CH663950A5

CH663950A5 - Derives insatures du camphre, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.

Info

Publication number: CH663950A5
Application number: CH5965/84A
Authority: CH
Inventors: Gerard Lang; Braham Shroot; Serge Forestier; Alain Lagrange
Original assignee: Oreal
Priority date: 1983-12-16
Filing date: 1984-12-14
Publication date: 1988-01-29
Also published as: AU3682384A; FR2556718A1; NL191736B; DE3445712A1; GB8431611D0; JP2505103B2; JPS60152436A; JPH0613459B2; US4766235A; GB2151618A; GB2151618B; CA1247122A; NL191736C; DE3445712C2; IT8424045A0; IT1179512B; BE901277A; JPH0733707A; FR2556718B1; NL8403805A

Description

DESCRIPTION

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés insaturés du camphre, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant.

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15

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Les nouveaux dérivés insaturés du camphre selon l'invention se sont avérés présenter une activité dans le traitement topique et systé-mique de l'acné, du psoriasis et d'autres dermatoses ou infections dermatologiques inflammatoires et allergiques, ainsi qu'une activité antitumorale.

Par ailleurs, ils trouvent également une application dans le traitement des atopies cutanées et respiratoires.

Les dérivés insaturés du camphre selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante:

Ri dans laquelle:

R, à R7 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le radical trifluorométhyle,

Rs représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical aryle éventuellement substitué, un radical —C=N, un radical oxazolinyle ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes:

(i) —CH —R10

R9

(ii)-Ç-R„

O

dans lesquelles :

R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le radical — ORi4,

R10 représente le radical ou le radical — OR14,

R[, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, le radical — OR15 ou le radical

-(CHA-N^

r"

p étant 0, 1, 2 ou 3, r' et r", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, un radical alcényle, un radical cycloalkyle, un radical aryle éventuellement substitué, un radical aralkyle, ou, pris ensemble, forment un hétérocycle ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'aminoacide ou de glucosamine,

Rj4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alcanoyle, un radical cycloalkyle ou un radical alcényle,

R, 5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, cycloalkyle, alcényle, aryle, aryle substitué, aralkyle éventuellement substitué ou un reste d'un sucre,

a, b, c, d et e représentent 0 ou 1, étant entendu, d'une part, que, lorsque b et/ou d = l,a + b + c + d + e>2et, d'autre part, que, lorsque betd = 0, a + c + e = 3,

et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels,

à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels :

1) a + b + c + e = 0etd = l,

2)a + b + c = 0, d = 1 et e = 1 lorsque Rs représente

—CH—Rjo et —C—Rjij et r9 o

3) a + b + e = 0, c = letd = 1 lorsque Rj, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène et Rs représente un atome d'hydrogène, — CH3 ou — OCH3.

Par radical alkyle, on doit entendre selon l'invention les radicaux ayant de 1 à 20 atomes de carbone, notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexa-décyle, octadécyle.

Par radical alkyle inférieur, on doit entendre les radicaux ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.

Lorsque les radicaux R! à R, représentent un radical alkyle inférieur, celui-ci est de préférence un radical méthyle.

Le radical alcoxy inférieur est un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment un radical méthoxy, éthoxy ou isopropoxy.

Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor, un hydroxyle ou un groupement nitro, alcoxy inférieur ou amino.

Par radical alcényle, on doit entendre un radical ayant de 2 à 18 atomes de carbone, notamment les radicaux propényle, butényle et isopentényle.

Par radical cycloalkyle, on doit entendre un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.

Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre les radicaux ayant 2 ou 3 atomes de carbone, notamment les radicaux 2-hydr-oxyéthyle et 2-hydroxypropyle.

Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que le 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxypropyle et le 2,3,4,5-tétrahy-droxypentyle.

Comme radical aralkyle, on peut mentionner le radical benzyle ainsi que le radical phénéthyle, éventuellement substitué par une fonction hydroxyle, un groupement alcoxy ou ammonium quaternaire.

Lorsque le radical R14 représente un radical alcanoyle, celui-ci est de préférence un radical acétyle ou propionyle.

Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino.

Par l'expression «reste d'un sucre», on doit entendre un radical dérivant d'un sucre tel que le glucose, le manitol ou le pentaérythri-tol.

Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrates, de bromhydrates ou de citrates, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine.

Parmi les dérivés insaturés du camphre particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux correspondant aux formules générales suivantes :

dans laquelle:

X est en position méta ou para du noyau aromatique, Ri représente un atome d'hydrogène, R4 à R, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et

Rs représente soit le radical

5

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o

II

-c-or15

Ri 5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, soit le radical r' représentant un atome d'hydrogène et r" représentant un radical alkyle, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, un radical phényle, un radical phényle substitué par un hydroxyle ou r' et r" pris ensemble forment un cycle pipéridine;

R

1

dans laquelle:

Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,

r4 et r5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et rs représente — CH3 lorsqu'au moins un des radicaux rj, r4 ou r5 représente un radical alkyle ou rs représente un radical alkyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou le radical

O

II

-c-or15

Ri s représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur, rs étant en position para du noyau aromatique;

R

dans laquelle:

R! représente un atome d'hydrogène,

R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et

Rs représente un radical

O

II

-C-OR15

R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur,

R8 et X étant en position méta ou para du noyau aromatique;

dans laquelle:

les radicaux Ra à R7 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,

Rs représente le radical

O

II

-c-or15

R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur.

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Parmi les composés préférés de formule (II), on peut citer les suivants:

[éthoxy carbonyl-4 méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[éthoxy carbonyl-4 méthyl-3-butadiène-lE,3Z]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[éthoxy carbonyl-4 méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-3' benzylidène-3E camphre,

[éthoxy carbonyl-4-butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre, [éthoxy carbonyl-4 méthyl-4-butadiène-lE,3E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[octadécyl oxy carbonyl-4 méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-4'-benzyli-dène-3E camphre,

[éthoxy carbonyl-4 méthyl-l-butadiène-lE,3E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[éthoxy carbonyl-4 méthyl-2-butadiène-lE,3E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[carbonyl-4-méthyl-2-butadiène-lE,3E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[carboxy-4-butadiène-lE,3E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre, [carboxy-4 méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[carboxy-4 méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-3' benzylidène-3E camphre,

[carboxy-4 méthyl-3-butadiène-lE,3Z]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[carboxy-4 méthyl-1 -butadiène-1 E,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[carboxy-4 méthyl-4-butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[N-éthyl carbamyl-4-méthyl-3 butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[pipéridyl carbonyl-4 méthyl-3 butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[N-p-hydroxy phényl carbamyl-4 méthyl-3 butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[N-hydroxy-2 éthyl carbamyl-4 méthyl-3 butadiène-lE,3E]-yl-4' ben-zylidène-3E camphre.

Parmi les composés préférés de formule (III), on peut en particulier mentionner les suivants:

[méthoxy carbonyl-4'-phényl-3-méthyl-2-propène-2E}-ylidène-3E camphre,

[p-tolyl-3-méthyl-2-propène-2E]-ylidène-3E camphre, [p-tolyl-3-méthyl-l-propène-2E]-ylidène-3E camphre, [carboxy-4'-phényl-3-méthyl-2-propène-2E]-ylidène-3E camphre.

Parmi les composés de formule (IV), on peut en particulier mentionner les suivants :

[éthoxy carbonyl-4'-phényl-2 éthène-lE]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[éthoxy carbonyl-3'-phényl-2 éthène-lE]-yl-4'-benzylidène-3 E camphre,

[éthoxy carbonyl-4'-phényl-2-méthyl-2 éthène-1 E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[éthoxy carbonyl-4'-phényl-2-méthyl-1 -éthène-1 E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[carboxy-4'-phényl-2-méthyl-1 -éthène-1 E]-y l-4'-benzylidène-3E camphre,

[carboxy-4'-phényl-2-éthène-1 E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre, [carboxy-4'-phényl-2-méthyl-2-éthène-1 E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre.

Parmi les composés de formule (V), on peut en particulier mentionner le suivant:

[diméthyl-2,6 méthoxy carbonyl 7-heptatriène 2E,4E,6E]-ylidène-3E camphre.

Diverses méthodes de synthèse peuvent être envisagées pour l'obtention des composés de formule (I); ces méthodes sont les suivantes:

5

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20

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A. Première méthode

Cette méthode consiste à effectuer une condensation aldolique classique d'un composé de formule (1) sur le camphre (2) d'origine naturelle ou synthétique:

Selon cette méthode, les différents radicaux du composé de formule (1) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), Ra ne pouvant cependant représenter

-ç-R,.

O

R„ représentant un atome d'hydrogène, un alkyle ou le radical

-(CH2)P

V.

lorsque p ± 0.

La condensation aldolique peut être effectuée dans un solvant protique ou aprotique en présence d'une base organique telle qu'un alcoolate alcalin ou d'une base minérale telle qu'un amidure ou un hydrure alcalin, ou un hydroxyle de métal alcalin ou alcalino-terreux. Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (III).

Les composés de formule (1) dans lesquels a + b + e = 0etcet d = 1 peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple par condensation aldolique d'un composé de formule (3) sur un composé de formule (4) selon le schéma réactionnel suivant:

h*8

+

1

(3)

(4)

Cette condensation aldolique peut être effectuée dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus.

B. Deuxième méthode

Cette méthode consiste à condenser sur la camphoroquinone (5) (de configuration d ou 1 ou sous la forme d'un mélange d'isomères d + 1) un composé de formule (6):

"irR"

o

R, ] représentant un atome d'hydrogène, un alkyle ou le radical

-(CH2)P

\

lorsque p ^ 0.

A, représente soit un groupement triarylphosphonium de formule: — P[X]3® Y®, X étant un aryle et Y un anion d'un acide organique ou inorganique, soit un groupement dialcoxyphosphinyle de formule:

-P[ZL 1 o

-P[X]3® Y®, la condensation avec la

Z étant un alcoxy.

Lorsque A1 représente camphoroquinone (5) est effectuée en présence d'un alcoolate de 20 métal alcalin, tel que le méthylate de sodium ou en présence d'un oxyde d'alcoylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle éventuellement dans un solvant tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide. La température de réaction est comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du 25 mélange réactionnel.

Lorsque Aj représente

-P[Z]2 1 O

30 la condensation avec la camphoroquinone est effectuée en présence d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple au moyen d'hydrure de Na dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide ou du tétrahydrofuranne, du dioxanne ou du diméthoxy-1,2 éthane, ou également au moyen d'un 35 alcoolate, par exemple au moyen de méthylate de Na dans le métha-nol, dans un intervalle de températures compris entre 0° C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La condensation peut être également réalisée en utilisant une base minérale telle que la potasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne. 40 On peut ajouter au mélange réactionnel un éther couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base et permettant ainsi d'augmenter la force de celle-ci. Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (V).

45

C. Troisième méthode

Cette méthode consiste à condenser un composé de formule (7) sur un composé de formule (8):

fi

Selon cette méthode, les différents radicaux du composé de formule (6) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), Ra ne pouvant représenter

Selon cette méthode, les différents radicaux du composé de formule (8) peuvent prendre les significations données ci-dessus pour la formule générale (I), R8 ne pouvant cependant représenter

65 _ C — R

ï R„

O

Rj ! représentant un atome d'hydrogène, un alkyle ou le radical

7

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-(CH2)P-Î<^

r"

lorsque p # 0.

Dans l'une des formules (7) ou (8), A ou B représente un groupe oxo et l'autre représente alors soit un groupement triarylphospho-nium de formule — P[X]3® Ye, soit un groupement dialcoxyphos-phinyle de formule:

-P[«]2 1

O

X, Y et Z ayant les mêmes significations que celles données ci-dessus pour la deuxième méthode.

Les conditions de la réaction de condensation sont les mêmes que celles décrites ci-dessus pour la deuxième méthode en fonction des significations de A et B.

Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la syn-5 thèse des composés des formules (II) et (IV) à partir d'un composé de formule (7) dans laquelle A est

-PPq3®Y© ou—P[2]2

l

O

io et d'un composé de formule (8) dans laquelle B est un groupement oxo.

Les composés de formule (7) dans laquelle a = 0 et b = 1, A représentant un groupement triarylphosphonium ou dialcoylphôs-phinyle, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant:

' Hai = halogène

L'halogénation du composé de formule (9) peut être réalisée selon les méthodes conventionnelles soit en utilisant le chlore ou le brome, plus particulièrement le brome, soit en utilisant un réactif halogénant tel que les N-haloamides et plus particulièrement les N-halosuccinimides tels que le N-bromosuccinimide.

L'halogénation est réalisée dans un solvant organique inerte tel que le tétrachlorure de carbone en présence d'un composé initiateur de radicaux tels que le peroxyde de benzoyle ou l'azobisisobutyroni-trile et/ou sous irradiation UV. La transformation des dérivés halo-génés (10) en sels de triarylphosphonium de formule (11) ou en dérivés dialcoxyphosphinyles de formule (12) peut être réalisée selon des méthodes connues. Dans les sels de triarylphosphonium, l'anion halogénure peut ultérieurement être remplacé par un anion Ye.

Les composés de formule (8) dans lesquels B représente un groupement oxo peuvent être obtenus selon des méthodes connues.

D. Quatrième méthode

Cette méthode consiste à condenser un composé de formule générale (13) avec un composé de formule générale (14):

Dans l'une des formules (13) ou (14), A ou B représente'un 40 groupe oxo et l'autre représente alors soit un groupement triarylphosphonium de formule — P[X]3® Ye, soit un groupement de formule

-P[2]Ï

I O

45

Lorsque B représente le groupement — P[X]3® Ye ou le groupe oxo, Rs ne peut représenter le radical

— C—R„

II

O

lorsque Ru représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou le radical

50

-(ch2)p-n; 55 \ „

lorsque p ^ 0. r

Lorsque B représente —P [-Z]2

O

60 r8 représente -c-r,,

O

ru représentant le radical — or15 ou le radical

-(ch2)„-n;

/ V

avec p = 0.

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8

La réaction de condensation entre les composés des formules (13) et (14) peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour la deuxième méthode de préparation en fonction des significations de A et B.

Cette méthode est tout particulièrement appropriée pour la pré- s paration des composés de formule (II).

Dans ce cas, le composé de départ est de formule suivante:

1) Schéma réactionnel N" 1

(15)

et peut être obtenu selon l'un des deux schémas réactionnels suivants:

+

(15)

R6 = H, CH3, C,Hs ou CF3

2) Schéma réactionnel N" 2

0 R CK R

1 1

(18) (19)

ra 1, 5 R1

(19) R6 = H (15)

Selon le schéma réactionnel N° 1, la condensation aldolique du composé (16) sur le composé (17) peut être effectuée dans un solvant protique ou aprotique en présence d'une base organique telle qu'un alcoolate alcalin ou d'une base minérale comme un amidure ou un hydrure alcalin, ou un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux.

Selon le schéma réactionnel N° 2, la réduction du composé (18) en composé (19) peut être réalisée à l'aide d'un hydrure métallique, par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium. Cette réduction est réalisée dans un solvant inerte dans un intervalle de températures compris entre 0° C et la température d'ébullition du solvant.

L'oxydation du composé (19) en composé (15) (R6 = H) peut être réalisée au moyen d'un agent oxydant doux tel que le bioxyde de manganèse en suspension dans un solvant inerte.

Les exemples suivants permettent d'illustrer les nouveaux dérivés insaturés du camphre.

Exemple 1

Préparation du composé de formule (II) dans laquelle Rj, R4, R5 et R, = H, Rô = — CH3 et R8 = — C02C2HS, X étant en para al) On ajoute 2,64 g d'étoxycarbonyl-3 méthyl-2 propén-2 yl phosphonate de diéthyle (mélange d'isomère cis/trans dans le rapport 2/3) à une suspension de 1 g de potasse broyée dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 10 min de contact, on ajoute 2,68 g de d,l-benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4'. On agite pendant une heure à température ambiante puis dilue par 100 cm3 de toluène. On filtre sur célite puis évapore le filtrat. Après deux recristallisations dans l'hexane, on obtient 2 g de produit possédant les caractéristiques suivantes:

« Point de fusion : 118° C

Spectre U.V. (méthanol: X max: 348 nm e = 52450

Analyse élémentaire:

50 Calculé: C 79,33 H 7,99 0 12,68%

Trouvé: C 79,46 H 7,96 012,70%

a2) Par Chromatographie du filtrat de recristallisation sous pression (colonne LOBAR - MERCK Silice - Eluant: hexane à 2,5% d'acétate d'éthyle puis gradient jusqu'à 5% d'acétate d'éthyle), on obtient l'isomère (1E,3Z).

Point de fusion:< 50° C Spectre U.V. (chloroforme): X max: 355 nm s = 47700

«o Analyse élémentaire:

Calculé: C 79,33 H 7,99 0 12,68%

Trouvé: C 79,13 H 7,95 0 12,82%

a3) Selon le même mode opératoire que celui décrit ci-dessus, on 65 a remplacé le d,l-benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' par le d-benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4', ce dernier étant obtenu à partir du camphre naturel. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'hexane.

Point de fusion: 143° C

Spectre U.V. (chloroforme): X max: 345 nm s = 52800

Analyse élémentaire:

Calculé: C 79,33 H 7,99 0 12,68%

Trouvé: C 79,52 H 7,97 0 12,60%

Exemple 2

Préparation du composé de formule (III) dans laquelle R! et R5 = H, R4 = CH3 et Rs = p-C02CH3

3 g de camphre (2-10~2 mole) en solution dans 100 cm3 de dimé-thoxy-1,2 éthane sont ajoutés à température ambiante à une suspension de 0,96 g (2- IO-2 mole) d'hydrure de sodium dans 100 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane sous courant d'azote. On agite pendant 2 heures puis porte 1 heure au reflux. On refroidit à 0° C et ajoute, goutte à goutte, une solution de 2 g (10 ~2 mole) de méthoxycarbo-nyl-4-a-méthyl cinnamaldéhyde dans 100 cm3 de diméthoxy-1,2 éthane. On agite pendant 5 heures en laissant remonter la température à 20° C. Après destruction de l'excès d'hydrure de sodium, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et le produit est extrait à l'hexane. On obtient 4 g d'huile qui est purifiée par Chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle comme éluant.

Après évaporation du solvant, on obtient 0,6 g du produit attendu (Rdt: 18%).

Point de fusion: 137° C Spectre U.V. (Et.OH): X max: 326 nm s = 37500 Analyse élémentaire:

Calculé: C 78,07 H 7,74 0 14,18%

Trouvé: C 78,13 H 7,75 0 14,02%

Exemple 3

Préparation du composé de formule (III) dans laquelle Rx et Rs = H, R4 = -CH3 et R8 = p-CH3

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2, mais en remplaçant le méthoxy-carbonyl-4-cc-méthyl cinnamaldéhyde par le dirnéthyl-4-a-cinnamaldéhyde.

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans un mélange éthanol-eau (9/1).

Point de fusion: 100° C Spectre U.V. (Et.OH): X max: 324 nm s = 31800 Analyse élémentaire:

Calculé: C 85,66 H 8,90 O 5,44%

Trouvé: C 85,52 H 8,84 0 5,62%

Exemple 4

Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle R1; R4 et R5 = H, et R8 = p-C02C2H5, X étant en para

On dissout 2,6 g de benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' (10~2 mole) et 3,2 g d'éthoxy-carbonyl-4-benzylphosphonate de dié-thyle (IO-2 mole) dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute, goutte à goutte, cette solution à une suspension de 0,5 g d'hydrure de sodium dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne contenant 0,06 g de penta-oxa-1,4,7,10,13 cyclopentadécane à 0° C. On laisse remonter la température à 20° C et agite pendant deux heures. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau et le produit est extrait à l'éther. Le produit est purifié par recristallisation dans l'éthanol.

Point de fusion: 114° C Spectre U.V.: (Et.OH): X max: 356 nm s = 59600 Analyse élémentaire:

Calculé: C 81,12 H 7,29 0 11,58%

Trouvé: C 81,34 H 7,20 O 11,45%

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Exemple 5

Préparation du composé de formule (II) dans laquelle Rx, R4, Rs, Rs et R7 = H, et Rs = —C02C2Hs, X étant en para

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4, mais en remplaçant l'éthoxy-carbonyl-4-benzyI-phosphonate de diéthyle par du phosphono-4-crotonate de triéthyle. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol. Point de fusion: 110° C Spectre U.V.: (Et.OH): X max: 350 nm s = 60000

Analyse élémentaire:

Calculé: C 79,09 H 7,74 0 13,17%

Trouvé: C 78,91 H 7,73 0 13,20%

Exemple 6

Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle Rj, R4 et R5 = H, et R8 = m-C02C2H5, H étant en para

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4 dans lequel l'éthoxy-carbonyl-4-benzylphospho-nate de diéthyle est remplacé par l'êthoxy-carbonyl-3-benzylphos-phonate de diéthyle.

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol.

Point de fusion: 98° C

Spectre U.V. (méthanol): X max: 345 nm e = 50700

Analyse élémentaire:

Calculé: C 81,12 H 7,29 0 11,58%

Trouvé: C 80,95 H 7,30 0 11,75%

Exemple 7

Préparation du composé de formule (II) dans laquelle Rl; R4, Rs, Rs = H, R7 = — CH3 et Rs = — C02C2H5, X étant en para a) Préparation du composé de formule:

0

On refroidit à — 30° C sous argon 250 cm3 d'éther et on ajoute 3,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. A cette température, on introduit alors lentement 33,8 g d'[êthoxycarbonyl-2-éthène-lE]-yl-4' benzylidène 3-E camphre. On laisse revenir lentement le mélange réactionnel à température ambiante puis ajoute 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On dilue à l'eau et filtre sur célite. La phase organique est décantée et le solvant est distillé sous pression réduite.

Le résidu est dissous dans 160 cm3 d'éther et on ajoute cette solution à une suspension de 50 g de bioxyde de manganèse activé dans 160 cm3 d'hexane. On agite pendant 2 heures à température ambiante puis filtre et évapore le solvant.

Le produit est purifié par Chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange toluène-acétate d'éthyle (95:5) comme solvant d'élution puis, après évaporation, on recristallise le résidu dans l'éther isopropylique.

Point de fusion: 135° C

Analyse élémentaire: ,

Calculé: C 81,60 H 7,53 0 10,87%

Trouvé: C 81,54 H 7,60 0 11,05%

b) Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4, l'on remplace le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' par le composé obtenu ci-dessus sous (a) et l'éthoxy-carbonyl-4-benzyl-phosphonate de diéthyle par le phosphono-2-propionate de triéthyle.

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

663 950

10

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'hexane. Point de fusion: 120° C Spectre U.V. (Et.OH): X max: 354 nm e = 59 200

Analyse élémentaire:

Calculé: C 79,33 H 7,99 0 12,68%

Trouvé: C 79,16 H 8,01 0 12,51%

Exemple 8

Préparation du composé de formule (III) dans laquelle Rt = CH3, R4 et Rs = H et Rs = p-CH3

On ajoute goutte à goutte, à 0° C, en 10 min, une solution de 2,42 g de diisopropylamine dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne à une solution de 0,022 mole de butyllithium dans l'hexane. Après 15 min d'agitation, on refroidit à — 78° C et on ajoute 3,04 g de camphre dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 30 min et ajoute une solution de 3,52 g de méthyl-4-benzaIacétone dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 45 min. à — 78° C puis ajoute 62 cm3 d'acide chlorhydrique normal et laisse revenir à température ambiante. On extrait trois fois à l'éther, lave la phase organique à l'eau puis sèche sur sulfate de sodium. Le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 100 cm3 de benzène. On ajoute 0,1 g d'acide paratoluènesulfonique et porte au reflux pendant 90 min en distillant l'eau formée. Le solvant est évaporé et le produit est recristallisé dans un mélange éthanol-hexane (1/1). On obtient ainsi 0,4 g de produit attendu.

Point de fusion: 146° C Spectre U.V. (Et.OH): X max: 338 nm s = 27 900

Analyse élémentaire:

Calculé: C 85,66 H 8,90 0 5,44%

Trouvé: C 85,50 H 8,75 0 5,75%

Exemple 9

Préparation du composé de formule (II) dans laquelle R,, R4, R6 et R7 = H, R5 = — CH3 et Rs = —C02C2H5,X étant en para a) Préparation du composé de formule:

CH

CH.

A une solution bouillante de 0,3 cm3 de soude à 30% dans 10 cm3 de méthanol, on ajoute goutte à goutte une solution chaude de 8 g de benzylidène-3 camphre carbaldéhyde-4' et 10 cm3 de pro-panol dans 70 cm3 de méthanol. On chauffe au reflux pendant une heure puis on refroidit et verse le mélange réactionnel dans de l'eau. Après extraction à l'éther et évaporation, on obtient par recristallisation dans l'éther isopropylique 3,7 g de cristaux jaune pâle.

Point de fusion: 114° C Spectre U.V. (Et.OH): X max: 328 nm g = 44000

Analyse élémentaire:

Calculé: C 81,78 H 7,84 0 10,38%

Trouvé: C 81,60 H 7,83 0 10,52%

b) Selpn le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4, on remplace le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' par le composé obtenu ci-dessus sous a) et l'on remplace l'éthoxy-carbon-yl-4-benzylphosphonate de diéthyle par le phosphonoacétate de tri-éthyle.

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'hexane.

Point de fusion: 74° C

Spectre U.V. (Et.OH): Xmax: 342 nm s = 45 500

Analyse élémentaire:

Calculé: C 79,33 H 7,99 0 12,68%

Trouvé: C 79,34 H 8,02 0 12,40%

Exemple 10

Préparation du composé de formule (II) dans laquelle R4, Rö et R7 = H, R5 = — CH3 et Rs = — C02H, X étant en para

On dissout 1,5 g de composé obtenu à l'exemple 9 dans 50 cm3 d'éthanol. On ajoute 5 cm3 de soude 3N et chauffe au reflux pendant 30 min. On ajoute 50 cm3 d'eau puis distille l'alcool. On acidifie le mélange réactionnel. Le produit obtenu est filtré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans l'acétate d'éthyle.

Point de fusion: 208° C Spectre U.V. (CHCL): X max: 344 nm s = 44300

Analyse élémentaire:

Calculé: C 78,83 H 7,48 0 13,70%

Trouvé: C 78,96 H 7,54 0 13,54%

Exemple 11

Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle Rt et R4 = H, R5 = — CH3, et Rs = p-C02C2H5, X étant en para

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4 en remplaçant l'éthoxy-carbonyl-4-benzylphos-phonate de diéthyle par l'éthoxy-carbonyl-4-phényl éthyl phospho-nate de diéthyle.

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol.

Point de fusion: 134° C

Spectre U.V. (CHC13): X max: 336 nm e = 44100

Analyse élémentaire:

Calculé: C 81,12 H 7,29 0 11,58%

Trouvé: C 81,15 H 7,34 011,32%

Exemple 12

Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle R! et Rs = H, R4 = — CH3 et Rs = p-C02C2H5, X étant en para

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4, mais en remplaçant le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' par l'acêtyl-4'-benzylidène-3-camphre.

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol. On obtient un mélange d'isomères E/Z 25/75.

Exemple 13

Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle Rj et R5 = H, R4 = — CH3 et Rs = p-C02H, X étant en para

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 12 selon les conditions données à l'exemple 10.

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion: 230° C Spectre U.V. (Et.OH): X max: 325 nm Ë = 26 700

Analyse élémentaire:

Calculé: C 81,00 H 7,00 0 12,00%

Trouvé: C 80,82 H 7,05 0 11,79%

Le produit se présente sous la forme d'un mélange d'isomères E/Z 25/75.

Exemple 14

Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle R!, R4 et R5 = H et Rs = p-C02H, X étant en para

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé préparé à l'exemple 4 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone.

Point de fusion: > 260° C

Spectre U.V. (Et.OH): X max: 356 nm

8 = 56000

Analyse élémentaire:

Calculé: C 80,83 H 6,74 0 12,44%

Trouvé: C 80,85 H 6,78 0 12,28%

Exemple 15

Préparation du composé de formule (II) dans laquelle Rj, R4, R5, R6 et R7 = H et R8 = —C02H, X étant en para

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 5 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10.

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone.

Point de fusion: 228° C

Spectre U.V. (Et.OH): X max: 350 nm s = 55600

Analyse élémentaire:

Calculé: C 78,57 H 7,14 014,29%

Trouvé: C 78,51 H 7,22 0 14,30%

Exemple 16

Préparation du composé de formule (IV) dans laquelle Rt et R4 = H, R5 = — CH3 et Rs = p—C02H, X étant en para

Ce composé est obtenu- par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 11 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10.

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone.

Point de fusion: 265° C

Spectre U.V. (CHC13): X max: 336 am e = 41200

Analyse élémentaire:

Calculé: C 81,00 H 7,00 0 12,00%

Trouvé: C 81,04 H 7,09 0 11,73%

Exemple 17

Préparation du composé de formule (III) dans laquelle Rj et R5 = H, R4 = —CH3 et R8 = p—C02H .

Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 2 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10.

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone.

Point de fusion: 230°C

Spectre U.V. (Et.OH): X max: 325 nm

8 = 36700

Analyse élémentaire:

Calculé: C 77,74 H 7,45 0 14,79%

Trouvé: C 77,73 H 7,51 O 14,65%

Exemple 18

Préparation du composé de formule (II) dans laquelle Rl5 R4, R5 et R7 = H, R6 = — CH3 et Rs = — C02H, X étant en para a) Ce composé est préparé par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple l(al) selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10.

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion: 251° C Spectre U.V. (Et.OH): X max: 348 nm s = 50800

Analyse élémentaire:

Calculé: C 78,82 H 7,47 0 13,69%

Trouvé: C 78,76 H 7,53 0 13,70%

663950

b) Par hydrolyse de l'isomère (1E,3Z) obtenu à l'exemple l(a2) selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10, on obtient l'acide correspondant de structure (1E,3Z).

Le produit est recristallisé dans l'acétone.

Point de fusion: 244-246° C Spectre U.V. (méthanol): X max: 348 nm 8 = 46600

Analyse élémentaire:

Calculé: C 78,82 H 7,47 0 13,69%

Trouvé: C 78,91 H 7,45 0 13,52%

c) Par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple l(a3) selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10, on obtient l'isomère optique correspondant.

Le produit est purifié par recristallisation dans l'acétone.

Point de fusion: 238° C

Spectre U.V. (méthanol-DMSO): X max: 341 nm s = 52300

Analyse élémentaire:

Calculé: C 78,82 H 7,47 0 13,69%

Trouvé: C 78,94 H 7,52 0 13,80%

Pouvoir rotatoire: (chloroforme) [a]D = +570.

Exemple 19

Préparation du composé de formule (II) dans laquelle Rls R5, R6, R7 = H, R4 = CH3 et Rs = — C02C2H5, X étant en para

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4, mais en remplaçant le benzylidène-3 camphre carbaldéhyde-4' par l'acétyl-4' benzylidène-3 camphre et l'éthoxy-carbonyl-4 benzylphosphonate de diéthyle par le phosphono-4 cro-tonate de triéthyle.

Exemple 20

Préparation du composé de formule (II) dans laquelle Rls R5, R6, R7 = H, R4 = — CH3 et Rs = — C02H, X étant en para

Le composé brut obtenu à l'exemple 19 est hydrolysé selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10.

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone.

Point de fusion: 228° C

Spectre U.V. (CHC13): X max: 345 nm s = 40500

Analyse élémentaire:

Calculé: C 78,83 H 7,48 0 13,70%

Trouvé: C 78,87 H 7,54 0 13,67%

Exemple 21

Préparation du composé de formule générale (II) dans laquelle Rls R4, Rs et R7 = H, R6 = -CH3 et Rs = -C02C2H5, X étant en méta

Ce composé est obtenu selon le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 1, mais en remplaçant le benzylidène-3-camphre carbaldéhyde-4' par le b6nzylidène-3-camphre carbal-déhyde-3'.

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'hexane. Exemple 22

Préparation du composé de formule générale (II) dans laquelle Rl5 R4, R5 et R, = H, R6 = — CH3 et Rs = — C02H, X étant en méta

Ce composé est préparé par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 21 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10.

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acide acétique.

Point de fusion: > 250° C

Spectre U.V. (solution saturée dans le méthanol): X max: 302 nm

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

663 950

12

Analyse élémentaire:

Calculé: C 78,82 H 7,47 O 13,69%

Trouvé: C 78,83 H 7,52 O 13,86%

Exemple 23

Préparation du composé de formule générale (II) dans laquelle Rh R4, Rs et R7, = H, R6 = -CH3 et R„ = -CONHC2H5, X étant en para

On agite pendant 2 heures à température ambiante 2 g de composé obtenu à l'exemple 18(a) et 0,55 cm3 de trichlorure de phosphore dans 20 cm3 de toluène. On distille sous pression réduite puis on ajoute 100 cm3 d'éther. On refroidit à —30° C et on ajoute une solution de 1 cm3 d'éthylamine-dans 50 cm3 d'éther. On agite pendant 3 heures à température ambiante. La phase organique est lavée à l'eau. Le solvant est distillé sous pression réduite et le produit est purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane puis dichlorométhane - acétate d'éthyle 50:50). On obtient 1,4 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 158°C Spectre U.V. : X max: 349 nm e = 52 800

Analyse élémentaire (0,5H20):

Calculé: C 77,62 H 8,28 N 3,62 0 10,35% Trouvé: C 77,62 H 8,34 N 3,66 O 10,18%

Exemple 24

Préparation du composé de formule générale (II) dans laquelle R], R4, R5 et R, = H, R6 = — CH3 et Ra =

X étant en para

On chauffe pendant 2 heures à 40° C une suspension de 2 g de composé obtenu à l'exemple 18(a) dans 20 cm3 de toluène et 0,55 cm3 de trichlorure de phosphore. On distille le toluène sous pression réduite. Le résidu est redissous dans 100 cm3 d'éther. On ajoute 0,6 cm3 de pipéridine en solution dans 30 cm3 d'éther. On agite pendant 3 heures à température ambiante. Après dilution à l'eau et extraction à l'éther, le produit est purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane puis dichlorométhane - acétate d'éthyle 85:15).

Après évaporation du solvant, on obtient 0,6 g de produit attendu.

Point de fusion: 140° C

Spectre U.V. (chloroforme): X max: 348 nm s = 49 600

Analyse élémentaire:

Calculé: C 80,53 H 8,44 N 3,35 0 7,66% Trouvé: C 80,54 H 8,51 N 3,40 O 7,66%

Exemple 25

Préparation du composé de formule (II) dans laquelle Rl5 R4, R5, Re = H, R7 = — CH3 et R8 = — C02H, X étant en para

Ce composé est préparé par hydrolyse du composé obtenu à l'exemple 7 selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 10.

Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétone. Point de fusion: 240° C

Spectre U.V. (méthanol - solution saturée): X max: 354 nm Analyse élémentaire:

Calculé: C 78,83 H 7,48 0 13,70%

Trouvé: C 78,84 H 7,48 O 13,58%

Exemple 26

Préparation du composé de formule générale (II) dans laquelle Rb R4, R5 et R7 = H, R6 = — CH3 et R8 =

OH,

X étant en para

On agite pendant 2 heures à température ambiante une suspension de 2,5 g de composé obtenu à l'exemple 18(a) dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,53 cm3 de chlorure de thionyle. La solution est filtrée et on ajoute au filtrat une solution de 0,82 g de paraamino-phénol dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse à température ambiante pendant 20 heures puis on dilue par 100 cm3 d'eau. Après acidification par de l'acide chlorhydrique 2N, le produit est extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est distillé sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol.

Point de fusion: 360° C Spectre U.V. (méthanol): X max: 360 nm s = 69600

Analyse élémentaire:

Calculé: C 79,06 H 6,86 N 3,17 0 10,89% Trouvé: C 79,31 H 6,99 N 3,22 0 10,68% Exemple 27

Préparation du composé de formule générale (II) dans laquelle R4, Rs et R7 = H, R6 = -CH3 et R8 = -CONHCH2CH2OH, X étant en para

On chauffe pendant une heure à 50° C 3,5 g de composé obtenu à l'exemple 18(a) et 1,6 g de carbonyldiimidazole dans 200 cm3 de diméthylformamide. On refroidit à 0° C et on ajoute 0,7 cm3 de mono-éthanolamine. On chauffe progressivement à 70° C et on maintient à cette température pendant 2 heures. On ajoute à nouveau 0,7 cm3 de monoéthanolamine et continue à chauffer pendant 1 heure. On distille le diméthylformamide sous pression réduite, puis on dilue à l'eau. Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant et purification par Chromatographie sur gel de silice, on obtient 1,4 g d'huile claire qui cristallise dans l'acétate d'éthyle. Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes:

Point de fusion: 138°C Spectre U.V. (CHCP3): X max: 352 nm e = 46000

Analyse élémentaire (0,25H20):

Calculé: C 75,69 H 8,26 N 3,58 0 12,90% Trouvé: C 75,47 H 7,92 N 3,52 O 13,08%

Exemple 28

Préparation du composé de formule générale ( II) dans laquelle

O

II

Rj, R4, Rs et R, = H, R6= —CH3 et Rs = —C —O—(CH2)17CH3, X étant en para

On chauffe à 80° C pendant 2 heures 3,5 g de composé obtenu à l'exemple 18(a) et 1,8 g de carbonyldiimidazole dans 50 cm3 de diméthylformamide.

On refroidit à 0° C puis on ajoute 3 g d'octadénol-1 et 1,7 g de diaza-1,8 bicyclo[5.4.0]undécène-7. On agite pendant 4 heures puis on dilue par 200 cm3 d'éther isopropylique. La phase organique est lavée par de l'acide chlorhydrique 2N, puis par de l'eau et enfin par une solution saturée de carbonate de potassium. Le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu est redissous dans 100 cm3 d'hexane et la solution est filtrée. Le produit brut est purifié par Chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane - acétate d'éthyle

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

663 950

95:5). On obtient une première fraction (1 g) de l'isomère 1E,3Z possédant les caractéristiques suivantes :

Point de fusion: 78° C Spectre U.V. (chloroforme): X max : 354 nm s = 47250

Analyse élémentaire:

Calculé: C 81,67 H 10,36 0 7,96%

Trouvé: C 81,66 H 10,39 0 8,25%

La deuxième fraction (1,8 g) est l'isomère 1E,3E, possédant les caractéristiques suivantes :

Point de fusion: 80° C Spectre U.V. (chloroforme): X max: 352 nm s = 54500

Analyse élémentaire:

Calculé: C 81,67 H 10,36 0 7,96%

Trouvé: C 81,66 H 10,38 0 8,20%

La présente invention a également pour objet à titre de médicaments les dérivés insaturés du camphre de formule (I), leurs isomères et leurs sels tels que définis ci-dessus.

Ces composés présentent une excellente activité dans le test d'inhibition de l'oraithine décarboxylase après induction par «tape Stripping» chez le rat nu. Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoïdes sur les phénomènes de prolifération cellulaire.

Ils présentent également une activité renforcée dans le test de différenciation des cellules de tératocarcinome embryonnaire F9 [Cancer Research 43 (page 5268) 1983].

Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifération par exemple de cellules épithéliales), ainsi que les affections dermatologiques ou autres à composante inflammatoire, notamment:

— les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles,

— les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ich-tyosiformes,

— la maladie de Darier,

— les kératodermies palmo-plantaires,

— les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan,

— toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.

Ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales, notamment le rhumatisme psoriasique.

La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.

La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I).

Par ailleurs, le test d'irritation effectué chez le lapin a montré que ces composés de formule (I) étaient moins irritants que l'acide réti-noïque.

Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 2 (ig à 5 mg/kg et de préférence de 10 [tg à 2 mg/kg.

Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état soluble, soit à l'état dispersé dans le véhicule.

L'administration peut être effectuée par voie entérale, parenté-raie ou topique.

Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés ou d'émulsions.

Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.

Les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentant sous une forme adaptée en vue d'une application topique sont, dans ce cas, des onguents, des pommades, des poudres, des timbres ou tampons imbibés des teintures, des crèmes, des solutions, des lotions, des gels, des sprays ou encore des suspensions.

Selon cette forme de réalisation, les compositions par voie topique contiennent de préférence de 0,0001 à environ 5% en poids du composé de formule (I).

Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse, selon l'indication clinique, et peuvent contenir d'autres ingrédients.

Ces compositions par voie topique telles que gels et crèmes dermiques sont particulièrement destinées au traitement local des acnés, acnés vulgaires, acnés solaires et acnés médicamenteuses ou professionnelles, ainsi que des troubles de la kératinisation, en particulier des formes de parakératose, hyperkératose et diskératose.

Dans ce type de traitement, il n'a pas été noté d'effets secondaires indésirables, les compositions étant généralement bien supportées par les patients.

D'une façon générale, il est recommandé d'effectuer une application par jour sur les lésions à traiter en massant afin de faciliter la pénétration du produit.

Le traitement doit être poursuivi selon ce rythme ou l'on peut augmenter la fréquence des applications à deux par jour en l'absence de toute réaction locale.

La durée du traitement est généralement de plusieurs semaines, les premiers signes d'amélioration intervenant vers la sixième semaine de traitement et se poursuivant jusqu'à la fin du traitement, c'est-à-dire aux environs de la douzième à quatorzième semaine. Après cette période de traitement, à raison d'au moins une application par jour, le traitement d'entretien peut consister en deux ou trois applications par semaine.

Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire, et notamment pour l'acné, pour la repousse des cheveux, l'antichute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux ou dans la protection contre les effets néfastes du soleil, ou encore pour lutter contre les peaux physiologi-quement sèches.

La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétique acceptable, au moins un composé de formule (I), cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, de gel, de savon ou de shampooing.

La concentration en composé(s) de formule (I) dans les compositions cosmétiques est comprise entre 0,0005 et 2% en poids, et de préférence entre 0,01 et 1 % en poids.

Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodyna-miquement ou cosmétiquement actifs, et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée, des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxyméthyl-cystéine, la S-benzyl-cystéamine et leurs dérivés, la tioxolone, des antibiotiques, comme l'érythromycine, la néomycine et les tétracyclines: des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le «Minoxidil» (diami-no-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés; l'anthraline et ses dérivés; le diazoxyde, la phénytoïne et l'iodure d'oxapropa-nium; des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens; des caroténoïdes, notamment le ß-carotene; des agents antipsoriasi-ques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoïque 5,8,11,14 et -triynoïque 5,8,11.

Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

663 950

14

agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants tels que l'a-tocophénol, le butylhydroxyanisole ou le butyl-hydroxytoluène.

On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques et cosmétiques à base des dérivés insaturés du camphre de formule (I).

Exemple I

Comprimé non soluble de 0,5 g

— Composé de l'exemple 13 0,050 g

— Lactose 0,082 g

— Acide stéarique 0,003 g

— Talc purifié 0,015 g

— Edulcorant qs

— Colorant qs

— Amidon de riz qsp 0,500 g

Les comprimés à 0,05 g en composé actif sont obtenus par compression directe à sec du mélange des différents constituants.

Ces comprimés sont administrés à raison de 2 à 4 comprimés par jour dans le traitement du psoriasis.

Exemple 2

Gélule de composition suivante

— Composé de l'exemple 1 (al) 0,050 g

— Amidon de maïs 0,060 g

— Lactose qsp 0,300 g

Le mélange est conditionné dans des gélules constituées de gélatine, de Ti02 et d'un conservateur.

On administre 1 à 3 gélules par jour dans le traitement de l'acné, du psoriasis ou de la polyarthrite chronique.

Exemple 3

Gel pour application topique

— Composé de l'exemple 2 0,50 g

— Polyéthylèneglycol 400 80 g

— Butyhydroxytoluène 0,04 g

— Ethanol qsp 100 g

Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéi-

que 1 à 3 fois par jour.

10 Exemple 4

Emulsion pour application topique

— Composé de l'exemple 8 2 g

— Benzylidène camphre 4 g |5 — Triglycérides d'acides gras (C8 à C12) 31 g

— Monostéarate de glycérol 6 g

— Acide stéarique 2 g

— Alcool cétylique 1,2 g

— Lanoline 4 g 20 — Conservateurs 0,3 g

— Propanediol 2 g

— Triéthanolamine 0,5 g

— Parfum 0,4 g

— Eau déminéralisée qsp 100 g

25 Exemple 5

Gel pour application topique

— Composé de l'exemple 18(a) 0,1 g

— Ethanol 43 g 30 — a-tocophérol 0,05 g

— Triéthanolamine en solution aqueuse à 20% 3,8 g

— Eau 9,3 g

— Propylèneglycol qsp 100 g

Dans cet exemple, on peut remplacer le composé de l'exem-35 pie 18(a) par l'un des composés décrits aux exemples 15, 17, 18(c) ou 23.

R

Claims

663950

2

REVENDICATIONS

1. Composés dérivés du camphre, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la forme générale suivante:

dans laquelle:

R, à R, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le radical trifluorométhyle,

R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical aryle éventuellement substitué, un radical — C = N, un radical oxazolinyle ou un radical correspondant à l'une des formules suivantes:

(i) —ÇH —R10

R9

(ii) -C-Rn

O

dans lesquelles:

Rp représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou le radical —OR14,

R10 représente le radical r"

ou le radical —0R14,

Rj, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, le radical — OR15 ou le radical

-(CH2)p-N;

V

p étant 0, 1, 2 ou 3, r' et r", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, un radical alcényle, un radical cycloalkyle, un radical aryle éventuellement substitué, un radical aralkyle, ou, pris ensemble, forment un hétérocycle, ou r' représente un atome d'hydrogène et r" représente un reste d'aminoacide ou de glucosamine,

R14 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alcanoyle, un radical cycloalkyle ou un radical alcényle,
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle a de 1 à 20 atomes de carbone, notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexa-décyle ou octadécyle.

5 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcoxy est un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone, notamment un radical méthoxy, éthoxy ou isopropoxy.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est le radical phényle éventuellement substitué par un io atome d'halogène tel qu'un atome de chlore, de brome ou de fluor, un hydroxyle ou un groupement nitro, alcoxy inférieur ou amino.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcényle a de 2 à 18 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux propényle, butényle et isopentényle.

15 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical hydroxyalkyle inférieur a 2 ou 3 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxyéthyle et 2-

20 hydroxypropyle.
8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aralkyle est le radical benzyle ou le radical phénéthyle, éventuellement substitués par une fonction hydroxyle, un groupement alcoxy ou ammonium quaternaire.

25 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcanoyle est un radical acétyle ou propionyle.
10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipérazino, mor-

30 pholino ou pyrrolidino.
11. Composés selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:

(II)

40 dans laquelle:

X est en position méta ou para du noyau aromatique, Ri représente un atome d'hydrogène,

R4 à R7 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et 45 R8 représente soit le radical

O

II

-c-or]5

Rls représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un

R] s représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un so radical mono- ou polyhydroxyalkyle, soit le radical radical mono- ou polyhydroxyalkyle, cycloalkyle, alcényle, aryle, aryle substitué, aralkyle éventuellement substitué ou un reste d'un sucre,

a, b, c, d et e représentent 0 ou 1, étant entendu, d'une part, que lorsque b et/ou d = l,a + b + c + d + e^2et, d'autre part, que, lorsque betd = 0, a + c + e = 3,

et les isomères géométriques et optiques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels,

à l'exclusion des composés de formule (I) dans lesquels:

1) a + b + c + e = 0etd=l,

2) a + b + c = 0, d = lete = 1 lorsque Rs représente

— CH—R10 et —C—Ru, et

O

II

-c-

\

Ro

O

3) a + b + e = 0, c = letd = 1 lorsque Rj, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène et Rs représente un atome d'hydrogène, — CH3 ou — och3.

r' représentant un atome d'hydrogène et r" représentant un radical alkyle inférieur, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle, un radical phényle, un radical phényle substitué par un hydroxyle, ou r' et r", pris ensemble, forment un cycle pipéridine.

60 12. Composés selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:

Cm)

dans laquelle:

R! représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,

R4 et Rs représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et

R8 représente — CH3 lorsqu'au moins un des radicaux Rlr R4 ou R5 représente un radical alkyle ou R8 représente un radical alkyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou encore le radical

O

II

—C—ORls

R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur,

R8 étant en position para du noyau aromatique.
13. Composés selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:

R

dans laquelle:

Rj représente un atome d'hydrogène,

R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et

R8 représente un radical

O

II

— C—ORls

Rj s représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur,

Rs et X étant en position méta ou para du noyau aromatique. 14. Composés selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:

dans laquelle:

les radicaux Ri à R7 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et

R8 représente le radical

O

II

—C—ORls

R15 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical hydroxyalkyle inférieur.
15. Composés selon la revendication 11, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:

[éthoxy carbonyl-4 méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[éthoxy carbonyl-4 méthyl-3-butadiène-lE,3Z]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[éthoxy carbonyl-4 méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-3' benzylidène-3E camphre,

[éthoxy carbonyl-4-butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre, [éthoxy carbonyl-4 méthyl-4-butadiène-lE,3E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[octadécyl oxy carbonyl-4 méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-4'-benzyl-idène-3E camphre,

[éthoxy carbonyl-4 méthyl-l-butadiène-lE,3E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[éthoxy carbonyl-4 méthyl-2-butadiène-lE,3E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

663950

[carboxy-4-méthyl-2-butadiène-lE,3E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[carboxy-4-butadiène-lE,3E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre, [carboxy-4 méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[carboxy-4 méthyl-3-butadiène-lE,3E]-yl-3' benzylidène-3E camphre,

[carboxy-4 méthyl-3-butadiène-1 E,3Z]-yl-4'-benzylidène-3E camphre, [carboxy-4 méthyl-l-butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[carboxy-4 méthyl-4-butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[N-éthyl carbamyl-4 méthyl-3 butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[pipêridyl carbonyl-4 méthyl-3 butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[N-p-hydroxy phényl carbamyl-4 méthyl-3 butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre,

[N-hydroxy-2 éthyl carbamyl-4 méthyl-3 butadiène-lE,3E]-yl-4' benzylidène-3E camphre.
16. Composés selon la revendication 12, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:

[méthoxy carbonyl-4'-phényl-3-méthyl-2-propène-2E]-ylidène-3E camphre,

[p-tolyl-3-méthyl-2-propène-2E]-ylidène-3E camphre, [p-tolyl-3-méthyl-l-propène-2E]-ylidène-3E camphre, [carboxy-4'-phényl-3-méthyl-2-propène-2E]-ylidène-3E camphre.
17. Composés selon la revendication 13, caractérisés par le fait . qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:

[éthoxy carbonyl-4'-phényl-2 éthène-lE]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[éthoxy carbonyl-3'-phényl-2 éthène-lE]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[éthoxy carbonyl-4'-phényl-2-méthyl-2 éthène-1 E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[éthoxy carbonyl-4'-phényl-2-méthyl-1 -éthène-1 E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[carboxy-4'-phényl-2-méthyl-1 -éthène-1 E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre,

[carboxy-4'-phényl-2-éthène-1 E]-yl-4'-benzylidène-3E camphre, [carboxy-4'-phényl-2-méthyl-2-éthène-lE]-yl-4'-benzylidène-3E camphre.
18. Composé selon la revendication 14, caractérisé par le fait qu'il est le

[diméthyl-2,6 méthoxy carbonyl 7-heptatriène 2E,4E,6E]-ylidène-3E camphre.
19. Composés de formule (I) selon la revendication 1 en tant que médicaments.
20. Composition pharmaceutique pour administration par voie entérale, parentérale ou topique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 18.
21. Composition selon la revendication 20, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique et contient de 0,0001 à 5% en poids d'un composé de formule (I).
22. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 18 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de dermatoses ainsi qu'au traitement des tumeurs.
23. Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule cosmétiquement acceptable au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 18.