JP3062248B2 - レチノイド様生物学的活性を有する7位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン - Google Patents
レチノイド様生物学的活性を有する7位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマンInfo
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- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
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- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
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Description
【発明の詳細な説明】 1.発明の分野 本発明は、レチノイン酸様の生物学的活性を有する新
規化合物に関する。とりわけ、本発明は、エチニル安息
香酸部分と、第2の部分、すなわち2−および/または
4−置換チオクロマニルまたはクロマニル基とを有する
化合物に関する。酸部分は、アルコール、アルデヒドも
しくはケトンまたはその誘導体に変換してもよく、還元
して−CH3としてもよい。
規化合物に関する。とりわけ、本発明は、エチニル安息
香酸部分と、第2の部分、すなわち2−および/または
4−置換チオクロマニルまたはクロマニル基とを有する
化合物に関する。酸部分は、アルコール、アルデヒドも
しくはケトンまたはその誘導体に変換してもよく、還元
して−CH3としてもよい。
2.関連技術 欧州特許出願第176034A号(1986年4月2日公開)に
は、エチニル安息香酸基を有するテトラヒドロナフタレ
ン化合物が開示されている。米国特許第4739098号に
は、レチノイン酸の酸含有部分中の3つのオレフィン単
位をエチニルフェニル基で置換した化合物が開示されて
いる。そのような化合物は、レチノイン酸様の生物学的
活性を有する。
は、エチニル安息香酸基を有するテトラヒドロナフタレ
ン化合物が開示されている。米国特許第4739098号に
は、レチノイン酸の酸含有部分中の3つのオレフィン単
位をエチニルフェニル基で置換した化合物が開示されて
いる。そのような化合物は、レチノイン酸様の生物学的
活性を有する。
本願と同じ発明者が本願と同じ譲受人に譲渡した出願
に基づく米国特許第4810804号(1989年3月7日発行)
には、ジ置換アセチレン化合物であって、アセチレン
(エチン)基の一方の置換基は置換フェニル基であり、
第2の置換基は置換または不置換6−クロマニル、6−
チオクロマニルまたは6−テトラヒドロキノリニル基で
ある化合物が開示されている。米国特許第4810804号に
開示および特許請求された化合物は、レチノイン酸様生
物学的活性を有する。
に基づく米国特許第4810804号(1989年3月7日発行)
には、ジ置換アセチレン化合物であって、アセチレン
(エチン)基の一方の置換基は置換フェニル基であり、
第2の置換基は置換または不置換6−クロマニル、6−
チオクロマニルまたは6−テトラヒドロキノリニル基で
ある化合物が開示されている。米国特許第4810804号に
開示および特許請求された化合物は、レチノイン酸様生
物学的活性を有する。
本発明の発明者によるいくつかの同時係属出願(本願
の譲受人に譲渡されている)は、他のジ置換アセチレン
化合物であって、アセチレン(エチン)部分の一方の置
換基が置換フェニルまたは置換ヘテロアリール基であ
り、他方の置換基が置換または不置換6−クロマニル、
6−チオクロマニルまたは6−テトラヒドロキノリニル
基である化合物に関する。そのような同時係属出願に記
載および特許請求されているジ置換アセチレン化合物
は、顕著なレチノイン酸様活性を有する。
の譲受人に譲渡されている)は、他のジ置換アセチレン
化合物であって、アセチレン(エチン)部分の一方の置
換基が置換フェニルまたは置換ヘテロアリール基であ
り、他方の置換基が置換または不置換6−クロマニル、
6−チオクロマニルまたは6−テトラヒドロキノリニル
基である化合物に関する。そのような同時係属出願に記
載および特許請求されているジ置換アセチレン化合物
は、顕著なレチノイン酸様活性を有する。
本出願人による公開された欧州特許出願(公開第0284
288号、公開日1988年9月28日)には、レチノイン酸様
活性を有する化合物であって、置換ヘテロアリール基に
よっても置換された4,4−ジ置換クロマン−6−イル、
4,4−ジ置換チオクロマン−6−イルアセチレンである
化合物が記載されている。
288号、公開日1988年9月28日)には、レチノイン酸様
活性を有する化合物であって、置換ヘテロアリール基に
よっても置換された4,4−ジ置換クロマン−6−イル、
4,4−ジ置換チオクロマン−6−イルアセチレンである
化合物が記載されている。
当分野においてレチノイン酸様活性は通例、有用な生
物学的活性と関連があると認識されている。特に、レチ
ノイン酸様活性を有する化合物は、細胞増殖および分化
の調整剤として、並びに特に、皮膚病、例えばアクネ、
ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚炎お
よび上皮癌の処置剤、関節炎疾患および他の免疫性疾患
(例えば紅斑性狼瘡)の処置剤、創傷治療の促進剤、ド
ライアイ症候群の処置剤、および日光による皮膚損傷の
回復および防止剤として有用である。
物学的活性と関連があると認識されている。特に、レチ
ノイン酸様活性を有する化合物は、細胞増殖および分化
の調整剤として、並びに特に、皮膚病、例えばアクネ、
ダリエー病、乾癬、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚炎お
よび上皮癌の処置剤、関節炎疾患および他の免疫性疾患
(例えば紅斑性狼瘡)の処置剤、創傷治療の促進剤、ド
ライアイ症候群の処置剤、および日光による皮膚損傷の
回復および防止剤として有用である。
本発明の化合物中のアセチレン(エチニル)基の形
成、またはエチニル基を既に有する化合物とハロゲン置
換フェニル基とのカップリングを伴う本発明の合成方法
に関しては、以下の記事から関連情報を得ることができ
る;アンソニー・オー・キング(Anthony O.King)お
よびエイイチ・ネギシ(Ei−ichi Negishi)による
「ア.ジェネラル・シンセシス・オブ・ターミナル・ア
ンド・インターナル・アリールアルキンズ・バイ・ザ・
パラジウム−カタライズド・リアクション・オブ・アル
キニルジンク・リエージェンツ・ウィズ・アリール・ハ
ライズ(A General Synthesis of Terminal and
Internal Arylakynes by the Palladium−Cataly
zed Reaction of Alkynylzinc Reagents with Ar
yl Halides)」、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー(J.Org.Chem.)43、1978、358頁;エイ−
イチ、アンソニー・オー・キング、およびウィリアム・
エル・クリマ(William L.Klima)による「コンバージ
ョン・オブ・メチル・ケトンズ・イントウ・ターミナル
・アセチレンズ・アンド(E)−トリサブスティテュー
テッド・オレフィンズ・オブ・テルペノイド・オリジン
(Conversion of Methyl Ketones into Terminal
Acetylnes and (E)−Trisubstituted Olefines
of Terpenoid Origin)」、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー45、1980、2526頁;並びにエス
・タカハシ(S.Takahashi)、ワイ・クロヤマ(Y.Kuroy
ama)、ケイ・ソノガシラ(K.Sonogashira)、エヌ・ハ
ギハラ(N.Hagihara)による「ア・コンビニエント・シ
ンセシス・オブ・エチニルアレンズ・アンド・ジエチニ
ルアレンズ(A Convenient Synthesis of Ethynylar
enes and Diethynylarenes)」、シンセシス(Synthes
is)、1980、627〜630頁。
成、またはエチニル基を既に有する化合物とハロゲン置
換フェニル基とのカップリングを伴う本発明の合成方法
に関しては、以下の記事から関連情報を得ることができ
る;アンソニー・オー・キング(Anthony O.King)お
よびエイイチ・ネギシ(Ei−ichi Negishi)による
「ア.ジェネラル・シンセシス・オブ・ターミナル・ア
ンド・インターナル・アリールアルキンズ・バイ・ザ・
パラジウム−カタライズド・リアクション・オブ・アル
キニルジンク・リエージェンツ・ウィズ・アリール・ハ
ライズ(A General Synthesis of Terminal and
Internal Arylakynes by the Palladium−Cataly
zed Reaction of Alkynylzinc Reagents with Ar
yl Halides)」、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー(J.Org.Chem.)43、1978、358頁;エイ−
イチ、アンソニー・オー・キング、およびウィリアム・
エル・クリマ(William L.Klima)による「コンバージ
ョン・オブ・メチル・ケトンズ・イントウ・ターミナル
・アセチレンズ・アンド(E)−トリサブスティテュー
テッド・オレフィンズ・オブ・テルペノイド・オリジン
(Conversion of Methyl Ketones into Terminal
Acetylnes and (E)−Trisubstituted Olefines
of Terpenoid Origin)」、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー45、1980、2526頁;並びにエス
・タカハシ(S.Takahashi)、ワイ・クロヤマ(Y.Kuroy
ama)、ケイ・ソノガシラ(K.Sonogashira)、エヌ・ハ
ギハラ(N.Hagihara)による「ア・コンビニエント・シ
ンセシス・オブ・エチニルアレンズ・アンド・ジエチニ
ルアレンズ(A Convenient Synthesis of Ethynylar
enes and Diethynylarenes)」、シンセシス(Synthes
is)、1980、627〜630頁。
発明の概要 本発明は、式1: [式中、XはS、Oであり; R1〜R5は水素または低級アルキルであり; R6は炭素数1〜6の低級アルキル、低級アルケニル、低
級シクロアルキル、またはハロゲンであり; Aは炭素数2〜6の低級分枝鎖アルキル、炭素数3〜6
のシクロアルキル、炭素数2〜5/二重結合数1または2
のアルケニル、炭素数2〜6/三重結合数1または2のア
ルキニル、(CH2)n(nは0〜5)であり; Bは水素、COOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、CO
OR8、CONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、C
H(OR12)2、CHOR13O、−COR″、CR″(OR12)2、ま
たはCR″OR13O(R″は炭素数1〜5のアルキル、シク
ロアルキルまたはアルケニル基であり、R8は炭素数1〜
10のアルキル基、炭素数5〜10のシクロアルキル基、フ
ェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R9およびR
10はそれぞれ水素、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数
5〜10のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキ
ルフェニルであり、R11は低級アルキル、フェニルまた
は低級アルキルフェニルであり、R12は低級アルキルで
あり、R13は炭素数2〜5の2価アルキル基である)で
ある。] で示される化合物に関する。
級シクロアルキル、またはハロゲンであり; Aは炭素数2〜6の低級分枝鎖アルキル、炭素数3〜6
のシクロアルキル、炭素数2〜5/二重結合数1または2
のアルケニル、炭素数2〜6/三重結合数1または2のア
ルキニル、(CH2)n(nは0〜5)であり; Bは水素、COOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、CO
OR8、CONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、C
H(OR12)2、CHOR13O、−COR″、CR″(OR12)2、ま
たはCR″OR13O(R″は炭素数1〜5のアルキル、シク
ロアルキルまたはアルケニル基であり、R8は炭素数1〜
10のアルキル基、炭素数5〜10のシクロアルキル基、フ
ェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R9およびR
10はそれぞれ水素、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数
5〜10のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキ
ルフェニルであり、R11は低級アルキル、フェニルまた
は低級アルキルフェニルであり、R12は低級アルキルで
あり、R13は炭素数2〜5の2価アルキル基である)で
ある。] で示される化合物に関する。
更に、本発明は、皮膚病、例えばアクネ、ダリエー
病、乾癬、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚炎および上皮
癌の処置のための式1の化合物の用途に関する。式1の
化合物は、関節炎疾患および他の免疫性疾患(例えば紅
斑性狼瘡)の処置、創傷治癒の促進、ドライアイ症候群
の処置、並びに日光による皮膚損傷の回復にも有用であ
る。
病、乾癬、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚炎および上皮
癌の処置のための式1の化合物の用途に関する。式1の
化合物は、関節炎疾患および他の免疫性疾患(例えば紅
斑性狼瘡)の処置、創傷治癒の促進、ドライアイ症候群
の処置、並びに日光による皮膚損傷の回復にも有用であ
る。
本発明は、式1の化合物を薬学的に許容し得る賦形剤
と共に含んで成る薬剤製剤にも関する。
と共に含んで成る薬剤製剤にも関する。
本発明は更に、式1の化合物の合成方法であって、ヨ
ウ化第一銅およびPd(PQ2)2Cl2(Qはフェニル)また
は同様の複合体の存在下に、式2で示される化合物と、
式3で示される化合物とを反応させることによって対応
する式1の化合物を得、 [式中、R1〜R6は前記と同意義であり、X′はハロゲ
ン、好ましくはIであり;Aは前記と同意義であり;Bは、
H、または保護された酸、アルコール、アルデヒドもし
くはケトンである。] または Pd(PQ3)4(Qはフェニル)または同様の複合体の存
在下に、式4: [式中、R1〜R6およびXは前記と同意義である。] で示される亜鉛塩と、式3の化合物とを反応させること
によって対応する式1の化合物を得;または 式5: [式中、nは0〜4である。] で示される化合物を同族体化することによって式1の酸
を得;または 式1の酸を塩に変換し;または 酸付加塩を形成し;または 式1の酸をエステルに変換し;または 式1の酸をアミドに変換し;または 式1の酸をアルコールまたはアルデヒドに還元し;また
は 式1のアルコールをエーテルまたはエステルに変換し;
または 式1のアルコールをアルデヒドに酸化し;または 式1のアルデヒドをアセタールに変換し;または 式1のケトンをケタールに変換する ことを含んで成る方法に関する。
ウ化第一銅およびPd(PQ2)2Cl2(Qはフェニル)また
は同様の複合体の存在下に、式2で示される化合物と、
式3で示される化合物とを反応させることによって対応
する式1の化合物を得、 [式中、R1〜R6は前記と同意義であり、X′はハロゲ
ン、好ましくはIであり;Aは前記と同意義であり;Bは、
H、または保護された酸、アルコール、アルデヒドもし
くはケトンである。] または Pd(PQ3)4(Qはフェニル)または同様の複合体の存
在下に、式4: [式中、R1〜R6およびXは前記と同意義である。] で示される亜鉛塩と、式3の化合物とを反応させること
によって対応する式1の化合物を得;または 式5: [式中、nは0〜4である。] で示される化合物を同族体化することによって式1の酸
を得;または 式1の酸を塩に変換し;または 酸付加塩を形成し;または 式1の酸をエステルに変換し;または 式1の酸をアミドに変換し;または 式1の酸をアルコールまたはアルデヒドに還元し;また
は 式1のアルコールをエーテルまたはエステルに変換し;
または 式1のアルコールをアルデヒドに酸化し;または 式1のアルデヒドをアセタールに変換し;または 式1のケトンをケタールに変換する ことを含んで成る方法に関する。
一般的な態様 定義 本発明において「エステル」とは、有機化学における
古典的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包
含する。B(式1の)が−COOHの場合、エステルとは、
この基をアルコール、好ましくは炭素数1〜6の脂肪族
アルコールで処理して得られる生成物を包含する。Bが
−CH2OHである化合物からエステルを誘導する場合は、
エステルとは、式:−CH2OOCR(Rは、置換または不置
換脂肪族、芳香族または脂肪族−芳香族基であり、好ま
しくは脂肪族部分の炭素数1〜6である)で示される化
合物を包含する。
古典的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包
含する。B(式1の)が−COOHの場合、エステルとは、
この基をアルコール、好ましくは炭素数1〜6の脂肪族
アルコールで処理して得られる生成物を包含する。Bが
−CH2OHである化合物からエステルを誘導する場合は、
エステルとは、式:−CH2OOCR(Rは、置換または不置
換脂肪族、芳香族または脂肪族−芳香族基であり、好ま
しくは脂肪族部分の炭素数1〜6である)で示される化
合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素数10もしくはそれ以下の飽
和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数5〜10の
環式もしくは飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導す
る。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸ま
たはアルコールから誘導したものである。本発明におい
て、低級アルキルとは、炭素数1〜6のアルキル基を意
味し、直鎖および分枝状のアルキル基を包含する。フェ
ニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。
和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数5〜10の
環式もしくは飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導す
る。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸ま
たはアルコールから誘導したものである。本発明におい
て、低級アルキルとは、炭素数1〜6のアルキル基を意
味し、直鎖および分枝状のアルキル基を包含する。フェ
ニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。
アミドとは、有機化学における古典的なアミドの意義
を有する。アミドには、不置換アミド並びに脂肪族およ
び芳香族モノ−およびジ−置換アミドが含まれる。好ま
しいアミドは、炭素数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族
基または炭素数5〜10の環式もしくは飽和脂環式基から
誘導するモノ−およびジ−置換アミドである。特に好ま
しいアミドは、低級アルキルアミンから誘導するアミド
である。フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンか
ら誘導するモノ−およびジ−置換アミドも好ましい。不
置換アミドも好ましい。
を有する。アミドには、不置換アミド並びに脂肪族およ
び芳香族モノ−およびジ−置換アミドが含まれる。好ま
しいアミドは、炭素数10もしくはそれ以下の飽和脂肪族
基または炭素数5〜10の環式もしくは飽和脂環式基から
誘導するモノ−およびジ−置換アミドである。特に好ま
しいアミドは、低級アルキルアミンから誘導するアミド
である。フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンか
ら誘導するモノ−およびジ−置換アミドも好ましい。不
置換アミドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、基−CKを有し、Kは
(−OR)2(Rは低級アルキル)であるか、またはKは
−OR1O−(R1は炭素数2〜5の直鎖または分枝状低級ア
ルキル)である。
(−OR)2(Rは低級アルキル)であるか、またはKは
−OR1O−(R1は炭素数2〜5の直鎖または分枝状低級ア
ルキル)である。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基(例
えば酸またはアミン基)を有する本発明のいずれの化合
物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親
化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対
して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。
えば酸またはアミン基)を有する本発明のいずれの化合
物に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、親
化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対
して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。
このような塩は、有機または無機の酸または塩基から
誘導し得る。このような塩は、一価または多価イオンか
ら生成し得る。酸基に対して特に好ましいものは、ナト
リウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのよ
うな無機イオンである。有機アミン塩は、アミン、特に
アンモニウム塩、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アル
キルアミンまたはエタノールアミンから得られる。カフ
ェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成すること
もできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩基性の窒
素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸また
はアルキル化剤(例えばヨウ化メチル)と酸付加塩を形
成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸
との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基
性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用するこ
ともできる。
誘導し得る。このような塩は、一価または多価イオンか
ら生成し得る。酸基に対して特に好ましいものは、ナト
リウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのよ
うな無機イオンである。有機アミン塩は、アミン、特に
アンモニウム塩、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アル
キルアミンまたはエタノールアミンから得られる。カフ
ェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成すること
もできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩基性の窒
素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸また
はアルキル化剤(例えばヨウ化メチル)と酸付加塩を形
成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸
との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基
性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用するこ
ともできる。
本発明の好ましい化合物は、エチニル基および基B
が、それぞれベンゼン環の1位および4位に結合してお
り(すなわち、化合物のフェニル部分はパラ置換されて
いる);Aは(CH2)nでnは0であり;Bは−COOH、その
アルカリ金属塩、有機アミン塩もしくは低級アルキルエ
ステル、または−CH2OH、その低級アルキルエステルも
しくは(低級アルカノールとの)エーテル、または−CH
Oもしくはそのアセタール誘導体である化合物である。
より好ましい化合物は、式6: で示される以下のような化合物である: エチル4−(4,4−ジメチル−7−チオクロマニル)
−エチニル−ベンゾエート(化合物1;X=S、R3=H、R
4=H、R5=H、R″=C2H5); 4−[(4,4−ジメチル−7−チオクロマニル)−エ
チニル]−安息香酸(化合物2;X=S、R3=H、R4=
H、R5=H、R″=H); エチル4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−チオクロ
マニル)−エチニル−ベンゾエート(化合物3;X=S、R
3=H、R4=CH3、R5=CH3、R″=C2H5); エチル4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−クロマニ
ル)−エチニル−ベンゾエート(化合物4;X=O、R3=
H、R4=CH3、R5=CH3、R″=C2H5); 4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−チオクロマニ
ル)−エチニル安息香酸(化合物49;X=S、R3=H、R4
=CH3、R5=CH3、R″=H); 4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−クロマニル)−
エチニル安息香酸(化合物50;X=O、R3=H、R4=C
H3、R5=CH3、R″=H)。
が、それぞれベンゼン環の1位および4位に結合してお
り(すなわち、化合物のフェニル部分はパラ置換されて
いる);Aは(CH2)nでnは0であり;Bは−COOH、その
アルカリ金属塩、有機アミン塩もしくは低級アルキルエ
ステル、または−CH2OH、その低級アルキルエステルも
しくは(低級アルカノールとの)エーテル、または−CH
Oもしくはそのアセタール誘導体である化合物である。
より好ましい化合物は、式6: で示される以下のような化合物である: エチル4−(4,4−ジメチル−7−チオクロマニル)
−エチニル−ベンゾエート(化合物1;X=S、R3=H、R
4=H、R5=H、R″=C2H5); 4−[(4,4−ジメチル−7−チオクロマニル)−エ
チニル]−安息香酸(化合物2;X=S、R3=H、R4=
H、R5=H、R″=H); エチル4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−チオクロ
マニル)−エチニル−ベンゾエート(化合物3;X=S、R
3=H、R4=CH3、R5=CH3、R″=C2H5); エチル4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−クロマニ
ル)−エチニル−ベンゾエート(化合物4;X=O、R3=
H、R4=CH3、R5=CH3、R″=C2H5); 4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−チオクロマニ
ル)−エチニル安息香酸(化合物49;X=S、R3=H、R4
=CH3、R5=CH3、R″=H); 4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−クロマニル)−
エチニル安息香酸(化合物50;X=O、R3=H、R4=C
H3、R5=CH3、R″=H)。
本発明の化合物は、症状、器官特異的処置の必要性、
投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与
し得る。
投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与
し得る。
皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与
することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよ
うな場合には、経口投与を行ってもよい。局所投与用の
通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのい
ずれを使用してもよい。このような局所投与用製剤の調
製は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ
・ファーマシューティカル・サイエンス(Remington's
Pharamaceutical Science)、第17版、マック・パブ
リッシング社(Mack Publishing Company;イースト
ン、ペンシルベニア)に詳細に説明されている。本発明
の化合物を局所投与するには、粉末またはスプレー(と
りわけエアロゾル形のスプレー)として投与することも
できる。
することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよ
うな場合には、経口投与を行ってもよい。局所投与用の
通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのい
ずれを使用してもよい。このような局所投与用製剤の調
製は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ
・ファーマシューティカル・サイエンス(Remington's
Pharamaceutical Science)、第17版、マック・パブ
リッシング社(Mack Publishing Company;イースト
ン、ペンシルベニア)に詳細に説明されている。本発明
の化合物を局所投与するには、粉末またはスプレー(と
りわけエアロゾル形のスプレー)として投与することも
できる。
本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸
薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤
の形態に調製して、経口投与することができる。静脈内
または腹腔内投与を行うには、化合物を、注射によって
投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、
または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製
することが有用である場合もある。
薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤
の形態に調製して、経口投与することができる。静脈内
または腹腔内投与を行うには、化合物を、注射によって
投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、
または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製
することが有用である場合もある。
皮膚乾燥の処置のため、遮光のため、皮膚病を他の手
段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和
のためなどの副次的な目的で、前記のような局所投与用
製剤に他の薬物を加えることができる。
段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和
のためなどの副次的な目的で、前記のような局所投与用
製剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の化合物1種またはそれ以上の処置有効量を投
与することによって、レチノイン酸様化合物によって処
置できることがわかっている皮膚病または他の症状を処
置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減す
るか、または症状の進行を遅延させる濃度である。場合
によっては、本発明の薬剤は、特定の症状の発現を防止
するために予防的に使用し得る可能性もある。処置濃度
は症状によって様々であり、処置しようとする症状の重
さ、および治療に対する患者の感受性によって異なり得
る。従って、通常の試験によって、場合に応じて処置濃
度を決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様
の皮膚病の処置においては通例、0.001〜5重量%、好
ましくは約0.01〜1%の濃度の製剤が処置に有効である
と考えられる。全身的に投与する場合は、0.01〜100、
好ましくは約0.1〜10mg/kg体重/日の量が、多くの場合
有効であり得る。
与することによって、レチノイン酸様化合物によって処
置できることがわかっている皮膚病または他の症状を処
置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減す
るか、または症状の進行を遅延させる濃度である。場合
によっては、本発明の薬剤は、特定の症状の発現を防止
するために予防的に使用し得る可能性もある。処置濃度
は症状によって様々であり、処置しようとする症状の重
さ、および治療に対する患者の感受性によって異なり得
る。従って、通常の試験によって、場合に応じて処置濃
度を決定することが最もよい。例えばアクネまたは同様
の皮膚病の処置においては通例、0.001〜5重量%、好
ましくは約0.01〜1%の濃度の製剤が処置に有効である
と考えられる。全身的に投与する場合は、0.01〜100、
好ましくは約0.1〜10mg/kg体重/日の量が、多くの場合
有効であり得る。
本発明の化合物のレチノイン酸様活性は、オルニチン
デカルボキシラーゼにレチノイン酸を作用させて行う従
来のレチノイン酸活性測定法によって確認した。レチノ
イン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴェル
マ(Verma)およびボウトウェル(Boutwell)[カンサ
ー・リサーチ(Cancer Research)、1977、37、2196〜
2201]によって最初に行なわれた。該文献には、ポリア
ミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ
(ODC)活性が高まると記載されている。別に、ポリア
ミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわかっ
ている。すなわち、ODC活性を抑制すれば、細胞の過剰
増殖を調節することができる。ODC活性上昇の原因はす
べてはわかってはいないが、12−O−テトラデカノイル
ホルボール−13−アセテート(TPA)がODC活性を誘導す
ることがわかっている。レチノイン酸は、TPAによるODC
活性誘導を阻害する。実質的にカンサー・リサーチ(3
5、1662〜1670、1975)に記載の方法に従ったアッセイ
により、本発明の化合物も、TPAによるODCの誘導を阻害
することがわかった。
デカルボキシラーゼにレチノイン酸を作用させて行う従
来のレチノイン酸活性測定法によって確認した。レチノ
イン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴェル
マ(Verma)およびボウトウェル(Boutwell)[カンサ
ー・リサーチ(Cancer Research)、1977、37、2196〜
2201]によって最初に行なわれた。該文献には、ポリア
ミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ
(ODC)活性が高まると記載されている。別に、ポリア
ミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわかっ
ている。すなわち、ODC活性を抑制すれば、細胞の過剰
増殖を調節することができる。ODC活性上昇の原因はす
べてはわかってはいないが、12−O−テトラデカノイル
ホルボール−13−アセテート(TPA)がODC活性を誘導す
ることがわかっている。レチノイン酸は、TPAによるODC
活性誘導を阻害する。実質的にカンサー・リサーチ(3
5、1662〜1670、1975)に記載の方法に従ったアッセイ
により、本発明の化合物も、TPAによるODCの誘導を阻害
することがわかった。
レチノイン酸様活性の例として、実質的にヴェルマお
よびボウトウェル(前掲書)の方法に従うアッセイによ
ると、本発明の好ましい化合物例(化合物1、2、3お
よび4)は、下記濃度(IC80)でTPA誘導ODC活性を80%
阻害した: 化合物 IC80(nmol) 1 0.81 2 1.54 3 1.23 4 0.35 特別な態様 本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成
し得る。本発明を説明するために、式1の化合物が得ら
れることがわかっている一連の工程の概要を説明する。
当業者は、本明細書中に記載の条件は、式1で示される
いずれの化合物に対しても一般化し得る特定の態様であ
ることを容易に認識するであろう。更に、当業者は、本
明細書に記載の合成工程は、本発明の範囲から外れるこ
となく変更および/または調整し得ることを容易に認識
するであろう。
よびボウトウェル(前掲書)の方法に従うアッセイによ
ると、本発明の好ましい化合物例(化合物1、2、3お
よび4)は、下記濃度(IC80)でTPA誘導ODC活性を80%
阻害した: 化合物 IC80(nmol) 1 0.81 2 1.54 3 1.23 4 0.35 特別な態様 本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成
し得る。本発明を説明するために、式1の化合物が得ら
れることがわかっている一連の工程の概要を説明する。
当業者は、本明細書中に記載の条件は、式1で示される
いずれの化合物に対しても一般化し得る特定の態様であ
ることを容易に認識するであろう。更に、当業者は、本
明細書に記載の合成工程は、本発明の範囲から外れるこ
となく変更および/または調整し得ることを容易に認識
するであろう。
Xは−S−であり、R4およびR5は水素または低級アル
キルである式1の化合物は、反応式1に従って合成す
る。
キルである式1の化合物は、反応式1に従って合成す
る。
反応式1中、R1〜R5は水素または低級アルキル基であ
り、R6は式1のものと同意義であり、Aは炭素数2〜6
の低級分枝鎖アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキ
ル、炭素数2〜6/二重結合数1または2のアルケニル、
炭素数2〜6/三重結合数1または2のアルキニル、(CH
2)n(nは0〜5)であり、Bは水素または保護され
た酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトンである。
X′は、nが0の場合はCl、BrまたはIであり、nが1
〜5の場合はBrまたはIであることが好ましい。
り、R6は式1のものと同意義であり、Aは炭素数2〜6
の低級分枝鎖アルキル、炭素数3〜6のシクロアルキ
ル、炭素数2〜6/二重結合数1または2のアルケニル、
炭素数2〜6/三重結合数1または2のアルキニル、(CH
2)n(nは0〜5)であり、Bは水素または保護され
た酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトンである。
X′は、nが0の場合はCl、BrまたはIであり、nが1
〜5の場合はBrまたはIであることが好ましい。
Xは酸素であり、R4およびR5は水素または低級アルキ
ルである式1の化合物は、反応式2に従って合成する。
ルである式1の化合物は、反応式2に従って合成する。
反応式2中、R1〜R6、A、BおよびX′は、反応式1
のものと同意義である。
のものと同意義である。
反応式1および2に示した工程について、次に説明す
る。
る。
反応式1において、3−ブロモチオフェノール(化合
物5)を、適当に置換したアクリル酸から誘導した酸ク
ロリド(化合物6)のようなアシル化剤でアシル化す
る。アシル化は、不活性溶媒(例えばテトラヒドロフラ
ン)中で、強塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下
に行なう。アクリル酸部分にオレフィン性結合を有する
チオエステル(化合物7)が得られ、これを、フリーデ
リ・クラフツ型触媒(例えば塩化アルミニウム)の存在
下に、適当な溶媒(例えば塩化メチレン)中で撹拌する
ことによって閉環する。得られる2−オキソ−7−ブロ
モチオクロマン(化合物8)は通例、結晶の形態で単離
する。
物5)を、適当に置換したアクリル酸から誘導した酸ク
ロリド(化合物6)のようなアシル化剤でアシル化す
る。アシル化は、不活性溶媒(例えばテトラヒドロフラ
ン)中で、強塩基(例えば水素化ナトリウム)の存在下
に行なう。アクリル酸部分にオレフィン性結合を有する
チオエステル(化合物7)が得られ、これを、フリーデ
リ・クラフツ型触媒(例えば塩化アルミニウム)の存在
下に、適当な溶媒(例えば塩化メチレン)中で撹拌する
ことによって閉環する。得られる2−オキソ−7−ブロ
モチオクロマン(化合物8)は通例、結晶の形態で単離
する。
2−オキソ−7−ブロモチオクロマン(化合物8)
を、CeCl3の存在下に、アルキル置換基R4およびR5を有
するグリニヤール試薬(例えば、R4およびR5がメチルの
場合、メチルマグネシウムブロミド)で処理することに
よって、基R4および/またはR5を導入する。グリニヤー
ル試薬(例えばメチルマグネシウムブロミド)が過剰の
場合、チオクロマン環が開環し、3−ブロモチオフェノ
ールの3級アルコール誘導体(化合物9)が生成する。
を、CeCl3の存在下に、アルキル置換基R4およびR5を有
するグリニヤール試薬(例えば、R4およびR5がメチルの
場合、メチルマグネシウムブロミド)で処理することに
よって、基R4および/またはR5を導入する。グリニヤー
ル試薬(例えばメチルマグネシウムブロミド)が過剰の
場合、チオクロマン環が開環し、3−ブロモチオフェノ
ールの3級アルコール誘導体(化合物9)が生成する。
所望の基R1〜R5を有するチオフェノール誘導体(化合
物9)の閉環は、酸性条件下で加熱することにより、好
ましくは化合物9を水性酸中で加熱することにより行な
う。所望のアルキル(または水素)置換基R1〜R5を有す
る得られる7−ブロモチオクロマンは、反応式1中、化
合物10として示した。
物9)の閉環は、酸性条件下で加熱することにより、好
ましくは化合物9を水性酸中で加熱することにより行な
う。所望のアルキル(または水素)置換基R1〜R5を有す
る得られる7−ブロモチオクロマンは、反応式1中、化
合物10として示した。
アセチレン(エチン)部分を分子中に導入するために
は、置換7−ブロモチオクロマン(化合物10)を、ヨウ
化第一銅および適当な触媒[通例、Pd(PQ3)2Cl2(Q
はフェニル)]の存在下に、トリメチルシリルアセチレ
ンと反応させる。この反応は通例、密閉管中で、ビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
触媒、酸受容体(例えばトリエチルアミン)の存在下
に、不活性ガス(アルゴン)雰囲気中で加熱することに
よって行なう。得られる7−トリメチルシリルエチニル
チオクロマンは、反応式1中に化合物11として示した。
は、置換7−ブロモチオクロマン(化合物10)を、ヨウ
化第一銅および適当な触媒[通例、Pd(PQ3)2Cl2(Q
はフェニル)]の存在下に、トリメチルシリルアセチレ
ンと反応させる。この反応は通例、密閉管中で、ビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
触媒、酸受容体(例えばトリエチルアミン)の存在下
に、不活性ガス(アルゴン)雰囲気中で加熱することに
よって行なう。得られる7−トリメチルシリルエチニル
チオクロマンは、反応式1中に化合物11として示した。
反応式1に示すように、次の工程では、7−トリメチ
ルシリルエチニルチオクロマン(化合物11)からトリメ
チルシリル部分を除去して、環置換7−エチニルチオク
ロマン誘導体(化合物12)を得る。この工程は、塩基性
条件下に、好ましくは不活性ガス雰囲気中で行なう。
ルシリルエチニルチオクロマン(化合物11)からトリメ
チルシリル部分を除去して、環置換7−エチニルチオク
ロマン誘導体(化合物12)を得る。この工程は、塩基性
条件下に、好ましくは不活性ガス雰囲気中で行なう。
フェニルまたは置換フェニル基を化合物12のアセチレ
ン(エチン)部分に導入するには、化合物12に、試薬
X′Q−A−B(式3;Qは、2個またはそれ以上の置換
基を有するフェニル基)(A、X′およびBは、式3に
関する前記定義と同意義)をカップリングさせる。換言
すれば、所望の置換基[A−BWを有するか、または当業
者既知の有機反応によって容易に所望の置換基に変換し
得る基A−Bを有するベンゼン核を持つハロゲン置換フ
ェニル化合物(式3)との反応によって、7−エチニル
チオクロマン(化合物12)にフェニルまたは置換フェニ
ル基を導入する。
ン(エチン)部分に導入するには、化合物12に、試薬
X′Q−A−B(式3;Qは、2個またはそれ以上の置換
基を有するフェニル基)(A、X′およびBは、式3に
関する前記定義と同意義)をカップリングさせる。換言
すれば、所望の置換基[A−BWを有するか、または当業
者既知の有機反応によって容易に所望の置換基に変換し
得る基A−Bを有するベンゼン核を持つハロゲン置換フ
ェニル化合物(式3)との反応によって、7−エチニル
チオクロマン(化合物12)にフェニルまたは置換フェニ
ル基を導入する。
7−エチニルチオクロマン(化合物12)と試薬X′−
Q−A−Bとのカップリングは、不活性ガス(アルゴ
ン)雰囲気中、密閉管内で、ヨウ化第一銅、適当な触媒
[通例、Pd(PQ3)2Cl2]および酸受容体(例えばトリ
エチルアミン)の存在下に加熱することによって直接行
なう。
Q−A−Bとのカップリングは、不活性ガス(アルゴ
ン)雰囲気中、密閉管内で、ヨウ化第一銅、適当な触媒
[通例、Pd(PQ3)2Cl2]および酸受容体(例えばトリ
エチルアミン)の存在下に加熱することによって直接行
なう。
得られるジ置換アセチレン化合物(化合物14)は、本
発明による目的化合物であるか、または塩形成、エステ
ル化、エステル分解、同族体化、アミド形成などのよう
な工程によって目的化合物に容易に変換し得る。これら
の工程については、更に後述する。
発明による目的化合物であるか、または塩形成、エステ
ル化、エステル分解、同族体化、アミド形成などのよう
な工程によって目的化合物に容易に変換し得る。これら
の工程については、更に後述する。
化合物14は、7−エチニルチオクロマン誘導体(化合
物12)を、対応する金属塩、例えば亜鉛塩(化合物13)
にまず変換し、次いでその塩(化合物13)を、触媒Pd
(PQ3)4(Qはフェニル)または同様の複合体の存在
下に、試薬X′−Q−A−B(式3;Qはフェニルまたは
置換フェニル基)とカップリングさせることによっても
得られる。
物12)を、対応する金属塩、例えば亜鉛塩(化合物13)
にまず変換し、次いでその塩(化合物13)を、触媒Pd
(PQ3)4(Qはフェニル)または同様の複合体の存在
下に、試薬X′−Q−A−B(式3;Qはフェニルまたは
置換フェニル基)とカップリングさせることによっても
得られる。
化合物14の誘導体形成は、反応式1において、「同族
体および誘導体」(化合物15)への変換として示した。
体および誘導体」(化合物15)への変換として示した。
化合物14の誘導体形成もしくは保護基の脱離に関し
て、またはフェニル誘導体X′−Q−A−B(カップリ
ング後に、直接本発明化合物を与えるもの、または本発
明化合物に容易に変換し得るもの)の調製に関して、以
下、特に説明する。
て、またはフェニル誘導体X′−Q−A−B(カップリ
ング後に、直接本発明化合物を与えるもの、または本発
明化合物に容易に変換し得るもの)の調製に関して、以
下、特に説明する。
式2の化合物(反応式1中、化合物12)との反応に、
保護されたフェニル誘導体が必要である場合は、それを
対応する酸、アルコール、ケトンまたはアルデヒドから
調製し得る。このような出発物質(保護された酸、アル
コール、アルデヒドまたはケトン)は、市販されている
か、または文献に記載の方法により合成し得る。カルボ
ン酸は通例、塩化水素または塩化チオニルのような酸触
媒の存在下に、適当なアルコール溶液中で酸を還流する
ことによってエステル化する。また、ジシクロヘキシル
カルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下
に、カルボン酸を適当なアルコールと縮合させてもよ
い。エステルは、常套の方法で回収および精製する、ア
セタールおよびケタールは、マーチ(March)、「アド
バンスド・オーガニック・ケミストリー(Advanced Or
ganic Chemistry)」、第2版、マッグロー−ヒル・ブ
ック社(McGraw−Hill Book Company)、810頁に記載の
方法により容易に得られる。アルコール、アルデヒドお
よびケトンは、例えばマッコーミー(McOmie)、プレナ
ン・パブリシング・プレス(Plenum Publishing Pres
s)、1973およびプロテクティング・グループス(Prote
cting Groups)、グリーン(Greene)編、ジョン・ワ
イリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons)、1
981に記載されているような既知の方法で、それぞれエ
ーテルおよびエステル、アセタールまたはケタールを形
成することによって保護し得る。
保護されたフェニル誘導体が必要である場合は、それを
対応する酸、アルコール、ケトンまたはアルデヒドから
調製し得る。このような出発物質(保護された酸、アル
コール、アルデヒドまたはケトン)は、市販されている
か、または文献に記載の方法により合成し得る。カルボ
ン酸は通例、塩化水素または塩化チオニルのような酸触
媒の存在下に、適当なアルコール溶液中で酸を還流する
ことによってエステル化する。また、ジシクロヘキシル
カルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下
に、カルボン酸を適当なアルコールと縮合させてもよ
い。エステルは、常套の方法で回収および精製する、ア
セタールおよびケタールは、マーチ(March)、「アド
バンスド・オーガニック・ケミストリー(Advanced Or
ganic Chemistry)」、第2版、マッグロー−ヒル・ブ
ック社(McGraw−Hill Book Company)、810頁に記載の
方法により容易に得られる。アルコール、アルデヒドお
よびケトンは、例えばマッコーミー(McOmie)、プレナ
ン・パブリシング・プレス(Plenum Publishing Pres
s)、1973およびプロテクティング・グループス(Prote
cting Groups)、グリーン(Greene)編、ジョン・ワ
イリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons)、1
981に記載されているような既知の方法で、それぞれエ
ーテルおよびエステル、アセタールまたはケタールを形
成することによって保護し得る。
カップリング反応の前にnの値を高めるためには(そ
のような化合物が市販されていない場合)、Bが−COOH
であるフェニル誘導体を、アルント−アイシュテルト反
応条件下に連続的に処理することによるか、または他の
同族体化方法により同族体化する。BがCOOHではないフ
ェニル誘導体を適当な手段により同族体化してもよい。
次いで、同族体化した酸を、前記のような方法でエステ
ル化し得る。
のような化合物が市販されていない場合)、Bが−COOH
であるフェニル誘導体を、アルント−アイシュテルト反
応条件下に連続的に処理することによるか、または他の
同族体化方法により同族体化する。BがCOOHではないフ
ェニル誘導体を適当な手段により同族体化してもよい。
次いで、同族体化した酸を、前記のような方法でエステ
ル化し得る。
Bが酸基または他の基である式1の化合物を、前記の
ようなアルント−アイシュテルト法または他の方法によ
る同族体化に付すことによっても、nが1〜5の化合物
を得ることができる。
ようなアルント−アイシュテルト法または他の方法によ
る同族体化に付すことによっても、nが1〜5の化合物
を得ることができる。
Aが二重結合を1個またはそれ以上有するアルケニル
基である式1の化合物は、例えば、式3の中間体に必要
な数の二重結合を組み込むことによって、すなわちフェ
ニル核にX′脱離基(好ましくはハロゲン)を有する不
飽和芳香族化合物を中間体(式3)として使用すること
によって合成し得る。具体例は、4−ブロモまたは4−
ヨード−ケイ皮酸エチルエステルである。Aが不飽和炭
素鎖である式3の化合物は通例、有機化学分野において
よく知られた合成経路によって、例えばヴィッティッヒ
反応などの反応によって、またはα−ハロ−フェニルア
ルキルカルボン酸、エステルもしくはカルボキシアルデ
ヒドからハロゲンを脱離して二重結合を導入することに
よって得ることができる。Aが三重(アセチレン)結合
を有する式1の化合物は、対応する中間体(式3)を用
いて合成し得る。そのような中間体は、当分野でよく知
られた反応、例えば対応するフェニル−メチルケトンと
強塩基(例えばリチウムジイソプロピルアミド)との反
応によって得ることができる。
基である式1の化合物は、例えば、式3の中間体に必要
な数の二重結合を組み込むことによって、すなわちフェ
ニル核にX′脱離基(好ましくはハロゲン)を有する不
飽和芳香族化合物を中間体(式3)として使用すること
によって合成し得る。具体例は、4−ブロモまたは4−
ヨード−ケイ皮酸エチルエステルである。Aが不飽和炭
素鎖である式3の化合物は通例、有機化学分野において
よく知られた合成経路によって、例えばヴィッティッヒ
反応などの反応によって、またはα−ハロ−フェニルア
ルキルカルボン酸、エステルもしくはカルボキシアルデ
ヒドからハロゲンを脱離して二重結合を導入することに
よって得ることができる。Aが三重(アセチレン)結合
を有する式1の化合物は、対応する中間体(式3)を用
いて合成し得る。そのような中間体は、当分野でよく知
られた反応、例えば対応するフェニル−メチルケトンと
強塩基(例えばリチウムジイソプロピルアミド)との反
応によって得ることができる。
式1で示される酸および塩は、対応するエステルから
容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化する
ことにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不活性
ガス雰囲気中、室温で、約3モル過剰の塩基(例えば水
酸化カリウム)と共に、式1のエステルをアルカノール
のような極性溶媒に溶解する。この溶液を15〜20時間撹
拌し、冷却し、酸性化し、常套の方法で加水分解物を回
収する。
容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化する
ことにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不活性
ガス雰囲気中、室温で、約3モル過剰の塩基(例えば水
酸化カリウム)と共に、式1のエステルをアルカノール
のような極性溶媒に溶解する。この溶液を15〜20時間撹
拌し、冷却し、酸性化し、常套の方法で加水分解物を回
収する。
アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から、
当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で生成しても
よい。このような化合物を調製する一方法においては、
酸を酸クロリドに変換し、次いで水酸化アンモニウムま
たは適当なアミンで処理する。例えば、酸を塩基のアル
コール溶液、例えばKOH(約10モル%過剰)エタノール
溶液で、室温で約30分間処理する。溶媒を除去し、残渣
をジエチルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジアル
キルホルムアミドで処理し、次いで10倍過剰の塩化オキ
サリルで処理する。これらは、すべて約−10〜+10℃の
中程度の低温で行う。得られた溶液を低温で1〜4時
間、好ましくは2時間撹拌する。溶媒除去によって得ら
れた残渣を不活性溶媒(例えばベンゼン)に溶解し、約
0℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この
混合物を低温で1〜4時間撹拌する。生成物を従来の方
法で回収する。
当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で生成しても
よい。このような化合物を調製する一方法においては、
酸を酸クロリドに変換し、次いで水酸化アンモニウムま
たは適当なアミンで処理する。例えば、酸を塩基のアル
コール溶液、例えばKOH(約10モル%過剰)エタノール
溶液で、室温で約30分間処理する。溶媒を除去し、残渣
をジエチルエーテルのような有機溶媒に溶解し、ジアル
キルホルムアミドで処理し、次いで10倍過剰の塩化オキ
サリルで処理する。これらは、すべて約−10〜+10℃の
中程度の低温で行う。得られた溶液を低温で1〜4時
間、好ましくは2時間撹拌する。溶媒除去によって得ら
れた残渣を不活性溶媒(例えばベンゼン)に溶解し、約
0℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この
混合物を低温で1〜4時間撹拌する。生成物を従来の方
法で回収する。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の
手段によって酸クロリドに変換し[ジェイ・マーチ、
「アドバンスド・オーガニック・ケミストリー」、第2
版、マッグロー−ヒル・ブック社]、次いで酸クロリド
を水素化ホウ素ナトリウムで還元する「マーチ、前掲
書、1124頁]ことによって得られる。また、低温におい
て、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元して
もよい。これらのアルコールを、ウィリアムソン反応条
件下に適当なハロゲン化アルキルでアルキル化すること
によって、対応するエーテルが得られる[マーチ、前掲
書、357頁]。これらのアルコールを、酸触媒またはジ
シクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピ
リジンの存在下に適当な酸と反応させることによって、
エステルに変換し得る。
手段によって酸クロリドに変換し[ジェイ・マーチ、
「アドバンスド・オーガニック・ケミストリー」、第2
版、マッグロー−ヒル・ブック社]、次いで酸クロリド
を水素化ホウ素ナトリウムで還元する「マーチ、前掲
書、1124頁]ことによって得られる。また、低温におい
て、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元して
もよい。これらのアルコールを、ウィリアムソン反応条
件下に適当なハロゲン化アルキルでアルキル化すること
によって、対応するエーテルが得られる[マーチ、前掲
書、357頁]。これらのアルコールを、酸触媒またはジ
シクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピ
リジンの存在下に適当な酸と反応させることによって、
エステルに変換し得る。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン
中のピリジニウムジクロメート[コレイ、イー・ジェイ
(Corey,E.J)、シュミット、ジー(Schmidt,G.)、テ
トラヘドロン・レターズ(Tet.Lett.)、399、1979]ま
たは塩化メチレン中のジメチルスルホキシド/塩化オキ
サリル[オムラ、ケイ(Omura,K.)、スワーン、ディ
(Swern,D.)、テトラヘドロン(Tetrahedron)、197
8、34、1651]を用いて、対応する1級アルコールから
調製することができる。
中のピリジニウムジクロメート[コレイ、イー・ジェイ
(Corey,E.J)、シュミット、ジー(Schmidt,G.)、テ
トラヘドロン・レターズ(Tet.Lett.)、399、1979]ま
たは塩化メチレン中のジメチルスルホキシド/塩化オキ
サリル[オムラ、ケイ(Omura,K.)、スワーン、ディ
(Swern,D.)、テトラヘドロン(Tetrahedron)、197
8、34、1651]を用いて、対応する1級アルコールから
調製することができる。
ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキルグリニヤー
ル試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化すること
によって調製し得る。
ル試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化すること
によって調製し得る。
アセタールまたはケタールは、マーチ、前掲書、810
頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケト
ンから得られる。
頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケト
ンから得られる。
Bが水素である化合物は、ハロゲンがIであることが
好ましい対応するハロゲン化ベンゼン化合物から導かれ
る。
好ましい対応するハロゲン化ベンゼン化合物から導かれ
る。
反応式2について説明すると、3−ブロモフェノー
ル、または4位(パラ位)にアルキル置換基(R3)を有
する3−ブロモフェノール(化合物16)を、適当な置換
アクリル酸から誘導される酸クロリド(化合物6)のよ
うなアシル化剤でアシル化する。反応式2においても、
反応式1と同様に、目的化合物の基R1およびR2は、この
アクリル酸誘導体(化合物6)により導入する。酸クロ
リド(化合物6)によるアシル化は、不活性溶媒(例え
ばテトラヒドロフラン)中、強塩基(例えば水素化ナト
リウム)の存在下に行なうことが好ましい。得られる置
換フェニル−アクリレートは、反応式2中、化合物17と
して示した。
ル、または4位(パラ位)にアルキル置換基(R3)を有
する3−ブロモフェノール(化合物16)を、適当な置換
アクリル酸から誘導される酸クロリド(化合物6)のよ
うなアシル化剤でアシル化する。反応式2においても、
反応式1と同様に、目的化合物の基R1およびR2は、この
アクリル酸誘導体(化合物6)により導入する。酸クロ
リド(化合物6)によるアシル化は、不活性溶媒(例え
ばテトラヒドロフラン)中、強塩基(例えば水素化ナト
リウム)の存在下に行なうことが好ましい。得られる置
換フェニル−アクリレートは、反応式2中、化合物17と
して示した。
置換フェニル−アクリレート(化合物17)は、フリー
デル・クラフツ型反応条件(塩化メチレンのような不活
性溶媒中、AlCl3触媒を使用)下に閉環して、4位にR1
およびR2、(場合により)6位にR3を有する2−オキソ
−7−ブロモ−クロマン化合物(化合物18)とする。反
応式1における2−オキソチオクロマン(化合物8)と
同様に、反応式2の2−オキソクロマン(化合物18)を
グリニヤール試薬との反応に付して、基R4およびR5を導
入する。R4およびR5がメチルである場合、グリニヤール
試薬は、メチルマグネシウムクロリド[テトラヒドロフ
ラン(THF)に溶解したもの]であることが好ましい。
このグリニヤール試薬に、例えば乾燥ジエチルエーテル
のような適当な溶媒中の化合物18の溶液を加える。3級
アルコール側鎖を有するフェノール(クロマン環が開環
している分子)(反応式2中、化合物19)が得られる。
デル・クラフツ型反応条件(塩化メチレンのような不活
性溶媒中、AlCl3触媒を使用)下に閉環して、4位にR1
およびR2、(場合により)6位にR3を有する2−オキソ
−7−ブロモ−クロマン化合物(化合物18)とする。反
応式1における2−オキソチオクロマン(化合物8)と
同様に、反応式2の2−オキソクロマン(化合物18)を
グリニヤール試薬との反応に付して、基R4およびR5を導
入する。R4およびR5がメチルである場合、グリニヤール
試薬は、メチルマグネシウムクロリド[テトラヒドロフ
ラン(THF)に溶解したもの]であることが好ましい。
このグリニヤール試薬に、例えば乾燥ジエチルエーテル
のような適当な溶媒中の化合物18の溶液を加える。3級
アルコール側鎖を有するフェノール(クロマン環が開環
している分子)(反応式2中、化合物19)が得られる。
既に所望の基R1〜R5を有する化合物19を、酸性条件下
で(例えば水性硫酸中で加熱することにより)閉環し
て、クロマン誘導体(化合物20)を得る。アセチレン
(エチン)部分を分子に導入するためには、反応式1の
7−ブロモ−チオクロマン化合物の場合と同様に、ヨウ
化第一銅および適当な触媒[通例、Pd(PQ3)2Cl(Qは
フェニル)]の存在下に、置換7−ブロモ−クロマン
(化合物20)をトリメチルシリルアセチレンと反応させ
る。得られる7−トリメチルシリル−エチニル−クロマ
ンは、反応式2中、化合物21として示した。
で(例えば水性硫酸中で加熱することにより)閉環し
て、クロマン誘導体(化合物20)を得る。アセチレン
(エチン)部分を分子に導入するためには、反応式1の
7−ブロモ−チオクロマン化合物の場合と同様に、ヨウ
化第一銅および適当な触媒[通例、Pd(PQ3)2Cl(Qは
フェニル)]の存在下に、置換7−ブロモ−クロマン
(化合物20)をトリメチルシリルアセチレンと反応させ
る。得られる7−トリメチルシリル−エチニル−クロマ
ンは、反応式2中、化合物21として示した。
反応式1の場合と同様に反応式2においても、塩基性
条件下に7−トリメチルシリルエチニル−クロマン(化
合物21)からトリメチルシリル部分を除去して、環置換
7−エチニルクロマン誘導体(化合物22)を生成する。
条件下に7−トリメチルシリルエチニル−クロマン(化
合物21)からトリメチルシリル部分を除去して、環置換
7−エチニルクロマン誘導体(化合物22)を生成する。
反応式2の説明を続けると、7−エチニルクロマン誘
導体(化合物22)は、7−エチニルチオクロマン(化合
物12)から対応する目的チオクロマン誘導体への変換
(反応式1参照)と同様の合成工程によって、本発明の
目的化合物に変換し得る。すなわち、化合物22を、ヨウ
化第一銅、適当な触媒[通例、Pd(PQ3)2Cl2(Qはフ
ェニルなど)]、および酸受容体(例えばトリエチルア
ミン)の存在下に、試薬X′−Q−A−B(式3;Qはフ
ェニルまたは置換フェニル基)と共に加熱することが好
ましい。このカップリング反応により、反応式1に関し
て説明したのと同様に、目的とするクロマン化合物(化
合物24)が得られるか、または保護、脱保護、エステル
化、同族体化などにより目的化合物に容易に変換できる
ような誘導体が得られる。同族体は、反応式2において
化合物25として示した。
導体(化合物22)は、7−エチニルチオクロマン(化合
物12)から対応する目的チオクロマン誘導体への変換
(反応式1参照)と同様の合成工程によって、本発明の
目的化合物に変換し得る。すなわち、化合物22を、ヨウ
化第一銅、適当な触媒[通例、Pd(PQ3)2Cl2(Qはフ
ェニルなど)]、および酸受容体(例えばトリエチルア
ミン)の存在下に、試薬X′−Q−A−B(式3;Qはフ
ェニルまたは置換フェニル基)と共に加熱することが好
ましい。このカップリング反応により、反応式1に関し
て説明したのと同様に、目的とするクロマン化合物(化
合物24)が得られるか、または保護、脱保護、エステル
化、同族体化などにより目的化合物に容易に変換できる
ような誘導体が得られる。同族体は、反応式2において
化合物25として示した。
また、7−エチニルクロマン化合物(化合物22)を、
まず対応する金属(亜鉛)塩(化合物23)に変換し、次
いで、試薬X′Q−A−B(式3;Qはフェニルまたは置
換フェニル基)とカップリングしてもよい。このカップ
リング反応は、反応式1に関して説明した化合物13と同
様の試薬とのカップリングの場合と同様の条件下に行い
得る。
まず対応する金属(亜鉛)塩(化合物23)に変換し、次
いで、試薬X′Q−A−B(式3;Qはフェニルまたは置
換フェニル基)とカップリングしてもよい。このカップ
リング反応は、反応式1に関して説明した化合物13と同
様の試薬とのカップリングの場合と同様の条件下に行い
得る。
反応式3に関して説明すると、2−オキソ−7−ブロ
モ−チオクロマン(化合物8)をグリニヤール試薬で処
理することによって、R4またはR5の一方の置換基がアル
キルで、他方が水素である置換7−ブロモチオクロマン
(化合物10)を合成することができる。すなわち、反応
式1と同様に、2−オキソ−チオクロマン(化合物8)
を、アルキル置換基R4またはR5を有する過剰のグリニヤ
ール試薬(例えば、R4またはR5がメチルの場合、メチル
マグネシウムブロミド)で処理する。ただし、反応温度
は、比較的低い温度(例えば−14℃)を保つよう調節
し、比較的短時間(0.5時間)反応を行う。このように
調節したグリニヤール反応により、反応式3に示すよう
に、3−ブロモチオフェノールのヘミアセタール誘導体
(化合物26)を生成する。化合物26を酸性条件下に(好
ましくは水性酸中で)加熱することにより、不飽和誘導
体(化合物27)に変換する。化合物27を、パラジウムス
ルフィド/カーボン触媒の存在下に、加圧下(約30ps
i)に水素化することによって、還元する。R1、R2、
R3、R4およびR5として所望の水素およびアルキル置換基
(R4およびR5の一方は水素)を有する7−ブロモチオク
ロマン(化合物10)が得られる。
モ−チオクロマン(化合物8)をグリニヤール試薬で処
理することによって、R4またはR5の一方の置換基がアル
キルで、他方が水素である置換7−ブロモチオクロマン
(化合物10)を合成することができる。すなわち、反応
式1と同様に、2−オキソ−チオクロマン(化合物8)
を、アルキル置換基R4またはR5を有する過剰のグリニヤ
ール試薬(例えば、R4またはR5がメチルの場合、メチル
マグネシウムブロミド)で処理する。ただし、反応温度
は、比較的低い温度(例えば−14℃)を保つよう調節
し、比較的短時間(0.5時間)反応を行う。このように
調節したグリニヤール反応により、反応式3に示すよう
に、3−ブロモチオフェノールのヘミアセタール誘導体
(化合物26)を生成する。化合物26を酸性条件下に(好
ましくは水性酸中で)加熱することにより、不飽和誘導
体(化合物27)に変換する。化合物27を、パラジウムス
ルフィド/カーボン触媒の存在下に、加圧下(約30ps
i)に水素化することによって、還元する。R1、R2、
R3、R4およびR5として所望の水素およびアルキル置換基
(R4およびR5の一方は水素)を有する7−ブロモチオク
ロマン(化合物10)が得られる。
R4およびR5置換基がいずれもアルキルであるが、相互
に同じ基ではない反応式4の7−ブロモ−チオクロマン
(化合物10)を得るためには、反応式4に示すように、
ヘミアセタール誘導体(化合物26)に、先に使用したの
とは異なるグリニヤール試薬を作用させる。このグリニ
ヤール反応においては、チオクロマン環を開環して、3
−ブロモ−チオフェノールの3級アルコール誘導体(化
合物9)を生成する。所望のR1、R2、R3、R4およびR5置
換基を有するチオフェノール誘導体(化合物9)の閉環
は、酸性条件下に加熱することによって、好ましくは水
性酸と共に加熱することによって行う。R1、R2、R3、R4
およびR5として所望のアルキルおよび水素置換基を有す
る7−ブロモチオクロマン(化合物10)が得られる。
に同じ基ではない反応式4の7−ブロモ−チオクロマン
(化合物10)を得るためには、反応式4に示すように、
ヘミアセタール誘導体(化合物26)に、先に使用したの
とは異なるグリニヤール試薬を作用させる。このグリニ
ヤール反応においては、チオクロマン環を開環して、3
−ブロモ−チオフェノールの3級アルコール誘導体(化
合物9)を生成する。所望のR1、R2、R3、R4およびR5置
換基を有するチオフェノール誘導体(化合物9)の閉環
は、酸性条件下に加熱することによって、好ましくは水
性酸と共に加熱することによって行う。R1、R2、R3、R4
およびR5として所望のアルキルおよび水素置換基を有す
る7−ブロモチオクロマン(化合物10)が得られる。
反応式5においては、反応式3と同様に、R4およびR5
置換基の一方がアルキル、他方が水素である、反応式3
において対応する2−オキソ−チオ−クロマン(化合物
8)と同様に、反応式5の2−オキソ−クロマン(化合
物18)をグリニヤール試薬で処理して、R4およびR5置換
基を導入する。温度と時間を調節して、反応式5に示す
ようにヘミアセタール誘導体(化合物28)を単離するこ
とができる。酸性条件下に(例えば水性酸中で加熱する
ことにより)、ヘミアセタール(化合物28)を閉環し
て、対応する不飽和誘導体(化合物29)を生成する。次
いで、反応式3の化合物26の還元と同様の条件を用い
て、または、より一般的な還元方法によって、不飽和誘
導体を還元し得る。得られるクロマン誘導体は、反応式
5の化合物20である。
置換基の一方がアルキル、他方が水素である、反応式3
において対応する2−オキソ−チオ−クロマン(化合物
8)と同様に、反応式5の2−オキソ−クロマン(化合
物18)をグリニヤール試薬で処理して、R4およびR5置換
基を導入する。温度と時間を調節して、反応式5に示す
ようにヘミアセタール誘導体(化合物28)を単離するこ
とができる。酸性条件下に(例えば水性酸中で加熱する
ことにより)、ヘミアセタール(化合物28)を閉環し
て、対応する不飽和誘導体(化合物29)を生成する。次
いで、反応式3の化合物26の還元と同様の条件を用い
て、または、より一般的な還元方法によって、不飽和誘
導体を還元し得る。得られるクロマン誘導体は、反応式
5の化合物20である。
反応式6の化合物20においては、R4もR5もアルキルで
あるが、同じ基ではない。化合物28に、先に使用したの
とは異なるグリニヤール試薬を作用させることにより、
R4およびR5アルキル置換基を導入して、3級アルコール
(化合物19)を生成する。所望のR1、R2、R3、R4および
R5置換基を有する3級アルコール(化合物19)を、前記
と同様に酸性条件下に閉環して、クロマン誘導体(化合
物20)を得る。
あるが、同じ基ではない。化合物28に、先に使用したの
とは異なるグリニヤール試薬を作用させることにより、
R4およびR5アルキル置換基を導入して、3級アルコール
(化合物19)を生成する。所望のR1、R2、R3、R4および
R5置換基を有する3級アルコール(化合物19)を、前記
と同様に酸性条件下に閉環して、クロマン誘導体(化合
物20)を得る。
R4およびR5置換基の一方がアルキルで、他方が水素で
ある最終アセチレン生成物、またはR4およびR5置換基が
いずれもアルキルであるが、相互に同じ基ではない最終
生成物を得るためには、化合物10および20を、反応式1
および反応式2に示したものと実質的に同様の反応手順
に付す。
ある最終アセチレン生成物、またはR4およびR5置換基が
いずれもアルキルであるが、相互に同じ基ではない最終
生成物を得るためには、化合物10および20を、反応式1
および反応式2に示したものと実質的に同様の反応手順
に付す。
反応式7は、X=Sで、R4およびR5の両方が水素であ
る式1の化合物の合成例を示す。
る式1の化合物の合成例を示す。
反応式7に関して説明すると、3−ブロモチオフェノ
ール(化合物5)(4位においてアルキル置換していて
もよい)を、化合物30でアルキル化する。得られる3−
ブロモフェニルスルフィド(化合物31)を、五酸化リン
およびリン酸の存在下、ベンゼンまたはトルエンのよう
な不活性溶媒中で還流することにより、フリーデル・ク
ラフツ(など)の条件下に閉環する。反応式7に従って
得られるチオクロマン(化合物10)は、R4およびR5とし
て水素を有し、この反応式において好ましくは、R1およ
びR2はメチルで、R3は水素である。
ール(化合物5)(4位においてアルキル置換していて
もよい)を、化合物30でアルキル化する。得られる3−
ブロモフェニルスルフィド(化合物31)を、五酸化リン
およびリン酸の存在下、ベンゼンまたはトルエンのよう
な不活性溶媒中で還流することにより、フリーデル・ク
ラフツ(など)の条件下に閉環する。反応式7に従って
得られるチオクロマン(化合物10)は、R4およびR5とし
て水素を有し、この反応式において好ましくは、R1およ
びR2はメチルで、R3は水素である。
アセチレン(エチン)部分を分子に導入するには、ヨ
ウ化第一銅および適当な触媒[通例、Pd(PQ3)2Cl
2(Qはフェニル)]の存在下に、置換7−ブロモチオ
クロマン(化合物10)をトリメチルシリルアセチレンと
反応させる。この反応は通例、密閉管中で、ビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド触媒、
酸受容体(例えばトリエチルアミン)の存在下に、不活
性ガス(アルゴン)雰囲気中で加熱することによって行
う。得られる7−トリメチルシリルエチニルチオクロマ
ンは、反応式7中に化合物11として示した。
ウ化第一銅および適当な触媒[通例、Pd(PQ3)2Cl
2(Qはフェニル)]の存在下に、置換7−ブロモチオ
クロマン(化合物10)をトリメチルシリルアセチレンと
反応させる。この反応は通例、密閉管中で、ビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド触媒、
酸受容体(例えばトリエチルアミン)の存在下に、不活
性ガス(アルゴン)雰囲気中で加熱することによって行
う。得られる7−トリメチルシリルエチニルチオクロマ
ンは、反応式7中に化合物11として示した。
反応式7に更に示すように、次の工程では、7−トリ
メチルシリルエチニルチオクロマン(化合物11)からト
リメチルシリル部分を除去して、環置換7−エチニルチ
オクロマン誘導体(化合物12)を得る。この反応は、塩
基性条件下に、好ましくは不活性ガス雰囲気中で行う。
メチルシリルエチニルチオクロマン(化合物11)からト
リメチルシリル部分を除去して、環置換7−エチニルチ
オクロマン誘導体(化合物12)を得る。この反応は、塩
基性条件下に、好ましくは不活性ガス雰囲気中で行う。
7−エチニル−チオクロマン(化合物12)は、反応式
1のカップリング反応にそのまま使用し得るか、または
カップリングの前に前記のように対応するZnCl塩に変換
し得る。
1のカップリング反応にそのまま使用し得るか、または
カップリングの前に前記のように対応するZnCl塩に変換
し得る。
X=Oで、R4およびR5がHである式1の化合物(すな
わち、4位および場合によっては6位で置換したクロマ
ン)は、反応式8に示すように合成し得る。
わち、4位および場合によっては6位で置換したクロマ
ン)は、反応式8に示すように合成し得る。
反応式8において、R1およびR2は水素または炭素数1
〜6の低級アルキルであり、R3は式1に関して定義した
ものと同意義である。
〜6の低級アルキルであり、R3は式1に関して定義した
ものと同意義である。
反応式2の2−オキソ−クロマン(化合物18)を水素
化アルミニウムリチウム(または同様の還元剤)で還元
して、ジオール(化合物32)を得る。化合物32の1級水
酸基をフェノール性水酸基よりも選択的にメシル化し、
次いでメシレート基を塩基性条件下に分子内置換して、
所望のアルキル置換基R1およびR2を有し、R4およびR5は
いずれも水素である7−ブロモ−クロマン誘導体(化合
物20)を得る。対応するチオクロマン化合物に関する反
応式7に記載の反応工程と同様にして、4,4−ジ置換
(および場合によっては6−置換)クロマン(化合物2
0)に、アセチレン(エチン)基を導入する。
化アルミニウムリチウム(または同様の還元剤)で還元
して、ジオール(化合物32)を得る。化合物32の1級水
酸基をフェノール性水酸基よりも選択的にメシル化し、
次いでメシレート基を塩基性条件下に分子内置換して、
所望のアルキル置換基R1およびR2を有し、R4およびR5は
いずれも水素である7−ブロモ−クロマン誘導体(化合
物20)を得る。対応するチオクロマン化合物に関する反
応式7に記載の反応工程と同様にして、4,4−ジ置換
(および場合によっては6−置換)クロマン(化合物2
0)に、アセチレン(エチン)基を導入する。
反応式8に更に示すように、反応式7に示す反応経路
と同様に、塩基性条件下に、好ましくは不活性ガス雰囲
気中で、7−トリメチルシリル−エチニル−チオクロマ
ン(化合物21)からトリメチルシリル部分を除去する。
と同様に、塩基性条件下に、好ましくは不活性ガス雰囲
気中で、7−トリメチルシリル−エチニル−チオクロマ
ン(化合物21)からトリメチルシリル部分を除去する。
7−エチニル−チオクロマン(化合物22)は、反応式
2のカップリング反応にそのまま使用し得るか、または
カップリングの前に前記のように対応するZnCl塩に変換
し得る。
2のカップリング反応にそのまま使用し得るか、または
カップリングの前に前記のように対応するZnCl塩に変換
し得る。
本発明の好ましい態様を次に示す。
1.請求項1記載の化合物。
2.XはSである上記第1項記載の化合物。
3.Aは(CH2)nであり、nは0、1または2である上記
第2項記載の化合物。
第2項記載の化合物。
4.BはCOOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、またはC
OOR8もしくはCONR9R10である上記第3項記載の化合物。
OOR8もしくはCONR9R10である上記第3項記載の化合物。
5.R4はHであり、R5は低級アルキルである上記第3項記
載の化合物。
載の化合物。
6.R4はR5と同じアルキル基である上記第3項記載の化合
物。
物。
7.R4は低級アルキル、R5も低級アルキルであるが、R4と
R5とは異なる上記第3項記載の化合物。
R5とは異なる上記第3項記載の化合物。
8.R4およびR5はいずれも水素である上記第3項記載の化
合物。
合物。
9.XはOである上記第1項記載の化合物。
10.Aは(CH2)nであり、nは0、1または2である上
記第9項記載の化合物。
記第9項記載の化合物。
11.BはCOOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、または
COOR8もしくはあCONR9R10である上記第10項記載の化合
物。
COOR8もしくはあCONR9R10である上記第10項記載の化合
物。
12.R4はHであり、R5は低級アルキルである上記第10項
記載の化合物。
記載の化合物。
13.R4は低級アルキル、R5も低級アルキルであるが、R4
とR5とは異なる上記第10項記載の化合物。
とR5とは異なる上記第10項記載の化合物。
14.R4はR5と同じアルキル基である上記第10項記載の化
合物。
合物。
15.R4およびR5はいずれもHである上記第10項記載の化
合物。
合物。
16.請求項2記載の薬剤組成物。
17.式: [式中、R1〜R5はそれぞれ水素または低級アルキルであ
り; Aは炭素数2〜6の低級分枝鎖アルキル、炭素数3〜6
のシクロアルキル、炭素数2〜6/二重結合数1または2
のアルケニル、炭素数2〜6/三重結合数1または2のア
ルキニル、(CH2)n(nは0〜5の整数)であり; Bは水素、COOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、CO
OR8、CONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、C
H(OR12)2、CHOR13O、COR″、CR″(OR12)2、また
はCR″OR13O(R″は炭素数1〜5のアルキル、シクロ
アルキルまたはアルケニル基であり、R8は炭素数1〜10
のアルキル基、炭素数5〜10のシクロアルキル基、フェ
ニルまたは低級アルキルフェニルであり、R9およびR10
はそれぞれ水素、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数5
〜10のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキル
フェニルであり、R11は低級アルキル、フェニルまたは
低級アルキルフェニルであり、R12は低級アルキルであ
り、R13は炭素数2〜5の2価アルキル基である)であ
る。] で示される化合物。
り; Aは炭素数2〜6の低級分枝鎖アルキル、炭素数3〜6
のシクロアルキル、炭素数2〜6/二重結合数1または2
のアルケニル、炭素数2〜6/三重結合数1または2のア
ルキニル、(CH2)n(nは0〜5の整数)であり; Bは水素、COOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、CO
OR8、CONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、C
H(OR12)2、CHOR13O、COR″、CR″(OR12)2、また
はCR″OR13O(R″は炭素数1〜5のアルキル、シクロ
アルキルまたはアルケニル基であり、R8は炭素数1〜10
のアルキル基、炭素数5〜10のシクロアルキル基、フェ
ニルまたは低級アルキルフェニルであり、R9およびR10
はそれぞれ水素、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数5
〜10のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキル
フェニルであり、R11は低級アルキル、フェニルまたは
低級アルキルフェニルであり、R12は低級アルキルであ
り、R13は炭素数2〜5の2価アルキル基である)であ
る。] で示される化合物。
18.Aは(CH2)nであり、nは0である上記第17項記載
の化合物。
の化合物。
19.BはCOOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、または
COOR8もしくはCONR9R10である上記第17項記載の化合
物。
COOR8もしくはCONR9R10である上記第17項記載の化合
物。
20.R1〜R5はそれぞれHまたはメチルである上記第19項
記載の化合物。
記載の化合物。
21.BはCOOC2H5である上記第20項記載の化合物。
22.R3はHであり、R1、R2、R4およびR5はメチルである
上記第21項記載の化合物。
上記第21項記載の化合物。
23.R1、R2はメチルであり、R3、R4およびR5は水素であ
る上記第21項記載の化合物。
る上記第21項記載の化合物。
24.BはCOOHである上記第20項記載の化合物。
25.R3はHであり、R1、R2、R4およびR5はメチルである
上記第24項記載の化合物。
上記第24項記載の化合物。
26.R1およびR2はメチルであり、R3、R4およびR5はHで
ある上記第24項記載の化合物。
ある上記第24項記載の化合物。
27.BはCOOHまたは薬学的に許容し得るその塩であり、
R1、R2はメチルであり、R3、R4およびR5は水素である上
記第19項記載の化合物。
R1、R2はメチルであり、R3、R4およびR5は水素である上
記第19項記載の化合物。
28.式: [式中、R1〜R5は水素または低級アルキルであり; Aは炭素数2〜6の低級分枝鎖アルキル、炭素数3〜6
のシクロアルキル、炭素数2〜6/二重結合数1また2の
アルケニル、炭素数2〜6/三重結合数1または2のアル
キニル、(CH2)n(nは0〜5の整数)であり; Bは水素、COOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、CO
OR8、CONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、C
H(OR12)2、CHOR13O、−COR″、CR″(OR12)2、ま
たはCR″OR13O(R″は炭素数1〜5のアルキル、シク
ロアルキルまたはアルケニル基であり、R8は炭素数1〜
10のアルキル基、炭素数5〜10のシクロアルキル基、フ
ェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R9およびR
10はそれぞれ水素、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数
5〜10のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキ
ルフェニルであり、R11は低級アルキル、フェニルまた
は低級アルキルフェニルであり、R12は低級アルキルで
あり、R13は炭素数2〜5の2価アルキル基である)で
ある。] で示される化合物。
のシクロアルキル、炭素数2〜6/二重結合数1また2の
アルケニル、炭素数2〜6/三重結合数1または2のアル
キニル、(CH2)n(nは0〜5の整数)であり; Bは水素、COOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、CO
OR8、CONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、C
H(OR12)2、CHOR13O、−COR″、CR″(OR12)2、ま
たはCR″OR13O(R″は炭素数1〜5のアルキル、シク
ロアルキルまたはアルケニル基であり、R8は炭素数1〜
10のアルキル基、炭素数5〜10のシクロアルキル基、フ
ェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R9およびR
10はそれぞれ水素、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数
5〜10のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキ
ルフェニルであり、R11は低級アルキル、フェニルまた
は低級アルキルフェニルであり、R12は低級アルキルで
あり、R13は炭素数2〜5の2価アルキル基である)で
ある。] で示される化合物。
29.Aは(CH2)nであり、nは0である上記第28項記載
の化合物。
の化合物。
30.BはCOOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、または
COOR8もしくはCONR9R10である上記第29項記載の化合
物。
COOR8もしくはCONR9R10である上記第29項記載の化合
物。
31.BはCOOC2H5である上記第30項記載の化合物。
32.R3は水素であり、R1、R2、R4およびR5はメチルであ
る上記第31項記載の化合物。
る上記第31項記載の化合物。
33.BはCOOHである上記第30項記載の化合物。
34.R3は水素であり、R1、R2、R4およびR5はメチルであ
る上記第33項記載の化合物。
る上記第33項記載の化合物。
実施例 S−(3−ブロモフェニル)3,3−ジメチルチオアクリ
レート(化合物33) アルゴン雰囲気中、乾燥THF50ml中の水素化ナトリウ
ム(鉱油中60%懸濁液)4.5g(112.5ミリモル)の氷冷
溶液に、乾燥THF80ml中の3−ブロモチオフェノール20g
(105.8ミリモル)溶液をゆっくり加えた。混合物を0
℃で30分間撹拌後、乾燥THF30ml中のジメチルアクリロ
イルクロリド14g(118ミリモル)溶液で処理した。反応
混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を、氷酢酸
5mlを含む水300mlに注ぎ、有機相を分離した。水相をエ
ーテル2×200mlで抽出した。有機抽出物を合し、水100
mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液100mlで洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球管
(kugelrohr)蒸留して、標記化合物を淡黄色油状物と
して得た。
レート(化合物33) アルゴン雰囲気中、乾燥THF50ml中の水素化ナトリウ
ム(鉱油中60%懸濁液)4.5g(112.5ミリモル)の氷冷
溶液に、乾燥THF80ml中の3−ブロモチオフェノール20g
(105.8ミリモル)溶液をゆっくり加えた。混合物を0
℃で30分間撹拌後、乾燥THF30ml中のジメチルアクリロ
イルクロリド14g(118ミリモル)溶液で処理した。反応
混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を、氷酢酸
5mlを含む水300mlに注ぎ、有機相を分離した。水相をエ
ーテル2×200mlで抽出した。有機抽出物を合し、水100
mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液100mlで洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球管
(kugelrohr)蒸留して、標記化合物を淡黄色油状物と
して得た。
PNMR(CDCl3):δ1.90(3H、s)、2.14(3H、
s)、6.04(1H、s)、7.26(1H、t、J−7.8Hz)、
7.36(1H、d、J−4Hz)、7.5(1H、dd、J−7.8Hz、
J−1.7Hz)、7.59(1H、d、J−1.7Hz)。
s)、6.04(1H、s)、7.26(1H、t、J−7.8Hz)、
7.36(1H、d、J−4Hz)、7.5(1H、dd、J−7.8Hz、
J−1.7Hz)、7.59(1H、d、J−1.7Hz)。
4,4−ジメチル−7−ブロモ−2−オキソ−チオクロマ
ン(化合物34) 塩化メチレン250ml中の塩化アルミニウム20g(150ミ
リモル)氷冷懸濁液を撹拌したものに、塩化メチレン10
0ml中のS−(3−ブロモフェニル)3,3−ジメチル−チ
オアクリレート(化合物33)17g(89.5ミリモル)溶液
を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌後、氷/ブラ
イン混合物200mlに注いだ。有機相を分離し、水相をエ
ーテル150mlで抽出した。有機抽出物を合し、水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(シリカ;2%酢酸エチル/ヘキサン)
により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
ン(化合物34) 塩化メチレン250ml中の塩化アルミニウム20g(150ミ
リモル)氷冷懸濁液を撹拌したものに、塩化メチレン10
0ml中のS−(3−ブロモフェニル)3,3−ジメチル−チ
オアクリレート(化合物33)17g(89.5ミリモル)溶液
を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌後、氷/ブラ
イン混合物200mlに注いだ。有機相を分離し、水相をエ
ーテル150mlで抽出した。有機抽出物を合し、水および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー(シリカ;2%酢酸エチル/ヘキサン)
により精製して、標記化合物を白色固体として得た。
PNMR(CDCl3):δ1.38(6H、s)、2.65(2H、
s)、7.33(3H、s)。
s)、7.33(3H、s)。
5−ブロモ−2−(1,1,3−トリメチル−3−ヒドロキ
シブチル)−チオフェノール(化合物35) 塩化セリウム(135℃で2日間減圧乾燥したもの)132
g(354.3ミリモル)に乾燥THF200mlを加え、その懸濁液
を室温で20時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に
冷却し、THF中の3.0Mメチルマグネシウムクロリド溶液1
03ml(309ミリモル)で処理した。混合物を室温で4時
間撹拌し、0℃に冷却し、乾燥THF60ml中の4,4−ジメチ
ル−7−ブロモ−2−オキソ−チオクロマン(化合物3
4)9.6g(35.4ミリモル)の溶液で処理した。反応混合
物を室温で18時間撹拌後、硫酸2mlを含有する氷200mlに
注いだ。混合物をエーテル500mlで抽出した。エーテル
抽出物を合し、水300mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液3
00mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
除去して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
シブチル)−チオフェノール(化合物35) 塩化セリウム(135℃で2日間減圧乾燥したもの)132
g(354.3ミリモル)に乾燥THF200mlを加え、その懸濁液
を室温で20時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に
冷却し、THF中の3.0Mメチルマグネシウムクロリド溶液1
03ml(309ミリモル)で処理した。混合物を室温で4時
間撹拌し、0℃に冷却し、乾燥THF60ml中の4,4−ジメチ
ル−7−ブロモ−2−オキソ−チオクロマン(化合物3
4)9.6g(35.4ミリモル)の溶液で処理した。反応混合
物を室温で18時間撹拌後、硫酸2mlを含有する氷200mlに
注いだ。混合物をエーテル500mlで抽出した。エーテル
抽出物を合し、水300mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液3
00mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
除去して、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
PNMR(CDCl3):δ1.08(6H、s)、1.54(6H、
s)、2.31(2H、s)、7.24(1H、dd、J−8.5Hz、J
−2Hz)、7.30(1H、d、J−8.5Hz)、7.34(1H、d、
J−2Hz)。
s)、2.31(2H、s)、7.24(1H、dd、J−8.5Hz、J
−2Hz)、7.30(1H、d、J−8.5Hz)、7.34(1H、d、
J−2Hz)。
2,2,4,4−テトラメチル−7−ブロモチオクロマン(化
合物36) 5−ブロモ−2−(1,1,3−トリメチル−3−ヒドロ
キシブチル)チオフェノール(化合物35)10g(33ミリ
モル)と20%硫酸100mlとの混合物を、48時間加熱還流
した。この混合物を室温に冷却し、エーテル2×50mlで
抽出した。エーテル抽出物を合し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液25mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液25mlで洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ;2%
酢酸エチル/ヘキサン)および次いで球管蒸留により精
製して、標記化合物を透明油状物として得た。
合物36) 5−ブロモ−2−(1,1,3−トリメチル−3−ヒドロ
キシブチル)チオフェノール(化合物35)10g(33ミリ
モル)と20%硫酸100mlとの混合物を、48時間加熱還流
した。この混合物を室温に冷却し、エーテル2×50mlで
抽出した。エーテル抽出物を合し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液25mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液25mlで洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカ;2%
酢酸エチル/ヘキサン)および次いで球管蒸留により精
製して、標記化合物を透明油状物として得た。
PNMR(CDCl3):δ1.810(6H、s)、1.282(6H、
s)、1.234(2H、s)、7.047(1H、dd、J−2Hz、J
−8.8Hz)、7.114(1H、d、J−8.8Hz)、7.16(1H、
d、J−2Hz)。
s)、1.234(2H、s)、7.047(1H、dd、J−2Hz、J
−8.8Hz)、7.114(1H、d、J−8.8Hz)、7.16(1H、
d、J−2Hz)。
2,2,4,4−テトラメチル−7−トリメチルシリルエチニ
ル−チオクロマン(化合物37) 2,2,4,4−テトラメチル−7−ブロモチオクロマン
(化合物36)3g(10.5ミリモル)と、トリメチルシリル
アセチレン5.16g(52.6ミリモル)とのトエチルアミン5
ml中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気中で脱気
した。次いで窒素雰囲気中で混合物を、ヨウ化第一銅18
4mg(0.966ミリモル)とビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(II)クロリド368mg(0.524ミリモル)
とで処理し、反応混合物を再度脱気し、窒素雰囲気下に
管を密封した、混合物を60℃で24時間加熱し、室温に冷
却した後、セライトで濾過した。溶媒を減圧除去し、残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ:100
%ヘキサン)で精製して、標記化合物を淡黄色固体とし
て得た。
ル−チオクロマン(化合物37) 2,2,4,4−テトラメチル−7−ブロモチオクロマン
(化合物36)3g(10.5ミリモル)と、トリメチルシリル
アセチレン5.16g(52.6ミリモル)とのトエチルアミン5
ml中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気中で脱気
した。次いで窒素雰囲気中で混合物を、ヨウ化第一銅18
4mg(0.966ミリモル)とビス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(II)クロリド368mg(0.524ミリモル)
とで処理し、反応混合物を再度脱気し、窒素雰囲気下に
管を密封した、混合物を60℃で24時間加熱し、室温に冷
却した後、セライトで濾過した。溶媒を減圧除去し、残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ:100
%ヘキサン)で精製して、標記化合物を淡黄色固体とし
て得た。
PNMR(CDCl3):δ0.22(9H、s)、1.35(6H、
s)、1.38(6H、s)、1.93(2H、s)、7.16(1H、d
d、J−8.1Hz、J−1.74Hz)、7.24(1H、d、J−17.4
Hz)、7.30(1H、J−8.1Hz)。
s)、1.38(6H、s)、1.93(2H、s)、7.16(1H、d
d、J−8.1Hz、J−1.74Hz)、7.24(1H、d、J−17.4
Hz)、7.30(1H、J−8.1Hz)。
2,2,4,4−テトラメチル−7−エチニル−チオクロマン
(化合物38) イソプロパノール3ml中の2,2,4,4−テトラメチル7−
トリメチルシリルエチニルチオクロマン(化合物37)1.
04g(3.4ミリモル)溶液に、KOHエタノール溶液5mlを加
えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した後、アルコー
ルを減圧除去した。残渣をエーテル(20ml)で抽出し、
合したエーテル相を、水(15ml)および飽和塩化ナトリ
ウム溶液(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留により精製し
て、標記化合物を透明油状物として得た。
(化合物38) イソプロパノール3ml中の2,2,4,4−テトラメチル7−
トリメチルシリルエチニルチオクロマン(化合物37)1.
04g(3.4ミリモル)溶液に、KOHエタノール溶液5mlを加
えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した後、アルコー
ルを減圧除去した。残渣をエーテル(20ml)で抽出し、
合したエーテル相を、水(15ml)および飽和塩化ナトリ
ウム溶液(20ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留により精製し
て、標記化合物を透明油状物として得た。
PNMR(CDCl3):δ1.38(6H、s)、1.42(6H、
s)、1.95(2H、s)、3.02(1H、s)、7.20(1H、d
d、J−8.1Hz、J−2.1Hz)、7.29(1H、d、J−2.1H
z)、7.34(1H、d、J−8.1Hz)。
s)、1.95(2H、s)、3.02(1H、s)、7.20(1H、d
d、J−8.1Hz、J−2.1Hz)、7.29(1H、d、J−2.1H
z)、7.34(1H、d、J−8.1Hz)。
エチル4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−チオクロマ
ニル)エチニル−ベンゾエート(化合物3) 2,2,4,4−テトラメチル−7−エチニル−チオクロマ
ン(化合物38)390mg(1.7ミリモル)とエチル4−ヨー
ドベンゾエート552mg(2.0ミリモル)との、トリエチル
アミン3ml中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気
中で0.25時間脱気した。混合物を窒素雰囲気中で、ビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
18mg(0.256ミリモル)と、ヨウ化第一銅8mg(0.042ミ
リモル)とで処理し、5分間撹拌した。混合物を再度、
同量のビィス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(II)クロリドおよびヨウ化第一銅で処理し、混合物を
再度脱気した。次いで管を密封し、反応混合物を45℃に
70時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物をセラ
イトで濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(シリカ;1%酢酸エチル/ヘ
キサン)により精製して、標記化合物を白色固体として
得た。
ニル)エチニル−ベンゾエート(化合物3) 2,2,4,4−テトラメチル−7−エチニル−チオクロマ
ン(化合物38)390mg(1.7ミリモル)とエチル4−ヨー
ドベンゾエート552mg(2.0ミリモル)との、トリエチル
アミン3ml中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気
中で0.25時間脱気した。混合物を窒素雰囲気中で、ビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド
18mg(0.256ミリモル)と、ヨウ化第一銅8mg(0.042ミ
リモル)とで処理し、5分間撹拌した。混合物を再度、
同量のビィス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(II)クロリドおよびヨウ化第一銅で処理し、混合物を
再度脱気した。次いで管を密封し、反応混合物を45℃に
70時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物をセラ
イトで濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(シリカ;1%酢酸エチル/ヘ
キサン)により精製して、標記化合物を白色固体として
得た。
PMR(CDCl3):δ1.37−1.43(15H、m)、1.96(2
H、s)、4.39(2H、q、J−7.0Hz)、7.26(1H、dd、
J−8.2Hz、J−1.8Hz)、7.34(1H、d、J−1.8H
z)、7.37(1H、d、J−8.2Hz)、7.56(2H、d、J−
8.0Hz)、8.02(2H、d、J−8.0Hz)。
H、s)、4.39(2H、q、J−7.0Hz)、7.26(1H、dd、
J−8.2Hz、J−1.8Hz)、7.34(1H、d、J−1.8H
z)、7.37(1H、d、J−8.2Hz)、7.56(2H、d、J−
8.0Hz)、8.02(2H、d、J−8.0Hz)。
3−ブロモフェニル3,3−ジメチルアクリレート(化合
物39) 乾燥THF50ml中の水素化ナトリウム(鉱油中60%)4g
(100ミリモル)の氷冷懸濁液に、乾燥THF25ml中の3−
ブロモフェノール15.7g(90.7ミリモル)溶液を滴下し
た。混合物を0℃で0.5時間撹拌後、乾燥THF30ml中のジ
メチルアクリロイルクロリド10.65g(90.0ミリモル)溶
液で処理した。混合物を室温に昇温させ、24時間撹拌し
た。反応混合物を、氷酢酸3mlを含む氷水200mlに注い
だ。混合物をエーテル2×250mlで抽出し、合したエー
テル抽出物を水200mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液100
mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除
去し、残渣を球管蒸留により精製して、標記化合物を透
明油状物として得た。
物39) 乾燥THF50ml中の水素化ナトリウム(鉱油中60%)4g
(100ミリモル)の氷冷懸濁液に、乾燥THF25ml中の3−
ブロモフェノール15.7g(90.7ミリモル)溶液を滴下し
た。混合物を0℃で0.5時間撹拌後、乾燥THF30ml中のジ
メチルアクリロイルクロリド10.65g(90.0ミリモル)溶
液で処理した。混合物を室温に昇温させ、24時間撹拌し
た。反応混合物を、氷酢酸3mlを含む氷水200mlに注い
だ。混合物をエーテル2×250mlで抽出し、合したエー
テル抽出物を水200mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液100
mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除
去し、残渣を球管蒸留により精製して、標記化合物を透
明油状物として得た。
PMR(CDCl3):δ2.02(3H、s)、2.28(3H、s)、
5.94(1H、ブロードs)、7.06−7.12(1H、m)、7.28
(1H、t、J−8.0Hz)、7.34(1H、t、J−2.0Hz)、
7.37−7.42(1H、m)。
5.94(1H、ブロードs)、7.06−7.12(1H、m)、7.28
(1H、t、J−8.0Hz)、7.34(1H、t、J−2.0Hz)、
7.37−7.42(1H、m)。
3−ブロモ−2−(1,1,3−トリメチル−3−ヒドロキ
シブチル)フェノール(化合物41) 塩化メチレン200ml中の塩化アルミニウム21g(158ミ
リモル)の氷冷懸濁液に、塩化メチレン100ml中の5−
ブロモ−フェニル3,3−ジメチルアクリレート(化合物3
9)23.74g(93.1ミリモル)溶液を、撹拌しながらゆっ
くりと加えた。混合物を室温に昇温させ、52時間撹拌し
た。混合物を、氷/ブライン混合物に注ぎ、有機相を分
離した。水相をエーテル2×100mlで抽出した。有機抽
出物を合し、水2×250mlおよび飽和塩化ナトリウム溶
液50mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(シリカ;5%酢酸エチル/ヘキサン)によりある程度精
製して、純粋ではない4,4−ジメチル−7−ブロモ−2
−オキソクロマン(化合物40)を黄色油状物として得、
これを更に精製することなく、次の工程に使用した。ア
ルゴン雰囲気中で、乾燥THF200ml中の不純4,4−ジメチ
ル−7−ブロモ−2−オキソクロマン(化合物40)10g
の氷冷溶液に、THF中の3.0Mメチルマグネシウムクロリ
ド39.2ml(117.6ミリモル)を加えた。反応混合物を室
温に昇温させ、5時間撹拌した。反応混合物を硫酸2ml
を含む氷水に注ぎ、有機相を分離した。水相をエーテル
200mlで抽出した。有機抽出物を合し、水200mlおよびブ
ライン200mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(シリカ;10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し
て標記化合物を淡黄色油状物として得た。
シブチル)フェノール(化合物41) 塩化メチレン200ml中の塩化アルミニウム21g(158ミ
リモル)の氷冷懸濁液に、塩化メチレン100ml中の5−
ブロモ−フェニル3,3−ジメチルアクリレート(化合物3
9)23.74g(93.1ミリモル)溶液を、撹拌しながらゆっ
くりと加えた。混合物を室温に昇温させ、52時間撹拌し
た。混合物を、氷/ブライン混合物に注ぎ、有機相を分
離した。水相をエーテル2×100mlで抽出した。有機抽
出物を合し、水2×250mlおよび飽和塩化ナトリウム溶
液50mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(シリカ;5%酢酸エチル/ヘキサン)によりある程度精
製して、純粋ではない4,4−ジメチル−7−ブロモ−2
−オキソクロマン(化合物40)を黄色油状物として得、
これを更に精製することなく、次の工程に使用した。ア
ルゴン雰囲気中で、乾燥THF200ml中の不純4,4−ジメチ
ル−7−ブロモ−2−オキソクロマン(化合物40)10g
の氷冷溶液に、THF中の3.0Mメチルマグネシウムクロリ
ド39.2ml(117.6ミリモル)を加えた。反応混合物を室
温に昇温させ、5時間撹拌した。反応混合物を硫酸2ml
を含む氷水に注ぎ、有機相を分離した。水相をエーテル
200mlで抽出した。有機抽出物を合し、水200mlおよびブ
ライン200mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(シリカ;10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し
て標記化合物を淡黄色油状物として得た。
PMR(CDCl3):δ0.98(6H、s)、1.36(6H、s)、
2.15(2H、s)、6.82(1H、d、J−1.9Hz)、6.86(1
H、dd、J−8.3Hz、1.9Hz)、7.04(1H、d、J−8.3H
z)。
2.15(2H、s)、6.82(1H、d、J−1.9Hz)、6.86(1
H、dd、J−8.3Hz、1.9Hz)、7.04(1H、d、J−8.3H
z)。
2,2,4,4−テトラメチル−7−ブロモクロマン(化合物4
2) 3−ブロモ−2−(1,1,3−トリメチル−3−ヒドロ
キシブチル)フェノール(化合物41)5.42g(18.9ミリ
モル)と20%硫酸50mlとの混合物を、24時間加熱還流し
た。反応混合物を室温に冷却し、エーテル100mlで処理
した。有機相を分離し、水相をエーテル50mlで抽出し
た。エーテル抽出物を合し、水100mlおよび飽和塩化ナ
トリウム溶液100mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留により精製し
て、純粋ではない標記化合物を淡黄色油状物として得
た。
2) 3−ブロモ−2−(1,1,3−トリメチル−3−ヒドロ
キシブチル)フェノール(化合物41)5.42g(18.9ミリ
モル)と20%硫酸50mlとの混合物を、24時間加熱還流し
た。反応混合物を室温に冷却し、エーテル100mlで処理
した。有機相を分離し、水相をエーテル50mlで抽出し
た。エーテル抽出物を合し、水100mlおよび飽和塩化ナ
トリウム溶液100mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留により精製し
て、純粋ではない標記化合物を淡黄色油状物として得
た。
PMR(CDCl3):δ1.22(6H、s)、1.24(6H、s)、
1.72(2H、s)、6.87(1H、d、J−2.0Hz)、6.92(1
H、dd、J−8.3Hz、2.0Hz)、7.02(1H、d、J−8.3H
z)。
1.72(2H、s)、6.87(1H、d、J−2.0Hz)、6.92(1
H、dd、J−8.3Hz、2.0Hz)、7.02(1H、d、J−8.3H
z)。
2,2,4,4−テトラメチル−7−トリメチルシリルエチニ
ル−クロマン(化合物43) 2,2,4,4−テトラメチル−7−ブロモクロマン2g(7.4
ミリモル)と、トリメチルシリルアセチレン3.63g(37.
0ミリモル)との、トリエチルアミン5ml中の溶液を厚肉
ガラス管に入れ、窒素雰囲気中で脱気した。次いで窒素
雰囲気中で混合物を、ヨウ化第一銅130mg(0.6826ミリ
モル)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(II)クロリド260mg(0.3704ミリモル)で処理し
た。反応混合物を再度脱気し、窒素雰囲気中で管を密封
した。混合物を60℃に24時間加熱後、室温に冷却し、セ
ライトで濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(シリカ;2%酢酸エチル/
ヘキサン)により精製して、標記化合物を淡黄色固体と
して得た。
ル−クロマン(化合物43) 2,2,4,4−テトラメチル−7−ブロモクロマン2g(7.4
ミリモル)と、トリメチルシリルアセチレン3.63g(37.
0ミリモル)との、トリエチルアミン5ml中の溶液を厚肉
ガラス管に入れ、窒素雰囲気中で脱気した。次いで窒素
雰囲気中で混合物を、ヨウ化第一銅130mg(0.6826ミリ
モル)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(II)クロリド260mg(0.3704ミリモル)で処理し
た。反応混合物を再度脱気し、窒素雰囲気中で管を密封
した。混合物を60℃に24時間加熱後、室温に冷却し、セ
ライトで濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(シリカ;2%酢酸エチル/
ヘキサン)により精製して、標記化合物を淡黄色固体と
して得た。
PNMR(CDCl3):δ0.23(9H、s)、1.32(12H、
s)、1.82(2H、s)、6.92(1H、d、J−1.6Hz)、
7.00(1H、dd、J−8.6Hz、1.6Hz)、7.19(1H、、J−
8.6Hz)。
s)、1.82(2H、s)、6.92(1H、d、J−1.6Hz)、
7.00(1H、dd、J−8.6Hz、1.6Hz)、7.19(1H、、J−
8.6Hz)。
2,2,4,4−テトラメチル−7−エチニル−クロマン(化
合物44) イソプロパノール3ml中の2,2,4,4−テトラメチル−7
−トリメチルシリルルエチニル−クロマン(化合物43)
1.16g(4.1ミリモル)溶液に、KOHエタノール溶液5mlを
加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した後、アルコ
ールを減圧除去した。残渣をエーテル2×10mlで抽出
し、エーテル抽出物を合し、水15mlおよび飽和塩化ナト
リウム溶液20mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留により精製して、標
記化合物を白色結晶固体として得た。
合物44) イソプロパノール3ml中の2,2,4,4−テトラメチル−7
−トリメチルシリルルエチニル−クロマン(化合物43)
1.16g(4.1ミリモル)溶液に、KOHエタノール溶液5mlを
加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した後、アルコ
ールを減圧除去した。残渣をエーテル2×10mlで抽出
し、エーテル抽出物を合し、水15mlおよび飽和塩化ナト
リウム溶液20mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留により精製して、標
記化合物を白色結晶固体として得た。
PMR(CDCl3):δ1.33(6H、s)、1.34(6H、s)、
1.83(2H、s)、2.99(1H、s)、6.94(1H、d、J−
1.7Hz)、7.04(1H、dd、J−8.0Hz、1.7Hz)、7.21(1
H、d、J−8.0Hz)。
1.83(2H、s)、2.99(1H、s)、6.94(1H、d、J−
1.7Hz)、7.04(1H、dd、J−8.0Hz、1.7Hz)、7.21(1
H、d、J−8.0Hz)。
エチル4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−クロマニ
ル)−エチニルベンゾエート(化合物4) 2,2,4,4−テトラメチル−7−エチニルクロマン(化
合物44)270mg(1.26ミリモル)とエチル4−ヨードベ
ンゾエート420mg(1.52ミリモル)との、トリエチルア
ミン4ml中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気中
で15分間脱気した。この混合物を窒素雰囲気中で、ヨウ
化第一銅6mg(0.0315ミリモル)とビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(II)クロリド13mg(0.0185ミ
リモル)とで処理し、5分間撹拌した。混合物を再度、
同量のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(I
I)クロリドおよびヨウ化第一銅で処理した。混合物を
再度脱気し、管を密封した。反応混合物を、45℃で70時
間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物をセライト
で濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(シリカ;1%酢酸エチル/ヘキサ
ン)により精製して、標記化合物を白色固体として得
た。
ル)−エチニルベンゾエート(化合物4) 2,2,4,4−テトラメチル−7−エチニルクロマン(化
合物44)270mg(1.26ミリモル)とエチル4−ヨードベ
ンゾエート420mg(1.52ミリモル)との、トリエチルア
ミン4ml中の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気中
で15分間脱気した。この混合物を窒素雰囲気中で、ヨウ
化第一銅6mg(0.0315ミリモル)とビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(II)クロリド13mg(0.0185ミ
リモル)とで処理し、5分間撹拌した。混合物を再度、
同量のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(I
I)クロリドおよびヨウ化第一銅で処理した。混合物を
再度脱気し、管を密封した。反応混合物を、45℃で70時
間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物をセライト
で濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(シリカ;1%酢酸エチル/ヘキサ
ン)により精製して、標記化合物を白色固体として得
た。
PMR(CDCl3):δ1.32(6H、s)、1.33(6H、s)、
1.40(3H、t、J−7.2Hz)、1.84(2H、s)、4.38(2
H、d、J−7.2Hz)、7.00(1H、d、J−1.4Hz)、7.0
9(1H、dd、J−7.9Hz、1.4Hz)、7.25(1H、d、J−
7.9Hz)、7.56(2H、d、J−8.3Hz)、8.02(2H、J−
8.3Hz)。
1.40(3H、t、J−7.2Hz)、1.84(2H、s)、4.38(2
H、d、J−7.2Hz)、7.00(1H、d、J−1.4Hz)、7.0
9(1H、dd、J−7.9Hz、1.4Hz)、7.25(1H、d、J−
7.9Hz)、7.56(2H、d、J−8.3Hz)、8.02(2H、J−
8.3Hz)。
3−ブロモフェニル3−メチル−ブタ−2−エニルスル
フィド(化合物45) アセトン100ml中の3−ブロモチオフェノール25g(13
2ミリモル)溶液を加熱還流後、NaOH粉末5.56g(139ミ
リモル)で処理した。混合物を更に0.5時間還流した。
次いで、還流混合物を、アセトン30ml中の1−ブロモ−
3−メチル−2−ブテン19.7g(132ミリモル)溶液で処
理し、更に1.5時間還流した。混合物を冷却した後、溶
媒を減圧除去した。残渣をエーテルで抽出し、エーテル
抽出物を、希水酸化ナトリウム溶液、水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗った後、塩化カルシウムで乾燥し
た。溶媒を蒸発後、残渣を減圧蒸留により精製して、標
記化合物を白色結晶固体として得た。
フィド(化合物45) アセトン100ml中の3−ブロモチオフェノール25g(13
2ミリモル)溶液を加熱還流後、NaOH粉末5.56g(139ミ
リモル)で処理した。混合物を更に0.5時間還流した。
次いで、還流混合物を、アセトン30ml中の1−ブロモ−
3−メチル−2−ブテン19.7g(132ミリモル)溶液で処
理し、更に1.5時間還流した。混合物を冷却した後、溶
媒を減圧除去した。残渣をエーテルで抽出し、エーテル
抽出物を、希水酸化ナトリウム溶液、水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗った後、塩化カルシウムで乾燥し
た。溶媒を蒸発後、残渣を減圧蒸留により精製して、標
記化合物を白色結晶固体として得た。
PMR(CDCl3):δ1.61(3H、s)、1.72(3H、s)、
3.52(2H、d、J−7.8Hz)、5.27(1H、t、J−7.8H
z)、7.10(1H、t、J−7.8Hz)、7.21(1H、dt、J−
7.8Hz、J−1.8Hz)、7.27(1H、dt、J−7.8Hz、J−
1.8Hz)、7.44(1H、t、J−1.8Hz)。
3.52(2H、d、J−7.8Hz)、5.27(1H、t、J−7.8H
z)、7.10(1H、t、J−7.8Hz)、7.21(1H、dt、J−
7.8Hz、J−1.8Hz)、7.27(1H、dt、J−7.8Hz、J−
1.8Hz)、7.44(1H、t、J−1.8Hz)。
4,4−ジメチル−7−トリメチルシリルエチニル−チオ
クロマン(化合物47) 3−ブロモフェニル−3−メチル−ブタ−2−エニル
スルフィド(化合物45)3.63g(14ミリモル)に、P2O5/
MeSO3Hの1:10混合物15gを加え、室温で4時間撹拌し
た。混合物を冷水、および次いで沸騰水で処理した。混
合物を10分間撹拌し、室温に冷却した。次いで、反応混
合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合し、水お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、塩化カルシウムで
乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留(140℃/
0.2mm)により精製して、純粋ではない4,4−ジメチル−
7−ブロモ−チオクロマン(化合物46)を淡黄色固体と
して得た。これを更に精製することなく、次の工程に使
用した。トリエチルアミン2ml中の不純4,4−ジメチル−
7−ブロモチオクロマン(化合物46)2.03gの溶液を厚
肉管に入れ、脱気し、アルゴン雰囲気中、トリメチルシ
リルアセチレン3.8g(38.9ミリモル)、およびビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド100m
gとヨウ化第一銅50mgとの粉末混合物で処理した。反応
混合物を再度脱気し、アルゴン雰囲気下に管を密封し
た。混合物を60℃で12時間加熱した。混合物を室温に冷
却した後、セライトで濾過した。溶媒を減圧除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサ
ン)で精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
クロマン(化合物47) 3−ブロモフェニル−3−メチル−ブタ−2−エニル
スルフィド(化合物45)3.63g(14ミリモル)に、P2O5/
MeSO3Hの1:10混合物15gを加え、室温で4時間撹拌し
た。混合物を冷水、および次いで沸騰水で処理した。混
合物を10分間撹拌し、室温に冷却した。次いで、反応混
合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を合し、水お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、塩化カルシウムで
乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を球管蒸留(140℃/
0.2mm)により精製して、純粋ではない4,4−ジメチル−
7−ブロモ−チオクロマン(化合物46)を淡黄色固体と
して得た。これを更に精製することなく、次の工程に使
用した。トリエチルアミン2ml中の不純4,4−ジメチル−
7−ブロモチオクロマン(化合物46)2.03gの溶液を厚
肉管に入れ、脱気し、アルゴン雰囲気中、トリメチルシ
リルアセチレン3.8g(38.9ミリモル)、およびビス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド100m
gとヨウ化第一銅50mgとの粉末混合物で処理した。反応
混合物を再度脱気し、アルゴン雰囲気下に管を密封し
た。混合物を60℃で12時間加熱した。混合物を室温に冷
却した後、セライトで濾過した。溶媒を減圧除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;ヘキサ
ン)で精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。
PNMR(CDCl3):δ0.22(9H、s)、1.3(6H、s)、
1.91−1.98(2H、t、J−6.0Hz)、2.99−3.2(2H、
t、J−6.0Hz)、7.09(1H、dd、J−1.8Hz、J−8.2H
z)、7.20(1H、d、J−1.8Hz)、7.26(1H、d、J−
8.2Hz)。
1.91−1.98(2H、t、J−6.0Hz)、2.99−3.2(2H、
t、J−6.0Hz)、7.09(1H、dd、J−1.8Hz、J−8.2H
z)、7.20(1H、d、J−1.8Hz)、7.26(1H、d、J−
8.2Hz)。
エチル4−(4,4−ジメチル−7−チオクロマニル)−
エチニル−ベンゾエート(化合物1) イソプロピルアルコール10ml中の4,4−ジメチル−7
−トリメチルシリルエチニルチオクロマン(化合物47)
1g(3.6ミリモル)溶液に、1N−KOH溶液5mlを加えた。
反応混合物を室温で18時間撹拌した後、イソプロパノー
ルを減圧除去した。残渣をエーテルで抽出し、エーテル
抽出物を合し、希塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除
去して、純粋ではない4,4−ジメチル−7−エチニル−
チオクロマン(化合物48)を淡黄色油状物として得た。
この混合物を、更に精製することなく、次の工程に使用
した。この不純4,4−ジメチル−7−エチニルチオクロ
マン(化合物48)281mgとエチル4−ヨードベンゾエー
ト384mg(1.4ミリモル)との、トリエチルアミン1ml中
の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気中で脱気し
た。混合物をヨウ化第一銅60mgとビス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(II)クロリド30mgで処理した。
反応混合物を窒素雰囲気下に再度脱気し、管を密封し
た。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を高減圧
除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(シリカ;3%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、
標記化合物を灰白色固体として得た。
エチニル−ベンゾエート(化合物1) イソプロピルアルコール10ml中の4,4−ジメチル−7
−トリメチルシリルエチニルチオクロマン(化合物47)
1g(3.6ミリモル)溶液に、1N−KOH溶液5mlを加えた。
反応混合物を室温で18時間撹拌した後、イソプロパノー
ルを減圧除去した。残渣をエーテルで抽出し、エーテル
抽出物を合し、希塩酸、水および飽和塩化ナトリウム溶
液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除
去して、純粋ではない4,4−ジメチル−7−エチニル−
チオクロマン(化合物48)を淡黄色油状物として得た。
この混合物を、更に精製することなく、次の工程に使用
した。この不純4,4−ジメチル−7−エチニルチオクロ
マン(化合物48)281mgとエチル4−ヨードベンゾエー
ト384mg(1.4ミリモル)との、トリエチルアミン1ml中
の溶液を厚肉ガラス管に入れ、窒素雰囲気中で脱気し
た。混合物をヨウ化第一銅60mgとビス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(II)クロリド30mgで処理した。
反応混合物を窒素雰囲気下に再度脱気し、管を密封し
た。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を高減圧
除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(シリカ;3%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、
標記化合物を灰白色固体として得た。
PMR(CDCl3):δ1.32(6H、s)、1.40(3H、t、J
−7.1Hz)、1.92−1.99(2H、m)、2.99−3.06(2H、
m)、4.38(2H、q、J−7.1Hz)、7.17(1H、dd、J
−8.2Hz、1.7Hz)、7.28(1H、d、J−1.7Hz)、7.34
(1H、d、J−8.2Hz)、7.55(2H、d、J−8.5Hz)、
8.01(2H、d、J−8.5Hz)。
−7.1Hz)、1.92−1.99(2H、m)、2.99−3.06(2H、
m)、4.38(2H、q、J−7.1Hz)、7.17(1H、dd、J
−8.2Hz、1.7Hz)、7.28(1H、d、J−1.7Hz)、7.34
(1H、d、J−8.2Hz)、7.55(2H、d、J−8.5Hz)、
8.01(2H、d、J−8.5Hz)。
4−[(4,4−ジメチル−7−チオクロマニル)−エチ
ニル]安息香酸(化合物2) エチル4−(4,4−ジメチル−7−チオクロマニル)
−エチニル−ベンゾエート(化合物1)150mg(0.428ミ
リモル)に、水酸化カリウムのエタノール溶液5mlを加
え、室温で24時間撹拌した。エタノールを減圧除去し、
残渣を水3mlおよびエーテル3mlに溶解した。相を分離
し、水相をエーテルで洗った。水相を1N塩酸でpH2に酸
性化し、エーテル2×20mlで抽出した。エーテル抽出物
を合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化合
物を白色固体として得た。
ニル]安息香酸(化合物2) エチル4−(4,4−ジメチル−7−チオクロマニル)
−エチニル−ベンゾエート(化合物1)150mg(0.428ミ
リモル)に、水酸化カリウムのエタノール溶液5mlを加
え、室温で24時間撹拌した。エタノールを減圧除去し、
残渣を水3mlおよびエーテル3mlに溶解した。相を分離
し、水相をエーテルで洗った。水相を1N塩酸でpH2に酸
性化し、エーテル2×20mlで抽出した。エーテル抽出物
を合し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化合
物を白色固体として得た。
PMR(CDCl3):δ1.30(6H、s)、1.91−1.97(2H、
m)、2.99−3.04(2H、m)、7.14(1H、dd、J−8.1H
z、1.7Hz)、7.24(1H、d、J−1.7Hz)、7.32(1H、
d、J−8.1Hz)、7.52(2H、d、8.3Hz)、7.99(2H、
d、J−8.3Hz)。
m)、2.99−3.04(2H、m)、7.14(1H、dd、J−8.1H
z、1.7Hz)、7.24(1H、d、J−1.7Hz)、7.32(1H、
d、J−8.1Hz)、7.52(2H、d、8.3Hz)、7.99(2H、
d、J−8.3Hz)。
4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−チオクロマニル)
−エチニル−安息香酸(化合物49) エチル4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−チオクロ
マニル)エチニル−ベンゾエート(化合物3)99mg(0.
262ミリモル)に、水酸化カリウムのエタノール溶液5ml
を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌後、溶媒を減
圧除去した。残渣を水およびエーテルに溶解し、相を分
離した。水相を1N塩酸でpH2に酸性化し、エーテルで抽
出した。次いで、エーテル相を水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧除去し、標記化合物を白色固体として得た。
−エチニル−安息香酸(化合物49) エチル4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−チオクロ
マニル)エチニル−ベンゾエート(化合物3)99mg(0.
262ミリモル)に、水酸化カリウムのエタノール溶液5ml
を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌後、溶媒を減
圧除去した。残渣を水およびエーテルに溶解し、相を分
離した。水相を1N塩酸でpH2に酸性化し、エーテルで抽
出した。次いで、エーテル相を水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧除去し、標記化合物を白色固体として得た。
PNMR(CDCl3):δ1.40(6H、s)、1.42(6H、
s)、1.98(2H、s)、7.23−7.29(2H、m)、7.43
(1H、d、J−8.6Hz)、7.57(2H、d、J−8.5Hz)、
8.01(2H、d、J−8.5Hz。
s)、1.98(2H、s)、7.23−7.29(2H、m)、7.43
(1H、d、J−8.6Hz)、7.57(2H、d、J−8.5Hz)、
8.01(2H、d、J−8.5Hz。
4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−クロマニル)−エ
チニル安息香酸(化合物50) エチル4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−クロマニ
ル)エチニル−ベンゾエート(化合物)207.2mg(0.572
ミリモル)に、水酸化カリウムのエタノール溶液5mlを
加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌後、溶媒を減圧
除去した。残渣を水およびエーテルに溶解し、相を分離
した。水相を1N塩酸でpH2に酸性化し、エーテルで抽出
した。次いで、エーテル相を水および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧除去し、標記化合物を淡黄色固体として得た。
チニル安息香酸(化合物50) エチル4−(2,2,4,4−テトラメチル−7−クロマニ
ル)エチニル−ベンゾエート(化合物)207.2mg(0.572
ミリモル)に、水酸化カリウムのエタノール溶液5mlを
加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌後、溶媒を減圧
除去した。残渣を水およびエーテルに溶解し、相を分離
した。水相を1N塩酸でpH2に酸性化し、エーテルで抽出
した。次いで、エーテル相を水および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧除去し、標記化合物を淡黄色固体として得た。
PMR(CDCl3):δ1.37(12H、s)、1.87(2H、
s)、6.95(1H、d、J−1.6Hz)、7.09(1H、dd、J
−8.0Hz、1.6Hz)、7.30(1H、d、J−8.0Hz)、7.57
(2H、d、J−8.3Hz)、8.02(2H、d、J−8.3Hz)。
s)、6.95(1H、d、J−1.6Hz)、7.09(1H、dd、J
−8.0Hz、1.6Hz)、7.30(1H、d、J−8.0Hz)、7.57
(2H、d、J−8.3Hz)、8.02(2H、d、J−8.3Hz)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 19/02 A61P 19/02 35/00 35/00 43/00 105 43/00 105 C07D 335/06 C07D 335/06 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 311/58 C07D 335/06 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (2)
- 【請求項1】式: [式中、XはSまたはOであり; R1〜R5はそれぞれ水素または低級アルキルであり; Aは炭素数2〜6の低級分枝鎖アルキル、炭素数3〜6
のシクロアルキル、炭素数2〜6/二重結合数1または2
のアルケニル、炭素数2〜6/三重結合数1または2のア
ルキニル、(CH2)n(nは0〜5の整数)であり; R6は水素、炭素数1〜6の低級アルキル、低級アルケニ
ルもしくは低級シクロアルキル、またはハロゲンであ
り; Bは水素、COOHもしくは薬学的に許容し得るその塩、CO
OR8、CONR9R10、−CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、C
H(OR12)2、CHOR13O、−COR″、CR″(OR12)2、ま
たはCR″OR13O(R″は炭素数1〜5のアルキル、シク
ロアルキルまたはアルケニル基であり、R8は炭素数1〜
10のアルキル基、炭素数5〜10のシクロアルキル基、フ
ェニルまたは低級アルキルフェニルであり、R9およびR
10はそれぞれ水素、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数
5〜10のシクロアルキル基、フェニルまたは低級アルキ
ルフェニルであり、R11は低級アルキル、フェニルまた
は低級アルキルフェニルであり、R12は低級アルキルで
あり、R13は炭素数2〜5の2価アルキル基である)で
ある。] で示される化合物。 - 【請求項2】請求項1記載の1種またはそれ以上の化合
物および薬学的に許容し得る賦形剤を含有する薬剤組成
物。
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---|---|---|---|
US65552491A | 1991-02-13 | 1991-02-13 | |
US655,524 | 1991-02-13 | ||
PCT/US1992/001095 WO1992014725A1 (en) | 1991-02-13 | 1992-02-11 | Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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JP3062248B2 true JP3062248B2 (ja) | 2000-07-10 |
Family
ID=24629235
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4507043A Expired - Fee Related JP3062248B2 (ja) | 1991-02-13 | 1992-02-11 | レチノイド様生物学的活性を有する7位にフェニルエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン |
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---|---|
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EP (1) | EP0571546B1 (ja) |
JP (1) | JP3062248B2 (ja) |
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AU (1) | AU648158B2 (ja) |
CA (1) | CA2101160A1 (ja) |
DE (1) | DE69214632T2 (ja) |
ES (1) | ES2094350T3 (ja) |
IE (1) | IE920452A1 (ja) |
WO (1) | WO1992014725A1 (ja) |
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US5602130A (en) * | 1987-03-20 | 1997-02-11 | Allergan | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
JPH06501948A (ja) * | 1990-10-09 | 1994-03-03 | アラーガン、インコーポレイテッド | レチノイド様活性を有するクロマンおよびチオクロマン |
US5455265A (en) | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
US5475022A (en) * | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
US5426118A (en) * | 1993-12-30 | 1995-06-20 | Allergan, Inc. | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
US5420295A (en) * | 1994-01-19 | 1995-05-30 | Allergan, Inc. | Process for preparing 4,4-dialkyl-6-halo-chromans or thiochromans useful as pharmaceutical intermediates |
US5498755A (en) * | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5556996A (en) * | 1994-12-29 | 1996-09-17 | Allergan | Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity |
US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5534641A (en) * | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5648514A (en) * | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US5489584A (en) * | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
US6025388A (en) | 1995-04-26 | 2000-02-15 | Allergan Sales, Inc. | Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids |
US5616712A (en) * | 1995-05-16 | 1997-04-01 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity |
US5917082A (en) * | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
US5675033A (en) * | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
US5958954A (en) * | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
US5952345A (en) * | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US6008204A (en) * | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US6942980B1 (en) | 1995-09-01 | 2005-09-13 | Allergan, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
AU7598596A (en) * | 1995-11-01 | 1997-05-22 | Allergan, Inc. | Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity |
US5663357A (en) | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
US5675024A (en) * | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
US5688957A (en) * | 1995-12-29 | 1997-11-18 | Allergan | (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity |
US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
US20030219832A1 (en) * | 1996-03-11 | 2003-11-27 | Klein Elliott S. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
US5723666A (en) * | 1996-06-21 | 1998-03-03 | Allergan | Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5741896A (en) * | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5747542A (en) * | 1996-06-21 | 1998-05-05 | Allergan | Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5763635A (en) * | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
US5728846A (en) | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
US5760276A (en) * | 1997-03-06 | 1998-06-02 | Allergan | Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US6313107B1 (en) | 2000-08-29 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
US6252090B1 (en) | 2000-08-29 | 2001-06-26 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
US6369225B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
US6740676B2 (en) | 2002-03-19 | 2004-05-25 | Allergan, Inc. | 4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-benzoic and 2-[4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-phenyl]-acetic acid, their esters and salts having cytochrome p450rai inhibitory activity |
WO2011009023A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Stiefel Laboratories, Inc. | Tazarotene derivatives |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4085091A (en) * | 1976-12-16 | 1978-04-18 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Thermally stable, rigid polyesters from thermally stable, rigid dibasic acids and aromatic dihydroxy compounds |
US4326055A (en) * | 1977-12-22 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
EP0047817A3 (de) * | 1980-08-14 | 1982-05-26 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Hydrierte Naphthaline, deren Herstellung und Verwendung sowie derartige Naphthaline enthaltende Gemische |
EP0130795B1 (en) * | 1983-07-05 | 1988-11-23 | Pfizer Inc. | Carboxylic acid derivatives useful for inhibiting the degradation of cartilage |
JPS60222445A (ja) * | 1984-04-19 | 1985-11-07 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | フタル酸化合物 |
JPS6122046A (ja) * | 1984-07-07 | 1986-01-30 | Koichi Shiyudo | スチルベン誘導体 |
LU85544A1 (fr) * | 1984-09-19 | 1986-04-03 | Cird | Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique |
DE3434946A1 (de) * | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
IL80270A0 (en) * | 1985-10-11 | 1987-01-30 | Cird | Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
LU86351A1 (fr) * | 1986-03-12 | 1987-11-11 | Oreal | Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques,leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire |
DE3615157A1 (de) * | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
US4739098A (en) * | 1986-09-22 | 1988-04-19 | Allergan, Inc. | Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives |
US5089509A (en) * | 1988-09-15 | 1992-02-18 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
CA1305480C (en) * | 1987-03-20 | 1992-07-21 | Roshantha A.S. Chandraratna | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
US4810804A (en) * | 1987-03-26 | 1989-03-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity |
KR0139216B1 (ko) * | 1988-04-11 | 1998-05-01 | 제임스 엠. 캐내지 | 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르 |
US5015658A (en) * | 1988-06-29 | 1991-05-14 | Allergan, Inc. | Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity |
US4895868A (en) * | 1988-06-29 | 1990-01-23 | Allergan, Inc. | Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity |
AU626881B2 (en) * | 1988-07-14 | 1992-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals |
US4992468A (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-12 | Allergan, Inc. | Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity |
US5068252A (en) * | 1989-07-26 | 1991-11-26 | Allergan, Inc. | Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity |
US5162546A (en) * | 1989-09-19 | 1992-11-10 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5023341A (en) * | 1989-09-19 | 1991-06-11 | Allergan, Inc. | Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
US5045551A (en) * | 1989-09-19 | 1991-09-03 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US4980369A (en) * | 1989-09-19 | 1990-12-25 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity |
US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5053523A (en) * | 1989-09-19 | 1991-10-01 | Allergan, Inc. | Ethynyl-chroman compounds |
US5013744B1 (en) * | 1989-12-29 | 1994-09-20 | Allegran Inc | Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
US5175185A (en) * | 1989-12-29 | 1992-12-29 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
US5006550A (en) * | 1989-12-29 | 1991-04-09 | Allergan, Inc. | Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
JPH06501948A (ja) * | 1990-10-09 | 1994-03-03 | アラーガン、インコーポレイテッド | レチノイド様活性を有するクロマンおよびチオクロマン |
US5134159A (en) * | 1991-03-26 | 1992-07-28 | Allergan, Inc. | 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
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