141C/no unknown
- 1987-07-16 FI FI873148A patent/FI89261C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-16 CA CA000542301A patent/CA1296352C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 ZA ZA875261A patent/ZA875261B/xx unknown
- 1987-07-17 US US07/074,969 patent/US4833240A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 JP JP62177350A patent/JP2731148B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-17 NZ NZ221112A patent/NZ221112A/xx unknown
- 1987-07-17 AU AU75903/87A patent/AU597396B2/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-12-16 GR GR88300123T patent/GR880300123T1/el unknown
-
1990
- 1990-06-01 NO NO902453A patent/NO168031C/no unknown
-
1991
- 1991-02-07 GR GR91400157T patent/GR3001455T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171965B1 (da) | Indan- og 5,6,7,8-tetrahydronapthalenderivater, deres fremstilling og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf. | |
| DK171347B1 (da) | Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater | |
| RU2138474C1 (ru) | Бициклические ароматические соединения, фармацевтическая и косметическая композиции | |
| JP2962699B2 (ja) | アダマンチル基を含むスチルベン化合物、それを含む組成物、およびそれらの使用方法 | |
| JP2753300B2 (ja) | 芳香族エステル及びチオエステル | |
| JP2548176B2 (ja) | ベンゾピラニルおよびベンゾチオピラニルベンゼン化合物、その製法並びに化粧品とひと・動物薬 | |
| US4876381A (en) | Naphthalene derivatives possessing a retinoid-type action, processes for their preparation, and medicinal and cosmetic compositions containing these derivatives | |
| RU2121995C1 (ru) | Полиеновые соединения, фармацевтическая и косметическая композиция на их основе | |
| EP0584191B1 (fr) | Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique | |
| KR100263581B1 (ko) | 이고리형 방향족 화합물 함유 약학 및 미용 조성물 | |
| RU2134256C1 (ru) | Бициклическое ароматическое соединение, фармацевтическая и косметическая композиции | |
| JP2562142B2 (ja) | 芳香族化合物、その製法、ひとおよび動物薬および化粧品における用途 | |
| US5702710A (en) | Dibenzofuran compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof | |
| EP0977749B1 (fr) | Composes bi-aromatiques et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| JPH11507960A (ja) | 二環式芳香族化合物、これらを含有する組成物及びその使用 | |
| JP2957123B2 (ja) | アミド由来のビアロマティック化合物、これを含有する製薬及び化粧品組成物及びその使用 | |
| EP0952975B1 (fr) | Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| BE1004233A4 (fr) | Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique. | |
| US5075331A (en) | Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions | |
| CH673027A5 (da) | ||
| FR2613360A1 (fr) | Nouveaux derives aromatiques d'acide butyrique, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique | |
| GB2163159A (en) | 1-Substituted derivatives of 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzene, process for their preparation and medicinal and cosmetic compositions containing them | |
| LU85777A1 (fr) | Derives insatures cycloaliphatiques,leurs procedes de preparation et leur utilisation | |
| FR2650824A1 (fr) | Thioesters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |