FI90528B - Menetelmä terapeuttisten bisyklisten naftaleenien uusien johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisten bisyklisten naftaleenien uusien johdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90528B
FI90528B FI914628A FI914628A FI90528B FI 90528 B FI90528 B FI 90528B FI 914628 A FI914628 A FI 914628A FI 914628 A FI914628 A FI 914628A FI 90528 B FI90528 B FI 90528B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
naphthyl
tetrahydro
tetramethyl
radical
carbonyl
Prior art date
Application number
FI914628A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI914628A0 (fi
FI90528C (fi
Inventor
Braham Shroot
Jean Maignan
Gerard Lang
Gerard Malle
Serge Restle
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8515106A external-priority patent/FR2590566B1/fr
Priority claimed from FR8610020A external-priority patent/FR2601359B1/fr
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of FI914628A0 publication Critical patent/FI914628A0/fi
Publication of FI90528B publication Critical patent/FI90528B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90528C publication Critical patent/FI90528C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/49—Polycyclic acids containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C07C65/36—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Description

90528
Menetelmä terapeuttisten bisyklisten naftaleenien uusien johdannaisten valmistamiseksi Tämä hakemus on jakamalla erotettu kantahakemuksesta 864106.
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uusien bisyklisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on käyttöä sellaisten derma-tologisten sairauksien paikallisessa ja systeemisessä hoidossa, jotka liittyvät ihon sarveistumishäiriöihin (erilaistuminen - proliferoituminen) ja dermatologisiin (tai muihin) tulehduksellisiin ja/tai immunoallergisiin sairauksiin, ja si-dekalvotulehduksen degeneroitumissairauksien hoidossa, ja niillä on myös tuumoreita ehkäisevä vaikutus.
Lisäksi näitä johdannaisia voidaan käyttää sekä ihon että hengityselinten atopian hoidossa ja reumaattisen psoriasiksen hoidossa.
Niillä on käyttöä myös oftalmologiassa, erityisesti korneopa-- tioiden hoidossa.
Nämä yhdisteet vaikuttavat ehkäisevästi myös aknen syntymi-seen.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja bisyklisiä naftaleenijohdannaisia ja niiden suoloja voidaan esittää seu-:*raavan yleisen kaavan avulla:
Rj R2 R' .R" * (i> ... r3 r4 jossa: 2 90528 A esittää metyleeni- tai dimetyleeniradikaalia, jossa on substituenttina alempi alkyyliradikaali tai jossa ei ole sitä, R,, R2, Rj ja R4, joko identtiset tai erilaiset, esittävät vetyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai R, ja R3 muodostavat yhdessä metyleeni- tai dimetyleenisillan silloin kun A esittää dimetyleeniradikaalia, R' esittää vetyatomia, radikaalia OH tai alkoksiradikaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia, asyylioksiradikaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai aminoradikaalia, R" esittää vetyatomia, tai R' ja R" muodostavat yhdessä radikaalin okso (=0), metano (=CH2) tai hydroksi-imino (=N-0H) , R esittää radikaalia -CH20H tai radikaalia -C0R5,
Xr'
R5 esittää vetyatomia, radikaalia OR« tai radikaalia -N
\ ^ n R6 esittää vetyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja r' ja r'', joko identtiset tai erilaiset, esittävät vetyatomia, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, hydroksi-fenyyliä, hydroksi-alempialkoksialkyyliä tai karboksi-alem-pialkyylitio-alempialkyyliä.
Alemmalla alkyyliradikaalilla tarkoitetaan radikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia.
Alemmista alkyyliradikaaleista voidaan mainita radikaalit metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli ja tertiäärinen butyyli.
Alkoksiradikaaleista, joissa on 1-4 hiiliatomia, voidaan mainita radikaalit metoksi, isopropoksi, butoksi tai tertiäärinen butoksi.
Kun keksinnön mukaiset yhdisteet esiintyvät suolojen muodossa, voivat kyseessä olla joko alkalimetalli- tai maa-alkali-metallisuolat tai sinkkisuolat tai orgaanisen amiinin suolat silloin, kun niissä on ainakin yksi vapaa happoryhmä, tai epäorgaanisen tai orgaanisen hapon suolat, kuten kloorihyd- 3 90528 raatti, bromihydraatti tai sitraatti silloin, kun niissä on ainakin yksi amiiniryhmä.
Kaavan I mukaisista erikoisen parhaina pidetyistä keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan mainita ne, jotka vastaavat seuraavia kaavoja II, III ja IV: CH3 CH3 R' R" r7 —(I \ I) I (id CHj/^CHj j ossa: R' esittää vetyatomia tai radikaalia OH, R" esittää vetyatomia, tai R' ja R" muodostavat yhdessä radikaalin okso (=0), R esittää radikaalia CH20H tai radikaalia -C00R6> R* esittää vetyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja R7 esittää vetyatomia tai metyyliradikaalia; R! R2 R' R" COOG αιι> : : R3 R4 jossa: R,, R2, R3 ja R4 esittävät radikaalia -CH3, R' esittää vetyatomia, radikaalia OH, radikaalia alkoksi, jossa on 1-4 hiiliatomia, radikaalia asyylioksi, jossa on 1-4 hiiliatomia, R" esittää vetyatomia, tai R' ja R" muodostavat yhdessä radikaalin okso (=0) tai radikaalin metano (=CH2) , ja R esittää radikaalia -CH20H tai radikaalia -C0R3, jossa Rs * 90528 /τ'
esittää vetyatomia, radikaalia -01^ tai radikaalia -N
\ £· H
ja Rfi esittää vetyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja r' ja r" esittävät vetyatomia, alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, radikaalia hydroksi-4-fenyyli, hydroksi-2'-etoksi-2-etyyli tai karboksi-l-metyylitio-3-propyyli; R' R" jossa: R' ja R" muodostavat yhdessä radikaalin okso (=0), R esittää radikaalia -COR5, /r>
R5 esittää radikaalia -OR^ tai radikaalia -N
^ ^ n jossa Rö esittää vetyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja r' ja r" esittävät vetyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä, joiden kaava on I, voidaan erikoisesti mainita: 1) 6-[(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-metyy-linaftaleenikarboksylaatti, 2) 6-[(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-nafta-leenikarboksyylihappo, 3) 6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-me-tyylinaftaleenikarboksylaatti, 4) 6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-naf-taleenikarboksyylihappo, 5) 6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 6) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 5 90528 7) N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2 -naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksamidi, 8) 1-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-1-(6 -karboks i-2 -naf tyyli) metaani, 9) N-etyyli-6-[(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksamidi, 10) 6-((5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-asetoksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 11) 6- [2- (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) -2-etenyyli]-2-metyylinaftaleenikarboksylaatti, 12) 6- [2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) -2-etenyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 13) 6-((5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) hydroksimetyyli]- 2 -naftaleenikarbinoli, 14) 6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-butoksimetyyli]-2-naftaleenikarbinoli, 15) 6-((5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-butoksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 16) 6-((5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksimetyyli]- 2-naftaldehydi, 17) 6-((5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksi-iminometyyli]-2-etyylinaftaleenikarboksylaatti, 18) 6-((5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroks i-iminometyyli]- 2 -naf taieenikarboksyy1ihappo, 19) N-etyyli-6 - [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksi-iminometyyli]-2-naftaleenikarboksamidi 20) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-aminometyyli]-2-etyylinaftaleenikarboksylaatti, 21) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)- ' aminometyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 22) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo ja sen metyylieste-ri, 23) N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksamidi, 24) 6-((5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-naftaleenikarboksaldehydi, 25) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli] -2-naftaleenikarbinoli, 6 90528 26) N-(2'-hydroksi-2-etoksietyyli)-6-[(5,5,8,8-teträmetyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleeni-karb-oksamidi, 27) N-p-hydroksifenyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tet-rahydro-2 -naf tyyli)karbonyyli]-2 -naf taieenikarboksamidi, 28) N-(l-etoksikarbonyyli-3-metyylitiopropyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naf-taieenikarboksamidi, 29) N-(l-karboksi-3-metyylitiopropyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrame-tyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleeni-karboksamidi, 30) 6-[(5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo ja sen metyyliesteri, 31) 6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftalee-nikarboksyylihappo ja sen metyyliesteri, 32) N-etyyli-6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidi.
Esillä olevan keksinnön kohteena on kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä.
Näitä yhdisteitä voidaan saada erilaisilla menetelmillä riippuen niiden rakenteesta, ja niitä saadaan etupäässä seuraavan reaktiokaavan mukaisesti: 7 90528 V11 2 '3 '* (3) h 4 (Π <» 1) KOH, C?H-OH y, A I) 2) H + 0 /^R.
K3 4 (4) « 4s--^ 'ζΟ^ΟΟ.^;; r3 ^ h (5)
OH
... ^ata, ' τ···' «,Α 163
R K2 0H
,,, js——* ζΟΓΧκΧ.
O R4 r3 c n hn /0h , ^0"(iX^O-CK.o <ΧΧΤΧΧ 8 90528 6 -alkoksikarbonyyli- 2 -naftaleeni-karboksyy1ihapon kloridia (2) saadaan naftaleeni-2,6-alkyyli-dikarboksylaatin mono-saippuoimisreaktion avulla ja muodostamalla happokloridi tio-nyylikloridin avulla klassisen happokloridien valmistusmenetelmän mukaisesti.
Kaavan (1) mukaisista lähtöaineista ovat tetraliini ja indaa-ni kaupallisesti saatavia tuotteita. 5,5,8,8-tetra-metyyli-5,6,7,8-tetrahydronaftaleenia (tai 5,5,8,8-tetra-metyylitet-raliinia) valmistetaan menetelmän mukaan, jonka ovat selostaneet H. Q. Bruson ja J. W. Kroger, J. Am. Chem. Soc. £2 36-44 (1940). 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-naftaleenia saadaan menetelmän mukaan, joka on selostettu J. Org. Chem. 32., 893-901 (1967). 1,1,2,3,3-pentametyyli-indaania ja 1,1,3,3-tetra-metyyli- indaania saadaan menetelmien mukaan, jotka on selostettu FR-patentissa 1 392 804.
6-alkoksikarbonyyli-2-naftaleeni-karboksyy1ihapon kloridin (2) kondensoimisreaktio aromaattisen bisyklisen yhdisteen (1) kanssa suoritetaan Friedel-Crafts' in reaktion tavanmukaisissa olosuhteissa, eli siten, että läsnä on aluminiumkloridia tai vedetöntä stannokloridia 1,2-dikloori-etaanissa lämpötilavä-lillä 0-25°C sekoittaen.
Ketoesteristä (3) lähtemällä saadaan saippuoimalla vastaavaa ketohappoa (4), joka voidaan sitten muuttaa amidiksi, jonka ; /r'
kaava on (5) antamalla amiinin, jonka kaava on NH
\ r" r'ja r" merkitsevät samaa kuin edellä on annettu) vaikuttaa N, N'-karbonyyli-di-imidatsolin (CDI) läsnäollessa.
Kun Rj esittää radikaalia monohydroksi- tai polyhydroksialkyy-li, valmistetaan ketohappo (4) mieluummin lähtemällä metyy-liesteristä (3) (R* = -CH3) ja esteröidään sitten näin saatu ·.. ketohappo tunnettujen menetelmien mukaan valitun yksi- tai useampiarvoisen alkoholin ketoesteriksi.
ti 9 90528
Kun lähdetään ketohaposta (4), voidaan saada pelkistämällä natriumboorihydridin avulla orgaanisessa liuottimessa, kuten T.H.F., sekundääristä alkoholia (6) ja pelkistämällä litium-aluminiumhydridillä ketohappoa (4) päästään dioliin (7).
Kun diolia (7) hapetetaan pyridium-kloorikromaatin (PCC) yh den ekvivalentin kanssa, päästään alkoholi-aldehydiin (8); ainakin kahden ekvivalentin kanssa PCC:tä päästään ketoalde-hydiin (9).
Keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa R'=R"=H, saadaan pelkistämällä sinkin avulla ketonijohdannaisia etikkahapossa, jossa on läsnä kloorivetyhappoa.
Karbonyylin pelkistämisreaktioiden tulee luonnollisesti soveltua ryhmän R luonteeseen. Voi olla edullista, että sitä suojataan, mutta karbonyylin pelkistäminen ei kuitenkaan tuota mitään pulmia silloin kun R=C02H.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden asyylioksijohdannaisia (R'= C,-C4-asyylioksi ja R"=H) saadaan panemalla hapon aktivoitu muoto, kuten happoanhydridi tai -kloridi, reagoimaan keksinnön mukaisen yhdisteen kanssa, jossa: R'=OH ja R"=H.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden alkoksijohdannaiset (R'= Cj-C4-alkoksi ja R"=H) ovat samoja kuin lähtemällä kaavan I mukaisista yhdisteistä saadut (R'=OH ja R"=H) tunnettujen menetelmien mukaan.
Valmistettaessa alkoksi- ja asyylioksijohdannaisia on radikaali R mieluummin esteri-, happo- tai amidiryhmä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R' ja R"=metano (CH2=) , saadaan Wittigin reaktion avulla seuraavan reaktiokaavan mukaan :
Ri R- o \^2 li ^ RT R-5 CH9 ' <c6Hs,^CH3'BrG>.
Na nh2 >a Jl i) Lil-J
: 1)3 4 β3^*4 10 90 528
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R' ja R" = hydroksi-imino (=N-OH), saadaan hydroksyyliamiinin kloorihydraatin vaikuttaessa vastaaviin karbonyyliyhdisteisiin orgaanisessa liuottimessa kuten etanolissa, jossa on mukana epäorgaanista emästä, kuten natriumbikarbonaattia, tai orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia. Näistä hydroksi-iminojohdannaisista päästään pelkistämällä sinkin kanssa etikkahappovällaineessa kaavan I mukaisiin amiineihin, joissa R'=NH2 ja R"=H.
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat myös edellä selostetut kaavan I mukaiset yhdisteet lääkkeen ominaisuudessa.
Näillä yhdisteillä on erinomainen vaikutus ornitiinidekarbok-sylaasin inhibointitestissä sen jälkeen kun se on indusoitu "tape stripping"-menetelmällä eli teippiliuskan avulla paljaaseen rottaan, M. Bouclier et ai, Dermatologica 169 no 4 (1984). Tämä testi on hyväksytty antoproliferäätiovaikutuksen mitaksi.
Nämä yhdisteet soveltuvat erikoisen hyvin sellaisten dermato-logisten sairauksien hoitoon, jotka ovat liittyneitä sarveis-tumishäiriöihin (erilaistuminen - proliferoituminen) samoin kuin dermatologisten tai muiden sairauksien hoitoon, jotka ovat tulehdukseen ja/tai immunoallergisuuteen perustuvia, kuten erikoisesti: - tavalliset ja ihomatoaknet tai monimuotoiset, vanhuus-, aurinko-, lääke- tai ammatista johtuvat aknet, - psoriasiksen laajalle levinneet ja/tai vaikeat muodot ja muut sarveistumishäiriöt ja erikoisesti ichtyosis ja ichty-osiksen tapaiset tilat, - Darier'in sairaus, - kämmen-jalkapohjan keratodermiat (sarveisihoisuus), - leukoplakiat ja leukoplakian kaltaiset tilat (limakalvon valkotäpläisyys), jäkälätauti, - kaikki dermatologiset proliferaatiot, hyvä- tai pahalaatuiset, vakavat tai laajalle levinneet.
Niitä voidaan käyttää myös tuumoreiden hoitamiseen ja ne vaikuttavat psoriasisreumatismissa, ihon ja hengityselinten ato- i.
11 90528 pioissa samoin kuin joissakin oftalmologisissa.. kor-neopatioihin liittyvissä sairauksissa..
Ne vaikuttavat ehkäisevästi myös aknen syntymiseen.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja yhdisteitä annetaan tavallisesti lääkkeeksi päivittäinen annos, suunnilleen 2 ,ug/kg - 2 mg/kg ruumiinpainoa.
Koostumuksen kantaja-aineena voidaan käyttää mitä tahansa konventionaalista kantaja-ainetta ja vaikuttava yhdiste on liuenneessa tai dispergoituneessa tilassa väliaineessa.
Lääkkeenanto voi tapahtua enteraalisesti, parenteraa-lisesti, ulkonaisesti tai silmään. Enteraalisesti annettaessa voivat lääkkeet olla puristettujen tablettien, geelikapseleiden, rakeiden, siirappien, suspensioiden, liuosten, jauheiden, granuloiden ja emulsioiden muodossa. Parenteraalisesti annettaessa voivat koostumukset olla liuosten tai suspensioiden muodossa perfuusiota tai injektiota varten.
: Ulkonaisesti annettaessa ovat keksinnön mukaiseen yhdis- • teeseen perustuvat koostumukset voiteiden, tinktuurien, kreemien, salvojen, jauheiden, lappusten ja kostutettujen tukkojen, liuosten, lotionien, geelien, sprayn tai vielä suspensioiden muodossa.
Nämä ulkoisesti annettavat koostumukset voivat olla joko vedettömässä tai vettä sisältävässä muodossa kliinisen indikaation mukaan.
Silmään annettuina ne ovat pääasiassa silmätippojen muodossa.
12 90528
Ulkonaisesti tai silmään annettavat koostumukset sisältävät mieluimmin 0,0005 - noin 5 paino-% vaikuttavaa ainetta, joka on määritelty edellä laskettuna koostumuksen kokonaispainosta.
Lääkekoostumukset voivat sisältää inerttejä tai jopa far-makodynaamisesti vaikuttavia lisäaineita ja erikoisesti: hydratoivia aineita, kuten tiamorfolinoni ja sen johdannaiset tai urea; hilseen tai aknen muodostumista ehkäiseviä aineita, kuten S-karboksimetyylikysteiini, S-bent -syylikysteamiini ja niiden suolat ja niiden johdannaiset, tioksoloni tai bentsoyyliperoksidi; antibiootit kuten erytromysiini ja sen esterit, neomysiini, tetrasykliinit ja 4,5-polymetyleeni-3-isotiatsoloni; aineet, jotka edistävät hiusten kasvua, kuten "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidinopyrimidiini-3-oksidi) ja sen johdannaiset, diatsoksidi (7-kloori-3-metyyli-l,2,4-bentso-tiadiatsiini-1,l-dioksidi) ja fenytoiini (5,5-difenyyli-2,4-imidatsolidiini-dioni); steroideihin kuuluvat ja muut tulehduksia ehkäisevät aineet; karotinoidit ja erikoisesti S-karoteeni; psoriasista ehkäisevät aineet kuten antraliini ja sen johdannaiset ja 5,8,11,14-eikosatetrainoiini ja 5,8,11-tri-inoiini-hapot, samoin kuin niiden esterit ja amidit .
Keksinnön mukaiset koostumukset voivat sisältää myös tuoksua parantavia, säilyttäviä, stabiloivia, kosteutta sääteleviä, pH-arvoa sääteleviä, osmoottista painetta muuntele-via aineita, emulgoivia aineita ja UV-A- ja UV-B-säteitä suodattavia aineita ja hapettumista estäviä aineita, kuten a-tokoferoli, butyylihydroksianisoli tai butyylihydroksito-lueeni.
Seuraavassa annetaan asian valaisemiseksi ja ilman rajoittavaa luonnetta useita esimerkkejä keksinnön mukaisten vaikuttavien aineiden, joiden kaava on I, valmistamisesta sa- 13 90528 moin kuin esimerkkejä koostumuksista, jotka sisältävät niitä.
Esimerkki I
6- [ (l,l,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-metyyli- naftaleenikarboksylaatin valmistaminen_
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa: R' ja R" = okso, R7=H ] a R— - CO2CH3
Suspensioon, jossa on 2,26 g (13 mmol) 1,1,3,3 -tetrametyy-li-indaania ja 3,23 g (13 mmol) 6-metoksikarbonyyli-2-naf-taleenikarboksyylihapon kloridia 80 cm3:ssä vedetöntä 1,2-dikloorietaania, lisätään annoksittain 3,33 g (25 mmol) vedetöntä aluminiumkloridia. Seosta sekoitetaan 5 h ajan ympäristön lämpötilassa ja kaadetaan sitten 100 cm3:n päälle jäävettä. Orgaaninen faasi dekantoidaan ja vesifaasi uutetaan kaksi kertaa 100 cm3:llä dikloorietaania. Dikloo-rietaanifaasit yhdistetään, pestään natriumbikarbonaatilla, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan sitten vähennetyssä paineessa. Saatu kiinteä aine otetaan uudelleen 100 cm3:iin metanolia, kuivataan linkoamalla ja kiteytetään sitten uudelleen 250 cm3:stä metanolia. Suodatetaan ja kuivataan vakuumissa, jolloin saadaan 3,4 g vaalean keltaisia pikku levyjä 6-[ (1,1,3,3-tetrametyyli-5-in-danyyli)karbonyyli]-2-metyylinaftaleenikarboksylaattia, : jonka sp. on 135°C.
NMR-spektri ‘H, 60 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä .
Elementaarianalyysi: C^H^Oj
Laskettu: C: 80,80, H: 6,78, O: 12,42
Saatu: C: 80,75, H: 6,82, O: 12,69 14 90523
Esimerkki II
6-[(1,1,3,3 -tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2- naftaleenikarboksyylihapon valmistaminen_
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa: R' ja R" = okso, R7=H ja R=-C02H.
Suspensiota, jossa on 1,4 g (3,6 mmol) 6-((l,l,3,3-tetrame-tyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-metyylinaftaleenikarboksy-laattia, joka on saatu esimerkistä I, sekoitetaan 2,5 h ajan seoksessa, jossa on 25 cm3 alkoholia ja 25 cm3 6 N KOH:n vesiliuosta ja kuumennetaan refluksoiden. Lisätään 80 cm3 vettä ja poistetaan alkoholi haihduttamalla vakuu-missa. Saatu vesifaasi laimennetaan 250 cm3:iin, jäähdytetään lämpötilavälille 0°C - +5°C ja tehdään sitten hap-pameksi 20 cm3:n kanssa 12 N kloorivetyhappoa. Saatu sakka kuivataan linkoamalla, pestään vedellä ja kuivataan KOH;n päällä 80-100°C:saa. Uudelleenkiteytetään metanolista, käsitellään eläinhiilen kanssa ja saadaan 1,06 g valkeita kiteitä 6-[(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, jonka sp. on 231-2°C.
NMR-spektri *H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä.
Elementaarianalyysi:
Laskettu: C: 80,62, H: 6,50, O: 12,89
Saatu: C: 80,71, H: 6,44, 0: 12,84.
i 15 90528
Esimerkki III
6- [(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-metyyli - naftaleenikarboksylaatin valmistaminen_
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa: R' ja R" = okso, R7=-CH3 3 a R= - COjCHj .
Suspensioon, jossa on 2,47 g (13 mmol) 1,1,2,3,3-pentametyy-li-indaania ja 3,23 g (13 mmol) 6-metoksikarbonyyli-2-nafta-leenikarboksyyli-2-hapon kloridia 80 cm3:ssä vedetöntä 1,2-di-kloori-etaania, lisätään annoksittain 1 h aikana 3,33 g (25 mmol) vedetöntä aluminiumkloridia. Seosta sekoitetaan 5 h ajan ympäristön lämpötilassa, ja sitten se kaadetaan 100 cm3:n päälle jäävettä. Orgaaninen faasi dekantoidaan ja vesifaasi uutetaan kahdesti 100 cm3:n kanssa dikloorietaania. Dikloo-rietaanifaasit yhdistetään, pestään natriumbikarbonaatilla, kuivataan natriumsulfaatin avulla, ja konsentroidaan vähennetyssä paineessa. Saatu kiinteä aine otetaan uudelleen 60 cm3:iin metanolia, kuivataan linkoamalla, kuivataan ja sen jälkeen puhdistetaan kromatografisesti piidioksidigeeli 60:n päältä seoksessa heksaani/tolueeni/eetteri 50/20/30. Haihdutetaan ja kuivataan vakuumissa 80°C:ssa ja saadaan 3 g valkeata jauhetta, 6- [ (1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyyli] -2-metyyli-naftaleeni-karboksylaattia, jonka sp. on 139 -141°C.
NMR-spektri 'H, 60 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä .
Elementaarianalyysi: C27H2i03
Laskettu: C: 80,97, H: 7,05, O: 11,98 saatu: C: 81,09, H: 7,14, O: 12,07
Esimerkki IV
6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyyli)-2- naftaleenikarboksyvlihapon valmistaminen_
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa: R' ja R" = okso, R7=-CH3 ja R=-C02H.
Suspensiota, joka sisältää 2 g (5 mmol) 6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5 -indanyyli) karbonyyli] -2-metyyli-naftaleenikarbok- ie 90523 sylaattia, joka on saatu esimerkissä III, sekoitetaan 2,5 h ajan seoksessa 30 cm3 alkoholia ja 30 cm3 vesipitoista potaskaa, 6 N, ja kuumennetaan refluksoiden. Lisätään 150 cm3 vettä ja poistetaan alkoholi haihduttamalla vakuumissa ja vesifaasi laimennetaan 500 cm3:iin. Jäähdytetään lämpötilavälille 0-5°C ja tehdään happameksi lisäämällä 20 cm3 12 N kloorivetyhappoa ja saatu sakka kuivataan linkoamalla, pestään vedellä ja kuivataan KOH:n avulla 80-100°C:ssa. Uudelleenkiteytetään seoksesta heksaani/asetoni ja saadaan 1,5 g valkeita hiutalemaisia kiteitä, jotka ovat 6-[ (1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyy-li)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, sp. 237-8°C.
NMR-spektri lH, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä.
Elementaarianalyysi: C26H2603
Laskettu: C: 80,80, H: 6,78, O: 12,42
Saatu: C: 80,86, H: 6,77, O: 12,30
Esimerkki V
6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)hydroksimetyyli]-2- naftaleenikarboksyvlihapon valmistaminen_
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa: R'=OH, R"=H, R7=-CH3 ja R=-C02h.
Liuokseen, jossa on 0,7 g (1,8 mmol) 6-[(1,1,2,3,3-pentame-tyyli- 5 -indanyyli)karbonyyli J- 2 -naf taieenikarboksyylihappoa, joka on saatu esimerkissä IV, 25 cm3:ssä vedetöntä tetrahydro-furaania, lisätään 15 min kuluessa annoksittain 205 mg (5,4 mmol) natriumboorihydridiä ja sekoitetaan yön yli ympäristön lämpötilassa. Kun pelkistys on tapahtunut täydelleen, jäähdytetään reaktioväliaine 0-5°C välille, tehdään hitaasti happameksi lisäämällä 0,1 N kloorivetyhappoa. Uutetaan etyylieet-terillä ja pestään eetterifaasi vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raaka-tuote uudelleenkiteytetään seoksesta heksaani/asetoni ja saadaan 0,55 g valkeita kiteitä, jotka ovat 6-[ (1,1,2,3,3-pentametyyli-5 - indanyyli) hydroksimetyyli] -2-naftaleenikarboksyylihappoa, jonka sp. on 215-7°C.
Il 17 90 523 NMR-spektri ‘H, 250 MHz, vastaa odotettua rakennetta. Elementaarianalyysi: C26H2g03
Laskettu: C: 80,38, H: 7,26, 0: 12,36
Saatu: C: 80,61, H: 7,32, 0: 12,04
Esimerkki VI
6 - [ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)- karbonvylil -2-metwlikarboksylaatin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R1=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = okso ja R=-C02CH3.
Suspensioon, jossa on 1,5 g {11,2 mmol) vedetöntä aluminium-kloridia 10 cm3:ssä vedetöntä dikloorimetaania, lisätään pisara pisaralta liuosta, jossa on 1,88 g (10 mmol) 1,2,3,4-tet-rahydro-1,1,4,4-tetrametyylinaftaleenia ja 2,49 g (10 mmol)-6-metoksi-karbonyyli- 2 -naftaleeni-karboksyylihappokloridia 60 cm3:ssa vedetöntä dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 4 h ajan ympäristön lämpötilassa, kaadetaan sitten 100 cm3:n päälle happameksi tehtyä jäävettä. Orgaaninen faasi dekantoidaan. Vesifaasi uutetaan vielä yhden kerran 100 cm3:n kanssa dikloorimetaania. Metyleenikloridifaasit yhdistetään, pestään natriumbikarbonaatilla, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan. Saadaan 3,9 g keltaista nestettä, joka kiteytyy ympäristön lämpötilassa. Tämä kiteinen aine pestään me-tanolilla ja uudelleenkiteytetään sitten 70 cm3:stä isopropanolia.
Saadaan 2,1 g 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylikarbonyyli]-2-metyyli-naftaleenikarboksylaattia. 1
Isopropanoli haihdutetaan pois, saatu kiinteä aine pestään mahdollisimman pienellä määrällä metanolia ja kiteytetään sitten uudelleen tästä liuottimesta. Tällä tavoin eristetään toinen 0,7 g:n fraktio odotettua tuotetta, joka on identtistä edellä saadun kanssa ja valkeiden kiteiden muodossa, joiden sulamispiste on 134°C.
is 90528 NMR-spektri ‘H, 60 MHz, vastaa odotettua rakennetta. Elementaarianalyysi: C27H28O3
Laskettu: C: 80,97, H: 7,05, O: 11,98
Saatu: C: 80,85, H: 7,00, O: 12,02
Esimerkki VII
6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyvlil -2-naftaleenikarbokswlihapon valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R1=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R"=okso ja R=-C02H.
Suspensiota, jossa on 2,5 g 6 -[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8 -tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]- 2-metyyli-naftaieenikarbok-sylaattia, joka on saatu esimerkissä VI, sekoitetaan kolmen tunnin ajan seoksessa 30 cm3 metanolia ja 30 cm3 6 N kalium-hydroksidin vesiliuosta lämpötilavälillä 50-60°C, ja jätetään yön yli huoneen lämpöön. Lisätään 40 cm3 vettä ja poistetaan metanoli haihduttamalla vakuumissa. Näin saatu vesifaasi jäähdytetään välille 0-5°C ja tehdään sitten happameksi pH-arvoon ~ 1 lisäämällä 6 N kloorivetyhappoa. Saatu sakka lin-gotaan sitten, pestään vedellä, kuivataan 80°C:ssa kaliumhy-droksidin päällä.
Kiteytetään uudelleen kaksi kertaa, ensiksi 40 cm3:stä isopropanolia ja sitten 100 cm3:stä metanolia ja eristetään 1,7 g [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbo-nyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa valkeiden kiteiden muodossa, joiden sulamispiste on 224°C.
NMR-spektri ’H, 250 mHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä .
Elementaarianalyysi: C26H2603
Laskettu: C: 80,80, H: 6,78, O: 12,42
Saatu: C: 80,57, H: 6,93, O: 12,50 19 90528
Esimerkki VIII
N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf-tyyli)karbonyylil -2-naftaleenikarboksiamidin valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = okso ja R=-CONHC2H5.
Suspensioon, jossa on 1 g (2,5 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6, 7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleeni-karboksyylihappoa, joka on saatu esimerkissä VII, 10 cm3:ssä vedetöntä dikloorimetaania, lisätään 0,49 g (3 mmol) N,N'-karbonyyli-di-imidatsoiia sekoittaen ympäristön lämpötilassa.
Tällöin vapautuu hiilidioksidikaasua. Sekoitetaan 1 h ja lisätään sitten 0,17 cm3 (2,6 mmol) vedetöntä etyyliamiinia. Yhden tunnin kuluttua on lähtöainehappo muuttunut täysin vastaavaksi amidiksi.
Reaktioväliaine laimennetaan sitten 20 cm3:llä dikloorimetaania, pestään 20 cm3:llä 1 N natriumhydroksidia, sitten vedellä kunnes pesuvesien pH on neutraalia, kuivataan natriumsul-faatin avulla ja konsentroidaan kuiviin.
Saadaan 1 g beigen väristä kiinteätä ainetta, joka uudelleen-kiteytetään seoksesta isopropyylieetteri-asetonitriili. Tällä tavoin eristetään, kun on lingottu ja kuivattu kiteet, 0,65 g N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidia valkeiden kiteiden muodossa, joiden sp. on 155°C.
NMR- 'H ja infrapunaspektri vastaavat odotettua rakennetta.
. Elementaarianalyysi: c28h3ino2
Laskettu: C: 81,32, H: 7,56, N: 3,39, O: 7,74 .. . Saatu: C: 81,33, H: 7,53, N: 3,30, O: 7,72
Esimerkki IX
6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli-hydroksimetyylil-2-naftaleenikarboksvvlihapon valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R'=0H, R"=H ja R=-C02H.
20 90528
Liuokseen, jossa on 0,7 g (1,8 mmol) 6-[(5,5,8,8 -tetrametyy-li-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli-karbonyyli]-2-naftaleenikar-boksyylihappoa, joka on saatu esimerkin VII mukaan, 25 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania lisätään pienin erin noin 10 min kuluessa 170 mg (4,5 mmol) natriumboorihydridiä ja sekoitetaan 20 h ympäristön lämpötilassa. Kun pelkistyminen on täydellinen, jäähdytetään reaktioväliaine 0-5°C välille, tehdään sitten happameksi lisäämällä hitaasti 0,1 N kloorivetyhappoa. Uutetaan etyylieetterillä, pestään eetterifaasi vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu kiinteä aine uudelleenkiteytetään seoksesta tolueeni/heksaa-ni. Kun on kuivattu, saadaan 0,6 g valkeita kiteitä, jotka ovat, 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli-hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyyli-happoa, jonka sp. on 216 - 8 °C.
NMR-spektri 'H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä.
Elementaarianalyysi: C^H^Oj
Laskettu: C: 80,38, H: 7,26, O: 12,36
Saatu: C: 80,53, H: 7,28, O: 12,31
Esimerkki X
N-etyyli-6-[(5,5,8,8 -tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]- 2-naftaleenikarboksiamidi-2:n valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R'=0H, R"=H ja R=-CONHC2Hs.
Liuokseen, jossa on 0,85 g (2 mmol) N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tet-rametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-nafta-leenikarboksiamidia, joka on saatu esimerkin VIII mukaan, 25 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 300 mg (8 mmol) natriumboorihydridiä ja sekoitetaan 72 h ympäristön lämpötilassa. Reaktioliuos jäähdytetään 0-5°C välille, tehdään happameksi lisäämällä hitaasti 0,1 N kloorivetyhappoa, ja uutetaan sitten etyylieetterillä. Eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu valkea sakka uudelleenkiteytetään seoksesta isopropyy- 21 90 528 lieetteri/asetoni. Kuivataan ja saadaan 0,7 g valkeita neula-maisia kiteitä, N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyylihydroksimetyyli]-2-naftaleenikarbok-siamidia, jonka sp. on 175°C.
NMR-spektri 'H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä.
E1 emen taarianalyysi: C28H3302
Laskettu: C: 80,92, H: 8,00, N: 3,37, O: 7,70
Saatu: C: 81,00, H: 8,11, N: 3,53, 0: 7,88
Esimerkki XI
1-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)- 1-(6-karboksi-2-naftyvli)metaanin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: Ri=R2=R3=R4=-CH3, R'=R"=H ja R=-C02H.
Suspensioon, jossa on 2 g (0,03 mmol) sinkkijauhetta 20 cm3:ssä jääetikkahappoa, lisätään 1 g (2,6 mmol) 6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbo-nyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, joka on saatu esimerkin VII mukaan, ja kuumennetaan 1 h refluksoiden. Lisätään 2 cm3 12 N kloorivetyhappoa ja pidetään yllä refluksointia 45 min. Jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja lisätään 20 cm3 12 N kloorivetyhappoa, reaktioväliaine laimennetaan 100 cm3:llä vettä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan vähennetyssä paineessa. Saatu raakatuote uudelleenko -teytetään seoksesta heksaani/asetoni. Saadaan 0,7 g valkeita kiteitä, jotka ovat 1-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naftyyli)-1-(6-karboksi-2-naftyyli)-metaania, jonka sp. on 212°C.
NMR-spektri ‘H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä.
Elementaarianalyysi: C26H2802
Laskettu: C: 83,83, H: 7,58, O: 8,59
Saatu: C: 83,63, H: 7,63, 0: 8,73 22 90528
Esimerkki XII
6 -[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-asetoksimetyylil -2-naftaleenikarbokswlihapon valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: r,=r2=r3=r4=-CH3, R'=OCOCH3, R"=H ja R=-C02H.
Liuosta, jossa on 0,5 g (1,29 mmol) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleeni-karboksyylihappoa, joka on saatu esimerkissä IX, 50 cm3:ssä vedetöntä dikloorimetaania, jossa on 3,5 cm3 (31 mmol) etikka-happoanhydridiä, sekoitetaan yhden viikon ajan ympäröivässä lämpötilassa. Sitten se kaadetaan 50 cm3:n päälle vettä ja dikloorimetaanifaasi dekantoidaan, pestään runsaalla vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan vähennetyssä paineessa. Saatu öljy puhdistetaan kromatografisesti piidioksidi 60:n päältä eluointiseoksessa etikkahappo/diok-saani/tolueeni 2/8/90. Haihdutetaan ja kuivataan ja saatu kiinteä aine uudelleenkiteytetään heksaanista, joka sisältää hivenen asetonia. Saadaan 0,33 g valkeita kiteitä, jotka ovat 6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-ase-toksimetyyli]-2-naftaieenikarboksyylihappoa, jonka sp. on 178°C.
NMR-spektri 'H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä.
Elementaarianalyysi: C2gH30O4
Laskettu: C: 78,11, H: 7,02, 0: 14,87
Saatu: C: 78,08, H: 7,07, 0: 14,66
Esimerkki XIII
6- [5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-2-etenvvli)-2-metyylinaftaleenikarboksylaatin valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = metano ja R=-C02CH3.
Liuokseen, jossa on 20 cm3 vedetöntä tetrahydrofuraania, jota sekoitetaan ympäristön lämpötilassa, lisätään 1,3 g (3,1 mmol) seosta, jossa on ekvimolaariset määrät trifenyylimetyy-lifosfoniumbromidia ja natriumamidia, sitten 10 min kuluessa 23 90528 1,2 g (3 mmol) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-metyylinaftaleenimetyylikarboksylaat-tia, joka on saatu esimerkin VI mukaan. Reaktio on tapahtunut täydelleen 6 h kuluttua koko ajan sekoittaen huoneenlämmössä. Lisätään 100 cm3 tolueenia ja sitten 50 g piidioksidi 60:a ja suodatetaan reaktioseos Celiten päältä, suodos konsentroidaan alennetussa paineessa. Saatu kiinteä aine puhdistetaan kroma-tografisesti piidioksidigeeli 60:n päältä eluoiden dikloori-metaanin avulla, mitä seuraa uudelleenkiteyttäminen metano-lista. Kuivataan ja saadaan 0,9 g valkeita neulasia, jotka ovat 6- [ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)- 2-etenyyli]-2-metyylinaftaleenikarboksylaattia, jonka sp. on 135°C.
NMR-spektri 'H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä.
Elementaarianalyysi: C2gH30O2
Laskettu: C: 84,38, H: 7,59, O: 8,03
Saatu: C: 84,28, H: 7,54, 0: 8,12
Esimerkki XIV
6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli-2)- 2-etenyylil-2-naftaleenikarboksyylihaDon valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R1=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = metano ja R=-C02H.
Suspensiota, jossa on 0,75 g 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-2-etenyyli]-2-metyylinafta-leenikarboksylaattia, joka on saatu esimerkin XIII mukaan, sekoitetaan 1 h seoksessa, jossa on 15 cm3 etyylialkoholia ja 15 cm3 kaiiumhydroksidin 6 N vesiliuosta, jota kuumennetaan ref-luksoiden. Lisätään 100 cm3 vettä, alkoholi poistetaan haih-... duttamalla alennetussa paineessa. Otetaan talteen liukene maton karboksylaatti ja lisätään siihen seosta, jossa on 100 cm3 tetrahydrofuraania ja 50 cm3 vettä. Jäähdytetään välille 0-5°C ja tehdään happameksi lisäämällä N kloorivetyhappoa ja uutetaan sitten eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päältä ja sitten konsentroidaan alennetussa paineessa. Saatu valkea sakka kiteytetään uudel- 24 9 0 5 2 8 leen seoksesta heptaani/asetoni. Kuivataan ja saadaan 0,6 g valkeita neulasia, 6 [ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahyd-ro-2-naftyyli)-2-etenyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, jonka sp. on 220°C.
NMR-spektri 'H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä .
Elementaarianalyysi: C27H2802
Laskettu: C: 84,34, H: 7,34, O: 8,32 saatu: C: 84,20, H: 7,30, O: 8,40
Esimerkit XV ia XVI
6 - [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksimetyyli)-2-naftaleenikarbinolin valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R' = - OH, R"=H ja R=-CH20H, ja 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-butoksimetyvlil-2-naftaleenikarbinolin valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R'=-OC4H9, R"=H ja R=-CH2OH.
Liuokseen, jossa on 1,55 g (4 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5, 6,7,8 -tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, joka on saatu esimerkin VII mukaan, 5 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania, ja joka on jäähdytetty -30°C:een ja pidetään argonkaasussa, lisätään 40 cm3 boorihyd-ridin molaarista liuosta tetrahydrofuraanissa ja sekoitetaan 2 h antaen palata ympäristön lämpötilaan. Liuoksen annetaan seisoa yli yön ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen se jäähdytetään noin 0°C:een, tehdään happameksi lisäämällä hitaasti 60 cm3 N kloorivetyhapon liuosta ja uutetaan etyylieet-terillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natrium-sulfaatin päällä ja konsentroidaan sitten alennetussa paineessa. Saatu raakaöljy sisältää kahta ainetta, jotka erotetaan kromatografisesti piidioksidi 60 -geelin päältä eluoin-tiseoksella etikkahappo/dioksaani/tolueeni 2/8/90. Kumpikin I: 25 90 528 aine puhdistetaan uudestaan erikseen kromatografisesti piidioksidin päältä samalla eluointiseoksella. Näin saadaan 0,6 g 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) -hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarbinolia valkean jauheen muodossa, jonka sp. on 157°C ja 0,8 g paksua väritöntä öljyä, joka vastaa 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) butoksimetyyli]-2-naftaleenikarbinolia.
NMR-spektrit 'H, 250 MHz, ovat molemmilla yhdisteillä mainittuja rakenteita vastaavat.
Vastaavat elementaarianalyysit: 1) c26H30o2
Laskettu: C: 83,38, H: 8,07, O: 8,55
Saatu: C: 83,43, H: 8,08, O: 8,59 2) CjgH^O,
Laskettu: C: 83,54, H: 8,51, 0: 7,95
Saatu: C: 83,54, H: 8,72, 0: 8,18
Esimerkki XVII
6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-butoksimetvvlil -2-naftaleenikarboksyvlihapon valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R1=R2=R3=R4=-CHJ, R'=-OC4H9, R"=H ja R=-C02H.
Ensimmäinen menetelmä:
Liuokseen, jossa on 0,6 g (1,5 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetrametyy-li-5 , 6, 7, 8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftalee-nikarboksyylihappoa, jota on saatu esimerkin IX mukaan, 20 cm3:ssä tetrahydrofuraania ja jota sekoitetaan ympäristön läm- ..... pötilassa, lisätään 10 cm3 12 N kloorivetyhappoa, sitten 2 g vedetöntä kalsiumkloridia.
Sekoitetaan 1 h ja lisätään sitten 75 cm3 etyylieeetteriä ja dekantoidaan vesifaasi. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 0,62 g puhdistamatonta 6-[(5,5,8,8-teträmetyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)kloorimetyyli]-2-naftaleeni-karboksyy1ihappoa (valkeata sakkaa). Sitten lisätään 20 cm3 26 90528 primääristä butyylialkoholia, sekoitetaan 30 min 60°C:ssa ja konsentroidaan sitten vähennetyssä paineessa. Saatu öljy puhdistetaan kromatografisesti piidioksidigeeli 60:n päältä eluointiseoksella etikkahappo/dioksaani/tolueeni 2/8/90. Haihdutetaan ja kuivataan vakuumissa 80°C:ssa ja saadaan 0,54 g 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahyd-ro-2-naftyyli)butoksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihap-poa valkean jauheen muodossa, jonka sp. on 71-73°C.
NMR-spektri *H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä.
Elementaarianalyysi: CjoH^Oj
Laskettu: C: 81,04, H: 8,16, O: 10,80
Saatu: C: 80,64, H: 8,21, O: 11,20
Toinen menetelmä
Liuokseen, jossa on 0,4 g (1 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetrametyy-li-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)butoksimetyyli]-2-nafta-leeni-karbinolia, joka on saatu esimerkin XVI mukaan, 10 cm3:ssä asetonia ja jota sekoitetaan ympäristön lämpötilassa, lisätään liuos, jossa 0,3 g kromihappoanhydridiä 1,5 cm3:ssä vettä ja 0,25 cm3 98-prosenttista rikkihappoa. Sekoitetaan 5 h ympäristön lämpötilassa ja laimennetaan reaktioväliaine 25 cm3:llä vettä ja uutetaan kolme kertaa 100 cm3:llä etyylieetteriä. Eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saatu raakatuote puhdistetaan kromatografisesti piidioksidi 60 -geelin päältä eluointiseoksella etikkahappo/dioksaani/tolueeni 2/8/90. Haihdutetaan kuiviin ja kuivataan ja saadaan 0,26 g 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naftyyli)butoksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyyli-happoa valkean sakan muodossa, jonka sp. on 72-73°C.
NMR-spektri *H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä .
1: 27 90528
Esimerkki XVIII
6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)- hydroksimetyylil-2-naftaldehvdin_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R'=OH, R"=H ja R=-CH=0.
Liuokseen, jossa on 1,4 g (3,7 mmol) 6- [ (5,5,8,8-tetrame-tyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarbinolia, joka on saatu esimerkin XV mukaan, 25 cm3:ssä vedetöntä dikloorimetaania, lisätään annoksittain 10 min kuluessa 0,8 g (3,7 mmol) pyridiumkloorikro-maattia ja sekoitetaan 1 h ympäristön lämpötilassa. Reak-tioväliaine suodatetaan sitten Celiten päältä ja suodos konsentroidaan lasketussa paineessa. Saatu raakatuote puhdistetaan kromatografisesti piidioksidi 60 -geelin päältä dikloorimetaanissa, mitä seuraa uudelleenkiteyt-täminen heksaanista, joka sisältää hieman asetonia.
Suodatuksen ja kuivauksen jälkeen saadaan 0,7 g valkeita neulasia, 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaldehydia, jonka sp. on 148 °C.
NMR-spektri 'H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä .
Elementaarianalyysi: C^HjgOj
Laskettu: C: 83,83, H: 7,58, 0: 8,59
Saatu: C: 84,17, H: 7,37, O: 8,43
Esimerkki XIX
6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksi-iminometyyli]-2-metyylinaftaleenikarboksylaatin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R!=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = hydroksi-imino ja R=-C02C2H5.
Suspensiota, jossa on 1,94 g (5 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetrame tyyli-5 ,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-nafta- leenikarboksyylihappoa 100 cm3:ssä abs. etanolia, ja joka 28 90528 sisältää 0,2 cm3 98-prosenttista rikkihappoa, kuumennetaan refluksoiden kunnes etyyliesteriksi muuttuminen on tapahtunut täydelleen (16 h).
Sitten lisätään 695 mg (10 mmol) hydroksyyliamiini-kloori -hydraattia, sen jälkeen 1,9 cm3 (13,5 mmol) trietyyliamii-nia ja kuumennetaan uudestaan 15 h refluksoiden. Liuos jäähdytetään sitten ympäristön lämpötilaan ja konsentroidaan lasketussa paineessa. Saatu jäännös otetaan seokseen tetrahydrofuraani/etyylieetteri 50/50, pestään 0,1 N kloo-rivetyhapolla ja sitten vedellä. Saatu liuos kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan sitten kuiviin. Näin saatu valkea sakka puhdistetaan nopeasti kromatografisesta piidioksidi 60 -geelin päältä dikloorimetaanissa, mitä seuraa uudelleenkiteyttäminen minimimäärästä kiehuvaa etanolia. Näin saadaan kuivaamisen jälkeen 1,9 g valkeita neulasia, 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf tyyli)hydroks i-iminometyy1i]- 2 -etyy1inaf taieenikarbok-sylaattia, jonka sp. on 179-180°C.
NMR-spektri ‘H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä .
Elementaarianalyysi: C2iH31N03
Laskettu: C: 78,29, H: 7,27, N: 3,26, O: 11,17 saatu: C: 78,31, H: 7,23, N: 3,39, O: 11,41
Esimerkki XX
6-[(5,5,8,8 -tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksi-iminometyyli]-2-naftaleenikarboksyylihapon valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R,=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = hydroksi-imino ja R=-COOH.
Liuosta, jossa on 0,76 g (1,8 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetrame-tyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksi-iminometyyli] -2-etyylinaftaleenikarboksylaattia, joka on saatu esimerkin XIX mukaan, 10 cm3:ssä abs. alkoholia, jossa on 10 cm3 2 N kaiiumhydroksidin vesiliuosta, kuumennetaan 2 h 50-60°C:ssa. Lisätään 100 cm3 vettä, alkoholi haihdutetaan 1; 29 9 0 528 pois lasketussa paineessa. Saatu vesiliuos jäähdytetään välille 0-5°C ja tehdään sitten happameksi 5 cm3:n kanssa 12 N kloorivetyä. Saatu sakka lingotaan, pestään vedellä, kuivataan vakuumissa kaiiumhydroksidin päällä 70-80°C:ssa ja uudelleenkiteytetään seoksesta heksaani/asetoni. Kuivataan ja saadaan 0,65 g valkeita kiteitä, jotka ovat 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hyd-roksi-iminometyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, jonka sp. on 247°C.
NMR-spektri lH, 250 MHz, ja infrapunaspektri ovat odotetun rakenteen kanssa yhtäpitäviä.
Esimerkki XXI
N-etyyli-6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksi-iminometyyli]-2-naftaleenikarboksiamidin valmistaminen_
Kaavan lii mukainen yhdiste, jossa R,=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = hydroksi-imino ja R=-CONHC2H5.
Suspensioon, jossa on 1,24 g (3 mmol) N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)kar-bonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidia ja 695 mg (10 mmol) hydroksyyliamiinin kloorihydraattia 40 cm3:ssä abs. alkoholia, lisätään 1,06 g (10 mmol) natriumkarbonaattia ja kuumennetaan 24 h refluksoiden. Sitten liuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan 100 cm3:iin dikloorimetaania. Pestään vedellä dikloorimetaanifaasi ja kuivataan natrium-sulfaatin päällä ja konsentroidaan lasketussa paineessa. Vaalean keltainen sakka puhdistetaan kromatografisesti piidioksidi 60 -geelin päältä ja eluoidaan seoksen toluee-ni/dikloorimetaani/etyyliasetaatti kanssa 5/3/2, mitä - seuraa uudelleenkiteyttäminen tolueenista. Näin saadaan 0,9 g valkeita kiteitä, N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksi-iminometyyli]-2 -naftaleenikarboksiamidia, jonka sp. on 189°C.
’ NMR-spektri 'H, 250 MHz, ja infrapunaspektri ovat odotetun rakenteen kanssa yhtäpitäviä.
30 90528
Elementaarianalyysi: C2iH32N202
Laskettu: C: 78,47, H: 7,53, N: 6,54, O: 7,47
Saatu: C: 77,99, H: 7,56, N: 6,53, O: 7,85
Esimerkki XXII
6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-aminometyyli]-2-etyylinaftaleenikarboksylaatin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R1=R2=R3=R4=-CHJ, R'=-NH2, R"=H ja R=-C02C2H5.
Suspensioon, jossa on 1,5 g (0,023 mol) sinkkijauhetta 20 cm3:ssä jääetikkahappoa, lisätään 0,9 g (2,1 mmol) 6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksi-iminometyy1i]- 2 - etyy1inaf taleenikarboksylaattia, joka on saatu esimerkin XIX mukaan ja kuumennetaan 30 min ajan 80°C:ssa. Jäähdytetään ympäristön lämpötilaan ja lisätään 100 cm3:n dikloorimetaania ja suodatetaan. Suodos pestään kolme kertaa 50 cm3:n kanssa 5-prosenttista ammoniakin vesiliuosta, sitten vedellä, kuivataan natriumsul-faatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saatu valkea kiinteä aine uudelleenkiteytetään heksaanista. Kuivaamisen jälkeen saadaan 0,69 g valkeita neulasia, 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) aminometyyli]-2-naftaleenietyylikarboksylaattia, jonka sp. on 126°C.
NMR-spektri ‘H, 80 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä.
Elementaarianalyysi: C28H33N02
Laskettu: C: 80,92, H: 8,00, N: 3,37, 0: 7,70
Saatu: C: 80,74, H: 8,03, N: 3,42, O: 7,97 3i 90528
Esimerkki XXIII
6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-aminometyvlil -2-naftaleenikarboksyylihapon valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R1=R2=R3=R4=-CH3, R'=NH2, R"=H ja R=-C02H.
Liuosta, jossa on 0,63 g (1,51 mmol) 6- [ (5,5,8,8-tetrame-tyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)aminometyyli]-2-etyy-linaftaleenikarboksylaattia, joka on saatu esimerkin XXII mukaan, 10 cm3:ssä abs. alkoholia, jossa on 10 cm3 2 N kaliumhydroksidin vesiliuosta, kuumennetaan 2 h ajan 60-70°C:ssa. Lisätään 100 cm3 vettä, alkoholi haihdutetaan lasketussa paineessa. Saatu vesiliuos jäähdytetään välille 0-5°C, tehdään happameksi lisäämällä 12 N kloorivetyhap-poa. Saatu sakka lingotaan, pestään vedellä, kuivataan vakuumissa 80°C:ssa kaliumhydroksidin päällä, pestään sitten etyylieetterillä. Kuivataan ja saadaan 0,54 g 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-aminometyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa valkean jauheen muodossa, jonka sp. on 286-288°C.
NMR-spektri *H, 250 MHz, ja infrapunaspektrit ovat odotetun rakenteen kanssa yhtäpitäviä.
Esimerkki XXIV
6-[(5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyy- li]-2-metyylinaftaleenikarboksylaatin valmistaminen_
Kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R' ja R" = okso ja R=-C02CH3.
- Suspensioon, jossa on 1,08 g (7,5 mmol) 1,4-metano- 1,2,3,4-tetrahdyronaftaleenia ja 2 g (8 mmol) 6-metoksi-karbonyyli-2-naftaleenikarboksyylihappokloridia 30 cm3:ssä vedetöntä dikloori-l,2-etaania, lisätään annoksittain 45 min aikana 1,3 g (9,75 mmol) vedetöntä aluminiumkloridia. Seosta sekoitetaan 5 h ajan ympäristön lämpötilassa ja kaadetaan sitten 80 cm3:n päälle happameksi tehtyä jäävet-tä. Orgaaninen faasi dekantoidaan. Vesifaasi uutetaan vielä kerran 60 cm3:n kanssa 1,2-dikloori-etaania. 1,2-Di- 32 90523 kloori-etaanifaasit yhdistetään, pestään natriumbikarbonaatin kanssa, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan. Saatu sakka kuivataan vakuumissa 60°C:ssa, sitten se uudelleenkiteytetään ensiksi etyyliasetaatista ja sen jälkeen isopropanolista. Näin saadaan 1 g 6- [ (5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-metyy-linaftaleenikarboksylaattia valkeiden kiteiden muodossa, joiden sp. on 119°C.
NMR-spektri 'H, 60 MHz, on yhtäpitävä odotetun rakenteen kanssa.
Elementaarianalyysi:
Laskettu: C: 80,87, H: 5,66, O: 13,47
Saatu: C: 80,82, H: 5,69, 0: 13,25
Esimerkki XXV
6-[(5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]- 2-naftaleenikarboksyvlihappoien valmistaminen_
Kaavan IV mukainen yhdiste, jossa: R' ja R" = okso ja R= - C02H.
Suspensiota, jossa on 0,88 g (2,46 mmol) 6-[(5,8-metano- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]- 2-metyylinaftaleenikarboksylaattia, joka on saatu esimerkin XXIV mukaan, sekoitetaan kaksi tuntia seoksessa 15 cm3 alkoholia ja 15 cm3 6 N kaiiumhydroksidin vesiliuosta kuumentaen refluk-soiden. Kun on lisätty 60 m3 vettä, alkoholi poistetaan haihduttamalla vakuumissa. Näin saatu vesifaasi jäähdytetään välille 0-5°C ja tehdään sitten happameksi lisäämällä 15 cm3 12 N kloorivetyhappoa. Näin saatu sakka lingotaan, pestään vedellä ja kuivataan 80°C:ssa kaiiumhydroksidin päällä.
Kun on uudelleen kiteytetty 110 cm3:stä metanolia, saadaan 0,62 g valkeita kiteitä, 6-[(5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro -2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, jonka sp. on 243°C.
33 90528 NMR-spektrit *H, 250 MHz ja 13C ovat odotetun rakenteen kanssa yhtäpitäviä.
Elementaarianalyysi: C23Hlg03
Laskettu: C: 80,68, H: 5,30, O: 14,02
Saatu: C: 80,83, H: 5,43, O: 13,71
Esimerkki XXVI
6- [ (5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-metyyli- naftaleenikarboksylaatin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: Rl=R2=R3=R4=H, R' ja R" = okso ja R=-C02CH3.
Suspensioon, jossa on 1,59 g (12 mmol) 1,2,3,4-tetrahyd-ro-naftaleenia ja 3 g (12,05 mmol) 6-metoksikarbonyyli-2-naftaleenikarboksyylihapon kloridia 60 cm3:ssä vedetöntä 1,2-dikloori-etaania, lisätään annoksittain 2,4 g (18 mmol) vedetöntä aluminiumkloridia. Seosta sekoitetaan 6 h ajan ympäristön lämpötilassa ja kaadetaan sitten 100 cm3:n päälle happameksi tehtyä jäävettä. Orgaaninen faasi dekan-toidaan. Vesifaasia käsitellään vielä yhden kerran 100 cm3:n kanssa 1,2-dikloori-etaania. Dikloorietaanifaasit yhdistetään, pestään natriumbikarbonaatilla, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin. Saatu raakaesteri puhdistetaan nopeasti kromatografisesti pii-. . dioksidigeelin päältä käyttäen seosta heksaani/eetteri 8/2, ja uudelleenkiteytetään sitten isopropanolista. Näin saadaan 2 g valkeita kiteitä, 6-[ (5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-metyylinaftaleenikarboksylaattia, jonka sp. on 171°C.
NMR-spektri *H, 60 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä.
Elementaarianalyysi: C^H^Oj
Laskettu: C: 80,21, H: 5,85, O: 13,94
Saatu: C: 80,16, H: 5,91, O: 13,85 34 90528
Esimerkki XXVTT
6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-nafta- leeni-karboksyylihapon valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R1=R2=R3=R4=H, R' ja R" = okso ja R=-COOH.
Suspensiota, jossa on 1,50 g (4,35 mmol) 6-[ (5,6,7,8-tet-rahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-metyyli-naftaleenikarbok-sylaattia, joka on saatu esimerkin XXVI mukaan, sekoitetaan kolme tuntia seoksessa 25 cm3 alkoholia ja 25 cm3 6 N kaiiumhydroksidin vesiliuosta, ja kuumennetaan refluksoi-den. Kun on lisätty 50 cm3 vettä, poistetaan alkoholi haihduttamalla vakuumissa. Näin saatu vesifaasi laimennetaan 500 cm3:iin, jotta liuotettaisiin täydelleen karbok-sylaatti ja tehdään se sitten happameksi lisäämällä 25 cm3 12N kloorivetyhappoa. Saatu sakka lingotaan, pestään vedellä, kuivataan 80°C:ssa kaiiumhydroksidin päällä.
Kun on kiteytetty uudelleen ensiksi isopropanolista ja sitten seoksesta metanoli/asetoni 8/2, saadaan 1,1 g valkeita kiteitä, 6-[ (5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli] -2-naftaleenikarboksyylihappoa, jonka sp. on 267°C.
NMR-spektrit *H, 259 MHz ja 13C spektrit ovat odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävät.
Elementaarianalyysi: C2jHig03
Laskettu: C: 79,98, H: 5,49, 0: 14,53
Saatu: C: 80,18, H: 5,52, 0: 14,24
Esimerkki XXVIII
N-etyyli-6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2 - naftaleenikarboksiamidin valmistaminen_
Kaavan lii mukainen yhdiste, jossa: R1=R2=R3=R4=H, R' ja R" = okso ja R=-CONHC2H5.
Suspensiota, jossa on 165 mg (0,5 mmol) 6-[(5,6,7,8-tetrahydro- 2 -naf tyyli) karbonyyli] -2-naftaleenikarboksyylihappoa, joka on saatu esimerkissä XXVII ja 97,5 mg (0,6 mmol) N,N'-karbonyylidi-imidatsolia 5 cm3:ssä kuivaa dikloorime- 35 90523 taania, sekoitetaan 2 h ympäristön lämpötilassa. Lisätään sen jälkeen 0,04 cm3 (0,6 mmol) vedetöntä etyyliamiinia saatuun liuokseen. Sekoitetaan 30 min ja laimennetaan reaktioväliaine 10 cm3:llä vettä, pestään peräkkäin 10 cm3:llä 1 N natriumhydroksidia, kaksi kertaa 10 cm3:llä vettä, 10 cm3:llä 1 N kloorivetyhappoa ja 10 cm3:llä vettä. Dikloorimetaanifaasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan sitten kuiviin. Raaka amidi kuivataan vakuu-missa 60°C:ssa ja kiteytetään sitten uudelleen isopropyy-lieetteristä, joka sisältää jonkin verran metanolia. Saadaan 130 mg vaalean keltaisia neulasia, N-etyyli-6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleeni-karboksiamidia, jonka sp. on 137°C.
NMR-spektrit 'H, 250 MHz ja I3C ovat odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävät.
Elementaarianalyysi: CmHjsNO,
Laskettu: C: 80,64, H: 6,49, N: 3,92, 0: 8,95
Saatu: C: 80,49, H: 6,55, N: 3,86, O: 8,75
Esimerkki XXIX
6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonvylil -2-naftaleenikarboksialdehvdin valmistaminen Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R,=R2=R3=R4=-CH3, R' . . ja R" = okso ja R=-CH=0.
Tätä yhdistettä valmistetaan kahdessa vaiheessa lähtemällä 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihaposta,joka on valmistettu esimerkissä VII. Ensimmäisessä vaiheessa pelkistetään karbonyyli- ja karboksyylihapporyhmät alkoholiksi. Toisessa vaiheessa 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naftyyli)hydroksimetyy1i]- 2-naftaieenikarbinoli hapetetaan halutuksi aldehydiksi.
a) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyy-li)-hvdroksimetvvlil -2-naftaleenikarbinolin valmistaminen Suspensioon, jossa on 225 mg (6 mmol) litiumaluminiumhyd-ridiä 10 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraania, jota sekoi- 36 S O 5 2 8 tetaan 0°C:ssa, lisätään yhdellä kertaa 1,16 g (3 mmol) esimerkin II mukaan valmistettua happoa. Yhden tunnin kuluttua väliainetta sekoitetaan tavallisessa lämpötilassa ja reaktiota seurataan C.C.M:n avulla. Kun lähtöaine kokonaisuudessaan on muuttunut, lisätään hitaasti 100 cm3 0,1 N kloorivetyhappoa, sitten seos uutetaan neljä kertaa 25 cm3:n kanssa etyylieetteriä. Eetterifaasit dekantoi-daan, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja liuotin poistetaan haihduttamalla vakuumissa.
Saatu puhdistamaton dioli puhdistetaan käyttämällä se pii-dioksidigeelipylväässä ja eluoidaan seoksella etikkahappo/ dioksaani/tolueeni (2/8/90).
Eluointiaine haihdutetaan ja eristetään 0,9 g 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksi-metyyli]-2-naftaleenikarbinolia valkeiden kiteiden muodossa, joiden sp. on 157°C.
NMR-spektri 'H, 60 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä .
b) Edellä olevan diolin hapettaminen
Edellä valmistetun diolin liuokseen 0,8 g (2,1 mmol) 20 cm3:ssä vedetöntä dikloorimetaania, jota sekoitetaan ympäristön lämpötilassa, lisätään 0,55 g (2,5 mmol) pyridium-kloorikromaattia. 45 min kuluttua lisätään 30 g piidioksi-digeeliä ja kaikki yhdessä suodatetaan Celiten läpi. Suodatin pestään dikloorimetaanilla ja liuos konsentroidaan lasketussa paineessa. Saatu aine puhdistetaan kromatogra-fisesti piidioksidigeelin päältä ja eluoidaan seoksen etikkahappo/dioksaani/tolueeni (2/8/90) kanssa. Eluointi-faasit konsentroidaan ja uudelleenkiteytetään heksaanista ja saadaan 0,52 g 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-hydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksialdehydiä valkeiden kiteiden muodossa, joiden sp. on 131°C.
Il NMR-spektri !Η, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yh täpitävä.
37 90 528
Elementaarianalyysi:
Laskettu: C: 84,29, H: 7,07, 0: 8,64
Saatu: C: 84,21, H: 6,96, 0: 8,46
Esimerkki XXX
6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) - karbonwlil -2-naftaleenikarbinolin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R,=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = okso ja R=-CH20H.
Liuokseen, jossa on 0,3 g 85-prosenttista kaiiumhydroksidia 10 cm3:ssä metanolia ja jota sekoitetaan 60°C:ssa, lisätään 0,6 g (1,6 mmol) 6 -[(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-formyylinafta-leenia ja 0,16 cm3 {1,9 mmol) formaldehydiä 37-prosenttisena vesiliuoksena. Sekoitetaan 2 h 60-70°C:ssa ja tislataan sitten metanoli pois normaalipaineessa. Sitten lisätään 10 cm3 vettä kuumaan jäännökseen ja jäähdytetään ympäristön lämpötilaan. Muodostunut sakka uutetaan neljä kertaa 25 cm3:llä etyylieetteriä. Eetterifaasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Raakatuote puhdistetaan kromatografisesti piidioksidigeeli 60:n päältä eluoin-tiseoksella etikkahappo/dioksaani/tolueeni 2/8/90, mitä seuraa uudelleenkiteyttäminen seoksesta heksaani/asetoni. Kuivataan ja saadaan 240 mg valkeita kiteitä, 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-naftaleenikarbinolia, jonka sp. n 117°C.
NMR-spektri *H, 250 MHz, vastaa odotettua rakennetta.
El ementaar ianalyy s i: C26H2802
Laskettu: C: 83,83, H: 7,58, O: 8,59
Saatu: C: 83,77, H: 7,55, O: 8,75 38 9C528
Esimerkki XXXI
N-(2'-hydroksi-2-etoksietyyli)-6-1(5,5,8,8 -tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikar- boksiamidin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R1=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = okso ja R=-C0NH(CH2)20- (CH2)2-OH.
Suspensioon, jossa on 0,9 g (2,33 mmol) 6-((5,5,8,8-tetra-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]- 2-nafta-leenikarboksyylihappoa 9 cm3:ssä vedetöntä dikloorimetaa-nia, lisätään 490 mg (3,03 mmol) N,N'-dikarboksyyli-imidatsolia. Sekoitetaan 1 h ympäristön lämpötilassa ja lisätään 0,27 cm3 (2,57 mmol) N-hydroksi-2-etoksi-etyyli-amiinia saatuun liuokseen. Reaktioväliainetta sekoitetaan 3 h ympäristön lämpötilassa ja laimennetaan se sitten 25 cm3:llä dikloorimetaania ja pestään vedellä ja laimennetulla kloorivetyhapolla. Dikloorimetaanifaasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan sitten kuiviin. Raaka amidi puhdistetaan kromatografisesti piidioksidi-geeli 60:n päältä eluointiseoksella dikloorimetaani/tetra-hydrofuraani 70/30. Haihdutetaan, kuivataan ja saadaan 0,65 g valkeita kiteitä, jotka ovat N-(2'-hydroksi-2-etok-sietyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8 -tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidia, jotka tulevat lasimaisiksi 80°C:ssa.
NMR-spektri ‘H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä.
Elementaarianalyysi: C30H35NO4
Laskettu: C: 76,08, H: 7,45, N: 2,96, 0: 13,51
Saatu: C: 76,04, H: 7,52, N: 3,00, O: 13,62
Esimerkki XXXII
N-p-hydroksifenyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tet-rahydro- 2 -naf tyy1i)karbonyy1i]- 2 -naf taleenikarboks iamidin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa R,=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = okso ja R=-C0NH C6H4-p-OH.
1; 39 90 528
Suspensioon, jossa on 0,9 g (2,33 mmol) 6-[(5,5,8,8-tetra-metyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-nafta-1eenikarboksyy1ihappoa, joka on saatu esimerkin VII mukaan 9 cm3:ssä vedetöntä dikloorimetaania, lisätään 490 mg (3,03 mmol) N,N'-dikarbonyyli-imidatsolia. Sekoitetaan 1 h ympäristön lämpötilassa ja lisätään 1 cm3 puhdasta N,N-dimetyyliformamidia ja 0,31 g (2,8 mmol) p-aminofenolia saatuun liuokseen. Reaktioväliainetta sekoitetaan läpi yön ympäristön lämpötilassa. Koska lähtöainehappo ei ole reagoinut täydelleen, lisätään 0,1 g N,N'-dikarbonyyli-imidatsolia ja sitten 0,1 g p-aminofenolia ja sekoitetaan 2 h huoneenlämmössä. Sitten reaktioliuos laimennetaan 50 cm3:llä dikloorimetaania ja pestään laimennetulla kloori -vetyhapolla ja sitten vedellä neutraalisuuteen asti. Di-kloorimetaanifaasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan sitten lasketussa paineessa. Raaka amidi puhdistetaan kromatografisesti piidioksidigeeli 60:n päältä seoksella tolueeni/dikloorimetaani/etyyliasetaatti 5/3/2. Uudelleenkiteytetään seoksesta isopropyylieette-ri/asetoni ja saadaan 0,33 g valkeita kiteitä, N-p-hyd-roksifenyyli-6-[(5,5,8,8 -tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidia, jonka sp. on 268-9°C.
NMR-spektri 'H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yhtäpitävä.
Elementaarianalyysi: C32H31N03
Laskettu: C: 80,47, H: 6,54, N: 2,93
Saatu: C: 80,55, H: 6,27, N: 2,89
Piidioksidin kanssa suoritetun kromatografisen puhdistamisen aikana eristetään myös toista yhdistettä, jota saadaan uudelleenkiteyttämisen jälkeen seoksesta asetoni/metanoli : 0,3 g valkeina kiteinä, jotka ovat N,0-bis-[(5,5,8,8-tet- rametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-2,6-dikarbonyyli-naftyyli]-4-aminofenolla, jonka sulamispiste on 239-240°C.
NMR-spektri ‘H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yh täpitävä.
40 90523
Elementaarianalyysi: CsjHsjNOj
Laskettu: C: 82,33, H: 6,55, N: 1,66, O: 9,45
Saatu: C: 82,13, H: 6,73, N: 1,65, O: 9,25 Tätä kondensoimatonta tuotetta saippuoidaan 6 N kalium-hydroksidin avulla vesi-alkoholiliuoksessa 5 h ajan 50°C:ssa. Laimennetaan vedellä, haihdutetaan alkoholi pois lasketussa paineessa ja tehdään happameksi konsentroidun kloorivetyhapon avulla ja saadaan ekvimolaarinen seos N-p-hydroksifenyyli-6-[(5,5,8,8 -tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahyd-ro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidia ja 6- [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa. Kromatografi-sesti piidioksidi 60:n päältä seoksen tolueeni/dikloori-metaani/etyyliasetaatti 5/3/2 avulla eristetään toinen fraktio 0,11 g N-p-hydroksifenyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyy-li-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidia, jonka sp. on identtinen edellisen kanssa.
Esimerkki XXXIII
N-(l-etoksikarbonyyli-3-metyylitiopropyyli)-6-[(5,5,8,8-teträmetyyli - 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2 - naftaleenikarboksiamidin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: R1=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = okso ja R=-CONH-<j)H-(CH2)2-S-CH3.
C02C2Hj
Sekoitetaan 1,5 h ajan 40-50°C:ssa liuosta, jossa on 1,2 g (3,1 mmol) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappoa, joka on saatu esimerkin VII mukaan ja 605 mg (3,72 mmol) N,N'-dikarbonyyli-imidatsolia 15 cm3:ssä vedetöntä N,N-dimetyy-liformamidia. Jäähdytetään 20°C:een ja lisätään 730 mg (3,41 mmol) L-metioniinin etyyliesterin kloorihydraattia ja sitten 0,48 cm3 (3,41 mmol) trietyyliamiinia. Sekoitetaan 1 h 20°C:ssa ja sitten 2 h 40-50°C:ssa ja reaktiovä-liaine kaadetaan 100 cm3:n päälle happameksi tehtyä vettä. Sekoitetaan 15 min ja suodatetaan sakka, jota pestään I.
41 90528 runsaalla määrällä vedellä laimennettua kloorivetyhappoa, sitten vedellä. Kuivataan vakuumissa 70°C:ssa ja puhdistetaan piidioksidi 60:n kanssa seoksella tolueeni/dikloori-metaani/etyyliasetaatti 5/3/2. Haihdutetaan ja saadaan 0,8 g N-(l-karbetoksi-3-metyylitio-propyyli)-6-[(5,5,8,8-tet-rametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidia paksun öljyn muodossa, joka muuttuu lasimaiseksi tuotteeksi, jos sitä kuivataan kauan vakuumissa 70-80°C:ssa.
NMR-spektri 'H, 60 MHz, vastaa odotettua rakennetta. Esimerkki XXXIV
N-(l-karboksi-3-metyylitiopropyyli)-6-[(5,5,8,8-tetra-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-nafta- leenikarboksiamidin valmistaminen_
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa: Ri=R2=R3=R4=-CH3, R' ja R" = okso ja R=-CONH-J)H- (CH2)2-S-CH3.
co2h
Suspensiota, jossa on 0,58 g (1 mmol) N-(1-etoksikarbonyy-li-3-metyylitiopropyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2 -naf tyyli)karbonyy1i]- 2 -naf taleenikarboksiami-dia, joka on saatu esimerkin XXXIII mukaan, sekoitetaan 30 min seoksessa 5 cm3 alkoholia ja 5 cm3 6 N kaliumhydroksi-din vesiliuosta, jota kuumennetaan 50°C:ssa. Lisätään 50 cm3 vettä, alkoholi poistetaan haihduttamalla lasketussa paineessa 40-45°C:ssa. Vesifaasi tehdään sitten happameksi 3 cm3:n kanssa 12 N kloorivetyhappoa. Saatu sakka lingo-* taan, pestään runsaalla vedellä ja kuivataan kaliumhydrok- sidin päällä 70°C:ssa ja otetaan uudestaan lämpimään iso-propyylieetteriin. Jäähdytetään, suodatetaan ja kuivataan vakuumissa 70°C:ssa ja saadaan 0,4 g valkeita kiteitä, N-(l-karboksi-3-metyylitiopropyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrametyy-V li-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleeni- :·. karboksiamidia, jonka sp. on 171-2°C.
NMR-spektri 'H, 250 MHz, on odotetun rakenteen kanssa yh- täpitävä.
«a SO 528
Elementaarianalyysi: C31H35N04S 0,5 H20
Laskettu: C: 70,69, H: 6,89, N: 2,66, 0: 13,67, S: 6,08
Saatu: C: 70,95, H: 6,87, N: 2,59, O: 13,55, S: 5,98
Esimerkkejä ainekoostumuksista A. Oraalisesti annettavat Esimerkki 1- 0.2 g:n tabletti - (l,l,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-6-karbonyyli- 2-naftaleenikarboksyylihappo 0,005 g - tärkkelys 0,110 g - kalsiumbifosfaatti 0,020 g - piidioksidi 0,020 g - laktoosi 0,030 g - talkki 0,010 g - magnesiumstearaatti 0,005 g Tässä esimerkissä voidaan vaikuttava aine korvata samalla määrällä 6- [ (1,1,2,3,4-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyy-li]-2-naftaleenikarboksyylihappo:a tai 6-[(5,8-metano- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleeni-karboksyylihappoia tai vielä 0,001 g:lla 6- [ (5,5,8,8-tet-rametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naf-taleenikarboksyylihappo:a.
Esimerkki 2 - juotava suspensio 5 ml:n ampulleissa - 6-[ (1,1,2,3,4-pentametyyli-5-indanyyli)hydroksi- metyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo 0,005 g - glyseriini 0,500 g - sorbitoli, 70-%:inen 0,500 g - natriumsakkarinaatti 0,010 g - metyyli-parahydroksibentsoaatti 0,040 g - aromiaine qs - puhdistettua vettä qsp 5,000 ml Tässä esimerkissä voidaan vaikuttava aine korvata samalla määrällä 6-[(5,5,8,8,-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo:a tai 0,001 g:lla N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8- li 43 90528 tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]- 2 -naftaleenikarboksiami -dia:a.
B. Ulkonaisesti annettavat Esimerkki 3 - voide - N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf tyy1i)hydroks imetyy1i]-2 -naf taieeni- karboksiamidi 0,100 g - isopropyylimyristaatti 81,620 g - juokseva vaseliiniöljy 9,100 g - piidioksidi, jota myy DEGUSSA-yhtiö nimellä "Aerosil 200" 9,180 g Tässä esimerkissä voidaan vaikuttava aine korvata 0,005 g:lla 6- [ (1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo:a tai vielä 0,1 g:lla 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo:a tai N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf-tyyli)karbonyyli]- 2 -naftaleenikarboks iamidi:a.
Esimerkki 4 - Hilsettä ehkäisevä kreemi - polyoksietyleenistearaatti (40 mol etyleeni-oksidia, jota myydään nimellä "Myrj 52"
Atlas-yhtiöstä 4,00 g - sorbitolin ja sorbitaanin lauriinihappoeste-reiden seos, joka on polykondensoitu 20 mol kanssa etyleenioksidia, myydään nimellä "Tween 20" Atlas-yhtiöstä 1,8 g - glyserolin mono- ja distearaatin seos, jota myydään nimellä "GELEOL", Gattefosse yhtiöstä 4,2 g - propyleeniglykoli 10,0 g - butyylihydroksianisoli 0,01 g - butyylihydroksitolueeni 0,02 g - keto-stearyylialkoholi 6,2 g - säilyttävät aineet qs - perhydroskvaleeni 18 g « 90528 - kapryyli-kapriini-happojen triglyseridien seos, jota myydään nimellä "Miglyol 812" Dynamit
Nobel-yhtiöstä 4,0 g - S-karboksimetyylikysteiini 3,0 g - 99-%:inen trietanoliamiini 2,5 g - N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf tyy1i)hydroks imetyyli]- 2 -naftaleenikarboksiamidi 0,10 g - vesi qsp 100 g
Esimerkki 5 - Hilsettä ehkäisevä kreemi - polyoksietyleeni-stearaatti (40 mol etyleeni-oksidia), jota myydään nimellä "Myrj 52",
Atlas-yhtiöstä 4,0 g - sorbitolin ja sorbitaanin lauriinihappoestereiden seos, polykondensoitu 20 mol kanssa etyleenioksi-dia, jota myydään nimellä "Tween 20", Atlas yhtiöstä 1,8 g - glyserolin mono- ja distearaatin seos, jota myydään nimellä "GELEOL", Gattefosse yhtiöstä 4,2 g - propyleeniglykoli 10,0 g - butyylihydroksianisoli 0,01 g - butyylihydroksitolueeni 0,02 g - keto-stearyylialkoholi 6,2 g - säilyttävät aineet qsp - perhydroskvaleeni 18,0 g - kapryyli-kapriinihappojen triglyseridien seos, jota myydään nimellä "Miglyol 812", Dynamit
Nobel-yhtiöstä 4,0 g - 5-amino-5-karboksi-3-tia-2-bentsyylitio-2- etyyliammonium-pentanoaatti 3,0 g - 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2- naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarbok-syylihappo 0,1 g - vesi qsp 100 g i 45 90528
Esimerkki 6 - Hiusvesi - propyleeniglykoli 20,0 g - etanoli 34,87 g - polyetyleeniglykoli, jonka mp. on 400 40,0 g - vesi 4,0 g - butyylihydroksianisoli 0,01 g - butyylihydroksitolueeni 0,02 g - N-etyyli-6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-2-indanyyli) karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidi 0,10 g - minoksidiili 1,0 g
Esimerkki 7 - Aknea ehkäisevä geeli - N-etyyli-6-[(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)- karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidi 0,05 g - isopropyylialkoholi 40,0 g - akryylihappopolymeeri, jota myydään nimellä "CARBOPOL 940" Goodrich Chemical Co-yhtiöstä 1,0 g - 99 %-:inen trietanoliamiini 0,6 g - butyylihydroksianisoli 0,01 g - butyylihydroksitolueeni 0,02 g - tioksoloni 0,5 g - propyleeniglykoli 8,0 g - puhdistettu vesi qsp 100 g Tässä esimerkissä voidaan vaikuttava aineosa korvata samalla määrällä 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahyd-ro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihap-po tai 0,1 g:lla N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli- 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)hydroksimetyyli]-2-nafta-leenikarboksiamidi:a tai vielä 0,1 g:lla 1-(5,5,8,8-tetra-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-1-(6-karboksi-2-naftyyli)metaania.
Esimerkki 8 - Anioninen öljyä vedessä -kreemi - 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyyli- happo 0,010 g - natriumdodekyylisulfaatti 0,800 g - glyseroli 2,000 g 46 90523 - stearyylialkoholi 20,000 g - kapriini-kapryylihappojen triglyseridit, joita myydään Dynamit Nobel-yhtiöstä nimellä "Miglyol 812" 20,000 g - säilyttävät aineet qs - demineralisoitu vesi 100,000 g
Esimerkki 9 - Geeli - 6-[(5,8-metano-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)- karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo 0,050 g - hydroksipropyyliselluloosa, jota myydään Hercules yhtiöstä nimellä "Klucel HF" 2,000 g - vesi/etanoli (50:50) qsp 100,000 g

Claims (13)

  1. 47 90528 X. Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa terapeuttisia kaavan I mukaisia bisyklisiä naftaleeniyhdisteitä
  2. 5 Rk R' R" R3' ^ R* 10 jossa: A esittää metyleeni- tai dimetyleeniradikaalia, jossa mahdollisesti on substituenttina alempi alkyyliradikaali, R,, R2, R3 ja R4, joko identtiset tai erilaiset, esittävät 15 vetyatomia tai alkyyliradikaalia, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai Ri ja R3 muodostavat yhdessä metyleeni- tai dimetyleeni-sillan silloin kun A esittää dimetyleeniradikaalia, R' esittää vetyatomia, radikaalia OH tai alkoksiradikaalia, jossa on 1-4 hiiliatomia, asyylioksiradikaalia, jossa on 1-4 20 hiiliatomia tai aminoradikaalia, R" esittää vetyatomia tai R' ja R" muodostavat yhdessä radikaalin okso (=0), metano (=CHj) tai hydroksi-imino (=N-0H) , R esittää radikaalia -CHjOH tai radikaalia -C0Rs, • - r' 25 / Rj esittää vetyatomia, radikaalia OR* tai radikaalia -N \ : . r..
  3. 30 R* esittää vetyä tai alkyyliä, jossa on 1-6 hiiliatomia, r' ja r" esittävät toisistaan riippumatta vetyä, 1-6 hiili-atomia sisältävää alkyyliä, hydroksifenyyliä, hydroksi-alempi-alkoksialkyyliä tai karboksi-alempialkyylitio-alempialkyyliä, ja mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, tunnettu 35 siitä, että annetaan orgaanisessa liuotinvällaineessa Friedel-Crafts'in reaktion olosuhteissa halogenidin, kuten happoklori-din, joka vastaa seuraavaa kaavaa: 48 90528 C1CO 5 COjRj reagoida naftaleeniyhdisteen kanssa, jonka kaava on 10 A R-3 R4 15 joissa: A, Rj R,j merkitsevät saunaa kuin on esitetty edellä, R* on alkyy-liradikaali, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja mikäli tarvitaan, suoritetaan saadun keto-esterin saippuoiminen vastaavaksi keto-hapoksi ja muutetaan sen jälkeen mainittu keto-happo vastaavak-20 si amidiksi amiinin avulla, jonka kaava on: r' / HN \ r" '25 jossa: r' ja r" merkitsevät samaa kuin on esitetty edellä tai muutetaan sen jälkeen mainittu keto-happo hydroksihapoksi, metaa-nihapoksi, hydroksi-iminohapoksi, metyleenihapoksi tai dioliksi 30 ja hapetetaan mahdollisesti dioli vastaavaksi alkoholi-aidehy-diksi tai keto-aldehydiksi tai muutetaan se mahdollisesti asyy-lioksi- tai alkoksijohdannaisiksi. 1 I: Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 35 että valmistetaan yhdiste, joka valitaan ryhmästä, johon kuuluvat: 1) 6 - [(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-metyy-- ] linaftaleenikarboksylaatti, 49 90528 2) 6-[(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-nafta-leenikarboksyylihappo, 3) 6- [ (1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-metyy-linaftaleenikarboksylaatti, 5 4) 6-[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2-nafta- leenikarboksyy1ihappo, 5) 6 -[(1,1,2,3,3-pentametyyli-5-indanyyli)hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 6) 6 - [ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-10 hydroksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo,
  4. 7. N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf-tyyli)hydroksimetyyli]- 2-naftaleenikarboksamidi, 8) 1-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-1-(6-karboksi- 2 -naftyyli)metaani, 15 9) N-etyyli-6-[(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)karbonyyli]-2- naftaleenikarboksamidi, 10) 6 -[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-asetoksimetyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, 11) 6- [2- (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-20 2-etenyyli]- 2-metyylinaftaleenikarboksylaatti, 12) 6- [2-(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-2 -etenyyli]-2 -naf taleenikarboksyylihappo, 13) 6 - [ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli) . . hydroksimetyyli]-2-naftaieenikarbinoli, ; '25 14) 6- [ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)- butoksimetyy1i]- 2-naftaleenikarbinoli, 15) 6-[ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf tyyli) -butoksimetyyli] -2-naftaleenikarboksyylihappo, 16) 6 - [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-: . 30 hydroksimetyyli]-2-naftaldehydi, 17) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksi-iminometyyli] -2-etyylinaftaleenikarboksylaatti, 18) 6- [ (5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-hydroksi-iminometyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo, -35 19) N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf- tyyli)hydroksi-iminometyyli]-2-naftaleenikarboksamidi 20) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-aminometyyli]-2-etyylinaftaleenikarboksylaatti, so 90528 21) 6-[{5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-aminometyyli]- 2 -naf taieenikarboksyy1ihappo, 22) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo ja sen metyyliesteri, 5 23) N-etyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf- tyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksamidi, 24) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-karbonyy1i]- 2 -naf taleenikarboksaldehydi, 25) 6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)-10 karbonyyli]-2-naftaleenikarbinoli,
  5. 26. N-(2'-hydroksi-2-etoksietyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleeni-karb-oksamidi,
  6. 27. N-p-hydroksifenyyli-6-[(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetra-15 hydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksamidi,
  7. 28. N-(1-etoksikarbonyyli-3-metyylitiopropyyli)-6 - [(5,5,8,8-tetrametyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksamidi ,
  8. 29. N-(1-karboksi-3-metyylitiopropyyli)-6-[(5,5,8,8-tetrametyy- 20 li-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarb oksamidi , 30) 6 -[(5,8-metano-5,6,7,8 -tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksyylihappo ja sen metyyliesteri, . . 31) 6-[ (5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleeni- •_25 karboksyylihappo ja sen metyyliesteri,
  9. 32. N-etyyli-6-[(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyyli)karbonyyli]-2-naftaleenikarboksiamidi. li 51 90528
FI914628A 1985-10-11 1991-10-02 Menetelmä terapeuttisten bisyklisten naftaleenien uusien johdannaisten valmistamiseksi FI90528C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8515106A FR2590566B1 (fr) 1985-10-11 1985-10-11 Derives ceto-naphtaleniques, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique
FR8515106 1985-10-11
FR8610020 1986-07-09
FR8610020A FR2601359B1 (fr) 1986-07-09 1986-07-09 Nouveaux derives bicycliques naphtaleniques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique.
FI864106 1986-10-10
FI864106A FI87455C (fi) 1985-10-11 1986-10-10 Nya derivat av bicykliska naftalener, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som kosmetiska preparat

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI914628A0 FI914628A0 (fi) 1991-10-02
FI90528B true FI90528B (fi) 1993-11-15
FI90528C FI90528C (fi) 1994-02-25

Family

ID=26224759

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864106A FI87455C (fi) 1985-10-11 1986-10-10 Nya derivat av bicykliska naftalener, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som kosmetiska preparat
FI914628A FI90528C (fi) 1985-10-11 1991-10-02 Menetelmä terapeuttisten bisyklisten naftaleenien uusien johdannaisten valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864106A FI87455C (fi) 1985-10-11 1986-10-10 Nya derivat av bicykliska naftalener, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning som kosmetiska preparat

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4826969A (fi)
EP (1) EP0220118B1 (fi)
JP (1) JP2607485B2 (fi)
AT (1) ATE71080T1 (fi)
AU (1) AU588385B2 (fi)
CA (2) CA1270766A (fi)
DE (2) DE220118T1 (fi)
DK (2) DK484886A (fi)
ES (1) ES2003065T3 (fi)
FI (2) FI87455C (fi)
GR (2) GR880300149T1 (fi)
IE (1) IE59829B1 (fi)
IL (1) IL80270A0 (fi)
NO (1) NO164971C (fi)
PT (1) PT83521B (fi)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601670B1 (fr) * 1986-07-17 1988-10-07 Cird Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
WO1988007361A1 (en) * 1987-03-30 1988-10-06 The Upjohn Company Combination of minoxidil and an anti-inflammatory agent for treating patterned alopecia
US5057502A (en) * 1987-06-02 1991-10-15 Walsh William E Composition and topical and systemic treatments of conditions caused by heavy, oily or greasy secretions
LU87090A1 (fr) * 1987-12-22 1989-07-07 Oreal Association de derives de pyrimidine et d'agents anti-inflammatoires non steroidiens pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute
US5231113A (en) * 1988-04-11 1993-07-27 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
AU618590B2 (en) * 1988-04-11 1992-01-02 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
AU648158B2 (en) * 1991-02-13 1994-04-14 Allergan, Inc. Chroman and thiochromans with phenylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
AU652830B2 (en) * 1991-03-26 1994-09-08 Allergan, Inc. Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl substituents at the 7-position having retinoid-like biological activity
WO1993003713A1 (en) * 1991-08-23 1993-03-04 The Salk Institute For Biological Studies Use of selective ligands for treatment of disease states responsive to steroid or steroid-like hormones
US5668175A (en) * 1991-08-23 1997-09-16 The Salk Institute For Biological Studies Use of selective ligands for treatment of disease states responsive to steroid or steroid-like retinoids
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
CA2129831A1 (en) * 1992-02-11 1993-08-19 Roshantha A. S. Chandraratna Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) * 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) * 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
JP2842355B2 (ja) * 1996-02-01 1999-01-06 日本電気株式会社 パッケージ
US20030219832A1 (en) * 1996-03-11 2003-11-27 Klein Elliott S. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) * 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) * 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
FR2802808B1 (fr) * 1999-12-22 2002-08-09 Oreal Utilisation de composes polycycliques aromatiques en tant qu'activateurs des recepteurs de type ppars dans une composition cosmetique ou pharmaceutique
US20030157046A1 (en) * 2000-04-07 2003-08-21 Koji Imamura Minoxidil-containing preparations
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
EP1682537B1 (en) * 2003-11-05 2012-03-28 SARcode Bioscience Inc. Modulators of cellular adhesion
JP5746864B2 (ja) * 2008-11-19 2015-07-08 ポーラ化成工業株式会社 シワ改善剤
EP4083029A1 (en) 2013-08-20 2022-11-02 University of Washington through its Center for Commercialization Novel and specific inhibitors of cytochrome p450 26 retinoic acid hydroxylase
US9604316B2 (en) 2014-09-23 2017-03-28 Globalfoundries Inc. Tin-based solder composition with low void characteristic

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1917285A (en) * 1932-03-16 1933-07-11 Du Pont Halogen derivative of alpha-naphthoyl-omicron-benzoic acid
US4454341A (en) * 1983-03-03 1984-06-12 Sri International Naphthyl or tetrahydronaphthyl-substituted naphthoic acid and derivatives
FR2555571B1 (fr) * 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
FR2573755B1 (fr) * 1984-11-27 1988-04-22 Cird Derives polysubstitues du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans les domaines pharmaceutique et cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
CA1270766A (fr) 1990-06-26
US4826969A (en) 1989-05-02
ES2003065T3 (es) 1993-08-01
DK484886A (da) 1987-04-12
GR880300149T1 (en) 1988-12-16
JP2607485B2 (ja) 1997-05-07
DE220118T1 (de) 1988-11-24
NO164971B (no) 1990-08-27
DK171347B1 (da) 1996-09-16
IE59829B1 (en) 1994-04-20
GR3003598T3 (fi) 1993-03-16
PT83521A (fr) 1986-11-01
FI914628A0 (fi) 1991-10-02
NO864040L (no) 1987-04-13
EP0220118B1 (fr) 1992-01-02
IE862676L (en) 1987-04-11
ATE71080T1 (de) 1992-01-15
FI864106A0 (fi) 1986-10-10
FI87455C (fi) 1993-01-11
NO864040D0 (no) 1986-10-10
FI90528C (fi) 1994-02-25
IL80270A0 (en) 1987-01-30
CA1267420A (fr) 1990-04-03
EP0220118A2 (fr) 1987-04-29
FI87455B (fi) 1992-09-30
JPS62135441A (ja) 1987-06-18
PT83521B (pt) 1988-11-30
ES2003065A4 (es) 1988-10-16
AU6385986A (en) 1987-04-16
AU588385B2 (en) 1989-09-14
EP0220118A3 (en) 1988-11-09
DE3683240D1 (de) 1992-02-13
FI864106A (fi) 1987-04-12
NO164971C (no) 1991-06-11
DK484886D0 (da) 1986-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90528B (fi) Menetelmä terapeuttisten bisyklisten naftaleenien uusien johdannaisten valmistamiseksi
AU597396B2 (en) Novel bicyclic aromatic derivatives, method for preparing them, and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
US4829080A (en) Aromatic benzopyranyl and benzopyranyl compounds; their preparation; and their use in cosmetic compositions and human and veterinary medicine
US5098895A (en) Benzonaphthalene derivatives, a process for their preparation and their use in therapeutic and cosmetic compositions
JP2520120B2 (ja) 芳香族ベンズアミド化合物、その製法、ひとおよび動物医薬、並びに化粧品
US4898864A (en) Bicyclic aromatic compounds, a process for their preparation and their use in cosmetics and human and veterinary medicine
JP2579339B2 (ja) 多環複素環誘導体、その製法および人・動物医薬
JP2562142B2 (ja) 芳香族化合物、その製法、ひとおよび動物薬および化粧品における用途
JPH09202744A (ja) バイアロマティック化合物および該化合物を含有する薬用および化粧用組成物並びにその使用
JP2634394B2 (ja) ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造方法
US4892940A (en) Aromatic naphthyl compounds, a process for their preparation and their use in human and veterinary medicine and in cosmetic compositions
JP2584492B2 (ja) 新規な多環式芳香族化合物、これを含有する医薬及び化粧料組成物
US5075331A (en) Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions
GB2228734A (en) Aromatic compounds
JPH03163056A (ja) ビ芳香族チオエステル、その製法およびヒト並びに動物医薬および化粧用組成物
NO166483B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive bicykliske naftalenderivater.

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application