NL8403805A

NL8403805A - Onverzadigde kamferderivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, farmaceutische en cosmetische samenstellingen, geneesmiddelen en de toepassing daarvan.

Info

Publication number: NL8403805A
Application number: NL8403805A
Authority: NL
Original assignee: Oreal
Priority date: 1983-12-16
Filing date: 1984-12-14
Publication date: 1985-07-16
Also published as: FR2556718B1; DE3445712A1; NL191736C; GB8431611D0; CH663950A5; GB2151618B; IT1179512B; BE901277A; JP2505103B2; FR2556718A1; US4766235A; LU85144A1; AU582132B2; NL191736B; IT8424045A0; CA1247122A; JPH0733707A; JPS60152436A; AU3682384A; JPH0613459B2

Description

N.0. 32914

Onverzadigde kamferderivaten, werkwijzen ter· bereiding ervan, farmaceutische en cosmetische samenstellingen, geneesmiddelen en de toepas- t sing daarvan.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe onverzadigde kamferderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, farmaceutische en cosmetische samenstellingen, geneesmiddelen en de toepassing daarvan.

De nieuwe onverzadigde kamferderivaten volgens de uitvinding blij-5 ken een activiteit te hebben bij de topicale en systemische behandeling van acné, psoriasis en andere dermatosen of dermatologische, inflamma-toire en allergische ontstekingen, alsmede een anti-tumoractiviteit.

Aan de andere kant vinden zij eveneens toepassing bij de behandeling van huid- en ademhalingsatrofieën.

10 De onverzadigde kamferderivaten volgens de uitvinding kunnen wor den voorgesteld door de algemene formule 1, waarin

Rl tot R7 een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep of de trifluormethylgroep voorstellen,

Rg een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep, een 15 kleinmoleculige alkoxygroep, een eventueel gesubstitueerde arylgroep, een cyaangroep, een oxazolinylgroep of een groep met de formule 28 of · 29 voorstelt, waarin R9 een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep of de -0Ri4“groep voorstelt, 20 R^o de groep met de formule 30 of de -ORj^-groep voor stelt, R^jL een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep, de groep “OR15 of de groep met de formule 31 voorstelt, waarin p 0, 1, 2 of 3 is en r' en r", gelijk of verschillend, een waterstofatoom, een 25 alkylgroep, een mono- of polyhydroxyalkylgroep, een alkenylgroep, een cycloalkylgroep, een eventueel gesubstitueerde arylgroep of een aral-kylgroep voorstellen of tezamen genomen een heterocyclische ring voorstellen of r' een waterstofatoom voorstelt en r" een aminozuurrest of glucosamine voorstelt, 30 R]_4 een waterstofatoom, een alkylgroep, een alkanoylgroep, een cycloalkylgroep of een alkenylgroep voorstelt, a R^5 een waterstofatoom, een alkylgroep, een mono- of polyhy- I droxyalkylgroep, een cycloalkylgroep, een alkenylgroep, een arylgroep, 1 een gesubstitueerde arylgroep, een eventueel gesubstitueerde aralkyl- 35 groep of een suikerrest voorstelt, a, b, c, d en e 0 of 1 voorstellen, met dien verstande enerzijds, 8403805 ? * 2 dat wanneer b en/of d = 1, a + b + c + d +- e ^ 2 en anderzijds‘dat wanneer b en d 0, a + c + e * 3, en de geometrische en optische isomeren van de verbindingen met de formule 1, alsmede de zouten ervan, 5 met uitsluiting van de verbindingen met de formule 1, waarin: 1) a + b + c + e = Oendal 2) a + b + c “ 0, d “ 1 en e = 1 terwijl Rg een groep met de formule 28 en 29 voorstelt en 3) a + b + e = 0, c 1 en d = 1, terwijl R^, R4 en R5 een 10 waterstofatoom voorstellen en Rg een waterstofatoom, -CH3 of -OCH3 voorstelt.

Onder een alkylgroep verstaat men volgens de uitvinding groepen met 1 tot 20 koolstofatomen, in het bijzonder methyl, ethyl, propyl, 2-ethylhexyl, octyl, dodecyl, hexadecyl en octadecyl.

15 Onder kleinmoleculige alkylgroep verstaat men groepen met 1 tot 6 koolstofatomen, in het bijzonder methyl, ethyl, isopropyl, butyl en tert.butyl.

Wanneer de groepen R]_ tot R7 een kleinmoleculige alkylgroep voorstellen, is deze bij voorkeur methyl.

20 De kleinmoleculige alkoxygroep is een groep met 1 tot 4 koolstof atomen, in het bijzonder methoxy, ethoxy of isopropoxy.

Onder een arylgroep verstaat men een fenylgroep, eventueel gesubstitueerd met een halogeenatoom, zoals een chloor-, broom- of fluor-atoom, een hydroxylgroep of een nitrogroep, een kleinmoleculige alkoxy-25 groep of een aminogroep.

Onder een alkenylgroep verstaat men een groep met 2 tot 18 koolstofatomen, in het bijzonder propenyl, butenyl en isopentenyl.

Onder een cycloalkylgroep verstaat men een cyclopentyl- of cyclo-hexylgroep.

30 Onder een monohydroxyalkylgroep verstaat men groepen met 2 of 3 koolstofatomen, in het bijzonder 2-hydroxyethyl en 2-hydroxypropyl.

Onder een polyhydroxyalkylgroep verstaat men een groep met 3 tot 6 koolstofatomen en 2 tot 5 hydroxyigroepen zoals 2,3-dihydroxypropyl, Θ2,3,4-trihydroxypropyl en 2,3,4,5-tetrahydroxypentyl.

35 Als aralkylgroep kan men de benzylgroep vermelden, alsmede de I fenethylgroep, eventueel gesubstitueerd met een hydroxylgroep, een al- 1 koxygroep of een kwateraaire ammoniumgroep.

I Wanneer de groep Rj^ een alkanoylgroep voorstelt, is deze bij voorkeur een acetyl- of propionylgroep.

40 Wanneer de groepen r' en r" tezamen een heterocyclische ring vor- 8403805

* . S

3 men, kan deze piperidino, piperazino,-morfolino of pyrrolidino"zijn.

Onder de uitdrukking "suikerrest” verstaat men een groep afgeleid van een suiker, zoals glucose, mannitol of pentaerytritol*

Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding in de vorm van zou-5 ten verkeren, kan het zouten betreffen van een alkalimetaal of een aardalkalimetaal of van een organische amine, wanneer zij tenminste een vrije zuurgroep dragen, of zouten van een anorganisch of organisch zuur, in het bijzonder chloorhydraten, broomhydraten of citraten, wanneer zij tenminste een aminegroep dragen.

10 Onder de onverzadigde kamferderivaten volgens de uitvinding, die bijzonder de voorkeur verdienen, kan men die vermelden, die overeenkomen met de volgende algemene formules: A) formule 2, waarin X op de meta- of paraplaats van de aromatische kern is, 15 R^ een waterstofatoom voorstelt, R4 tot R7 een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen, en

Rg hetzij de groep met de formule 32, waarin R^5 een waterstofatoom, een alkylgroep of een mono- of polyhydroxyalkylgroep voor-20 stelt, hetzij de groep met de formule 33 voorstelt, waarin r' een waterstofatoom voorstelt en r" een alkylgroep, een mono- of polyhydroxyalkylgroep, een fenylgroep, een met een hydroxylgroep gesubstitueerde fenylgroep voorstelt of r* en r” tezamen genomen een piperidinering vormen.

25 B) formule 3, waarin R^ een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt, R4 en R5 een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen en Rg -CH3 voorstelt, wanneer tenminste een van de groepen R]_, R4 of R5 een alkylgroep voorstellen of Rg een alkylgroep met 2 30 tot 6 koolstofatomen of de groep met de formule 32 voorstelt, waarin R]_5 een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep of een hy-droxyalkylgroep voorstelt, waarbij Rg op de para-plaats van de aroma-

Gtische kern aanwezig is.

C) formule 4, waarin 1 35 R^ een waterstofatoom voorstelt, I R4 en R5 een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen en I Rg een groep met de formule 32 voorstelt, waarin R15 een wa terstofatoom of een kleinmoleculige alkylgroep of hydroxyalkylgroep voorstelt, waarbij 40 Rg en X op de meta- of paraplaats van de aromatische kern aanwe- 8403805 £ 4 4 zig zijn.

D) formule 5, waarin de groepen R]_ tot R7 een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen, 5 Rg de groep met de formule 32 voorstelt, waarin R15 een wa terstofatoom of een kleinmoleculige alkylgroep of hydroxyalkylgroep voorstelt.

Onder de voorkeursverbindingen met de formule 2 kan men de volgende vermelden: 10 4’-[4-ethoxycarbonyl—3-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 4 r-[4-ethoxycarbonyl-3-methyl-lE ,3Z-butadiënyl] -3E-benzy lideenkamf er, 3 * - [ 4-ethoxycarbonyl-3-methyl-lE, 3E-butadiënyl ] -3E-benzylideenkamf er, 4'-[4-ethoxycarbonyl-lE»3Ë-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 4' - [ 4-ethoxycarbonyl-4-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 15 4f”[4-octadecyloxycarbonyl-3-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideen-kamfer, 4 * - [ 4-ethoxycarbonyl-l-methyl-lE, 3E-butadiënyl] -3E-benzy lideenkamf er, 4 * - [ 4-ethoxycarbonyl-2-methyl-lE, 3E-butadiënyl ] -3E-benzy lideenkamf er, 4 *-[4-carboxy-2-methyl-lE, 3E-butadiënyl ]-3E-benzy lideenkamf er, 20 4r-[4-carboxy-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 4'-[4-carboxy-3-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 3 *-[4-carboxy-3-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 4 ’ - [ 4-carboxy-3-methyl-lE,3Z-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 4’—[4-carboxy-l-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamf er, 25 4,-[4-carboxy-4-methyl-IE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamf er, 41-[4-N-ethylcarbamyl-3-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 4'-[4-piperidylcarbonyl-3-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideen-kamfer, 4?-[4-N-p-hydroxyfenylcarbamyl-3-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzyl-30 ideenkamfer, 4'-[4-N-2-hydroxyethylcarbamyl-3-methyl-lE,3E-butadiënyl]-2E-benzyl-ideenkamfer.

Onder de voorkeursverbindingen met de formule 3 kan men in het bijzonder de volgende vermelden: 35 3E-[3-(4,-methoxycarbonylfenyl)-2-methyl-2E-propenylideen]-kamfer, 3E-[3-p-tolyl-2-methyl-2E-propenylideen]-kamfer, I 3E-[3-p-tolyl-l-methyl-2E-propenylideen]-kamfer, 1 3E-[3-(4,-carboxyfenyl)-2-methyl-2E-propenylideen]-kamfer.

Onder de verbindingen met de formule 4 kan men in het bijzonder de 40 volgende vermelden: 8403805 5

* A

4'-[2-(4,-ethoxycarbonylfenyl)-lE-ethenyl]-3E-benzylideenkamfef, 4’-[2-(3 T-ethoxycarbonylfenyl)-lE-ethenyl]-3E-benzylideenkamfer, 41-[2-(4f-ethoxycarbonylfenyl)-2-methyl-lE-ethenyl]-3E-benzylideen-kamfer, 5 4*-[2-(4,-ethoxycarbonylfenyl)-l-methyl-lE-ethenyl]-3E-benzylideen-kamfer, 4 f-[2-(4 * -carboxyfenyl)-l-methyl-lE-ethenylJ-3E-benzylideenkamfer, 4 ,-[2-(4,-carboxyf enyl)-lE-ethenyl]-3E-benzylideenkamf er, 4,-[2-(4,-carboxyfenyl)-2-methyl-lE-ethenyl]-3E-benzylideenkamfer.

10 Onder de verbindingen met de formule 5 kan men in het bijzonder de volgende vermelden: 3E- [2,6-dimethyl-7-methoxycarbonyl-2E,- 4E, 6E-hep tatr iënylideen] -kamfer.

Verschillende synthesemethoden kunnen worden overwogen voor het verkrijgen van de verbindingen met de formule 1; deze methoden zijn de 15 volgende: Δ - Eerste methode

Deze methode bestaat uit het uitvoeren van een klassieke aldolcon-densatie van een verbinding met de formule 6 op de kamfer met de formule 7 van natuurlijke of synthetische oorsprong (zie fig. 1).

20 Volgens deze methode kunnen de verschillende groepen van de ver binding met de formule 6 de hiervoor voor de algemene formule 1 gegeven betekenissen aannemen, waarbij Rg echter niet de groep met de formule 29 kan voorstellen, waarin R]^ een waterstofatoom, een alkylgroep of een groep met de formule 31 voorstelt wanneer p φ 0.

25 De aldolcondensatie kan worden uitgevoerd in een protisch of apro- tisch oplosmiddel bij aanwezigheid van een organische base, zoals een alkalimetaalalcoholaat of een anorganische base, zoals een alkalime-taalamidine of -hydride of een alkali- of aardalkalimetaalhydroxide.

Deze methode is zeer in het bijzonder geschikt voor de synthese van de 30 verbindingen met de formule 3.

De verbindingen met de formule 1, waarin a + b + e = 0 en c en d = 1 kunnen bereid worden volgens bekende werkwijzen, bijvoorbeeld door aldolcondensatie van een verbinding met de formule 8 op een verbinding met de formule 4 volgens het reactieschema met fig. 2.

35 Deze aldolcondensatie kan onder dezelfde omstandigheden zoals hiervoor beschreven, worden uitgevoerd.

B ? B - Tweede methode 1 Deze methode bestaat uit het condenseren van het camforochinon met de formule 11 (configuratie d of 1 of in de vorm van een mengsel van de 40 isomeren d + 1) met een verbinding met formule 12 (zie fig. 3).

8403805 6 t ' • *

Volgens deze methode kunnen de verschillende groepen van de verbinding met de formule 12 de voor de algemene formule 1 aangegeven betekenissen aannemen, waarbij Rg niet de groep met de formule 29 kan voorstellen, waarin Rjj een waterstofatoom, een alkylgroep of de 5 groep met de formule 31 voorstelt wanneer p φ 0.

A-[ stelt hetzij een triarylfosfoniumgroep met de formule 34 voor, waarbij X aryl is en Y een organisch of anorganisch anion is, hetzij een dialkoxyfosfinylgroep met de formule 35, waarbij Z een alko-xygroep is.

10 Wanneer A]_ een groep met de formule 34 voorstelt, wordt de con densatie met het camforochinon met de formule 11 uitgevoerd bij aanwezigheid van een alkalimetaalalkanolaat, zoals natriummethanolaat of bij aanwezigheid van een alkyleenoxide, dat eventueel gesubstitueerd is met een alkylgroep, eventueel in een oplosmiddel zoals dichloormethaan of 15 dimethylformamide. De reactletemperatuur is gelegen tussen omgevingstemperatuur en het kookpunt van het reactiemengsel.

Wanneer Αχ een groep met de formule 35 voorstelt, wordt de condensatie met het camforochinon uitgevoerd bij aanwezigheid van een base en bij voorkeur bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, 20 bijvoorbeeld met behulp van natriumhydride in benzeen, tolueen, dimethylformamide of tetrahydrofuran, dioxaan of 1,2-dimethoxyethaan of eveneens door middel van een alkanolaat, bijvoorbeeld door middel van natriummethanolaat in methanol, in een temperatuurinterval, dat gelegen is tussen 0°C en het kookpunt van het reactiemengsel. De condensatie 25 kan eveneens worden uitgevoerd onder toepassing van een anorganische ' base, zoals kaliumhydroxide of natriumhydroxide, in een organisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran. Men kan aan het reactiemengsel een kroonether toevoegen, die met het metaalkation, dat in de base aanwezig is, een complex kan vormen en die het eveneens mogelijk maakt de sterk-30 te daarvan te vergroten. Deze methode is zeer in het bijzonder geschikt voor de synthese van de verbindingen met de formule 5.

C - Derde methode

Deze methode bestaat uit het condenseren van een verbinding met de formule 13 met een verbinding met de formule 14 (zie fig. 3).

35 Volgens deze methode kunnen de verschillende groepen van de ver- C3 bindingen met de formule 14 de hiervoor gegeven betekenissen voor de 1 algemene formule 1 aannemen, waarbij Rg evenwel niet de groep met de 1 formule 29 kan voorstellen, waarin R]^ een waterstofatoom, een al- I kylgroep of een groep met de formule 31 voorstelt, wanneer p i 0.

40 In een van de formules 13 of 14 stelt A of B een oxogroep voor en 8403805 7 stelt de andere groep dan hetzij een triarylfosfoniumgroep met'de formule 34 hetzij een dialkylfosfinylgroep met de formule 35 voor, waarbij X, Y en Z dezelfde betekenissen hebben als hiervoor gegeven voor de * tweede methode* 5 De omstandigheden van de condensatiereactie zijn dezelfde zoals die hiervoor beschreven voor de tweede methode als functie van de betekenissen Λ en 6.

Deze methode is zeer in het bijzonder geschikt voor de synthese van de verbindingen met de formules 2 en 4 uitgaande van een verbinding 10 met de formule 13, waarin A een groep met de formule 34 of 35 voorstelt, en van een verbinding met de formule 14, waarin B een oxogroep is*

De verbindingen met de formule 13, waarin a = 0 en b = 1, stelt Δ een triarylfosfonium- of dialkynylfosfinylgtoep voor, die bereid kan 15 zijn volgens het reactieschema met fig. 4.

De halogenering van de verbinding met de formule 15 kan worden uitgevoerd volgens de gebruikelijke methoden, hetzij onder toepassing van chloor of broom, meer in het bijzonder broom, hetzij onder toepassing van een halogeneringsmiddel, zoals de N-halogeenimiden en meer in 20 het bijzonder de N-halogeensuccinlmiden, zoals N-broomsuccinimide.

De halogenering wordt uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals koolstoftetrachloride, bij aanwezigheid van een radicalen vormend initieermiddel, zoals benzoylperoxide of azobisisobutyronitril en/of onder UV-bestraling. De omlegging van de halogeenverbindingen met 25 de formule 16 tot zouten van triarylfosfonium met formule 17 of tot di-alkoxyfosfinylderivaten met formule 18 kan volgens bekende werkwijzen worden uitgevoerd. In de triarylfosfoniumzouten kan het halogenide-anion tenslotte vervangen worden door een anion ϊθ.

De verbindingen met de formule 14, waarin B een oxogroep voor-30 stelt, kunnen volgens bekende methoden verkregen worden.

D - Vierde methode

Deze methode bestaat uit het condenseren van een verbinding met de algemene formule 19 met een verbinding met de algemene formule 20 (zie fig. 5).

*.i»ïV

f ΤΛ 35 In een van de formules 19 en 20 stelt A of B een oxogroep voor en § stelt de andere dan hetzij een triarylfosfoniumgroep met de formule 34, hetzij een groep met de formule 35, voor.

| Wanneer B de groep met de formule 34 of de oxogroep voorstelt, kan

Rg niet de groep met de formule 29 voorstellen, wanneer een 40 waterstofatoom, een alkylgroep of een groep met de formule 31 voor- 8403805 ï * 8 stelt, wanneer p Φ 0.

Wanneer B een groep met de formule 35 voorstelt, stelt Rg een groep met de formule 29 voor, waarin Rj^ de groep -ORjj of de groep met de formule 31 met p * 0, voorstelt.

5 De condensatiereactie tussen de verbindingen met de formules 19 en 20 kan onder dezelfde omstandigheden worden uitgevoerd zoals hiervoor beschreven voor de tweede bereidingsmethode als functie van de betekenissen van A en B.

Deze methode is zeer in het bijzonder geschikt voor de bereiding 10 van verbindingen met de formule 2.

In dit geval heeft de uitgangsverbinding de formule 21, die verkregen kan worden volgens een van de twee volgende reactieschema*s: 1) Reactieschema nr. 1 (zie fig. 6).

2) Reactieschema nr. 2 (zie fig. 7).

15 Volgens het reactieschema nr. 1 kan de aldolcondensatie van de verbinding met de formule 22 met de verbinding met de formule 23 worden uitgevoerd in een protisch of aprotisch oplosmiddel bij aanwezigheid van een organische base, zoals een alkalimetaalalkanolaat of een anorganische base, zoals een alkalimetaalamidine of -hydride, of een alka-20 limetaal- of aardalkalimetaalhydroxide.

Volgens het reactieschema nr. 2 kan de reductie van de verbinding met de formule 24 tot de verbinding met de formule 25 worden uitgevoerd met behulp van een metaalhydride, bijvoorbeeld lithiumaluminiumhydride. Deze reductie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel in een tempera-25 tuurinterval, dat gelegen is tussen 0°C en het kookpunt van het oplosmiddel .

De oxydatie van de verbinding met de formule 25 tot de verbinding met de formule 21 (Rg = H) kan worden uitgevoerd met behulp van een mild oxydatiemiddel, zoals bijvoorbeeld mangaandioxide gesuspendeerd in 30 een inert oplosmiddel.

De volgende voorbeelden lichten de nieuwe onverzadigde kamferderi-vaten toe.

Voorbeeld I

Bereiding van de verbinding met de formule 2, waarin R]_, R4, R5 35 en R7 * H, Rg -CH3 en Rg => -CO2C2H5, waarbij X op de J para-plaats aanwezig is. , 1 al) Men voegt 2,64 g diëthyl 3-ethoxycarbonyl-2-methyl-2-propenyl- 1. fosfonaat (mengsel van cis/trans-isomeren in de verhouding 2/3) aan een suspensie van 1 g fijngemaakt kaliumhydroxide in 30 cm^ tetrahydrofuran 40 toe. Na 10 minuten contact voegt men 2,68 g 3-d,l-benzylideenkamfer-4'- 8403805 9 9 carbaldehyd toe· Hen roert gedurende een uur.bij omgevingstemperatuur en verdunt vervolgens met 100 cup tolueen. Men filtreert over Celite en dampt daarna het filtraat in. Na twee herkristallisaties uit hexaan verkrijgt men 2 g produkt, dat de volgende eigenschappen bezit: 5

smeltpunt: 118eC

UV-spectrum (methanol): X max: 348 nm 6 = 52450 elementairanalyse CH 0 10 berekend (ber.) 79,33 7,99 12,68 gevonden (gev.) 79,46 7,96 12,70 a2) Door chromatografie van het herkristallisatiefiltraat onder . druk (siliciumdioxidekolom L0BAR - MERCK - elueermiddel : hexaan met 15 2,5% ethylacetaat gevolgd door een gradiënt tot 5% ethylacetaat) verkrijgt men het isomeer (IE, 3Z).

smeltpunt:<£50°C

UV-spectrum (chloroform): X max: 355 nm 20 8 - 47700 elementairanalyse CEO' ber. 79,33 7,99 12,68 gev. 79,13 7,95 12,82 25 a3) Volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals hiervoor beschreven vervangt men het 3-d,l-benzylideenkamfer-4'-carbaldehyd door 3-d-ben-zylideenkamfer-4'-carbaldehyd, welk laatstgenoemde produkt verkregen wordt uit natuurlijke kamfer. Het verkregen produkt wordt door herkris-tallisatie uit hexaan gezuiverd.

30

smeltpunt: 143eC

UV-spectrum (chloroform): X max: 345 nm £ * 52800

elementairanalyse C HO

35 ber. 79,33 7,99 12,68 gev. 79,52 7,97 12,60

I Voorbeeld IX

1. Bereiding van de verbinding met formule 3, waarin Rj_ en R5 = H, 40 R4 * CH3 en Rg = P-CO2CH3.

8403305 f * 10 3 g kamfer (2.10“2 mol) opgelost in 100-cm^ 1,2-dimethoxyëthaan worden bij omgevingstemperatuur toegevoegd 'aan een suspensie van 0,96 g (2.10-2 natriumhydride in 100 cm^ 1,2-dimethoxyethaan onder een stikstofstroom. Hen roert gedurende 2 uren en vervolgens kookt men ge-5 durende 1 uur onder terugvloeikoeling. Men koelt op 0°C af en voegt druppelsgewijze een oplossing toe van 2 g (10“2 mol) 4-a-methoxycar-bonylmethylkaneelaldehyd in 100 cm^ 1,2-dimethoxyethaan. Men roert gedurende 5 uren, waarbij men de temperatuur op 20eC laat komen. Na vernietiging van de overmaat natriumhydride, wordt het reactiemengsel in 10 water gegoten en wordt het produkt met hexaan geëxtraheerd. Men verkrijgt 4 g olie, die door chromatografie over silicagel gezuiverd wordt onder toepassing van een mengsel van hexaan ethylacetaat als elueermid-del.

Na verdamping van het oplosmiddel, verkrijgt men 0,6 g van het verwachte 15 produkt (rendement: 18%).

»

smeltpunt: 137 °C

UV-spectrum (EtOH): X max: 326 nm 6.® 37500 elementairanalyse OHO

20 ber. 78,07 7,74 14,18 gev. 78,13 7,75 14,02

Voorbeeld III

Bereiding van de verbinding met de formule 3, waarin R^ en R5 « H, 25 R4 » -CH3 en Rg = P-CH3.

• Deze verbinding wordt verkregen volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals in voorbeeld II beschreven, evenwel onder vervanging van 4-a-me-thoxycarbonylmethylkaneelaldehyd door 4-a-dimethylkaneelaldehyd.

Het verkregen produkt wordt gezuiverd do‘or herkristallisatie uit 30 een mengsel van ethanol en water (9:1).

smeltpunt: 100°C

UV-spectrum (EtOH): λ max: 324 nm β = 31800 elementairanalyse C H 0 35 ber. 85,66 8,90 5,44 gev. 85,52 8,84 5,62

!\ Voorbeeld IV

Bereiding van de verbinding met de formule 4, waarin R^, R4 en R5 40 = H en Rg = P-GO2C2H5, waarbij X op de para-plaats aanwezig is.

8403805 11 *

Men lost 2,6 g 3-benzylideenkamfer-4'-carbaldehyd (10“2 möl) en 3,2 g diëthyl 4-ethoxycarbonylbenzylfosfonaat (10~2 mol) op in 20 cm^ tetrahydrofuran. Men voegt druppelsgewijze deze oplossing bij 0°C toe aan een suspensie van 0,5 g natriumhydride in 20 cm^ tetrahydrofuran, 5 dat 0,06 g 1,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadecaan bevat. Men laat de temperatuur op 20°C stijgen en men roert gedurende 2 uren. Het reactie-mengsel wordt in water gegoten en het produkt wordt met ether geëxtraheerd.

Het produkt wordt door herkristallisatie uit ethanol gezuiverd.

10

smeltpunt: 114°C

UV-spectrum (EtOH): X max: 356 nm £ = 59600 elementairanalyse C H 0 ber. 81,12 7,29 11,58 15 gev. 81,34 7,20 11,45

Voorbeeld V

Bereiding van de verbinding met de formule 2, waarin R^, R4, R5,

Rg en R7 “ H en Rg = -CO2C2H5, waarbij X op de para-plaats 20 aanwezig is. . -#

Deze verbinding wordt volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals in voorbeeld IV beschreven verkregen, evenwel onder vervanging van het diethyl 4-ethoxycarbonylbenzylfosfonaat door triëthyl 4-fosfonocroto-naat.

25 Het verkregen produkt wordt door herkristallisatie uit ethanol ge zuiverd.

smeltpunt: 110°C

UV-spectrum (EtOH): X max: 350 nm £ * 60.000 30 elementairanalyse C H 0 ber. ' 79,09 7,74 13,17 gev. 78,91 7,73 13,20

Voorbeeld VI

35 Bereiding van de verbinding met de formule 4, waarin Ri, R4 en R5 1« H H en Rg = 111-CO2C2H5, waarbij X op de para-plaats aanwezig is.

1 Deze verbinding wordt volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals be- 1 schreven in voorbeeld IV verkregen, waarbij het diëthyl 4-ethoxycarbo- * nylbenzylfosfonaat vervangen is door het diëthyl 3-ethoxycarbonylben- 40 zylfosfonaat.

8403805 ? * 12

Het verkregen produkt wordt door. herkristallisatie uit ethanol ge-zuiverd.

smeltpunt: 98°C

5 UV-spectrum (methanol): λ max: 345 nm £. * 50700 elementairanalyse C H 0 ber. ' 81,12 7,29 11,58 gev. 80,95 7,30 11,75

10 Voorbeeld VII

Bereiding van de verbinding met de formule 2, waarin R]_, R4, R5 en Rg * H, R/ ® -CH3 en Rg -003028:5, waarbij X op de para-plaats aanwezig is.

a) Bereiding van de verbinding met de formule 26.

15 Men koelt onder argon 250 cm-* ether tot -30°C af en men voegt 3,8 g lithiumaluminiumhydride toe. Bij deze temperatuur voegt men vervolgens langzaam 33,8 g 4'-[2-ethoxycarbonyl-lE-ethenyl]-3E-benzylideen-kamfer toe. Men laat het reactiemengsel langzaam op omgevingstemperatuur komen en voegt vervolgens 100 cm^ ethylacetaat toe. Men verdunt 20 met water en filtreert over Celite. De organische fase wordt gedecanteerd en het oplosmiddel wordt onder een verminderde druk gedestilleerd .

Het residu wordt in 160 cm^ ether opgelost en men voegt deze oplossing toe aan een suspensie van 50 g mangaandioxide, dat in 160 cm^ 25 hexaan geactiveerd is. Men roert gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur, daarna filtreert men en verdampt men het oplosmiddel.

Het produkt wordt gezuiverd door chromatografie over silicagel onder toepassing van een mengsel van tolueen en ethylacetaat (95:5) als elueeroplosmiddel en vervolgens herkristalliseert men na verdamping het 30 residu uit diisopropylether.

smeltpunt: 135°C

elementairanalyse C H 0 ber. 81,60 7,53 10,87 O 35 gev. 81,54 7,60 11,05

Ib) Volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals die beschreven in voorbeeld IV vervangt men het 3-benzylideenkamfer-4-carbaldehyd door de hiervoor onder (a) verkregen verbinding en het diëthyl 4-ethoxycarbo-40 nylbenzylfosfonaat door het triëthyl 2-fosfonopropionaat.

8403805 m 13

Het verkregen produkt wordt gezuiverd- door herkristallisafie uit hexaan.

smeltpunt: 120 °C

5 UV-spectrum (EtOH): A max: 354 nm €.= 59200 elementairanalyse C Η 0 ber. 79,33 7,99 12,68 gev. 79,16 8,01 12,51

10 Voorbeeld VIII

Bereiding van de verbinding met de formule 3, waarin R^ = CH3, R4 en R5 = H en Rg = p-CHg.

Men voegt druppelsgewijze bij 0°C in 10 minuten een oplossing van 2,42 g diisopropylamine in 75 cm3 tetrahydrofuran toe aan een oplossing 15 van 0,022 mol butyllithium in hexaan. Na 15 minuten roeren koelt men op -78eC af en men voegt 3,04 g kamfer in 25 cm3 tetrahydrofuran toe. Men roert gedurende 30 minuten en men voegt een oplossing van 3,52 g 4-me-thylbenzalaceton in 20 cm3 tetrahydrofuran toe. Men roert gedurende 45 minuten bij -78°C» daarna voegt men 62 cm3 IN zoutzuur toe en men laat 20 de temperatuur op omgevingstemperatuur komen. Men extraheert driemaal met ether, wast de organische fase met water en droogt vervolgens boven natriumsulfaat. Het oplosmiddel wordt onder een verminderde druk gedestilleerd . Het residu wordt in 100 cm3 benzeen opgelost. Men voegt 0,1 g p-tolueensulfonzuur toe en kookt gedurende 30 minuten onder terugvloei-25 koeling, waarbij gevormd water gedestilleerd wordt. Het oplosmiddel wordt verdampt en het produkt wordt herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en hexaan (1:1). Men verkrijgt op deze wijze 0,4 g van het verwachte produkt.

30 smeltpunt: 146eC

UV-spectrum (EtOH): X max: 338 nm ζ. - 27900 elementairanalyse C H 0 ber. 85,66 8,90 5,44 . gev. 85,50 8,75 5,75 %J 35

1 Voorbeeld IX

2 Bereiding van de verbinding met de formule 2, waarin Rj_, R4, Rg - en R7 = H, R5 = -CH3 en Rg = -CO2C2H5, waarbij X op de para-plaats aanwezig is.

40 a) Bereiding van de verbinding met de formule 27.

8403805 ? * 14

Aan een kokende oplossing van 0,3 cm^ 30-procents natriumhydroxide in 10 cm^ methanol, voegt men druppelsgewijze een warme oplossing van 8 g 3-benzylideenkamfer-4f-carbaldehyd en 10 cm^ propanal in 70 cm^ methanol toe* Hen kookt gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling, koelt 5 vervolgens af en giet het reactiemengsel in water. Na extractie met ether en verdamping verkrijgt men door herkristallisatie uit diisopro-pylether 3,7 g, lichtgele kristallen.

smeltpunt: 114°C

10 UV-spectrum (EtOH): \ max: 328 nm £ * 44.000 elementairanalyse C H 0 ber. 81,78 7,84 10,38 gev. 81,60 7,83 10,52 15 b) Volgens dezelfde uitvoeringsvorm zoals die beschreven in voor beeld IV, vervangt men het 3-benzylideenkamfer-4'-carbaldehyd door de hiervoor onder a) verkregen verbinding en vervangt men het diëthyl 4-ethoxycarbonylbenzylfosfonaat door triëthylfosfonoacetaat.

Het verkregen produkt wordt door herkristallisatie uit hexaan ge-20 zuiverd»

smeltpunt: 74°C

UV-spectrum (EtOH): λ max: 342 nm €. » 45.500 elementairanalyse C H 0 25 ber. 79,33 7,99 12,68 gev. 79,34 8,02 12,40

Voorbeeld X

Bereiding van de verbinding met de formule 2, waarin R^, R4, Rg 30 en Ry = H, R5 = -CH3 en Rg = -CO2H, waarbij X op de para-plaats aanwezig is.

Men lost 1,5 g van de bij voorbeeld IX verkregen verbinding op in 50 cm^ ethanol. Men voegt 5 cm^ 3N natriumhydroxide toe en kookt gedurende 30 minuten onder terugvloeikoeling. Men voegt 50 cm^ water toe en 35 destilleert vervolgens de alcohol. Men zuurt het reactiemengsel aan.

Het' verkregen produkt wordt gefiltreerd, met water gewassen, gedroogd I en uit ethylacetaat herkristalliseerd.

8403805 ïè s 15

smeltpunt: 208°C

UV-spectrum (CHCI3): λ max: 344 nm £. = 44.300 elementairanalyse CEO

5 ber. 78,83 7,48 13,70 gev. 78,96 7,54 13,54

Voorbeeld XI

Bereiding van de verbinding met de formule 4, waarin en R4 = H, 10 R5 * -CH3 en Rg * P-CO2C2H5, waarbij X op de para-plaats ' aanwezig is.

Deze verbinding wordt volgens dezelfde uitvoeringsvorm verkregen zoals die beschreven bij voorbeeld IV onder vervanging van diëthyl 4-ethoxycarbonylbenzylfosfonaat door diëthyl 4-ethoxycarbonylfenyl-15 ethylfosfonaat.

Het verkregen produkt wordt gezuiverd door herkristallisatie uit ethanol.

smeltpunt: 134°C

20 UV-spectrum (CHCI3): λ max: 336 nm £. * 44.100 -

elementairanalyse C H * O

ber. 81,12 7,29 11,58 gev. 81,15 7,34 11,32

25 Voorbeeld XII

Bereiding van de verbinding met de formule 4, waarin R^ en R5 = H, R4 * “CH3 en Rg = P-CQ2C2H5, waarbij X op de para-plaats aanwezig is.

Deze verbinding wordt op dezelfde wijze verkregen als die beschre-30 ven in voorbeeld IV, evenwel onder vervanging van 3-benzylideenkamfer-4'-carbaldehyd door 4*-acetyl-3-benzylideenkamfer.

Het verkregen produkt wordt gezuiverd door herkristallisatie uit ethanol. Men verkrijgt een mengsel van de E/Z isomeren in de verhouding 25/75.

G. 35 Voorbeeld XIII

/ Bereiding van de verbinding met de formule 4, waarin R^ en R5 = H, 1 R4 **--CH3 en Rg = P-CO2H, waarbij X op de para-plaats aanwezig 1 ig·

Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de bij voor-40 beeld XII verkregen verbinding volgens de bij voorbeeld X gegeven om- 8403805 •f * 16 standigheden.

Het verkregen produkt wordt gezuiverd door herkristallisatie uit aceton.

5 smeltpunt: 230°C

UV-spectrum (EtOH): X max: 325 tan 6. = 26700 elementairanalyse C H 0 ber. 81,00 7,00 12,00 gev. 80,82 7,05 11,79 10

Het produkt verkeert in de vorm van een mengsel van E/Z isomeren in de verhouding 25/75.

Voorbeeld XXV

Bereiding van de· verbinding met de formule 4, waarin R^, R4 en R5 15 => H en Rg = p-C02H, waarbij X op de para-plaats aanwezig is.

Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de verbinding bereid bij voorbeeld IV volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschreven in voorbeeld X.

Het verkregen produkt wordt door herkristallisatie uit aceton ge- 20 zuiverde . -

smeltpunt: > 260°C

UV-spectrum (EtOH): Λ max: 356 nm £. = 56.000 • elementairanalyse C H 0 25 ber. 80,83 6,74 12,44 gev. 80,85 6,78 12,28

Voorbeeld XV

Bereiding van de verbinding met de formule 2, waarin R]_, R4, R5, 30 Rg en R7 * H en Rg = -CO2H, waarbij X op de para-plaats aanwezig is.

Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de bij voorbeeld V verkregen verbinding volgens dezelfde uitvoeringsvorm als die beschreven in voorbeeld X.

35 Het verkregen produkt wordt door herkristallisatie uit aceton ge- zuiverd.

* .......... ....................— 8403805 17

smeltpunt: 228eC

UV-spectrum (EtOH): X max: 350 nm £.** 55.600 elementairanalyse C H 0 5 ber. 78,57 7,14 14,29 gev. 78,51 7,22 14,30

Voorbeeld XVI

Bereiding van de verbinding met de formule 4, waarin R^ en R4 * H, 10 R5 « -CH3 en Rg * P-CO2H, waarbij X op de para-plaats aanwezig is·

Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de bij voorbeeld XI verkregen verbinding volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschreven in voorbeeld X.

15 Het verkregen produkt wordt door herkristallisatie uit aceton ge zuiverd.

smeltpunt: 265°C

UV-spectrum (CHCI3): Λ max: 336 nm £ 41200 20 elementairanalyse C ' H 0 - ber· 81,00 7,00 12,00 gev. 81,04 7,09 11,73

Voorbeeld XVII

25 Bereiding van de verbinding met de formule 3, waarin R^ en R5 = H, R4 * -CH3 en Rg * P-CO2H.

Deze verbinding wordt verkregen door hydrolyse van de bij voorbeeld II verkregen verbinding volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschreven in voorbeeld X.

30 Het verkregen produkt wordt door herkristallisatie uit aceton ge zuiverd.

smeltpunt: 230eC

UV-spectrum (EtOH): λ max: 325 nm £. = 36700 35 elementairanalyse C H 0 ber. 77,74 7,45 14,79 gev. 77,73 7,51 14,65

V Voorbeeld XVIII

1 40 Bereiding van de verbinding met de formule 2, waarin Rj, R4, R5 8403805 18 en R7 = H, Rg = -CH3 en Rg = -CO2H, waarbij X op de para-plaats aanwezig is· a) Deze verbinding wordt bereid door hydrolyse van de bij voorbeeld I (al) verkregen verbinding volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zo-5 als die beschreven in voorbeeld X.

Het verkregen produkt wordt door herkristallisatie uit aceton gezuiverd.

smeltpunt: 251°C

10 UV-speetrum (EtOH): X max: 348 nm £ 50800 elementairanalyse CH 0 ber. 78,82 7,47 13,69 gev. 78,76 7,53 13,70 15 b) Door hydrolyse van het (IE, 3Z) isomeer verkregen bij voorbeeld I (a2) volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschreven in voorbeeld X, verkrijgt men het overeenkomstige zuur met de (IE, 3Z) structuur·

Het produkt wordt uit aceton herkristalliseerd.

20

smeltpunt: 244-246eC

UV-spectrum (methanol): X max: 348 nm £ - 46 600 elementairanalyse C H 0 25 ber. 78,82 7,47 13,69 gev. 78,91 7,45 13,52 c) Door hydrolyse van de bij voorbeeld I (a3) verkregen verbinding volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschreven in voorbeeld X, 30 verkrijgt men het overeenkomstige optische isomeer.

Het produkt wordt door herkristallisatie uit aceton gezuiverd.

smeltpunt: 238°C

ÜV-spectrum (methanol-DMSO): λ max: 341 nm 35 £ = 52 300 elementairanalyse C H 0 ber. 78,82 7,47 13,69

Ij gev. 78,94 7,52 13,80 roterend vermogen: (chloroform) [a]j> * + 570.

o __ t 8403805 > # 19

Voorbeeld XIX

Bereiding van de verbinding met de formule 2, waarin R^, R5, Rg en R7 s H, R4 * -CH3 en Rg * -CO2C2H5, waarbij X op de para-plaats aanwezig is.

5 Deze verbinding wordt verkregen volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschreven in voorbeeld IV, evenwel onder vervanging van het 3- benzylideenkamfer-4'-carbaldehyd door het 4,-acetyl-3-benzylideenkam-fer en het diëthyl 4-ethoxycarbonylbenzylfosfonaat door het triëthyl 4- fosfonocrotonaat *

10 Voorbeeld XX

Bereiding van de verbinding met de formule 2, waarin R]_, R5, Rg en R7 * H, R4 * -CH3 en Rg * -CO2H, waarbij X op de para-plaats aanwezig is.

De onzuivere verbinding verkregen bij voorbeeld XIX wordt gehydro-15 lyseerd volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschreven in voorbeeld X.

Het verkregen produkt wordt door herkristallisatie uit aceton gezuiverd.

20 smeltpuntï 228°C

UV-spectrum (CHCI3): Λ maxi 345 nm £. = 40500 elementairanalyse C H 0 - ber. 78,83 7,48 13,70 gev. 78,87 7,54 13,67 25

Voorbeeld XXI

Bereiding van de verbinding met de formule 2, waarin R^, R4, R5 en R7 * H, Rg * -CH3 en Rg = -CO2C2H5, waarbij X op de meta-plaats aanwezig is.

30 Deze verbinding wordt verkregen volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschreven in voorbeeld I, evenwel onder vervanging van het 3-benzylideenkamfer-4’-carbaldehyd door het 3-benzylideenkamfer-3f-carbaldehyd.

Het verkregen produkt wordt door herkristallisatie uit hexaan ge-35 zuiverd.

Voorbeeld XXII

Bereiding van de verbinding met de algemene formule 2, waarin R]_, 1 R4, R5 en R7 = H, Rg = -CH3 en Rg - -CO2H, waarbij X op 1 de meta-plaats aanwezig is.

H>40 Deze verbinding wordt bereid door hydrolyse van de bij voorbeeld 8403305 i * 20 XXI verkregen verbinding volgens dezelfde uitvoeringsvorm, zoals die beschreven in voorbeeld X.

Het verkregen produkt wordt gezuiverd door herkristallisatie uit azijnzuur.

5

smeltpunt: >250°C

UV-spectrum (verzadigde oplossing in methanol): A max: 302 nm elementairanalyse C H 0 ber. 78,82 7,47 13,69 10 gev. 78,83 7,52 13,86

Voorbeeld XXIII

Bereiding van de verbinding met de algemene formule 2, waarin R^, r4» R5 en R7 » H, Rg = -CH3 en Rg * -CONHC2H5, waarbij 15 X op de para-plaats aanwezig is.

Men roert gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur 2 g van de bij voorbeeld XVIII(a) verkregen verbinding en 0,55 cm3 fosfortrichloride in 20 cm3 tolueen. Men destilleert onder een verminderde druk en vervolgens voegt men 100 cm3 ether toe. Men koelt op -30°C af en men voegt 20 een oplossing toe van 1 cm3 ethylamine in 50 cm3 ether. Men roert gedurende 3 uren bij omgevingstemperatuur. De organische fase wordt met water gewassen. Het oplosmiddel wordt onder een verminderde druk gedestilleerd en het produkt wordt gezuiverd door chromatografie over sili-cagel (elueermiddel: dichloormethaan gevolgd door dichloormethaan en 25 ethylacetaat in de verhouding 50:50). Men verkrijgt 1,4 g van het verwachte produkt, dat de volgende eigenschappen bezit: smeltpunt: 158°C UV-spectrum: λ max: 349 nm 30 £ - 52800

elementairanalyse C Η N O

(0,5H20) ber. 77,62 8,28 3,62 10,35 gev. 77,62 8,34 3,66 10,18

35 Voorbeeld XXIV

Bereiding van de verbinding met de algemene formule 2, waarin R^, y R4, R5 en R7 H, Rg = -CH3 en Rg de groep met de formule 1 36 voorstelt, waarbij X op de para-plaats aanwezig is.

i Gedurende 2 uren verwarmt men 2 g van de in voorbeeld XVIII(a) *ï£. 40 verkregen verbinding in 20 cm3 tolueen en 0,55 cm3 fosfortrichloride op 8403805 21 40°C. Men destilleert het tolueen onder een verminderde druk· Het residu wordt opnieuw in 100 cm? ether opgelost· Men voegt 0,6 cm3 piperidine opgelost in 30 cm^ ether toe. Men roert gedurende 3 uren bij omgevingstemperatuur. Na verdunning met water en extractie met ether wordt 5 het produkt gezuiverd door chromatografie over silicagel (elueermiddel: dichloormethaan gevolgd door dichloormethaan en ethylacetaat in de verhouding 85:15).

Na verdamping van het oplosmiddel verkrijgt men 0,6 g van het verwachte produkt.

10

smeltpunt: 140°C

UV-spectrum (chloroform); X max; 348 nm 1 * 52800 elementairanalyse C Η N 0 · 15 ber. 80,53 8,44 3,35 7,66 gev. 80,54 8,51 3,40 7,66

Voorbeeld XXV

Bereiding van de verbinding met de formule 2, waarin R^, R4, Rg 20 en Rg * H, R7 = -CH3 en Rg =* -CQ2H, waarbij X op de para-plaats aanwezig is.

Deze verbinding wordt bereid door hydrolyse van de bij voorbeeld VII verkregen verbinding volgens dezelfde uitvoeringsvorm, die in voorbeeld X beschreven is.

25 Het verkregen produkt wordt gezuiverd door herkristallisatie uit aceton.

smeltpunt: 240®C

UV-spectrum (methanol-verzadigde oplossing): X max; 354 nm 30 elementairanalyse C HO

ber. 78,83 7,48 13,70 gev. 78,84 7,48 13,54

Voorbeeld XXVI

35 Bereiding van de verbinding met de algemene formule 2, waarin R^, R4, Rg en R7 = H, Rg = -CH3 en Rg = de groep met de formule tcIv 37, waarbij X op de para-plaats aanwezig is.

Men roert gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur een suspensie 1 van 2,5 g van de bij voorbeeld XVIII (a) verkregen verbinding in 40 cm^ S 40 tetrahydrofuran en 0,53 cm3 thionylchloride. De oplossing wordt gefil- 8403805 4 * 22 treecd en men voegt aan het filtraat een oplossing toe van 0,82 g p-aminofenol in 10 cm^ tetrahydrofuran. Men laat gedurende 20 uren op omgevingstemperatuur en daarna verdunt men met 100 cm^ water. Na aanzuren met 2N zoutzuur wordt het produkt met dichloormethaan geëxtraheerd. 5 De organische fase wordt boven natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel wordt onder een verminderde druk gedestilleerd. Het verkregen produkt wordt door herkristallisatie uit ethanol gezuiverd.

smeltpunt: 360°C

10 UV-spectrum (methanol): X max: 360 nm £ « 69600 elementairanalyse C Η N 0 ber. 79,06 6,86 3,17 10,89 gev. 79,31 6,99 3,22 10,68 15

Voorbeeld XXVII

Bereiding van de verbinding met de algemene formule 2, waarin R]_, R4, R5 en R7 = H, Rg = -CH3 en R8 = -C0NHCH2CH20H, waarbij X op de para-plaats aanwezig is.

20 Men verwarmt gedurende 1 uur 3,5 g van de bij voorbeeld XVIII(a) verkregen verbinding en 1,6 g carbonyldiimidazool in 200 cm^ dimethyl-formamide op 50°C. Men koelt af op 0eC en men voegt 0,7 cm3 monoëtha-nolamine toe. Men verwarmt geleidelijk tot 70°C en men houdt deze temperatuur gedurende 2 uren aan. Men voegt opnieuw 0,7 cm^ monoëthanol-25 amine toe en men zet de verwarming gedurende 1 uur voort. Men destilleert het dimethylformamide onder een verminderde druk en daarna verdunt men met water. Het mengsel wordt met ethylacetaat geëxtraheerd. Na verdamping van het oplosmiddel en zuivering door chromatografie over silicagel verkrijgt men 1,4 g heldere olie, die uit ethylacetaat kris-30 talliseert. Het verkregen produkt heeft de volgende eigenschappen: smeltpunt: 138°C 5 UV-spectrum (CHCI3): X max: 352 nm £ = 46.000 35 elementairanalyse C Η N 0 .'··?, (0,25 H20) ber. 75,69 8,26 3,58 12,90 ^ gev. 75,47 7,92 3,52 13,08 ll

l! Voorbeeld XXVIII

'M ' «••i 40 Bereiding van de verbinding met de algemene formule 2, waarin Rj_, 8403805 23 R4» r5 en R7 * H, Rg = -C% en Rg = -C(“0)-0-(CH2)i7CH3, waarbij X op de para-plaats aanwezig is.

Men verwarmt gedurende 2 uren 3,5 g van de bij voorbeeld XVIII(a) verkregen verbinding en 1,8 g carbonyldiimidazool in 50 cm^ dimethyl-5 formamide tot 80°C.

Men koelt op 0°C af en men voegt vervolgens 3 g 1-octadecanol en 1,7 g l,8-diazabicyclo[5.4.0]undeceen-7 toe. Men roert gedurende 4 uren en men verdunt vervolgens met 200 crn^ diisopropylether. De organische fase wordt met 2N zoutzuur, vervolgens met water en tenslotte met een 10 verzadigde oplossing van kaliumcarbonaat gewassen. Het oplosmiddel wordt onder een verminderde druk gedestilleerd. Het residu wordt opnieuw in 100 cm^ hexaan opgelost en de oplossing wordt gefiltreerd. Het onzuivere produkt wordt gezuiverd door chromatografie over silicagel (elueermiddeli hexaan-ethylacetaat 95:5). Men verkrijgt een eerste 15 fractie (1 g) van het lE,3Z-isomeer, dat de volgende eigenschappen bezit:

smeltpunt: 78°C

UV-spectrum (chloroform): A max: 354'nm 20 £ * 47.250 elementairanalyse C H 0 ber. 81,67 10,36 7,96 gev. 81,66 10,39 8,25 25 De tweede fractie (1,8 g) is het lE,3E-isomeer, dat de volgende eigenschappen bezit:

smeltpunt: 80°C

UV-spectrum (chloroform): A max: 352 nm 30 £ - 54.500

elementairanalyse C HO

ber. 81,67 10,36 7,96 gev. 81,66 10,38 8,20 35 De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op de onverza- digde kamferderivaten met de formule 1, de isomeren en zouten, zoals hiervoor gedefinieerd, ervan als geneesmiddel.

'i Deze verbindingen hebben een uitstekende activiteit bij de rem- mingsproef van ornithinedecarboxylase na inductie door "tape stripping" £ .'· 40 bij de kale rat. Deze proef wordt aangenomen als maat van de werking 8403805 <* « 24 van de retinoïden op de celproliferatieverschijnselen.

Zij hebben eveneens een versterkte activiteit in de differentia-tieproef van de cellen van embryonaal teratocarcinoom Fg.

Cancer Research 43 (bladzijde 5268) 1983.

5 Deze verbindingen zijn bijzonder goed geschikt voor de behandeling van aandoeningen, die verband houden met een wanorde van de keratinise-ring (differentiatie, proliferatie bijvoorbeeld van epitheliale cellen) alsmede dermatologische of andere aandoeningen van een inflammatoire component: 10 gewone, meeëter of polymorfe acné’s, seniele zonne-acnéfs en medicamenteuze of professionele acné’s, de uitgebreide en/of ernstige vormen van psoriasis en andere keratini-seringsstoornissen en in het bijzonder de ichtyosen en ichtyosiforme . toestanden, 15 de ziekte van Darier, de palmo-plantaire keratodermieën, de leucoplasieën en leucoplasiforme toestanden, de vlakke huiduitslag, alle goedaardige of kwaadaardige,, ernstige of uitgebreide dermatologische proliferates.

20 Zij zijn eveneens werkzaam voor bepaalde reumatische aandoeningen, in het bijzonder psoriasis reumatiek.

De onderhavige uitvinding, heeft derhalve eveneens betrekking op medicamenteuze samenstellingen, die tenminste één verbinding met de formule 1, zoals hiervoor gedefinieerd, bevatten.

25 De onderhavige uitvinding heeft derhalve ook betrekking op een nieuwe medicamenteuze samenstelling, die in het bijzonder bestemd is voor de behandeling van de hiervoor vermelde aandoeningen, met het kenmerk, dat zij in een farmaceutisch aanvaardbare drager tenminste één verbinding met de formule 1 bevatten.

30 Aan de andere kant heeft de irritatieproef uitgevoerd bij het ko nijn aangetoond, dat de verbindingen met de formule 1 minder irriterend zijn dan het retinoëzuur.

De verbindingen volgens de uitvinding worden in het algemeen toegediend met een dagdosis van ongeveer 2 pg tot 5 mg/kg en bij voorkeur 35 van 10 pg tot 2 mg/kg.

Als drager van de samenstellingen kan men elke geschikte drager O gebruiken, waarbij de werkzame verbinding zich hetzij in de oplosbare toestand hetzij in de gedispergeerde toestand in een drager bevindt, a | De toediening kan langs enterale, parenterale of topicale weg wor- 40 den uitgevoerd.

” 8403805 25

Langs enterale weg kunnen de geneesmiddelen verkeren in de vorm van tabletten, gelatinecapsules, dragees, siropen, suspensies, oplossingen, poeders, granules of emulsies.

Langs parenterale weg kunnen de samenstellingen verkeren in de 5 vorm van oplossingen of suspensies voor perfusie of voor injectie.

De farmaceutische samenstellingen op basis van de verbindingen volgens de uitvinding, die verkeren in een vorm, die is aangepast met het oog op de topicale toepassing, zijn in dit geval zalven, pommades, poeders, natgemaakte zwachtels of tampons, tincturen, crèmes, oplossin-10 gen, lotions, gelen, sprays ofwel suspensies.

Volgens deze uitvoeringsvorm bevatten de samenstellingen voor de topicale weg bij voorkeur 0,0001 tot ongeveer 5 gew.% van de verbinding met de formule 1.

Deze samenstellingen langs topicale weg kunnen aanwezig zijn in 15 watervrije vorm of in water bevattende vorm afhankelijk van de klinische indicatie en kunnen andere bestanddelen bevatten.

Deze samenstellingen langs topicale weg, zoals huidgelen en -crèmes zijn in het bijzonder bestemd voor de lokale behandeling van acnê's, gewone acnê's, zonne-acné's en medicamenteuze of professionele 20 acnê's, alsmede bij keratiniseringsstoomissen in het bijzonder in de vormen van parakeratose, hyperkeratose en diskeratose.

Bij dit type behandeling worden geen ongewenste neveneffecten opgemerkt, waarbij de samenstellingen in het algemeen goed door de patiënten worden verdragen.

25 In het algemeen verdient het aanbeveling één toepassing per dag op de te behandelen kwetsuren uit te voeren door masseren teneinde de penetratie van het produkt te vergemakkelijken.

De behandeling moet volgens dit ritme worden vervolgd en men kan de frequentie van de toepassingen tot twee per dag verhogen bij afwe-30 zigheid van elke lokale reactie.

De behandelingsduur is in het algemeen verscheidene weken, waarbij de eerste tékenen van verbetering omstreeks de zesde behandelingsweek optreden en zich voortzetten tot het einde van de behandeling, dat wil zeggen ongeveer de twaalfde tot veertiende week. Na deze behandelings-35 periode, in een verhouding van tenminste één toepassing per dag, kan de onderhoudsbehandeling bestaan uit twee of drie toepassingen per week.

De verbindingen met de formule 1, zoals hiervoor gedefinieerd, 11 vinden eveneens toepassing op het cosmetische gebied in het bijzonder bij de lichamelijke en haarbehandeling en in het bijzonder voor acné, I 40 voor de aangroei van haar, anti-uitval, voor het bestrijden van het 8403305 4 * 26 vetachtige uiterlijk van de huid of het haar- of bij de bescherming tegen de schadelijke invloeden van de zon ofwel voor het bestrijden van droge fysiologische huid.

De onderhavige uitvinding omvat dus eveneens een cosmetische sa-5 menstelling» die in een aanvaardbare cosmetische drager tenminste één verbinding met de formule 1 bevat, welke verbinding in het bijzonder verkeert in de vorm van een lotion, gel, zeep of shampoo*

De concentratie aan verbinding(en) met de formule 1 in de cosmetische samenstellingen ligt tussen 0,0005 en 2 gew.% en bij voorkeur tus-10 sen 0,01 en 1 gew.%.

De medicamenteuze en cosmetische samenstellingen volgens de uitvinding kunnen inerte of zelfs farmacodynamische of cosmetisch actieve toevoegsels bevatten en in het bijzonder: hydrateringsmiddelen zoals thiamorfolinon en derivaten daarvan of ureum, antiseborrhelsche midde-15 len, zoals S-carboxymethylcysteïne, S-benzylcysteamine en derivaten daarvan, tioxolon, antibiotica zoals erytromycine, neomycine en de te-tracyclinen: middelen die het weer aangroeien van haar begunstigen, zoals het "Minoxidil" (2,4-diamino-6—piperidino-3-pyridine-oxide) en derivaten daarvan; antraline en derivaten daarvan; diazoxide, fenytoïne 20 en oxapropaniumjodide; steroxde en niet-steroïde anti-inflammatoire middelen; carotenoïden en in het bijzonder β-caroteen; anti-psoriasis-middelen zoals antraline en derivaten daarvan, 5,8,11,14-eicosatetra-ynoë- en 5,8,11-triynoëzuren.

De samenstellingen volgens de uitvinding kunnen eveneens middelen 25 voor het verbeteren van de geur, conserveermiddelen, stabilisatoren, vocht regelende middelen, pH regelende middelen, modificeermiddelen van de osmotische druk, emulgeermiddelen, UV-A en UV-B filters, anti-oxyda-tiemiddelen zoals a-tocoferol, butylhydroxyanisool of butylhydroxyto-lueen bevatten.

30 Hierna worden ter toelichting en zonder enige beperking verschil lende vormen van farmaceutische en cosmetische samenstellingen op basis van de onverzadigde kamferderivaten met de formule 1 gegeven.

8403805 a ? 27

Voorbeeld XXIX

Niet-oplosbaar tablet van 0,5 g verbinding van voorbeeld XIII 0,050 g 5 lactose 0,082 g stearinezuur 0,003 g gezuiverde talk 0,015 g zoetstof q.s.p. kleurstof q.s.p· 10 rijstamidon q.s.p. 0,500 g

De tabletten met 0,05 g werkzame verbinding worden verkregen door directe droge persing van het mengsel van de verschillende bestanddelen.

15 Deze tabletten worden toegediend in een hoeveelheid van 2 tot 4 tabletten per dag voor de behandeling van psoriasis.

Voorbeeld XXX

Gelatinecapsules met de volgende samenstelling 20 verbinding van voorbeeld I (al) 0,050 g maisamidon 0,060 g lactose q.s.p. 0,300 g

Het mengsel wordt in de gelatinecapsules, bestaande uit gelatine, 25 Ti02 en conserveermiddel, in de gewenste toestand gebracht.

Men dient 1 tot 3 gelatinecapsules per dag toe voor de behandeling van acné, psoriasis en chronische polyartritis.

i

Voorbeeld XXXI

30 Gel voor topicale toepassing verbinding van voorbeeld II 0,050 g polyethyleenglycol 400 80 g butylhydroxytolueen 0,04 g ethanol q.s.p. 100 g

Deze gel wordt op een huid met dermatose of een acni-achtige huid 1 tot 3 maal per dag aangebracht.

\\ \ 35 8403805

* V

28

Voorbeeld XXXII

Emulsie voor topicale toepassing verbinding van voorbeeld VIII 2 g 5 benzylideenkamfer 4 g triglyceriden van vetzuren (Cg tot C^£) 31 g glycerolmonostearaat 6 g stearinezuur 2 g cetylalcohol 1,2 g 10 lanoline 4 g conserveermiddelen 0,3 g propaandiol 2 g triëthanolamine . 0,5 g parfum 0,4 g 15 gedemineraliseerd water q.s.p. 100 g

Voorbeeld XXXIII

Gel voor topicale toepassing 20 verbinding van voorbeeld XVIII (a) 0,1 g ethanol 43 g a-tocoferol 0,05 g 20-procents oplossing van triëthanolamine in water 3,8 g 25 water 9,3 g propyleenglycol q.s.p. 100 g

In dit voorbeeld kan men de verbinding van voorbeeld XVIII(a) vervangen door een van de verbindingen beschreven in de voorbeelden XV, 30 XVII, XVIII(c) of XXIII.

^ 8403005

Claims

1. Kamferderivaten, met het kenmerk» dat zij beantwoorden aan de algemene formule 1, waarin tot R7 een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep 5 of de trifluormethylgroep voorstellen, Rg een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep, een kleinmoleculige alkoxygroep, een eventueel gesubstitueerde arylgroep, een cyaangroep, een oxazolinylgroep of een groep beantwoordend aan een van de formules 28 of 29 voorstelt, waarin 10 Rg een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep of de groep -OR14 voorstelt, R^q de groep met de formule 30 of de groep “0Rx4 voorstelt, Rxx een waterstofatoom, een kleinmoleculige alkylgroep, de 15 groep -OR15 of de groep met de formule 31 voorstelt, waarin p 0, 1, 2 of 3 is, r' en r", gelijk of verschillend, een waterstofatoom, een alkylgroep, een mono- of polyhydroxyalkylgroep, een alkenylgroep, een cycloalkylgroep, een eventueel gesubstitueerde arylgroep of een aral-kylgroep voorstellen of tezamen genomen een heterocyclische ring vor-20 men, of r* een waterstofatoom en r" een aminozuurrest of glucosamine voorstelt, R]_4 een waterstofatoom, een alkylgroep, een alkanoylgroep, een cycloalkylgroep of een alkenylgroep voorstelt, R]_5 een waterstofatoom, een alkylgroep, een mono- of polyhy-25 droxyalkylgroep, een cycloalkylgroep, een alkenylgroep, een arylgroep, een gesubstitueerde arylgroep, een eventueel gesubstitueerde aralkyl-groep of een suikerrest voorstelt, a, b, c, d en e 0 of 1 voorstellen, met dien verstande, enerzijds dat wanneer b en/of d * 1, a + b + c + d + e ^ 2 ‘en anderzijds dat wan-30 neer bend»0, a + c + e * 3, en de geometrische en optische isomeren van deze verbindingen met de formule 1, alsmede de zouten ervan, met uitzondering van de verbindingen met de formule 1, waarin: l)a + b+ c + e = 0end*l 35 2) a + h + c ** 0, d = 1 en e * 1 rapF wanneer Rg een groep met de formule 28 of 29 voor stelt en 1 > 3) a + b + e = 0, c =* 1 en d ** 1, wanneer R^, R4 en R5 een 2 waterstofatoom voorstellen en Rg een waterstofatoom, -CH3 of § -OCH3 voorstelt.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de al- 8403805 ·« c kylgroep met 1 tot 20 koolstofatomen heeft., In het bijzonder de groepen methyl, ethyl, propyl, 2-ethylhexyl, octyl, dodecyl, hexadecyl of octa-decyl.

3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de alko-5 xygroep een groep met 1 tot 4 koolstofatomen is, zoals methoxy, ethoxy of isopropoxy.

4. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de aryl-groep een fenylgroep is, eventueel gesubstitueerd met een halogeen-atoom, zoals een chloor-, broom- of fluoratoom, een hydroxylgroep of 10 een nitrogroep, kleinmoleculige alkoxygroep of aminogroep.

5* Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de alke— nylgroep 2 tot 18 koolstofatomen heeft en gekozen wordt uit de groep bestaande uit propenyl, butenyl en isopentenyl.

6. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de cy- 15 cloalkylgroep een cyclopentyl— of cyclohexylgroep is.

7. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de kleinmoleculige hydroxyalkylgroep 2 of 3 koolstofatomen bevat en gekozen wordt uit de groep bestaande uit 2-hydroxyethyl en 2-hydroxypro-pyl.

8. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de aral- kylgroep de benzylgroep of de fenethylgroep is, eventueel gesubstitueerd met een hydroxylgroep, een alkoxygroep of een kwaternaire ammo-niumgroep.

9. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de alka- 25 noylgroep acetyl of propionyl is.

10 R4 of R5 een alkylgroep voorstelt of Rg een alkylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen of de groep met de formule 32 voorstelt, waarin Rl5 een waterstofatoom, of een kleinmoleculige alkyl- of hydroxyal-kylgroep voorstelt, waarbij Rg op de para-plaats van de aromatische kern is.

10. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de groepen r' en r" tezamen genomen een heterocyclische ring vormen, gekozen uit de groep bestaande uit piperidino, piperazino, morfolino of pyrrolidino.

11. Verbindingen volgens een of meer van de conclusies 1 tot 10, met het kenmerk, dat zij beantwoorden aan de algemene formule 2, waarin X op de meta- of para-plaats van de aromatische kern is, Rl een waterstofatoom voorstelt,

35 R-4 tot R7 een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen ?en Rg hetzij de groep met de formule 32 voorstelt, waarin R15 een waterstofatoom, een alkylgroep of een mono- of polyhydroxyalkyl-groep voorstelt, hetzij de groep met de formule 33 voorstelt, waarin r* I 40 een waterstofatoom voorstelt en r” een kleinmoleculige alkylgroep, een 8403805 mono- of polyhydroxyalkylgroep, een fenylgroep, een met een hydroxyl-groep gesubstitueerde fenylgroep voorstelt of r' enr" tezamen genomen een piperidinering vormen.

12. Verbindingen volgens een of meer van de conclusies 1 tot 10, 5 met het kenmerk, dat zij beantwoorden aan de algemene formule 3, waarin een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt, R4 en R5 een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen en Rg -CH3 voorstelt, wanneer tenminste een van de groepen Rj_,

13. Verbindingen volgens een of meer van de conclusies 1 tot 10, met het kenmerk, dat zij beantwoorden aan de algemene formule 4, waarin Ri een waterstofatoom voorstelt, R4 en R5 een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen en

14. Verbindingen volgens een of meer van de conclusies 1 tot 10, met het kenmerk, dat zij beantwoorden aan de algemene formule 5, waarin Rl tot R7 een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen en

30 Rg een groep met de formule 32 voorstelt, waarin R15 een wa terstofatoom of een kleinmoleculige alkyl- of hydroxyalkylgroep voorstelt.

15. Verbindingen volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat zij gekozen zijn uit de groep bestaande uit: 35 4 * - [4-ethoxycarbonyl-3-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 4’-[4-ethoxycarbonyl-3-methyl-lE,3Z-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, g / 3 '-[4-ethoxycarbonyl-3-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 1? 4,-[4-ethoxycarbonyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, I 4»_[4-ethoxycarbonyl-4-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, !9£ 40 4'-[4-octadecyloxycarbonyl-3-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideen- 8403305 * τ kamfer, 4'-[4-ethoxycarbony1-1-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 4 *-[4-ethoxycarbony1-2-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 4' - [4-carboxy-2-methyl-IE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 5 4'-[4-carboxy-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 4'-[4-carboxy-3-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 3’-[ 4-carboxy-3-methy1-1E,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 41 -[4-carboxy-3-methyl-lE,3Z-butadiënyl]-3E-benzylideenkamf er, 4 *-[4-carboxy-l-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 10 4'-[4-carboxy-4-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideenkamfer, 4 ’- [ 4-N-ethylcarbamyl-3-methyl-lE, 3E-butadiënyl ] -3E-benzy lideenkamf er, 4 * - [ 4-piperidylcarbonyl-3-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzylideen-kamfer, 4'-[4-N-p-hydroxyfenylcarbamyl-3-methyl-lE,3E-butadiëny1]-3E-benzyl-15 ideenkamfer en 4*-[4-(2-N-hydroxyethylcarbamyl)-3-methyl-lE,3E-butadiënyl]-3E-benzyl-ideenkamfer.

16. Verbindingen volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat zij gekozen zijn uit de groep bestaande uit: 20 3E-[3-(4'-methoxycarbonylfenyl)-2-methyl-2E-propenylideen]-kamfer, 3E-[3-p-tolyl-2-methyl-2E-propenylideen]-kamfer, 3E-[3-p-tolyl-l-methyl-2E-propenylideen]-kamfer en 3E-[3-(41-carboxyfenyl)-2-methyl-2E-propenylideen J-kamfer.

17. Verbindingen volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat zij 25 gekozen zijn uit de groep bestaande uit: 4'-[2-(4'-ethoxycarbonylfenyl)-lE-ethenyl]-3E-benzylideenkamfer, 4 * - [ 2- ( 31 -ethoxycarbony If eny 1 )-lE-e thenyl ] -3E-benzy lideenkamf er, 4 * -[2-(4'-ethoxycarbonylfenyl)-2-methyl-lE-ethenyl]-3E-benzylideenkamf er, 30 4 *—[2—(4'-ethoxy car bonylf enyl )-l-me thy 1-lE-e thenyl ]-3E-benzy lideenkamf er, 4 ?-[2-(4 '-carboxyfenyl)-l-methyl-lE-ethenyl]-3E-benzylideenkamfer, 4 *—(2—(4 * -car boxyf enyl )-lE-e thenyl ] -3E-benzy lideenkamf er en 4 * - [ 2-(4 * -carboxyf enyl)-2-methyl-lE-e thenyl ] -3E-benzylideenkamf er.

18. Verbindingen volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat deze 3E-[2,6-dimethyl-7-methoxycarbony1-2E,4E,6E-heptatriënyl]-kamfer is.

.—. 19. Geneesmiddel, met het kenmerk, dat het een verbinding met de formule 1 volgens een of meer van de conclusies 1 tot 18 is. Ij 20. Farmaceutische samenstelling, met het kenmerk, dat zij in een 1 40 geschikte drager voor een toediening langs enterale, parenterale of to- * 8403805 picale weg, tenminste één verbinding met de formule 1 volgens een of meer van de conclusies 1 tot 18 bevat.

20 Rg een groep met de formule 32 voorstelt, waarin R15 een wa terstofatoom of een kleinmoleculige alkyl- of hydroxyalkylgroep voorstelt, waarbij Rg en X op de meta- of para-plaats van de aromatische kern zijn.

21· Samenstelling volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat zij zicb voordoet in een geschikte vorm voor topicale toepassing en 0,0001 5 tot 5 gew.% van een verbinding met de formule 1 bevat.

22. Toepassing van het geneesmiddel volgens conclusie 19 of van een farmaceutische samenstelling volgens een of meer van de conclusies 20 en 21 voor de topicale en systemische behandeling van acné, psoriasis en andere dermatosen of inflammatoire en allergische dermatologi- 10 sche aandoeningen, alsmede bij de behandeling van tumoren.

23. Cosmetische samenstelling, met het kenmerk, dat zij in een aanvaardbare cosmetische drager tenminste één verbinding met de formule 1 volgens een of meer van de conclusies 1 tot 18 bevat. I I I I 1 1 -I --- ^ 8403805