BE1001948A5 - Composes aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique. - Google Patents

Composes aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique. Download PDF

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BE1001948A5 BE8700351A BE8700351A BE1001948A5 BE 1001948 A5 BE1001948 A5 BE 1001948A5 BE 8700351 A BE8700351 A BE 8700351A BE 8700351 A BE8700351 A BE 8700351A BE 1001948 A5 BE1001948 A5 BE 1001948A5
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methyl
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Gerard Malle
Serge Restle
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Abstract

Composés aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Composés aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique 
La presente invention a pour objet de nouveaux composés aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation. en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique. 



   Les composés selon l'invention présentent une   activiste   dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immuno allergique et dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, ainsi qu'une activité anti-tumorale. En outre ces composes peuvent être utilises dans le traitement de   l'aeopie   qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatolde. 



   Ces composés possèdent également une bonne activité sur les germes impliqués dans   l'acne.   



   Enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique notamment dans le traitement des corneopathies. 



   Les composes aromatiques selon l'invention peuvent être 
 EMI1.1 
 représentés par la formule générale suivante : 
 EMI1.2 
 R'R" '2 \ 6 T. [f rffr h'" s a t dans laquelle l le; R 5 n est 0 ou 1 1) Lorsque n=1   R'represence   un atome d'hydrogene ou un radical alkoxy ayant de 
 EMI1.3 
 1 à 4 atomes de carbone,   R"représente   un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical acyloxy ayant de   1   à 4 atomes de carbone. un radical alkoxy ayant de   1   à 4 atomes de carbone ou encore un radical amino   (MH),   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (=O), methano (=CH2) ou hydroxy-imino   (=N-OH),   
 EMI2.1 
 R. représente le radical-CH-OH ou le rad1cal -CORIO. 
 EMI2.2 
 



  , R10 représentant un atome d'hydrogène. le radical -ORll ou ¯nor 'ru 
Rll représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifie, ayant de   1   à 20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle 
 EMI2.3 
 éventuellement substitué (5) ou un reste d'un sucre ou encore le 
 EMI2.4 
 radical- (CH.

   J-N \ rel 
 EMI2.5 
 p étant 1, 2 ou 3 et r'et rlf représentant un atome d'hydrogene, un radical alkyle mférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitués), un reste d'aminoacide ou de sucre amine ou pris ensemble forment un hétérocycle, 
 EMI2.6 
 R-, R-, R,, R, ec R, represenCenc un atome d'hydrogène, -OH. un radical alkyle,   lineaire   ou ramifie, ayant de   1   à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle, cycloalcényle, phényle éventuellement substltué ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes : (i)-X-C6H5 (ii)-X-R 
 EMI2.7 
 ou (iii) -NHCOR13 dans lesquelles :

   X represente-O-,-S-,-SO-,-SO-ou-OCO-, R12 représente un radical alkyle ou fluoroalkyle   inferieur,   et R13 représente un radical alkyle ou phényle, 
 EMI2.8 
 au moins un des radicaux R2 à R6 étant dlfférent cl I un atome o d'hydrogène, R-, R-et R represencenc un atome d'hydrogène ou le radical 7 o 7 méthyle, R-et R-pris ensemble peuvent former, avec le noyau 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 benzénique, un cycle naphtalenique,   a   l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle lorsque R4 représente un radical méthyle ou un radical OH ou un radical-OH3, quand   R, R, R   et R6 représentent un atome d'hydrogène ou quand R6 represente un radical hydroxyle, 2) Lorsque n=O   R'represente   un atome d'hydrogène,

  
R" repréente un radical OH ou R'et   R",   pris ensemble, forment un radical oxo (=0), 
 EMI3.1 
 R. represente le radical-CHOH,-CH=0ou-COOR., R., ecanc un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. 



     R   et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone,   Rus représente   (i) soit un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et dans ce cas, R4 représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alkoxy. 



   (ii) soit un atome d'hydrogène et dans ce cas, R4 représente un radical alkyle inférieur, 
 EMI3.2 
 R6 représente un atome d'hydrogène u et R7 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle,   A   l'exclusion des composes de formule (I), dans laquelle R4 représente le radical OH et R3 et   Re   représentent un radical tertiobutyle, et les sels desdits composés aromatiques ainsi que leurs isomères optiques et géométriques. 



   Par radical alkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de   1   à 6 atomes de carbone. 



   Parmi les radicaux alkyles inferieurs et ceux ayant jusqu'a 20 atomes de carbone on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, isooctyle, dodecyl, hexadécyle et octadécyle. 



   Par radical monohydroxyalkyle on doit entendre un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone notamment un radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle. 



   Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux dihydroxy-2, 3 propyle,   dihydroxy-l. 3   propyle ou 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 le reste du pentaerythritol. 



   Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, -OH , -NH2 , un radical alkyle   Interieur,   un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique. 



   Comme radical aralkyle préféré on peut citer le radical benzyle ainsi que le radical   phenethyl.   



   Par reste d'un sucre, on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose. 



   Par reste d'amino-acide, on doit entendre un reste dérivant par exemple de la méthionine ou de   l'#035 ou ss-alanine.   



   Parmi les restes de sucres aminés on peut citer ceux dérivant de glucosamine, de   galactosamine   ou de mannosamine. 



   Par radical cycloalkyle on doit entendre les radicaux ayant de 5 à 12 atomes de carbone notamment les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et adamantyle,
Par radical cycloalcényle, on doit entendre de préférence les radicaux cyclohexen-1 yle et cyclopenten-l yle. 



   Parmi les radicaux fluoroalkyles préférés on peut citer les radicaux trifluorométhyle et pentafluoroéthyle,
Lorsque les radicaux   r'et     r" pr1s ensemble   forment un 
 EMI4.1 
 hétérocycles celui-ci est de preference un radical piperidin, piperazin, morpholin pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino. 



  Quand les composes selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc, ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide mineral ou organique notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine. 



   En fonction de la formule (I) ci-dessus les composés de la présente demande peuvent etre des   derives   benzéniques ou des dérivés napthaléniques correspondant aux formules (II) et (III) suivantes : 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 dans laquelle :
R1 à R7 , R' et R" ont les mêmes significations que celles données pour la formule (I), lorsque   n=0,   
 EMI5.2 
 dans laquelle : 
 EMI5.3 
 Rl à R6. Riet RU ont les mêmes significations que celles données pour la formule (I) lorsque n=l. 



  11 est à noter que ces composés de formule (III) présentent une bonne stabilité à la lumière et   a   l'oxygène. 



   Parmi les composés de formule (II) ceux particulièrement préférés correspondent à la formule (IV) suivante : 
 EMI5.4 
 dans laquelle;
R' représente un atome d'hydrogène, 
 EMI5.5 
 R" représente un radical OH ou R'et R" pris ensemble forment un radical oxo (=O),   R'represente   le radical-CH2OH,-CH=O ou-COOR'11 

 <Desc/Clms Page number 6> 

   R'11   11 étant un atome d'hydrogene ou un radical alkyle inférieur,
R'2 R'3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et R'S représente (i) soit un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et dans ce cas R'4 représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alkoxy, (ii) soit un atome d'hydrogène et dans ce cas    R'4   représente un radical alkyle   Interieur,

     à l'exlusion des composés de formule (IV) dans laquelle   R'4   représente le radical OH et R'3 et R'5   representent   un radical tertiobutyle. 



   Parmi les composés de formule (III) ceux particulièrement préférés correspondent aux formules (V) et (VI) suivantes : 
 EMI6.1 
 dans laquelle :   R'lO   10 représente -OR'11 ou -NHR'11 , R'11 représetant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, '2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R"4 représente un radical alkyle   inferieur,   de préférence un 
 EMI6.2 
 radical isopropyle ou tertiobutyle, ou un radical cycloalkyle de préférence le radical cyclobexyle. 
 EMI6.3 
 



  "An' ., A jk, , 1 0 COR&num; 10 p, e f dans laquelle : 
 EMI6.4 
 R'-represente-OR'.ou-NHR',,R*. Tepresentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.   R"et   R'6 représentent un atome   d'hydrogens   ou un radical alkyle   inferieur,   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
R'3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un radical adamantyle, et   R') represente   un radical alkyle inférieur ou un radical phényle. 



   Parmi les composés de formule (I) selon l'invention on peut notamment citer les suivants : - le (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de   méthyle-2,   
 EMI7.1 
 l'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 triméthyl-2, 3, 6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (méthoxy-4 triméthyl-2, 3, 6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (tertiobutyl-4 benzoyl) -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le N-ethyl (tertiobutyl-4 benzoyl) -6 naphtalène carboxaide-Z, - 1' (adamantyl-3 m6thoxy-4 benzoyl)-6 naphtal6ne carboxylate de méthyle-2,   - l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène   carboxylique-2,   - le (methoxy-4 benzoyl)-6 naphtalene   carboxylate de méthyle-2,

   - le (cyclohexyl-4 benzoyl) -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 phényl-3 benzoy)-6 naphtalène carboxylate de   méthyle-2. 



  - l'acide (mthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène   carboxylique-2, - le (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de   méthyle-2.   



    - l'acide [(diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl] -6 naphtalène   carboxylique-2, 
 EMI7.2 
 - le (diisopropyl-2, 4 phenyl) hydroxyméthyl -6 naphtalène carbinol-2, - l'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2, 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 - le (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, - l'acide (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4 benzolque, - l'acide (diisopropyl-2, 4 phényl) hydroxyméthyl-4 benzolque, - le (diisopropyl-2, 4 phényl)-l (hydroxyméthyl-4 phényl)-l méthanol, - le (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4 benzaldéhyde, - le (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4, X-mechyl cinnamate d'éthyle. 



  - l'acide (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4-méthyl cinnamique, - l' (adamantyl-3 methoxy-4 phenyl) hydroxymethyl-4Jbenzoat : e de méthyle. 



  - l'acide t (adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthylt-4 benzolque,. 



  - l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl) -4 benzo ! que, - l'acide (adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzolque, - l' (adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, - le (ditertiobutyl-3JS hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, et - l'acide (ditertiobutyl-3. 5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzolque. 



  La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus. 



  Les composés de formule (II) dans laquelle R* et R"fonnent : ensemble un radical oxo et neo sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant : 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 R..   alkyle de 1 à 20 C 
L'acide alkoxycarbonyl-4   benzolque     (l)   de depart est obtenu par oxydation du formyl-4 benzoate d'alkyle de préférence du formyl-4 benzoate de méthyle qui est un produit commercial. 



   Le chlorure d'acide correspondant est prepare par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de preparation des chlorures d'acides. 



   La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxy 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 carbonyl-4 benzolque () sur le dérivé benzénique (3) est effectuée dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, c'est-à-dire en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans un solvant organique tel que le   dichloro-l, 2 éthane à   une température comprise entre 00 et   250C   sous agitation. 
 EMI10.2 
 



  A partir de l'ester (4) on accède par saponification à l'acide correspondant (5) qui peut ensuite être transformé en amide - < de formule (6) par action d'une amine de formule HN en presence \ r" de   N, N'-carbonyldiimidazole   (CDI). 



   Pour certaines significations de Rll de la   formule (I)   en particulier lorsque    RU   représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer l'acide (5) ä partir 
 EMI10.3 
 de l'ester méthylique () (R-CH) eC ensuite d'estérifier l'acide ainsi obtenu en ester de l'alcool choisi selon, les méthodes connues. 



   Lorsque dans les composes de formule (I) n=l, ceux-ci sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant : 
 EMI10.4 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
Le cet-acide (5) est réduit en présence d'hydrure de lithium aluminium en diol correspondant   (Z)   qui est alors oxydé en présence de   chlorochromate   de pyridinium (PCC) pour conduire au céto-aldéhyde (8), Ce dernier, par réaction de Wittig-Horner avec un phosphono acetate d'alkyle, substitué ou non, conduit en presence d'hydrure de sodium dans un solvant organique tel que le THF, à l'ester insaturé de formule (9). 



   L'ester de formule (9) peut ensuite etre transforme comme précédemment en acide correspondant puis en amide par action d'une 
 EMI11.1 
 amine de formule HN,, % r" 
Les composés de formule (II) dans laquelle R'=H et R"=OH sont obtenus à partir des dérivés cétoniques, par reduction au borohydrure de sodium dans le THF ou le methanol. 



   Les composes de formule (II) dans laquelle   R''=R" H   sont obtenus par reduction au zinc des dérivés cétoniques. dans l'acide acétique, en presence d'acide chlorhydrique. 



   Ces réactions de réduction du carbonyle doivent bien entendu être compatibles avec la nature des différents substitutants 
 EMI11.2 
 (R2 à R7) ainsi qu'avec le radical Ru. il peut être souhaitable d'en assurer la protection éventuelle, toutefois la réduction du carbonyle ne soulève aucune difficulté lorsque Rl=-C02H. 



   Les dérivés acyloxy des composés de formule (II) (R'=H et R"=acyloxy   Ci-c4)   sont obtenus en faisant réagir une forme activée d'acide tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide sur un composé de formule (II) dans laquelle R'=H et R"=OH. 



   Les dérivés alkoxy des composés de formule   (II)     (R'"H   et R"-alkoxy   Cl-C4)   sont de même obtenus à partir des composés de formule (II) (R'=H et R"=OH) selon les méthodes connues. 



   Pour la préparation des dérivés acyloxy et alkoxy il est préférable que le radical RI soit une fonction ester, acide ou amide. 



   Les composés de formule (III) dans laquelle   R'et   R" forment ensemble un radical oxo sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant : 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 X = Br ou Cl et R11 = alkyle C1 - C20
L'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (10) de départ est obtenu par réaction de monosaponification du naphtalène   dicarboxylate     d'alkyle-2. 6   de preference à partir du naphtalène dicarboxylate de méthyle-2,6 qui est un produit commercial. Le chlorure d'acide correspondant   (l ) est préparé   par action du chlorure de thionyle selon la methode classique de préparation des chlorures d'acides. 



   La réaction de condensation du chlorure de l'acide 

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 alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (11) peut être réalisée soit sur le dérivé benzénique (12) dans les conditions de la reaction de Friedel-Crafts, soit sur le magnésien du dérivé halogéno benzénique (13). 



   Les conditions de la réaction de Friedel-Crafts sont les mêmes que celles données ci-dessus pour la préparation des composes de formule (4). La préparation du magnésien du dérivé halogéno benzénique   (. ! 1) est réalisée   dans le THF anhydre au reflux et la condensation du chlorure d'acide est réalisée à une température d'environ 0 C dans le même solvant. 



   Selon les mêmes méthodes que celles décrites ci-dessus pour les composés de formule (II) on peut accéder aux autres composés de formule (III) à savoir les composes des formules   (15)   et (16) ainsi qu'aux composes de formule (III) dans laquelle   R'et R",   pris ensemble, sont différents d'un radical oxo. 



   La présente invention a également pour objet, à titre de médicament, les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus. 



   Ces composés sont actifs dans le. test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape stripping", chez le rat nu (M. Bouclier et al, Dermatologica 169 n 4 (1984)). Ce test est admis comme mesure d'une action antiproliferative. 



   Ces composes conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres,   à.   composante inflammatoire et/ou immunoallergique notamment : - les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes. les acnes séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, - les formes étendues   etlou   sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, - la maladie de Darier, - les kératodermies palmo-plantaires, 

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 - les leucoplasies et etats leucoplasiformes, le lichen plan, - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues. 



   Ils sont également actifs dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumatolde, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que de certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux   cornéopathies.   



   La   presente   invention a donc egalement pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels, ou un de ses isomères optiques ou géométriques. 



   La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle 
 EMI14.1 
 composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels   et/ou   un de ses isomeres optiques ou géométriques. 



   Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2pg/kg à 2mg/kg de poids corporel. 



   Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état disperse dans le véhicule. 



   L'administration peut   tre   effectuée par voie enterale, parenterale, topique ou oculaire. Par voie enterale, les médicaments peuvent se presenter sous forme de comprimes. de gelules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'emulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. 



   Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de cremes. de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou 

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 encore de suspensions. 



   Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. 



   Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. 



   Les compositions par voie topique ou oculaire contiennent de préférence de   0, 0005 a   environ   5%   en poids d'au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, par rapport au poids total de la composition. 



   Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans 1'hygiène corporelle et capillaire et   notamment   pour le traitement des peaux à tendance acnéique pour la repousse des cheveux,   l'anti-chute,   pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la prévention et le traitement des effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement seches. 



   La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels et/ou un de ses isomeres, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, creme, savon ou shampooing. 



   La concentration en composé de formule (I), dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0, 0005 et   2%   en poids et de préférence entre 0, 01 et 1% en poids. 



   Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou   cosmétiquement   actifs et notamment : des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée ; 
 EMI15.1 
 des agents antiséborrhéiques ou antiacneiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cysteamine, leurs sels et leurs derives, la tioxolone ou le peroxyde de benzoyle ; des antibiotiques comme l'erythromycin et ses esters, la néomycine, les tétracyclines et les polyméthylène-4,5 isothiazolones-3;

   des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses   derives,   le Diazoxide   (chloro-7   methyl-3 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 benzothiadiazlne-1, 2, 4 dioxyde-1, 1) et le Phénytoin (diphenyl-5, 5 imidazolidine dione-2, 4) ; des agents anti-inflammatoires stéroIdiens et non stéroldiens ; des carotenoldes et, notamment le 5-carotine ; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 et triynolque-5, 8, 11 ainsi que leurs esters et amides. 



   Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents   regulateurs   d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnant, des filtres UV-A et 
 EMI16.2 
 UV-B, des anti-oxydants tels que de l' (-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le   butylhydroxytoluene.   



   On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant. 



   EXEMPLES DE PREPARATION EXEMPLE   1   Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. 



   (Composé de formule V dans laquelle R'10=-OCH3, R'2=R"4=isoC7H7). 



   A une suspension de 1, 62g (lOmmoles) de 
 EMI16.3 
 m-diisopropylbenzène et de 2, 49g (10 mmoles) de chlorure de l'acide methoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de   dichloro-l, 2 éthane   anhydre, on ajoute par portions 1, 87g (14 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 4h à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulee. La phase organique est décantée, La phase aqueuse est extraite deux fois 
 EMI16.4 
 à l'aide de 70cm3 de dichloroethane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées.

   Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un mélange 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 toluène/dichlorométhane 60/40 suivie d'un réempâtage dans l'éther isopropylique. Après filtration et séchage on obtient 1, 2g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 sous forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est   de 71-7) OC.   
 EMI17.2 
 



  1 Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue. 



  Analyse elementaire : C-H., eO 
 EMI17.3 
 
<tb> 
<tb> cz <SEP> H% <SEP> 0%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 80,40 <SEP> 6,75 <SEP> 12,85
<tb> Trouvé: <SEP> 80,16 <SEP> 7,00 <SEP> 13,13
<tb> 
 
 EMI17.4 
 EXEMPLE 2 Preparation de l'acide (diisopropyl-2, 4 benzoyl) -6 naphtalène carboxylique-2. 



  (Compose de formule V dans laquelle : R'-OH, R''=R",=isoC..H). 



  Une suspension de 0, 9g (2, 4 mmoles) de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalene carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple   1   est agitée 2h dans un   melange   de 15cm3 d'alcool et 15cm3 de potasse aqueuse 6N chauffée au reflux. Après addition de 50cm'd'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse 
 EMI17.5 
 ainsi obtenue est diluée à 200cm3, refroidie entre 0 et 5*'C puis acidifiée par 15cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lave A l'eau et séché à 80 C sur potasse. 



   Après recristallisation dans l'ether isopropylique, on obtient 0, 5g de cristaux blancs d'acide   (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-6   naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 187-189 C. 



   Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue. 
 EMI17.6 
 



  Analyse elementaire : C24H2403 
 EMI17.7 
 
<tb> 
<tb> CI <SEP> H% <SEP> 0%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 79,97 <SEP> 6,71 <SEP> 13,32
<tb> Trouve <SEP> : <SEP> 79,94 <SEP> 6,72 <SEP> 13,25
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 EXEMPLE 3 Preparation du (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 napthalène carboxylate de méthyle-2. 



  (Composé de formule VI dans laquelle R'10=-OCH3, 
 EMI18.1 
 R"R'=R'=-CH, R' =-CH). 



   A une suspension de 1, 5g (10 mmoles) de   trimethyl-2, 3, 5   anisole et de 2, 5g (10 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalene carboxylique-2 dans   80cm3   de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 1, 87g (14 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant trois heures à température ambiante puis versé dans 100cms d'eau glacée acidulee. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois par   100cm   de dichloroéthane. Les phases de   dichloroéthane   sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, à l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice dans un melange toluène/dichlorométhane 60/40.

   Après évaporation et séchage 
 EMI18.2 
 on obtient 1, 2g de (méthoxy-4 triméthyl-2, 3. 6 benzoyl) -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 sous forme d'une poudre jaune dont le point de fusion est de 144-145 C. 



   Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue. 
 EMI18.3 
 



  Analyse élémentaire : C23H2204 
 EMI18.4 
 
<tb> 
<tb> C% <SEP> H% <SEP> O%
<tb> Calculé: <SEP> 76,22 <SEP> 6,12 <SEP> 17,66
<tb> Trouvé: <SEP> 76,30 <SEP> 6,09 <SEP> 17,50
<tb> 
 EXEMPLE 4 
 EMI18.5 
 Préparation de l'acide (méthoxy-4 triméthyl-2, 3, 6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2. 



  (Composé de formule VI dans laquelle:R'=-OH,R"''R, *=R',''-CH lo= 2 3-R'6-CH3' R' -CH). 



  Une suspension de Q, 98g (2, 7 mmoles) de (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 3 est agitée 2h dans un mélange de 20cm3 d'alcool et 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 20cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 60cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase 
 EMI19.1 
 aqueuse obtenue est diluée à 300cm3, refroidie entre 0 et 5 C puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et   : seche a 80'*C   sur potasse. 



   Après recristallisation, d'abord dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle puis dans un melange   hexane/acetona,   on obtient 0, 71g de cristaux blancs d'acide (méthoxy-4 triméthyl-2,3,6 
 EMI19.2 
 benzoyl) -6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 260"C. 



  Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue. 



  Analyse élémentaire : C22H2004 
 EMI19.3 
 
<tb> 
<tb> C% <SEP> HX <SEP> 0%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 75,84 <SEP> 5,79 <SEP> 18,37
<tb> Trouvé: <SEP> 75,64 <SEP> 5,87 <SEP> 18,50
<tb> 
 EXEMPLE 5 Préparation du   (tertiobutyl-4   benzoyl) -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. 



  (Composé de formule V dans laquelle : R'10=-OCH3 , R'2=H, R"4= tert. 
 EMI19.4 
 C). 



   A une suspension de 1, 61g (12 mmoles) de tertiobutylbenzène et de 3g (12 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1, 2 ethane anhydre, on ajoute par portions   3, 2g   (24 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h   a   temperature ambiante puis versé dans   looms   d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite encore une fois à l'aide de 100cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puls concentrées. Le solide brut obtenu est recristallisé deux fois dans le méthanol puis une fois dans l'isopropanol.

   Après séchage, on obtient 1, 62g de cristaux blancs de   (tertiobutyl-4   benzoyl) -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 fusion est de 133,5-134,5 C. 



   Le spectre RMN IH 60MHz est conforme à la structure attendue. 
 EMI20.1 
 



  Analyse élémentaire : C-3H., 03 
 EMI20.2 
 
<tb> 
<tb> C% <SEP> H% <SEP> 0%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 79. <SEP> 74 <SEP> 6, <SEP> 40 <SEP> 13, <SEP> 86
<tb> Trouvé: <SEP> 79,88 <SEP> 6,50 <SEP> 13,53
<tb> 
 EXEMPLE 6 Préparation de l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl) -6 naphtalène carboxylique-2. 
 EMI20.3 
 



  (Composé de formule V dans laquelle:R'-'-OH,R*"H, R"/. = cerC. 



    C4Hg)'  
Une suspension de   1, 25g (3, 6 mmo1es)   de   (tertiobutyl-4   benzoyl)-6 napthalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 5 est agitée 2h dans un mélange de 25cm3 d'alcool et   25cm3   de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de lOOcm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse 
 EMI20.4 
 obtenue est diluée à 250cm3, refroidie entre 0 et 5 C puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essore, lavé à l'eau et séché à 80*C sur potasse. 



   Après recristallisation dans l'éther   isopropylique,   on obtient 0, 84g de cristaux blancs d'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 233-234 C. 



   Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue. 
 EMI20.5 
 



  Analyse élémentaire : C2ZH200) 
 EMI20.6 
 
<tb> 
<tb> C% <SEP> HZ <SEP> 0%
<tb> Calculé: <SEP> 79,49 <SEP> 6,06 <SEP> 14,44
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 79, <SEP> 54 <SEP> 6, <SEP> 07 <SEP> 14, <SEP> 36
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 EXEMPLE 7 Préparation du N-éthyl (tertiobutyl-4 benzoyl) -6 naphtalène carboxamide-2. 



  (Composé de formule V dans laquelle: R'10 = -NHC2H5 , R'2=H ,   R"4=   tert.C4H9). 
 EMI21.1 
 



  Une Suspension de 250mg (0. 75 mmole) d'aeide (tertiobutyl-4 benzoyl) -6 naphtalène carboxylique-Z obtenu à l'exemple 6 et de 150mg (0, 92 mmole) de N. N'-carbonyldlimidazole dans 8cm3 de dichlorométhane anhydre est agitée Ih à température ambiante. On ajoute alors 0, 06cm3 (0, 88 mmole) d'éthylamine anhydre à la solution obtenue. Après lh d'agitation, le milieu réactionnel est dilué par 20cm3 de   dichloromethane,   lavé successivement par lOcm3 d'eau,   locums   de soude normale, 10cm3 d'eau,   10cm3   d'acide chlorhydrique normal et enfin 10cm3   d'eau.   La phase dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. L'amide brut est seche sous vide à   600C   puis recristallisé dans l'éther isopropylique.

   On obtient 190mg de cristaux blancs de   N-éthyl   (tertiobutyl-4 benzoyl) -6 naphtalène carboxamide-2 dont le point de fusion est de 139 C. 



   Le spectre RMN 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue. 



   Analyse   elementaire   : C24H25NO2 
 EMI21.2 
 
<tb> 
<tb> C% <SEP> HZ <SEP> N% <SEP> 0%
<tb> Calculé: <SEP> 80,19 <SEP> 7,01 <SEP> 3,90 <SEP> 8,90
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 79, <SEP> 98 <SEP> 7, <SEP> 00 <SEP> 4, <SEP> 03 <SEP> 9, <SEP> 11
<tb> 
 EXEMPLE 8 Préparation de l'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carbo-   xylate de methyle-2.   
 EMI21.3 
 



  (Composé de formule VI dans laquelle :R' -OCH-,R""R,"H R'=adamant:yl-l.R'=-CH). 



  On ajoute une solution de 6, 6g (0, 02 mole) d'adamantyl-2 bromo-4 anisole dans 75cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à 500mg (0, 02 mole) de magnésium recouvert de tétrahydrofuranne et on porte au reflux jusqu'à disparition totale du magnésium. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 C et   : ajoute a   une solution de   2, 5g (0, 01   mole) 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 de chlorure de l'acide méthoxy carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans du THF anhydre. Le mélange est maintenu pendant lh à temperature ambiante puis versé sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. 



  Le produit attendu est extrait avec de   l'ether,   puis l'on sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous pression réduite. 



  L'(adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6naphtalène carboxylate de méthyle-2 est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : hexane/acétate d'éthyle), puis cristallise dans le méthanol. 



   On obtient 1, 2g d'une poudre blanche dont le point de   fusion est de 130-132 C. 1 Le spectre RMN H 250 MHz est conforme a la structure   attendue. 



  EXEMPLE 9 Préparation de l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl) -6 naphtalène carboxylique-2. 
 EMI22.1 
 



  (Compose de formule VI dans laquelle :R'=OH,R"=R, =H, R'-adamantyl-l, R'12=-CH3)' Une suspension de Ig d' (adamantyl-3 methoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 8 est agitée pendant Ih dans un mélange de   50cms d'éthanol   et 50cm3 de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 50 et 60 C. Après avoir 
 EMI22.2 
 ajoute lOOcm3 d'eau, l'éthanol est éliminé par évaporation sous vide. 



  La phase aqueuse est acidifiée à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique puis extraite avec 2 x 100cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et concentrée sous pression réduite. 



  L'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalene carboxylique-2 cristallise dans le méthanol. Après évaporation on obtient une poudre légèrement rose dont le point de fusion est de   270-272*C.   
 EMI22.3 
 Analyse élémentaire : C29H2804 
 EMI22.4 
 
<tb> 
<tb> cz <SEP> HZ <SEP> 0%
<tb> Calculé: <SEP> 79,06 <SEP> 6,40 <SEP> 14,52
<tb> Trouvé: <SEP> 78,58 <SEP> 6,43 <SEP> 14,64
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 EXEMPLE 10 Préparation du (méthoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. 
 EMI23.1 
 



  (Composé de formule VI dans laquelle :R'--OCH-,R"=R' R','=H, i u j j b R'12=-CH3). 



   A une solution de   4, 5g (0, 04   mole) d'anisole et de lOg (0, 04 mole) de chlorure de l'acide methoxy carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans environ 80cm3 de dichloroéthane anhydre on ajoute par petites portions 8, 05g (0, 06 mole) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est abandonné pendant une nuit à température ambiante puis versé dans   lOOcm d'eau glacee.   La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite à l'aide de   300cm3   de   dichlorométhane.   Les phases organiques sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite.

   Le produit attendu est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile suivie d'une recristallisation dans la   méthyléthylcétone.   On obtient 2, 5g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 170-171 C. 
 EMI23.2 
 



  Analyse elementaire : C-,.0H1604 
 EMI23.3 
 
<tb> 
<tb> cz <SEP> H% <SEP> 0%
<tb> Calculé: <SEP> 74,98 <SEP> 5,03 <SEP> 19,97
<tb> Trouvé: <SEP> 75,05 <SEP> 4,95 <SEP> 19,94
<tb> 
 EXEMPLE 11 Préparation du (cyclohexyl-4 benzoyl) -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. 



  (Composé de formule V dans laquelle : R'10=-OCH3 , R'2=H , R"4=cyclohexyle). 



   A une suspension de 2, 08g (13 mmoles) de phénylcyclohexane 
 EMI23.4 
 et de 3, 23g (13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans   80cm3   de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3, 33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 6h ä température ambiante puis versé dans   150cm3   d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. 



  La phase aqueuse est extraite deux fois   ä     l'aide   de 60cm3 de 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées. lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé 
 EMI24.1 
 deux fois dans le méthanol puis dans l'isopropanol. On obtient, après séchage, 2, 4g de cristaux blancs de (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le pofnt de fusion est de   1300 C.   



   Le spectre RMN H 60 MHz est   conforme à 1a   structure attendue. 
 EMI24.2 
 Analyse elementaire : C. H. O 
 EMI24.3 
 
<tb> 
<tb> C% <SEP> H% <SEP> 0%
<tb> Calculé: <SEP> 80,62 <SEP> 6,50 <SEP> 12,89
<tb> Trouve <SEP> : <SEP> 80,12 <SEP> 6,58 <SEP> 13,28
<tb> 
 EXEMPLE 12 Preparacion de l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule V dans laquelle : R'10=-OH, R'2=H,   R",-cyclohexyle)  
Une suspension de   1. 2g (3, 2 mmoles)   de (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 11 est agitée 3h dans un mélange de 25cm3 d'alcool et 25cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de   150cm3   d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide.

   La phase aqueuse obtenue est diluée à 400cm3, refroidie entre 0 et 5 C puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, 
 EMI24.4 
 lave a l'eau et séché sous vide à 80QC. Après recristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient   0, 95g   de cristaux blanc rosé d'acide (cyclohexyl-4 benzoyl) -6 naphtalène carboxylique-2 de point de   fusion : 241-242OC.   



   Le spectre H RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue. 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 Analyse élémentaire : C.-. HO., 
 EMI25.2 
 
<tb> 
<tb> C% <SEP> H% <SEP> 0%
<tb> Calculé: <SEP> 80,42 <SEP> 6,19 <SEP> 13,39
<tb> Trouvé: <SEP> 80,36 <SEP> 6,19 <SEP> 13,23
<tb> 
 
 EMI25.3 
 EXEMPLE 13 Préparation du (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. 



  (Composé de formule VI dans laquelle :R'-OCH-, R""R'=H, R'3=-C6HS'R'12--CH3). 



  A une suspension de 2, 4g (13 mmoles) de méthoxy-2 biphenyle et de 3, 23g (13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-l, 2 éthane anhydre. on ajoute par portions 3, 33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agite 4h à température ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. 



  La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroethane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est repris par 200cm3 de méthanol filtré et recristallise deux fois dans le méthanol puis dans l'acétonitrile. On obtient, apres sechage, 2g de cristaux blancs de (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl) -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le pont de fusion est de 160-162OC. 



  Le spectre RMN IH 60 MHz est conforme à la structure attendue. 



  Analyse elementaire : C, HO, 
 EMI25.4 
 
<tb> 
<tb> cz <SEP> H% <SEP> 0%
<tb> Calculé: <SEP> 78,77 <SEP> 5,09 <SEP> 16,14
<tb> Trouvé: <SEP> 78,79 <SEP> 5,08 <SEP> 15,98
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 EXEMPLE 14 Préparation de l'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 napthalène carboxylique-2. 
 EMI26.1 
 (Composé de formule VI dans laquelle :R'-OH,R"=R'='H,R' -C, H.,, iu b 3 o-) R'12=-CH3)
Une suspension de   1. 3g (3, 28   mmoles) de (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl) -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 13 est agitée 3h dans un mélange de   30cm3   d'alcool et   30cm3   de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Apres addition de 200cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide.

   La phase aqueuse obtenue est diluée par 500cms d'eau, refoidie entre 0 et   5"C   puis acidifiée par 25cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essore, lavé à l'eau et séché sous vide à 80"C. Le produit brut est purifie rapidement par chromatographie sur gel de silice 60, éluée d'abord au dichlorométhane puis par un mélange dichlorométhane/isopropanol. Après évaporation sous vide et recristallisation dans un mélange acétonitrile/acide acétique, on 
 EMI26.2 
 obtient 0, 6g de cristaux blancs d'acide (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalene carboxylique-2 de po nt de   fusion : 221-223'*C.   



   Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue. 
 EMI26.3 
 



  Analyse elementaire : C-. HO, 
 EMI26.4 
 
<tb> 
<tb> C% <SEP> H% <SEP> O%
<tb> Calculé: <SEP> 78,52 <SEP> 4,74 <SEP> 16,74
<tb> Trouvé: <SEP> 78,63 <SEP> 4,83 <SEP> 16,55
<tb> 
 EXEMPLE 15 Preparation du (phénoxy-4 benzoyl)-6 napthalène carboxylate de méthyle-2. 
 EMI26.5 
 



  (Composé de formule VI dans laquelle:R' -OCH,R"-''R' R."H, p 1 R'12"-C6HS)' 
A une suspension de 2, 21g (13 mmoles) de diphényl éther et de 3, 23g (13 mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3, 33g (25 mmoles) de chlorure d'aluminium 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 anhydre. Le mélange est agité 5h à température ambiante puis versé dans   150cm3   d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 80cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par lavage au méthanol bouillant puis recristallise dans l'isopropanol. 



  Après séchage. on obtient 3, 2g de cristaux blancs de (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 173 C. 
 EMI27.1 
 



  Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue. 



  Analyse élémentaire : C25H1804 
 EMI27.2 
 
<tb> 
<tb> C% <SEP> H% <SEP> 0%
<tb> Calculé: <SEP> 78,52 <SEP> 4,74 <SEP> 16,74
<tb> Trouve <SEP> : <SEP> 78, <SEP> 55 <SEP> 4, <SEP> 83 <SEP> 16, <SEP> 64
<tb> 
 
 EMI27.3 
 EXEMPLE 16 Preparation de l'acide (diisopropyl-2, 4 phenyl) hydroxymethyl - 6 naphtalène carboxylique-2. 



  (Composé de formule III dans laquelle R'=H, R"=OH, R2=R4=iso C3H7,   R   = R5 = R6 = H, R1 = -CO2H)
A une solution de 0, 54g (1, 5mmoles) d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à 1'exemple 2 dans 15cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à   OOC,   on ajoute 170mg (4, 5 mmoles) de borohydrure de sodium et agite   1   heure en laissant revenir       température ambiante puis environ 30mn en chauffant jusqu'au reflux. La réduction est alors complète. 



   Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0 C puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique   0, 1N   et extrait à 
 EMI27.4 
 l'ether éthylique. 



   La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit brut obtenu est recristallisé dans de l'hexane contenant un peu d'acétone. Après séchage à 70 C, on obtient 0, 4g de cristaux blancs d'acide   (diisopropyl-2, 4 phényl)   

 <Desc/Clms Page number 28> 

 hydroxyméthyl -6 napthalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 225 C. 



   Le spectre RMN H 250Mhz est conforme à la structure attendue. 
 EMI28.1 
 



  Analyse elementaire : C. H.-OZ4 Zb j 
 EMI28.2 
 
<tb> 
<tb> C% <SEP> H% <SEP> 0%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 79, <SEP> 53 <SEP> 7, <SEP> 23 <SEP> 13, <SEP> 24
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 79, <SEP> 16 <SEP> 7, <SEP> 23 <SEP> 13, <SEP> 44
<tb> 
 EXEMPLE 17 Préparation du (diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl -6 napthalène carbinol-2 (Composé de formule III dans laquelle R'= H, R"= OH, R2=R4=iso C3H7, 
 EMI28.3 
 R,=R=R-H, R,'=CH-OH) j j ö i . 



  A une suspension de 230mg (6mmoles) d'hydrure de lithium aluminium dans 5cm3 de tdtrahydrofuranne anhydre, refroidie a-10"C, on ajoute une solution de 0,72g (2molles) d'acide (diisopropyl-2,4   benzoyl)'-6 naphtalene carboxylique-2   obtenu à l'exemple 2 dans 10cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. 



   Apres 1 heure d'agitation en laissant revenir à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à   O*C.   acidifié par addition lente d'acide chlorhydrfque 0,1N et extrait à l'éther éthylique. 



   La phase éthérée est   lavée à l'eau. séchée   sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie rapide sur silice 60 dans le mélange éluant toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 30/40/30 suivie d'une recristallisation dans un mélange hexane/acétone. 



   Après séchage sous vide à   70 C,   on obtient 0, 52g d'aiguilles blanches de (diisopropyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl -6 naphtalène carbinol-2 dont le point de fusion est de 136 C. 



   Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue. 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 



  Analyse elementaire : C-. HoO. z. 4Zo 
 EMI29.2 
 
<tb> 
<tb> C% <SEP> H% <SEP> 0%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 82, <SEP> 72 <SEP> 8, <SEP> 10 <SEP> 9. <SEP> 18
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 82, <SEP> 54 <SEP> 8, <SEP> 07 <SEP> 9, <SEP> 48
<tb> 
 
 EMI29.3 
 EXEMPLE 18 Preparation de l'acide (diisopropyl-2, 4 benzyl)-6 naphtalene carboxylique-2. carboxySique-2. 



  (Composé de formule III dans laquelle R'  R"  R   R-  R, = H, R-= R"isoCH,etR--CO H) A une suspension de 1, 3g (2Ommoles) de zinc en poudre dans 20cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 0, 72g (2mmoles) d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 2 et chauffe   1   heure au reflux. On ajoute alors goutte à goutte 2cm3 d'acide chlorhydrique 12N et maintient le reflux pendant 30mn. 
 EMI29.4 
 



  Après refroidissement à température ambiante et addition de 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N, le milieu réactionnel est dilué par   100cm3   d'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organ que est lavee à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pressfon réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 30/40/30 suivie d'une recristallisation dans de l'hexane contenant une trace d'acétone. 



   Après séchage sous vide à   60*C,   on obtient 0, 4g de cristaux blancs d'acide (diisopropyl-2,4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est   de 183-185OC.   



   Le spectre RMN H   250MHz   est conforme à la structure attendue. 
 EMI29.5 
 



  Analyse élémentaire : C24H260Z 
 EMI29.6 
 
<tb> 
<tb> C% <SEP> HZ <SEP> O%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 83,20 <SEP> 7,56 <SEP> 9,24
<tb> 83,08 <SEP> 7,49 <SEP> 9,41
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 EXEMPLE 19 Préparation du   (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4   benzoate de méthyle (Composé de formule IV dans laquelle :   R*   = R'4 = iso C3H7, 
 EMI30.1 
 R'etR" oxo,R'R= H,etR.  -COCH.) A une solution agitée à température ambiante de !., 20cm3 de diisopropyl-1.) benzène (0. 011 mole) et de 2g (0. 01 mole) du chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-4 benzolque dans 50cm3 de dichloro-1, 2 éthane anhydre on ajoute par petites portions 2, 40g de chlorure d'aluminium anhydre en poudre de manière Åa ma htenir la température inférieure à 35OC. 



   L'agitation est maintenue pendant   1   heure jusqu'à disparition totale du produit de départ. Le milieu réactionnel est verse sur 100cm3 d'eau glacée et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de 
 EMI30.2 
 sodium, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnesium et concentrée sous pression réduite. 



   On récupère une huile qui cristallise dans l'hexane et on   obtient 2,7g   de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle 
 EMI30.3 
 fondant à 64-65*C. 



   Le spectre H RMN 80MHz est conforme à la structure attendue. 
 EMI30.4 
 



  Analyse élémentaire : C21H2403 
 EMI30.5 
 
<tb> 
<tb> C% <SEP> H% <SEP> 0%
<tb> Calculé: <SEP> 77 <SEP> , <SEP> 75 <SEP> 7, <SEP> 46 <SEP> 14, <SEP> 79
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 77,55 <SEP> 7,46 <SEP> 14,87
<tb> 
 EXEMPLE 20 Préparation de l'acide   (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4 benzolque   
 EMI30.6 
 (Composé de formule IV dans laquelle : R R',=isoCH, R* et R" oxo.R'-R',-HetR'---COH) , 3 5 1 2 
A une solution de 2, 7g de   (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4   benzoate de méthyle obtenu       l'exemple 19 dans   200cm3 d'alcool absolu   on ajoute 75cm3 d'une solution aqueuse de potasse 6N. Le mélange réactionnel est porté à 40 C pendant environ 1 heure jusqu'à disparition totale du produit de depart puis l'alcool est évaporé 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 sous pression réduite.

   La phase aqueuse est diluée avec    300cm'd'eau,   refroidie à 0 C et acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré. 



   Le produit obtenu est filtré et   : recristallise   dans un mélange toulène/hexane, On récupère   1. 3g   d'une poudre blanche fondant 
 EMI31.1 
 à 181-182OC. 



   Le spectre H RMN   80MHz   est conforme à la structure attendue. 
 EMI31.2 
 



  Analyse é1émentaire : C20H2203 
 EMI31.3 
 
<tb> 
<tb> C% <SEP> H% <SEP> O%
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 39 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 15, <SEP> 46
<tb> 77, <SEP> 19 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 15, <SEP> 56
<tb> 
 EXEMPLE 21 
 EMI31.4 
 Préparation du (diisopropyl-2, 4 phényl)-1 (hydroxyméthyl-4 phényl)-1 méthanol (Compose de formule IV dans laquelle : R'2 = R'4 *=isoCH R'-H, R"=OH, R'R'e *= H et R' =-CHOH) A une suspension de 3, 5g d'hydrure de lithium aluminum dans 200cm3 de tetrahydrofuranne anhydre ma ntenue a OOC on ajoute goutte à goutte une solution de lOg de   (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4   benzoate de méthyle obtenu à l'exemple 19 dans 50cm3 de tétrahydrofuranne.

   A la fin de l'addition, on maintient l'agitation du milieu réactionnel, à température ambiante, jusqu'à disparition totale du produit de départ et des intermédiaires de réduction. 



   Après addition de 50cm3 d'acétate d'éthyle pour détruire l'excès   d'hydrure,   la solution est versée sur 200cm3 d'eau, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 3N et   ex @aite à l'acétate d'éthyle.   



  Les phases organ ques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. 



   On récupère 6g de (diisopropyl-2,4 phényl)-1(hydroxyméthyl-4 phényl)-1 méthanol qui cristallise dans l'hexane sous forme d'une poudre blanche fondant à 85-86 C et dont le spectre H RMN   80MHz   est conforme à la structure attendue. 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 



  EXEMPLE 22 Préparation de l'acide (diisopropyl - 2,4 phényl) hydroxyméthyl - 4 benzolque 
 EMI32.1 
 (Composé de formule IV dans laquelle : R'=R, = iso CH-, R* *= H, R" OH,Rg=R'c-H et R'1  -CO H). 



  A une solution agitée à température ambiante de Ig d'acide   (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4 benzolque   obtenu à l'exemple 20 dans lOOcm3 de méthanol on ajoute par petites portions 2g de borohydrure de sodium. 



   L'agitation est maintenue pendant 2heures jusqu'à disparition totale du produit de départ. 



   Le milieu réactionnel est hydrolyse avec lOOcm3 d'eau puis acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique   3N.   



   Après évaporation, sous pression réduite du méthanols la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase 
 EMI32.2 
 organique est lavée a l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. 



   Le résidu est repris avec un peu d'éther diisopropylique et on obtient 400mg d'acide (diisopropyl -2,4 phényl) hydroxyméthyl -4 benzolque fondant   A     114-115OC.   



   Le spectre H RMN 80MHz est conforme à la structure attendue. 



  EXEMPLE 23 Préparation du (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde (Composé de formule IV dans laquelle : R'2 = R'4 = iso C3H7,   R' et R" = oxo, R'3=R'5 = H et R'1 = -CHO)   
 EMI32.3 
 A une solution de 6g de (diisopropyl-2, 4 phényl)(hydroxyméthyl-4 phényl)-l méthanol obtenu à l'exemple 21 dans 200cm3 de dichlorométhane anhydre on ajoute 10, 8g de chlorochromate de pyridfnium. 



   L'agitation est maintenue pendant environ 3 heures jusqu'à disparition totale du produit de départ puis, après addition d'une vingtaine de grammes de si lice et de 300cm3 de dichloromethane, la solution est filtrée, lavée avec une solution de chlorure d'ammonium 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 et de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. 



   Après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant   hexane/acétate   d'éthyle 9/1) on récupère 3g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 benzaldéhyde sous forme d'huile. 



   Le spectre 1H RMN 80MHz est conforme   a   la structure attendue. 



  EXEMPLE 24 Préparation du   (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4 methyl   cinnamate d'éthyle (Composé de formule I dans laquelle :   n-l,   R2 = R4 = iso C3H7, 
 EMI33.1 
 R'etR"=oxo,R-R=R,=R R,,   H, R-= CH, ec R,"-CO-CH.) 
A une solution de 3, 5cm3 de triethyl-2 phosphonopropionate dans   200cm3   de   tetrahydrofuranne   anhydre on ajoute par petites portions 1g d'hydrure de sodium. On observe un dégagement gazeux. 



   L'agitation est maintenue pendant environ 2 heures, puis   a   l'abri de la lumière, on ajoute quelques gouttes d'éther couronne et 
 EMI33.2 
 une solution de 3g de (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4 benzaldéhyde obtenu à l'exemple 23 en solution dans 50cm3 de te Tahydrofuranne anhydre. A la fin de l'addition l'agitation est maintenue pendant 2 heures, puis le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammon. um et extrait à l'acetate d'éthyle. 



   Les phases organiques   sonc   lavées, séchées et concentrées sous press on rédulte. 



   Après purification par chromatographie sur gel de s lice (éludant   hexane/acétate   d'éthyle :   9, 5-0, 5)   on récupère 2g de (diisopropyl-2,4 benzoyl)-4 -méthyl cinnamate d'éthyle sous forme d'une huile dont le spectre H RMN   80MHz   correspond à la structure attendue. 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 
 EMI34.1 
 



  EXEMPLE 25 Préparation de l'acide (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-méthyl cinnamique (Composé de formule I dans laquelle : n   1, R-= R.   iso C3H7 R'etR" oxo,R=R R R-=R=H,R = CH, et R -CO H) Une solution de l, 5g de (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4 methyl cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple 24 est agitée pendant 2 heures dans un mélange de 100cm3 d'ethanol et   50cams   de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 40 et   50"C.   



   Après évaporation de l'ethanol sous pression réduite, le 
 EMI34.2 
 residu est repris avec 500cm3 d'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 3N. 



   L'acide attendu est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite. 



   Par cristallisation dans l'hexane on obtient 0, 9g d'une poudre blanche fondant à 119-120 C et le spectre 1H RMN 80MHz correspond à la structure de l'acide (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4 - methyl cinnamique. 



   Analyse   élémentaire : C23H2603   
 EMI34.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 78, <SEP> 82 <SEP> 7, <SEP> 48 <SEP> 13, <SEP> 70
<tb> Trouvé: <SEP> 78,91 <SEP> 7,49 <SEP> 13,90
<tb> 
 EXEMPLE 26 Préparation de l'[(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzoate de méthyle (Composé de formule IV dans laquelle : R'1 =-CO2CH3, R' = H, R" = OH, 
 EMI34.4 
 R'-adamantyle, R' OCH,R'R'-H) 5 4 3 2 3 Une solution de 38g (0, 118 mole) d'adamantyl-2 bromo-4 anisole dans 350cms de té xahydrofuranne est ajoutee ä 2, 87g   (0, 118mole)   de magnésium. On maintient le reflux du tétrahydrofuranne jusqu'à disparition totale du magnésium.

   Après   avo r refroidi   le milieu réactionnel à 0 C on additionne goutte à goutte une solution de 13, 7g de formyl-4 benzoate de méthyle dans 50cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est maintenu pendant 1 heure   ä   

 <Desc/Clms Page number 35> 

 température ambiante puis versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le produit attendu est extrait à   l'ether.   



   Les phases organiques sont lavées. séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. 
 EMI35.1 
 



  Après chromatographie sur gel de silice sous pression (éluant : toluène/acétate d'éthyle 95 : 5) on récupère 199 d'un produit blanc cristallise, fondant à 109-110oC et dont le spectre IH RMN 80MHz correspond à la structure de l' (adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthylt-4 benzoate de méthyle. 



  EXEMPLE 27 Préparation de l'acide adamantYl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl L : l - 4 benzolque (Composé de formule IV dans laquelle R' -CO,,H,R'"R' R'   H,   R" = OH, R'5 = adamantyle)  
Une suspension de 19g d'[(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzoate de méthyle obtenu à l'exemple 26 est 
 EMI35.2 
 chauffée pendant 1 h 30mn à 60 C dans un mélange de 300cm3 d'éthanol et 200cm3 de potasse aqueuse 6N. 



   Apres évaporation de l'éthanol sous press on réduite, le résidu est repr s avec   300cm3   d'eau et acidifié à pH 2 avec de l'acide chlorhydrfque 3N. 



   L'acide attendu est extrait avec de l'éther. Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite. 



   On obtient 17g d'un produit légèrement crèe, fondant à 219-220 C dont le spectre 1R RMN 80MHz correspond à la structure de l'acide [(adamantyl-3 méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzoïque. 



   Analyse   elementaire   : C25H2804 
 EMI35.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Valeur <SEP> théorique <SEP> : <SEP> 76,50 <SEP> 7,19 <SEP> 16,31
<tb> Valeur <SEP> trouvée <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 17 <SEP> 7, <SEP> 08 <SEP> 15, <SEP> 93
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
EXEMPLE 28 Préparation de l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzolque (Composé de formule IV dans laquelle : R'1 =-CO2H, R'2 =R'3 = H,   R' et R" = oxo, R'5 = adamantyle, R'4 = -OCH3) A une solution de lOg d'acide (adamantyl-3 méthoxy-4   phenyl) hydroxyméthyl]-4 benzoïque obtenu à l'exemple 27 dans 700cm3   d'acétone,   on ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 8g de K2Cr2O7, 7cm3 d'acide sulfurique concentré et 50cm3 d'eau. 



   L'agitation est maintenue pendant lheure jusqu'à disparition du produit de départ. 



   Après évaporation sous pression réduite de l'acétone, le résidu est repris avec 500cm3 d'eau et extrait à l'éther éthylique. 



   Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On récupère   9. 58   d'acide (adamantyl-3 méthoxy-4   benzoyl)-4 benzolque   dont le spectre 
 EMI36.1 
 l., SOMHz eorrespond a la structure attendue. H 
On obtient   2, 5g d'acide   dont le point de fusion est de 235-236C par recristallisation d'un échantillon de 3g d'acide brut dans un mélange toluène/hexane. 
 EMI36.2 
 



  Analyse élémentaire : C2 H2604 ZD Zt) 4 
 EMI36.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 90 <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> 16, <SEP> 39
<tb> Trouve <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 97 <SEP> 6, <SEP> 76 <SEP> 16, <SEP> 52
<tb> 
 Exemple 29 
 EMI36.4 
 Préparation de l' (adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle Composé de formule IV dans laquelle : R'*=-CO-CH, R*-R* H,R'etR""oxo,R'-adamantyle.R'-OH. 



   A une suspension de 1,5g d'acide (adamantyl-3 méthoxy-4   benzoyl)-4 benzolque   obtenu à l'exemple 28 dans   150cm3 de méthanol,   on ajoute lcm3 d'une solution d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est agité pendant 4 heures   ä   la température d'ébullition du solvant. Puis à température ambiante, il est versé dans   200cm'd'eau.   

 <Desc/Clms Page number 37> 

 
 EMI37.1 
 extrait trois fois par 100cms d'acétate d'éthyle. Les phases d'acétate d'éthyle sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnesium et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est alors fractionné par passage sur une colonne de gel de silice. 



     L' (adamantyl-3   hydroxy-4   benzoyl)-4   benzoate de méthyle est élué au mélange hexane-acétate d'éthyle (8-2). Après evaporation du solvant. le produit attendu est isolé sous forme de cristaux blancs de point de fusion   : 270oC.   



   Analyse élémentaire : C25H26O4 
 EMI37.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 90 <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> 16, <SEP> 39
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 97 <SEP> 16, <SEP> 11
<tb> 
 Exemple 30 Préparation du (ditertiobutyl-3, 5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle
Composé de formule IV dans laquelle : R'1=-CO2CH3, R'2=H, 
 EMI37.3 
 R'et R"=oxo, R'- R'-tert C HR'-OH. , 3 5 4 9'4. 



   A une solution agitée à 0 C contenant 20g de ditertio-   butyl-2. 6 phénol   et de 19g de chlorure d'acide   méthoxycarbonyl-4   benzolque dans 300cm3 de toluène, on ajoute goutte   A   goutte 11,6cm3 de chlorure stannique dilué par 50cm3 de toluène. La solution se colore progress yement en rouge. L'agitation est maintenue encore 
 EMI37.4 
 deux heures à 0 C apres la fin de l'addition, pufs le milieu réactionnel est abandonné une nuit à température ambiante. On verse alors le mélange dans 300cm3 d'eau glacée et ex rait IO. fo-s par 150cams d'acetate d'éthyle. Les phases d'acétate d'éthyle sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. 



   Le produit brut obtenu est dilué dans le m nimum de toluène et déposé sur une colonne de gel de s lice. Le produit attendu est élué au mélange hexane -acétate d'éthyle (1-1). Après évaporation du solvant, on obtient après séchage 3g de (ditertiobutyl-3, 5 hydroxy-4   benzoyl)-4   benzoate de méthyle sous forme d'une poudre blanche 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 floconneuse dont le point de fusion est de 172 C. 



   Analyse élémentaire :   C23H2S04   
 EMI38.1 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> 74, <SEP> 97 <SEP> 7, <SEP> 66 <SEP> 17, <SEP> 37
<tb> Trouvé <SEP> 75, <SEP> 00 <SEP> 7, <SEP> 70 <SEP> 17, <SEP> 52
<tb> 
 Exemple 31 Preparation de l'acide (ditertiobutyl-3, 5 hydtoxy-4 benzoyl)-4 benzolque
Composé de formule IV dans laquelle R'1=-CO2H, R'2=H, 
 EMI38.2 
 R*etR"=oxo,R'=R'-tertCH R', =OH 
Une solution de Ig de (ditertiobutyl-3, 5 hydroxy-4   benzoyl)-4   benzoate de méthyle obtenu selon l'Exemple 30 dans un mélange de 40cm3 de solution aqueuse de potasse 6N et de 100cm3 d'éthanol est porté pendant une heure à une température de   50*'C.   Ensuite, l'ethanol est éliminé par évaporation sous vide, le produit obtenu est agité dans   200cm3   d'eau,

   la solution est acidifiée par ajout d'acide chlorhydrique 6N puis extraite par 300cm3 d'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée trois fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle est élimine par évaporation sous vide. Après recristallisation du produit brut dans le toluène en présence d'une trace de méthanol. on obtient 0, 7g d'acide   (ditertiobutyl-3. 5   hydroxy-4   benzoyl)-4 benzolque   sous forme de cristaux blancs de point de fusion :   255 C.   



   Le spectre   R. M. N.   est conforme à la structure attendue. 



   Analyse   elementaire   :   C22H2604   
 EMI38.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> 0
<tb> Calculé <SEP> 74, <SEP> 55 <SEP> 7, <SEP> 39 <SEP> 18, <SEP> 06
<tb> Trouvé <SEP> 74, <SEP> 12 <SEP> 7, <SEP> 42 <SEP> 18, <SEP> 61
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 
EXEMPLES DE COMPOSITION A.

   VOIE ORALE 
 EMI39.1 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> I <SEP> - <SEP> Comprimé <SEP> de <SEP> 0,2g
<tb> -Acide <SEP> (méthoxy-4 <SEP> triméthyl-2,3,6 <SEP> benzoyl)-6
<tb> naphtalène <SEP> carboxylique-2.......... <SEP> 0, <SEP> 010g
<tb> - <SEP> Amidon....................... <SEP> 0,115g
<tb> - <SEP> Phosphate <SEP> bicalcique <SEP> ........ <SEP> 0,020g
<tb> - <SEP> Silice....................... <SEP> 0.020g
<tb> - <SEP> Lactose...................... <SEP> 0.030g
<tb> - <SEP> Talc......................... <SEP> 0.010g
<tb> - <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0, <SEP> 005g
<tb> Exemple <SEP> 11 <SEP> - <SEP> Suspension <SEP> buvable <SEP> en <SEP> ampoules <SEP> Sml
<tb> - <SEP> Acide <SEP> (adamantyl-3 <SEP> méthoxy-4 <SEP> benzoyl)-6
<tb> naphtalène <SEP> carboxylique-2........... <SEP> 0, <SEP> 010g
<tb> - <SEP> Glycérine....................

   <SEP> 0,500g
<tb> - <SEP> Sorbitol <SEP> à <SEP> 70%.............. <SEP> 0, <SEP> 500g
<tb> - <SEP> Saccharate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,010g
<tb> - <SEP> Parahydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0, <SEP> 040g
<tb> - <SEP> Arôme <SEP> qs
<tb> - <SEP> Eau <SEP> purifiée <SEP> qsp............... <SEP> 5, <SEP> 000g
<tb> 
 B.

   VOIE TOPIQUE 
 EMI39.2 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> III <SEP> - <SEP> Onguent
<tb> - <SEP> (Méthoxy-4 <SEP> phényl-3 <SEP> benzoyl)-6
<tb> naphtalène <SEP> carboxylate <SEP> de <SEP> méthyle-2. <SEP> 0,100g
<tb> - <SEP> Myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 81, <SEP> 700g
<tb> - <SEP> Huile <SEP> de <SEP> vaseline <SEP> fluide <SEP> 9. <SEP> 100g
<tb> - <SEP> Silice <SEP> vendue <SEP> par <SEP> la <SEP> Société
<tb> DEGUSSA <SEP> sous <SEP> le <SEP> nom <SEP> d'' rosil <SEP> 200". <SEP> 9,100g
<tb> Exemple <SEP> IV-Crème <SEP> huile-dans-l'eau <SEP> anionique
<tb> - <SEP> (Méthoxy-4 <SEP> triméthyl-2, <SEP> 3. <SEP> 6 <SEP> benzoyl)-6
<tb> naphtalène <SEP> carboxylate <SEP> de <SEP> méthyle-2.

   <SEP> 0,100g
<tb> - <SEP> Dodécyl <SEP> sulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0, <SEP> 800g
<tb> - <SEP> Glycérol <SEP> 2, <SEP> 000g
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 
 EMI40.1 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> Alcool <SEP> stéarylique............... <SEP> 20, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Triglycérides <SEP> d'acides <SEP> caprique/
<tb> caprylique <SEP> vendus <SEP> par <SEP> la <SEP> Société
<tb> DYNAMIT <SEP> NOBEL <SEP> sous <SEP> le <SEP> nom <SEP> de
<tb> "Miglyol <SEP> 812"....................... <SEP> 20, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Conservateurs <SEP> qs
<tb> - <SEP> Eau <SEP> déminéralisée...........qsp................ <SEP> 100,000g
<tb> 
 
Dans les exemples III et IV ci-dessus le composé actif peut être remplacé par une quantité équivalente de l'acide (diisopropyl-2,4benzoyl)-6naphtalènecarboxylique-2. 
 EMI40.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Exemple <SEP> V <SEP> - <SEP> Gel
<tb> - <SEP> N-éthyl(tertionbutyl-4 <SEP> benzoyl)-6
<tb> naphtalène <SEP> carboxamide-2........... <SEP> 0, <SEP> 500g
<tb> - <SEP> HYdroxy-propyl <SEP> cellulose <SEP> vendue
<tb> par <SEP> la <SEP> Société <SEP> HERCULES <SEP> sous <SEP> le
<tb> nom <SEP> de"Klucel <SEP> HF"................. <SEP> 2, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Eau/éthanol <SEP> (50/50)...qsp............ <SEP> 100.000g
<tb> Exemple <SEP> VI <SEP> - <SEP> Crème <SEP> anti-séborrhéique
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> polyoxyethylene <SEP> (40 <SEP> moles
<tb> d'oxyde <SEP> d'éthylène) <SEP> vendu <SEP> sous <SEP> le
<tb> nom <SEP> de <SEP> "Myrj <SEP> 52" <SEP> par <SEP> la <SEP> Société
<tb> "Atlas"....................

   <SEP> 4,000g
<tb> Mélange <SEP> d'esters <SEP> laurique <SEP> de <SEP> sorbitol
<tb> et <SEP> de <SEP> sorbitan, <SEP> polyoxyéthy1éné <SEP> à
<tb> 20 <SEP> moles <SEP> d'oxyde <SEP> d'éthylène, <SEP> vendu <SEP> sous
<tb> le <SEP> nom <SEP> de <SEP> "Tween <SEP> 20" <SEP> par <SEP> la <SEP> Société
<tb> "Atlas"............................ <SEP> l, <SEP> 800g
<tb> - <SEP> Melange <SEP> de <SEP> mono- <SEP> et <SEP> distéarate <SEP> de
<tb> glycérol <SEP> vendu <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénomination
<tb> de <SEP> "CELEOL" <SEP> par <SEP> la <SEP> Société
<tb> "GATTEFOSSE"...................... <SEP> 4, <SEP> 200g
<tb> - <SEP> Propylène <SEP> glycol.............. <SEP> 10,000g
<tb> - <SEP> Butylhydroxyanisole................ <SEP> 0, <SEP> 010g
<tb> - <SEP> Butylhydroxytoluène............... <SEP> 0,020g
<tb> - <SEP> Alcool <SEP> céto-stéarylique...........

   <SEP> 6,200g
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 
 EMI41.1 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> Conservateurs...................... <SEP> q. <SEP> s.
<tb> 



  - <SEP> Perhydrosqualiène............... <SEP> 18,000g
<tb> - <SEP> Melange <SEP> de <SEP> triglycérides <SEP> capryliquecaprique <SEP> vendu <SEP> sous <SEP> la <SEP> denomination
<tb> de <SEP> "Miglyol <SEP> 812" <SEP> par <SEP> la <SEP> Société
<tb> "Dynamit <SEP> Nobel <SEP> 4, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> S-carboxyméthyl <SEP> cystéine.......... <SEP> 3,000g
<tb> - <SEP> Triéthanolamine <SEP> 99%............... <SEP> 2,500g
<tb> - <SEP> Acide <SEP> (diisopropyl-2, <SEP> 4 <SEP> benzoyl)-6
<tb> naphtalene <SEP> carboxylique-2.......... <SEP> 0, <SEP> 100g
<tb> - <SEP> Eau <SEP> q.s.p........................ <SEP> 100,000g
<tb> Exemple <SEP> VII-Crème <SEP> anti-séborrhéique
<tb> - <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène <SEP> (40 <SEP> moles
<tb> d'oxyde <SEP> méthylène) <SEP> vendu <SEP> sous <SEP> le <SEP> nom
<tb> de <SEP> "Myrj <SEP> 52:

   <SEP> par <SEP> la <SEP> Société <SEP> "Atlas". <SEP> 4,000g
<tb> Mélange <SEP> d'esters <SEP> laurique <SEP> de <SEP> sorbitol
<tb> et <SEP> de <SEP> sorbitan, <SEP> polyoxyethylene <SEP> ä
<tb> 20 <SEP> moles <SEP> d'oxyde <SEP> d'éthylène, <SEP> vendu
<tb> sous <SEP> le <SEP> nom <SEP> de <SEP> "Tween <SEP> 20" <SEP> par <SEP> la
<tb> Société <SEP> "Atlas"................... <SEP> 1,800g
<tb> - <SEP> Mélange <SEP> de <SEP> mono- <SEP> et <SEP> distéarate <SEP> de
<tb> glycerol <SEP> vendu <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénomination
<tb> de <SEP> "GELEOL" <SEP> par <SEP> la <SEP> Société
<tb> "GATTEFOSSE"....................... <SEP> 4, <SEP> 200g
<tb> - <SEP> Propylène <SEP> glycol.................. <SEP> 10,000g
<tb> - <SEP> Butylhydroxyanisole............... <SEP> 0.010g
<tb> - <SEP> Butylhydroxytoluène...............

   <SEP> 0.020g
<tb> - <SEP> Alcool <SEP> céto-stéarylique........... <SEP> 6,200g
<tb> Conservateurs <SEP> q. <SEP> s. <SEP> p
<tb> - <SEP> Perhydrosqualene................... <SEP> 18, <SEP> 000g
<tb> - <SEP> Melange <SEP> de <SEP> triglycérides <SEP> capryliquecaprique <SEP> vendu <SEP> sous <SEP> la <SEP> dénom <SEP> hation
<tb> de <SEP> "Miglyol <SEP> 812" <SEP> par <SEP> la <SEP> Société
<tb> "Dynamit <SEP> Nobel".................... <SEP> 4, <SEP> 000g
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 
 EMI42.1 
 - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 methylammonium 3, 000g - Acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2.......... 0, 500g - Eau q. s. p.......................... 100, OOOg Exemple VIII - Lotion pour les cheveux - Propylène glycol................... 20, 000g - Ethanol............................

   34, 870g Polyéthylène glycol de masse moléculaire 400.................... 40, 000g Eau................................ 4, 000g - Butylhydroxyanisole................ 0, 010g - Butylhydroxytoluène................ 0, 020g Acide (adamantyl-3 m6thoxy-4 benzoyl) -6 naphtalène carboxylique-2 0, 100g - Minoxidil.......................... 1, 000g Exemple IX - Gel anti-acné - Acide (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-6 naphtalene carboxylique-2.......... 0, 200g - Alcool isopropylique............... 40, 000g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940" par 1a Société "GOODRICH CHEMICAL CO"............. l, COOg - Triéthanolamine 99%................ 0, 600g - Butylhydroxyanlso1e................

   O, 010g - Butylhydroxytoluène................ 0, 020g - Tioxolone.......................... 0, 500g - Propylène glycol................... 8, 000g - Eau pur ffi6e q. s. p................. 100, 00og

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1. Composés aromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante : EMI43.1 dans laquelle : nest 0 ou 1 1) Lorsque n-1 r' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R" représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de EMI43.2 1 à 4 atomes de carbone ou un radical amino (NH-), ou R'et R", pris ensemble, forment un radical oxo (=0), méthane (=CH2) ou hydroxy-imino (=N-OH), R représente le radical -CH20H ou le radical -COR10, RIO représentant un atome d'hydrogène.
    le radical -OR.. ou EMI43.3 , \r" R11 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifie, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxyalkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitue (s) ou un reste d'un sucre ou encore le EMI43.4 ,,-r' radical-(CH)-N p étant 1, 2 ou 3 et rl et r" reprtant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitue (s), un reste d'aminoacide ou de <Desc/Clms Page number 44> sucre amine ou pris ensemble forment un hétérocycle, EMI44.1 R,R,R,,Ret:
    R represencent un atome d'hydrogène, -OH, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle, cycloalcényle, phényle éventuellement substitue ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes : (i)-X-C (ii)-X-R12 ou (iii) -NHCOR13 dans lesquelles : EMI44.2 X représente-O-,-S-,-SO-, -SO--ou-OCO-, R12 représente un radical alkyle ou fluoroalkyle nférieur, et R13 représente un radical alkyle ou phényle, EMI44.3 au moins un des radicaux R2 à R6 étant différent d'un atome o d'hydrogène, R-,R,,etR represencent :
    un acome d'hydrogene ou le radical méthyle, R-etR pris ensemble peuvent former, avec le noyau benzénique, un cycle naphtalénique, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle lorsque R4 représente un radical méthyle ou un radical OH ou un radical -OH3, quand R2, R3, R6 et R6 représentent un atome d'hydrogène ou quand 1 R6 représente un radical hydroxyle, 2) Lorsque nô R4 représente un atome d'hydrogène, R" représente un radical OH ou R'et R", pris ensemble, forment un radical oxo (=0), R1 représente le radical -CH2OH, -CH-O ou -COOR11, R11 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, Rus représente (i)
    soit un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 a 6 atomes de carbone et dans ce cas. R, represence un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alkoxy. <Desc/Clms Page number 45>
    (ii) soit un atome d'hydrogène et dans ce cas, R4 représente un radical alkyle inférieur.
    R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, à l'exclusion des composés de formule (I), dans laquelle R4 représente le radical OH et R3 et Rc représentent un radical tertiobutyle, et les sels desdits composés aromatiques ainsi que leurs isomères optiques et géométriques.
    2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles inférieurs et ceux ayant jusqu'à 20 atomes de carbone sont pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, certiobutyle, isooctyle, dodecyl, hexadécyle et octadecyl.
    3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle est un radical ayant de 2 à 6 atomes de carbone tels que le radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle, ou hydroxy-2 éthoxyéthyle.
    4. Composés selon la revendication 1. caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle est un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que le radical dihydroxy-2, 3 propyle, dihydroxy-1, 3 propyle ou le reste du pentaérythritol.
    5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, -OH, -NO2, un radical alkyle inferieur, un radical trifluoromethyle ou une fonction acide carboxylique.
    6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est le radical benzyle ou phénéthyle.
    7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le reste d'un sucre derive du glucose, du mannose, de l'erythrose ou du galactose.
    8. Composés selon la revendication L, caractérisés par le fait que le reste de sucre amine derive de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine.
    9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est le radical cyclopentyle, <Desc/Clms Page number 46> cyclohexyle ou adamantyle.
    10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalcény1e est le radical cyclohexen-1- yle ou le radical cyclopenten-1 yle 11. Composés selon la revendication l, caractérisés par le fait que les radicaux r'et r"pris ensemble forment un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl) -4 pipérazino.
    12. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante : EMI46.1 dans laquelle : R1 ä R7, R' et R" ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 lorsque n=0, 13.
    Composés selon l'une quelconque des revendications 1 ä 12, caractérisés par le fait qu'ils répondent : à la formule suivante : EMI46.2 dans laquelle : R' représente un atome d'hydrogène. EMI46.3 R"représente un radical OH ou R'et R"pris ensemble forment un radical oxo (=0), R'1 représente le radical-CH2OH,-CH=0 ou-COOR'11 <Desc/Clms Page number 47> R'11 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inferieur, R'2 R'3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et R'represenCe (i) soit un radical cycloalkyle ou alkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et dans ce cas R'4 représente un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy ou un radical alkoxy, EMI47.1 (ii)
    soit un atome d'hydrogene et dans ce cas R'4 représente un radical alkyle inférieur, a l'exlusion des composes de formule (IV) dans laquelle R'4 reprsente le radical OH et R'et R'c reprsentent un radical tertiobutyle.
    14. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante : EMI47.2 dans laquelle : EMI47.3 R,aR, R'et R"ont Ics memes significat. ions qu'ä la l b revendication 1 lorsque n=l.
    15. Composés selon la revendication 14, caractérisés par le fait : qu'ils répondent à la formule suivante : EMI47.4 dans laquelle : EMI47.5 R'represenCe-OR*ou-NHR',R', represencanc un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, <Desc/Clms Page number 48> R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et R"4 représente un radical alkyle inférieur, de préférence un radical isopropyle ou tertiobutyle, ou un radical cycloalkyle de preference le radical cyclohexyle.
    16. Composés selon la revendication 14, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante : EMI48.1 dans laquelle : EMI48.2 R'-represente-OR*.ou-NHR'.,R', representant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inferieur, R"et R'representent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un radical adamantyle, et R'12 représente un radical alkyle inférieur ou un radical phényle.
    17. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par : EMI48.3 - le (diisopropyl-2. 4 benzoyl) -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-6 naphtalene carboxylique-2, - le (méthoxy-4 triméthyl-2, 3, 6 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (méthoxy-4 trimethyl-2, 3, 6 benzoyl)-6 naphtalene carboxylique-2, <Desc/Clms Page number 49> - le (tertiobutyl-4 benzoyl)-6- naphtalène carboxylate de méthyle-2, l'acide (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, EMI49.1 - le N-ethyl (tertiobutyl-4 benzoyl)-6 naphtalene carboxamide-2, - l' (adamantyl-3 methoxy-4 benzoyl)-6 naphtalene carboxylate de méthyle-2.
    - l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl) -6 naphtalène carboxylique-2, EMI49.2 - le (methoxy-4 benzoyl)-6 naphtalene carboxylate de méthyle-2. le (cyclohexyl-4 benzoyl) -6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
    - l'acide (cyclohexyl-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (méthoxy-4 phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (méthoxy-4- phényl-3 benzoyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (phénoxy-4 benzoyl)-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.
    - l'acide [(diisoproyyl-2,4 phényl) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carboxylique-2, - le (diisopropyl-2, 4 phényl) hydroxyméthyl] -6 naphtalène carbinol-2, EMI49.3 l'acide (diisopropyl-2,4 benzyl)-6 naphtalène carboxylique-2, - le (diisopropyl-2, 4 benzoyl) -4 benzoate de méthyle.
    - l'acide (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4 benzolque, - l'acide) (diisopropyl-2, 4 phényl) hydroxyméthylj-4 benzolque, - le (diisopropyl-2, 4 phényl)-1 (hydroxyméthyl-4 phényl)-1 méthanol.
    -le (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4 benzalddhyde, - le (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4 (-méthyl cinnamate d'éthyle.
    - l'acide (diisopropyl-2, 4 benzoyl)-4 \-méthyl cinnamique, - l'damantYl-3 méthoxy-4 phényl) hYdroxyméthy4 benzoate de méthyle.
    - l'acide [(adamantyl-3- méthoxy-4 phényl) hydroxyméthyl]-4 benzolque, l'acide (adamantyl-3 méthoxy-4 benzoyl)-4 benzolque, et <Desc/Clms Page number 50> - l'acide (adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzolque.
    - l' (adamantyl-3 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, - le (ditertiobutyl-3, 5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzoate de méthyle, et - l'acide (ditertiobutyl-3, 5 hydroxy-4 benzoyl)-4 benzolque.
    18. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 ä 17 caractérisé par le fait qu'il consiste ä faire réagir en milieu solvant organique un halogénure tel qu'un chlorure d'acide correspondant ä l'une des formules suivantes : EMI50.1 dans lesquelles : R7 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et R11 est un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, sur un dérivé benzénique correspondant à l'une des formules suivantes :
    EMI50.2 dans lesquelles : X représente Br ou Cl, EMI50.3 R2 à R6 ont les mêmes significations qu'à la revendica- 2 6 tion 1, que l'on procède, si nécessaire à la saponification du céto-ester obtenu en céto-acide correspondant et à la transformation subséquente dudit céto-acide en amide correspondant par action d'une amine de <Desc/Clms Page number 51> EMI51.1 formule : Ho / dans laquelle r'et r"ont les mêmes significations \r" EMI51.2 que celles données à la revendication l, ou à la transformation subséquente dudit cet-acide en hydroxy-acide ou diol et à l'oxydation éventuelle du diol en céto-aldéhyde correspondant.
    19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que la reaction de condensation est effectuée dans les conditions de la reaction de Friedel-Crafts en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans du dichloro-l, 2 éthane à une température comprise entre 0 et 250C sous agitation.
    20. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que la réaction de condensation du chlorure d'acide sur l'organo magnésien de formule (13) est effectuée dans le THF à une temperature d'environ 0 C.
    21. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que la préparation de l'amide est effectuée en présence de N, N'-carbonyl diimidazole.
    22. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que la réduction du cet-acide en hydroxy-acide correspondant est effectuée en présence de borohydrure de sodium dans le THF ou le méthanol.
    23. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que le céto-aldéhyde est obtenu par oxydation du diol à l'aide de chlorochromate de pyridinium, ledit diol correspondant résultant d'une réaction de réduction du céto-acide en présence d'hydrure de lithium aluminium.
    24. Procédé de préparation des composés de formule : EMI51.3 <Desc/Clms Page number 52> EMI52.1 caractérisé par le fait que l'on fait réagir un céto-aldéhyde tel qu'obtenu aux revendications 18 et 23 et ayant la formule suivante : EMI52.2 "A"f ! (" R3 k R7 4, : R6 00 R : R R dans laquelle : S R à R7 ont les mêmes significations qu'à la revendication l, avec un phosphono acetate d'alkyle de formule : EMI52.3 Rg et R11 ayant les memes significations qu'à la revendication 1, en présence d'hydrure de sodium dans un solvant organique et que l'on soumet le céto-ester insaturé obtenu aux conditions conventionnelles de reaction permettant d'accéder aux différentes significations des radicaux de la formule (I) selon la revendication 1.
    25. Médicament, caractérisé par le fait qu'il est un EMI52.4 composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 18 à 24.
    26. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié. pour une administration par voie enterale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 18 à 24.
    27. Composition selon la revendication 26, caractérisée par le fait qu'elle se presente sous une forme appropriée pour une application topique ou oculaire et contient de 0, 0005 a environ 5% en poids d'un composé de formule (I).
    28. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 AL 17 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 18 à 24 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des affections dermatologiques, <Desc/Clms Page number 53> respiratoires ainsi qu'ophtalmologiques.
    29. Composition cosmétique pour 1'hygiène corporelle et capillaire, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique approprié. au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 18 a 24.
    30. Composition cosmetique selon la revendication 29, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration comprise entre 0, 0005 et 2% et de préférence entre 0, 01 et 1% en poids.
    31. Composition selon l'une quelconque des revendications 27 et 30 caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un additif inerte ou pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actif.
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