PT85339B - Processo para a preparacao de novos derivados biciclicos aromaticos, sua utilizacao em medicina humana e veterinaria e em cosmetica - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados biciclicos aromaticos, sua utilizacao em medicina humana e veterinaria e em cosmetica Download PDF

Info

Publication number
PT85339B
PT85339B PT85339A PT8533987A PT85339B PT 85339 B PT85339 B PT 85339B PT 85339 A PT85339 A PT 85339A PT 8533987 A PT8533987 A PT 8533987A PT 85339 B PT85339 B PT 85339B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
radical
carbonyl
naphthyl
tetrahydro
acid
Prior art date
Application number
PT85339A
Other languages
English (en)
Other versions
PT85339A (fr
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of PT85339A publication Critical patent/PT85339A/pt
Publication of PT85339B publication Critical patent/PT85339B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C07C65/36—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/36—Polyhydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A presente invenção refere-se ao processo de preparação de novos compostos t)icíclicos aromáticos, de fórmula:
em que:
n é 0 ou 1,
R’ representa H, OH, alcoxi C^-C^ ou aciloxi C^-C^
R representa H ou alcoxi Cj-C^ ou R’ e R, tomados conjuntamente formam um radical oxo (=0), metano (=CHg) ou hidroxi-imino (=N-OH), R representa -CHgOH ou -CORy, rt representando Ry H, -ORg ou -N^ representando Rg H, alquilo C^-CgQ, mono-hidroxialquilo, poli-hidroxi-alquilo, arilo ou aralquilo eventualmente substituido(s) ou um resíduo de um açúcar ou ainda o radical zr'
-(CH9) - N sendo p 1, 2, ou 3 e r' e r um átomo p xr
I
58.387
Refí BR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
Descrição do objecto do invento que
CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES (CIRD), francesa, industrial, com sede em Sophia Antipolis, 06560 VALBONNE, França, pretende obter em Portugal para, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS BICICLICOS AROMÁTICOS, SUA UTILIZAÇÃO EM MEDICINA HUMANA E VETERINÁRIA E EM COSMÉTICA presente invento tem por objecto um processo para a preparação de novos derivados bicíclicos aromáticos, e a sua utilização em medicina humana e veterinária e em cosmética.
Os compostos de acordo com o processo do presente invento apresentam, uma actividade no tratamento, tópico e sistémico das afecções dermatológicas ligadas a uma desordem da queratinização (diferenciação-proliferação) e das afecções dermatológicas (ou outras) com componente inflamatório e/ou imuno-alérgico bem como no tratamento das doenças de degene rescência do tecido conjuntivo, e também una actividade anti
-tumoral.
Além disso estes compostos podem ser utilizados no tratamento da atopia, seja ela cutãnea ou respiratória, e da psoríase reumatoide.
Estes compostos apresentam igualmente uma boa actividade sobre os germes implicados no acne.
58.587
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 544 - Bicyclo aromatique de H, alquilo inferior, mono-hidroxi-alquilo eventualmente interrompido por um hèteroátomo, poli-hidroxialquilo, arilo ou benzilo eventualmente substituido(s), um resíduo de aminoácido óu de açúcar aminado ou tomados conjuntamente formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo.
A representa metileno ou dimetileno, substituído ou não por um alquilo inferior,
R-p Rg, e R4 representam H ou alquilo inferior, caracterizado por se fazer a redução do ceto-ácido em hidro xi-ácido correspondente, e ser efectuada na presença de boro-hidreto de sódio no T.H.F..
R-^ e tomados conjuntamente podem formar um radical metileno ou dimetileno, quando A representa um radical dimetileno,
R^ e Rg representam H ou metilo, e os sais dos referidos compostos assim como os seus isómeros ópticos e geométricos.
58.587
Ref: BR 767O6S - Ode 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
Finalmente, tem uma aplicação no domínio oftalmológico, designadamente no tratamento das corneopatias.
Os derivados bicíclicos aromáticos de acordo com o processo do presente invento podem estar representados pela formula geral seguinte:
na qual:
n é 0 ou 1,
R’ representa um átomo de hidrogénio, um radical OH, um radical aleoxi com 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical aciloxi com 1 a 4 átomos de carbono,
R” representa um átomo de hidrogénio ou um radical aleoxi com 1 a 4 átomos de carbono, ou R’ e R, tomados conjuntamente formam um radical
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique oxo (=0), metano (=CH2) ou hidroxiimino (=N-OH),
-0Rg
Representando R um átomo de hidrogénio o radical ou o radical
)
Representando Rg um átomo de hidrogénio, um radical alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, monohidroxialquilo, polihidroxialquilo, arilo ou aralquilo eventualmente substituido(s) ou um resíduo de um açúcar ou ainda o radical zr'
-(CH2)p-N Xr sendo p 1, 2 ou 3 e representando r’ ou r” um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical monohidroxialquilo eventualmente interrompido, por um heteroátomo,
Um radical polihidroxialquilo, um radical arilo ou benzilo eventualmente substituido(s) um resto de aminoácido ou de açúcar aminado ou tomados conjuntamente formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo,
A representa um radical metileno ou dimetileno, substituídos ou não por um radical alquilo inferior,
R^, R2, R^ e R^ representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior,
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique e R^, tomados conjuntamente, podem formar um radical metileno oujdimetileno, quando A representa um radical dimetileno,
R5 e Rg representam um átomo de hidrogénio, ou um radical metilo, e os sais dos referidos compostos assim comc os seus isómeros ópticos e geométricos.
Por radical alquilo inferior deve entender-se um radical com 1 a 6 átomos de carbono.
Se entre os radicais alquilo inferiores e os com até 20 átomos de carbono podem citar-se os radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, terciobutilo, etil-2 hexilo, isooctilo, dodecilo, hexadecilo e octadecilo.
Por radical monohidroxialquilo deve entender-se um radical com 2 a 6 átomos de carbono, designadamente um radical hidroxi-2 etilo, hidroxi-2 propilo ou hidroxi-2 etoxietilo.
Por radical polihidroxialquilo, deve entender-se um radical com 3 a 6 átomos de carbono e de 2 a 5 grupos hidroxilo, tais como os radicais dihidroxi-2,3 propilo, dihidroxi-1,3 propil-2 ou o resíduo-do pentaeritritol.
Como radical alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, pode citar-se o radical metoxi, isopropoxi, butoxi ou terci-butoxi.
Por radical arilo, deve entender-se um radical fenilo eventualmente substituído por, pelo menos, um átomo de halogéneo, -OH, -N02, um radical alquilo inferior, um radical trifluorometilo ou uma função ácida carboxílica.
58.387
Ref: BR 767068 - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique”
Como radical aralquilo preferido podem citar-se o radical benzilo assim como o radical fenetilo.
Por resíduo de um açúcar, deve entender-se um resíduo derivado, por exemplo, da glucose, da manose, da eritrose ou da galactose.
Entre os resíduos de açucares aminados podem citar-se os derivados de glucosamina, de galactosamina, de manosamina ou da meglumina.
Quando os radicais r’ e r” tomados conjuntamente formam, com o azoto ao qual estão ligados, um heterociclo, este é, de preferência, um radical piperidino, piperazino, morfolino, pirrolidino ou (hidroxi-2 etil)-4; piperazino.
Quando os compostos de acordo com o invento se apresentam sob a forma de sais pode tratar-se quer de sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou ainda de zinco, ou de uma amina orgânica desde que compreendam, pelo menos, uma função ácida livre, quer de sais de um ácido mineral ou orgânico, designadamente de clorohidrato, de bromidrato ou de citrato, quando comportam pelo menos uma função amina
Em função da formula (i) atrás os compostos de acordo com o.processo do presente pedido podem ser seja derivados biciclicos benzóicos de fórmula II, quer dos derivados bicíclicos cinâmicos de fórmula III:
58.387
Ref: BR. 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
(II) na qual:
A, R, R^ a R^, R’ e R têm os mesmos definidos atrás para a fórmula I:
significados
(III) na qual:
-658.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique”
A, R, R^ a Rg, R’ e R têm os mesmos significados definidos para a fórmula I.
Entre os compostos de fórmulas II e III particularmente preferidos de acordo com o invento, podem citar-se aqueles que correspondem às fórmulas IV e V seguintes:
(IV) na qual:
A representa tileno,
ou o radical dime
R’ representa um radical OH e R representa um átomo de hidrogénio ou R’ e R”, tomados conjuntamente, formam um radical oxo (=0), e R’y representa um átomo de hidrogénio, o radical -0R’g ou o radical /r’
-N
Representando R'g um átomo’de hidrogénio ou um radi-7·
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique cal alquilo inferior,
Representando r’ um átomo de hidrogénio e representando r um radical alquilo inferior ou um radical fenilo substituído ou r' e r”, tomados conjuntamente, formam um radical (hidroxi-2 etil)-4 piperazino.
►
(V) na qual:
ou
A representa o radical dimetileno, o radical CEU
R’ representa um radical OH e R um átomo de hidrogénio ou R’ e R”, tomados conjuntamente formam um radical oxo (=0), r6 metilo, representa um átomo de hidrogénio ou um radical
-858.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique )
r1 / e R’y representa -OR’g ou o radical -N Xr representando R’g um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, representando r’ um átomo de hidrogénio e r um radical alquilo inferior.
Entre os compostos de fórmula (i) de acordo com o invento podem citar-se, nomeadamente:
(1) o (tetrametil -5, 5, 8, 8'tetrahidro - 5, 6, 7, 8 naftil-2) carbonil-4 benzoato de metilo, (2) o ácido (tetrametil - 5, 5, 8, 8 tetrahidro -
5, 6, 7, 8 naftil-2) carbonil-4 benzóico, (3) o (metano - 5,8 tetrahidro - 5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzaldeido, (4) o (tetrametil- 5,5,8,8 tetrahidro- 5,6,7,8 naftil-
-2) carbonil-4 benzaldeido, (5) o (pentametil - 1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzoato de metilo, (6) o ácido (pentametil - 1,1,2,3,3 indanil-5) car- bonil-4 benzoico, (7) o (pentametil - 1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzaldeido, (8) o (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5)-l (hidroxime-9I
58.387
Ref: BR 767068 - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique” til-4 fenil)-l metanol, (9) o ácido (tetrametil - 5,5,8,8 tetrahidro - 5,6,7, naftil-2) hidroximetil-4 benzoico (10) o ácido (pentametil - 1,1,2,3,3 indanil-5) hidroximetil-4 benzoico, (11) o (pentametil - 1,1,2,3,3 indanil-5) hidroximeti -4 benzoato de metilo, (12) o N-etil (tetrametil- 5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzamida, (13) o N-etil (pentametil - 1,1, 2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzamida, (14) o trans (metano - 5,8 tetrahidro - 5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinamato de etilo, (15) o ácido trans (metano - 5,8 tetrahidro - 5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinâmico, (16) o trans (tetrametil - 5,5,8,8 tetrahidro -
5.6.7.8 naftil-2) carbonil - 4 cinamato de etilo (17) o ácido trans (tetrametil - 5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil - 4 cinâmico, (18) o trans (tetrametil - 5,5,8,8 tetrahidro - 5,6,
7.8 naftil-2) carbonil - 4 / - metil cinajnato de etilo, (19) o ácido trans (tetrametil - 5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil - 4 # - metil cinâmico,
58.387
Ref: BR 767068 - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique” (20) o trans (pentametil - 1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil - 4 X- metil cinamato de etilo, (21) o ácido trans (pentametil - 1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil - 4 %-metil cinâmico, (22) o trans (tetrametil - 5,5,8,8 tetrahidro - 5,6,
7,8 naftil-2) hidroximetil - 4X-metil cinamato de etilo, (23) o ácido trans (tetrametil - 5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) hidroximetil - 4 X -metil cinâmico, (24) o N-etil trans (tetrametil - 5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8.naftil-2) hidroximetil - 4-metil. cinamida, (25) o N-etil trans (tetrametil - 5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil - 4 4-metil cinamida, (26) o N-etil trans (pentametil - 1,1,2,3,3 indanil-
5) carbonil - 4 /-metil cinamida,
(27) o trans (tetrametil - 5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) hidroximetil -4 cinamato de etilo, (28) o ácido trans (tetrametil - 5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) hidroximetil - 4 cinâmico, (29) 0 (hidroxi-2 etil)-4’ piperazino (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro - 5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzami· da, (30) 0 N-(ditrifluorometil-3,5 fenil-1) (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro - 5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzamida.
58.387
Ref: BR 76706ÍS - Cde 47841
Série 344 - Bicyclo aromatique presente invento tem igualmente por objecto o processo para a preparação dos compostos de formula (i).
Estes compostos podem ser obtidos por processos diferentes, em função da sua estrutura. Os compostos de fórmula (II) podem, por exemplo, ser preparados vantajosamente, de acordo com o esquema reaccional seguinte:
-1258.387
Ref: BR 76706S - Ode 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
Na BH,
-------->
T.H.F.
58.387
Ref; BR 767O6& - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
Hg ± H
X = Br ou Cl cloreto de ácido alcoxicarbonil-4 benzoico-2 (1) é obtido, à partida, de um paraformil benzoato de al30 quilo, que é oxidado no ácido correspondente com o auxílio de um reactivo de Jones depois transformado em cloreto de ácido por acção de cloreto de tionilo de acordo com o processo tradicional de preparação dos cloretos de ácido.
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique ►
Entre os produtos de partida de fórmula (2) a tetralina e o indano são os produtos comerciáveis. 0 tetrametil - 5,5,8,8 tetrahidro- 5,6,7,8 naftaleno (ou tetrametil 5,5,8,8 tetralina) é preparado segundo o processo descrito por H.Q. BRUSON E J.W. KROGER, J. Am. Chem. Soe.-, 62, 56-44 (1940). O metano - 5,8 - tetrahidro - 5,6,7,8 naftaleno é obtido segundo 0 processo descrito no J. Org. Chem. 32, 893-901 (1967). 0 pentametil - 1,1,2,3,3 indano e 0 tetrametil - 1,1,3,3 - indano são obtidos segundo os processos descritos na patente francesa 1.392.804.
A reacção de condensação do cloreto de ácido alcoxicarbonil-4 benzóico - 2 (1) sobre 0 composto aromático bicíclico (2) é efectuada nas condições habituais da reacção de Friedel-Crafts, ou seja, na presença de cloreto de alumínio ou de cloreto estanho só anidro em dicloro - 1,2 etano, a uma temperatura compreendida entre 02 e 2520, sob agitação.
ceto-éster (3), pode igualmente ser obtido por reac· ção de condensação do cloreto de ácido alcoxicarbonil-4 benzóico-2 (1) sobre 0 magnésio do halogeneto aromático (2*) sendo este último obtido em THF anidro, a refluxo, e sendo a condensação, efectuada a uma temperatura de cerca de Q2C, no mesmo solvente.
A partir do ceto-ester (2) alcança-se por saponificaçào 0 ceto-ácido correspondente (4)que pode ser transformado em seguido na amida de fórmula (5) por acção de uma amina de fórmula r'
NH
(tendo r’ e r os mesmos significados definidos anteriormen-15-
58.387
Ref: BR 76706-S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique te), na presença de N,N’-carbonil diimidazola (CDl).
Quando Rg representa um radical monohidroxi ou polihidroxi-alquilo, é preferível preparar o ceto-ácido (4) a partir do éster metálico (3) (Rg = -CH^) θ desesterificar de seguida o ceto-ácido assim obtido em ceto-ester do álcoo' mono ou polihidrico, escolhido de acordo com os processos conhecidos.
A partir do ceto-ácido (£) a redução pelo borohidreto de sódio num solvente orgânico tal como o T.H.F. permite obter o álcool secundário (6) e a redução pelo hidreto de lítio alumínio do ceto-ácido (4) permite alcançar o diol (7).
Por oxidação do diol (7) pelo clorocromato de piridínio (PCC) alcança-se o ceto-aldeído (8).
ceto-aldeído (8) que constitui igualmente um intermediário para a preparação dos compostos de fórmula (III) pode ser igualmente obtido segundo o esquema reaccional seguinte:
58.387
Ref: BR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
Este processo consiste na realização de uma reacção de condensação do cloreto de ácido (9) onde a função aldeído foi previamente protegida por formação de uma dimetil hidrazona, sobre o composto aromático bicíclico (l).em condições idênticas às que foram descritas atrás para a conden sação do cloreto de ácido (2).
A função aldeído da benzofènona obtida (10) é seguidamente libertada por troca com o glioxal para conduzir a um bom rendimento do ceto-aldeído (8).
58.387
Ref: BR 767O6ÍS - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
Os ceto-aldeídos (8) são produtos de partida particularmente úteis para a síntese dos compostos de fórmula (III), segundo o esquema reaccional seguinte:
)
A reacção de Wittig-Horner do ceto-aldeído (8) com o fosfonoacetato, substituído ou não, é efectuada na presença de hidreto de sódio num solvente orgânico tal como o T.H.F.
ceto-éster insaturado (11) obtido, pode ser transformado em seguida como anteriormente; no ácido corresponder te, depois em amida, por acçao de uma amina de formula r ’ /
HN X r
Os hidroxi-ácidos de fórmula (6) e hidroxiésteres
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique” (6*) dos compostos de fórmula (III), podem ser obtidos por reacção de um magnésio orgânico preparado a partir do derivado bromado (12) sobre um formilo-4 cinamato de alquilo (13), segundo o esquema reaccional seguinte:’
Os formil cinamatos de alquilo (13) são obtidos a partir do teref tal aldeído (14.) comercial, sendo uma das funções aldeídos protegida sob a forma de dimetilhidrazona. 0 aldeído (15) assim obtido é condensado em seguida sobre um fosfonoacetato de alquilo nas condições de reacção de
-1958.387
Ref: BR 76706S - Ode 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
I
Wittig-Horner e a função aldeído protegida é então libertada em meio ácido por troca com o glioxal para se obter o formil cinamato de alquilo (13).
► p-HOC-C6H4-CH=O (14) o Ra il I6 (Alq0)2 P -CH-CO2R8
--------------► /CH,
Μ - N ? 2 ^ch3
-----------►
CH, / 3 p-hoc-c6h4-ch=n-n (15) CH, 3
-CH-N-N ch5 ch3
OHC-CHO p-RgC02-C =CH-C6H4-CH=O
---------->
H + (13)
Os compostos de acordo com o invento em que R’ = R = = H são obtidos por redução com zinco dos derivados cetónicos no ácido acético em presença de ácido clorídrico.
As reacções de redução do carbonil devem, bem entendido, ser compatíveis com a natureza do grupo R. É desejável assegurar a protecção eventual, não obstante a redução do carbonilo não :levantar qualquer dificuldade quando R = CO2H.
Os derivados aciloxi dos compostos de fórmula (I)
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique (R* = aciloxi O-^-C^ e R=H) são obtidos fazendo-se reagir uma forma activada de ácido, por exemplo um anidrido ou um cloreto de ácido, sobre um composto de acordo com o invento em que R’ = OH e R = H.
Os derivados alcoxi dos compostos de fórmula (i) (R’ = alcoxi Cp-C/ e R = H) são também obtidos a partir dos compostos de fórmula (i) (R· = OH e R = H) de acordo com os processos conhecidos.
Para a preparação dos derivados aciloxi e alcoxi é preferível que o radical R seja uma função éster, ácido ou amida.
Os compostos de fórmula (i) em que R’ e R = metano (CH2=) são obtidos por reacção de Wittig segundo o esquema reaccional seguinte:
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
Os compostos de fórmula (I) em que R’ e R = hidroxiimino (=N-0H) são obtidos por acção de hidroxilamina sobre os compostos carbonilados correspondentes.
presente invento, tem igualmente por objecto, a titulo de medicamento, os compostos de fórmula (I) tal como anteriormente definida.
)
Estes compostos são activos no teste de inibição da ornitina de carboxilãse após indução, por tape stripping no rato pelado /~M. Bouclier e outros, Dermatológica 169 Ne 4 (1984}7· Este teste é aceite como medida de uma acção antiproliferativa.
Estes compostos convém particularmente para tratar as afecçoes dermatológicas ligadas a uma desordem da queratinização (diferenciação - proliferação) assim como as afecçoes dermatológicas, ou outras, de componente inflamatório e/ou imunoàlérgico designadamente:
- os acnes vulgares, do tipo de cravo ou polimorfos, os acnes senis, solares, e os acnes medicamentosos ou profissionais,
- as formas exteriores e/ou graves de psoríase, e outras perturbações da queratinização, e designadamente as ictioses e estados ictiosiformes,
- a doença de Darier,
- as queratodermias palmo-plantares,
- as leucoplasias e estados leucoplasiformes, e liquen liso,
58.387
Ref: BR 767068 - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
- todas as proliferações dermatológicas benignas ou malignas graves ou extensas.
Sao igualmente activos no tratamento de tumores, da psoríase reumatóide, das atopias cutâneas ou respiratórias, assim como de alguns problemas oftalmológicos relativos às correopatias.
Estes compostos apresentam igualmente boa actividade sobre os germes implicados no acne.
Assim, os compostos de acordo com o invento apresentam uma boa actividade comedolítica no teste sobre o rato Rhino, descrito por BONNE e outros no International Journal of Oosmetic Science 3, 23-28 (1981).
Este ensaio foi efectuado sobre a pele do rato pelado Rhino (hairless Rhino), preconizado como modelo de rastreio de agentes de formação de cravos por VAN SCOTT em 1972.
presente invento tem, por conseguinte,igualmente por objecto as composições medicamentosas, que contém, pelo menos em composto de fórmula (I), conforme atrás definido, ou um dos seus sais, ou um dos seus isómeros ópticos ou geométricos.
presente invento tem, portanto, por objecto, uma nova composição medicamentosa, destinada, designadamente, ao tratamento das afecçoes atrás mencionadas, caracterizada 30 por compreender, num suporte farmacêutico aceitável, pelo menos, um composto de fórmula (i) e/ou um dos seus sais e/ou um dos seus isómeros ópticos ou geométricos.
Os compostos de acordo com o invento são gerslmente administrados a uma dose diária de cerca de 2>ig/Kg a
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique mg/Kg de peso corporal.
Como : suporte das composições, pode utilizar-se qualquer suporte convencional, estando o composto activo quer em estado de dissolução, quer em estado de dispersão no veículo.
A administração pode ser efectuada por via entérica, parentérica, tópica ou ocular. Por via entérica os medicamentos podem ser apresentados sob a forma de comprimidos, geleias, drageias, xaropes, suspensões, soluções, pós, granulados e emulsões. Por via parentérica, as composições podem ser apresentados sob a forma de soluções ou suspensões para perfusão ou para injecção.
Por via tópica, as composições farmacêuticas à base dos compostos de acordo com o invento podem apresentar-se sob a forma de unguentos, tinturas, cremes, pomadas, pós, selos, tampões embebidos, soluções, loções, géles, aerossóis ou, ainda, de suspensões.
Estas composições por via tópica podem apresentar-se, quer sob forma anidra, quer sob forma aquosa, conforme indicação clínica.
Por via ocular, trata-se particularmente de colírios.
As composições por via tópica ou ocular contêm, de preferência, de 0,0005 a cerca de 5% em peso, pelo menos, de um composto de fórmula (i) conforme atrás definido, em relação ao peso total da composição.
Os compostos de fórmula (I), de acordo com o invento, encontram igualmente uma aplicação no domínio cosmético,
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique )
em particular na higiene corporal e capilar e designadamente para o tratamento das peles com tendência para o acne por crescimento dos cabelos, anti-queda, para combater o aspecto gordoroso da pele ou dos cabelos, na prevenção ou tratamento dos efeitos nefastos do sol ou no tratamento das peles fisiologicamente secas.
presente invento visa portanto, igual mente uma composição cosmética contendo, num suporte cosmeticamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) ou um dos seus sais e/ou dos seus isómeros, apresentando-se esta ©mposição, designadamente sob a forma de loção, gel, creme, sabão ou shampoo.
A concentração do composto de fórmula (i), nas composições cosméticas, está compreendida entre 0,0005 e 2% em peso e de preferência entre 0,01 e 1% em peso.
As composições medicamentosas e cosméticas, de acordo com o invento podem conter aditivos inertes ou mesmo farmaco-dinâmicamente ou cosméticamente activos e designadamente: agentes hidratantes, como a tiamorfolinona e os seus derivados ou a ureia; agentes antiseborreícos ou anti-acne, tais como a S-carboximetilcisteina, a S-benzilcisteamina, seus sais e seus derivados, a tioxolona ou o peróxido de benzoilo; bs antibióticos como a eritromicina e seus ésteres, a neomicina, as tetraciclinas e as polimetileno-4,5-isotiazolonas-3; agentes que favorecem o crescimento dos cabelos, como o Minoxidil (diamino-2,4 piperidino-6 pirimidina óxido-3) e seus derivados, a Diazoxida (cloro-7 metil-3 benzotiadiazina-1,2,4 dioxida-1,1) e a Fenitoina (difenil-5,5 imidazolidina diona-2,4); os agentes anti-inflamatórios esteróides e não esteróides; as carotenóides e, designadamente οβ-caroteno; agentes anti-psoríaticos tais como a antralina e seus derivados e os ácidos eicosatetrainóico-25-
58.387
Ref: BR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
-5,8,11,14 e triinóico-5,8,11, assim como os seus ésteres e amidas; agentes que melhoram o sabor, agentes conservantes, agentes estabilizadores,agentes reguladores da humidade, agentes reguladores de pH, agentes modificadores de pressão osmótica, agentes emulsionantes, filtros UV-A e UV-B, anti-oxidantes tais como o /(-tocoferol, o butilhidroxianisol ou o butilhidroxitolueno.
Passamos a indicar, a titulo ilustrativo e sem qualquer carácter limitativo, vários exemplos de preparação dos compostos activos de fórmula (i) de acordo com o invento assim como exemplos de composição contendo os mesmos.
EXEMPLO 1
Preparação do (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzoato de metilo.
Composto de fórmula IV na qual A R’ e R” = oxo e R'7=-OCH5.
a) Preparação do ácido metoxicarbonil-4 benzóico.
A uma solução de 20 g de formil-4 benzoato de metilo em 150 cm de acetona, adiciona-se, gota a gota, uma solução contendo 30g de bicromato de potássio, em 150 cm^ de água e 27 cm^ de ácido sulfúrico concentrado. Mantem-se sob agitação durante duas horas à temperatura ambiente. Após evaporação da acetona sob pressão reduzida, a mistura de reacção é extraída com acetato de etilo.
A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e depois concentrada. Obtêm-se 11 g de ácido metoxicarbonil-4 benzóico bruto que recristaliza em acetato de etilo. Os
58.387
Ref: BR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique ►
cristais são expostos ao ar e secos. Ponto de fusão: 2222C. 0 espectro de R.N.M. corresponde ã estrutura considerada.
b) Preparação do cloreto de ácido metoxicarbonil-4 benzóico.
Uma suspensão de 5 g do ácido obtido em (a) atrás * * 3 e alcançada durantes tres horas a 402C em 50cm de cloreto de tionilo. No final da'reacção, o meio está homogéneo e a solução é concentrada sob pressão reduzida. 0 cloreto de ácido considerado, cristaliza sob a forma de palhetas rosadas. 0 rendimento em cloreto de ácido é quantitativo e este último é directamente utilizado na fase seguinte.
c) Preparação do (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6, 7,8 naftil-2) carbonil-4 benzoato de metilo.
A uma solução agitada de 4,85 (0,0258 moles) de tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftaleno e de 5,4 g (0,0272 moles) do cloreto de ácido obtido em (b), atrás, a uma temperatura de 52C, são adicionados,em pequenas porçoes, 5,4 g de cloreto de alumínio em 250 cm de dicloro-1,2-etano anidro.
A agitação é mantida durante meia-hora após 0 final da adição e o meio reaccional é abandonado em seguida, durante uma noite ã temperatura ambiente.
Bepois de ser despejada sobre gelo, a fase orgânica é decantada e a fase aquosa é extraída com diclorometano.
As fases orgânicas são reunidas, depois lavadas com o auxílio de uma solução saturada de cloreto de amónio e secas sobre sulfato de magnésio.
58.387
Ref: BR 76706$ - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique”
Estas áoluções são concentradas, depois depositadas sobre uma coluna de cromatografia de gel de sílica. 0 produto considerado é eluido com uma mistura de hexano-acetato de etilo 9-1.
Após evaporação das fases de eluição, obtem-se 3 g de produto branco que recristaliza em hexano. Os cristais são expostos ao ar e secos. 0 (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzoato de metilo tem um ponto de fusão de 136^0.
Análise elementar: c23^26^3’ Η£θ
Calculado: C: 77,82 H: 7,38 0: 14,65
Encontrado: 77,53 7,42 14,78
EXEMPLO II ácido
Preparação do
-5,6,7,8 naftil-2 carbonil-4 benzóico.
(tetrametil-5,5,8,8 tetrahidroR”
Composto de fórmula IV na qual A = -(C^^-, R· e oxo, e R’y = -OH.
Uma mistura de 1,5 g do éster obtido no exemplo I
100 cm^ de etanol e 100 cm'’ de potassa 6N é posta sob 0 etanol é em seguida z em agitação durante duas horas a 50^0. eliminado por evaporação no vácuo. A fase aquosa obtida é então acidificada por adição do ácido clorídrico concentrado. 0 ácido considerado precipita e é exposto ao ar, depois seco e recristalizado numa mistura de tolueno-hexano. Isolam-se assim 0,87 g de ácido (tetrameil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzóico de ponto de fusão:
58.387
Ref: BR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
1932 c.
espectro R.N.M. 250 MHZ corresponde à estrutura considerada.
Análise elementar: C
22H24°3
Calculado: C: 78,54 H: 7,19
0: 14,27
Encontrado: 78,50
7,23 14,20
EXEMPLO III
Preparação do (metano-5,8 tetra.hidro-5,6,7,8 naftil-2 carbonil-4 benzaldeído.
Composto de fórmula II na qual A=-(CH2)2, Rp θ R^ = -CH2-, R2 = R4 = R, R* e R = oxo e R = -CHO.
a) Preparação do cloreto de ácido paraformilbenzóico onde a função aldeído é protegida sob a forma de dimetilhidrazona.
(i) Preparação de ácido formil-4 benzóico-N,N-dimetil-hidrazona.
A uma solução agitada a uma temperatura de 30QC, de 49,25 g (0,30 moles) de formil-4 benzoato de metilo, em 200 cm de T.H.F. anidro, adicionam-se,gota a gota, 22,8 cm de Ν,Ν-dimetilhidrazina. A agitaçao e mantida durante uma hora depois do final da adição e 0 solvente é rectifiçado a pressão reduzida.
Obtem-se 61,15 g de um produto cristalizado amarelo onde o espectro R.N.M. corresponde.· à estrutura considerada.
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - ”Bicyclo aromatique”
Este solido e
200 cm de etanol e a 602 C.
então solubilizado numa mistura de de 200 cm de potassa aquosa 6N levada durante 1,30 h a esta, temperatura, o A fase aquosa é diluida em 1 .litro
Após agitação etanol é evaporado, de água e a solução obtida é acidificada por adição de ácido acético. 0 ácido formil-4 benzoico N,N-dimetilhidrazona precipita. É exposto ao ar, depois seco e obtém-se 44,16 g de cristais amarelos com ponto de fusão: 612 o. 0 espectro R.N.M. corresponde+.à estrutura considerada.
(ii) Preparação do cloreto de ácido.
A uma suspensão de 20 g (0,10 moles) do ácido atrás *3 f *** obtido, em 300 cm de oxido dietilico, sao adicionados bob agitação, 24,85 cm^ de diciclohexilamina. Após uma hora o sal de diciclohexilamina é exposto ao ar, depois seco. Obtém-se assim 44,7 g de um sal de cor creme de ponto de fusão: 1642 0. A uma suspensão de 11,5 g (0,0308 moles) deste sal em 250 cm de dicloro-1,2 etano, adicionam-se, m z gota a gota, 6 cnr de cloreto de tionilo. A agitaçao e mantida em seguida durante uma hora, depois o. precipitado de cloreto de diciclohexilamónio é filtrado. Por evaporação do filtrado sob pressão reduzida, isolam-se 5,8 g de um pó castanho onde o espectro R.N.M. corresponde ã estrutura considerada. 0 cloreto de ácido paraformil-4 benzoico Ν,Ν-dimetil-hidrazona é utilizado sem outra purificação para a continuação da síntese.
b) Preparação do (metano-5,8 tetrahidro-5,6,7,8-naftil-2) carbonil-4 benzaldeído N,N-dimetilhidrazona.
A uma mistura agitada a. uma temperatura inferior a
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique >
52 C de 3,1 g de benzonorborneno adicionam-se em 100 cm de dicloro-1,2 etano anidro, 4,3 g (0,020 mol) de cloreto do ácido obtido atrás, depois, em pequenas porções, 4,3 g de cloreto de alumínio, No final da adição, a mistura é ainda agitada durante duas ..horas, depois despejada sobre água gelada. A fase de dicloro etano é decantada^seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida.
produto obtido é extraído do acetato de etilo, depois a fase orgânica é lavada com o auxílio de uma solução aquosa de carbonato hidrogenado de sódio, e água.
Após secagem sobre sulfato de magnésio, a solução de acetato de etilo é concentrada, depois depositada sobre uma coluna de cr ornato grafia de gel de sílica e o produto considerado eluido na mistura hexano-acetato de etilo (8-2). Após concentração das fases eluidas obtém-se 2,6 g de (metano-5,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzaldeído Ν,Ν-dimetilhidrazona de ponto de fusão: 1229 C.
espectro R.N.M. corresponde â estrutura esperada.
c) Preparação do (metano-5,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil. -2) carbonil-4 benzaldeído.
Uma mistura agitada de 1,85 g da hidrazona obtida anteriormente em (b), de 2,8 cnr de uma solução aquo.sa de glioxal 6,2 M e de 5 gotas de ácido clorídrico concentrado em 100 cm de tolueno, e levada a uma temperatura de 602 C. A transformação da hidrazona é seguida por cromàtografia de camada fina. Quando o produto de partida está completamente transformado, o meio reaccional é lavado com água e a fase toluénica é seca sobre sulfato de magnésio. Obtem-se após evaporação do tolueno sob pressão reduzida, 1,26 g de
-3158.387
Ref: BR 767068 - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo. aromatique (metano-5,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzaldeído sob a forma de um líquido viscoso onde o espectro
R.N.M. corresponde à estrutura considerada.
EXEMPLO IV
Preparação do:(tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzaldeído.
Composto de fórmula IV na qual: Α=-(0Η£)g“, R' e R” = oxo e R’y = H.
A uma mistura de 14,7 g (0,078 moles) de tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftaleno e de 16,3 g (0,077 moles) de cloreto do ácido obtido no exemplo III a, x
em 500cm de dicloro-1,2 etano anidro, adiciona-se sob agitação a uma temperatura inferior a 52 C, 15,6 g (0,117 moles) de cloreto de alumínio, em pequenas porções. A agitação é prosseguida durante 30 minutos a 52 C, depois duas horas à temperatura ambiente, tempo após o qual a reacção está terminada. A mistura reaccional de cor vermelho intenso é então despejada sobre o gelo e a fase orgânica é decantada, depois seca sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do dicloro-l,2-etano sob pressão reduzida, o produto obtido é extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é então lavada com o auxílio de una solução aquosa de carbonato hidrogenado de sódio, depois com água e em seguida seco sobre sulfato de magnésio.
Após evaporação do acetato de etilo sob pressão reduzida, depois purificação por cromatografia de gel de sílica, obtem-se 9,25 g de (tetrametil-5,5-8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzaldeído Ν,Ν-dimetilhidrazona sob forma de cristais de ponto de fusãoí 119e C.
I
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique )
A uma solução de 6,8 g de hidrazona obtida em 250 cm de tolueno adicionam-se 13,5 cm de uma solução aquosa de zf glioxal 6,2 M e 2 cm de acido clorídrico concentrado. A mistura é então levada durante 4 horas a 602 * * 5 * * * C, depois ã *3* temperatura ambiente e lavada com 200 cm de agua. A fase toluénica é em seguida decantada, seca sobre sulfato de magnésio depois concentrada sob pressão reduzida,
Obtem-se 5,5 g de (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6, 7,8 naftil-2) carbonil-4 benzaldeído sob forma de um pó amarelo de ponto de fusão: 127-1302 C.
espectro R.N.M. corresponde à estrutura considerada.
EXEMPLO V
Síntese do (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzoato de metilo.
Composto de fórmula IV na qual: A=CH,,-CH R' e R= = oxo e R’y = -OCH^.
A uma suspensão agitada à temperatura ambiente de g (0,027 moles) de pentametil-1,1,2,3,3 indano e de 5 g (0,025 moles) do cloreto de ácido metoxi carbonil-4 benzóico em 100 cm de dicloro-1,2 etano anidro, adicionam-se em pequenas porções 6 g de cloreto de alumínio em pó, de modo a manter-se a temperatura inferior a 352 C.
A agitação é mantida durante 1 hora até desaparecimento total do produto de partida, depois o meio reaccional é despejado sobre 150 cm9 de água gelada e extraído do diclorometano.
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique ►
A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de carbonato hidrogenado de sódio, depois com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida.
Por purificação por cromatografia sobre gel de sílica (eluidor hexano-acetato de etilo 9:1) obtem-se 6,5 g de (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzoato de metilo de ponto de fusão: 146-1472 C.
(após recristalização em hexano).
Análise elementar: Cgj^gOj
Calculado: C: 78,82 H, 7,48 0: 13,70
Encontrado: 78,74 7,52 13,80
EXEMPLO VI
Síntese do ácido (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzóico.
Composto de fórmula IV na qual: A = CH^-CH^ , R’ e R = oxo e Η'γ = -OH.
Uma suspensão de 4,9 g de (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzoato de metilo obtido no exemplo V em 200 cm^ de álcool etílico e 75 cm^ de uma solução aquosa de potassa 6N é levada a 4O2 C durante cerca de 3 horas, até desaparecimento total do produto de partida.
Após evaporação do álcool sob pressão reduzida, a fase aquosa é diluida com 500 cnr de água, esfriada a O2 C e acidificada com ácido clorídrico concentrado. 0 precipitado obtido é filtrado, seco e recristalizado numa mistura
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique de tolueno-hexano. Recuperam-se assim 3,9 g de um pó branco de ponto de fusão: 164-1652 C.
espectro R.N.M. 80 MHz está conforme a estrutura do ácido (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzói· co.
Calculado: C: 78,54 H: 7,19 0: 14,27
Encontrado: 78,40 7,23 14,21
EXEMPLO VII
Síntese do N-etil(pe.ntametil-l,l ,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzamida.
Composto de fórmula IV na qual: A=CH^-CH
R’ e R = oxo e R'7 =-NHC2H5. X
A uma solução de 2,5 g do ácido (pentametilrl,l,2,3, 3 indanil-5) carbonil-4 benzóico obtido no exemplo VI, em lOOcnr de diolorometano anidro, adicionam-se 2,5 g de Ν,Ν-carbonildiimidazol; Após a adição, mantem-se a agitação durante 3 horas, depois é esfriado o meio reaccional 3 a 02 C e adicionam-se 2,5 cm de etilamina anidra. Mantém-se a agitação durante 2 heras à temperatura ambiente dez 3 z pois a solução e despejada sobre 200 cm de agua. A fase aquosa é extraída em diolorometano e as fases orgânicas são reunidas, lavadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida.
óleo assim obtido cristaliza no éter diisopropílico para conduzir a 1,9 g do N-etil (pentametil-1,1,2,3,3 in35
58.387
Ref: BR 76706® - Cde47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique danil-5) carbonil-4 benzamida de ponto de fusão:
132-1332 C.
Análise elementar: c24h29no2
Calculado: C:
79,30
H: 8,04
N:
3,85
0:8,80
Encontrado: 79,08
8,06
3,92
8,74 )
EXEMPLO VIII síntese do (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5)-l (hidroximetil-4 fenil)-l metanol.
Composto de formula II na qual: A=CH^-CH , R1=R2=R5=R4=CH5 R’=0H, R=H e R=-CH20H.
A uma suspensão de 3,3 g de hidreto de 1-itio alumínio em 200 cm de tetrahidrofurano anidro mantida a 02 C adicionam-se, gota a gota, uma solução de 10 g de (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzoato de metilo obtido no exemplo V em 100 cm de tetrahidrofurano.
Depois de terminada a adição, mantem-se a agitação do meio reaccional à temperatura ambiente, durante cerca de 3 horas, até desaparecimento total do produto de partida e dos intermediários de redução. Apos adiçao de 50 cm de acetato de etilo para eliminar o excesso de hidreto, a soluçao e despejada sobre 200 cm de agua, acidificada com ácido clorídrico 3N θ extraído 0 acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. Recuperam-se 4,1 g de (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) hidroximetil-4 fenil)-l metanol que cristaliza no hexano sob a forma de um pó bra.n
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique co de ponto de fusão: 107-1082 C e onde o espectro ^HR
R.N.M. 80 MHz está conforme a estrutura considerada.
►
EXEMPLO IX síntese do (pentametil-1,1,2,5,3 indanil-5) carbonil-4 benzaldeído.
Composto de fórmula IV na qual: A=CH^-CH , R’ e R” = oxo e R’^=H.
A uma solução de 2 g (0,0062 moles) de (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) (hidroximetil-4 fenil)-l metanol obtido no exemplo VIII em 100 cm de diclorometano anidro juntam-se 3,4 g de clorocromato de piridinio.
A agitação é mantida durante cerca de 3 horas até desaparecimento total do produto de partida, depois, após adiçao de 200 cm de diclorometano e de cerca de 20 g de sílica, a solução é filtrada, lavada com uma solução de cloreto de amónio e água, depois seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Após cristalização numa mistura hexano-éter diisopropílico, obtem-se 1,2 g de um pó branco de ponto de fusão: 114-1152 C onde o espectro R.N.M. 80 MHz está conforme à estrutura considerada.
Análise elementar:
22H24°2
Calculado: C: 82,46 H: 7,55 0:9,99
Encontrado: 82,51
7,56 10,02
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
EXEMPLO X síntese do (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) hidroximetil-4 benzoato de metilo.
Composto de fórmula IV na qual: A=CH^-CH F,
R’=0H, R=H e R'7=-0CH3.
A uma suspensão de 2 g de (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzoato de metilo, obtido no exemplo 3 ~
V, em 100 cnr de metanol, juntam-se em pequenas porçoes, 0,7 g de borohidreto de sódio mantendo a temperatura inferior a 302 c. Mantem-se a agitação ã temperatura ambiente durante cerca de 3 horas até desparecimento total do produto de partida. A mistura reaccional é hidrolisada com 100 cm^ de água e acidificada com uma solução de ácido clorídri· co 3 N. Após evaporação sob pressão reduzida do metanol, o produto considerado é extraído com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas,secas e concentradas sob pressão reduzida. Recupera-se 1,7 g de um pó branco onde o espectro de 80 MHz corresponde à estrutura do (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) hidroximetil-4 benzoato de metilo. Por recristalização de uma amostra em hexano obtêm-se paIhetas brancas de ponto de fusão: 126-1279 C.
Análise elementar:
Calculado: C: 78,37 H: 8,00 0: 13,62
Encontrado: 78,33 7,93 13,71
58.387
Ref: BR 767068 - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique 1 EXEMPLO XI
Síntese do ácido (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) hidroximetil-4 benzóico.
Composto de fórmula IV na qual: A=CH^-CH , R’=0H, R=H e R’7=-0H.
Uma suspensão de 1 g de (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) hidroximetil-4 benzoato de. metilo obtido no exemplo •z *z
X, numa mistura de 100 cm9 de álcool etílico e de 30 cm9 de uma solução aquosa de potassa 6N, é aquecida a 402C durante cerca de 1 hora, até desaparecimento total do produto de partida. 0 álcool é evaporado sob.pressão reduzida z 3 z depois a fase aquosa e diluída com 300 cm de agua. Após ter arrefecido a 0® C e acidificado com o auxílio de ácido clorídrico 3N, o precipitado obtido é filtrado, seco e recristalizadoruma mistura de tolueno-hexano. Recuperam-se 600 mg de um pó branco de ponto de fusão: 187-1882 C.
espectro R.N.M. 80 MHz está conforme a estrutura do ácido (pentametil-1,1,2,3,3 .indanil-5) hidroximetil-4 benzóico.
Análise elementari
22H26°3
Calculado· C: 78,07 H: 7,74 0:14,18
Encontrado: 77,87
7,67 14,31
EXEMPLO XII
Ácido (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2 hidroxímetil-4 benzóico.
58.387
Ref: BR 767068 - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique”
Composto de fórmula IV na qual: A^-CCHg^·, R'=0R, R=H e R’7=-0H.
A uma solução agitada à temperatura ambiente de 0,5 g de ácido (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzoico obtido no exemplo II, em 50 cm de metanol, adiciona-se, gota a gota, em pequenas porções 0,25 g de borohidreto de sódio. A agitação é mantida durante cerca de 1 hora até desaparecimento total do produto de partida.
, 3 , meio reaccional e então hidrolisado com 100 cm de agua, depois acidificado com ácido clorídrico concentrado.
Após evaporação sob pressão reduzida do metano, a z 3 * fase aquosa e diluida em 50 cm de agua e extraida com acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida.
Por recristalização numa mistura de tolueno-hexano, recuperam-se 200 mg de um pó branco de ponto de fusão: 177-1782C onde o espectro R.N.M. 80 MHz corresponde à estrutura do ácido (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) hidroximetil-4 benzoico.
Análise elementar: G22^26G3
Calculado: C: 78,07 H: 7,74 0: 14,18
Encontrado: 78,00 7,76 14,23
EXEMPLO XIII
Preparação do trans (metano-5,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinamato de etilo.
-4058.387
Ref: BR 76706S - Ode 47841
Série 344 - '-'Bicyclo aromatique
Composto de fórmula III na qualS A=-(CH2)2~, R^ θ R5=-CH2-, R2=R4=R5=Rg=H, R’ e R=oxo e R=-C02C2H5.
A uma solução agitada, à temperatura ambiente de 1,83 cm9 (9mmoles) de trietilfosfono acetato, em 75 cm2 de T.H.F. anidro, adiciona-se, em pequenes porções, 0,45 g de hidreto de sódio. Adiciona-se em seguida, ao abrigo da luz, uma solução de 1,7 g (6mmoles) de (metano-5,8 tetrahidro-5,6,7, 8 naftil-2) carbonil-4 benzaldeído, obtido no exemplo III, *7 ZV ΛΛ Z em 10 cnr de T.H.F.. A evolução da reacçao e seguida por cromatografia sobre camada fina. No final da reacção, a mistura é despejada sobre gelo, depois extraída três vezes com 100 cm^ de acetato de etilo. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de amónio, depois com água e finalmente secas sobre sulfato de magnésio, 0 acetato de etilo é rectifiçado sob pressão reduzida e o produto considerado cristaliza por agitação, em hexano.
Obtem-se assim 1,5 g de trans (metano-5,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinamato de etilo sob forma de cristais brancos de ponto de fusão: 922 c.
espectro R.N.M. corresponde à estrutura considerada.
EXEMPLO XIV
Preparação do ácido trans (metano-5,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinâmico.
58.387
Ref : BR 76706:8 - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
Composto de fórmula III na qual: A=-(CH2)2-, Rq e R5=-CH2-, R2=R4=R5=R6=H, R' e R=oxo e R=-C02H.
Uma suspensão agitada, ao abrigo da luz, de 1,3 g de trans (metano-5,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinamato de etilo obtido no exemplo XIII em 50 cm de
AJ Z etanol e 50cm de uma solução aquosa de potassa 6N e levada, durante cerca de uma hora, ã temperatura de 502 C. Após evaporação do etanol sob pressão reduzida, a fase aguo· sa é acidificada à temperatura ambiente e sob agitação, por adição de ácido clorídrico. 0 precipitado formado é então exposto ao ar, depois seco, recristalizado numa mistura de tolueno-hexano. Obtêm-se 0,750 g de ácido trans (metano-5,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinâmico sob forma de cristais brancos de ponto de fusão: 1892 C espectro R.N.M. corresponde à estrutura considerada.
Análise elementar: C21^18°3
Calculado: C: 79,22 H:5,70 0; 15,08
Encontrado: 79,20 5,75 15,11
EXEMPLO XV
Preparação do trans (tetrametil-5,5,8,8- tetrahídro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinamato de etilo.
Composto de fórmula V na qual: A=-(CH2)2-, Rg=H, R* e R”=oxo e R’y=-OC2H^.
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
A uma solução de 4,8 cm^ (24,3 mmoles) de trietilfosfono acetato em 150 cm de T.H.E. anidro, adicionam-se em pequenas porções 1,17 g (24 mmoles) de hidreto de sódio. Nesta mistura, agitada à temperatura ambiente e ao abrigo da luz, introduz-se, gota a gota, uma solução de 5,2 g (16,2 mmoles) de (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzaldeído obtido no exemplo IV em
X Λ» Z cm de T.H.F. anidro. A agitaçao e mantida ao abrigo da luz até transformação total do produto de partida. 0 meio reaccional é em seguida despejada sobre uma solução aquosa de cloreto de amónio e a mistura é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é decantada, lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida. 0 produto obtido cristaliza por agitação em hexano.
É em seguida seco ao ar depois recristalizado numa mistura de tolueno-hexano.
Isolam-se assim 3 g de trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro- 5, 6, 7, 8 naftil-2) carbonil-4 cinamato de etilo sob forma de cristais brancos de ponto de fusão: 97- C. Por passagem do filtrado sobre coluna de cromatografia de gel de sílica e eluição do produto considerado na mistura de hexano-acetato de etilo, 1 g de produto puro suplementar é obtido.
Análise elementar: ^ggH^gO^
Calculado: C: 79,96 H: 7,74 0: 12,29
Ene ontrad o: 80,01 7,77 12,20
EXEMPLO XVI
58.387
Ref: BR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
Preparação do ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinâmico.
Composto de fórmula V na qual: A^CH^^-, Rg=H, R’ e R = oxo e R’y = -OH.
Uma suspensão de 3 g de trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinamato de etilo, 5 obtido no exemplo XV, numa mistura de 100 cnr de etanol *
e 100 cm de potassa aquosa 6N, e agitada a 502 C, ao abrigo da luz durante duas horas. 0 etanol é em seguida elimina do por evaporação sob vácuo e a fase aquosa residual é acidificada por adição de ácido.clorídrico concentrado. Após 30 mn de agitação, o precipitado formado é exposto ao ar, seco, depois solubilizado num pouco de cloreto de metileno e depositado numa coluna de cromatografia de gel de sílica. 0 produto considerado é eluido na mistura de hexano-diclorometano (1-1).
Após evaporação do eluato obtem-se o ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinâmico sob forma de cristais brancos de ponto de fusão: 2322 C.
Análise elementar:
C24H26°3
Calculado: C: 79,53 H: 7,23 0: 13,24
Encontrado: 79,29 7,21 13,05
EXEMPLO XVII
Preparação do trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 JC-metil cinamato de etilo.
-4458.387
Ref: BR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - ’*Bicyclo aromatique
Composto de fórmula V na qual: Ass-ÍCHg)^-, Rg=-CHg, R’ e R” = oxo e R'y = -0C2Hg.
A uma solução de 1,95 g (8,2 mmoles) de trietilfosfono-2 propionato em 100 cm de T.H.F. anidro, adiciona-se sob agitação, em pequenas porçoes 0,44 g (9 mmoles) de hidreto de sódio. Após 30 mn, adiciona-se então, ao abrigo da luz, uma solução de 1,75 g (5,5 mmoles) de (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzal' 3 deido obtido no exemplo IV, em 20 cm de T.H.E..
Após 3 horas de agitação a mistura reaccional é despejada sobre água gelada e a solução obtida é extraída tres vezes com o auxilio de 50 cm .de acetato de etilo.
As fases organicas sao reunidas, lavadas com 100 cnr de água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto considerado é purificado por passagem em coluna de gel de sílica por eluição numa mistura de hexano-acetato de etilo (95-5). Após evaporação do eluato sob pressão reduzida, o trans (tetrametil-5,5r8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 Of-metil cinamato de etilo é isolado sob forma de cristais brancos de ponto de fusãoi 1062 C.
Analise elementar:
Calculado: C: 80,16 H: 7,97 0: 11,87
Encontrado: 80,24 7,98 11,68
ΞΧΕΜΡ10 XVIII
Preparação do ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 i2(-metil cinâmico.
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
Composto de fórmula V na qual: A=-(CH2)2-, R^-CH^, R’ e R = oxo e R'? = -OH.
Uma suspensão de 2,75 g de trans (tetrametil-5,5,8,8tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 -metil cinamato de etilo obtido no exemplo XVII é agitada durante 2 horas numa mistura de 100 cm de etanol e 25 cm de potassa aquosa 6N a cerca de 402 C. Após evaporação do etanol sob pressão reduzida, o resíduo é continuado com 200 cm^ de água e acidificado com o ácido clorídrico concentrado. 0 ácido oonsiderado é filtrado, lavado e seco. Por recristalização numa mistura de tolueno-hexano recuperam-se 1,9 g de ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 &-metil cinâmico de ponto de fusão; 205-2062 C.
Análise elementar:
σ25Η28°3
Calculado: C: 79,75 H; 7,50 0: 12,75
Encontrado; 79,25 7,52 12,39
EXEMPLO XIX
Preparação do (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 ίΧ-metil cinamato de etilo.
Composto de fórmula V na qual: A=0H^-CH Rg=-CH^, R’ e R = oxo e R’y = -OC2H^.
.A uma solução de 1,5 cm^ trietil fosfono-2 propionato em 100 cm de T.H.E. anidro, junta-se em pequenas porções 0,4 g de hidreto de sódio. A agitação é mantida durante cerca de 1 hora, depois ao abrigo da luz, juntam-se
58.387
Ref: BR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique algumas gotas de éter coroado e uma solução de 1,4 g de (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzaldeído obtido no exemplo IX em solução, em 25 cm de tetrahidrofurano anidro. No final da adição a agitação é mantida durante 2 horas, depois o meio reaccional é despejado sobre uma solução saturada de cloreto de amonio e extraído com acetato de etilo.
As fases orgânicas são lavadas, secas e concentradas sob pressão reduzida. Por cristalização em hexano, recupera-se 1,1 g de (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 ^(-metil cinamato de etilo sob forma de pó branco de ponto η de fusão: 89-90Q C onde o espectro 1H 80 MHz está conforme a estrutura considerada.
Análise elementar:
Calculado: C: 80,16 H: 7,97 0: 11,87
Encontrado: 79,70 8,08 11,75
EXEMPLO XX
Preparação do ácido trans (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 X-metil cinâmico.
Composto de fórmula V na qual: A=CH^-CH , Rg=-CH^, R' e R = oxo e R’7 = -OH. X
Uma suspensão de 0,9 g de (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 (X-metil cinamato de etilo obtido no exemplo XIX é agitada durante cerca de 1 hora uma mistura de
3
100 cnr de etanol e 30 cm de potassa aquosa 6N a uma tempe
-4758.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique ratura compreendida entre 40 e 502 c. Após evaporação do etanol sob pressão reduzida, o resíduo é prosseguido com 500 cm^ de água e acidificado com ácido clorídrico 3N. 0 ácido considerado precipita. É filtrado, lavado e seco.
Por recristalizaçao numa mistura de tolueno-hexano recuperam-se 600 mg de um pó branco de ponto de fusão: 171-1722 C, onde o espectro 80 MHz corresponde ã estrutura do ácido trans (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4íX -metil cinâmico.
Análise elementar: °25H28°3
Calculado: C: 79,75 H: 7,50 0: 12,75
Encontrado: 79,10 7,54 12,60
EXEMPLO XXI
Preparação do trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) hídroximetil-4 cinamato de etilo.
Composto de fórmula V na qual: A=-( 0112)2”, Rg=H, R’ = OH, R = H e R'? = -OCgH^
1) Preparação do formil-4 cinamato de etilo
a) mono Ν,Ν-dimetilhidrazino tereftalaldeído.
~ --3
A uma solução de 75 g de tereftalaldeido em 800 cm de T.H.P. anidro adicionou-se, gota a gota, uma solução de 42 cm^ de Ν,Ν-dimetil-hidrazina em 50 cm^ de T.H.P. de modo a manter a temperatura do meio reaccional inferior a 302 C.
58.387
Ref: BR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique ►
No final da adição mantem-se a agitação durante 2 horas, até desaparecimento total do tereftalaldeído de partida. Após evaporação do T.H.F., e cristalizaçao do produto em heptano recuperam-se 93 g de mono- N,N-dimetilhidrazinotereftalaldeído contendo um pouco de di-N,N-dimetil-hidrazino-tereftalaldeído. 0 produto obtido é utilizado tal e qual para o seguimento da reacção.
b) (Ν,Ν-dimetilhidrazina) formil-4 cinamato de etilo.
~ 3
A uma solução de 23 cm de trietil fosfonoacetato em 400 cm de T.H.F., adicionam-se em pequenas porçoes 6 g de hidreto de sódio.
No final da adição mantem-se a agitação durante 2 horas, depois ao abrigo da luz, adicionam-se 10 g do mono Ν,Ν-dimetilhidrazino tereftalaldeído obtido atrás, em soluçao, em 100 cnr de T.H.F. de modo a manter a temperatura inferior a 302 o. No final da adição, a agitação é mantida durante cerca de 1 hora até desaparecimento total do aldeído de partida. 0 meio de reacção é despejado sobre uma solução de cloreto de amónio e extraído o acetato de etilo. As fases orgânicas são lavadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. Recuperam-se 10 g de um óleo onde o espectro ^H R.N.M. 80 MHz, corresponde ã estrutura considerada e. que é utilizado sob forma bruta para a reacção seguinte.
c) Formil-4 cinamato de etilo
A uma solução de 10 g de Ν,Ν-dimetilhidrazino formil, 3
-4 cinamato de etilo obtido atras, adicionam-se, em 150 cm •z de tolueno, 28 cnr de glioxal aquosa (6,2 M) e cerca de
-4958.387
Ref: BR 767OÓS - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique cm^ de ácido clorídrico concentrado. A solução é levada a 709 C durante cerca de 2 horas até desaparecimento do produto de partida. A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida.
Após purificação por cromatografia sobre gel de sílica (eluidor: hexano-acetato de etilo 8-2) recuperam-se 4 g de formil-4 cinamato de etilo sob forma de um óleo onde o espectro R.N.M. 80 MHz corresponde à estrutura considerada.
2) Preparação do trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) hidroximetil-4 cinamato de etilo.
Adiciona-se uma solução de 5,2 g (0,0195 moles) de tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 bromo-2 naftaleno em ^5 * cm de T.H.F. anidro em 550 mg de magnésio, mantendo o refluxo até desaparecimento do magnésio. 0 meio reaccional é então arrefecido a 02 C e adiciona-se gota a gota uma solução de 1,9 g de formil-4 cinamato de etilo obtido atrás em 20 cm^ de T.H.F.. No final da adição, a mistura reaccional é mantida sob agitação durante 1,30 h à temperatura ambiente. Despeja-se a mistura reaccional sobre 200 cm de uma solução de cloreto de amónio, depois extrai-se com éter. Lava-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, depois concentra-se sob pressão reduzida. 0 produto considerado é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluidor: heptano-acetato de etilo 9-1) e recupera-se 1,1 g de um óleo onde o espectro R.N.M. 80 MHz corresponde à estrutura do trans-(tetrsmetil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) hidroximetil-4 cinamato de etilo.
EXEMPLO XXII
-5058.387
Ref: BR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique”
Preparaçao do ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) hidroximetil-4 cinâmico.
Composto de fórmula V na qual: A=-(CH2)2-, Rg = H, R* = OH, R = H e R’y = -OH.
Uma solução de 1,1 g de trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) hidroximetil-4 cinamato de etilo obtido no exemplo XXI é aquecida a 40® c numa mistura de 100 cm^ de álcool etílico e 75 cm^ de potassa aquosa 6N, até desaparecimento do produto de partida. 0 etanol é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é retornado com
X x z
300 cm de agua. A mistura e arrefecida a 02 C e acidificada por uma solução de ácido clorídrico 3N. 0 produto considerado é filtrado, lavado e seco.
Por recristalização numa mistura de tolueno-hexano, recuperam-se 800 mg de ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) hidroximetil-4 cinâmico de ponto de fusão: 199-2002 C.
Análise elementar:
C24H28°3
Calculado: C: 79,09 H: 7,74 0: 13,17
Encontrado: 79,09 7,67 12,98
EXEMPLO XXIII
Preparação do (hidroxi-2 etil)-4! piperazino (tetrametil-5, 5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzamida.
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
Composto de fórmula IV na qual: As^CBL·,^- R’ θ R” = = oxo e R’ = -Nr~XN-CH9-CH9-OH.
7 \_/ 2 2
A uma solução de 3 g do ácido (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzóico do exemplo II, adicionam-se em 150 cm de diclorometano anidro, 2,9 g de Ν,Ν'-carbonildiimidazola. Após a adição mantem-se a agitação durante 3 horas, depois adiciona-se, gota a gota, 1,75 g de hidroxi-2 etil piperazina e mantem-se a agitação ainda durante 2 horas até desaparecimento em C.C.M. do ácido de partida. A mistura reaccional é despegada sobre 200 cnr de agua, extraída com 3 X 100 cm de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. Por purificação sobre gel de sílica (eluidor: acetato de etilo-metanol 8-2) recuperam-se 2,2 g de (hidroxi-2 etil)-4’ piperazino (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzamida que cristaliza numa mistura de tolueno-hexano e onde o ponto de fusão é de: 1185 c.
Análise elementar: ^28^36^2^3
Calculado: C: 74,96 H: 8,09 N: 6,25 0: 10,70
Encontrado: 74,47 8,17 6,21 11,07
EXEMPLO XXIV m
Preparação do N-(di-trifluorometil-3,5 fenil-1) (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8^naftil-2) carbonil-4 benzamido.
Composto de fórmula IV na qual: A=-(CH9)9- R’ e R =
-5216JUL.1887
58.387
Ref: BR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
>
A uma suspensão de 1 g de ácido (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzóico do exemplo X z f
II, adiciona-se gota a gota, em 75 cm de oxido dietilico anidro, 0,8 cm^ de diciclohexilamina em solução em 10 cm^ de óxido dietílico. Mantém-se a agitação durante 2 horas, depois filtra-se o precipitado obtido. Recuperam-se 1,5 g
- z z X de um po branco que e posto em solução em 75 cm de dicloro-1,2 etano anidro. Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 0,3 cnr de cloreto de tionilo em 10 cm9 de dicloro-1,2 etano. No final da adição mantem-se a agitação durante uma noite ã temperatura ambiente. A mistura reaccional é filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Recupera-se cerca de Ig de um óleo amarelo que corresponde ao cloreto de ácido (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzóico.
A uma solução de 1 g de cloreto do ácido obtido anteriormente, adiciona-se gota a gota, em 75 cm de dicloro-1,2 etano, uma solução de 0,7 g de bis trifluorometil-3,5
X /V anilina em 10 cnr de diclorometano. No final da adiçao o meio reaccional é mantido sob agitação durante 2 horas, depois é despejado sobre 200 cm^ de água e extraído com diclorometano. A fase orgânica é lavada„çom uma· solução de carbonato hidrogenado de sódio, depois com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é retomado em hexano e filtrado. Recupera-se 1,2 g de N-(di-trifluorometil-3,5 fenil-1) tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzamida, onde o espectro R.N.M. 80 MHz está de acordo com a estrutura
-53iS.AJLW’
58.387
Ref: BR 76706S - Cde
Serie 344 - Bicyclo
47841 aromatique considerada e onde o ponto de fusão é de 215=2162 C.
Análise elementar:
Calculado: C: 65,80 H: 4,97 F: 20,82 N: 2,56
Encontrado: 66,02 4,93 20,85 2,48
EXEMPLO XXV
Preparação do N-etil trans (tetrame£l-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 #-metil cinamida.
Composto de fórmula V na qual: A=-(CHg(CH^)
R’ e R = oxo e κ’γ =
A uma solução agitada de 3 g de ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 X metil cinâmico (obtido no exemplo XVIII) adiciona-se, em 100 cm de dimetilformamida anidra, agitada a temperatura ambiente, 2,8 g de N,N’-carbonildiimidazol.
A mistura é então agitada durante três horas a uma temperatura de cerca de 502 C, depois arrefecida a O2 C, ·? temperatura à qual se juntam lentamente, 4,5 cm9 de etilamina. anidra. 0 meio reaccional após uma hora de agitação é abandonado uma noite à temperatura ambiente, despejado em 200 cm^ de água, depois extraído três vezes com 0 auxí5 lio de 100 cm de acetato de etilo.
As fases de acetato de etilo são reunidas, lavadas com uma solução de cloreto de amónio, depois com água e
58.387
Ref: BR 7670ÔS - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique finalmente secas sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do acetato de etilo, o produto bruto obtido é purificado por passagem através de coluna de gel de sílica e eluido na mistura cloreto de metileno-·acetato de etilo (9-1).
Após destilação do eluidor sob pressão reduzida e cristalização em hexano, obtem-se 1,9 g de N-etil trans/tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 -metil cinamida sob forma de um pó amarelo de ponto de fusão: 1212 c.
Analise elementar: C2yH^^NO2.
Calculado: C: 80,36 H: 8,24 N: 3,47 0: 7,93
Encontrado: 80,27 8,33 3,40 8,08
EXEMPLO XXVI
Preparação do N-etil (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzamidau
Composto de
Rq=R2=R3=R-4 =CH^ R' fórmula II na qual: A = -(CH2)2, e R = oxo e R=-C0NHEt.
Numa primeira fase, prepara-se o cloreto de ácido N-etil-carbamoil-4 benzóico - levando a ebulição, uma soluçao de 2 g deste acido em 50 cm de cloreto de tionilo, durante 4 horas.
cloreto de tionilo é então eliminado por evaporação sob vácuo.
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
Os 2,2 g de cloreto de ácido bruto são directamente transformados, adicionando-se no final, 1,76 g de tetrame3 til-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftaleno diluido em 40cm de dicloro-1,2 etano anidro.
À mistura agitada a O2 C, sob atmosfera inerte, adicionam-se então 1,9 g de tricloreto de alumínio. A agitação é mantida a esta temperatura durante 3 horas, depois 5 horas à temperatura ambiente.
z ~ 3
A mistura reaccional e então despejada ern 200 cm de •2 água gelada, depois extraída três vezes com 100 cm9 de dicloro etano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução aquosa de cloreto de alumínio depois com água e finalmente secas sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente obtem-se 3,6 g de produto bruto. 0 produto considerado é purificado por cromatografia sobre gel de sílica.. Ê eluido na mistura tolueno/cloreto de metileno/acetato de etilo (4-4-2) depois recristalizado numa mistura de hexano-éter isopropílico. Obtem-se 0,500 g de N-etil-(tetra.metil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzamido sob forma de cristais brancos de ponto de fusão: 102^0,
Análise elementar: °24H29N02
Calculado: C: 79,30 H: 8,04 N: 3,85
Encontrado: 79,74 7,94 3,67
EXEMPLOS DE COMPOSIÇÕES
0: 8,81
8,77
A. VIA ORAL
Exemplo 1 - Comprimido (te 0,2 g
58.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
- Ácido (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6^7,8 naftil-2) carbonil-4 benzóico ... 0,010g
- Amido .................................... 0,115g
- Fosfato bicálcio ......................... 0,020g
- Sílica ................................... 0,020g
- Lactose ....... 0,030g
- Talco .................................... 0,010g
- Estearato de magnésio .................... 0,005g ►
Neste exemplo o composto activo pode ser substituído pela mesma quantidade de um dos compostos seguintes:
- Ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinãmico,
- Ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 X-metil cinãmico.
Exemplo 2 - Suspensão bebível em ampolas de 5 ml.
- Ácido (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzóico.................. 0,010g
- Glicerina............... 0,500g
- Sorbitol a 70%...... 0,500g
- Sacarinato de sódio .......... 0,010g
- Parahidroxibenzoato de metilo ............ 0,040g
- Aroma.................................... q.s
- Água purificada q.s.b. ..... 5,000g
58.387
Ref: BR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique”
Neste exemplo o composto activo pode ser substituído pela mesma quantidade do ácido trans (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 X-metil cinâmico.
B. VIA TÓPICA
Exemplo 3 - Unguento
I
- (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 Ά-metil cinamato de etilo ................................... 0,010g
- Óleo de vaselina fluida ................. 9,100g
- sílica vendida, pela sociedade pegussa - sob a denominação de Aerosil 200 ...... 9,100g
- Miristato de isopropilo qsp
100,000g
Neste exemplo o composto activo pode ser substituído pela mesma quantidade de ácido (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzoico.
Exemplo 4 - Creme óleoso-em-água. amiónica
- N-etil (pentameil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzamida .................... 0,100g
- Dodecil sulfato de sódio ................ 0,800g
- Glicerol ............... 2,000g
- Álcool estearílico ...................... 20,000g
- Triglicéridos de ácidos cáprico/caprílico vendidos pela Sociedade DYNAMIT NOBEL sob a denominação de Miglyol 812” .......... 20,000g
- Conservantes ............................ q.s
- Água desmineralizada q.s.b.............. 100,000g
-5858.387
Ref: BR 76706S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
Neste exemplo o composto activo pode ser substituído pela mesma quantidade do composto seguinte:
- Ãcido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinâmico.
Exemplo 5 - G-el
- N-etil (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-
-5) carbonil-4 benzamida ................ - 0,500g
- Hidroxipropil celulose vendida pela
Sociedade HERCU1ES sob o nome de
Klucel HF ............................. . 2,000g
- Ãgua/etanol (50/50) qsb
100,000g
Neste exemplo o composto activo pode ser substituído por 0,05 g de ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) hidroximetil-4 cinâmico ou ainda por 0,1 g de N-etil trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7, 8 naftil-2) carbonil-4 metilcinamida.
Exemplo 6 - Creme anti-seborreíco
- Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno) vendido sob a denominação de Myrj 52 pela Sociedade ATLAS ............................ 4,000g
- Mistura de ésteres laurico de sorbitol e de sorbitano, polioxietileno a 20 moles de óxido de etileno vendido sob a denominação de ..Tween 20 pela
Sociedade ATLAS......................... l,800g
58.387
Ref: BR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique”
- Mistura de mono- e diestearato de glicerol vendido sob a denominação de GELEOL pela Sociedade
GATTEFOSSE ........................... 4,200g
- Propilenoglicol ........................ lO,OOOg
- Butilhidroxianisola .................... 0,010g
- Butilhidroxitolueno .................... 0,020g
- Álcool ceto-estearílico ................ 6,200g
- Conservantes ........................... q.s
- Perhidrosqualeno ....................... 18,000g
- Mistura de triglicéridos caprílico/ céprico vendido sob a denominação de Miglyujl 812” pela Sociedade
DYNAMIT NOBEL ........................ 4,000g
- S-carboximetil cisteina ................ 3,000g
- Trietanolamina 99% ..................... 2,5OOg
- Ácido (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) hidroximetil-4 benzóico.......... 0,100g
- Água qsp ............................... 100,000g
Exemplo 7 - Creme anti-seborreico
- Estearato de polioxietileno (40 moles de óxido de etileno) vendido sob a denominação de Myrj 52 pela Sociedade
ATLAS” ............................ 4,000g
58.387
Ref: BR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
- Mistura de ésteres láurico de sorbitol e de sorbitano, polioxietileno com 20 moles de óxido de etileno, vendido sob
I o nome de Tween 20 pela Sociedade
ATLAS................................... l,800g
- Mistura de mono- e diestearato de gli- cerol vendido sob a denominação de
GELEOL pela Sociedade GATTEFOSSE ..... 4,200g
- Propilenoglicol ....................... 10,000g
- Butilhidroxianisola....................... 0,010g
- Butilhidroxitolueno ...................... 0,020g
- Álcool cetosestearílico ......... 6,200g
- Conservantes ............................. qsp
- Perhidrosqualeno ..................... 18,000g
- Mistura de trigliceridos caprílico/ cáprico vendido sob a denominação de M.iglyol 812” pela sociedade DYNAMIT NOBEL .......................... 4,000g
- Amino-5 carboxi-5 tia-3 pentanoato de benziltio-2 etilamónio ................ 3,000g
- Ácido (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-
-5,6,7,8 naftil-2) hidroximetil-4 benzóico ................................. O,500g
- Água qsb .............. 100,000g
Exemplo 8 - Loção para os cabelos
- Propilenoglicol .......................... 20,000g
- Etanol ................................... 34,870g
- Polietilenoglicol de massa molecular 400.. 40,000g
-6116.ΛΊ.1987
58.387
Ref: HR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
- Água ...................................
- Butilhidroxianisola ....................
- Butilhidroxitolueno....................
- Ácido (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) hidro’ximetil-4 benzóico...............................
Minoxidil ..............................
4,000g
O,OlOg
0,020g
0,100g l,000g
Neste exemplo o composto activo pode ser substituído por 0,05 g de um dos compostos seguintes:
- N-etil trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 fl(-metil cinamida.
- Ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) hidroximetil-4 cinâmico.
Exemplo 9 - Gel anti-acne
- Ácido (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzóico ................ 0,100g
- Álcool isopropílico............ 40,000g
- Polímero de ácido acrílico vendido sob a denominação CARBOPOL 940 pela sociedade GOODRICH CHEMICA1 COMPANY .... l,OÓOg
- Trietanolamina 99% ..................... 0,600g
- Butilhidroxianisola .................... 0,010g
- Butilhidroxitolueno .................... 0,020g
- Tioxolona............................ 0,500g
58.387
Ref: BR 767O6S - Cde 47841
Serie 344 - Bicyclo aromatique
- Propilenoglicol .......................
8,000g
- Água purificada qsb ...................
100,000g
Neste exemplo o composto activo pode ser substituído pela mesma quantidade de N-etil trans (tetra.jnetil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 metil cinamida ou por 0,01 g de ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetrahidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinâmico.
depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado em França em 17 de Julho de 1986, sob ο N2 86 10423.

Claims (2)

  1. Processo para a preparação de novos compostos bicíclicos de fórmula geral (I) em que:
    58.387
    Ref: BR 76706S - Cde 47841
    Serie 344 - Bicyclo aromatique
    N é 0 ou 1,
    I
    R’ representa um átomo de hidrogénio, um radical OH, um radical alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ou um radical aciloxi de 1 a 4 átomos de carbono,
    R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
    Ou R* e R, tomados em conjunto formam um radical oxo (=0), metano (=CH2) ou hidroximino (=N-OH),
    R representa o radical -CH2OH ou o radical -CORy, representando Rv um átomo de hidrogénio, o radical
    -ORp ou o radical - N ° X pff representanto Rg um átomo de hidrogénio, um radical alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, mono20
    -hidroxi-alquilo, poli-hidroxi-alquilo, arilo ou aralquilo eventualmente substituído(s) ou um resíduo de um açúcar ou ainda o radical ►
    sendo, p, 1, 2 ou 3 e r' e r um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior um radical mono-hidroxi-alquilo eventualmente interrompido por um heteroátomo, um radical poli-hidroxi-alquilo, um radical arilo ou benzilo eventualmente substituido(s), um resíduo de aminoácido ou de açúcar aminado ou tomados em conjunto formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados,
    58.387
    Ref: BR 767O6S - Cde 47841
    Serie 344 - Bicyclo aromatique” um heterociclo,
    A representa um radical metileno ou dimetileno, substituído ou não por um radical alquilo inferior,
    R-j , Rg» Rj e R4 representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior,
    R-j. e tomados em conjunto podem formar um radical metileno ou dimetileno, quando A representa um radical dimetileno,
    R^ e Rg representam um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, e dos sais e dos isómeros ópticos e geométricos respectivos, caracterizado por se fazer reagir mm meio solvente orgânico um halogeneto, como por exemplo um cloreto de ácido correspondente à fórmula seguinte:
    (1) com um composto aromático correspondente a uma das fórmulas seguinte s:
    58.387
    Ref: BR 767O6S - Cde 47841
    Serie 344 - Bicyclo aromatique >
  2. (2)
    MgX em que:
    A, R} a R^ têm os significados descritos atrás sendo Rç um radical alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, e X é Br ou Cl, procedendo-se, se necessário a saponificação do ceto - éster obtido em ceto-ácido correspondente e à transformação subsequente do referido ceto-ácido em amida correspondente por acção de uma amina de fórmula:
    hn’ em que:
    r’ e r têm os significados descritos atrás ou à transformação subsequente do ceto-ácido em hidroxi-ácido ou em diol e à oxidação eventual do diol em ceto-aldeído correspondente com vista à obtenção dos compostos de fórmula (I) em que n = 1, se submeter o ceto-aldeído a uma reacção de Wittig-Horner com um fosfono-acetato de alquilo de f órmula:
    -6658.387
    Ref: BR 767O6S - Cde 47841
    Serie 344 - Bicyclo aromatique”
    I (ÀlqO)2
    II
    P - e se submeter o ceto-éster insaturado obtido em condições convencionais de reacção permitindo alcançar os diferentes significados dos radicais de fórmula (i) descritos atrás.
    2a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção de condensação, com o composto aromático (2), ser efectuada na presença de cloreto de alumínio anidro em dicloro-1,2 etano a uma temperatura compreendida entre 0 e 25s C sob agitação.
    3&.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a condensação do cloreto de ácido sobre o magnésio orgânico (2) ser efectuada no THF a uma temperatura de cerca de 02 0.
    4- .- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a preparação da amida ser efectuada na presença de N,N’-carbonil di-imidazol.
    5- .- Procesqo de acordo com a. reivindicação 1, caracterizado por a redução do ceto-ácido em hidroxi-ácido correspondente ser efectuada na presença de bòro-hidreto de sódio no T.H.F..
    6a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ceto-aldeído ser obtido por oxidação do diol com o auxílio de cloro-cromato de piridínio, resultando d referido diol de uma reacção de redução do ceto-ácido na presença de hidreto de lítio e alumínio.
    72.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção de Wittig-Horner ser realizada na presença de hidreto de sódio no T.H.F..
    82,- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os radicais alquilos inferiores e os que têm até 20 átomos de carbono serem escolhidos de entre o grupo
    58.387
    Ref: BR 76706S - Cde 47841
    Serie 344 - Bicyclo aromatique constituído pelos radicais metilo, etilo,isopropilo, butilo. terci-butilo, etil-2-hexilo, iso-octilo, dodecilo, hexadecilo e octadecilo.
    92.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 0 radical mono-hidroxi-alquilo ser 0 radical hidroxi-2 etilo, hidroxi-2 propilo ou hidroxi-2 etoxi-etilo,
    10§.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 0 radical poli-hidroxi-alquilo ser 0 radical di-hidroxi-2,3 propilo, di-hidroxi-1,3 propil-2 ou 0 resíduo do penta-eritritol.
    llâ.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 0 radical alcoxi ser 0 radical metoxi, isopropoxi, butoxi ou terci-butoxi.
    12^.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 0 radical arilo ser um radical fenilo eventualmente substituído por um átomo de halogéneo, -OH, -N02, um radical alquilo inferior, um radical trifluoro-metilo ou uma função ácido carboxílico.
    13-.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por e radical aralquilo ser 0 radical benzilo ou fenetilo.
    14â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 0 resíduo de um açucer derivar da glucose, da manose, da eritrose ou da galactose.
    15§.- proCeSSo de acordo com a. reivindicação 1, caracterizado por 0 resíduo de açucares aminados derivar da glucosamina, de galactosamina, da manosamina ou da meglumina.
    16a.- processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os radicais r’ e r tomados conjuntamente for·· marem, com 0 átomo de azoto ao qual estão ligados, um radical piperidino, piperazino, morfolino, pirrolidino, ou (hidroxi-2 etil)-4 piperazino.
    17a.- Processo de acordo com as reivindicações 8 a 15
    58.387
    Ref: BR 76706S - Cde 47841
    Serie 344 - Bicyclo aromatique caracterizado por os compostos preparados corresponderem à fórmula seguinte:
    I (II) em que:
    A, R, a R^, R' e R” tem os significados definidos na reivindicação 1.
    18a.- Processo de acordo com as reivindicações 8 a 15, caracterizado por os compostos preparados correspondemrem ã fórmula seguinte:
    (III)
    58.387
    Refi BR 767O6S - Cde 47841
    Serie 344 - Bicyclo aromatique
    I em que:
    A, R, R^ a Rg, R' e R tem os significados definidos na reivindicação 1.
    19-.- Processo de acordo com as reivindicações 8 a
    16, caracterizado por os compostos preparados corresponderem à fórmula seguinte:
    CH, CH^ Rk^/R A z (IV) X \ COR' CH3 ch3 1 em que: s A representa o radical OH^-CH^ ou o radical dimetile-
    no,
    R’ representa um radical OH e R representa um átomo de hidrogénio ou R' e R, tomados conjuntamente, formam um radical oxo (=0), e R’y representa um átomo de hidrogénio, o radical “0R’Q ou o radical / r
    -N
    Xpll representanto R’g um átomo de hidrogénio ou um’radical alquilo inferior, r’ um átomo de hidrogénio e r um radical inferi or ou um radical fenilo substituído ou r* e r” tomados conjuntamente formarem com o átomo de azoto ao qual estão ligados um radical (hi*droxi-2 etil)-4 piperazino.
    2Qã.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 15 ou de acordo com a reivindicação 17, cara-70-
    58.387
    Ref: BR 767O6S - Cde 47841
    Serie 344 - Bicyclo aromatique cterizado por o composto preparado corresponder à fórmula seguinte:
    I (v) em que:
    A representa o radical CH^ - CH^ ou o radical dimetileno,
    R’ representa um radical OH e R um átomo de hidrogénio ou R’ e R, tomados conjuntamente, formam um radical oxo (=0),
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical metilo, // r' e R’r7 renresenta -0R’o ou o radical -N
    7 8 χ rn representando Ή,’θ um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior,
    R' um átomo de hidrogénio e r um radical alquilo inferior.
    21&.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 19, caracterizado por os compostos preparados serem escolhidos de entre o grupo:
    (1) (tetrametil-5,5,8,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzoato de metilo, (2) ácido (tetrametil-5,5,8,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzóico,
    -7116. JUL.19R7
    58.387
    Ref: BR 767O6S - Cde 47841
    Serie 344 - Bicyclo aromatique (3) (metano-5,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzaldeído, (4) (tetrametil-5,5,8,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzaldeído, (5) (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzo· ato de metilo, (6) ácido (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benzoico, (7) (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 benza' deído, (8) (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5)-l (hidroximetil-4 fenil)-l metanol, (9) ácido (tetrametil-5,5,8,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) hidroxi-metil-4 benzoico, (10) ácido (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) hidroximetil-4 benzoico, (11) (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) hidroxi-metil-4 benzoato de metilo, (12) N-etil (tetrametil-5,5,8,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzamida, (13) N-etil (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil· -4 benzamida, (14) trans (metano-5,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinamato de etilo, (15) ácido trans (metano-5,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinâmico, (16) trans (tetrametil-5,5,8,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinamato de etilo, (17) ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 cinâmico, (18) trans (tetrametil-5,5,8,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 X-metil cinamato de etilo, (19) ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 X-metil cinâmico,
    58.387
    Ref: BR 76706S - Cde 47841
    Serie 344 - Bicyclo aromatique (20) trans (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 X-metil cinamato de etilo, (21) ácido trans (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) car· bonil-4 'X, -metil cinamico, (22) trans (tetrametil-5,5,8,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) hidroxi-metil-4X-metil cinamato de etilo, (23) ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetra-hidro-5,6,
    7.8 naftil-2) hidroxi-metil-4 χ-metil cinamico, (24) N-etil trans (tetrametil-5,5,8,8 tetra-hidro-
    5.6.7.8 naftil-2) hidroxi-metil-4 X-metil cinamida, (25) N-etil trans (tetrametil-5,5,8,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4X -metil cinamida, (26) N-etil trans (pentametil-1,1,2,3,3 indanil-5) carbonil-4 X-metil cinamida, (27) trans (tetramêtil-5,5,8,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) hidroxi-metil-4 cinamato de etilo, (28) ácido trans (tetrametil-5,5,8,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) hidroxi-metil-4 cinamico, (29) (hidroxi-2 etil)-4’ piperazino (tetrametil-5,5,
    8.8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzamida, (30) N-(di-trifluoro-metil-3,5 fenil-1) (tetrametil-5,5,8,8 tetra-hidro-5,6,7,8 naftil-2) carbonil-4 benzamida,
    22a.- Processo para a preparação de um medicamnnto, caracterizado por se incorporar um composto de fórmula (i), de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.
    23^.- Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por 0 medicamento ser administrado numa dose», diária de cerca de 2/g/kg a 2 mg/kg de peso corporal.
    24§.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar um veículo apropriado, para uma administração por via enteral, parenteral, tópica ou ocular, e pelo menos um composto de fórmula (l) quando preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.
    -7310
    58.387
    Ref: BR 767O6S - Cde 47841
    Serie 344 - Bicyclo aromatique
    25â.- Processo de acordo com a reivindicação 24, cara· cterizado por a composição se apresentar sob uma forma apropriada para uma aplicação tópica ou ocular contendo entre 0,0005 e 5% em peso de um composto de fórmula (i).
    262.- Processo para a preparação de uma composição cosmética para a higiene corporal e capilar,caracterizado por se incorporar um veiculo cosmético apropriado, pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.
    272.- Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por se incorporar 0 composto de fórmula. (I) numa concentração compreendida entre 0,0005 e 2% e de preferência entre 0,01 e 1% em peso.
    .282,- processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 ou 26, caracterizado por se incorporar além disso, pelo menos, um aditivo inerte ou um aditivo farmaco-dinamicamente ou cosmeticamente activo tal como um agente hidratante, um agente ariti-seborreíco, um agente anti-acne, um antibiótico, um agente que favorece o crescimento dos cabelos, um agente anti-inflamatório, um carotenoide, um agente antipsoriático, um agente de sabor, um agente conservador, um agente estabilizador, um agente regulador de humidade, um agente regulador de pH, um agente modificador de pressão osmótica, um agente emulsionante, um filtro UV-A ou UV-B ou um anti-oxidante.
PT85339A 1986-07-17 1987-07-16 Processo para a preparacao de novos derivados biciclicos aromaticos, sua utilizacao em medicina humana e veterinaria e em cosmetica PT85339B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8610423A FR2601670B1 (fr) 1986-07-17 1986-07-17 Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT85339A PT85339A (fr) 1987-08-01
PT85339B true PT85339B (pt) 1990-04-30

Family

ID=9337517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT85339A PT85339B (pt) 1986-07-17 1987-07-16 Processo para a preparacao de novos derivados biciclicos aromaticos, sua utilizacao em medicina humana e veterinaria e em cosmetica

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4833240A (pt)
EP (1) EP0260162B1 (pt)
JP (1) JP2731148B2 (pt)
AT (1) ATE58367T1 (pt)
AU (1) AU597396B2 (pt)
CA (2) CA1296352C (pt)
DE (2) DE3766198D1 (pt)
DK (1) DK171965B1 (pt)
ES (1) ES2002463T3 (pt)
FI (1) FI89261C (pt)
FR (1) FR2601670B1 (pt)
GR (2) GR880300123T1 (pt)
IE (1) IE62598B1 (pt)
NO (2) NO167141C (pt)
NZ (1) NZ221112A (pt)
PT (1) PT85339B (pt)
ZA (1) ZA875261B (pt)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU86387A1 (fr) * 1986-04-04 1987-12-07 Oreal Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique
FR2599031B1 (fr) * 1986-05-23 1988-07-22 Oreal Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US4981508A (en) * 1989-01-23 1991-01-01 Uniroyal Chemical Company, Inc. 1,4-benzoxazin-3-one substituted uracils
US4877912A (en) * 1989-01-27 1989-10-31 Union Camp Corporation Process for preparing 1,1,3,4,4,6-hexamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene
US4877915A (en) * 1989-01-27 1989-10-31 Union Camp Corporation Process for preparing polyalkyl tetrahydronaphthalenes
US4877916A (en) * 1989-01-27 1989-10-31 Union Camp Corporation Process for preparing polyalkyl tetrahydronaphthalenes
US4877914A (en) * 1989-01-27 1989-10-31 Union Camp Corporation Process for preparing polyalkyl tetrahydronaphthalenes
US4877913A (en) * 1989-01-27 1989-10-31 Union Camp Corporation Process for preparing polyalkyl tetrahydronaphthalenes
US4877911A (en) * 1989-01-27 1989-10-31 Union Camp Corporation Process for preparing polyalkyl tetrahydronaphthalenes
US5194664A (en) * 1989-02-10 1993-03-16 Basf Aktiengesellschaft Aromatic keto compounds, the preparation thereof, and drugs and cosmetics containing these
DE3903992A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Aromatische ketoverbindungen, ihre herstellung und arzneimittel sowie kosmetika daraus
ES2149814T3 (es) * 1992-04-22 2000-11-16 Ligand Pharm Inc Compuestos que tienen selectividad para los receptores de retinoides x.
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5962731A (en) * 1992-04-22 1999-10-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
BR9307528A (pt) * 1992-11-25 1999-08-31 Jolla Cancer Research Foudatio Processo para inspecionar subst‰ncia quanto à capacidade de afetar a formação de homodìmero em receptor de retinóide x, processo para inspecionar subst‰ncia quanto à capacidade de induzir seletivamente a formação de heterodìmero em receptor de retinóide x, processo para inspecionar subst‰ncia quanto à capacidade de afetar a capacidade de um homodìmero, em um receptor de retinóide x, se ligar ao dna, processo para inspecionar um elemento de resposta quanto à capacidade de se ligar a um homodìmero em receptor de retinóide x, homodìmero em receptor de retinóide x, composto aromático bicìclico, processo para inibir atividade de heterodìmero em receptor de retinóide x, processo para promover transcrição de um gene ativado por homodìmero em receptor de retinóide em uma célula, processo para inibir atividade de homodìmero em receptor de retinóide x, processo para determinar maior probabilidade de patologia, processo para tratar patologia, processo para ativar seletivamente formação de homodìmero em receptor de retinóide x em uma célula, processo para promover a formação de homodìmero em receptor de retinóide x em uma célula, composição farmacêutica, processo para modular expressão de gene, e processo para tratar paciente
PT678086E (pt) * 1993-01-11 2000-05-31 Ligand Pharm Inc Compostos com selectividade para receptores de retinoides x
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
WO1995033745A2 (en) * 1994-06-07 1995-12-14 Sri International Novel compounds useful in modulating gene expression of retinoid responsive genes and/or having anti-ap-1 activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5610185A (en) * 1995-02-17 1997-03-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for the treatment of hyperproliferative epithelial skin diseases by topical application of hydroxylated aromatic protein cross-linking compounds
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
EP1336600A3 (en) 1995-10-06 2004-07-07 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Dimer-selective RXR modulators and methods for their use
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
FR2746101B1 (fr) 1996-03-14 1998-04-30 Composes bicycliques-aromatiques
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) * 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) * 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
FR2755965B1 (fr) 1996-11-19 1998-12-18 Cird Galderma Composes biaromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US6534545B1 (en) 1997-09-25 2003-03-18 Galderma Research & Development Unsaturated derivatives at the 4-position of 6-tert-butyl-1,1-dimethylindane and their use in human and veterinary medicine and cosmetics
FR2768731B1 (fr) * 1997-09-25 1999-12-10 Cird Galderma Derives insatures en position -4 du 6-tert-butyl-1,1- dimethylindane et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique
FR2779720B1 (fr) * 1998-06-12 2002-08-16 Galderma Rech Dermatologique Nouveaux composes diarylselenures et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetologie
AU4676999A (en) * 1998-06-12 1999-12-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
CZ2002711A3 (cs) 1999-08-27 2003-11-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulátory androgenních receptorů, způsoby jejich výroby a způsoby jejich použití
CA2383565A1 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
US6313107B1 (en) * 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) * 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
FR2848451B1 (fr) * 2002-12-17 2007-01-12 Galderma Res & Dev Procede de stabilisation chimique d'un retinoide solubilise et composition aqueuse obtenue selon le procede comprenant au moins un retinoide sous forme salifiee
CA2510038A1 (en) * 2002-12-17 2004-07-01 Galderma Research & Development, S.N.C. Process for the chemical stabilization of a solubilized retinoid in a solvent using a base
US9050310B2 (en) * 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
EP3044216B1 (en) 2013-08-20 2022-02-23 University of Washington through its Center for Commercialization Novel and specific inhibitors of cytochrome p450 26 retinoic acid hydroxylase
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas
EP3687482A1 (en) * 2017-09-28 2020-08-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Cosmetic compositions and method of treating the skin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763233A (en) * 1971-08-17 1973-10-02 Sandoz Ag 7-substituted-hexahydro pleiadenes
JPS59196839A (ja) * 1983-04-21 1984-11-08 Sankyo Co Ltd フエニル酢酸誘導体
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
LU86387A1 (fr) * 1986-04-04 1987-12-07 Oreal Composes aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medicine humaine et veterinaire et en cosmetique
FR2599031B1 (fr) * 1986-05-23 1988-07-22 Oreal Nouveaux composes naphtyl aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
ATE58367T1 (de) 1990-11-15
US4833240A (en) 1989-05-23
ES2002463T3 (es) 1994-01-16
GR880300123T1 (en) 1988-12-16
NO902453D0 (no) 1990-06-01
JP2731148B2 (ja) 1998-03-25
PT85339A (fr) 1987-08-01
NO168031B (no) 1991-09-30
NO167141C (no) 1991-10-09
FR2601670B1 (fr) 1988-10-07
NO902453L (no) 1988-01-18
NO872983D0 (no) 1987-07-16
ZA875261B (en) 1988-03-30
JPS6330433A (ja) 1988-02-09
NO167141B (no) 1991-07-01
CA1296352C (fr) 1992-02-25
AU597396B2 (en) 1990-05-31
FR2601670A1 (fr) 1988-01-22
AU7590387A (en) 1988-02-04
DK370787A (da) 1988-01-18
DE3766198D1 (de) 1990-12-20
NZ221112A (en) 1990-08-28
DK171965B1 (da) 1997-09-01
EP0260162A1 (fr) 1988-03-16
DK370787D0 (da) 1987-07-16
FI873148A (fi) 1988-01-18
DE260162T1 (de) 1988-09-01
FI89261C (fi) 1993-09-10
ES2002463A4 (es) 1988-08-16
FI873148A0 (fi) 1987-07-16
NO872983L (no) 1988-01-18
GR3001455T3 (en) 1992-10-08
FI89261B (fi) 1993-05-31
IE871922L (en) 1988-01-17
IE62598B1 (en) 1995-02-08
EP0260162B1 (fr) 1990-11-14
CA1328605C (fr) 1994-04-19
NO168031C (no) 1992-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT85339B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados biciclicos aromaticos, sua utilizacao em medicina humana e veterinaria e em cosmetica
US5098895A (en) Benzonaphthalene derivatives, a process for their preparation and their use in therapeutic and cosmetic compositions
DE3708060C2 (de) Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen
AU597329B2 (en) Benzamido-aromatic derivatives, process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
US4826969A (en) Bicyclic naphthalenic derivatives, a process for preparing the same and human or veterinary medicines and cosmetic compositions containing said derivatives
US4876381A (en) Naphthalene derivatives possessing a retinoid-type action, processes for their preparation, and medicinal and cosmetic compositions containing these derivatives
US4581380A (en) 2,6-disubstituted naphthalene derivatives, a process for preparing the same and pharmaceutical and cosmetic compositions containing the same
JPH029841A (ja) 芳香族エステル及びチオエステル
US4898864A (en) Bicyclic aromatic compounds, a process for their preparation and their use in cosmetics and human and veterinary medicine
USRE33533E (en) Polycyclic heterocyclic compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine
BE1001948A5 (fr) Composes aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique.
US5468897A (en) Bi-aromatic esters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions
US4892940A (en) Aromatic naphthyl compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine and in cosmetic compositions
US5212203A (en) Aromatic benzamido compounds; their preparation and their use in human or veterinary medicine or in cosmetic preparations
US5075331A (en) Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions
GB2188634A (en) New chroman and thiochroman derivatives
DK170399B1 (da) Naphthalenderivater af benzonorbornen, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler og kosmetikpræparater indeholdende sådanne forbindelser
DE3605309C2 (de) Ungesättigte cycloaliphatische Derivate und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen
US5194663A (en) Aromatic derivatives of butyric acid, a process for their preparation and their use in cosmetics and in human and veterinary medicine

Legal Events

Date Code Title Description
MM3A Annulment or lapse

Effective date: 20060612