JPH0733707A - カンファーの不飽和誘導体 - Google Patents

カンファーの不飽和誘導体

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JPH0733707A
JPH0733707A JP5202304A JP20230493A JPH0733707A JP H0733707 A JPH0733707 A JP H0733707A JP 5202304 A JP5202304 A JP 5202304A JP 20230493 A JP20230493 A JP 20230493A JP H0733707 A JPH0733707 A JP H0733707A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式： 〔式中、Ｒ1 は水素原子を表わし；Ｒ4 及びＲ5 はそれ
ぞれ水素原子又はアルキル基を表わし；そしてＲ8 は基
-CO-OR15（式中、Ｒ15は水素原子又はアルキル基を表わ
す）を表わし；そしてＲ8 及びＸは芳香核のメタ又はパ
ラ位置にある〕で示されるカンファーの不飽和誘導体及
びそれらの幾何異性体、光学異性体並びにそれらの塩、
並びにそれらの少なくとも１種を含有してなる医薬組成
物。 【効果】 坐瘡、乾癬及びその他の皮膚疾患又は炎症性
及びアレルギー性皮膚感染症の局所的及び全身的処置に
おいて顕著な活性を示し、さらに抗腫瘍活性も示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カンファー（樟脳）の
新規不飽和誘導体及び医薬及び化粧料の領域におけるそ
れらの使用に関するものである。
【０００２】本発明に従うカンファーの新規不飽和誘導
体は、坐瘡、乾癬及びその他の皮膚疾患又は炎症性及び
アレルギー性皮膚感染症の局所的及び全身的処置におい
て顕著な活性を示し、さらに抗腫瘍活性を示す。他方に
おいて、本発明の化合物はアトピー性皮膚炎及び呼吸疾
患の処置にも有用である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題、課題を解決するための
手段、作用、効果】本発明に従うカンファーの不飽和誘
導体は、一般式： 〔式中、Ｒ1 は水素原子を表わし；Ｒ4 及びＲ5 はそれ
ぞれ水素原子又はアルキル基を表わし；そしてＲ8 は基
-CO-OR15（式中、Ｒ15は水素原子又はアルキル基を表わ
す）を表わし；そしてＲ8 及びＸは芳香核のメタ又はパ
ラ位置にある〕で示されるカンファーの不飽和誘導体及
びそれらの幾何異性体、光学異性体並びにそれらの塩で
ある。
【０００４】本明細書において使用する用語“アルキル
基”は、炭素数１〜20個をもつアルキル基、特にメチ
ル、エチル、プロピル、2-エチルヘキシル、オクチル、
ドデシル、ヘキサデシル及びオクタデシル基を意味す
る。
【０００５】基Ｒ4 及びＲ5 がアルキル基を表わす場合
には、該アルキル基はメチル基であることが好ましい。
【０００６】本発明に従う化合物が塩の形で提供される
場合において、該化合物が少なくとも１個の遊離の酸官
能基を有する場合にはその塩はアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属の塩又は有機アミン塩であることができ、ま
た該化合物が少なくとも１個のアミン官能基を有する場
合にはその塩は無機酸又は有機酸の塩、特に塩酸塩、臭
化水素酸塩又はクエン酸塩であることができる。
【０００７】上記一般式(I) の化合物の好ましい例とし
ては、特に次の化合物：すなわち4'-(4'- エトキシカル
ボニル-2- フェニル-1E-エテン)-イル-3E-ベンジリデン
- カンファー；4'-(3'- エトキシカルボニル-2- フェニ
ル-1E-エテン)-イル-3E-ベンジリデン- カンファー；4'
-(4'- エトキシカルボニル-2- フェニル-2- メチル-1E-
エテン)-イル-3E-ベンジリデン- カンファー；4'-(4'-
エトキシカルボニル-2- フェニル-1- メチル-1E-エテ
ン)-イル-3E-ベンジリデン- カンファー；4'-(4'- カル
ボキシ-2- フェニル-1- メチル-1E-エテン)-イル-3E-ベ
ンジリデン- カンファー；4'-(4'- カルボキシ-2- フェ
ニル-1E-エテン)-イル-3E-ベンジリデン- カンファー；
及び4'-(4'- カルボキシ-2- フェニル-2- メチル-1E-エ
テン)-イル-3E-ベンジリデン- カンファーを挙げること
ができる。
【０００８】一般式(I) の化合物を製造するためには、
種々の合成法を使用することができる。これらの方法を
以下に示す。
【０００９】Ａ．第一法 この方法は、天然の又は合成により得られるカンファー
(2) に式(1) の化合物をアルドール縮合させることから
なる。
【００１０】 式(1) の化合物の種々の基は、一般式(I) について前記
した意義を有する。
【００１１】アルドール縮合は、プロトン溶剤又は非プ
ロトン溶剤中で、アルカリ金属アルコラートのような有
機塩基又はアルカリ金属アミド又はアルカリ金属水素化
物又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物
のような無機塩基の存在下で行なうことができる。
【００１２】Ｂ．第二法 この方法は、カンファーキノン(5) （ｄ又はｌ異性体構
造又はｄ＋ｌ異性体混合物の形態）と、式(6) の化合物
とを縮合させることからなる。
【００１３】 式(6) の化合物の種々の基は、一般式(I) について上記
した意義を有する。
【００１４】Ａ1 は式 -P[X]3 + Ｙ- （式中、Ｘはアリ
ール基であり、Ｙは有機酸又は無機酸の陰イオンであ
る）のトリアリールホスホニウム基、又は式 （式中、Ｚはアルコキシ基である）のジアルコキシホス
フィニル基を表わす。
【００１５】Ａ1 が式 -P[X]3 + Ｙ- のトリアリールホ
スホニウム基を表わす場合には、カンファーキノン(5)
との縮合は、ナトリウムメチラートのようなアルカリ金
属アルコラートの存在下又は随意にアルキル基によって
置換されたアルキレンオキシドの存在下で、場合によっ
ては塩化メチレン又はジメチルホルムアミドのような溶
剤中で行なわれる。反応温度は室温から反応混合物の沸
点までの範囲の温度である。
【００１６】Ａ1 が式 のジアルコキシホスフィニル基を表わす場合には、カン
ファーキノン(5) との縮合は、塩基の存在下且つ好まし
くは不活性有機溶剤の存在下、例えばベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン又は1,2-ジメトキシエタン中で水素化ナトリウム
によって、あるいはアルコラートによって、例えばメタ
ノール中ナトリウムメチラートによって、０℃から反応
混合物の沸点までの温度で行なわれる。この縮合も同様
に無機塩基、たとえば水酸化カリウム又は水酸化ナトリ
ウムを用いて有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で
行なうことができる。塩基中に含まれる金属カチオンの
錯化を助長し得る環状エーテルを、反応混合物に添加す
ることによってその錯化能を増強せしめ得る。 Ｃ．第三法 この方法は、式(7) の化合物を式(8) の化合物と縮合さ
せることからなる。
【００１７】 式(7) 及び(8) の化合物の種々の基は、一般式(I) につ
いて前記した意義を有する。
【００１８】式(7) 又は(8) において、Ａ又はＢの一方
はオキソ基を表わしそして他方は式-P[X]3 + Ｙ- のト
リアリールホスホニウム基を表わすか又は式 のジアルコキシホスフィニル基を表わす（式中、Ｘ，Ｙ
及びＺは第二法において定義したとおりである）。
【００１９】この縮合反応の条件は、Ａ及びＢの定義と
関連して前記第二法に述べた条件と同一である。
【００２０】ａ＝０、ｂ＝１であり、Ａが前記のトリア
リールホスホニウム基又はジアルコキシホスフィニル基
を表わす場合の式(7) の化合物は、下記の反応式に従っ
て製造することができる。
【００２１】
【００２２】式(9) の化合物のハロゲン化は、塩素又は
臭素、特に臭素を用いる、あるいはN-ハロアミド、特に
N-ブロムスクシンイミドのようなN-ハロスクシンイミド
を用いる慣用のハロゲン化法に従って行なうことができ
る。
【００２３】ハロゲン化は、四塩化炭素のような不活性
有機溶剤中で、ベンゾイルパーオキシド又はアゾビスイ
ソブチロニトリルのようなラジカル開始剤化合物の存在
下で又は紫外線照射下で行なわれる。ハロゲン誘導体(1
0)の式(11)のトリアリールホスホニウム塩への又は式(1
2)のジアルコキシホスフィニル誘導体への転化は、既
知、慣用の方法で実施し得る。トリアリールホスホニウ
ム塩中のハロゲンアニオンは後にアニオンＹ- によって
置換され得る。
【００２４】Ｂがオキソ基を表わす式(8) の化合物は、
既知の方法に従って製造することができる。
【００２５】本発明は、さらに上記に定義した一般式
(I) のカンファーの不飽和誘導体、それらの異性体及び
それらの塩の少なくとも一種を有効成分とする医薬組成
物を提供するものである。
【００２６】これらの化合物は、裸のラットにおける
“テープストリッピング(tape stripping)”による誘発
後のオルニチン デカルボキシラーゼの抑制試験におい
て良好な活性を示す。この試験は細胞増殖現象に及ぼす
レチノイドの作用の尺度として認められている。
【００２７】さらに本発明の化合物は、Ｆ９胚性奇形癌
腫細胞の分化試験(Cancer Research43,5628頁、1983)
においてより大きな活性を示す。
【００２８】本発明の化合物は、角化（たとえば上皮細
胞の分化、増殖）障害に関連した疾患ならびに炎症性成
分による皮膚その他の疾患、特に、 −尋常性、面皰性又は多形性坐瘡、老人性・日照性坐瘡
及び薬物による又は職業病性坐瘡 −乾癬が拡大した及び／又は悪化した状態、角化につい
てのその他の障害、特に魚鱗癬及び魚鱗癬状症状、 −ダリエー氏病 −掌蹠角化症 −白色角化症(leucoplasies)及び白色角化症症状、扁平
苔癬(lichen plan) 、 −重度の又は拡大した、あるいは良性又は悪性のあらゆ
る皮膚病性増殖 の治療に有用である。
【００２９】本発明の化合物はさらに若干のリューマチ
性疾患、特に乾癬性リューマチにも有効である。
【００３０】さらにウサギについて行なわれた刺激試験
は、一般式(I) の化合物は、リチノイン酸より刺激性が
少ないことを示した。
【００３１】本発明による化合物は、通常、１日当り約
２μｇ／kg〜５mg／kg、好ましくは10μｇ〜２mg／kgの
用量で投与される。
【００３２】医薬組成物の担体としては、従来慣用の担
体のすべてを使用することができ、活性化合物は担体中
に溶解した状態または分散した状態で存在する。
【００３３】投薬は経口、非経口又は局所的投与により
行なうことができる。
【００３４】経口投与用の医薬は、錠剤、カプセル、糖
衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒又は乳濁液
の形とすることができる。
【００３５】非経口的に投与される医薬組成物は、灌流
用又は注射用溶液又は懸濁液の形とすることができる。
【００３６】本発明による化合物を活性成分とする局所
投与用の医薬組成物は、軟膏、チンキ剤、クリーム、溶
液、ローション、ゲル、ポマード、粉末、貼薬(timbre
s) 又は含浸タンポン、スプレーあるいは懸濁液の形と
することができる。
【００３７】局所投与用組成物は、一般式(I) の化合物
を0.0001〜約５重量％含んでいることが好ましい。
【００３８】これら局所投与用組成物は、臨床医の指示
に従って無水剤の形とするかあるいは水性剤の形にする
ことができかつ他の成分を含むこともできる。
【００３９】皮膚用ゲル及びクリームのような局所投与
用組成物は、特に坐瘡、尋常性坐瘡、日照性坐瘡及び薬
物による又は職業病的坐瘡のための局所的処置及び角化
症、特に錯角化症、過角化症及び分離性角化症(diskera
tose) における処置に向けられる。
【００４０】この型の処置においては望ましくない副作
用は認められず、本発明の組成物は通常患者によって十
分許容されるものである。
【００４１】通常の方法では、組成物は有効成分の浸透
を助長するために１日１回病害部位に塗布してマッサー
ジ処理を行なうことが望ましい。
【００４２】この処理は規則的に続けられるべきであ
り、また局所反応が全くない場合には塗布頻度を１日２
回に増加することができる。
【００４３】処理期間は通常数週間であり、改善の最初
の兆候は処置６週間頃に認められ、それは処置の終るま
で、すなわち12週〜14週間続く。この１日に少なくとも
１回塗布を行なう処置期間の後、持続的処置は１週間に
２回又は３回の割合で行なうことができる。
【００４４】本発明による一般式(I) の化合物及び／又
はそれらの塩は、さらに化粧料分野において、特に身体
及び毛髪の衛生の維持及び特に坐瘡、毛髪再生、脱毛防
止、皮膚又は毛髪の脂ぎった外観の改善、日光の有害な
作用に対する保護あるいはまた生理学的に乾燥した皮膚
の処理などに使用し得る。
【００４５】従って、本発明によれば、さらに許容し得
る担体中に一般式(I) の化合物、それらの異性体及びそ
れらの塩の少なくとも１種を含有してなる化粧料組成物
が提供される。この組成物は特にローション、ゲル、石
鹸又はシャンプーの形で提供される。
【００４６】化粧料組成物中の一般式(I) の化合物の濃
度は、0.0005乃至２重量％、好ましくは0.01乃至１重量
％である。
【００４７】本発明による医薬及び化粧料組成物は、不
活性添加剤又はさらに薬力学的に又は化粧料的に活性な
添加剤、特にチアモルホリノン及びその誘導体又は尿素
などの水和剤(hydrating agent) 、S-カルボキシメチル
システイン、S-ベンジル- システアミン及びその誘導
体、チオキソロンなどの抗脂漏剤、エリスロマイシン、
ネオマイシン及びテトラサイクリン類などの抗生物質、
“ミノキシジル(Minoxidil) ”(2,4- ジアミノ-6- ピペ
リジノ- ピリミジン-3- オキシド）及びその誘導体など
の毛髪再生促進剤；ジアゾキシド(Diazoxide) 、フェニ
トイン(Phenytoin) 及び沃化オキサプロパニウム(oxapr
opanium)；ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症剤；
カロチノイド、特にβ−カロチン；アントラリン及びそ
の誘導体、5,8,11,14-エイコサテトラエン酸、及び5,8,
11- エイコサトリエン酸などの抗乾癬剤を含有し得る。
【００４８】本発明による組成物はまた風味改良剤、防
腐剤、安定剤、水分調節剤、pH調節剤、滲透圧改善剤、
乳化剤、Ａ及びＢ紫外線濾光剤、α−トコフェロール、
ブチルヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトル
エンなどの酸化防止剤も含むことができる。
【００４９】
【実施例】以下、本発明のカンファーの新規不飽和誘導
体の製造を実施例によって説明する。
【００５０】実施例１ 式(I)(但し、Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝Ｈ、Ｒ8 ＝p-COOC２ Ｈ
5 、Ｘはパラ位）の化合物の製造 3-ベンジリデン- カンファー -4'- カルボアルデヒド
2.6g(10-2モル）及びジエチル 4-エトキシカルボニル-
ベンジルホスホネート3.2g (10-2モル）を、テトラヒ
ドロフラン20mlに溶解した。この溶液を、1,4,7,10,13-
ペンタオキサ- シクロペンタデカン0.06g を含むテトラ
ヒドロフラン20ml中の水素化ナトリウム0.5ｇの懸濁液
に、０℃で滴加した。温度を20℃まで再上昇させそして
２時間攪拌した。反応混合物を水中に注加し、そして生
成物をエーテルで抽出した。
【００５１】この生成物を、エタノールからの再結晶に
よって精製した。 融 点： 114℃ 紫外スペクトル：(EtOH)：λmax ：356nm ε＝59600
【００５２】実施例２ 式(I)(但し、Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝Ｈ、Ｒ8 ＝m-COOC２Ｈ
5 、Ｘはパラ位）の化合物の製造 ジエチル 4-エトキシカルボニル- ベンジルホスホネー
トに代えてジエチル3-エトキシカルボニルベンジルホス
ホネートを用いた以外は実施例１の方法を反復して、標
題化合物を得た。得られた生成物を、エタノールから再
結晶化することによって精製した。 融 点： 98 ℃ 紫外スペクトル：（メタノール）：λmax ：345nm ε＝50700
【００５３】実施例３ 式(I)(但し、Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ -CH3 、Ｒ8 ＝p-
COOC2 Ｈ5 、Ｘはパラ位）の化合物の製造 ジエチル 4-エトキシカルボニル- ベンジルホスホネー
トに代えてジエチル4-エトキシカルボニル- フェニルエ
チルホスホネートを用いた以外は実施例１と同様の方法
で操作した。得られた生成物を、エタノールから再結晶
によって精製した。 融 点： 134℃ 紫外スペクトル（CHCl3 ）：λmax ：336nm ε＝44100
【００５４】実施例４ 式(I)(但し、Ｒ1 ＝Ｒ5 ＝Ｈ、Ｒ4 ＝ -CH3 、Ｒ8 ＝p-
COOCＣ2 Ｈ5 、Ｘはパラ位）の化合物の製造 3-ベンジリデン- カンファー -4'- カルボアルデヒドに
代えて4'- アセチル-3- ベンジリデン- カンファーを用
いた以外は実施例１と同様の操作を行なった。得られた
生成物を、エタノールから再結晶によって精製した。E/
Z 異性体比が25／75の異性体混合物が得られた。
【００５５】実施例５ 式(I)(但し、Ｒ1 ＝Ｒ5 ＝Ｈ、Ｒ4 ＝ -CH3 ，Ｒ8 ＝p-
COOH、Ｘはパラ位）の化合物の製造 実施例４で得られた化合物1.5gをエタノール50mlに溶解
し、3N苛性ソーダ５mlを添加し、30分間還流下に加熱し
て加水分解することによって、標題化合物を得た。得ら
れた生成物を、アセトンから結晶化によって精製した。 融 点： 230℃ 紫外スペクトル(EtOH)：λmax ：325nm ε＝26700 この生成物は、E/Z 異性体比が25／75である異性体混合
物の形で存在する。
【００５６】実施例６ 式(I)(但し、Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｒ5 ＝Ｈ、Ｒ8 ＝p-COOH、Ｘ
はパラ位）の化合物の製造 実施例１において製造された化合物を、実施例５に示し
たと同一の操作方法に従って加水分解することによっ
て、標題の化合物を得た。得られた生成物を、アセトン
から再結晶によって精製した。 融 点：＞ 260℃ 紫外スペクトル(EtOH)：λmax ：356nm ε＝56000
【００５７】実施例７ 式(I)(但し、Ｒ1 ＝Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ -CH3 、Ｒ8 ＝p-
COOH、Ｘはパラ位）の化合物の製造 実施例３で得られた化合物を、実施例５に述べたと同一
の操作方法に従って加水分解することによって標題化合
物を得た。得られた生成物を、アセトンから再結晶によ
って精製した。
【００５８】融 点： 265℃ 紫外スペクトル（CHCl3 ）：λmax ：336nm ε＝41200
【００５９】以下、単に例証のために、すなわち本発明
を何等限定する意図なしに、一般式(I) のカンファーの
不飽和誘導体を有効成分とする本発明の医薬組成物及び
化粧料組成物の具体例を示す。
【００６０】組成例１ 0.5ｇの不溶性錠剤 実施例５の化合物 0.050ｇ ラクトース 0.082ｇ ステアリン酸 0.003ｇ 精製タルク 0.015ｇ 甘味剤 適量 着色剤 適量 米澱粉を加えて 0.500ｇ 活性化合物0.05ｇを含むこれらの錠剤は所要成分の乾燥
混合物を直接圧縮することによって得られる。これらの
錠剤は乾癬の処置において１日２〜４錠の割合で投与さ
れる。
【００６１】組成例２ 下記組成のカプセル 実施例１の化合物 0.050ｇ とうもろこし澱粉 0.060ｇ ラクトースを加え 0.300ｇ この混合物を TiO2 及び保存料を含むゼラチンから構
成されたカプセル中に包入する。坐瘡、乾癬又は慢性多
発性関節炎の処置に対しては、１日１〜３カプセルの割
合で投与する。
【００６２】組成例３ 局所投与用ゲル 実施例２の化合物 0.050ｇ ポリエチレングリコール400 80ｇ ブチルヒドロキシトルエン 0.04ｇ エタノールを加えて 100ｇ このゲルは皮膚病に罹った皮膚又は坐瘡に罹った皮膚上
に１日１〜３回塗布する。
【００６３】組成例４ 局所塗布用エマルジョン 実施例２の化合物 2ｇ ベンジリデンカンファー 4ｇ 脂肪酸（Ｃ8 〜Ｃ12）トリグリセライド 31ｇ グリセリン モノステアレート 6ｇ ステアリン酸 2ｇ セチルアルコール 1.2ｇ ラノリン 4ｇ 保存料 0.3ｇ プロパンジオール 2ｇ トリエタノールアミン 0.5ｇ 香 料 0.4ｇ 脱塩水を加えて 100ｇ
【００６４】組成例５ 局所塗布用ゲル 実施例３の化合物 0.1ｇ エタノール 43ｇ α−トコフェロール 0.05ｇ トリエタノールアミンの20％水溶液 3.8ｇ 水 9.3ｇ プロピレングリコールを加えて 100ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 セルジユ・フオルスチエ フランス国．クライエ・ソウイリイ．アモ ー・デ・ローリエル．14 (72)発明者 アラン・ラグランジユ フランス国．シヤトー．リユ・オーグス ト・ルノワール．29

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 〔式中、Ｒ1 は水素原子を表わし；Ｒ4 及びＲ5 はそれ
    ぞれ水素原子又はアルキル基を表わし；そしてＲ8 は基
    -CO-OR15（式中、Ｒ15は水素原子又はアルキル基を表わ
    す）を表わし；そしてＲ8 及びＸは芳香核のメタ又はパ
    ラ位置にある〕で示されるカンファーの不飽和誘導体及
    びそれらの幾何異性体、光学異性体並びにそれらの塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載のカンファーの不飽和誘導
    体及びそれらの幾何異性体、光学異性体又はそれらの塩
    の少なくとも１種を、経口、非経口又は局所投与するに
    適する媒体中に含有してなる医薬組成物。 ［請求項３］ アルキル基が炭素数１〜20個をもつも
    の、特にメチル、エチル、プロピル、2-エチルヘキシ
    ル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル又はオクタデシ
    ル基である請求項１記載の化合物。 ［請求項４］ アルキル基がメチル基である請求項１記
    載の化合物。 ［請求項５］ 次の化合物群：4'-(4'- エトキシカルボ
    ニル-2- フェニル-1E-エテン)-イル-3E-ベンジリデン-
    カンファー；4'-(3'- エトキシカルボニル-2- フェニル
    -1E-エテン)-イル-3E-ベンジリデン- カンファー；4'-
    (4'- エトキシカルボニル-2- フェニル-2- メチル-1E-
    エテン)-イル-3E-ベンジリデン- カンファー；4'-(4'-
    エトキシカルボニル-2- フェニル-1- メチル-1E-エテ
    ン)-イル-3E-ベンジリデン- カンファー；4'-(4'- カル
    ボキシ-2- フェニル-1- メチル-1E-エテン)-イル-3E-ベ
    ンジリデン- カンファー；4'-(4'- カルボキシ-2- フェ
    ニル-1E-エテン)-イル-3E-ベンジリデン- カンファー；
    及び4'-(4'- カルボキシ-2- フェニル-2- メチル-1E-エ
    テン)-イル-3E-ベンジリデン- カンファー；から選んだ
    化合物である請求項１記載の化合物。 ［請求項６］ 局所に適用するに適する形態を有しかつ
    請求項１記載の化合物を0.0001〜５重量％含有してなる
    請求項２記載の医薬組成物。
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