FI90528C - Menetelmä terapeuttisten bisyklisten naftaleenien uusien johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisten bisyklisten naftaleenien uusien johdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90528C
FI90528C FI914628A FI914628A FI90528C FI 90528 C FI90528 C FI 90528C FI 914628 A FI914628 A FI 914628A FI 914628 A FI914628 A FI 914628A FI 90528 C FI90528 C FI 90528C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
naphthyl
tetrahydro
tetramethyl
carbonyl
acid
Prior art date
Application number
FI914628A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI914628A0 (fi
FI90528B (fi
Inventor
Braham Shroot
Jean Maignan
Gerard Lang
Gerard Malle
Serge Restle
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8515106A external-priority patent/FR2590566B1/fr
Priority claimed from FR8610020A external-priority patent/FR2601359B1/fr
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of FI914628A0 publication Critical patent/FI914628A0/fi
Publication of FI90528B publication Critical patent/FI90528B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90528C publication Critical patent/FI90528C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C07C65/36—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

90528
Menetelmå terapeuttisten bisyklisten naftaleenien uusien joh-dannaisten valmistamiseksi Tåmå hakemus on jakamalla erotettu kantahakemuksesta 864106.
Esillå olevan keksinnon kohteena on menetelmå uusien bisyklisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi.
Keksinnon mukaisilla yhdisteillå on kåyttoå sellaisten dermatologisten sairauksien paikallisessa ja systeemisesså hoidos-sa, jotka liittyvåt ihon sarveistumishåirioihin (erilaistumi-nen - proliferoituminen) ja dermatologisiin (tai muihin) tu-lehduksellisiin ja/tai immunoallergisiin sairauksiin, ja si-dekalvotulehduksen degeneroitumissairauksien hoidossa, ja niillå on myos tuumoreita ehkåisevå vaikutus.
Lisåksi nåitå johdannaisia voidaan kåyttåå sekå ihon ettå hengityselinten atopian hoidossa ja reumaattisen psoriasiksen hoidossa.
Niillå on kåyttoå myds oftalmologiassa, erityisesti korneopa-- tioiden hoidossa.
Nåmå yhdisteet vaikuttavat ehkåisevåsti myos aknen syntymi-seen.
Keksinnon mukaisella menetelmållå valmistettuja bisyklisiå naftaleenijohdannaisia ja niiden suoloja voidaan esittåå seu-:*raavan yleisen kaavan avulla:
Rj R2 R' .R" * (i) ... r3 r4 jossa: 2 90528 A esittåå metyleeni- tai dimetyleeniradikaalia, jossa on substituenttina alempi alkyyliradikaali tai jossa ei ole si-tå, R,, R2, Rj ja R4, joko identtiset tai erilaiset, esittåvåt ve-tyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai R, ja R3 muodostavat yhdesså metyleeni- tai dimetyleenisillan silloin kun A esittåå dimetyleeniradikaalia, R' esittåå vetyatomia, radikaalia OH tai alkoksiradikaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia, asyylioksiradikaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai aminoradikaalia, R" esittåå vetyatomia, tai R' ja R" muodostavat yhdesså radikaalin okso (=0), metano (=CH2) tai hydroksi-imino (=N-0H) , R esittåå radikaalia -CH20H tai radikaalia -C0R5,
Xr'
R5 esittåå vetyatomia, radikaalia OR« tai radikaalia -N
\ ^ n R« esittåå vetyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja r' ja r'', joko identtiset tai erilaiset, esittåvåt vetyatomia, 1-6 hiiliatomia sisåltåvåå alkyyliradikaalia, hydroksi-fenyyliå, hydroksi-alempialkoksialkyyliå tai karboksi-alem-pialkyylitio-alempialkyyliå.
Alemmalla alkyyliradikaalilla tarkoitetaan radikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia.
Alemmista alkyyliradikaaleista voidaan mainita radikaalit me-tyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli ja tertiåårinen butyyli.
Alkoksiradikaaleista, joissa on 1-4 hiiliatomia, voidaan mainita radikaalit metoksi, isopropoksi, butoksi tai tertiåårinen butoksi.
Kun keksinnon mukaiset yhdisteet esiintyvåt suolojen muodos-sa, voivat kyseesså olla joko alkalimetalli- tai maa-alkali-metallisuolat tai sinkkisuolat tai orgaanisen amiinin suolat silloin, kun niisså on ainakin yksi vapaa happoryhmå, tai epåorgaanisen tai orgaanisen hapon suolat, kuten kloorihyd- 3 90528 raatti, bromihydraatti tai sitraatti silloin, kun niisså on ainakin yksi amiiniryhmå.
Kaavan I mukaisista erikoisen parhaina pidetyistå keksinnon mukaisista yhdisteistå voidaan mainita ne, jotka vastaavat seuraavia kaavoja II, III ja IV: CH3 CH3 R' R" r7 —(I \ I) I (id CHj/^CHj j ossa: R' esittåå vetyatomia tai radikaalia OH, R" esittåå vetyatomia, tai R' ja R" muodostavat yhdesså radikaalin okso (=0), R esittåå radikaalia CH20H tai radikaalia -C00R6, R* esittåå vetyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hii-liatomia, ja R7 esittåå vetyatomia tai metyyliradikaalia; R! R2 R' R" OCJuQ (iii> :: R3 R4 jossa: R,, R2, R3 ja R4 esittåvåt radikaalia -CH3, R' esittåå vetyatomia, radikaalia OH, radikaalia alkoksi, jossa on 1-4 hiiliatomia, radikaalia asyylioksi, jossa on 1-4 hiiliatomia, R" esittåå vetyatomia, tai R' ja R" muodostavat yhdesså radikaalin okso (=0) tai radikaalin metano (=CH2) , ja R esittåå radikaalia -CH20H tai radikaalia -C0R3, jossa Rs * 90528 /r'
esittåå vetyatomia, radikaalia -ORé tai radikaalia -N
\ j· II
ja Ré esittåå vetyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja r' ja r" esittåvåt vetyatomia, alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, radikaalia hydroksi-4-fenyyli, hydroksi-2'-etoksi-2-etyyli tai karboksi-l-metyylitio-3-propyyli; R' R" jossa: R' ja R" muodostavat yhdesså radikaalin okso (=0), R esittåå radikaalia -COR5, /r>
R5 esittåå radikaalia -OR^ tai radikaalia -N
^ ^ n jossa R6 esittåå vetyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja r' ja r" esittåvåt vetyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia.
Keksinnon mukaisista yhdisteistå, joiden kaava on I, voidaan erikoisesti mainita: 1) 6-[(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-metyy-linaftaleenikarboksylaatti, 2) 6-[(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-nafta-leenikarboksyylihappo, 3) 6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-me-tyylinaftaleenikarboksylaatti, 4) 6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-naf-taleenikarboksyylihappo, 5) 6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 6) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 5 90528 7) N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksamidi, 8) 1-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-1-(6 -karboks i-2 -naf tyyli) metaani, 9) N-etyyli-6-[(1,l,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksamidi, 10) 6-1(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-asetoksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 11) 6- [2- (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyy- 11) -2-etenyyli]-2-metyylinaftaleenikarboksylaatti, 12) 6- [2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) -2-etenyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 13) 6 - [ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) hydroksimetyyli]- 2 -naftaleenikarbinoli, 14) 6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-butoksimetyyli]-2-naftaleenikarbinoli, 15) 6 -[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-butoksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 16) 6 -[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksimetyyli]- 2-naftaldehydi, 17) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksi-iminometyyli]-2-etyylinaftaleenikarboksylaatti, 18) 6 - [ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroks i -iminometyy1i]- 2 -naf taleenikarboksyy1ihappo, 19) N-etyyli-6 - [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksi-iminometyyli]-2-naftaleenikarboksamidi 20) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-aminometyyli]-2-etyylinaftaleenikarboksylaatti, 21) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)- ' aminometyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 22) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo ja sen metyylieste-ri, 23) N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksamidi, 24) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-naftaleenikarboksaldehydi, 25) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli] -2-naftaleenikarbinoli, _____ _ - 1-- 6 90528 26) N-(2'-hydroksi-2-etoksietyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleeni-karb-oksamidi, 27) N-p-hydroksifenyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tet-rahydro-2 -naf tyyli)karbonyyli]-2 -naf taleenikarboksamidi, 28) N-(l-etoksikarbonyyli-3-metyylitiopropyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naf-taleenikarboksamidi, 29) N-(l-karboksi-3-metyylitiopropyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrame-tyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleeni-karboksamidi, 30) 6-[(5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo ja sen metyyliesteri, 31) 6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftalee-nikarboksyylihappo ja sen metyyliesteri, 32) N-etyyli-6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidi .
Esillå olevan keksinnon kohteena on kaavan I mukaisten yhdis-teiden valmistusmenetelmå.
Nåitå yhdisteitå voidaan saada erilaisilla menetelmillå riip-puen niiden rakenteesta, ja niitå saadaan etupååsså seuraavan reaktiokaavan mukaisesti: 7 90528
Ri cico ri 0 R3 K4 \ ί H 2 R, R* C02R6 (Π (2) 6 3 4 (3)
Sp^ocl 3 4 <i> -vb^OCL,· K3 R4 (3) Nr'· • «— g/oo, 3 * (6)
R, r2 OH
• -5Λο~., «3 'i (Π
H\ /0H
Φ Ccrxxx.
65=¾¾ *'>VYVTs1 (9) 8 90528 6 -alkoksikarbonyyli- 2 -naftaleeni-karboksyy1ihapon kloridia (2) saadaan naftaleeni-2,6-alkyyli-dikarboksylaatin mono-saippuoimisreaktion avulla ja muodostamalla happokloridi tio-nyylikloridin avulla klassisen happokloridien valmistusmene-telmån mukaisesti.
Kaavan (1) mukaisista låhtoaineista ovat tetraliini ja indaa-ni kaupallisesti saatavia tuotteita. 5,5,8,8-tetra-metyyli- 5,6,7,8-tetrahydronaftaleenia (tai 5,5,8,8-tetra-metyylitet-raliinia) valmistetaan menetelmån mukaan, jonka ovat selosta-neet H. Q. Bruson ja J. W. Kroger, J. Am. Chem. Soc. £2 36-44 (1940). 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-naftaleenia saadaan menetelmån mukaan, joka on selostettu J. Org. Chem. 32., 893-901 (1967). 1,1,2,3,3-pentametyyli-indaania ja 1,1,3,3-tetra-metyyli-indaania saadaan menetelmien mukaan, jotka on selostettu FR-patentissa 1 392 804.
6-alkoksikarbonyyli-2-naftaleeni-karboksyy1ihapon kloridin (2) kondensoimisreaktio aromaattisen bisyklisen yhdisteen (1) kanssa suoritetaan Friedel-Crafts' in reaktion tavanmukaisissa olosuhteissa, eli siten, ettå låsnå on aluminiumkloridia tai vedetåntå stannokloridia 1,2-dikloori-etaanissa låmp6tilavå-lillå 0-25°C sekoittaen.
Ketoesteristå (3) låhtemållå saadaan saippuoimalla vastaavaa ketohappoa (4), joka voidaan sitten muuttaa amidiksi, jonka ; /r'
kaava on (5) antamalla amiinin, jonka kaava on NH
\ r" r'ja r" merkitsevåt samaa kuin edellå on annettu) vaikuttaa N, N' -karbonyyli-di-imidatsolin (CDI) låsnåollessa.
Kun Rj esittåå radikaalia monohydroksi- tai polyhydroksialkyy-li, valmistetaan ketohappo (4) mieluummin låhtemållå metyy-liesteristå (3) (¾ = -CH3) ja esteråidåån sitten nåin saatu ·.. ketohappo tunnettujen menetelmien mukaan valitun yksi- tai useampiarvoisen alkoholin ketoesteriksi.
ti 9 90528
Kun låhdetåån ketohaposta (4), voidaan saada pelkiståmållå natriumboorihydridin avulla orgaanisessa liuottimessa, kuten T.H.F., sekundååristå alkoholia (6) ja pelkiståmållå litium-aluminiumhydridillå ketohappoa (4) pååståån dioliin (7).
Kun diolia (7) hapetetaan pyridium-kloorikromaatin (PCC) yh den ekvivalentin kanssa, pååståån alkoholi-aldehydiin (8); ainakin kahden ekvivalentin kanssa PCC:tå pååståån ketoalde-hydiin (9).
Keksinnon mukaisia yhdisteitå, joissa R'=R"=H, saadaan pel-kiståmållå sinkin avulla ketonijohdannaisia etikkahapossa, jossa on låsnå kloorivetyhappoa.
Karbonyylin pelkiståmisreaktioiden tulee luonnollisesti so veltua ryhmån R luonteeseen. Voi olla edullista, ettå sitå suojataan, mutta karbonyylin pelkiståminen ei kuitenkaan tuo-ta mitåån pulmia silloin kun R=C02H.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden asyylioksijohdannaisia (R'= C,-C4-asyylioksi ja R"=H) saadaan panemalla hapon aktivoitu muoto, kuten happoanhydridi tai -kloridi, reagoimaan keksinnon mukaisen yhdisteen kanssa, jossa: R'=OH ja R"=H.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden alkoksijohdannaiset (R'= C1-C4-alkoksi ja R"=H) ovat samoja kuin låhtemållå kaavan I mukaisista yhdisteistå saadut (R'=OH ja R"=H) tunnettu-jen menetelmien mukaan.
Valmistettaessa alkoksi- ja asyylioksijohdannaisia on radi-kaali R mieluummin esteri-, happo- tai amidiryhmå.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitå, joissa R' ja R"=metano (CH2=) , saadaan Wittigin reaktion avulla seuraavan reaktiokaavan mukaan :
Ri R- o \^2 li ^ RT R-5 CH9 ' .VrVfl IC6H5)31)-CH3.Br® : R3 4 f 10 90 528
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitå, joissa R' ja R" = hydroksi-imino (=N-OH), saadaan hydroksyyliamiinin kloorihydraatin vaikuttaessa vastaaviin karbonyyliyhdisteisiin orgaanisessa liuottimessa kuten etanolissa, jossa on mukana epåorgaanista emåstå, kuten natriumbikarbonaattia, tai orgaanista emåstå, kuten trietyyliamiinia. Nåistå hydroksi-iminojohdannaisista pååståån pelkiståmållå sinkin kanssa etikkahappovåliaineessa kaavan I mukaisiin amiineihin, joissa R'=NH2 ja R"=H.
Esillå olevan keksinnon kohteena ovat myos edellå selostetut kaavan I mukaiset yhdisteet lååkkeen ominaisuudessa.
Nåillå yhdisteillå on erinomainen vaikutus ornitiinidekarbok-sylaasin inhibointitestisså sen jålkeen kun se on indusoitu "tape stripping"-menetelmållå eli teippiliuskan avulla pal-jaaseen rottaan, M. Bouclier et al, Dermatologica 169 no 4 (1984). Tåmå testi on hyvåksytty antoproliferaatiovaikutuksen mi taksi.
Nåmå yhdisteet soveltuvat erikoisen hyvin sellaisten dermato-logisten sairauksien hoitoon, jotka ovat liittyneitå sarveis-tumishåiriåihin (erilaistuminen - proliferoituminen) samoin kuin dermatologisten tai muiden sairauksien hoitoon, jotka ovat tulehdukseen ja/tai immunoallergisuuteen perustuvia, kuten erikoisesti: - tavalliset ja ihomatoaknet tai monimuotoiset, vanhuus-, aurinko-, lååke- tai ammatista johtuvat aknet, - psoriasiksen laajalle levinneet ja/tai vaikeat muodot ja muut sarveistumishåiriot ja erikoisesti ichtyosis ja ichty-osiksen tapaiset tilat, - Darier'in sairaus, - kammen-jalkapohjan keratodermiat (sarveisihoisuus), - leukoplakiat ja leukoplakian kaltaiset tilat (limakalvon valkotåplåisyys), jåkålåtauti, - kaikki dermatologiset proliferaatiot, hyvå- tai pahalaatui-set, vakavat tai laajalle levinneet.
Niitå voidaan kåyttåå myos tuumoreiden hoitamiseen ja ne vai-kuttavat psoriasisreumatismissa, ihon ja hengityselinten ato- i.
11 S O 5 2 8 pioissa samoin kuin joissakin oftalmologisissa.. kor-neopatioihin liittyvisså sairauksissa..
Ne vaikuttavat ehkåisevåsti myos aknen syntymiseen.
Keksinndn mukaisella menetelmållå saatuja yhdisteitå annetaan tavallisesti lååkkeeksi påivittåinen annos, suunnilleen 2 ,ug/kg - 2 mg/kg ruumiinpainoa.
Koostumuksen kantaja-aineena voidaan kåyttåå mitå ta-hansa konventionaalista kantaja-ainetta ja vaikuttava yhdiste on liuenneessa tai dispergoituneessa tilassa våliaineessa.
Lååkkeenanto voi tapahtua enteraalisesti, parenteraa-lisesti, ulkonaiseati tai silmåån. Enteraalisesti an-nettaessa voivat lååkkeet olla puristettujen tablet-tien, geelikapseleiden, rakeiden, siirappien, suspen-sioiden, liuosten, jauheiden, granuloiden ja emulsioi-den muodossa. Parenteraalisesti annettaessa voivat koostumukset olla liuosten tai suspensioiden muodossa perfuusiota tai injektiota vårten.
: Ulkonaiseati annettaessa ovat keksinnån mukaiseen yhdis- • teeseen perustuvat koostumukset voiteiden, tinktuurien, kreemien, salvojen, jauheiden, lappusten ja kostutettu-jen tukkojen, liuosten, lotionien, geelien, sprayn tai vielå suspensioiden muodossa.
Nåmå ulkoisesti annettavat koostumukset voivat olla joko vedettSmåsså tai vettå sisåltåvåsså muodossa kliinisen indikaation mukaan.
Silmåån annettuina ne ovat pååasiassa silmåtippojen muodossa.
12 90528
Ulkonaisesti tai silmåån annettavat koostumukset sisål-tåvåt mieluimmin 0,0005 - noin 5 paino-% vaikuttavaa ai-netta, joka on mååritelty edellå laskettuna koostumuksen kokonaispainosta.
Lååkekoostumukset voivat sisåltåå inerttejå tai jopa far-makodynaamisesti vaikuttavia lisåaineita ja erikoisesti: hydratoivia aineita, kuten tiamorfolinoni ja sen johdan-naiset tai urea; hilseen tai aknen muodostumista ehkåi-seviå aineita, kuten S-karboksimetyylikysteiini, S-bent -syylikysteamiini ja niiden suolat ja niiden johdannaiset, tioksoloni tai bentsoyyliperoksidi; antibiootit kuten erytromysiini ja sen esterit, neomysiini, tetrasykliinit ja 4,5-polymetyleeni-3-isotiatsoloni; aineet, jotka ediståvåt hiusten kasvua, kuten "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidinopyrimidiini-3-oksidi) ja sen johdannaiset, diatsoksidi (7-kloori-3-metyyli-l,2,4-bentso-tiadiatsiini-1,l-dioksidi) ja fenytoiini (5,5-difenyyli- 2,4-imidatsolidiini-dioni); steroideihin kuuluvat ja muut tulehduksia ehkåisevåt aineet; karotinoidit ja erikoisesti β-karoteeni; psoriasista ehkåisevåt aineet kuten antraliini ja sen johdannaiset ja 5,8,11,14-eikosatetrainoiini ja 5,8,11-tri-inoiini-hapot, samoin kuin niiden esterit ja ami-dit.
Keksinndn mukaiset koostumukset voivat sisåltåå my6s tuok-sua parantavia, såilyttåviå, stabiloivia, kosteutta sååte-leviå, pH-arvoa sååteleviå, osmoottista painetta muuntele-via aineita, emulgoivia aineita ja UV-A- ja UV-B-såteitå suodattavia aineita ja hapettumista eståviå aineita, kuten α-tokoferoli, butyylihydroksianisoli tai butyylihydroksito-lueeni.
Seuraavassa annetaan asian valaisemiseksi ja ilman rajoit-tavaa luonnetta useita esimerkkejå keksinnån mukaisten vai-kuttavien aineiden, joiden kaava on I, valmistamisesta sa- i 13 90528 moin kuin esimerkkejå koostumuksista, jotka sisåltåvåt nii-tå.
Esimerkki I
6- [ (1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-metyyli- naftaleenikarboksylaatin valmiataminen_
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa: R' ja R" = okso, R7=H ] a R— - CO2CH3
Suspensioon, jossa on 2,26 g (13 mmol) 1,1,3,3 -tetrametyy-li-indaania ja 3,23 g (13 nunol) 6-metoksikarbonyyli-2-naf-taleenikarboksyylihapon kloridia 80 cm3:sså vedet6ntå 1,2-dikloorietaania, lisåtåån annoksittain 3,33 g (25 mmol) vedetontå aluminiumkloridia. Seosta sekoitetaan 5 h ajan ympåriston låmpotilassa ja kaadetaan sitten 100 cm3:n påål-le jååvettå. Orgaaninen faasi dekantoidaan ja vesifaasi uutetaan kaksi kertaa 100 cm3:llå dikloorietaania. Dikloo-rietaanifaasit yhdistetåån, peståån natriumbikarbonaatilla, kuivataan natriumsulfaatin påållå ja konsentroidaan sitten våhennetysså paineessa. Saatu kiinteå aine otetaan uu-delleen 100 cm^iin metanolia, kuivataan linkocimalla ja kiteytetåån sitten uudelleen 250 cm3:stå metanolia. Suoda-tetaan ja kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan 3,4 g vaa-lean keltaisia pikku levyjå 6-[(l,l,3,3-tetrametyyli-5-in-danyyli)karbonyyli]-2-metyylinaftaleenikarboksylaattia, : jonka sp. on 135°C.
NMR-spektri ‘H, 60 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtå-pitåvå.
Elementaarianalyysi:
Laskettu: C: 80,80, H: 6,78, O: 12,42
Saatu: C: 80,75, H: 6,82, 0: 12,69 14 90528
Eaimerkki II
6-[(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2- naftaleenikarbokayylihapon valmistaminen_
Kaavan II mukainen yhdiate, joaaa: R' ja R" = okso, R7=H ja R=-C02H.
Suapenaiota, joaaa on 1,4 g (3,6 rnmol) 6-((l,l,3,3-tetrame-tyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-metyylinaftaleenikarbokay-laattia, joka on aaatu eaimerkiatå I, aekoitetaan 2,5 h ajan aeokseasa, joaaa on 25 cm3 alkoholia ja 25 cm3 6 N KOH:n veeiliuoata ja kuumennetaan reflukaoiden. Liaåtåån 80 cm3 vettå ja poiatetaan alkoholi haihduttamalla vakuu-misaa. Saatu veaifaaai laimennetaan 250 cm3:iin, jååhdy-tetåån låmpotilavålille 0°C - +5°C ja tehdåån aitten hap-pamekai 20 cm3:n kanaaa 12 N kloorivetyhappoa. Saatu aakka kuivataan linkoamalla, peatåån vedellå ja kuivataan KOH;n påållå 80-l00°C:asa. Uudelleenkiteytetåån metanoliata, kå-sitellåån elåinhiilen kanaaa ja aaadaan 1,06 g valkeita kiteitå 6-[(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarbokayylihappoa, jonka ap. on 231-2°C.
NMR-apektri *H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanaaa yhtå-pitåvå.
Elementaarianalyyai:
Laskettu: C: 80,62, H: 6,50, O: 12,89
Saatu: C: 80,71, H: 6,44, 0: 12,84.
i 15 90528
Esimerkki III
6- [(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-metyyli- naftaleenikarboksylaatin valmistaminen_
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa: R' ja R" = okso, R7=-CH3 3 a R= * COjCHj .
Suspensioon, jossa on 2,47 g (13 mmol) 1,1,2,3,3-pentametyy-li-indaania ja 3,23 g (13 mmol) 6-metoksikarbonyyli-2-nafta-leenikarboksyyli-2-hapon kloridia 80 cm3:sså vedetontå 1,2-di-kloorl-etaania, lisåtåån annoksittain 1 h aikana 3,33 g (25 mmol) vedetontå aluminiumkloridia. Seosta sekoitetaan 5 h ajan ympåristån låmpotilassa, ja sitten se kaadetaan 100 cm3:η påålle jååvettå. Orgaaninen faasi dekantoidaan ja vesifaasi uutetaan kahdesti 100 cm3:n kanssa dikloorietaania. Dikloo-rietaanifaasit yhdistetåån, peståån natriumbikarbonaatilla, kuivataan natriumsulfaatin avulla, ja konsentroidaan våhenne-tysså paineessa. Saatu kiinteå aine otetaan uudelleen 60 cm3:iin metanolia, kuivataan linkoamalla, kuivataan ja sen jålkeen puhdistetaan kromatografisesti piidioksidigeeli 60:n pååltå seoksessa heksaani/tolueeni/eetteri 50/20/30. Haihdu-tetaan ja kuivataan vakuumissa 80°C:ssa ja saadaan 3 g val-keata jauhetta, 6- [ (1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyyli] -2-metyyli-naftaleeni-karboksylaattia, jonka sp. on 139 -141°C.
NMR-spektri 'H, 60 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtåpitå-vå.
Elementaarianalyysi: C27H2i03
Laskettu: C: 80,97, H: 7,05, O: 11,98 saatu: C: 81,09, H: 7,14, O: 12,07
Esimerkki IV
6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2- naftaleenikarboksyvlihapon valmistaminen_
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa: R' ja R" = okso, R7=-CH3 ja R=-C02H.
Suspensiota, joka sisåltåå 2 g (5 mmol) 6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5 -indanyyli) karbonyyli] -2-metyyli-naftaleenikarbok- le 90523 sylaattia, joka on saatu esimerkisså III, sekoitetaan 2,5 h ajan seoksessa 30 cm3 alkoholia ja 30 cm3 vesipitoista potas-kaa, 6 N, ja kuumennetaan refluksoiden. Lisåtåån 150 cm3 vettå ja poistetaan alkoholi haihduttamalla vakuumissa ja vesifaasi laimennetaan 500 cm3:iin. Jååhdytetåån låmpotilavålille 0-5°C ja tehdåån happameksi lisååmållå 20 cm3 12 N kloorivetyhappoa ja saatu sakka kuivataan linkoamalla, peståån vedellå ja kui-vataan KOH:n avulla 80-100°C:ssa. Uudelleenkiteytetåån seok-sesta heksaani/asetoni ja saadaan 1,5 g valkeita hiutalemai-sia kiteitå, jotka ovat 6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyy-li)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, sp. 237-8°C.
NMR-spektri lH, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtåpi-tåvå.
Elementaarianalyysi: C26H2603
Laskettu: C: 80,80, H: 6,78, O: 12,42
Saatu: C: 80,86, H: 6,77, O: 12,30
Esimerkki V
6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)hydroksimetyyli]-2- naftaleenikarboksyvlihapon valmistaminen_
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa: R'=OH, R"=H, R7=-CH3 ja R=-C02h.
Liuokseen, jossa on 0,7 g (1,8 mmol) 6-[(1,1,2,3,3-pentame-tyyli - 5 -indanyyli)karbonyyli J- 2 -naftaleenikarboksyylihappoa, joka on saatu esimerkisså IV, 25 cm3:sså vedetontå tetrahydro-furaania, lisåtåån 15 min kuluessa annoksittain 205 mg (5,4 mmol) natriumboorihydridiå ja sekoitetaan y6n yli ympåriston låmpotilassa. Kun pelkistys on tapahtunut tåydelleen, jååhdytetåån reaktiovåliaine 0-5°C vålille, tehdåån hitaasti happameksi lisååmållå 0,1 N kloorivetyhappoa. Uutetaan etyylieet-terillå ja peståån eetterifaasi vedellå, kuivataan nat-riumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raaka-tuote uudelleenkiteytetåån seoksesta heksaani/asetoni ja saadaan 0,55 g valkeita kiteitå, jotka ovat 6-[ (1,1,2,3,3-pentametyyli-5 - indanyyli) hydroksimetyyli] -2-naftaleenikarboksyylihappoa, jonka sp. on 215-7°C.
li 17 90 523 NMR-spektri ‘Η, 250 MHz, vastaa odotettua rakennetta. Elementaarianalyysi: C26H2g03
Laskettu: C: 80,38, H: 7,26, 0: 12,36
Saatu: C: 80,61, H: 7,32, 0: 12,04
Esimerkki VI
6 - [ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)- karbonvylil -2-metwlikarboksylaatin valmistaminen._
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R1=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = okso ja R=-C02CH3.
Suspensioon, jossa on 1,5 g {11,2 mmol) vedetontå aluminium-kloridia 10 cm3:sså vedetåntå dikloorimetaania, lisåtåån pisara pisaralta liuosta, jossa on 1,88 g (10 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-1,1, 4, 4 - tetrametyylinaf taleenia ja 2,49 g (10 mmol)- 6-metoksi-karbonyyli- 2 -naftaleeni-karboksyylihappokloridia 60 cm3:ssa vedetontå dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 4 h ajan ympåriston låmpåtilassa, kaadetaan sitten 100 cm3:n påål-le happameksi tehtyå jååvettå. Orgaaninen faasi dekantoidaan. Vesifaasi uutetaan vielå yhden kerran 100 cm3:n kanssa dikloorimetaania. Metyleenikloridifaasit yhdistetåån, peståån nat-riumbikarbonaatilla, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan. Saadaan 3,9 g keltaista nestettå, joka kitey-tyy ympåriston låmpStilassa. Tåmå kiteinen aine peståån me-tanolilla ja uudelleenkiteytetåån sitten 70 cm3:stå isopropa-nolia.
Saadaan 2,1 g 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylikarbonyyli]-2-metyyli-naftaleenikarboksylaattia.
• Isopropanoli haihdutetaan pois, saatu kiinteå aine peståån mahdollisimman pienellå måårållå metanolia ja kiteytetåån sitten uudelleen tåstå liuottimesta. Tållå tavoin eristetåån toinen 0,7 g:n fraktio odotettua tuotetta, joka on identtistå edellå saadun kanssa ja valkeiden kiteiden muodossa, joiden sulamispiste on 134°C.
is 90528 NMR-spektri ‘Η, 60 MHz, vastaa odotettua rakennetta. Elementaarianalyysi: C27H28O3
Laskettu: C: 80,97, H: 7,05, O: 11,98
Saatu: C: 80,85, H: 7,00, O: 12,02
Esimerkki VII
6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyvlil -2-naftaleenikarbokswlihapon valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R1=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R"=okso ja R=-C02H.
Suspensiota, jossa on 2,5 g 6 -[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8 -tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]- 2-metyyli-naftaleenikarbok-sylaattia, joka on saatu esimerkisså VI, sekoitetaan kolmen tunnin ajan seoksessa 30 cm3 metanolia ja 30 cm3 6 N kalium-hydroksidin vesiliuosta låmpotilavålillå 50-60°C, ja jåtetåån yon yli huoneen låmpddn. Lisåtåån 40 cm3 vettå ja poistetaan metanoli haihduttamalla vakuumissa. Nåin saatu vesifaasi jååhdytetåån vålille 0-5°C ja tehdåån sitten happameksi pH-arvoon ~ 1 lisååmållå 6 N kloorivetyhappoa. Saatu sakka lin-gotaan sitten, peståån vedellå, kuivataan 80°C:ssa kaliumhy-droksidin påållå.
Kiteytetåån uudelleen kaksi kertaa, ensiksi 40 cm3:stå isopro-panolia ja sitten 100 cm3:stå metanolia ja eristetåån 1,7 g [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbo-nyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa valkeiden kiteiden muo-dossa, joiden sulamispiste on 224°C.
NMR-spektri ’H, 250 mHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtåpi-tåvå.
Elementaarianalyysi: C26H2603
Laskettu: C: 80,80, H: 6,78, O: 12,42
Saatu: C: 80,57, H: 6,93, O: 12,50 19 90528
Esimerkki VIII
N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf-tyyli)karbonyylil -2-naftaleenikarboksiamidin valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = okso ja R=-CONHC2H5.
Suspensioon, jossa on 1 g (2,5 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6, 7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleeni-karboksyylihappoa, joka on saatu esimerkisså VII, 10 cm3:sså vedetontå dikloorimetaania, lisåtåån 0,49 g (3 mmol) N,Ν' -karbonyyli-di-imidatsolia sekoittaen ympåriston låmpotilassa.
Tålloin vapautuu hiilidioksidikaasua. Sekoitetaan 1 h ja lisåtåån sitten 0,17 cm3 (2,6 mmol) vedetontå etyyliamiinia. Yhden tunnin kuluttua on låhtoainehappo muuttunut tåysin vas-taavaksi amidiksi.
Reaktiovåliaine laimennetaan sitten 20 cm3:llå dikloorimetaania, peståån 20 cm3:llå 1 N natriumhydroksidia, sitten vedel-lå kunnes pesuvesien pH on neutraalia, kuivataan natriumsul-faatin avulla ja konsentroidaan kuiviin.
Saadaan 1 g beigen våristå kiinteåtå ainetta, joka uudelleen-kiteytetåån seoksesta isopropyylieetteri-asetonitriili. Tål-lå tavoin eristetåån, kun on lingottu ja kuivattu kiteet, 0,65 g N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidia valkeiden kiteiden muodossa, joiden sp. on 155°C.
NMR- 'H ja infrapunaspektri vastaavat odotettua rakennetta.
. Elementaarianalyysi: c28h3ino2
Laskettu: C: 81,32, H: 7,56, N: 3,39, O: 7,74 ... Saatu: C: 81,33, H: 7,53, N: 3,30, O: 7,72
Esimerkki IX
6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli-hydroksimetyylil-2-naftaleenikarboksvvlihapon valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R'=0H, R"=H ja R=-C02H.
20 90528
Liuokseen, jossa on 0,7 g (1,8 mmol) 6-[(5,5,8,8 -tetrametyy-li-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli-karbonyyli]-2-naftaleenikar-boksyylihappoa, joka on saatu esimerkin VII mukaan, 25 cm3:sså vedetontå tetrahydrofuraania lisåtåån pienin erin noin 10 min kuluessa 170 mg (4,5 mmol) natriumboorihydridiå ja sekoite-taan 20 h ympåriston låmpotilassa. Kun pelkistyminen on tåy-dellinen, jååhdytetåån reaktiovåliaine 0-5°C vålille, tehdåån sitten happameksi lisååmållå hitaasti 0,1 N kloorivetyhappoa. Uutetaan etyylieetterillå, peståån eetterifaasi vedellå, kui-vataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu kiinteå aine uudelleenkiteytetåån seoksesta tolueeni/heksaa-ni. Kun on kuivattu, saadaan 0,6 g valkeita kiteitå, jotka ovat, 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli-hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyyli-happoa, jonka sp. on 216 - 8 °C.
NMR-spektri 'H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtåpi-tåvå.
Elementaarianalyysi: C^H^Oj
Laskettu: C: 80,38, H: 7,26, O: 12,36
Saatu: C: 80,53, H: 7,28, O: 12,31
Esimerkki X
N-etyyli-6-[(5,5,8,8 -tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]- 2-naftaleenikarboksiamidi-2:n valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R'=0H, R"=H ja R=-CONHC2Hs.
Liuokseen, jossa on 0,85 g (2 mmol) N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tet-rametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-nafta-leenikarboksiamidia, joka on saatu esimerkin VIII mukaan, 25 cm3:sså vedetontå tetrahydrofuraania, lisåtåån 300 mg (8 mmol) natriumboorihydridiå ja sekoitetaan 72 h ympåriston låmp6ti-lassa. Reaktioliuos jååhdytetåån 0-5°C vålille, tehdåån happameksi lisååmållå hitaasti 0,1 N kloorivetyhappoa, ja uutetaan sitten etyylieetterillå. Eetterifaasi peståån vedellå, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu valkea sakka uudelleenkiteytetåån seoksesta isopropyy- 21 90528 lieetteri/asetoni. Kuivataan ja saadaan 0,7 g valkeita neula-maisia kiteitå, N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylihydroksimetyyli]-2-naftaleenikarbok-siamidia, jonka sp. on 175°C.
NMR-spektri 'H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtåpitå-vå.
E1 emen taarianalyysi: C28H3302
Laskettu: C: 80,92, H: 8,00, N: 3,37, O: 7,70
Saatu: C: 81,00, H: 8,11, N: 3,53, 0: 7,88
Esimerkki XI
1-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)- 1-(6-karboksi-2-naftyvli)metaanin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: Ri=R2=R3=R4=-CH3, R'=R"=H ja R=-C02H.
Suspensioon, jossa on 2 g (0,03 mmol) sinkkijauhetta 20 cm3:sså jååetikkahappoa, lisåtåån 1 g (2,6 mmol) 6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbo-nyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, joka on saatu esimerkin VII mukaan, ja kuumennetaan 1 h refluksoiden. Lisåtåån 2 cm3 12 N kloorivetyhappoa ja pidetåån yllå refluksointia 45 min. Jååhdytetåån ympåriston låmpotilaan ja lisåtåån 20 cm3 12 N kloorivetyhappoa, reaktiovåliaine laimennetaan 100 cm3:llå vettå ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pes-tåån vedellå, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja konsent-roidaan våhennetysså paineessa. Saatu raakatuote uudelleenki-teytetåån seoksesta heksaani/asetoni. Saadaan 0,7 g valkeita kiteitå, jotka ovat 1-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naftyyli)-1-(6-karboksi-2-naftyyli)-metaania, jonka sp. on 212°C.
NMR-spektri ‘H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtåpitå-vå.
Elementaarianalyysi: C26H2802
Laskettu: C: 83,83, H: 7,58, O: 8,59
Saatu: C: 83,63, H: 7,63, 0: 8,73 22 90528
Esimerkki XII
6 -[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-asetoksiitietyylil -2-naftaleenikarbokswlihapon valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: r,=r2=r3=r4=-CH3, R'=OCOCH3f R"=H ja R=-C02H.
Liuosta, jossa on 0,5 g (1,29 mmol) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleeni-karboksyylihappoa, joka on saatu esimerkisså IX, 50 cm3:sså vedetontå dikloorimetaania, jossa on 3,5 cm3 (31 mmol) etikka-happoanhydridiå, sekoitetaan yhden viikon ajan ympåroivåsså låmpotilassa. Sitten se kaadetaan 50 cm3:n påålle vettå ja dikloorimetaanifaasi dekantoidaan, peståån runsaalla vedellå, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan våhenne-tysså paineessa. Saatu 51 jy puhdistetaan kromatografisesti piidioksidi 60:n pååltå eluointiseoksessa etikkahappo/diok-saani/tolueeni 2/8/90. Haihdutetaan ja kuivataan ja saatu kiinteå aine uudelleenkiteytetåån heksaanista, joka sisåltåå hivenen asetonia. Saadaan 0,33 g valkeita kiteitå, jotka ovat 6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-ase-toksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, jonka sp. on 178°C.
NMR-spektri 'H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtåpitå-vå.
Elementaarianalyysi: C2gH30O4
Laskettu: C: 78,11, H: 7,02, 0: 14,87
Saatu: C: 78,08, H: 7,07, 0: 14,66
Esimerkki XIII
6- [5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-2-etenwli) -2-metyylinaftaleenikarboksylaatin valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = metano ja R=-C02CH3.
Liuokseen, jossa on 20 cm3 vedetontå tetrahydrofuraania, jota sekoitetaan ympåriston låmpotilassa, lisåtåån 1,3 g (3,1 mmol) seosta, jossa on ekvimolaariset mååråt trifenyylimetyy-lifosfoniumbromidia ja natriumamidia, sitten 10 min kuluessa 23 90528 1,2 g (3 mmol) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) karbonyyli] -2-metyylinaftaleenimetyylikarboksylaat-tia, joka on saatu esimerkin VI mukaan. Reaktio on tapahtunut tåydelleen 6 h kuluttua koko ajan sekoittaen huoneenlåmmosså. Lisåtåån 100 cm3 tolueenia ja sitten 50 g piidioksidi 60:a ja suodatetaan reaktioseos Celiten pååltå, suodos konsentroidaan alennetussa palneessa. Saatu kiinteå aine puhdistetaan kroma-tografisesti piidioksidigeeli 60:n pååltå eluoiden dikloori-metaanin avulla, mitå seuraa uudelleenkiteyttåminen metano-lista. Kuivataan ja saadaan 0,9 g valkeita neulasia, jotka ovat 6- [ (5,5,8,8-tetrametyyli - 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-2-etenyyli]-2-metyylinaftaleenikarboksylaattia, jonka sp. on 135°C.
NMR-spektri 'H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtåpi-tåvå.
Elementaarianalyysi: C2gH30O2
Laskettu: C: 84,38, H: 7,59, O: 8,03
Saatu: C: 84,28, H: 7,54, 0: 8,12
Esimerkki XIV
6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli-2)-2-etenyylil-2-naftaleenikarboksyylihapon valmistaminen
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R1=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = metano ja R=-C02H.
Suspensiota, jossa on 0,75 g 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-2-etenyyli]-2-metyylinafta-leenikarboksylaattia, joka on saatu esimerkin XIII mukaan, sekoi-tetaan 1 h seoksessa, jossa on 15 cm3 etyylialkoholia ja 15 cm3 kaliumhydroksidin 6 N vesiliuosta, jota kuumennetaan ref-luksoiden. Lisåtåån 100 cm3 vettå, alkoholi poistetaan haih-... duttamalla alennetussa paineessa. Otetaan talteen liukene- maton karboksylaatti ja lisåtåån siihen seosta, jossa on 100 cm3 tetrahydrofuraania ja 50 cm3 vettå. Jååhdytetåån vålille 0-5°C ja tehdåån happameksi lisååmållå N kloorivetyhappoa ja uutetaan sitten eetterillå. Orgaaninen faasi peståån vedellå, kuivataan natriumsulfaatin pååltå ja sitten konsentroidaan alennetussa paineessa. Saatu valkea sakka kiteytetåån uudel- 24 90528 leen seoksesta heptaani/asetoni. Kuivataan ja saadaan 0,6 g valkeita neulasia, 6 [ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahyd-ro-2-naftyyli)-2-etenyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, jonka sp. on 220°C.
NMR-spektri 'H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtåpi-tåvå.
Elementaarianalyysi: C27H2802
Laskettu: C: 84,34, H: 7,34, O: 8,32
Saatu: C: 84,20, H: 7,30, O: 8,40
Eaimerkit XV i a XVI
6 - [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksimetyyli)-2-naftaleenikarbinolin valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R' = - OH, R"=H ja R=-CH2OH, ja 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-butoksimetyvlil-2-naftaleenikarbinolin valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R'=-OC4H9, R"=H ja R=-CH2OH.
Liuokseen, jossa on 1,55 g (4 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5, 6,7,8 -tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, joka on saatu esimerkin VII mukaan, 5 cm3:sså vedetontå tetrahydrofuraania, ja joka on jååhdytetty -30°C:een ja pidetåån argonkaasussa, lisåtåån 40 cm3 boorihyd-ridin molaarista liuosta tetrahydrofuraanissa ja sekoitetaan 2 h antaen palata ympåriston låmpotilaan. Liuoksen annetaan seisoa yli y6n ympåriston låmpåtilassa ja sen jålkeen se jååhdytetåån noin 0°C:een, tehdåån happameksi lisååmållå hi-taasti 60 cm3 N kloorivetyhapon liuosta ja uutetaan etyylieet-terillå. Orgaaninen faasi peståån vedellå, kuivataan natrium-sulfaatin påållå ja konsentroidaan sitten alennetussa pai-neessa. Saatu raakaoljy sisåltåå kahta ainetta, jotka erote-taan kromatografisesti piidioksidi 60 -geelin pååltå eluoin-tiseoksella etikkahappo/dioksaani/tolueeni 2/8/90. Kumpikin I: 25 90 528 aine puhdistetaan uudestaan erikseen kromatografisesti pii-dioksidin pååltå samalla eluointiseoksella. Nåin saadaan 0,6 g 6 - [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyy-li)-hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarbinolia valkean jauheen muodossa, jonka sp. on 157°C ja 0,8 g paksua våritontå oljyå, joka vastaa 6-[{5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)butoksimetyyli]-2-naftaleenikarbinolia.
NMR-spektrit *H, 250 MHz, ovat moleinmilla yhdisteillå mainit-tuja rakenteita vastaavat.
Vastaavat elementaarianalyysit: 1) c26H30o2
Laskettu: C: 83,38, H: 8,07, 0: 8,55
Saatu: C: 83,43, H: 8,08, 0: 8,59 2) CjgH^O,
Laskettu: C: 83,54, H: 8,51, 0: 7,95
Saatu: C: 83,54, H: 8,72, 0: 8,18
Esimerkki XVII
6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-butoksimetwlil -2-naftaleenikarboksyvlihapon valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R1=R2=R3=R4=-CHJ, R'=-OC4H9, R"=H ja R=-C02H.
Ensimmåinen menetelmå:
Liuokseen, jossa on 0,6 g (1,5 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetrametyy-li-5 , 6, 7, 8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftalee-nikarboksyylihappoa, jota on saatu esimerkin IX mukaan, 20 cm3:sså tetrahydrofuraania ja jota sekoitetaan ympåriston låm- ..... påtilassa, lisåtåån 10 cm3 12 N kloorivetyhappoa, sitten 2 g vedetdntå kalsiumkloridia.
Sekoitetaan 1 h ja lisåtåån sitten 75 cm3 etyylieeetteriå ja dekantoidaan vesifaasi. Orgaaninen faasi peståån vedellå, kuivataan natriumsulfaatin påållå ja haihdutetaan kuiviin. Nåin saadaan 0,62 g puhdistamatonta 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)kloorimetyyli]-2-naftaleeni-karboksyy1ihappoa (valkeata sakkaa). Sitten lisåtåån 20 cm3 26 90528 primååristå butyylialkoholia, sekoitetaan 30 min 60°C:ssa ja konsentroidaan sitten våhennetysså paineessa. Saatu ol-jy puhdistetaan kromatografisesti piidioksidigeeli 60:n pååltå eluointiseoksella etikkahappo/dioksaani/tolueeni 2/8/90. Haihdutetaan ja kuivataan vakuumissa 80°C:ssa ja saadaan 0,54 g 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahyd-ro-2-naftyyli)butoksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihap-poa valkean jauheen muodossa, jonka sp. on 71-73°C.
NMR-spektri *H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtå-pitavå.
Elementaarianalyysi: CjoH^Oj
Laskettu: C: 81,04, H: 8,16, O: 10,80
Saatu: C: 80,64, H: 8,21, O: 11,20
Toinen menetelmå
Liuokseen, jossa on 0,4 g (1 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetrametyy-li-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)butoksimetyyli]-2-nafta-leeni-karbinolia, joka on saatu esimerkin XVI mukaan, 10 cm3:sså asetonia ja jota sekoitetaan ympåristdn låmp5ti-lassa, lisåtåån liuos, jossa 0,3 g kromihappoanhydridiå 1,5 cm3:sså vettå ja 0,25 cm3 98-prosenttista rikkihappoa. Sekoitetaan 5 h ympåriston låmpotilassa ja laimennetaan reaktiovåliaine 25 cm3:llå vettå ja uutetaan kolme kertaa 100 cm3:llå etyylieetteriå. Eetterifaasi peståån vedellå, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote puhdistetaan kromatografisesti piidioksi-di 60 -geelin pååltå eluointiseoksella etikkahappo/dioksaani/tolueeni 2/8/90. Haihdutetaan kuiviin ja kuivataan ja saadaan 0,26 g 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naftyyli)butoksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyyli-happoa valkean sakan muodossa, jonka sp. on 72-73°C.
NMR-spektri *H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtå-pitåvå.
1: 27 90528
Esimerkki XVIII
6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)- hydroksimetyyli 1-2-naftaldehvdin_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R'=OH, R"=H ja R=-CH=0.
Liuokseen, jossa on 1,4 g (3,7 mmol) 6- [ (5,5,8,8-tetrame-tyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarbinolia, joka on saatu esimerkin XV mukaan, 25 cm3:sså vedetontå dikloorimetaania, lisåtåån annoksit-tain 10 min kuluessa 0,8 g (3,7 mmol) pyridiumkloorikro-maattia ja sekoitetaan 1 h ympåriston låmpotilassa. Reak-tiovåliaine suodatetaan sitten Celiten pååltå ja suodos konsentroidaan lasketussa paineessa. Saatu raakatuote puhdistetaan kromatografisesti piidioksidi 60 -geelin pååltå dikloorimetaanissa, mitå seuraa uudelleenkiteyt-tåminen heksaanista, joka sisåltåå hieman asetonia.
Suodatuksen ja kuivauksen jålkeen saadaan 0,7 g valkeita neulasia, 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaldehydia, jonka sp. on 148 °C.
NMR-spektri 'H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yh-tåpitåvå.
Elementaarianalyysi: C^HjgOj
Laskettu: C: 83,83, H: 7,58, 0: 8,59
Saatu: C: 84,17, H: 7,37, O: 8,43
Esimerkki XIX
6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksi-iminometyyli]-2-metyylinaftaleenikarboksylaatin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R!=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = hydroksi-imino ja R=-C02C2H5.
Suspensiota, jossa on 1,94 g (5 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5 ,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-nafta-leenikarboksyylihappoa 100 cm3:sså abs. etanolia, ja joka 28 90528 sisåltåå 0,2 cm3 98-prosenttista rikkihappoa, kuumennetaan refluksoiden kunnes etyyliesteriksi muuttuminen on tapah-tunut tåydelleen (16 h).
Sitten lisåtåån 695 mg (10 mmol) hydroksyyliamiini-kloori-hydraattia, sen jålkeen 1,9 cm3 (13,5 mmol) trietyyliamii-nia ja kuumennetaan uudestaan 15 h refluksoiden. Liuos jååhdytetåån sitten ympåriston låmpotilaan ja konsentroi-daan lasketussa paineessa. Saatu jåånnos otetaan seokseen tetrahydrofuraani/etyylieetteri 50/50, peståån 0,1 N kloo-rivetyhapolla ja sitten vedellå. Saatu liuos kuivataan natriumsulfaatin påållå ja haihdutetaan sitten kuiviin. Nåin saatu valkea sakka puhdistetaan nopeasti kromatografisesti piidioksidi 60 -geelin pååltå dikloorimetaanissa, mitå seuraa uudelleenkiteyttåminen minimimååråstå kiehuvaa etanolia. Nåin saadaan kuivaamisen jålkeen 1,9 g valkeita neulasia, 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf tyyli)hydroks i -iminometyy1i]- 2 -etyy1inaf taleenikarbok-sylaattia, jonka sp. on 179-180°C.
NMR-spektri ‘H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtå-pitåvå.
Elementaarianalyysi: C2iH31N03
Laskettu: C: 78,29, H: 7,27, N: 3,26, O: 11,17 saatu: C: 78,31, H: 7,23, N: 3,39, O: 11,41
Esimerkki XX
6-[(5,5,8,8 -tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksi-iminometyyli]-2-naftaleenikarboksyylihapon valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = hydroksi-imino ja R=-COOH.
Liuosta, jossa on 0,76 g (1,8 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetrame-tyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksi-iminometyyli] -2-etyylinaftaleenikarboksylaattia, joka on saatu esi-merkin XIX mukaan, 10 cm3:sså abs. alkoholia, jossa on 10 cm3 2 N kaliumhydroksidin vesiliuosta, kuumennetaan 2 h 50-60°C:ssa. Lisåtåån 100 cm3 vettå, alkoholi haihdutetaan 1; 29 9 0 528 pois lasketussa paineessa. Saatu vesiliuos jååhdytetåån vålille 0-5°C ja tehdåån sitten happameksi 5 cm3:n kanssa 12 N kloorivetyå. Saatu sakka lingotaan, peståån vedellå, kuivataan vakuumissa kaliumhydroksidin påållå 70-80°C:ssa ja uudelleenkiteytetåån seoksesta heksaani/asetoni. Kuivataan ja saadaan 0,65 g valkeita kiteitå, jotka ovat 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hyd-roksi-iminometyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, jonka sp. on 247°C.
NMR-spektri lH, 250 MHz, ja infrapunaspektri ovat odotetun rakenteen kanssa yhtåpitåviå.
Esimerkki XXI
N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksi-iminometyyli]-2-naftaleenikarboksiamidin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R,=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = hydroksi-imino ja R=-CONHC2H5.
Suspensioon, jossa on 1,24 g (3 mmol) N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)kar-bonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidia ja 695 mg (10 mmol) hydroksyyliamiinin kloorihydraattia 40 cm3:sså abs. alko-holia, lisåtåån 1,06 g (10 mmol) natriumkarbonaattia ja kuumennetaan 24 h refluksoiden. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin ja jåånnås otetaan 100 cm3:iin dikloorimetaania. Peståån vedellå dikloorimetaanifaasi ja kuivataan natrium-sulfaatin påållå ja konsentroidaan lasketussa paineessa. Vaalean keltainen sakka puhdistetaan kromatografisesti piidioksidi 60 -geelin pååltå ja eluoidaan seoksen toluee-ni/dikloorimetaani/etyyliasetaatti kanssa 5/3/2, mitå - seuraa uudelleenkiteyttåminen tolueenista. Nåin saadaan 0,9 g valkeita kiteitå, N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksi-iminometyyli]-2 -naftaleenikarboksiamidia, jonka sp. on 189°C.
’ NMR-spektri 'H, 250 MHz, ja infrapunaspektri ovat odotetun rakenteen kanssa yhtåpitåviå.
30 90528
Elementaarianalyysi: C2iH32N202
Laskettu: C: 78,47, H: 7,53, N: 6,54, 0: 7,47
Saatu: C: 77,99, H: 7,56, N: 6,53, 0: 7,85
Esimerkki XXII
6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-aminometyyli]-2-etyylinaftaleenikarboksylaatin valmistami- nen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R1=R2=R3=R4=-CHJ, R'=-NH2, R"=H ja R=-C02C2H5.
Suspensioon, jossa on 1,5 g (0,023 mol) sinkkijauhetta 20 cm3:sså jååetikkahappoa, lisåtåån 0,9 g (2,1 mmol) 6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroks i-iminometyy1i]- 2 -etyy1inaf taleenikarboksylaattia, joka on saatu esimerkin XIX mukaan ja kuumennetaan 30 min ajan 80°C:ssa. Jååhdytetåån ympåriston låmpotilaan ja lisåtåån 100 cm3:n dikloorimetaania ja suodatetaan. Suodos peståån kolme kertaa 50 cm3:n kanssa 5-prosenttista ammo-niakin vesiliuosta, sitten vedellå, kuivataan natriumsul-faatin påållå ja haihdutetaan kuiviin. Saatu valkea kiin-teå aine uudelleenkiteytetåån heksaanista. Kuivaamisen jålkeen saadaan 0,69 g valkeita neulasia, 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) aminometyyli]-2-naftaleenietyylikarboksylaattia, jonka sp. on 126°C.
NMR-spektri ‘H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtå-pitåvå.
Elementaarianalyysi: C28H33N02
Laskettu: C: 80,92, H: 8,00, N: 3,37, 0: 7,70
Saatu: C: 80,74, H: 8,03, N: 3,42, O: 7,97 3i 90528
Esimerkki XXIII
6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-aminometyvlil -2-naftaleenikarboksyylihapon valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R1=R2=R3=R4=-CH3, R'=NH2, R" =H ja R=-C02H.
Liuosta, jossa on 0,63 g (1,51 mmol) 6- [ (5,5,8,8-tetrame-tyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)aminometyyli]-2-etyy-linaftaleenikarboksylaattia, joka on saatu esimerkin XXII mukaan, 10 cm3:sså abs. alkoholia, jossa on 10 cm3 2 N kaliumhydroksidin vesiliuosta, kuumennetaan 2 h ajan 60-70°C:ssa. Lisåtåån 100 cm3 vettå, alkoholi haihdutetaan lasketussa paineessa. Saatu vesiliuos jååhdytetåån vålille 0-5°C, tehdåån happameksi lisååmållå 12 N kloorivetyhap-poa. Saatu sakka lingotaan, peståån vedellå, kuivataan vakuumissa 80°C:ssa kaliumhydroksidin påållå, peståån sitten etyylieetterillå. Kuivataan ja saadaan 0,54 g 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-aminometyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa valkean jau-heen muodossa, jonka sp. on 286-288°C.
NMR-spektri *H, 250 MHz, ja infrapunaspektrit ovat odote-tun rakenteen kanssa yhtåpitåviå.
Esimerkki XXIV
6-[(5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyy- li]-2-metyylinaftaleenikarboksylaatin valmistaminen_
Kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R' ja R" = okso ja R=-C02CH3.
- Suspensioon, jossa on 1,08 g (7,5 mmol) 1,4-metano- 1,2,3,4-tetrahdyronaftaleenia ja 2 g (8 mmol) 6-metoksi-karbonyyli-2-naftaleenikarboksyylihappokloridia 30 cm3:sså vedetåntå dikloori-l,2-etaania, lisåtåån annoksittain 45 min aikana 1,3 g (9,75 mmol) vedetontå aluminiumkloridia. Seosta sekoitetaan 5 h ajan ympåriston låmpåtilassa ja kaadetaan sitten 80 cm3:n påålle happameksi tehtyå jååvet-tå. Orgaaninen faasi dekantoidaan. Vesifaasi uutetaan vielå kerran 60 cm3:n kanssa 1,2-dikloori-etaania. 1,2-Di- 32 90523 kloori-etaanifaasit yhdistetåån, peståån natriumbikar-bonaatin kanssa, kuivataan natriumsulfaatin påållå ja konsentroidaan. Saatu sakka kuivataan vakuumissa 60°C:ssa, sitten se uudelleenkiteytetåån ensiksi etyyliasetaatista ja sen jålkeen isopropanolista. Nåin saadaan 1 g 6- [ (5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-metyy-linaftaleenikarboksylaattia valkeiden kiteiden muodossa, joiden sp. on 119°C.
NMR-spektri 'h, 60 MHz, on yhtåpitåvå odotetun rakenteen kanssa.
Elementaarianalyysi:
Laskettu: C: 80,87, H: 5,66, O: 13,47
Saatu: C: 80,82, H: 5,69, 0: 13,25
Esimerkki XXV
6-[(5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]- 2-naftaleenikarboksyvlihaPDQ-ien valmistaminen_
Kaavan IV mukainen yhdiste, jossa: R' ja R" = okso ja R= - C02H.
Suspensiota, jossa on 0,88 g (2,46 mmol) 6-[(5,8-metano- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]- 2-metyylinaftaleenikarboksylaattia, joka on saatu esimerkin XXIV mukaan, sekoitetaan kaksi tuntia seoksessa 15 cm3 alkoholia ja 15 cm3 6 N kaliumhydroksidin vesiliuosta kuumentaen refluk-soiden. Kun on lisåtty 60 m3 vettå, alkoholi poistetaan haihduttamalla vakuumissa. Nåin saatu vesifaasi jååhdyte-tåån vålille 0-5°C ja tehdåån sitten happameksi lisååmållå 15 cm3 12 N kloorivetyhappoa. Nåin saatu sakka lingotaan, peståån vedellå ja kuivataan 80°C:ssa kaliumhydroksidin påållå.
Kun on uudelleen kiteytetty 110 cm3:stå metanolia, saadaan 0,62 g valkeita kiteitå, 6-[(5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro -2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, jonka sp. on 243°C.
33 90528 NMR-spektrit *H, 250 MHz ja 13C ovat odotetun rakenteen kanssa yhtåpitåviå.
Elementaarianalyysi: C23Hlg03
Laskettu: C: 80,68, H: 5,30, O: 14,02
Saatu: C: 80,83, H: 5,43, O: 13,71
Esimerkki XXVI
6- [ (5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-metyyli- naftaleenikarbokaylaatin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: Rl=R2=R3=R4=H, R' ja R" = okso ja R=-C02CH3.
Suspensioon, jossa on 1,59 g (12 mmol) 1,2,3,4-tetrahyd-ro-naftaleenia ja 3 g (12,05 mmol) 6-metoksikarbonyyli-2-naftaleenikarboksyylihapon kloridia 60 cm3:sså vedetåntå 1,2-dikloori-etaania, lisåtåån annoksittain 2,4 g (18 mmol) vedetontå aluminiumkloridia. Seosta sekoitetaan 6 h ajan ympåriston låmpotilassa ja kaadetaan sitten 100 cm3:n påålle happameksi tehtyå jååvettå. Orgaaninen faasi dekan-toidaan. Vesifaasia kåsitellåån vielå yhden kerran 100 cm3:n kanssa 1,2-dikloori-etaania. Dikloorietaanifaasit yhdistetåån, peståån natriumbikarbonaatilla, kuivataan natriumsulfaatin påållå ja konsentroidaan kuiviin. Saatu raakaesteri puhdistetaan nopeasti kromatografisesti pii-. . dioksidigeelin pååltå kåyttåen seosta heksaani/eetteri 8/2, ja uudelleenkiteytetåån sitten isopropanolista. Nåin saadaan 2 g valkeita kiteitå, 6-[ (5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-metyylinaftaleenikarboksylaattia, jonka sp. on 171°C.
NMR-spektri *H, 60 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtå-pitåvå.
Elementaarianalyysi: C^H^Oj
Laskettu: C: 80,21, H: 5,85, O: 13,94
Saatu: C: 80,16, H: 5,91, O: 13,85 34 90528
Eslmftrklci Y.XVTT
6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-nafta- leeni-karboksyylihapon valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R1=R2=R3=R4=H, R' ja R" = okso ja R=-COOH.
Suspensiota, jossa on 1,50 g (4,35 mmol) 6-[ (5,6,7,8-tet-rahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-metyyli-naftaleenikarbok-sylaattia, joka on saatu esimerkin XXVI mukaan, sekoite-taan kolme tuntia seoksessa 25 cm3 alkoholia ja 25 cm3 6 N kaliumhydroksidin vesiliuosta, ja kuumennetaan refluksoi-den. Kun on lisåtty 50 cm3 vettå, poistetaan alkoholi haihduttamalla vakuumissa. Nåin saatu vesifaasi laimenne-taan 500 cm3:iin, jotta liuotettaisiin tåydelleen karbok-sylaatti ja tehdåån se sitten happameksi lisååmållå 25 cm3 12N kloorivetyhappoa. Saatu sakka lingotaan, peståån ve-dellå, kuivataan 80°C:ssa kaliumhydroksidin påållå.
Kun on kiteytetty uudelleen ensiksi isopropanolista ja sitten seoksesta metanoli/asetoni 8/2, saadaan 1,1 g val-keita kiteitå, 6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli] -2-naftaleenikarboksyylihappoa, jonka sp. on 267°C.
NMR-spektrit *H, 259 MHz ja 13C spektrit ovat odotetun ra-kenteen kanssa yhtåpitåvåt.
Elementaarianalyysi: C2jHig03
Laskettu: C: 79,98, H: 5,49, 0: 14,53
Saatu: C: 80,18, H: 5,52, 0: 14,24
Esimerkki XXVIII
N-etyyli-6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2 - naftaleenikarboksiamidin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R1=R2=R3=R4=H, R' ja R" = okso ja R=-CONHC2H5.
Suspensiota, jossa on 165 mg (0,5 mmol) 6-[(5,6,7,8-tetrahydro- 2 -naf tyyli) karbonyyli] -2-naftaleenikarboksyylihappoa, joka on saatu esimerkisså XXVII ja 97,5 mg (0,6 mmol) N,N'-karbonyylidi-imidatsolia 5 cm3:sså kuivaa dikloorime- i 35 90523 taania, sekoitetaan 2 h ympåristdn låmpotilassa. Lisåtåån sen jålkeen 0,04 cm3 (0,6 mmol) vedetontå etyyliamiinia saatuun liuokseen. Sekoitetaan 30 min ja laimennetaan reaktiovåliaine 10 cm3:llå vettå, peståån peråkkåin 10 cm3:llå 1 N natriumhydroksidia, kaksi kertaa 10 cm3:llå vettå, 10 cm3:llå 1 N kloorivetyhappoa ja 10 cm3:llå vettå. Dikloorimetaanifaasi kuivataan natriumsulfaatin påållå ja haihdutetaan sitten kuiviin. Raaka amidi kuivataan vakuu-missa 60°C:ssa ja kiteytetåån sitten uudelleen isopropyy-lieetteristå, joka sisåltåå jonkin verran metanolia. Saa-daan 130 mg vaalean keltaisia neulasia, N-etyyli-6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleeni-karboksiamidia, jonka sp. on 137°C.
NMR-spektrit 'H, 250 MHz ja I3C ovat odotetun rakenteen kanssa yhtåpitåvåt.
Elementaarianalyysi: CmHjsNO,
Laskettu: C: 80,64, H: 6,49, N: 3,92, 0: 8,95
Saatu: C: 80,49, H: 6,55, N: 3,86, O: 8,75
Esimerkki XXIX
6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonvylil-2-naftaleenikarboksialdehvdin valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R,=R2=R3=R4=-CH3, R' . . ja R" = okso ja R=-CH=0.
Tåtå yhdistettå valmistetaan kahdessa vaiheessa låhtemållå 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihaposta,joka on valmis-tettu esimerkisså VII. Ensimmåisesså vaiheessa pelkiste-tåån karbonyyli- ja karboksyylihapporyhmåt alkoholiksi. Toisessa vaiheessa 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naftyyli)hydroksimetyy1i]- 2-naftaleenikarbinoli hapetetaan halutuksi aldehydiksi.
a) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyy-li) -hvdroksimetwlil -2-naftaleenikarbinolin valmistaminen Suspensioon, jossa on 225 mg (6 mmol) litiumaluminiumhyd-ridiå 10 cm3:sså vedetontå tetrahydrofuraania, jota sekoi- 36 90528 tetaan 0°C:ssa, lisåtåån yhdellå kertaa 1,16 g (3 mmol) esimerkin II mukaan valmistettua happoa. Yhden tunnin kuluttua våliainetta sekoitetaan tavallisessa låmpotilassa ja reaktiota seurataan C.C.M:n avulla. Kun låhtoaine koko-naisuudessaan on muuttunut, lisåtåån hitaasti 100 cm3 0,1 N kloorivetyhappoa, sitten seos uutetaan neljå kertaa 25 cm3:n kanssa etyylieetteriå. Eetterifaasit dekantoi-daan, kuivataan natriumsulfaatin påållå ja liuotin pois-tetaan haihduttamalla vakuumissa.
Saatu puhdistamaton dioli puhdistetaan kåyttåmållå se pii-dioksidigeelipylvååsså ja eluoidaan seoksella etikkahappo/ dioksaani/tolueeni (2/8/90).
Eluointiaine haihdutetaan ja eristetåån 0,9 g 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksi-metyyli]-2-naftaleenikarbinolia valkeiden kiteiden muo-dossa, joiden sp. on 157°C.
NMR-spektri 'H, 60 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtå-pitåvå.
b) Edellå olevan diolin hapettaminen
Edellå valmistetun diolin liuokseen 0,8 g (2,1 mmol) 20 cm3:sså vedetontå dikloorimetaania, jota sekoitetaan ympå-riston låmpdtilassa, lisåtåån 0,55 g (2,5 mmol) pyridium-kloorikromaattia. 45 min kuluttua lisåtåån 30 g piidioksi-digeeliå ja kaikki yhdesså suodatetaan Celiten låpi. Suo-datin peståån dikloorimetaanilla ja liuos konsentroidaan lasketussa paineessa. Saatu aine puhdistetaan kromatografisesti piidioksidigeelin pååltå ja eluoidaan seoksen etikkahappo/dioksaani/tolueeni (2/8/90) kanssa. Eluointi-faasit konsentroidaan ja uudelleenkiteytetåån heksaanista ja saadaan 0,52 g 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksialdehydiå valkeiden kiteiden muodossa, joiden sp. on 131°C.
NMR-spektri !Η, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yh- tåpitåvå.
Il 37 90 528
Elementaarianalyysi:
Laskettu: C: 84,29, H: 7,07, O: 8,64
Saatu: C: 84,21, H: 6,96, O: 8,46
Esimerkki XXX
6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8 -tetrahydro-2-naftyyli)- karbonwlil -2-naftaleenikarbinolin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R,=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = okso ja R=-CH2OH.
Liuokseen, jossa on 0,3 g 85-prosenttista kaliumhydroksi-dia 10 cm3:sså metanolia ja jota sekoitetaan 60°C:ssa, lisåtåån 0,6 g (1,6 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-formyylinafta-leenia ja 0,16 cm3 {1,9 mmol) formaldehydiå 37-prosent-tisena vesiliuoksena. Sekoitetaan 2 h 60-70°C:ssa ja tis-lataan sitten metanoli pois normaalipaineessa. Sitten lisåtåån 10 cm3 vettå kuumaan jåånnokseen ja jååhdytetåån ympåriston låmpotilaan. Muodostunut sakka uutetaan neljå kertaa 25 cm3:llå etyylieetteriå. Eetterifaasit peståån vedellå, kuivataan natriumsulfaatin påållå ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Raakatuote puhdistetaan kromatografisesti piidioksidigeeli 60:n pååltå eluoin-tiseoksella etikkahappo/dioksaani/tolueeni 2/8/90, mitå seuraa uudelleenkiteyttåminen seoksesta heksaani/asetoni. Kuivataan ja saadaan 240 mg valkeita kiteitå, 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-naftaleenikarbinolia, jonka sp. n 117°C.
NMR-spektri *H, 250 MHz, vastaa odotettua rakennetta.
El ementaar ianalyy s i: C26H2802
Laskettu: C: 83,83, H: 7,58, O: 8,59
Saatu: C: 83,77, H: 7,55, O: 8,75 38 90528
Esimerkki XXXI
N-(2'-hydroksi-2-etoksietyyli)-6-1(5,5,8,8 -tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikar- boksiamidin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R1=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = okso ja R=-C0NH(CH2)20- (CH2)2-OH.
Suspensioon, jossa on 0,9 g (2,33 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetra-metyyli-5,6,7,8 -tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]- 2-nafta-leenikarboksyylihappoa 9 cm3:sså vedetdntå dikloorimetaa-nia, lisåtåån 490 mg (3,03 mmol) N,N'-dikarboksyyli-imidatsolia. Sekoitetaan 1 h ympåriston lampotilassa ja lisåtåån 0,27 cm3 (2,57 mmol) N-hydroksi-2-etoksi-etyyli-amiinia saatuun liuokseen. Reaktiovåliainetta sekoitetaan 3 h ympåriston låmpotilassa ja laimennetaan se sitten 25 cm3:llå dikloorimetaania ja peståån vedellå ja laimenne-tulla kloorivetyhapolla. Dikloorimetaanifaasi kuivataan natriumsulfaatin påållå ja haihdutetaan sitten kuiviin. Raaka amidi puhdistetaan kromatografisesti piidioksidi-geeli 60:n pååltå eluointiseoksella dikloorimetaani/tetra-hydrofuraani 70/30. Haihdutetaan, kuivataan ja saadaan 0,65 g valkeita kiteitå, jotka ovat N-(2'-hydroksi-2-etok-sietyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8 -tetrahydro-2 -naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidia, jotka tulevat lasimaisiksi 80°C:ssa.
NMR-spektri ‘H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yh-tåpitåvå.
Elementaarianalyysi: C30H35NO4
Laskettu: C: 76,08, H: 7,45, N: 2,96, 0: 13,51
Saatu: C: 76,04, H: 7,52, N: 3,00, O: 13,62
Esimerkki XXXII
N-p-hydroksifenyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tet-rahydro- 2 -naf tyy1i)karbonyy1i]- 2 -naf taleenikarboks iamidin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R,=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = okso ja R=-C0NH C6H4-p-OH.
1; 39 90 528
Suspensioon, jossa on 0,9 g (2,33 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetra-metyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-nafta-1eenikarboksyy1ihappoa, joka on saatu esimerkin VII mukaan 9 cm3:sså vedetontå dikloorimetaania, lisåtåån 490 mg (3,03 mmol) N,N'-dikarbonyyli-imidatsolia. Sekoitetaan 1 h ympåriston låmpdtilassa ja lisåtåån 1 cm3 puhdasta N,N-dimetyyliformamidia ja 0,31 g (2,8 mmol) p-aminofenolia saatuun liuokseen. Reaktiovåliainetta sekoitetaan låpi yon ympåriston låmpotilassa. Koska låhtoainehappo ei ole rea-goinut tåydelleen, lisåtåån 0,1 g N,N'-dikarbonyyli-imidatsolia ja sitten 0,1 g p-aminofenolia ja sekoitetaan 2 h huoneenlåmmosså. Sitten reaktioliuos laimennetaan 50 cm3:llå dikloorimetaania ja peståån laimennetulla kloori-vetyhapolla ja sitten vedellå neutraalisuuteen asti. Di-kloorimetaanifaasi kuivataan natriumsulfaatin påållå ja konsentroidaan sitten lasketussa paineessa. Raaka amidi puhdistetaan kromatografisesti piidioksidigeeli 60:n påål-tå seoksella tolueeni/dikloorimetaani/etyyliasetaatti 5/3/2. Uudelleenkiteytetåån seoksesta isopropyylieette-ri/asetoni ja saadaan 0,33 g valkeita kiteitå, N-p-hyd-roksifenyyli-6-[(5,5,8,8 -tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidia, jonka sp. on 268-9°C.
NMR-spektri 'H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yh-tåpitåvå.
Elementaarianalyysi: C32H31N03
Laskettu: C: 80,47, H: 6,54, N: 2,93
Saatu: C: 80,55, H: 6,27, N: 2,89
Piidioksidin kanssa suoritetun kromatografisen puhdistami-sen aikana eristetåån myos toista yhdistettå, jota saadaan uudelleenkiteyttåmisen jålkeen seoksesta asetoni/metanoli : 0,3 g valkeina kiteinå, jotka ovat N,0-bis-[(5,5,8,8-tet- rametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-2,6-dikarbonyyli-naftyyli]-4-aminofenolia, jonka sulamispiste on 239-240°C.
NMR-spektri ‘H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yh- tåpitåvå.
40 9 0 5 2 3
Elementaarianalyysi: CsjHsjNOj
Laskettu: C: 82,33, H: 6,55, N: 1,66, O: 9,45
Saatu: C: 82,13, H: 6,73, N: 1,65, 0: 9,25 Tåtå kondensoimatonta tuotetta saippuoidaan 6 N kalium-hydroksidin avulla vesi-alkoholiliuoksessa 5 h ajan 50°C:ssa. Laimennetaan vedellå, haihdutetaan alkoholi pois lasketussa paineessa ja tehdåån happameksi konsentroidun kloorivetyhapon avulla ja saadaan ekvimolaarinen seos N-p-hydroksifenyyli-6-[(5,5,8,8 -tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahyd-ro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidia ja 6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa. Kromatografi-sesti piidioksidi 60:n pååltå seoksen tolueeni/dikloori-metaani/etyyliasetaatti 5/3/2 avulla eristetåån toinen fraktio 0,11 g N-p-hydroksifenyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyy-li-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidia, jonka sp. on identtinen edellisen kans-sa.
Esimerkki XXXIII
N-(l-etoksikarbonyyli-3-metyylitiopropyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2 - naftaleenikarboksiamidin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R1=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = okso ja R=-C0NH-(j)H-(CH2)2-S-CH3.
C02C2Hj
Sekoitetaan 1,5 h ajan 40-50°C:ssa liuosta, jossa on 1,2 g (3,1 mmol) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, joka on saatu esimerkin VII mukaan ja 605 mg (3,72 mmol) N,N'-dikarbonyyli-imidatsolia 15 cm3:sså vedetontå Ν,Ν-dimetyy-liformamidia. Jååhdytetåån 20°C:een ja lisåtåån 730 mg (3,41 mmol) L-metioniinin etyyliesterin kloorihydraattia ja sitten 0,48 cm3 (3,41 mmol) trietyyliamiinia. Sekoitetaan 1 h 20°C:ssa ja sitten 2 h 40-50°C:ssa ja reaktiovå-liaine kaadetaan 100 cm3:n påålle happameksi tehtyå vettå. Sekoitetaan 15 min ja suodatetaan sakka, jota peståån I.
41 90528 runsaalla måårållå vedellå laimennettua kloorivetyhappoa, sitten vedellå. Kuivataan vakuumissa 70°C:ssa ja puhdiste-taan piidioksidi 60:n kanssa seoksella tolueeni/dikloori-metaani/etyyliasetaatti 5/3/2. Haihdutetaan ja saadaan 0,8 g N-(l-karbetoksi-3-metyylitio-propyyli)-6-[(5,5,8,8-tet-rametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidia paksun oljyn muodossa, joka muut-tuu lasimaiseksi tuotteeksi, jos sitå kuivataan kauan vakuumissa 70-80°C:ssa.
NMR-spektri 'H, 60 MHz, vastaa odotettua rakennetta. Esimerkki XXXIV
N-(l-karboksi-3-metyylitiopropyyli)-6-[(5,5,8,8-tetra-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-nafta- leenikarboksiamidin valmiataminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: Ri=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = okso ja R=-CONH-j:H- (CH2)2-S-CH3.
co2h
Suspensiota, jossa on 0,58 g (1 mmol) N-(1-etoksikarbonyy-li-3-metyylitiopropyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2 -naf tyyli)karbonyy1i]- 2 -naf taleenikarboksiami-dia, joka on saatu esimerkin XXXIII mukaan, sekoitetaan 30 min seoksessa 5 cm3 alkoholia ja 5 cm3 6 N kaliumhydroksi-din vesiliuosta, jota kuumennetaan 50°C:ssa. Lisåtåån 50 cm3 vettå, alkoholi poistetaan haihduttamalla lasketussa paineessa 40-45°C:ssa. Vesifaasi tehdåån sitten happameksi 3 cm3:n kanssa 12 N kloorivetyhappoa. Saatu sakka lingo-* taan, peståån runsaalla vedellå ja kuivataan kaliumhydrok- sidin påållå 70°C:ssa ja otetaan uudestaan låmpimåån iso-propyylieetteriin. Jååhdytetåån, suodatetaan ja kuivataan vakuumissa 70°C:ssa ja saadaan 0,4 g valkeita kiteitå, N-(l-karboksi-3-metyylitiopropyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrametyy-li-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) karbonyyli]-2-naftaleeni-:·. karboksiamidia, jonka sp. on 171-2°C.
NMR-spektri 'H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yh- tåpitåvå.
« 9 0 528
Elementaarianalyysi: C31H35N04S 0,5 H20
Laskettu: C: 70,69, H: 6,89, N: 2,66, 0: 13,67, S: 6,08
Saatu: C: 70,95, H: 6,87, N: 2,59, O: 13,55, S: 5,98
Esimerkkeiå ainekoostumuksista A. Oraalisesti annettavat Esimerkki 1- 0.2 g:n tabletti - (l,l,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-6-karbonyyli- 2-naftaleenikarboksyylihappo 0,005 g - tårkkelys 0,110 g - kalsiumbifosfaatti 0,020 g - piidioksidi 0,020 g - laktoosi 0,030 g - talkki 0,010 g - magnesiumstearaatti 0,005 g Tåsså esimerkisså voidaan vaikuttava aine korvata samalla måårållå 6- [ (1,1,2,3,4-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-naf taleenikarboksyylihappota tai 6-[(5,8-metano- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo : a tai vielå 0,001 g:lla 6- [ (5,5,8,8-tet-rametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naf-taleenikarboksyylihappo: a.
Esimerkki 2 - iuotava suspensio 5 ml:n ampulleiasa - 6-[ (1,1,2,3,4-pentametyyli-5-indanyyli)hydroksi- metyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo 0,005 g - glyseriini 0,500 g - sorbitoli, 70-%:inen 0,500 g - natriumsakkarinaatti 0,010 g - metyyli-parahydroksibentsoaatti 0,040 g - aromiaine qs - puhdistettua vettå qsp 5,000 ml Tåsså esimerkisså voidaan vaikuttava aine korvata samalla måårållå 6-[(5,5,8,8,-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo:a tai 0,001 g:lla N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8- ϋ 43 90528 tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]- 2 -naftaleenikarboksiami -dia:a.
B. Ulkonaisesti annettavat Esimerkki 3 - voide - N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf tyy1i)hydroks imetyy1i]-2 -naf taleeni- karboksiamidi 0,100 g - isopropyylimyristaatti 81,620 g - juokseva vaseliini61jy 9,100 g - piidioksidi, jota myy DEGUSSA-yhtio nimellå "Aerosil 200" 9,180 g Tåsså esimerkisså voidaan vaikuttava aine korvata 0,005 g:lla 6- [ (1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo:a tai vielå 0,1 g:lla 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo:a tax N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf-tyyli)karbonyyli]- 2 -naftaleenikarboks iamidi:a.
Esimerkki 4 - Hilsettå ehkåisevå kreemi - polyoksietyleenistearaatti (40 mol etyleeni-oksidia, jota myydåån nimellå "Myrj 52"
Atlas-yhtiostå 4,00 g - sorbitolin ja sorbitaanin lauriinihappoeste-reiden seos, joka on polykondensoitu 20 mol kanssa etyleenioksidia, myydåån nimellå "Tween 20" Atlas-yhtiostå 1,8 g - glyserolin mono- ja distearaatin seos, jota myydåån nimellå "GELEOL", Gattefosse yhtiåstå 4,2 g - propyleeniglykoli 10,0 g - butyylihydroksianisoli 0,01 g - butyylihydroksitolueeni 0,02 g - keto-stearyylialkoholi 6,2 g - såilyttåvåt aineet qs - perhydroskvaleeni 18 g « 90528 - kapryyli-kapriini-happojen triglyseridien seos, jota myydåån nimellå "Miglyol 812" Dynamit
Nobel-yhtiostå 4,0 g - S-karboksimetyylikysteiini 3,0 g - 99-%:inen trietanoliamiini 2,5 g - N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf tyy1i)hydroks imetyyli ] - 2 -naftaleenikarboksiamidi 0,10 g - vesi qsp 100 g
Esimerkki 5 - Hilsettå ehkåisevå kreemi - polyoksietyleeni-stearaatti (40 mol etyleeni-oksidia), jota myydåån nimellå "Myrj 52",
Atlas-yhtiostå 4,0 g - sorbitolin ja sorbitaanin lauriinihappoestereiden seos, polykondensoitu 20 mol kanssa etyleenioksi-dia, jota myydåån nimellå "Tween 20", Atlas yhtiostå 1,8 g - glyserolin mono- ja distearaatin seos, jota myydåån nimellå "GELEOL", Gattefosse yhtiostå 4,2 g - propyleeniglykoli 10,0 g - butyylihydroksianisoli 0,01 g - butyylihydroksitolueeni 0,02 g - keto-stearyylialkoholi 6,2 g - såilyttåvåt aineet qsp - perhydroskvaleeni 18,0 g - kapryyli-kapriinihappojen triglyseridien seos, jota myydåån nimellå "Miglyol 812", Dynamit
Nobel-yhtiostå 4,0 g - 5-amino-5-karboksi-3-tia-2-bentsyylitio-2- etyyliammonium-pentanoaatti 3,0 g - 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2- naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarbok-syylihappo 0,1 g - vesi qsp 100 g i 45 90528
Esimerkki 6 - Hiusvesi - propyleeniglykoli 20,0 g - etanoli 34,87 g - polyetyleeniglykoli, jonka mp. on 400 40,0 g - vesi 4,0 g - butyylihydroksianisoli 0,01 g - butyylihydroksitolueeni 0,02 g - N-etyyli-6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-2-indanyyli) karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidi 0,10 g - minoksidiili 1,0 g
Esimerkki 7 - Aknea ehkåiaevå qeeli - N-etyyli-6-[(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)- karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidi 0,05 g - isopropyylialkoholi 40,0 g - akryylihappopolymeeri, jota myydåån nimellå "CARBOPOL 940" Goodrich Chemical Co-yhtiostå 1,0 g - 99 %-:inen trietanoliamiini 0,6 g - butyylihydroksianisoli 0,01 g - butyylihydroksitolueeni 0,02 g - tioksoloni 0,5 g - propyleeniglykoli 8,0 g - puhdistettu vesi qsp 100 g Tåsså esimerkisså voidaan vaikuttava aineosa korvata sa-malla måårållå 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahyd-ro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihap-po tai 0,1 g:lla N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]-2-nafta-leenikarboksiamidi:a tai vielå 0,1 g:lla 1-(5,5,8,8-tetra-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-1-(6-karboksi-2-naftyyli)metaania.
Esimerkki 8 - Anioninen oljvå vedesså -kreemi - 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyyli- happo 0,010 g - natriumdodekyylisulfaatti 0,800 g - glyseroli 2,000 g
46 9 O 5? S
- stearyylialkoholi 20,000 g - kapriini-kapryylihappojen triglyseridit, joita myydåån Dynamit Nobel-yhtiostå nimellå "Miglyol 812" 20,000 g - såilyttåvåt aineet qs - demineralisoitu vesi 100,000 g
Esimerkki 9 - Geeli - 6-[(5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)- karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo 0,050 g - hydroksipropyyliselluloosa, jota myydåån Hercules yhtiostå nimellå "Klucel HF" 2,000 g - vesi/etanoli (50:50) qsp 100,000 g

Claims (13)

  1. 47 90528 X. Menetelmå, jonka avulla voidaan valmistaa terapeuttisia kaavan I mukaisia bisyklisiå naftaleeniyhdisteitå
  2. 5 Rk /¾ R' R" R3' ^ R* 10 jossa: A esittåå metyleeni- tai dimetyleeniradikaalia, jossa mah- dollisesti on substituenttina alempi alkyyliradikaali, R,, R2, R3 ja R4, joko identtiset tai erilaiset, esittåvåt 15 vetyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai Ri ja R3 muodostavat yhdesså metyleeni- tai dimetyleeni- sillan silloin kun A esittåå dimetyleeniradikaalia, R' esittåå vetyatomia, radikaalia OH tai alkoksiradikaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia, asyylioksiradikaalia, jossa on 1-4 20 hiiliatomia tai aminoradikaalia, R" esittåå vetyatomia tai R' ja R" muodostavat yhdesså radikaalin okso (=0), metano (=CHj) tai hydroksi-imino (=N-0H) , R esittåå radikaalia -CHjOH tai radikaalia -C0Rs, • - r' 25 / Rj esittåå vetyatomia, radikaalia OR^ tai radikaalia -N \ : . r..
  3. 30 Re esittåå vetyå tai alkyyliå, jossa on 1-6 hiiliatomia, r' ja r" esittåvåt toisistaan riippumatta vetyå, 1-6 hiiliatomia sisåltåvåå alkyyliå, hydroksifenyyliå, hydroksi-alempi-alkoksialkyyliå tai karboksi-alempialkyylitio-alempialkyyliå, ja mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, tunnettu 35 siitå, ettå annetaan orgaanisessa liuotinvåliaineessa Friedel-Crafts'in reaktion olosuhteissa halogenidin, kuten happoklori-din, joka vastaa seuraavaa kaavaa: 48 90528 C1CO 5 COjRj reagoida naftaleeniyhdisteen kanssa, jonka kaava on 10 A R-3 R4 15 joissa: A, Rj R,j merkitsevåt samaa kuin on esitetty edellå, R* on alkyy-liradikaali, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja mikåli tarvitaan, suoritetaan saadun keto-esterin saippuoiminen vastaavaksi keto-hapoksi ja muutetaan sen jålkeen mainittu keto-happo vastaavak-20 si amidiksi amiinin avulla, jonka kaava on: r' / HN r" :*25 jossa: r' ja r" merkitsevåt samaa kuin on esitetty edellå tai muutetaan sen jålkeen mainittu keto-happo hydroksihapoksi, metaa-nihapoksi, hydroksi-iminohapoksi, metyleenihapoksi tai dioliksi 30 ja hapetetaan mahdollisesti dioli vastaavaksi alkoholi-aldehy-diksi tai keto-aldehydiksi tai muutetaan se mahdollisesti asyy-lioksi- tai alkoksijohdannaisiksi.
  4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, 35 ettå valmistetaan yhdiste, joka valitaan ryhmåstå, johon kuulu-vat: 1) 6-[(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-metyy-- ] linaftaleenikarboksylaatti, I: 49 90528 2) 6-[(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-nafta-leenikarboksyylihappo, 3) 6- [ (1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-metyy-linaftaleenikarboksylaatti, 5 4) 6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-nafta- leenikarboksyy1ihappo, 5) 6 -[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 6) 6 - [ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-10 hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo,
  5. 7. N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf-tyyli)hydroksimetyyli]- 2-naftaleenikarboksamidi, 8) 1-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-1-(6-karboksi- 2 -naftyyli)metaani, 15 9) N-etyyli-6-[(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2- naftaleenikarboksamidi, 10) 6 -[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-asetoksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 11) 6- [2- (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-20 2-etenyyli]- 2-metyylinaftaleenikarboksylaatti, 12) 6- [2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-2 -etenyyli]-2 -naf taleenikarboksyylihappo, 13) 6 - [ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) . . hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarbinoli, ; '25 14) 6- [ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)- butoksimetyy1i]- 2-naftaleenikarbinoli, 15) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf tyyli) -butoksimetyyli] -2-naftaleenikarboksyylihappo, 16) 6 - [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-: . 30 hydroksimetyyli]-2-naftaldehydi, 17) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksi-iminometyyli] -2-etyylinaftaleenikarboksylaatti, 18) 6- [ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksi-iminometyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, -35 19) N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf- tyyli)hydroksi-iminometyyli]-2-naftaleenikarboksamidi 20) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-aminometyyli]-2-etyylinaftaleenikarboksylaatti, so 90528 21) 6-[{5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-aminometyyli]- 2 -naftaleenikarboksyy1ihappo, 22) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo ja sen metyyliesteri, 5 23) N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf- tyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksamidi, 24) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyy1i]- 2 -naf taleenikarboksaldehydi, 25) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-10 karbonyyli]-2-naftaleenikarbinoli,
  6. 26. N-(2'-hydroksi-2-etoksietyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleeni-karb-oksamidi,
  7. 27. N-p-hydroksifenyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-15 hydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksamidi,
  8. 28. N-(1-etoksikarbonyyli-3-metyylitiopropyyli)-6 - [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksamidi ,
  9. 29. N-(1-karboksi-3-metyylitiopropyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrametyy- 20 li-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarb oksamidi , 30) 6 -[(5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo ja sen metyyliesteri, . . 31) 6-[ (5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleeni- •_25 karboksyylihappo ja sen metyyliesteri,
  10. 32. N-etyyli-6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidi. Il 51 90528
FI914628A 1985-10-11 1991-10-02 Menetelmä terapeuttisten bisyklisten naftaleenien uusien johdannaisten valmistamiseksi FI90528C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8515106A FR2590566B1 (fr) 1985-10-11 1985-10-11 Derives ceto-naphtaleniques, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
FR8515106 1985-10-11
FR8610020 1986-07-09
FR8610020A FR2601359B1 (fr) 1986-07-09 1986-07-09 Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique.
FI864106 1986-10-10
FI864106A FI87455C (fi) 1985-10-11 1986-10-10 Nya derivat av bicykliska naftalener, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som kosmetiska preparat

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI914628A0 FI914628A0 (fi) 1991-10-02
FI90528B FI90528B (fi) 1993-11-15
FI90528C true FI90528C (fi) 1994-02-25

Family

ID=26224759

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864106A FI87455C (fi) 1985-10-11 1986-10-10 Nya derivat av bicykliska naftalener, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som kosmetiska preparat
FI914628A FI90528C (fi) 1985-10-11 1991-10-02 Menetelmä terapeuttisten bisyklisten naftaleenien uusien johdannaisten valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864106A FI87455C (fi) 1985-10-11 1986-10-10 Nya derivat av bicykliska naftalener, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som kosmetiska preparat

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4826969A (fi)
EP (1) EP0220118B1 (fi)
JP (1) JP2607485B2 (fi)
AT (1) ATE71080T1 (fi)
AU (1) AU588385B2 (fi)
CA (2) CA1270766A (fi)
DE (2) DE220118T1 (fi)
DK (2) DK484886A (fi)
ES (1) ES2003065T3 (fi)
FI (2) FI87455C (fi)
GR (2) GR880300149T1 (fi)
IE (1) IE59829B1 (fi)
IL (1) IL80270A0 (fi)
NO (1) NO164971C (fi)
PT (1) PT83521B (fi)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601670B1 (fr) * 1986-07-17 1988-10-07 Cird Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
WO1988007361A1 (en) * 1987-03-30 1988-10-06 The Upjohn Company Combination of minoxidil and an anti-inflammatory agent for treating patterned alopecia
US5057502A (en) * 1987-06-02 1991-10-15 Walsh William E Composition and topical and systemic treatments of conditions caused by heavy, oily or greasy secretions
LU87090A1 (fr) * 1987-12-22 1989-07-07 Oreal Association de derives de pyrimidine et d'agents anti-inflammatoires non steroidiens pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute
US5231113A (en) * 1988-04-11 1993-07-27 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
AU618590B2 (en) * 1988-04-11 1992-01-02 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
AU648158B2 (en) * 1991-02-13 1994-04-14 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
AU652830B2 (en) * 1991-03-26 1994-09-08 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
WO1993003713A1 (en) * 1991-08-23 1993-03-04 The Salk Institute For Biological Studies Use of selective ligands for treatment of disease states responsive to steroid or steroid-like hormones
US5668175A (en) * 1991-08-23 1997-09-16 The Salk Institute For Biological Studies Use of selective ligands for treatment of disease states responsive to steroid or steroid-like retinoids
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
CA2129831A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Roshantha A. S. Chandraratna Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
JP2842355B2 (ja) * 1996-02-01 1999-01-06 日本電気株式会社 パッケージ
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) * 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
FR2802808B1 (fr) * 1999-12-22 2002-08-09 Oreal Utilisation de composes polycycliques aromatiques en tant qu'activateurs des recepteurs de type ppars dans une composition cosmetique ou pharmaceutique
US20030157046A1 (en) * 2000-04-07 2003-08-21 Koji Imamura Minoxidil-containing preparations
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
EP1682537B1 (en) * 2003-11-05 2012-03-28 SARcode Bioscience Inc. Modulators of cellular adhesion
JP5746864B2 (ja) * 2008-11-19 2015-07-08 ポーラ化成工業株式会社 シワ改善剤
EP4083029A1 (en) 2013-08-20 2022-11-02 University of Washington through its Center for Commercialization Novel and specific inhibitors of cytochrome p450 26 retinoic acid hydroxylase
US9604316B2 (en) 2014-09-23 2017-03-28 Globalfoundries Inc. Tin-based solder composition with low void characteristic

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1917285A (en) * 1932-03-16 1933-07-11 Du Pont Halogen derivative of alpha-naphthoyl-omicron-benzoic acid
US4454341A (en) * 1983-03-03 1984-06-12 Sri International Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
FR2573755B1 (fr) * 1984-11-27 1988-04-22 Cird Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
CA1270766A (fr) 1990-06-26
US4826969A (en) 1989-05-02
ES2003065T3 (es) 1993-08-01
DK484886A (da) 1987-04-12
GR880300149T1 (en) 1988-12-16
JP2607485B2 (ja) 1997-05-07
DE220118T1 (de) 1988-11-24
NO164971B (no) 1990-08-27
DK171347B1 (da) 1996-09-16
IE59829B1 (en) 1994-04-20
GR3003598T3 (fi) 1993-03-16
PT83521A (fr) 1986-11-01
FI914628A0 (fi) 1991-10-02
NO864040L (no) 1987-04-13
FI90528B (fi) 1993-11-15
EP0220118B1 (fr) 1992-01-02
IE862676L (en) 1987-04-11
ATE71080T1 (de) 1992-01-15
FI864106A0 (fi) 1986-10-10
FI87455C (fi) 1993-01-11
NO864040D0 (no) 1986-10-10
IL80270A0 (en) 1987-01-30
CA1267420A (fr) 1990-04-03
EP0220118A2 (fr) 1987-04-29
FI87455B (fi) 1992-09-30
JPS62135441A (ja) 1987-06-18
PT83521B (pt) 1988-11-30
ES2003065A4 (es) 1988-10-16
AU6385986A (en) 1987-04-16
AU588385B2 (en) 1989-09-14
EP0220118A3 (en) 1988-11-09
DE3683240D1 (de) 1992-02-13
FI864106A (fi) 1987-04-12
NO164971C (no) 1991-06-11
DK484886D0 (da) 1986-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90528C (fi) Menetelmä terapeuttisten bisyklisten naftaleenien uusien johdannaisten valmistamiseksi
DE3708060C2 (de) Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen
AU597396B2 (en) Novel bicyclic aromatic derivatives, method for preparing them, and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
FI88793B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva fenylnaftalenderivat
JP2520120B2 (ja) 芳香族ベンズアミド化合物、その製法、ひとおよび動物医薬、並びに化粧品
JP3233451B2 (ja) イミンから誘導される芳香族化合物、その製造法及びそれを含有する化粧料組成物
US4898864A (en) Bicyclic aromatic compounds, a process for their preparation and their use in cosmetics and human and veterinary medicine
JP2562142B2 (ja) 芳香族化合物、その製法、ひとおよび動物薬および化粧品における用途
JP2579339B2 (ja) 多環複素環誘導体、その製法および人・動物医薬
JP3244271B2 (ja) サリチル単位から誘導された新規二芳香族化合物、その製法ならびにヒトおよび動物医薬ならびに化粧品におけるその使用
JP2634394B2 (ja) ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造方法
US4892940A (en) Aromatic naphthyl compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine and in cosmetic compositions
JP2584492B2 (ja) 新規な多環式芳香族化合物、これを含有する医薬及び化粧料組成物
GB2228734A (en) Aromatic compounds
US5194663A (en) Aromatic derivatives of butyric acid, a process for their preparation and their use in cosmetics and in human and veterinary medicine
JPH03163056A (ja) ビ芳香族チオエステル、その製法およびヒト並びに動物医薬および化粧用組成物
NO166483B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske naftalenderivater.

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application