JP2584492B2 - 新規な多環式芳香族化合物、これを含有する医薬及び化粧料組成物 - Google Patents

新規な多環式芳香族化合物、これを含有する医薬及び化粧料組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な多環式芳香族誘導体その製造法及び医
学、獣医学及び美容におけるその応用に関する。
本発明による化合物は角質化(分化−増殖)の障害に
関連した皮膚病及び炎症性及び/又は免疫アレルギー性
成分のある皮膚科(又は他の)疾患の局所的及び全身的
処置及び結合組織の変性の疾患の処置において適用され
ならびに抗腫瘍活性がある。
そのほかこれらの化合物は、皮膚又は呼吸器のアトピ
ー及びリューマチ様乾癬の処置に使用できる。
これらの化合物はまた眼科の分野においてもとくに角
膜症の処置に適用される。
本発明による多環式芳香族化合物は下記一般式
(I): 〔式中、Rは−SO2R3を表し;R3は直鎖又は分岐鎖低級ア
ルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシ
アルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル
基、アミノカルボキシアルキル基又はアルコキシアルキ
ル基を表し;R′は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ヒドロキシル基、C1−C4アシルオキシ基又は
アミノ基を表し;R″は水素原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を表すか又はR′及びR″が一緒になっ
てオキソ基(=0)、メタノ基(=CH2)又はヒドロキ
シイミノ基(=N−OH)を形成しており;nは1であり、
R1とR2は一緒にビニレン基(−CH=CH−)を形成してお
り;Arは下記の式: (式中R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10及びR11は水素原子又は低
級アルキル基を表し、R4及びR5は少なくとも一方は水素
原子ではなく、R8乃至R11のうちの少なくとも二つは水
素原子ではなく、Aは低級アルキル基により置換されて
いるか又は置換されていないメチレン基又はジメチレン
基を表わし、Aがジメチレン基を表わすときはR8及びR
10は一緒になつてメチレン基又はジメチレン基を形成し
得る)から選ばれた芳香族基の一つを表わす〕によつて
表わし得る化合物及び上記式(I)の化合物の塩ならび
にその幾何学的及び光学的異性体である。
直鎖又は分岐鎖低級アルキル基という用語は炭素数1
乃至6個の基とくにメチル、エチル、イソプロピル、ブ
チル及びtertブチル基のごとき基を意味する。
モノヒドロキシアルキル基は炭素数2乃至6個の基と
くに2−ヒドロキシエチル基又は2−ヒドロキシプロピ
ル基を意味する。
ポリヒドロキシアルキル基は炭素数3乃至6個のかつ
ヒドロキシル基数2乃至5個の基、例えば2,3−ジヒド
ロプロピル基、1,3−ジヒドロキシ2−プロピル基又は
ペンタエリトリトール残基を意味する。
アミノアルキル基は炭素数2乃至6個の基、例えば2
−アミノエチル、2−アミノプロピル又は3−アミノプ
ロピル基を意味する。
カルボキシアルキル基は炭素数2乃至7個の基、例え
ば、カルボキシメチル、2−カルボキシ−エチル、2−
カルボキシプロピル又は3−カルボキシブチル基を意味
する。
アミノカルボキシアルキル基は望ましくは2−アミノ
−2−カルボキシエチル又は3−アミノ3−カルボキシ
プロピル基を意味する。
低級アルコキシ基は炭素数1乃至6個の基、例えばメ
トキシ、エトキシ、ブトキシ又はイソプロポキシ基を意
味する。
本発明による化合物が塩の形であるとき、少なくとも
一つの遊離の酸官能基がある場合はアルカリ又はアルカ
リ土類金属或いはまた亜鉛又は有機アミンとの塩である
ことができ、少なくとも一つのアミン官能基がある場合
は、無機又は有機酸との塩、とくに塩酸塩、臭化水素酸
塩又はくえん酸塩であり得る。
本発明によるとくに望ましい化学物としては下記の一
般式(II): 〔式中、Rは−SO2R′基を表し;R′は低級アルキル
基を表し、R′は水素原子、ヒドロキシル基又は低級ア
ルキル基を表し、R″は水素原子を表すか又はR′及び
R″が一緒になってオキソ基(=0)を形成し、Aはジ
メチレン基又は式 の基を表す)で表わされるものを特に挙げることができ
る。
本発明による式(I)の望ましい化合物としては下記
のものを挙げることができる。
−エチル6−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−2−ナフチル)カルボニル〕2−ナフチ
ルスルホン、 −エチル6−〔(1,1,2,3,3−ペンタメチル−5−イ
ンダニル)カルボニル〕2−ナフチルスルホン、 −エチル6−〔1,1,3,3−テトラメチル−5−インダ
ニル)カルボニル〕2−ナフチルスルホン、 −2′3′−ジヒドロキシプロピル−6−〔(5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチ
ル)カルボニル〕2−ナフチルスルホン、 −エチル6−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−2−ナフチル)ヒドロキシメチル〕2−
ナフチルスルホン、 −エチル6−〔(5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−2−ナフチル)カルボニル〕2−ナフチルスルホ
ン、 −エチル6−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−2−ナフチル)メチレン〕2−ナフチル
スルホン、 −エチル〔1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
テトラメチル−2−ナフチル)1−ヒドロキシエチル〕
2−ナフチルスルホン、 −エチル6−〔(5,8−ジメチル−6−メトキシ−2
−ナフチル)カルボニル〕2−ナフチルスルホン、 −エチル6−〔(5,8−ジメチル−6−メトキシ−2
−ナフチル)ヒドロキシメチル〕2−ナフチルスルホン
及び −エチル6−〔(5,8−ジメチル−6−メトキシ−2
−ナフチル)メチレン〕2−ナフチルスルホン 本発明は更に式(I)の化合物の製造法も提供する。
これらの化合物はそれらの構造に応じて種々の方法に
従つて製造することができる。
第1の実施形式によると、本発明による化合物は下記
のフローシートに従つて製造される: この方法は初めに芳香族ハロゲン化化合物(1)から
有機マグネシウム誘導体(2)を在来のグリニヤール試
薬製法に従つて調製するにある。
この有機マグネシウム誘導体(2)を引続いて式
(3)のアルデヒド(R″=H)又は式(3)のケトン
(R″=低級アルキル)とテトラヒドロフラン(THF)
の如き有機溶媒中温度−10゜乃至+20℃望ましくは約0
℃において反応させる。
前記式(3)の化合物がアルデヒドであるとき得られ
た第二アルコール(4)(R″=H)は酸化剤としてジ
ヨーンズ試薬を用いて酸化させて対応のカルボニル化合
物(5)とすることができる。
芳香族ハロゲン化化合物(1)は望ましくはブロム化
誘導体でありそれらのうち下記の化合物をあげることが
できる: 2−ブロム−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−ナフタレン、 5−ブロム−1,1,3,3−テトラメチル−インダン、 5−ブロム−1,1,2,3,3−ペンタメチル−インダン、 2−ブロム−5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−
ナフタレン及び 2−ブロム−5,8−ジメチル−6−メトキシ−ナフタ
レン。
これらのブロム化誘導体はそれぞれ臭素を次の化合物
に作用させて作られ、即ち1,2,3,4−テトラヒドロ−1,
1,4,4−テトラメチル−ナフタレン(J.Am.Chem.Soc.,6
3,36−44(1940)記載の方法に従つて調製) 1,1,3,3−テトラメチルインダン及び1,1,2,3,3−ペン
タメチルインダン(双方とも仏国特許第1392804号記載
の作業法に従つて調製) 1,4−メタノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンす
なわちベンゾノルボルネン(J.Org.Chem.,32,893−901
(1967)記載の方法に従つて調製) 5,8−ジメチル−6−メトキシナフタレン(M.FETIZON
及びN.T.ANH,Bull.Soc.Chim.Fr.,3028(1965)記載の方
法に従つて調製)に作用させて作られる。
前記式(3)のアルデヒド又はケトンは市販の製品で
あり又は公知の方法に従つて作ることができる。
式(I)の化合物においてn=1、R1及びR2が一緒に
なつてビニリデン(ナフタレン環)基を形成するときこ
れらは望ましくは下記反応フローシートに従つて作られ
る: この方法はフリーデルクラフツ反応の通常の条件にお
ける式(7)のベンゼン酸クロリド又はナフタレン酸ク
ロリドによる芳香族化合物(6)のアシル化からなる。
式(7)の酸クロリドはベンゼン又はナフタレンチオエ
ーテルから容易に入手可能である。
カルボニル化合物(5)から本発明による他の化合物
に到達できる。
同様にR′=OH及びR″=Hの化合物はエタノール又
はT.H.F.の如き有機溶媒中、硼水素化ナトリウムの存在
において還元により作られる。
R′=R″=Hの化合物は酢酸中、塩酸の存在におい
てケトン誘導体(R′及びR″=オキソ)から亜鉛によ
る還元によつて作られる。
これら還元反応はもちろんR基の性質と両立可能でな
くてはならないがR=SO2R3のとき何ら困難を引き起こ
さない。
R′=アルコキシ、R″=Hの化合物は活性化された
形の酸例えば酸無水物又は酸クロリドをR′=OH及び
R″=Hの式(I)の化合物に反応させて作られる。
R′=アルコキシ、R″=Hの化合物も同様にR′=
OH R″=Hの式(I)の化合物から公知の方法に従つ
て作られる。
R′及びR″=メタノ(CH2=)即ちメチレン基であ
る式(I)の化合物は下記反応フローシートに従つてウ
イツテイヒ反応によつて作られる: R′及びR″=ヒドロキシイミノ(=N−OH)である
式(I)の化合物はヒドロキシルアミンを対応のカルボ
ニル化合物に反応させて作られる。
本発明はまた医薬としての上記に定義したとおりの式
(I)の化合物も目的とする。
これらの化合物はチオエーテル官能又はその酸化誘導
体による置換基の存在の事実からカルボキシル官能によ
る置換基のある対応の誘導体より毒性が低い。
これらの化合物は角質化(分化・増殖)の障害に関連
した皮膚病ならびに炎症性及び/又は免疫アレルギー性
成分のある皮膚病又はその他の疾病とくに 尋常性、面胞性又は多形の瘡、老人性、日光性瘡
及び薬物性又は職業性瘡、 拡大した及び/又は重篤な形の乾癬、その他の角質化
疾病とくに魚鱗癬及び魚鱗癬様症状、 ダリエ氏病、 掌・蹠角皮症、 粘膜白斑及び粘膜白斑様症状、扁平苔癬 良性又は悪性の、重篤な又は拡大したあらゆる皮膚増
殖症 を処置するのにとくに適している。
また腫瘍、リユーマチ性乾癬、皮膚及び呼吸器のアト
ピーならびに角膜症に関連した若干の眼科疾患の処置に
おいても活性である。
従つて本発明はまた上記に定義したとおりの式(I)
の化合物又はその塩又はその異性体の少なくとも1種を
含んでいる医薬組成物も目的とする。
従つて本発明はまた式(1)の化合物及び/又はその
塩及び/又はその異性体の少なくとも1種を薬理的に許
容できる担体中に含んでいる、とくに上記疾病の処置に
向けられた新規な医薬組成物を目的とする。
本発明による化合物は一般に体重1Kgあたり約0.01乃
至5mgの日用量で投与される。
組成物の担体としては在来の担体すべてが使用でき有
効化合物は担体中に溶解しているか又は分散した状態に
ある。
投与は腸管、腸管外、局所又は眼を経由して実施でき
る。腸管経由では医薬は錠剤、カプセル、糖衣錠、シロ
ツプ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒、乳濁液の形をなし得
る。腸管外経由では組成物は潅注用又は注入用の溶液又
は懸濁液の形をなし得る。
局所経由では本発明による化合物を基質とする医薬組
成物は軟膏、チンキ、クリーム、ポマード、粉末、貼布
剤、湿潤綿栓、溶液、ローシヨン、ゲル、スプレー又は
懸濁液の形をしている。
これら局所経由の組成物は臨床症状に従つて無水の形
にも水性の形にもなし得る。
眼経由では主として点眼薬である。
局所又は眼経由の組成物は上記に定義したとおりの式
(I)の化合物の少なくとも1種を組成物全重量に対し
て0.0001乃至約5%望ましくは0.001乃至1重量%を含
んでいる。
本発明による式(I)の化合物はまた美容の分野とく
に身体及び毛髪衛生においてまたとくに瘡傾向のある
皮膚の処置、発毛促進、脱毛防止のため皮膚及び毛髪の
脂ぎつた外観に対処するため、太陽の有害な影響の防止
において又は生理的に乾燥した皮膚の処置においても適
用される。
従つて本発明はまた式(I)の化合物又はその塩又び
/又はその異性体の少なくとも1種を美容上許容できる
担体中に含んでいる化粧料組成物も目ざしており、この
組成物はとくにロージヨン、ゲル、石鹸、シヤンプー又
はクリームの形をしている。
化粧料組成物中の式(I)の化合物の濃度は0.0001乃
至2%望ましくは0.001乃至1重量%である。
本発明による医薬及び化粧料組成物は不活性の添加剤
又は薬理的又は美容上活性の添加剤さえ含有できとくに
チアモルホリノン及びその誘導体又は尿素の如き給湿
剤;S−カルボキシメチルシステインS−ベンジルシステ
インそれらの塩及び異性体・チオキソロン又は過酸化ペ
ンゾイルの如き抗脂漏剤又は抗瘡剤;エリスロマイシ
ン及びそのエステル,ネオマイシン又はテトラサイクリ
ン及び4,5−ポリメチレン−3−イソチアゾロンの如き
抗生物質;“Minox idil"(2,4−ジアミノ−6−ピペリ
ジノ−ピリミジン3−オキシド)及びその誘導体、“Di
azoxide"(7−クロル−3−メチル−1,2,4−ベンゾチ
アジアジン1,1−ジオキド)及び“Phnytoin"(5,5−
ジフエニルイミダゾリジン2,4−ジオン)の如き発毛促
進剤;ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症剤;カロ
チノイドとくにβ−カロテン;アントラリン及びその誘
導体、5,8,11,14−エイコサテトラエン酸、5,8,11−エ
イコサトリエン酸それらのエステル及びアミドの如き抗
乾癬剤を含むことができる。
本発明による組成物はまた風味改良剤、防腐剤、安定
剤、調湿剤、pH調整剤、乳化剤、紫外線A及びBフイル
ター、α−トコフエロール・ブチルヒドロキシ・アニソ
ール又はブチルヒドロキシトルエンの如き酸化防止剤も
含むことができる。
以下単に説明として本発明による式(I)の活性化合
物の調製を数例ならびにそれらを含有する組成物の数例
を示すがこれに限定されるものではない。
実施例A乃至Eは一般式Iの化合物を得るための合成
の中間体の調製に関する。
これらさまざまな実施例に記載してある構造はすべて
1H.NMR 80MHzでまた若干のケースにおいては13CN.M.R.1
00MHzにより確認されている。
化合物調製の実施例において反応媒体の経過はつねに
薄層クロマトグラフイー(T.L.C.)で追求した。従つて
表示してある反応時間は変化した原料の大部分に相当す
る。
実施例A 4−メチルスルホニルベンズアルデヒド及び4−メチル
スルフイニルベンズアルデヒドの調製 蟻酸250cm3中の4−メチルチオ ベンズアルデヒド30
gの溶液に撹拌をしながら室温において30%過酸化水素4
4cm3(2当量)をゆつくり添加する。反応は発熱性で温
度は75℃まであがる。原料が完全に変化したとき、得ら
れた溶液を約50cm3まで濃縮し次に水中へ注ぐ。混合物
を次に6N水酸化ナトリウムの添加により中和し酢酸エチ
ル200cm3により3回抽出し、集めた有機相を亜硫酸水素
ナトリウム水溶液で次に水で洗い終りに硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させる。溶媒は真空蒸発により除去する。得
られた固体はトルエンに溶かしその溶液をシリカゲルの
クロマトグラフイーカラムへ移す。溶出液として酢酸エ
チル/ヘプタン(7:3)混合物を溶い、次に溶出相の蒸
発後に4−メチルスルホニル ベンズアルデヒド16gと
4−メチルスルフイニル ベンズアルデヒド7gとが単離
される。
実施例B N−エチル−4−ホルミル フエニルスルホンアミドの
調製 水200cm3中のp−トルエンスルホクロリド26gの懸濁
液を0℃に冷却する。撹拌しながらエチルアミンの40%
水溶液100cm3を滴加する。添加終了後に反応媒体を再び
0℃において2時間次に常温において2時間撹拌する。
懸濁液中の固体を別し水で数回洗い次に減圧下で乾燥
させる。N−エチル(4−メチル フエニル)スルホン
アミド24gが得られる。
無水酢酸75cm3中のN−エチル(4−メチル フエニ
ル)スルホンアミド15gの溶液に常温において濃硫酸18c
m3をゆつくり添加する。
0℃に冷却したこの溶液に無水酢酸90cm3中に溶かし
た酸化クロム21gの溶液を極めてゆつくり添加する。添
加が終ると混合物を0℃に1時間保持し、次に常温に1
夜間放置する。翌日混合物を氷水1に注ぎ酢酸エチル
200cm3により3回抽出する。集めた有機相を炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗水のpHが6となるまで洗う。酢酸エ
チル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮する。得
られた粘稠液体を次に50℃で1N塩酸1中において3日
間撹拌する。この酸性溶液を酢酸エチル150cm3により3
回抽出する。酢酸エチル相を塩化アンモニウム飽和水溶
液で次に水で洗い終りに硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。
真空中で酢酸エチルを蒸発させてN−エチル(4−ホ
ルミル フエニル)スルホンアミド7gが得られる。
実施例C 2−アセチル−6−エチルチオナフタレン及びそのスル
ホンの調製 1)2−エチルチオナフタレン 無水エタノール1中の2−メルカプト・ナフタレン
40gの溶液を常温において不活性雰囲気中で撹拌しなが
らこれに水酸化カリウム24.4gをゆつくり添加する。添
加が終つてから撹拌を2時間維持し次に無水エタノール
100cm3中にブロムエタン21cm3を溶かした溶液を滴加す
る。3時間撹拌後反応媒体を1夜放置し次に過し液
を真空下で濃縮する。得られ粗生成物を水800cm3中で撹
拌し次にジクロルメタン150cm3により4回抽出する。ジ
クロルメタン相を集め塩化アンモニウム飽和溶液で洗い
次に硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒は真空下で
精溜して2−エチルチオナフタレン38gが得られそのま
まで後続の反応に用いられる。
2)2−アセチル6−エチルチオナフタレン 1,2−ジクロルエタン200cm3中の2−エチルチオ ナ
フタレン10gと塩化アセチル4.5cm3との混合物を空気中
の湿気を遮断して撹拌しこれに塩化アルミニウム11gを
少量ずつ温度を30℃に維持するように添加する。
添加終了後さらに常温において3時間反応媒体を撹拌
し次に塩化アンモニウム飽和水溶液200cm3中に注ぐ。混
合物をジクロルメタン100cm3により3回抽出し有機相を
集め炭酸水素ナトリウム溶液で洗い次に硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ濃縮する。
2−アセチル 6−エチルチオ ナフタレン7gが得ら
れる。融点:69℃。
3)2−アセチル6−エチルスルホニルナフタレン ジクロルメタン200cm3中の2−アセチル6−エチルチ
オ ナフタレン7gの溶液を0℃において撹拌しこれにm
−クロル過安息香酸14gを少量ずつ添加する。添加が終
了してから反応媒体の撹拌を0℃において3時間引続い
て常温で2時間継続する。次に混合物を塩化アンモニウ
ム飽和水溶液300cm3中へ注ぎ次にジクロルメタン100cm3
により3回抽出する。有機相を集め炭酸水素ナトリウム
の希溶液で洗い硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮す
る。得られた固体を次に50℃のヘプタン/トルエン(1
0:5)混合物で洗う。乾燥後に黄色結晶状の2−アセチ
ル−6−エチルスルホニルナフタレン7gが得られる。融
点:133℃。
実施例D 6−エチルスルホニル ナフタレン 2−カルボン酸ク
ロリドの調製 1)6−エチルスルホニル ナフタレン 2−カルボン
酸 まず0℃において水35cm3中に水酸化ナトリウム7.5g
を含んでいる溶液を撹拌してこれに臭素3cm3を添加して
次亜臭素酸ナトリウム溶液を調製する。引続いてジオキ
サン20cm3中に分散させた2−アセチル 6−エチルス
ルホニル ナフタレン1gの懸濁液を反応媒体の温度が5
℃未満に保たれるようにゆつくり導入する。添加が終る
とこの温度をなお1時間維持し引続いて常温において水
150cm3中にピロ亜硫酸ナトリウム15gを溶かした溶液を
ゆつくり添加する。混合物を塩酸で酸性として所期の酸
を沈澱させ別し十分に水で洗い乾燥させる。白色粉末
の形の6−エチルスルホニル ナフタレン 2−カルボ
ン酸0.95gが得られる。融点:241℃。
2)6−エチルスルホニル ナフタレン 2−カルボン
酸クロリド 塩化チオニル30cm3中の前記の酸1gの懸濁液を60℃に
1時間保持する。原料の酸が徐々に溶解する。塩化チオ
ニルを次に真空蒸発により除去し得られた固体をヘキサ
ンで洗う。褐色粉末の形の6−エチルスルホニル ナフ
タレン 2−カルボン酸クロリド1gが得られ、ただちに
フリーデル−クラフツ反応に用いられる。
実施例E 5−アセチル−1,1,2,3,3−ペンタメチルインダンの調
製 塩化アセチル13cm3と1,1,2,3,3−ペンタメチルインダ
ン25gとの混合物を常温において空気中の湿気を遮断し
て撹拌しこれに塩化アルミニウム23gを少量ずつ温度が4
0℃を超えないように添加する。添加後も2時間撹拌を
維持し反応媒体を1夜間放置する。翌日氷水200cm3中に
注ぎ次にジクロルメタン150cm3で3回抽出する。有機相
を集め炭酸水素ナトリウムで次に水で洗い硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させる。溶媒は真空蒸発により除去し液状
の5−アセチル1,1,2,3,3−ペンタメチルインダン31gが
得られただちに後続の反応に用いられる。
実施例1 エチル6−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−2−ナフチル)カルボニル〕−2−ナフチル
スルホンの調製 無水1,2−ジクロルエタン70cm3中の実施例Dに従つて
調製した6−エチルスルホニル ナフタレン−2−カル
ボン酸クロリド1gの溶液を空気中の湿気を遮断して撹拌
し、これに1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメ
チル ナフタレン0.75gを添加し、次に0℃において塩
化アルミニウム0.75gを少量ずつ添加する。
添加終了後、さらに1時間室温において撹拌を維持す
る。次に反応媒体を塩化アンモニウム飽和水溶液100cm3
に注ぎ、次にメチレンクロリド100cm3で3回抽出する。
有機相を集め、炭酸水素ナトリウムで次に水で洗い、硫
酸マグネシウム上で乾燥させる。
粗生成物をヘキサン/イソプロピルエーテル混合物か
ら再結晶させる。白色結晶の形のエチル6−〔(5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチ
ル)カルボニル〕−2−ナフチルスルホン0.9gが得られ
る。融点:145℃。
元素分析:C27H30O3Sとして C H O S 計算値(%): 74.62 6.96 11.01 7.38 実測値(%): 73.95 7.00 11.78 7.06 実施例2 エチル6−〔(1,1,2,3,3−ペンタメチル−5−インダ
ニル)カルボニル〕−2−ナフチルスルホンの調製 無水1,2−ジクロルエタン70cm3中の1,1,2,3,3−ペン
タメチルインダン1.1gと実施例Dに従つて得られた6−
エチルスルホニルナフタレン−2−カルボン酸クロリド
1.5gとの混合物を、0℃において空気中の湿気を遮断し
て撹拌し、これに塩化アルミニウム1.1gを少量ずつ添加
する。添加終了後、混合物を0℃において1時間次に室
温において1時間撹拌する。次に塩化アンモニウム飽和
溶液100cm3に注ぎ、ジクロルメタン100cm3により3回抽
出する。有機相を集め、炭酸水素ナトリウムで次に水で
洗い、終りに硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒の
蒸発後に、粗生成物1.5gが得られ、エタノールの痕跡を
含むヘキサン/トルエン(1:1)混合物から再結晶させ
る。
エチル6−〔(1,1,2,3,3−ペンタメチル−5−イン
ダニル)カルボニル〕−2−ナフチルスルホンは白色の
粉末で融点136℃である。
元素分析:C27H30O3Sとして C H O S 計算値(%): 74.62 6.96 11.04 7.38 実測値(%): 74.42 6.95 11.06 7.45 実施例3 エチル6−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−2−ナフチル)ヒドロキシメチル〕−2−ナ
フチルスルホンの調製 0℃に冷却してあるメタノール30cm3中の実施例XIVに
従つて得られたエチル6−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)カルボニ
ル〕−2−ナフチルスルホン200mgの懸濁液に、硼水素
化ナトリウム100mgを添加する。反応媒体を30分間撹拌
し続け、次に室温に戻らせる。原料のカルボニルの消滅
を薄層クロマトグラフイーで確めた後、アルコールを減
圧下で蒸発させ、残渣を水100cm3にとり1N塩酸溶液で酸
性とする。生成した沈澱を別し、真空中で乾燥させ
る。
トルエン/ヘキサン混合物から再結晶後に融点157℃
の白色結晶150mgが回収され、その1HNMR(80MHz)スペ
クトルは期待の構造と一致した。
元素分析:C27H30O3Sとして C H O S 計算値(%): 74.27 7.39 11.00 7.34 実測値(%): 74.10 7.35 11.19 7.44 実施例4 エチル6−〔(5,8−ジメチル−6−メトキシ−2−ナ
フチル)カルボニル〕−2−ナフチルスルホンの調製 チオニルクロリド8.5cm3中(10当量)中の実施例Dに
記載の6−エチルスルホニル ナフタレンカルボン酸3g
(11.35mmol)の懸濁液を還流冷却しながら1時間加熱
する。得られた溶液を減圧下で蒸発させる。こうして単
離した粗製の酸クロリト(ベージユ色の固体)を無水1,
2−ジクロルエタン30cm3にとる。5,8−ジメチル−6−
メトキシナフタレン2.12g(11.38mmol)を、次に少量ず
つ無水塩化アルミニウム2.27g(17mmol)を添加し室温
において3時間撹拌する。次に反応媒体を氷水30cm3
注ぐ。ジクロルエタン50cm3で希釈し、有機相を傾瀉
(デカンテーシヨン)し、水相はジクロルエタン30cm3
で再抽出する。有機相を合せ、水で洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ蒸発乾涸させる。単離した粗固体はジク
ロルメタンに溶かしシリカゲル60のクロマトグラフイー
により精製し、続いてトルエン/ヘキサン混合物から再
結晶させる。乾燥後にエチル6−〔(5,8−ジメチル−
6−メトキシ−2−ナフチル)カルボニル〕−2−ナフ
チルスルホンの淡黄色結晶1.5gが得られる。融点:164−
165℃。
1HNMR(250MHz)スペクトルは期待の構造に一致して
いる。
元素分析:C26H24O4Sとして C H O S 計算値(%): 72.20 5.59 14.80 7.41 実測値(%): 72.36 5.58 14.36 7.03 実施例5 エチル6−〔(5,8−ジメチル−6−メトキシ−2−ナ
フチル)ヒドロキシメチル〕−2−ナフチルスルホンの
調製 実施例4記載のエチル6−〔(5,8−ジメチル−6−
メトキシ−2−ナフチル)カルボニル〕−2−ナフチル
スルホン0.5g(1.16mmol)の溶液に硼水素化ナトリウム
0.175g(4.64mmol)を添加し、室温において3時間撹拌
する。次に0℃に冷却し、次に0.1N塩酸をゆつくり加え
て酸性とし、エチルエーテル(3×40cm3)で抽出す
る。エーテル相を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、蒸発乾涸させる。単離した粗製固体はジクロルメタ
ンに溶かしシリカゲル60のクロマトグラフイーにより精
製し、続いて痕跡のアセトン含有のヘキサンから再結晶
させる。乾燥後にベージユ色結晶の形のエチル6−
〔(5,8−ジメチル−6−メトキシ−2−ナフチル)ヒ
ドロキシメチル〕−2−ナフチルスルホン0.3gが得られ
る。融点:141−143℃。
1HNMR(250MHz)スペクトルは期待の構造と一致して
いる。
元素分析:C26H26O4Sとして C H O S 計算値(%): 71.86 6.03 14.73 7.38 実測値(%): 71.55 6.34 14.44 6.99 実施例6 エチル6−〔(5,8−ジメチル−6−メトキシ−2−ナ
フチル)メチレン〕−2−ナフチルスルホンの調製 実施例4記載のエチル6−〔(5,8−ジメチル−6−
メトキシ−2−ナフチル)カルボニル〕−2−ナフチル
スルホン0.43g(1mmol)、氷酢酸10cm3及び亜鉛末0.65g
(10mmol)の懸濁液を還流冷却下、撹拌をしながら加熱
する。引続いて12N塩酸0.85cm3(10mmol)を滴加し、還
流冷却を1時間維持する。改めて12N塩酸0.85cm3を添加
し、1時間撹拌してから放冷する。12N塩酸20cm3添加後
にエーテル(3×30cm3)で抽出し、水で洗い、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、蒸発乾涸させる。粗製の黄色固
体はシリカゲル60のクロマトグラフイー(溶出剤:ジク
ロルメタン)により速かに精製し、続いてヘキサン/ア
セトン混合物から再結晶させる。乾燥後にエチル6−
〔(5,8−ジメチル−6−メトキシ−2−ナフチル)メ
チレン〕−2−ナフチルスルホンの白色針状晶160mgが
得られる。融点:166℃。
1HNMR(80MHz)スペクトルは期待の構造と一致してい
る。
実施例7 エチル6−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−2−ナフチル)メチレン〕−2−ナフチルス
ルホンの調製 氷酢酸10cm3中の実施例1記載のエチル6−〔(5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフ
チル)カルボニル〕−2−ナフチルスルホン0.50g及び
亜鉛末0.65gの懸濁液を撹拌しながら還流下で1時間加
熱する。
次に濃塩酸0.9cm3を滴加する。還流冷却は塩酸添加終
了後もさらに1時間維持し、改めて塩酸0.9cm3を添加
し、混合物をさらに1時間酢酸の沸点に保ち、次に1夜
間放置する。翌日6N塩酸20cm3に注ぎ、エチルエーテル3
0cm3により3回抽出する。エーテル相を集め、水で洗
い、傾瀉し硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒蒸発後
に黄色粉末0.5gが得られこれをメチレンクロリドに溶か
しこの溶液をシリカゲルのクロマトグラフイーカラムへ
移す。
所望の生成物含有のフラクシヨンの濃縮及び乾燥後、
白色結晶の形のエチル6−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチル)メチレン〕
−2−ナフチルスルホン0.32gが得られる。融点:174
℃。
1HNMRスペクトルは期待の構造に一致する。
組成物の例 A経口 実施例1 0.2g錠剤 エチル6−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−2−ナフチル)カルボニル〕−2−ナフチル
スルホン 0.010g 澱粉 0.115g 燐酸二カルシウム 0.020g シリカ 0.020g 乳糖 0.030g タルク 0.010g ステアリン酸マグネシウム 0.005g 実施例2 5mlアンプール入飲用懸濁液 エチル6−〔(1,1,2,3,3−ペンタメチル−5−インダ
ニル)カルボニル〕−2−ナフチルスルホン 0.010g グリセリン 0.500g 70%ソルビトール 0.500g サツカリンナトリウム 0.010g p−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.040g 香料 必要量 純水を加えて 5.000g B局所経由 実施例3 軟膏 エチル6−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−2−ナフチル)カルボニル〕−2−ナフチル
スルホン 0.010g 流動ワセリン油 9.100g DEGUSSA社から“Aerosil200"の名称で市販のシリカ9.10
0g ミリスチン酸イソプロピルを加えて 100.000g 実施例4 アニオン系水中油クリーム エチル6−〔(1,1,2,3,3−ペンタメチル−5−インダ
ニル)カルボニル〕−2−ナフチルスルホン 0.100g ドデシル硫酸ナトリウム 0.800g グリセロール 2.000g ステアリルアルコール 20.000g DYNAMIT NOBEL社から“Miglyol812"の名称で市販のカプ
リン/カプリリン酸トリグリセリド 20.000g 防腐剤 必要量 脱塩水を加えて 100.000g 実施例5 ゲル エチル6−〔(1,1,2,3,3−ペンタメチル−5−インダ
ニル)カルボニル〕−2−ナフチルスルホン 0.500g HERCULES社から“KLUCEL HF"の名称で市販のヒドロキシ
プロピルセルロース 2.000g 水/エタノール(50:50)を加えて 100.000g この例において活性化合物はエチル6−〔(5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチ
ル)ヒドロキシメチル〕−2−ナフチルスルホン0.05g
で代替できる。
実施例6 抗脂漏性クリーム ATLAS社から“MYRJ52"の名称で市販のステアリン酸ポリ
オキシエチレン(酸化エチレン40モル) 4.000g ATLAS社から“TWEEN20"の名称で市販の酸化エチレン20
モルでポリオキシエチレン化したソルビトールとソルビ
タンとのラウリン酸エステルの混合物 1.800g GATTEFOSSE社から“GELEOL"の名称で市販のモノ−及び
ジ−ステアリン酸グリセロールの混合物 4.200g プロピレングリコール 10.000g ブチルヒドロキシアニソール 0.010g ブチルヒドロキシトルエン 0.020g ケトステアリルアルコール 6.200g 防腐剤 必要量 ペルヒドロスクワレン 18.000g DYNAMIT NOBEL社から“MIGLYOL812"の名称で市販のカプ
リル/カプリン酸トリグリセリドの混合物 4.000g S−カルボキシメチルシステイン 3.000g トリエタノールアミン99% 2.500g メチル4−〔3−E(1,1,2,3,3−ペンタメチル−5−
インダニル)−3−ヒドロキシプロペニル〕フエニルス
ルホン 0.100g 水を加えて 100.000g 実施例7 抗脂漏性クリーム ATLAS社から“MYRJ52"の名称で市販のステアリン酸ポリ
オキシエチレン(酸化エチレン40モル) 4.000g ATLAS社から“TWEEN20"の名称で市販の酸化エチレン20
モルでポリオキシエチレン化したソルビトールとソルビ
タンとのラウリン酸エステルの混合物 1.800g GATTEFOSSE社から“GELEOL"の名称で市販のモノ−及び
ジ−ステアリン酸グリセロールの混合物 4.200g プロピレングリコール 10.000g ブチルヒドロキシアニソール 0.010g ブチルヒドロキシトルエン 0.020g ケトステアリルアルコール 6.200g 防腐剤 必要量 ペルヒドロスクワレン 18.000g DYNAMIT NOBEL社から“MIGLYOL812"の名称で市販のカプ
リル/カプリン酸トリグリセリドの混合物 4.000g 5−アミノ−5−カルボキシ−3−チアペンタン酸2−
ベンジルチオエチル−アンモニウム 3.000g エチル4−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−2−ナフチル)カルボニル〕−2−ナフチル
スルホン 0.500g 水を加えて 100.000g 実施例8 毛髪用ローシヨン プロピレングリコール 20.000g エタノール 34.870g 分子量400のポリエチレングリコール 40.000g 水 4.000g ブチルヒドロキシアニソール 0.010g ブチルヒドロキシトルエン 0.020g エチル6−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−2−ナフチル)カルボニル〕−2−ナフチル
スルホン 0.100g Minoxidil 1.000g 実施例9 抗瘡用ゲル エチル6−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テト
ラメチル−2−ナフチル)カルボニル〕−2−ナフチル
スルホキシド 0.100g イソプロピルアルコール 40.000g GOODRICH CHEMICAL社から“CARBOPOL940"の名称で市販
のアクリル酸ポリマー 1.000g トリエタノールアミン99% 0.600g ブチルヒドロキシアニソール 0.010g ブチルヒドロキシトルエン 0.020g チオキソロン 0.500g プロピレングリコール 8.000g 純水を加えて 100.000g 薬理学的試験 1)ODC抑制−経口;試験方法 ODC(オルニチンデカルボキシラーゼ)活性は細胞増
殖の指標と考えられる。
この試験においては、所与の医薬化合物ついて、TPA
又はPMA(ホルボール−12−ミリステート−13−アセテ
ート)を局所投与した後、5時間後に上記医薬化合物を
経口投与した(胃内投与)無毛マウスの表皮上で誘発さ
れるODC活性を測定する。
供試化合物を投与することなしにTPAを所与の投与量
で局所投与した場合、ODC誘発率は100%、即ち、ODC抑
制率0%である。
2) 試験結果 供試化合物 ODC抑制率−経口 100mg/kg(%) 実施例1の化合物 42
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/10 ABE A61K 31/10 ABE 31/12 ADA 31/12 ADA 31/135 ABB 31/135 ABB 31/15 ABL 31/15 ABL 31/165 ABF 31/165 ABF 31/18 ADU 31/18 ADU 31/19 ABG 31/19 ABG C07C 309/33 C07C 309/33 311/16 311/16 311/17 311/17 311/18 311/18 311/19 311/19 317/18 317/18 317/22 317/22 317/28 317/28 317/32 317/32 317/44 317/44 323/12 323/12 323/18 323/18 323/19 323/19 323/22 323/22 323/24 323/24 323/25 323/25 323/32 323/32 323/47 323/47 323/52 323/52 323/58 323/58 323/60 323/60 (72)発明者 セルジュ・レストル フランス国.オーナイ・スー・ボワ.リ ュ・アナトール・フランス.140 (56)参考文献 特開 昭57−149265(JP,A)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式(I): 〔式中、Rは−SO2R3を表し;R3は直鎖又は分岐鎖低級ア
    ルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシ
    アルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル
    基、アミノカルボキシアルキル基又はアルコキシアルキ
    ル基を表し;R′は水素原子、低級アルキル基、低級アル
    コキシ基、ヒドロキシル基、C1−C4アシルオキシ基又は
    アミノ基を表し;R″は水素原子、低級アルキル基又は低
    級アルコキシ基を表すか又はR′及びR″が一緒になっ
    てオキソ基(=0)、メタノ基(=CH2)又はヒドロキ
    シイミノ基(=N−OH)を形成しており;nは1であり、
    R1とR2は一緒にビニレン基(−CH=CH−)を形成してお
    り;Arは式: (これらの式中のR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11
    は水素原子又は低級アルキル基を表し、R4及び/又はR5
    の少なくとも一方は水素原子ではなく、R8〜R11のうち
    の少なくとも二つは水素原子ではなく、Aは低級アルキ
    ル基により置換されているか又は置換されていないメチ
    レン基又はジメチレン基を表し、Aがジメチレン基を表
    すときはR8及びR10は一緒になってメチレン基又はジメ
    チレン基を形成し得る)から選ばれた芳香族基の一つを
    表す〕で表される多環芳香族化合物及び上記式(I)の
    化合物の塩ならびにその幾何学的及び光学的異性体。
  2. 【請求項2】低級アルキル基はメチル基、エチル基、イ
    ソプロピル基、ブチル基及びtertブチル基からなる群か
    ら選ばれる請求項1記載の化合物。
  3. 【請求項3】モノヒドロキシアルキル基は炭素数2〜6
    個の基、特に、2−ヒドロキシエチル基又は2−ヒドロ
    キシプロピル基である請求項1記載の化合物。
  4. 【請求項4】ポリヒドロキシアルキル基は炭素数が3〜
    6個、ヒドロキシル基数が2〜5個の基、特に、2,3−
    ジヒドロキシプロピル基、1,3−ジヒドロキシ−2−プ
    ロピル基又はペンタエリスリトール残基である請求項1
    記載の化合物。
  5. 【請求項5】アミノアルキル基は2−アミノエチル基、
    2−アミノプロピル基又は3−アミノプロピル基のごと
    き炭素数2〜6個のアミノアルキル基である請求項1記
    載の化合物。
  6. 【請求項6】カルボキシアルキル基はカルボキシメチル
    基、2−カルボキシエチル基、2−カルボキシプロピル
    基又は3−カルボキシブチル基のごとき炭素数2〜7個
    のカルボキシアルキル基である請求項1記載の化合物。
  7. 【請求項7】アミノカルボキシアルキル基は2−アミノ
    −2−カルボキシエチル基又は3−アミノ−3−カルボ
    キシプロピル基である請求項1記載の化合物。
  8. 【請求項8】低級アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ
    基、ブトキシ基又はイソプロポキシ基である請求項1記
    載の化合物。
  9. 【請求項9】式(II): 〔式中、Rは−SO2R′基を表し;R′は低級アルキル
    基を表し、R′は水素原子、ヒドロキシル基又は低級ア
    ルキル基を表し、R″は水素原子を表すか又はR′及び
    R″が一緒になってオキソ基(=0)を形成し、Aはジ
    メチレン基又は式 の基を表す)で表わされる請求項1〜8のいずれかに記
    載の化合物。
  10. 【請求項10】下記の化合物: −エチル6−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
    トラメチル−2−ナフチル)カルボニル〕2−ナフチル
    スルホン、 −エチル6−〔(1,1,2,3,3−ペンタメチル−5−イン
    ダニル)カルボニル〕2−ナフチルスルホン、 −エチル6−〔(1,1,3,3−テトラメチル−5−インダ
    ニル)カルボニル〕2−ナフチルスルホン、 −2′3′−ジヒドロキシプロピル−6−〔(5,6,7,8
    −テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−2−ナフチ
    ル)カルボニル〕2−ナフチルスルホン、 −エチル6−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
    トラメチル−2−ナフチル)ヒドロキシメチル〕2−ナ
    フチルスルホン、 −エチル6−〔(5,8−メタノ−5,6,7,8−テトラヒドロ
    −2−ナフチル)カルボニル〕2−ナフチルスルホン、 −エチル6−〔(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
    トラメチル−2−ナフチル)メチレン〕2−ナフチルス
    ルホン、 −エチル〔1−(5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
    トラメチル−2−ナフチル)1−ヒドロキシエチル〕2
    −ナフチルスルホン、 −エチル6−〔(5,8−ジメチル−6−メトキシ−2−
    ナフチル)カルボニル〕2−ナフチルスルホン、 −エチル6−〔(5,8−ジメチル−6−メトキシ−2−
    ナフチル)ヒドロキシメチル〕2−ナフチルスルホン及
    び −エチル6−〔(5,8−ジメチル−6−メトキシ−2−
    ナフチル)メチレン〕2−ナフチルスルホン から選ばれた請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
  11. 【請求項11】請求項1〜10のいずれかに記載の式
    (I)の化合物の少なくとも1種を担体中に含んでいる
    皮膚の疾患の処置に用いる医薬組成物。
  12. 【請求項12】請求項1〜10のいずれかに記載の式
    (I)の化合物の少なくとも1種を担体中に含んでいる
    呼吸器の疾患の処置に用いる医薬組成物。
  13. 【請求項13】請求項1〜10のいずれかに記載の式
    (I)の化合物の少なくとも1種を担体中に含んでいる
    眼の疾患の処置に用いる医薬組成物。
  14. 【請求項14】式(I)の化合物を0.0001〜5重量%の
    濃度で含んでいる請求項11〜13のいずれか記載の組成
    物。
  15. 【請求項15】請求項1〜10のいずれかに記載の式
    (I)の化合物の少なくとも1種を適当な化粧料担体中
    に含んでいる身体及び毛髪衛生用化粧料組成物。
  16. 【請求項16】式(I)の化合物を0.0001〜5重量%の
    濃度で含んでいる請求項15記載の組成物。
  17. 【請求項17】給湿剤、抗脂漏剤、抗座瘡剤、抗生剤、
    発毛促進剤、抗炎症剤、カロチノイド及び抗乾癬剤から
    なる群から選ばれた添加剤の1種を含んでいる請求項11
    〜16のいずれかに記載の組成物。
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