DK171347B1 - Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater - Google Patents

Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater Download PDF

Info

Publication number
DK171347B1
DK171347B1 DK484886D DK484886D DK171347B1 DK 171347 B1 DK171347 B1 DK 171347B1 DK 484886 D DK484886 D DK 484886D DK 484886 D DK484886 D DK 484886D DK 171347 B1 DK171347 B1 DK 171347B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
naphthalene
hydrogen atom
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
DK484886D
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Maignan
Gerard Lang
Gerard Malle
Serge Restle
Braham Shroot
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8515106A external-priority patent/FR2590566B1/fr
Priority claimed from FR8610020A external-priority patent/FR2601359B1/fr
Application filed by Cird filed Critical Cird
Application granted granted Critical
Publication of DK171347B1 publication Critical patent/DK171347B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C07C65/36—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

DK 171347 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ring-system, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske 5 præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en aktivitet ved topisk og systemisk behandling af dermatologiske lidelser, der er knyttet til en keratiniseringsforstyrrelse 10 (differentiation-proliferation) og dermatologiske (eller andre) lidelser med en inflammatorisk og/eller immunoaller-gisk komponent og ved behandling af sygdomme med degenerering af bindevæv, samt en antitumor-aktivitet.
Desuden kan forbindelserne anvendes ved behandling 15 af overfølsomhed, hvad enten den er cutan eller respiratorisk, og rheumatoid psoriasis.
Disse forbindelser har ligeledes en god aktivitet mod mikroorganismer, som er impliceret i acne.
Endelig finder forbindelserne anvendelse inden for 20 det ophthalmologiske område, især ved behandling af corneo-pathier.
Der kendes forbindelser af retinoid-typen (retinoe-syreanaloge), der som karakteristisk del af deres molekyle indeholder en del med konjugerede dobbeltbindinger (alter-25 nerende enkelt- og dobbeltbindinger), jf. Nouv. Dermatol., 9, 1, 3-6 (1990). I nogle kendte analoge er denne konjugering en del af en benzen- eller naphthalenring. Det sidstnævnte er tilfældet for forbindelser, der er beskrevet i US patentskrift nr. 4.454.341 og FR offentliggørelsesskrift nr.
30 2.555.571. De i disse skrifter omhandlede retinoid-analoge vides at være anvendelige til behandling af hudlidelser, men udviser ingen baktericid virkning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen som defineret nedenfor har to mættede bindinger mellem aromatiske centre, 35 og den karakteristiske alternerende bindingsstruktur foreligger således ikke.
DK 171347 B1 2
Det er derfor allerede på denne baggrund overraskende, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en dermatologisk aktivitet af lignende art som de kendte forbindelser.
Det må formodes, jf. Nouv. Dermatol., 9, 1, 3-6 5 (1990), at den retinoide aktivitet af de kendte forbindelser er knyttet til deres bindingsaffinitet til det cellulære retinoesyrebindende protein (CRABP).
Som det fremgår af de i beskrivelsens slutning omtalte forsøg, bindes et repræsentativt udvalg af forbindelser 10 ifølge opfindelsen ikke til (eller har en meget lav bindingsaffinitet til) CRABP, medens repræsentative forbindelser ifølge de ovennævnte US- og FRA-skrifter bindes stærkt til CRABP.
På denne baggrund må det i endnu højere grad betragtes 15 som overraskende, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser dermatologisk aktivitet.
Den dermatologiske aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen er påvist ved deres differentieringsinducerende virkning. Som det fremgår af de i beskrivelsens slutning 20 omtalte forsøg, udviser forbindelserne ifølge opfindelsen en god differentieringsinducerende virkning, som for visse forbindelsers vedkommende ydermere er overraskende forøget i forhold til den differentieringsinducerende virkning af en repræsentativ forbindelse ifølge det ovennævnte US-patent-25 skrift.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har følgende almene formel: R, r2 r* R" r3^*r4 r 35 hvori A betyder en methylen- eller dimethylengruppe, der eventuelt DK 171347 B1 3 er substitueret med en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer,
Rj_, R2/ R3 og R4, der er ens eller forskellige, betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R’ betyder et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en alkoxy-5 gruppe med 1-4 carbonatomer, en acyloxygruppe med 1-4 carbonatomer eller en aminogruppe, og r*· betyder et hydrogenatom, eller R' og R" sammen danner en oxogruppe (=0), en methano-gruppe (=CH2> eller en hydroxyiminogruppe (=N-OH), 10 R betyder en gruppe -CH2OH eller en gruppe -COR5, R5 betyder et hydrogenatom, en gruppe ORg eller en gruppe /r' "N\ 15 Rg betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-20 carbonatomer, og r1 og r'', der er ens eller forskellige, betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og salte af disse forbindelser med formlen I samt deres 20 optiske isomere.
Blandt de nævnte alkylgrupper med 1-6 henholdsvis 1-20 carbonatomer kan der nævnes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, 2-ethyl-hexyl, octyl, isooctyl, dodecyl, hexadecyl og octadecyl.
25 Når forbindelserne ifølge opfindelsen foreligger i form af salte, kan der enten være tale om salte af et alkalimetal eller jordalkalimetal eller også af zink eller af en organisk amin, når de indeholder mindst en fri syrefunktion, eller salte af en uorganisk eller organisk syre, især 30 hydrochloridet, hydrobromidet eller citratet, når de indeholder mindst en aminfunktion.
Blandt forbindelserne med formlen I, som er særlig foretrukne ifølge opfindelsen, kan der nævnes sådanne, der har de følgende formler II og III: 35 DK 171347 B1 4 CH3 CH3 Rø r9 . "^croa, - hvori
Rg betyder et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, og 10 Rg betyder et hydrogenatom, eller Rg og Rg sammen danner en oxogruppe (=0) eller en methanogruppe (=CH2) R10 betyder en gruppe -COORn, hvor
Ril betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 15 carbonatomer, og R7 betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, CH3 CH3 r12 R13 iø%x ch3 ch3 (111) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 hvori 2
Rl2 betyder et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, og 3
Ri3 betyder et hydrogenatom, 4 eller R12 og R13 sammen danner en oxogruppe (=0) eller en 5 methanogruppe (=CH2), og 6 R14 betyder en gruppe -COORn, hvor 7
Ru betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 8 carbonatomer.
9
Den foreliggende opfindelse angår ligeledes en frem 10 gangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge opfindel- 11 sen, hvori A, Ri, R2, R3 og R4 har den ved formel I angivne betydning, og DK 171347 B1 5 a) R' og R" sammen danner en oxogruppe, og R betyder en gruppe COR5, hvor R5 betyder en gruppe ORg, hvor Rg har den ved formel I angivne betydning, eller b) R betyder en gruppe COR5, hvor R5 betyder en gruppe 5 ORg, hvor Rg betyder hydrogen, R' betyder en hydroxy- gruppe eller et hydrogenatom, og R" betyder et hydrogenatom, eller R' og R" sammen danner en methano-gruppe (=CH2), eller c) R betyder en gruppe -CH2OH, R' betyder en hydroxy- 10 gruppe eller en acyloxygruppe med 1-4 carbonatomer, og R” betyder et hydrogenatom, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man i et organisk opløsningsmiddel under betingelserne ved en Friedel-Crafts-reaktion omsætter et syrechlorid med formlen: clW^ ^X^^C02Ri5 20 med en forbindelse med formlen 'Φ 25 r3 r4 hvori A og Ri til R4 har den ovenfor angivne betydning, og R15 betyder en alkylgruppe med 1-20 carbonatomer, hvorefter der 30 om ønsket foretages en forsæbning af den fremkomne ketoester til den tilsvarende ketosyre, hvorefter man om ønsket omsætter ketosyren til hydroxysyre, methanosyre, methylensyre eller diol og, om ønsket, omdanner diolen til et acyloxy-derivat.
35 Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles for trinsvis ifølge følgende reaktionsskema: DK 171347 B1 6 R R R1 ti'h m r15 = '3 ** (3) 3 Π) Φ cj_20-alkyl I) KOH, C^Ht-OH A ITlj B3 R* (A) <» j<£—*- *^O^0O-<·· R3 * (5)
OH
... φ*0Χ R3 4 (6) R R2 0,1 ;i _u™.—κ øqtxø.^ R·» RA 3 (7)
H OH
ζΧ^,,ΧΧΧ..
(7) o '»> <xtco_
O
7 DK 171347 B1 6-Alkoxycarbonyl-naphthalen-2-carboxylsyrechloridet (2) fås ved monoforsæbning af en naphthalen-2,6-dicarboxyl-syrealkylester og dannelse af syrechloridet ved indvirkning af thionylchlorid ved den gængse metode til fremstilling 5 af syrechlorider.
Blandt udgangsforbindelserne med formlen (1) er tetralin og indan handelsprodukter. 5,5,8,8-Tetramethyl--5,6,7,8-naphthalen (eller 5,5,8,8-tetramethyl-tetralin) fremstilles ifølge metoden beskrevet af H.Q. Bruson og 10 J.W. Kroger, J. Am. Chem. Soc., 62 36-44 (1940). 5,8-Metha-no-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen fremstilles ifølge metoden, der beskrives i J. Org. Chem. 32.» 893-901 (1967). 1,1,2,3,3--Pentamethyl-indan og 1,1,3,3-tetramethyl-indan fremstilles ved metoderne, der beskrives i FR patentskrift nr. 1.392.804.
15 Kondensationen af 6-alkoxycarbonyl-naphthalen-2- -carboxylsyrechloridet (2) med den aromatiske bicycliske forbindelse (1) gennemføres under sædvanlige betingelser for en Friedel-Crafts-omsætning, dvs. i nærværelse af alumi-niumchlorid eller vandfrit stannochlorid i 1,2-dichlorethan 20 ved en temperatur mellem 0 og 25°C under omrøring.
Ud fra ketoesteren (.3) fås ved forsæbning den tilsvarende ketosyre (4_) , der derefter kan omdannes til amidet med formlen (fj) ved indvirkning af en amin med formlen /r' 25 NH^ (r' og r" har samme betydning som ovenfor anført)
\j-H
i nærværelse af Ν,Ν'-carbonyldiimidazol (CDI).
Ud fra ketosyren (4_) kan der ved reduktion med natriumborhydrid i et organisk opløsningsmiddel, såsom 30 tetrahydrofuran (THF) fås den sekundære alkohol (6^, og ved reduktion med lithiumaluminiumhydrid af ketosyren M) kan diolen (2) fås.
Ved oxidering af diolen (2) med et ækvivalent pyridinium-chlorochromat (PCC) fås alkohol-aldehydet (8).
35 Med mindst 2 ækvivalenter PCC fås ketoaldehydet (9).
O
8 DK 171347 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen, hvori R' og R" betyder hydrogen, fås ved reduktion med zink af ketonforbindelserne i eddikesyre i nærværelse af saltsyre.
Reaktionerne til reduktion af carbonyl bør naturlig-5 vis være forenelige med naturen af gruppen R. Det kan eventuelt være ønskeligt at beskytte den, men reduktionen af carbonyl giver ingen vanskeligheder, når R betyder en carboxyl-gruppe.
Acyloxyderivaterne af forbindelserne med formlen 10 I (R* = acyloxy med 1-4 carbonatomer, R" = hydrogen) fås ved omsætning af en aktiveret form af syren, såsom et anhydrid eller et syrechlorid, med en forbindelse ifølge opfindelsen, hvori R' betyder hydroxy, og R" betyder hydrogen.
15 Alkoxyderivaterne af forbindelserne med formlen I
(R' = alkoxy med 1-4 carbonatomer, R" = hydrogen) fås ligeledes ud fra forbindelser med formlen I (R' = hydroxy, R" = hydrogen) ifølge kendte metoder.
Til fremstilling af acyloxy- og alkoxyderivaterne 20 foretrækkes det, at gruppen R er en ester-, syre- eller amidfunktion.
Forbindelserne med formlen I, hvori R' og R" betyder methano (CH2=) fås ved Wittig-reaktion ifølge følgende reaktionsskema: 25 30 3 4 -¾¾¾ R3 R4 DK 171347 B1 9
Forbindelserne med formlen I, hvori R’ og R" betyder hydroxyimino (=N-OH), fås ved indvirkning af hydroxylamin-hydrochlorid på de tilsvarende carbonylfor-bindelser i et organisk opløsningsmiddel, såsom ethanol, 5 i nærværelse af en uorganisk base, såsom natriumhydrogen-carbonat, eller en organisk base, såsom triethylamin.
Disse hydroxyiminoforbindelser fører ved reduktion med zink i eddikesyremedium til aminer med formlen I, hvori R' betyder amino, og R" betyder hydrogen.
10 Den foreliggende opfindelse angår desuden et far maceutisk præparat, der er ejendommeligt ved, at det i en egnet bærer til enteral, parenteral, topisk eller okulær anvendelse indeholder mindst én forbindelse med formlen I.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere anvendel-15 sen af forbindelser med formlen I til fremstilling af et farmaceutisk præparat, der er beregnet til behandling af dermatologiske, respiratoriske samt ophtalmologiske lidelser.
Den foreliggende opfindelse angår endelig også et kosmetisk præparat til krops- og hårpleje, hvilket præparat 20 er ejendommeligt ved, at det i en egnet kosmetisk bærer indeholder mindst én forbindelse med formlen I.
Forbindelserne med formlen I er aktive ved prøven med inhibering af ornithin-decarboxylase efter induktion ved "tape stripping" hos nøgne rotter, jf. M. Bouclier et 25 al, Dermatologica 169 nr. 4 (1984). Denne prøve er anerkendt som et mål for antiproliferativ virkning.
Forbindelserne egner sig særlig godt til behandling af dermatologiske tilstande, som er knyttet til en kera-tiniseringsforstyrrelse (differentiation-proliferation) 30 samt dermatologiske tilstande eller andre tilstande med en inflammatorisk og/eller immunoallergisk komponent, især: acne vulgaris, acne punctata eller polymorf acne, senil acne, sollys-acne og medikamentelt eller professionelt betinget acne, 35 udstrakte og/eller svære former af psoriasis og andre keratiniseringsforstyrrelser, især ichtyoser og ichtyosiforme tilstande, DK 171347 B1 10
Darier's sygdom, palmoplantare keratodermier, leukoplasier og leukoplasiforme tilstande, lichen plan, 5 alle godartede eller ondartede, svære eller udbred te dermatologiske proliferationer.
Forbindelserne er ligeledes aktive ved behandling af tumorer, rheumatoid psoriasis, cutan eller respiratorisk overfølsomhed samt visse ophthalmologiske problemer, som 10 er knyttet til corneopatier.
Forbindelserne har ligeledes en god aktivitet mod mikroorganismer, der er impliceret i acne.
Et farmaceutisk præparat, der indeholder mindst én forbindelse med formlen I som ovenfor defineret og/eller et 15 salt deraf og/eller en optisk isomer deraf, anvendes således, at forbindelserne ifølge opfindelsen i almindelighed indgives i en daglig dosis på ca. 2 Mg/kg til 2 mg/kg.
Som bærer i præparaterne kan der anvendes enhver gængs bærer, idet den aktive forbindelse enten findes i 20 opløst tilstand eller i dispergeret tilstand i bæreren.
Anvendelsen kan ske enteralt, parenteralt, topisk eller okulært. Ved enteral indgivelse kan lægemidlerne foreligge i form af tabletter, kapsler, dragéer, siruper, suspensioner, opløsninger, pulvere, granulater eller emulsio-25 ner. Til parenteral indgivelse kan præparaterne foreligge i form af opløsninger eller suspensioner til infusion eller injektion.
Til topisk anvendelse foreligger de farmaceutiske præparater på basis af forbindelserne ifølge opfindelsen 30 i form af salver, tinkturer, cremer, pomader, pulvere, plastre, fugtede vattamponer, opløsninger, lotioner, geler, sprays eller suspensioner.
Disse præparater til topisk anvendelse kan enten foreligge i vandfri form eller i vandig form afhængigt af 35 den kliniske indikation.
Præparaterne til okulær anvendelse er først og frem- DK 171347 B1 11 mest øjendråber.
Præparaterne til topisk eller okulær anvendelse indeholder fortrinsvis 0,0005 til ca. 5 vægtprocent af mindst én forbindelse med formlen I som ovenfor defineret, beregnet på 5 præparatets samlede vægt.
Forbindelserne med formlen I ifølge opfindelsen finder ligeledes anvendelse indenfor det kosmetiske område, især ved krops- og hårpleje og især til behandling af hud med tilbøjelighed til acne, til opnåelse af genudvækst 10 af hår, til bekæmpelse af hårtab, til anvendelse mod fedtet udseende af hud eller hår, ved beskyttelse mod eller behandling af skadelige solpåvirkninger eller ved behandling af fysiologisk betinget tør hud.
Et kosmetisk præparat, der i en kosmetisk acceptabel 15 bærer indeholder mindst én forbindelse med formlen I og/eller et salt deraf og/eller en isomer deraf, har især form af en lotion, en gel, en creme, en sæbe eller en shampoo.
Koncentrationen af forbindelse med formlen I i de kosmetiske præparater er fortrinsvis mellem 0,0005 og 2 20 vægtprocent, især mellem 0,01 og 1 vægtprocent.
De farmaceutiske og kosmetiske præparater ifølge opfindelsen kan indeholde tilsætninger, der er indifferente eller selv er farmakodynamisk eller kosmetisk aktive, især hydratiserende midler, såsom thiamorpholinon og deri-25 vater deraf eller urinstof, midler mod seboré eller acne, såsom S-carboxymethylcystein, S-benzylcysteamin, salte deraf og derivater deraf, tioxolon eller benzoylperoxid, antibiotika, såsom erythromycin og estere deraf, neomycin eller tetracycliner, og 4,5-polymethylen-3-isothiazoloner, 30 midler, som fremmer genudvækst af hår, såsom "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) og derivater deraf, diazoxid (7-chlor-3-methyl-l,2,4-benzothiadiazin-l,l--dioxid) og Phenotoin (5,5-diphenylimidazolidin-2,4-dion), steroide og ikke-steroide antiinflammatoriske midler, caro-35 tenoider og især 8-caroten, midler mod psoriasis, såsom anthralin og derivater deraf, og 5,8,11,14-eicosatetraynsyre og 5,8,11-eicosatriynsyre.
12 DK 171347 B1
O
Præparaterne ifølge opfindelsen kan ligeledes indeholde midler til forbedring af lugten, konserveringsmidler, stabilisatorer, midler til regulering af fugtigheden, midler til regulering af pH-værdien, midler til modifikation 5 af osmotisk tryk, emulgatorer, UV-A- og UV-B-filtre, anti-oxidanter, såsom α-tokoferol, butylhydroxyanisol eller bu-tylhydroxytoluen.
I det følgende gives der flere eksempler på fremstilling af de aktive forbindelser med formlen I ifølge op-10 findelsen samt eksempler på præparater indeholdende disse forbindelser.
Eksempel 1
Fremstilling af 6-[(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-carbonyl]- 15 -naphthalen-2-carboxylsyre-methylester._ (Forbindelse med formlen II, Rg og =oxo, R^=H, R^q^CC^CH^) .
Til en suspension af 2,26 g (13 mmol) 1,1,3,3--tetramethyl-indan og 3,23 g (13 mmol) 6-methoxycarbonyl--naphthalen-2-carboxylsyrechlorid i 80 ml vandfrit 1,2-dichlorethan 2Q sættes portionsvis 3,33 g (25 mmol) vandfrit aluminiumchlo-rid. Blandingen omrøres i 5 timer ved omgivelsestemperatur og hældes derefter i 100 ml isvand. Den organiske fase dekanteres, og den vandige fase ekstraheres to gange med 100 ml dichlorethan. Dichlorethanfaserne forenes, vaskes med natrium-25 hydrogencarbonat, tørres over natriumsulfat og koncentreres derefter under formindsket tryk. Det fremkomne faste stof optages med 100 ml methanol, fraskilles ved sugning og omkrystalliseres derefter fra 250 ml methanol. Efter filtrering og tørring under vakuum fås 3,4 g bleggule skæl af 30 6-[(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-carbonyl] -naphthalen- -2-carboxylsyre-methylester med et smeltepunkt på 135°C.
^H-NMR-spektret (60 MHz) svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse for C26H26°3: C% H% 0%
Beregnet: 80,80 6,78 12,42
Fundet: 80,75 6,82 12,69 35
O
13 DK 171347 B1
Eksempel 2
Fremstilling af 6-[(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-carbonyl]- -naphthalen-2-carboxylsyre._ (Forbindelse med formlen II, Rg og Rg = oxo, R^ = H, 5 Rio = -C02H)*
En suspension af 1,4 g (3,6 mmol) 6-[(1,1,3,3-te-tramethyl-5-indanyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre--methylester, fremstillet ifølge eksempel 1, omrøres i 2 timer og 30 minutter i en blanding af 25 ml alkohol og 10 25 ml 6 N vandig kaliumhydroxidopløsning opvarmet til tilbagesvaling. Efter tilsætning af 80 ml vand fjernes alkoholen ved afdampning under vakuum. Den fremkomne vandige fase fortyndes til 250 ml, afkøles til mellem 0 og 5°C og gøres derefter sur med 20 ml 12 N saltsyre. Det fremkomne 15 bundfald fraskilles ved sugning, vaskes med vand og tørres over kaliumhydroxid ved 80-100°C. Efter omkrystallisation fra methanol under behandling med aktivt kul fås 1,06 g hvide krystaller af 6-[(l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl)--carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre med et smeltepunkt på 20 2 31-232°C.
^H-NMR-spektret (80 MHz) svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse for C25H24°3: 25 C% H% 0%
Beregnet: 80,62 6,50 12,89
Fundet: 80,71 6,44 12,84 1 35 14 DK 171347 B1
O
Eksempel 3
Fremstilling af 6- [ (1,1,2,3/3-pentamethyl-5-indanyl)-carbo- nyl]-naphthalen-2-carboxylsyre-methylester._ (Forbindelse med formlen II, Rg og Rg = oxo, Ry = methyl, 5 *!0 = “co2cH3).
Til en suspension af 2,47 g (13 mmol) 1,1,2,3,3-pen-tamethyl-indan og 3,23 g (13 mmol) 6-methoxycarbonyl-naphtha-len-2-carboxylsyrechlorid i 80 ml vandfrit 1,2-dichlorethan sættes portionsvis i løbet af 1 time 3,33 g (25 mmol) vand-10 frit aluminiumchlorid. Blandingen omrøres i 5 timer ved omgivelsestemperatur og hældes derefter i 100 ml isvand.
Den organiske fase dekanteres, og den vandige fase ekstrahe-res to gange med 100 ml dichlorethan. Dichlorethanfaserne forenes, vaskes med natriumhydrogencarbonat, tørres over 15 natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Det fremkomne faste stof optages med 60 ml methanol, fraskilles ved sugning, tørres og renses derefter ved chromatografi på silicagel 60 i en blanding af hexan, toluen og ether i forholdet 50:20:30. Efter inddampning og tørring under 2o vakuum ved 80°C fås 3 g hvidt pulver af 6-[ (1,1,2,3,3- -pentamethyl-5-indanyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre--methylester med et smeltepunkt på 139-141°C.
"'"H-NMR-spektret (60 MHz) svarer til den forventede struktur.
25 Elementæranalyse for C27H28°3: C% H% 0%
Beregnet: 80,97 7,05 11,98
Fundet: 81,09 7,14 12,07 30 35 15 DK 171347 B1
O
Eksempel 4
Fremstilling af 6-[(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)-carbonyl]- -naphthalen-2-carboxylsyre._ (Forbindelse med formlen II, Rg og Rg = oxo, R^ = methyl, 5 r:o--co2h>.
En suspension af 2 g (5 mmol) 6-[(1,1,2,3,3-pentame- thyl-5-indanyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre-methyl- ester, fremstillet ifølge eksempel 3, omrøres i 2 timer og 30 minutter i en blanding af 30 ml alkohol og 30 ml 6 N vandig 10 kaliumhydroxidopløsning opvarmet til tilbagesvaling. Efter tilsætning af 150 ml vand fjernes alkoholen ved afdampning under vakuum, og den vandige fase fortyndes til 500 ml.
Efter afkøling til mellem 0 og 5°C syrnes der ved tilsætning af 20 ml 12 N saltsyre, og det fremkomne bundfald fraskilles 15 ved sugning, vaskes med vand og tørres over kaliumhydroxid ved 80-100°C. Efter omkrystallisation fra en blanding af hexan og acetone fås 1,5 g fnugagtige hvide krystaller af 6-t(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)-carbonyl]-naphthalen- -2-carboxylsyre med et smeltepunkt på 237-238°C.
20 1 H-NMR-spektret (250 MHz) svarer til den forventede struktur.
Elementæranalvse for Ε-,-Η-,Ο.,: 26 26 3 C% H% 0% 25 Beregnet: 80,80 6,78 12,42
Fundet: 80,86 6,77 12,30 1 35 16 DK 171347 B1
O
Eksempel 5
Fremstilling af 6-[(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indanyl)-hydroxy- methyl3-6-naphthalen-2-carboxylsyre._ (Forbindelse med formlen II, Rg = OH, Rg = H, R? = -CH^, 5 R10 = -C02H)*
Til en opløsning af 0,7 g (1,8 mmol) 6-[ (1,1,2,3,3--pentamethy1-5-indanyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre, fremstillet ifølge eksempel 4, i 25 ml vandfrit tetrahydro-furan sættes portionsvis i løbet af 15 minutter 205 mg 10 (5,4 mmol) natriumborhydrid, og der omrøres natten over ved omgivelsestemperatur. Efter tilendebragt reduktion afkøles reaktionsmediet til mellem 0 og 5°C, hvorefter der langsomt syrnes ved tilsætning af 0,1 N saltsyre. Efter ekstraktion med ethylether vaskes etherfasen med vand, tørres over 15 natriumsulfat og inddampes til tørhed. Efter omkrystallisation af det fremkomne råprodukt fra en blanding af hexan og acetone fås 0,55 g hvide krystaller af 6-[(1,1,2,3,3-penta-methyl-5-indanyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-carboxylsyre med et smeltepunkt på 215-217°C.
20 ^H-NMR-spektret (250 MHz) svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse for C26H28°3: C% H% 0% 25 Beregnet: 80,38 7,26 12,36
Fundet: 80,61 7,32 12,04 1 35 17 DK 171347 B1
O
Eksempel 6
Fremstilling af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre-methylester. (Forbindelse med formlen III/ R12 °9 R13 = oxo, 5 r14 “ -C02C83>·
Til en suspension af 1,5 g (11,2 mmol) vandfrit aluminiumchlorid i 10 ml vandfrit dichlormethan sættes dråbevis en opløsning af 1,88 g (10 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro--1,1,4,4-tetramethyl-naphthalen og 2,49 g (10 mmol) 6-methoxy-10 carbonyl-naphthalen-2-carboxylsyrechlorid i 60 ml vandfrit dichlormethan. Blandingen omrøres i 4 timer ved omgivelsestem-peratur og hældes derefter i 100 ml syrnet isvand. Den organiske fase dekanteres. Den vandige fase ekstraheres en gang med 100 ml dichlormethan. Methylenchloridfaserne forenes, vaskes 15 med natriumhydrogencarbonat, tørres over natriumsulfat og koncentreres. Der fås 3,9 g af en gul væske som krystalliserer ved omgivelsestemperatur. Dette faste stof vaskes med methanol og omkrystalliseres derefter fra 70 ml isopropanol.
Der fås 2,1 g 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra-20 hydro-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre-methyl- ester.
Isopropanolen afdampes, og det fremkomne faste stof vaskes med en minimal mængde methanol og omkrystalliseres derefter fra dette opløsningsmiddel. Der fås på denne måde 25 en anden fraktion på 0,7 g af det forventede produkt, der er identisk med det ovenfor fremstillede i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 134°C.
^H-NMR-spektret (60MHz) svarer til den forventede struktur.
30 Elementæranalyse for C27H28°3: C% H% 0%
Beregnet: 80,97 7,05 11,98
Fundet: 80,85 7,00 12,02 35 DK 171347 Bl 18
O
Eksempel 7
Fremstilling af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- -2-naphthyl)-carbonyl3-naphthalen-2-carboxylsyre_ (Forbindelse med formlen III, R^2 og R13 = 0X0· 5 R14 = -C02H).
En suspension af 2,5 g 6-[(5,5,8,8-tetramethyl--5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-car-boxylsyre-methylester, fremstillet ifølge eksempel 6, omrøres i 3 timer i en blanding af 30 ml methanol og 30 ml 10 6 N vandig kaliumhydroxidopløsning ved en temperatur mellem 50 og 60°C og henstilles derefter natten over ved omgivelsestemperatur. Efter tilsætning af 40 ml vand fjernes methano-len ved afdampning under vakuum. Den således fremkomne vandige fase afkøles til mellem 0 og 5°C og gøres derefter 15 sur til en pH-værdi på ca. 1 ved tilsætning af 6 N saltsyre. Det fremkomne bundfald fraskilles ved sugning, vaskes med vand og tørres ved 80°C over kaliumhydroxid.
Efter to omkrystallisationer, den ene fra 40 ml isopropanol og den anden fra 100 ml methanol, fås 1,7 g 20 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)- -carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre i for af hvide krystaller med et smeltepunkt på 224°C.
1H-NMR-spektret (250 MHz) svarer til den forventede struktur.
25 Elementæranalyse for ^26H26°3: C% H% 0%
Beregnet: 80,80 6,78 12,42
Fundet: 80,57 6,93 12,50 30 35 19 DK 171347 B1
O
Eksempel 8
Fremstilling af N-ethy1-6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8--tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxamid. (Forbindelse med formlen I, Rl = R2 = R3 = R4 “ -CH3' 5 R ' og F." = OXO, R = -CONHC2H5, A = -CH2~CH2-.
Til en suspension af 1 g (2,5 mmol) 6— [ (5,5,8,8--tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-naphtha-len-6-carboxylsyre, fremstillet ifølge eksempel 7, i 10 ml vandfrit dichlormethan sættes 0,49 g (3 mmol) Ν,Ν'-carbonyl-10 diimidazol under omrøring ved omgivelsestemperatur.
Der udvikles carbondioxidgas. Efter 1 times omrøring tilsættes der 0,17 ml (2,6 mmol) vandfrit ethylamin. En time efter er udgangssyren fuldstændig omdannet til det tilsvarende amid.
15 Reaktionsmediet fortyndes derefter med 20 ml dichlor methan, vaskes med 20 ml 1 N natriumhydroxidopløsning og derefter med vand indtil neutral pH-værdi af vaskevandet, tørres over natriumsulfat og koncentreres til tørhed.
Der fås 1 g beigefarvet fast stof, som omkrystal-20 liseres fra en blanding af isopropylether og acetonitril.
Der fås på denne måde efter fraskillelse ved sugning og tørring af krystallerne 0,65 g N-ethyl-6-[(5,5,8,8-tetra-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen--2-carboxamid i form af hvide krystaller med et smeltepunkt 25 på 155°C.
'"H-NMR-spektret og IR-spektret svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse for C28H31N02: 1 35 C% H% N% 0%
Beregnet: 81,32 7,56 3,39 7,74
Fundet: 81,33 7,53 3,30 7,72 20 DK 171347 B1
O
Eksempel 9
Fremstilling af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- -2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-carboxylsyre_ (Forbindelse med formlen III, R^ = OH, = H, 5 r14 = -C02H).
Til en opløsning af 0,7 g (1,8 mmol) 6-[(5,5,8,8--tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]--naphthalen-2-carboxylsyre, fremstillet ifølge eksempel 7, i 25 ml vandfrit tetrahydrofuran sættes portionsvis i løbet 10 af ca. 10 minutter 170 mg (4,5 mmol) natriumborhydrid, og der omrøres i 20 timer ved omgivelsestemperatur. Efter tilendebragt reduktion afkøles reaktionsmediet til mellem 0 og 5°C og gøres derefter surt ved langsom tilsætning af 0,1 N saltsyre. Efter ekstraktion med ethylether vaskes 15 etherfasen med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Det fremkomne faste stof omkrystalliseres fra en blanding af toluen og hexan. Efter tørring fås 0,6 g hvide krystaller af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-carboxylsyre 20 med et smeltepunkt på 216-218°C.
^H-NMR-spektret (250 MHz) svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse for <-:26H28°3: 25 C% H% 0%
Beregnet: 80,38 7,26 12,36
Fundet: 80,53 7,28 12,31 1 35 21 DK 171347 B1
O
Eksempel 10
Fremstilling af N-ethyl-6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8--tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-carboxamid. (Forbindelse med formlen I, = R2 = Rg = = -CHg, 5 R' - OH, R" = H, R = -CONHC2H5, A = -CH2-CH2-.
Til en opløsning af 0,85 g (2 mmol) N-ethyl-6-[ (5,5,- 8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]--naphthalen-2-carboxamid fremstillet ifølge eksempel 8, i 25 ml vandfrit tetrahydrofuran sættes 300 mg (8 mmol) 10 natriumborhydrid, og der omrøres i 72 timer ved omgivelsestemperatur. Reaktionsmediet afkøles derefter til mellem 0 og 5°C, gøres surt ved langsom tilsætning af 0,1 N saltsyre og ekstraheres derefter med ethylether. Etherfasen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed 15 Det fremkomne hvide faste stof omkrystalliseres fra en blanding af isopropylether og acetone. Efter tørring fås 0,7 g hvide nåle af N-ethyl-6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8--tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-carboxa-mid med et smeltepunkt på 175°C.
20 ^H-NMR-spektret (80 MHz) svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse for C28H33N02: 25 C% H% N% 0%
Beregnet: 80,92 8,00 3,37 7,70
Fundet: 81,00 8,11 3,53 7,88 1 35 22 DK 171347 B1
O
Eksempel 11
Fremstilling af 1-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- -2-naphthyl)-1-(6-carboxy-2-naphthyl)-methan._ (Forbindelse med formlen III, = R13 = H' 5 R14 = -C02H).
Til en suspension af 2 g (0,03 mol) zinkpulver i 20 ml iseddike sættes 1 g (2,6 mmol) 6-[ (5,5,8,8-tetramethyl--5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carb-oxylsyre, fremstillet ifølge eksempel 7, og der opvarmes 10 1 time til tilbagesvaling. Der tilsættes 2 ml 12 N saltsyre, og tilbagesvalingen opretholdes i 45 minutter. Efter afkøling til omgivelsestemperatur og tilsætning af 20 ml 12 N saltsyre fortyndes reaktionsmediet med 100 ml vand og ekstra-heres med dichlormethan. Den organiske fase vaskes med vand, 15 tørres over natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Det fremkomne råprodukt omkrystalliseres fra en blanding af hexan og acetone. Der fås 0,7 g hvide krystaller af 1-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1--(6-carboxy-2-naphthyl)-methan med et smeltepunkt på 212°C.
^H-NMR-spektret (80 MHz) svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse for C26H28°2: C% H% 0% 25 Beregnet: 83,83 7,58 8,59
Fundet: 83,63 7,63 8,73 1 35 23 DK 171347 B1
O
Eksempel 12
Fremstilling af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- -2-naphthyl)-acetoxymethyl]-naphthalen-2-carboxylsyre._ (Forbindelse med formlen I, R1 = R2 = R3 = R^ = -CH3, 5 R' = -OCOCH3, R" = H, R = -C02H, A = -CH2-CH2-.
; En opløsning af 0,5 g (1,29 mmol) 6-((5,5,8,8--tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]--naphthalen-2-carboxylsyre, fremstillet ifølge eksempel 9, i 50 ml vandfrit dichlormethan og 3,5 ml (31 mmol) eddikesy-10 reanhydrid omrøres i 1 uge ved omgivelsestemperatur. Blandingen udhældes derefter i 50 ml vand, og dichlormethanfasen dekanteres, vaskes grundigt med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den fremkomne olie renses ved chromatografi på silicagel 60 med en 15 blanding af eddikesyre, dioxan og toluen i forholdet 2:8:90 som elueringsmiddel. Efter inddampning og tørring omkrystalliseres det fremkomne hvide faste stof fra hexan indeholdende et spor af acetone. Der fås 0,33 g hvide krystaller af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-acet-20 oxymethyl]-naphthalen-2-carboxylsyre med et smeltepunkt på 178°C.
^H-NMR-spektret (80 MHz) svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse for C28H30°4: 25 C% H% 0%
Beregnet: 78,11 7,02 14,87
Fundet: 78,08 7,07 14,66 1 35 24 DK 171347 B1
O
Eksempel 13
Fremstilling af 6-[(2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahy- dro-2-naphthyl)-2-ethenyl]-naphthalen-2-carboxylsyre-methyl- ester._ 5 (Forbindelse med formlen III, R.„ og R._ = methano, 1*. 13 R14 = -C02CH3)
Til en opløsning af 20 ml vandfrit tetrahydrofuran, der omrøres ved omgivelsestemperatur, sættes 1,3 g (3,1 mmol) af en ækvimolær blanding af triphenylphosphoniumbromid og 10 natriumbromid og derefter i løbet af 10 minutter 1,2 g (3 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2--naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre-methylester, fremstillet ifølge eksempel 6. Omsætningen er fuldstændig efter 6 timers omrøring ved omgivelsestemperatur. Efter 15 tilsætning af 100 ml toluen og derefter 50 g silicagel 60 filtreres reaktionsblandingen på celit, og filtratet koncentreres under formindsket tryk. Det fremkomne faste stof renses ved chromatografi på silicagel 60 ved eluering med dichlormethan efterfulgt af en omkrystallisation fra 20 methanol. Efter tørring fås 0,9 g hvide nåle af 6-[(2-(5,5,- 8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-ethenyl]--naphthalen-2-carboxylsyre-methylester med et smeltepunkt på 135°C.
1H-NMR-spektret (250 MHz) svarer til den forventede 25 struktur.
Elementæranalyse for C28H30^2: C% H% 0%
Beregnet: 84,38 7,59 8,03 30 Fundet: 84,28 7,54 8,12 35 25 DK 171347 B1
O
Eksempel 14
Fremstilling af 6-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naphthyl)-2-ethenyl]-naphthalen-2-carboxylsyre. (Forbindelse med formlen III, r og R13 = methano, 5 R14 = -C02H).
En suspension af 0,75 g 6-[2-(5,5,8,8-tetramethyl--5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-2-ethenyl]-naphthalen-2--carboxylsyre-methylester, fremstillet ifølge eksempel 13, omrøres i 1 time i en blanding af 15 ml ethylalkohol og 10 15 ml 6 N vandig kaliumhydroxidopløsning opvarmet til tilba gesvaling. Efter tilsætning af 100 ml vand fjernes alkoholen ved afdampning under vakuum. Herved fås det uopløselige carboxylat, og det optages med en blanding af 100 ml tetra-hydrofuran og 50 ml vand. Efter afkøling til mellem 0 og 5°C 15 syrnes der ved tilsætning af 1 N saltsyre og ekstraheres derefter med ether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres derefter under formindsket tryk. Det fremkomne hvide faste stof omkrystalliseres fra en blanding af heptan og acetone. Efter tørring 20 fås 0,6 g hvide nåle af 6-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8--tetrahydro-2-naphthyl)-2-ethenyl]-naphthalen-2-carboxy1-syre med et smeltepunkt på 220°C.
^H-NMR-spektret (250 MHz) svarer til den forventede struktur.
25 Elementæranalyse for ^27Η28°2: C% H% 0%
Beregnet: 84,34 7,34 8,32
Fundet: 84,20 7,30 8,40 30 35 26 DK 171347 B1
O
Eksempel 15 og 16
Fremstilling af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- -2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-carbinol._ (Forbindelse med formlen I. R, = = R-, = R. = -CH,, ' 1 2 3 4 3 5 R' = OH, R" = H, R = -CH2OH, A = -CH^CH^) og 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)- -butoxymethyl] -naphthalen-2-carbinol._ (Forbindelse med formlen I, R^ = R2 = R3 = R^ = -CH^, r· = -oc4h9, r" = h, r = -ch2oh, a = -ch2-ch2-).
10 Til en opløsning af 1,55 g (4 mmol) 6—[ (5,5,8,8- -tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]--naphthalen-2-carboxylsyre, fremstillet ifølge eksempel 7, i 5 ml vandfrit tetrahydrofuran afkølet til -30°C og holdt under argon sættes 40 ml 1 N opløsning af boran i tetra-15 hydrofuran, og der omrøres i 2 timer, idet temperaturen får lov at stige til omgivelsestemperatur. Opløsningen henstilles natten over ved omgivelsestemperatur, hvorefter den afkøles til ca. 0°C, syrnes ved langsom tilsætning af 60 ml 1 N saltsyre og ekstraheres med ethylether. Den organiske fase 20 vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk. Den fremkomne rå olie indeholder to produkter, som adskilles ved chromatografi på silicagel 60 med en blanding af eddikesyre, dioxan og toluen i forholdet 2:8:90 som elueringsmiddel. Hvert af produkterne renses 25 påny særskilt ved chromatografi på silicagel med den samme blanding som elueringsmiddel. Der fås på denne måde 0,6 g 6- [(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)--hydroxymethyl]-naphthalen-2-carbinol i form af et hvidt pulver med et smeltepunkt på 157°C og 0,8 g af en tyk farve-30 løs olie svarende til 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- -tetrahydro-2-naphthyl)-butoxymethyl]-naphthalen-2-carbinol.
^H-NMR-spektrene (250 MHz) af de to forbindelser svarer til de beskrevne strukturer.
35
O
27 DK 171347 B1
Elementæranalyser: C26H30°2: C% H% 0% 5 Beregnet: 83,38 8,07 8,55
Fundet: 83,43 8,08 8,59 C28H34°2: 10 C% H% 0%
Beregnet: 83,54 8,51 7,95
Fundet: 83,54 8,72 8,18
Eksempel 17 15 Fremstilling af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- -2-naphthyl)-butoxymethyl]-naphthalen-2-carboxylsyre._ (Forbindelse med formlen I, Ri = R2 = R3 = R4 = -CH3' r' = -oc4h9, r" = h, r = -co2h, a = -ch2-ch2-).
Første metode 20 Til en opløsning af 0,6 g (1,5 mmol) 6-[ (5,5,8,8- -tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]--naphthalen-2-carboxylsyre, fremstillet ifølge eksempel 9, i 20 ml tetrahydrofuran omrørt ved omgivelsestemperatur sættes 10 ml 12 N saltsyre og derefter 2 g vandfrit calcium-25 chlorid.
Efter 1 times omrøring tilsættes 75 ml ethylether, og den vandige fase dekanteres. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Der fås på denne måde 0,62 g rå 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-30 -5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-chlormethyl]-naphthalen- -2-carboxylsyre (hvidt fast stof). Der tilsættes derefter 20 ml n-butylalkohol, omrøres i 30 minutter ved 60°C og koncentreres derefter under formindsket tryk. Den fremkomne olie renses ved chromatografi på silicagel 60 med en bian-
OC
ding af eddikesyre, dioxan og toluen i forholdet 2:8:90 som 28 DK 171347 B1
O
elueringsmiddel. Efter inddampning og tørring under vakuum ved 80°C fås 0,54 g 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naphthy1)-butoxymethyl]-naphthalen-2-carboxylsyre i form af et hvidt pulver med et smeltepunkt på 71-73°C.
5 ^H-NMR-spektret (80 MHz) svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse for C3qH3603: C% H% 0% 10 Beregnet: 81,04 8,16 10,80
Fundet: 80,64 8,21 11,20
Anden metode
Til en opløsning af 0,4 g (1 mmol) 6-[(5,5,8,8-15 -tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-butoxymethyl]--naphthalen-2-carbinol, fremstillet ifølge eksempel 16, i 10 ml acetone omrørt ved omgivelsestemperatur sættes en opløsning af 0,3 g chromsyreanhydrid i 1,5 ml vand og 0,25 ml 98%'s svovlsyre.
20 Efter 5 timers omrøring ved omgivelsestemperatur fortyndes reaktionsmediet med 25 ml vand og ekstraheres 3 gange med 100 ml ethylether. Etherfasen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed..Det fremkomne rå faste stof renses ved chromatografi på silica-25 gel 60 med en blanding af eddikesyre, dioxan og toluen i forholdet 2:8:90 som elueringsmiddel. Efter inddampning og tørring fås 0,26 g 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naphthyl)-butoxymethyl]-naphthalen-2-carboxylsyre i form af et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 72-73°C.
30 ^H-NMR-spektret (80 MHz) svarer til den forventede struktur.
35
O
29 DK 171347 B1
Eksempel 18
Fremstilling af 6-[ (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- -2-naphthyl)-hydroxymethyl]-2-naphthaldehyd._ (Forbindelse med formlen I, R^ = R2 = R3 = R4 = ' 5 R' = OH, R" = H, R = -CH=0, A = -CH2-CH2-).
Til en opløsning af 1,4 g (3,7 mmol) 6—[(5,5,8,8--tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethylJ--naphthalen-2-carbinol, fremstillet ifølge eksempel 15, i 25 ml vandfrit dichlormethan sættes portionsvis i løbet 10 af 10 minutter 0,8 g (3,7 mmol) pyridiniumchlorochromat, og der omrøres 1 time ved omgivelsestemperatur. Reaktionsmediet filtreres derefter på celit, og filtratet koncentreres under formindsket tryk. Det fremkomne råprodukt renses ved chromatografi på silicagel 60 i dichlormethan og omkrystal-15 liseres derefter fra hexan indeholdende lidt acetone.
Efter filtrering og tørring fås 0,7 g hvide nåle af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-2-naphthaldehyd med et smeltepunkt på 148°C.
^H-NMR-spektret (250 MHz) svarer til den forventede 20 struktur.
Elementæranalyse for C26H28°2: C% H% 0%
Beregnet: 83,83 7,58 8,59 25 Fundet: 84,17 7,37 8,43
Eksempel 19
Fremstilling af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro--2-naphthyl)-hydroxyiminomethyl]-naphthalen-2-carboxylsyre- 30 -ethy lester.___ (Forbindelse med formlen I, R^ = R2 = R^ = R^ - “CH^, R' og R" = hydroxyimino, R = -C02C2H5, A = -CH2-CH2-).
En suspension af 1,94 g (5 mmol) 6-((5,5,8,8-tetra-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-35 -2-carboxylsyre i 100 ml absolut ethanol indeholdende 0,2 ml 30 DK 171347 B1
O
98%'s svovlsyre opvarmes til tilbagesvaling indtil fuldstændig omdannelse til ethylester (16 timer).
Der tilsættes derefter 695 mg (10 mmol) hydroxy1-amin-hydrochlorid og derefter 1,9 ml (13,5 mmol) triethyl-5 amin og opvarmes på ny i 15 timer til tilbagesvaling. Opløsningen afkøles derpå til omgivelsestemperatur og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen optages med en blanding af tetrahydrofuran og ethylether i forholdet 50:50, og vaskes med 0,1 N saltsyre og derefter med vand.
10 Den fremkomne opløsning tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Det således fremkomne hvide faste stof renses hurtigt ved chromatografi på silicagel 60 i dichlormethan og efterfølgende omkrystillation fra en minimal nengde kogende ethanol. Der fås på denne måde ef-15 ter tørring 1,9 g hvide nåle af 6-((5,5,8,8-tetra- methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxyiminomethyl]--naphthalen-2-carboxylsyre-ethylester med et smeltepunkt på 179-180°C.
^H-NMR-spektret (80 MHz) svarer til den forventede 20 struktur.
Elementæranalyse for ^28Η31Ν03: C% H% N% 0%
Beregnet: 78,29 7,27 3,26 11,17 25 Fundet: 78,31 7,23 3,39 11,41 1 35
O
31 DK 171347 B1
Eksempel 20
Fremstilling af 6-[(5,5,8,8-tetramethy1-5,6,7,8-tetrahydro--2-naphthyl)-hydroxyiminomethyl]-naphthalen-2-carboxylsyre (Forbindelse med formlen I, R^ = R2 = R-^ = R^ = -CH^, 5 R' Qg R" = hydroxyimino, R = -COOH, A = -C^-CHj-) .
En opløsning af 0,76 g (1,8 mmol) 6-[(5,5,8,8-te-tramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxyiminome-thyl]-naphthalen-2-carboxylsyre-ethylester, fremstillet ifølge eksempel 19, i 10 ml absolut alkohol og 10 ml 2 N 10 vandig kaliumhydroxidopløsning opvarmes i 2 timer til 50-60°C. Efter tilsætning af 100 ml vand afdampes alkoholen under formindsket tryk. Den fremkomne vandige opløsning afkøles til mellem 0 og 5°C og gøres derefter sur med 5 ml 12 N saltsyre. Det fremkomne bundfald fraskilles ved sug-15 ning, vaskes med vand, tørres over kaliumhydroxid under vakuum ved 70-80°C og omkrystalliseres derefter fra en blanding af hexan og acetone. Efter tørring fås 0,65 g hvide krystaller af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-te-trahydro-2-naphthyl)-hydroxyiminomethyl]-naphthalen-2-carb-20 oxylsyre med et smeltepunkt på 247°C.
1H-NMR-spektret (250 MHz) og IR-spektret svarer til den forventede struktur.
Eksempel 21 25 Fremstilling af N-ethyl-6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8--tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxyiminomethyl]-naphthalen-2- -carboxamid_ (Forbindelse, med formlen I, Ri = R2 = R3 = R4 = _CH3' R’ og R" = hydroxyimino, R = -CONHC2H5, A = -C^-C^-) .
30 Til en suspension af 1,24 g (3 mmol) N-ethyl- -6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)--carbonyl]-naphthalen-2-carboxamid og 695 mg (10 mmol) hydroxylaminhydrochlorid i 40 ml absolut alkohol sættes 1,06 g (10 mmol) natriumcarbonat, og der opvarmes til 35 tilbagesvaling i 24 timer. Opløsningen inddampes derefter til tørhed, og remanensen optages med 100 ml dichlormethan.
O
32 DK 171347 B1
Efter vaskning med vand tørres dichlormethanfasen over natriumsulfat og koncentreres under formindsket tryk.
Det fremkomne bleggule faste stof renses ved chromatogra-fi på silicagel 60, idet der elueres med en blanding af 5 toluen, dichlormethan og ethylacetat i forholdet 5:3:2, efterfulgt af en omkrystallisation fra toluen. Der fås på denne måde 0,9 g hvide krystaller af N-ethyl-6-[(5,5,8,8--tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxyimino-methyl]-naphthalen-2-carboxamid med et smeltepunkt på 10 189°C.
^H-NMR-spektret (250 MHz) og IR-spektret svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse for C2gH 32N2°2: C% H% NS 0% 15 Beregnet: 78,47 7,53 6,54 7,47
Fundet: 77,99 7,56 6,53 7,85
Eksempel 22
Fremstilling af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 20 -2-naphthyl)-aminomethyl]-naphthalen-2-carboxylsyre-ethylester (Forbindelse med formlen I, R1 = R2 = R^ = R4 = -CH3, R' = -NH2, R" = H, R = -C02C2H5, A = -CH^CH^) .
Til en suspensionaf 1,5 g (0,023 mol) zinkpulver i 20 ml iseddike sættes 0,9 g (2,1 mmol) 6-((5,5,8,8-tetra-25 methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxyiminomethyl]--naphthalen-2-carboxylsyre-ethylester, fremstillet ifølge eksempel 19, og der opvarmes til 80°C i 30 minutter. Efter afkøling til omgivelsestemperatur tilsættes der 100 ml dichlormethan og filtreres. Filtratet vaskes tre gange med 30 50 ml 5% vandig ammoniakopløsning og derefter med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed. Det fremkomne hvide faste stof omkrystalliseres fra hexan.
Efter tørring fås 0,69 g hvide nåle af 6-[(5,5,8,8-tetra- methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-aminomethyl]-naphtha- e o len-2-carboxylsyre-ethylester med et smeltepunkt på 126 C.
33 DK 171347 B1
O
*Ή-ΝΜΚ-spektret (80 MHz) svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse for C28H33N°2: 5 C% H% N% 0%
Beregnet: 80,92 8,00 3,37 7,70
Fundet: 80,74 8,03 3,42 7,97
Eksempel 23 10
Fremstilling af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- -2-naphthyl)-aminomethyl]-naphthalen-2-carboxylsyre_ (Forbindelse med formlen I, R^ = R2 = R^ = R^ = “CH^, r' = nh2, r" = h, r = co2h, a = -ch2-ch2-).
En opløsning af 0,63 g (1,51 mmol) 6-[ (5,5,8,8-15 -tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-aminomethyl]--naphthalen-2-carboxylsyre-ethylester, fremstillet ifølge eksempel 22, i 10 ml absolut alkohol og 10 ml 2 N vandig kaliumhydroxidopløsning opvarmes til 60-70°C i 2 timer.
Efter tilsætning af 100 ml vand afdampes alkoholen under 20 formindsket tryk. Den fremkomne vandige opløsning afkøles til mellem 0 og 5°C og gøres derefter sur ved tilsætning af 12 N saltsyre. Det fremkomne bundfald fraskilles ved
sugning, vaskes med vand, tørres under vakuum ved -80°C
over kaliumhydroxid og vaskes derefter med ethylether.
25
Efter tørring fas 0,54 g 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8--tetrahydro-2-naphthyl)-aminomethyl]-naphthalen-2-carboxyl-syre i form af et hvidt pulver med et smeltepunkt på 286-288°C.
^H-NMR-spektret (250 MHz) og IR-spektret svarer 30 til den forventede struktur.
« 35
O
34 DK 171347 B1
Eksempel 2 4
Fremstilling af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxaldehyd (Forbindelse med formlen I, R^ = R2 = R^ = = -CH3· 5 R' og R" = OXO, R = -CH=0 , A = -CH2"CH2-) .
Denne forbindelse fremstilles i to trin ud fra 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre, fremstillet ifølge eksempel 7. I et første trin reduceres carbonyl- og 10 carboxylsyrefunktionerne til alkohol. I et andet trin oxideres 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro--2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-carbinol til det ønskede aldehyd.
a) Fremstilling af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-te-15 trahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-car- binol______
Til en suspension af 225 mg (6 mmol) lithiumalu-miniumhydrid i 10 ml vandfrit tetrahydrofuran omrørt ved 0°C sættes på en gang 1,16 g (3 mmol) af syren frem-20 stillet ifølge eksempel 2. Efter 1 time omrøres mediet ved omgivelsestemperatur, idet reaktionen følges ved tyndtlagschromatografi. Når al udgangsforbindelsen er omdannet, tilsættes der langsomt 100 ml 0,1 N saltsyre, hvorefter blandingen ekstraheres fire gange med 25 ml 25 ethylether. Etherfaserne dekanteres, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes ved afdampning under vakuum.
Den fremkomne rå diol renses ved passage gennem en siliciumdioxidsøjle, idet der elueres med en blanding 30 af eddikesyre, dioxan og toluen i forholdet 2:8:90.
Efter afdampning af elueringsmidlet isoleres 0,9 g 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naph-thyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-carbinol i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 157°C.
35 ^H-NMR-spektret (60 MHz) svarer til den forventede struktur.
O
35 DK 171347 B1 b) Oxidation af den ovenfor anførte diol
Til en opløsning af 0,8 g (2,1 mmol) af den ovenfor fremstillede diol i 20 ml vandfrit dichlor-methan omrørt ved omgivelsestemperatur sættes 0,55 g 5 (2,5 mmol) pyridiniumchlorochromat. Efter 45 minutter tilsættes der 30 g silicagel, og blandingen filtreres på celit. Filtratet vaskes med dichlormethan, og opløsningen koncentreres under formindsket tryk. Det fremkomne produkt renses ved chromatografi på silicagel, idet 10 der elueres med en blanding af eddikesyre, dioxan og toluen i forholdet 2:8:90. Efter koncentrering af elu-atfaserne og omkrystallisation fra hexan fås 0,52 g 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)--carbonyl]-naphthalen-2-carboxaldehyd i form af hvide 15 krystaller med smeltepunkt 131°C.
*"H-NMR-spektret (250 MHz) svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse for C26H26°2: 20 C% H% 0%
Beregnet: 84,29 7,07 8,64
Fundet: 84,21 6,96 8,46
Eksempel 25 25 Fremstilling af 6-[ (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7/8-tetrahy- dro-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carbinol_ (Forbindelse med formlen I, R^ = R2 = R^ = R4 = -CH^, R' og R" = oxo, R = -CH20H, A = -CH2-CH2~).
Til en opløsning af 0,3 g 85% kaliumhydroxid 30 i 10 ml methanol, omrørt ved 60°C, sættes 0,6 g (1,6 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)--carbonyl]-2-formyl-naphthalen og 0,16 ml (1,9 mmol) formaldehyd i 37%'s vandig opløsning. Efter to timers omrøring ved 60-70°C destilleres methanolen under normalt tryk.
35 Der sættes 10 ml vand til den varme remanens og afkøles til omgivelsestemperatur. Det dannede bundfald ekstraheres DK 171347 B1 36 o med fire gange 25 ml ethylether. Etherfaserne vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Det rå produkt renses ved chromatografi på silicagel 60, idet der elueres med 5 en blanding af eddikesyre, dioxan og toluen i forholdet 2:8:90, efterfulgt af en omkrystallisation fra en blanding af hexan og acetone. Efter tørring på 240 mg hvide krystaller af 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahy-dro-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carbinol med 10 et smeltepunkt på 117°C.
^H-NMR-spektret (250 MHz) svarer til den forventede struktur.
Elementæranalyse for ^26^28^21 15 C% H% 0%
Beregnet: 83,83 7,58 8,59
Fundet: 83,77 7,55 8,75 20 25 2 35 2
O
37 DK 171347 B1
Præparateksempler A. Præparater til oral ingivelse
Eksempel 1 - Tablet på 0,2 g 5 6-[(1,1,3,3-tetramethy1-5-indany1)-carbonyl]- -naphthalen-2-carboxylsyre 0,005 g
Stivelse 0,110 g
Bicalciumphosphat 0,020 g
Siliciumdioxid 0,020 g 10 Lactose 0,030 g
Talkum 0,010 g
Magnesiumstearat 0,005 g I dette eksempel kan den aktive forbindelse erstat-15 tes med den samme mængde 6-[(l,l,2,3,3-pentamethyl-5-inda- nyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre eller 6-[(5,8-metha-no-5,5,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen--2-carboxylsyre eller også med 0,001 g 6-[(5,5,8,8-tetra-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-20 -2-carboxylsyre.
Eksempel 2 - Drikkelig suspension i 5 ml's ampuller 6-[(1,1,2,3,3-pentamethyl-5-indany1)-hydroxymethyl] -naphthalen-2-carboxylsyre 0,005 g 25 Glycerol 0,500 g 70%'s sorbitol 0,500 g
Natriumsaccharinat 0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
Aromastof q.s.
3° Renset vand, op til 5,000 ml 1 dette eksempel kan den aktive forbindelse erstattes med den samme mængde 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8--tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-carboxyl-35 syre eller med 0,001 g N-ethyl-6-[(5,5,8,8-tetramethyl--5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen-2--carboxamid.
O
38 DK 171347 B1 B. Præparater til topisk anvendelse Eksempel 3 - Salve N-ethyl-6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra-5 hydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2- -carboxamid 0,100 g
Isopropylmyristat 81,620 g
Vaselineolie 9,100 g
Siliciumdioxid, forhandlet af DEGUSSA under be-10 tegneisen "Aérosil 200" 9,180 g I dette eksempel kan den aktive forbindelse erstattes medO,005 g 6-[(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)-carbonyl]--naphthalen-2-carboxylsyre eller også med 0,1 g 6-[(5,5,8,8-15 -tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]- -naphthalen-2-carboxylsyre eller N-ethyl-6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5 , 6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-naphthalen--2-carboxamid. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Eksempel 4 - Creme mod seboré 2
Polyoxyethylenstearat (40 mol ethylenoxid), for 3 handlet under betegnelsen "Myrj 52" af firmaet 4 ATLAS .4,00 g 5
Blanding af sorbitol- og sorbitan-laurinsyre- 6 estere, polyoxyethyleret med 20 mol ethylenoxid, 7 forhandlet under betegnelsen "Tween 20" af fir 8 maet ATLAS 1,8 g 9
Blanding af glycerol-mono- og -distearat, for 10 handlet under betegnelsen "GELEOL" af firmaet 11 GATTEFOSSE 4,2 g 12
Propylenglycol 10,0 g 13
Butylhydroxyanisol 0,01 g 14
Butylhydroxytoluen 0,02 g 15
Keto-stearylalkohol 6,2 g 16
Konserveringsmidler q.s.
Perhydrosqualen 18 g
O
39 DK 171347 B1
Blanding af triglycerider af caprylsyre og caprinsyre, forhandlet under betegnelsen "Miglyol 812" af firmaet DYNAMIT NOBEL 4,0 g S-Carboxymethylcystein 3,0 g 5 Triethanolamin, 99% 2,5 g N-ethyl-6-t(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2--carboxamid 0,10 g
Vand, op til 100 g 10
Eksempel 5 - Creme mod seboré Polyoxyethylenstearat (40 mol ethylenoxid), forhandlet under betegnelsen "Myrj 52" af firmaet ATLAS 4,0 g 15 Blanding af sorbitol- og sorbitan-laurinsyre- estere, polyoxyethyleret med 20 mol ethylenoxid, forhandlet under betegnelsen "Tween 20" af firmaet ATLAS 1,8 g
Blanding af glycerol-mono- og -distearat, for-20 handlet under betegnelsen "GELEOL" af firmaet GATTEFOSSE 4,2 g
Propylenglycol 10,0 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluen 0,02 g 25 Keto-stearylalkohol 6,2 g
Konserveringsmidler q.s.
Perhydrosqualen 18,0 g
Blanding af triglycerider af caprylsyre og caprinsyre, forhandlet under betegnelsen 30 "Miglyol 812" af firmaet DYNAMIT NOBEL 4,0 g 2-Benzylthio-ethylammonium-5-amino-5-carboxy--3 -thia-pentanoat 3,0 g 5-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro--2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-carb-35 oxylsyre 0,1 g
Vand, op til 100 g 40 DK 171347 B1
O
Eksempel 6 - Hårlotion
Propylenglycol 20,0 g
Ethanol 34,87 g
Polyethylenglycol 400 40,0 g 5 Vand 4,0 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluen 0,02 g N-ethyl-6-[(1,1,2,3,3-pentamethyl-2-indanyl)--carbonyl]-naphthalen-2-carboxamid 0,10 g 10 "Minoxidil" 1,0 g
Eksempel 7 - Gel mod acne N-ethyl-6[(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)--carbonyl]-naphthalen-2-carboxamid 0,05 g 15 Isopropylalkohol 40,0 g
Acrylsyrepolymer forhandlet under betegnelsen "CARBOPOL 940" af firmaet GOODRICH CHEMICAL CO. 1,0 g
Triethanolamin, 99% 0,6 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g 20 Butylhydroxytoluen 0,02 g
Tioxolon 0,5 g
Propylenglycol 8,0 g
Renset vand, op til 100 g 1 2 3 4 5 6 35 I dette eksempel kan den aktive forbindelse erstat 2 tes med den samme mængde 6-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- 3 -tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen-2-carb- 4 oxylsyre eller med 0,1 g N-ethy1-6-[(5,5,8,8-tetramethyl- 5 -5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-hydroxymethyl]-naphthalen- 6 -2-carboxamid eller også med 0,1 g 1-(5,5,8,8-tetramethyl--5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-(6-carboxy-2-naphthyl)--methan.
DK 171347 B1 41
Eksempel 8 - Anionisk creme af olie i vand 6—[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6, 7,8-tetrahydro-2-naph-thyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre 0,010 g
Natriumdodecylsulfat 0,800 g 5 Glycerol 2,000 g
Stearylalkohol 20,000 g
Triglycerider af caprinsyre og caprylsyre, forhandlet af firmaet DYNAMIT NOBEL under betegnelsen "Miglyol 812" 20,000 g 10 Konserveringsmidler q.s.
Demineraliseret vand 100,000 g
Eksempel 9 - Gel 6-[(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naph-15 thyl)-carbonyl]-naphthalen-2-carboxylsyre 0,050 g
Hydroxypropylcellulose, forhandlet af firmaet Hercules under betegnelsen "Klucel HF" 2,000 g
Vand/ethanol (50:50), op til 100,000 g 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Biologiske forsoa; 2
Som kendte sammenligningsforbindelser anvendes 6- 3 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-naph- 4 thoesyre (US patentskrift nr. 4.454.341, eksempel 1) og 5 l-methyl-6-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph- 6 thyl)-2-naphthoesyre (FR offentliggørelsesskrift nr.
7 2.555.571, eksempel 8).
8
Det fremgår af tabel I nedenfor, at de anførte sam 9 menligningsforbindelser bindes stærkt til det cellulære 10 retinoesyre-bindende protein (CRABP), og det må formodes, 11 jf. Nouv. Dermatol. 9, 1, 3-6 (1990) (se især side 4), at 12 deres retinoid-aktivitet er knyttet til denne bindingsaf 13 finitet.
14
Det fremgår også af tabel I, at et repræsentativt 15 udvalg af forbindelser ifølge opfindelsen ikke bindes til 16 (eller har en meget lav bindingsaffinitet til) CRABP, og det skulle derfor ikke forventes, at forbindelserne ifølge DK 171347 B1 42 opfindelsen har en lignende dermatologisk aktivitet som de kendte sammenligningsforbindelser.
Ved en F9-undersøgelse (beskrevet nedenfor) er forbindelserne ifølge opfindelsen imidlertid virksomme ved 5 lave koncentrationer, der til dels er en størrelsesorden lavere end for forbindelsen ifølge US patentskrift nr.
4.454.341, således som det fremgår af tabel II.
Forbindeisene ifølge opfindelsen udviser en betydelig baktericid virkning, som ikke er påvist eller antydet for 10 de kendte forbindelser. Resultaterne, der er anført i tabel III, viser det meget lave interval for minimal inhiberende koncentration (MIC), der kræves for at inhibere væksten af tre stammer af bakterien, der er impliceret i acne, nemlig Propionibacterium aenes PC10, PC37 og ATCC 6919.
15
TABEL I
Forbindelse CRABP-Affinitet (Kd)/nM
20 Eksempel 4 ingen binding
Eksempel 7 ingen binding
Eksempel 9 ingen binding
Eksempel 11 200 US 4.454.341, 30 25 eksempel 1 FR 2.555.571 4
TABEL II
30 Forbindelse Minimal aktiv dosis/uM
Eksempel 2 0,01
Eksempel 4 0,01
Eksempel 7 0,01
Eksempel 11 0,01 35 Eksempel 14 0,01 US 4.454.341 0,1 eksempel 1 DK 171347 B1 43
TABEL III
Forbindelse MIC/mq pr. ml
Eksempel 4 1,56-3,12 5 Eksempel 7 0,195-3,12
Eksempel 9 3,12-6,25 F9-Procedure F9-Testen, som beskrives i Cancer Research 42, 5268 10 (1983) og i Cell 15, 393-403 (1978) er en godkendt og accep teret metode til at vurdere det farmakologiske potentiale af forbindelser af retinoidtypen. Endvidere omtales F9-testen i "The Retinoids", bind 1, side 1984, som en vægtig metode til at bestemme forhold mellem struktur og aktivitet.
15 Visse forbindelser af retinoidtypen bevirker, at F9-celler differentieres til specifikke celletyper, f.eks. fibroblaster, jf. Cancer Research 36, 4208-4216, og 43., 5268.
Testen verificerer eventuel anti-tumorvirkning af retinoider på epithelceller, der stammer fra musefoster-car- 20 cinoma. Disse celler isoleres og dyrkes, er multipotente og vokser på aggregeret måde.
F9-cellerne omdannes til endoderm-celler, der ligner sådanne i leveren, idet denne forandring ledsages af:_ 1) opbrydning af aggregaterne, 25 2) dannelse af spredte trekantede celler med pseudo- podier, der udskiller en protease (plasminogenak-tivator), som kan bestemmes, 3) dannelse af embryonisk keratin. 1 35
Cellerne dyrkes under gult lys, og tre dage efter pågyndelsen af behandlingen med forbindelsen, der skal undersøges observeres kulturerne under et omvendt mikroskop, og der bestemmes den minimale koncentration, ved hvilken der observeres differentiering.
DK 171347 B1 44
Plasminoaenaktivatorbestemmelse
Ifølge en variant af den ovenfor beskrevne procedure måles differentiationen af F9-celler ved bestemmelse af den mængde plasminogenaktivator (PA), de frigør ved diffe-5 rentiationen. Standarden er den mængde af aktiv forbindelse, der er nødvendig for at forøge PA-syntesen med 50%. Jo lavere den nødvendige koncentration er, desto mere aktiv er forbindelsen således. Der fremstilles seriefortyndinger af hver forbindelse, og 1 μΐ af hver sættes til 1 ml F9-celler med 10 7 x 103 celler/ml præpareret i DMEM (Gibco) med 100 enh.
penicillin, 100 streptomycin og 15% kalvefosterserum. PA bestemmes ved anvendelse af plasminogen (Kabivitrum) i casein sammen med et chromogent Kabivitrum-substrat.
Den forøgede tilstedeværelse af PA bevirker en ændring 15 af den optiske densitet (OD) ved 405 nm, og OD svarende til en 50%'s forøgelse af PA-syntese bestemmes i forvejen. Resultaterne viser derfor den minimale koncentration af den undersøgte forbindelse, der er nødvendig for at opnå denne OD.
20
Resultater
Forbindelse ifølge Minimal koncentration, der bevirker en eksempel nr._ 50%'s forøgelse af PA-svntese fuM^ 25 8 0,1 12 0,1 17 0,1 18 1 20 0,01 30 23 0,1 24 0,1 25 1
Resultaterne viser klart, at de undersøgte forbindel-35 ser har en god differentiationsinducerende effekt på F9-cel-ler.

Claims (9)

1. Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalen-ringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-ringsystem, kendetegnet ved, at de 5 har den almene formel I R1 R2 R’ R" Rj^K* * hvori A betyder en methylen- eller dimethylengruppe, der eventuelt 15 er substitueret med en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R]_, R2, R3 og R4, der er ens eller forskellige, betyder en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, R' betyder et hydrogenatom, en hydroxygruppe, en alkoxy-gruppe med 1-4 carbonatomer, en acyloxygruppe med 1-4 car-20 bonatomer eller en aminogruppe, og R*1 betyder et hydrogenatom, eller R' og R" sammen danner en oxogruppe (=0), en methano-gruppe (=CH2) eller en hydroxyiminogruppe (=N-0H), R betyder en gruppe -CH2OH eller en gruppe -COR5,
25 R5 betyder et hydrogenatom, en gruppe 0R6 eller en gruppe "NC \^l I Rg betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-20 car-30 bonatomer, og r* og r1', der er ens eller forskellige, betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og salte af disse forbindelser med formlen I samt deres optiske isomere.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel II DK 171347 B1 CH3 CH3 Rg Rg "Wta, - hvori
10 Rg betyder et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, og Rg betyder et hydrogenatom, eller Rg og Rg sammen danner en oxogruppe (=0) eller en methanogruppe (=CH2) R^q betyder en gruppe -COOR·^, hvor 15 R^ betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, og R7 betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer.
3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at de har den almene formel III CH3 CH3 R12 R13 WU XXXU "m CH3 ch3 hvori r12 betyder et hydrogenatom eller en hydroxygruppe, og 30 R^3 betyder et hydrogenatom, eller R12 °9 R13 sammen danner en oxogruppe (=0) eller en methanogruppe (=CH2), og R14 betyder en gruppe -COOR^, hvor R^l betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 35 carbonatomer. DK 171347 B1
4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1, hvori A, Rlf R2, R3 og R4 har den i krav 1 angivne betydning, og a) R1 og R" sammen danner en oxogruppe, og R betyder en 5 gruppe COR5, hvor R5 betyder en gruppe ORg, hvor R6 har den i krav 1 angivne betydning, eller b) R betyder en gruppe COR5, hvor R5 betyder en gruppe ORg, hvor R6 betyder hydrogen, R* betyder en hydroxy-gruppe eller et hydrogenatom, og R" betyder et hy- 10 drogenatom, eller R' og R" sammen danner en methano- gruppe (=CH2), eller c) R betyder en gruppe -CH2OH, R· betyder en hydroxy-gruppe eller en acyloxygruppe med 1-4 carbonatomer, og R" betyder et hydrogenatom, 15 kendetegnet ved, at man i et organisk opløsningsmiddel under betingelserne ved en Friedel-Crafts-reaktion omsætter et syrechlorid med formlen: ΧΧΧΛί med en forbindelse med formlen φ r3 r* 30 hvori A og R^ til R4 har den samme betydning som anført i krav 1, og R15 betyder en alkylgruppe med 1-20 carbonatomer, hvorefter der om ønsket foretages en forsæbning af den fremkomne ketoester til den tilsvarende ketosyre, hvorefter man om 35 ønsket omsætter ketosyren til hydroxysyre, methanosyre, methylensyre eller diol og, om ønsket, omdanner diolen til DK 171347 B1 et acy1oxyderivat.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det i en egnet bærer til enteral, parenteral, topisk eller okulær anvendelse indeholder mindst én forbindelse 5 med formlen I ifølge ethvert af kravene 1-3.
6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det foreligger i en form, der er egnet til topisk eller okulær anvendelse og indeholder 0,0005 til ca. 5 vægtprocent af en forbindelse med formlen I.
7. Anvendelse af en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-3 til fremstilling af et farmaceutisk præparat, der er beregnet til behandling af dermatologiske, respiratoriske samt ophtalmologiske lidelser.
8. Kosmetisk præparat til krops- og hårpleje, k e n -15 detegnet ved, at det i en egnet kosmetisk bærer indeholder mindst én forbindelse med formlen I ifølge ethvert af kravene 1-3.
9. Kosmetisk præparat ifølge krav 8, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen I 20. en koncentration mellem 0,0005 og 2 vægtprocent, fortrinsvis mellem 0,01 og 1 vægtprocent. 1
DK484886D 1985-10-11 1986-10-10 Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater DK171347B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8515106A FR2590566B1 (fr) 1985-10-11 1985-10-11 Derives ceto-naphtaleniques, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
FR8515106 1985-10-11
FR8610020 1986-07-09
FR8610020A FR2601359B1 (fr) 1986-07-09 1986-07-09 Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DK171347B1 true DK171347B1 (da) 1996-09-16

Family

ID=26224759

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK484886A DK484886A (da) 1985-10-11 1986-10-10 Bicycliske naphthalenderivater, deres fremstilling og deres anvendelse til medicinske og kosmetiske formaal
DK484886D DK171347B1 (da) 1985-10-11 1986-10-10 Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK484886A DK484886A (da) 1985-10-11 1986-10-10 Bicycliske naphthalenderivater, deres fremstilling og deres anvendelse til medicinske og kosmetiske formaal

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4826969A (da)
EP (1) EP0220118B1 (da)
JP (1) JP2607485B2 (da)
AT (1) ATE71080T1 (da)
AU (1) AU588385B2 (da)
CA (2) CA1270766A (da)
DE (2) DE220118T1 (da)
DK (2) DK484886A (da)
ES (1) ES2003065T3 (da)
FI (2) FI87455C (da)
GR (2) GR880300149T1 (da)
IE (1) IE59829B1 (da)
IL (1) IL80270A0 (da)
NO (1) NO164971C (da)
PT (1) PT83521B (da)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601670B1 (fr) * 1986-07-17 1988-10-07 Cird Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
WO1988007361A1 (en) * 1987-03-30 1988-10-06 The Upjohn Company Combination of minoxidil and an anti-inflammatory agent for treating patterned alopecia
US5057502A (en) * 1987-06-02 1991-10-15 Walsh William E Composition and topical and systemic treatments of conditions caused by heavy, oily or greasy secretions
LU87090A1 (fr) * 1987-12-22 1989-07-07 Oreal Association de derives de pyrimidine et d'agents anti-inflammatoires non steroidiens pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute
US5231113A (en) * 1988-04-11 1993-07-27 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
AU618590B2 (en) * 1988-04-11 1992-01-02 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
AU648158B2 (en) * 1991-02-13 1994-04-14 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
AU652830B2 (en) * 1991-03-26 1994-09-08 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
WO1993003713A1 (en) * 1991-08-23 1993-03-04 The Salk Institute For Biological Studies Use of selective ligands for treatment of disease states responsive to steroid or steroid-like hormones
US5668175A (en) * 1991-08-23 1997-09-16 The Salk Institute For Biological Studies Use of selective ligands for treatment of disease states responsive to steroid or steroid-like retinoids
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
CA2129831A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Roshantha A. S. Chandraratna Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
JP2842355B2 (ja) * 1996-02-01 1999-01-06 日本電気株式会社 パッケージ
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) * 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
FR2802808B1 (fr) * 1999-12-22 2002-08-09 Oreal Utilisation de composes polycycliques aromatiques en tant qu'activateurs des recepteurs de type ppars dans une composition cosmetique ou pharmaceutique
US20030157046A1 (en) * 2000-04-07 2003-08-21 Koji Imamura Minoxidil-containing preparations
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
EP1682537B1 (en) * 2003-11-05 2012-03-28 SARcode Bioscience Inc. Modulators of cellular adhesion
JP5746864B2 (ja) * 2008-11-19 2015-07-08 ポーラ化成工業株式会社 シワ改善剤
EP4083029A1 (en) 2013-08-20 2022-11-02 University of Washington through its Center for Commercialization Novel and specific inhibitors of cytochrome p450 26 retinoic acid hydroxylase
US9604316B2 (en) 2014-09-23 2017-03-28 Globalfoundries Inc. Tin-based solder composition with low void characteristic

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1917285A (en) * 1932-03-16 1933-07-11 Du Pont Halogen derivative of alpha-naphthoyl-omicron-benzoic acid
US4454341A (en) * 1983-03-03 1984-06-12 Sri International Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
FR2573755B1 (fr) * 1984-11-27 1988-04-22 Cird Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
CA1270766A (fr) 1990-06-26
US4826969A (en) 1989-05-02
ES2003065T3 (es) 1993-08-01
DK484886A (da) 1987-04-12
GR880300149T1 (en) 1988-12-16
JP2607485B2 (ja) 1997-05-07
DE220118T1 (de) 1988-11-24
NO164971B (no) 1990-08-27
IE59829B1 (en) 1994-04-20
GR3003598T3 (da) 1993-03-16
PT83521A (fr) 1986-11-01
FI914628A0 (fi) 1991-10-02
NO864040L (no) 1987-04-13
FI90528B (fi) 1993-11-15
EP0220118B1 (fr) 1992-01-02
IE862676L (en) 1987-04-11
ATE71080T1 (de) 1992-01-15
FI864106A0 (fi) 1986-10-10
FI87455C (fi) 1993-01-11
NO864040D0 (no) 1986-10-10
FI90528C (fi) 1994-02-25
IL80270A0 (en) 1987-01-30
CA1267420A (fr) 1990-04-03
EP0220118A2 (fr) 1987-04-29
FI87455B (fi) 1992-09-30
JPS62135441A (ja) 1987-06-18
PT83521B (pt) 1988-11-30
ES2003065A4 (es) 1988-10-16
AU6385986A (en) 1987-04-16
AU588385B2 (en) 1989-09-14
EP0220118A3 (en) 1988-11-09
DE3683240D1 (de) 1992-02-13
FI864106A (fi) 1987-04-12
NO164971C (no) 1991-06-11
DK484886D0 (da) 1986-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171347B1 (da) Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater
AU597396B2 (en) Novel bicyclic aromatic derivatives, method for preparing them, and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
JP2548176B2 (ja) ベンゾピラニルおよびベンゾチオピラニルベンゼン化合物、その製法並びに化粧品とひと・動物薬
DK172070B1 (da) Benzonaphthalen-derivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse samt framaceutiske og kosmetiske præparater deraf
KR100263581B1 (ko) 이고리형 방향족 화합물 함유 약학 및 미용 조성물
US4898864A (en) Bicyclic aromatic compounds, a process for their preparation and their use in cosmetics and human and veterinary medicine
NL8403608A (nl) Polygesubstitueerde naftaleenderivaten, werkwijze ter bereiding ervan en hun toepassing op de farmaceutische en cosmetische gebieden.
JP2562142B2 (ja) 芳香族化合物、その製法、ひとおよび動物薬および化粧品における用途
USRE33533E (en) Polycyclic heterocyclic compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine
RU2134256C1 (ru) Бициклическое ароматическое соединение, фармацевтическая и косметическая композиции
EP0952974B1 (fr) Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
JPH06509558A (ja) 新規な芳香族多環式化合物及びヒト又は動物用医薬及び化粧料におけるそれらの使用
JP3244271B2 (ja) サリチル単位から誘導された新規二芳香族化合物、その製法ならびにヒトおよび動物医薬ならびに化粧品におけるその使用
JPH11507960A (ja) 二環式芳香族化合物、これらを含有する組成物及びその使用
DK170558B1 (da) Naphthyl-aromatiske forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater
KR100429045B1 (ko) 디아릴셀레니드 화합물 및 이들의 인간 및 수의용 약제 및화장품에의 용도
US6921777B2 (en) Heteroethynylenic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them
US5084579A (en) Benzofuran compounds
GB2228734A (en) Aromatic compounds
NO166483B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske naftalenderivater.

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Ref document number: DK