JPH10510849A - プロピニル又はジエニル二芳香族化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 プロピニル又はジエニル二芳香族化合物 本発明は、新規で且つ有用な産業的生成物としてのプロピニル又はジエニル二 芳香族化合物に関するものである。本発明はまた、ヒト又は動物用医薬品に使用 することを意図した製薬組成物中或いは化粧品組成物中でこれら新規化合物を使 用することに関するものである。 本発明による化合物は細胞分化及び細胞増殖の分野で顕著な活性を有しており 、そして更に詳細には、ケラチン化疾患に関連した皮膚科学的病訴、炎症成分及 び／又は免疫アレルギー成分による皮膚科学的（又は他の）病訴並びに良性か又 は悪性のどちらかの皮膚又は表皮増殖の局所及び全身治療で適用される。これら 化合物はまた、結合組織の変性疾患の治療において、皮膚の光線誘発性老化か又 は年代的老化のどちらかと闘うためにそして瘢痕形成疾患の治療用に使用するこ ともできる。これら化合物は更に眼科分野、特に角膜疾病の治療で適用される。 本発明による化合物はまた身体及び毛髪衛生学用の化粧品組成物中で使用する こともできる。 本発明による化合物は下記一般式（Ｉ）で表わすことができる： 式中、 − Ｒ₁は（ｉ） −ＣＨ₃基 （ii） −ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ₆基 （iii） −Ｏ−Ｒ₆基 （iv） −ＣＯ−Ｒ₇基 を表わし、 その際Ｒ₆及びＲ₇は以下に示す意味を有しており、 − Ａrは下記式（ａ）〜（ｅ）： の基から選択される基を表わし、 その際Ｒ₅及びＲ₆は以下に示す意味を有しており、 − Ｘは式： の基を表わし、 その際Ｒ₈及びＲ₉は以下に示す意味を有しており、そして − Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっていることができ、 （ｉ） 水素原子、 （ii） １から20個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基、 （iii） −ＯＲ₆基、 （iv） −ＳＲ₆基 を表わし、 その際Ｒ₆は以下に示す意味を有しており、 Ｒ₂とＲ₃は一緒になって、メチル基で任意に置換された及び／又は酸素若しく は硫黄原子で任意に中断された、隣接芳香族環を有する５員又は６員環を形成す ることができると理解され、 そしてＲ₂とＲ₃は上記した（ｉ）、（iii）及び（ｉｖ）の意味を同時に有す ることはできないと理解され、 − Ｒ₄及びＲ₅は同一又は異なっていることができ、そして水素原子、ハロゲ ン原子、１から20個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝アルキル基又は− ＯＲ₆基を表わし、 その際Ｒ₄がヒドロキシル基であるときには、Ｒ₂とＲ₃はメチル基で任意に置 換された及び／又は酸素若しくは硫黄原子で任意に中断された、隣接芳香族環を 有する５員又は６員環を形成すると理解され、 − Ｒ₆は水素原子、低級アルキル基又は−ＣＯＲ₁₀基を表わし、 その際Ｒ₁₀は以下に示す意味を有しており、 − Ｒ₇は： （ａ） 水素原子 （ｂ） 低級アルキル基 （ｃ） 式： の基 その際Ｒ'及びＲ''は以下に示す意味を有している、 （ｄ） −ＯＲ₁₁、 （ｅ） −ＮＨＯＲ₆基、 その際Ｒ₁₁は以下に示す意味を有している、 を表わし、 − Ｒ₈及びＲ₉は独立して、次の同一の意味：水素原子若しくは−ＯＲ₁₀基を 同時に有するか又はこれらのうちの１つは水素原子を表わしそして他の１つは低 級アルキル基を表わすか、或いは一緒になって環−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｙ−を形成 し、その際Ｙは酸素又は硫黄原子を表わしそしてｎは２又は３であり、 − Ｒ₁₀は低級アルキル基を表わし、 − Ｒ₁₁は水素原子、１から20個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝ア ルキル基、アルケニル基、モノ−若しくはポリヒドロキシアルキル基、任意に置 換されたアリール若しくはアラルキル基、糖残基又はアミノ酸若しくはペプチド 残基を表わし、 − Ｒ'及びＲ''は同一又は異なっていることができ、そして水素原子、低級 アルキル基、モノ−若しくはポリヒドロキシアルキル基、任意に置換されたアリ ール基又はアミノ酸若しくは糖残基を表わすか、或いは一緒になって複素環を形 成する。 本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物の合成中間体である一般式（II） （式中、Ｒ₁及びＡrは一般式（Ｉ）の意味と同一の意味を有しており、そしてＲ '₂及びＲ'₄は同一又は異なっていることができ、そして１から20個までの炭素原 子を有する直鎖又は分枝アルキルを表わす） の化合物にも向けられている。 本発明はまた、Ｒ₁がカルボン酸官能基を表わすとき式（Ｉ）及び（II）の化 合物の塩、並びに式（Ｉ）及び（II）の上記化合物の幾何及び光学異性体にも向 けられている。 本発明による化合物が塩の形態であるとき、それらは好ましくはアルカリ金属 又はアルカリ土類金属の塩、或いは亜鉛又は有機アミンの塩である。 本発明によれば、低級アルキル基という表現は１から12個まで、好ましくは１ から９個までの炭素原子を有する基、有利にはメチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デ シル及びドデシル基を言うものと理解される。 １から20個までの炭素原子を有する直鎖アルキル基という表現は、特にメチル 、エチル、プロピル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、ヘキ サデシル及びオクタデシル基を言うものと理解される。 １から20個までの炭素原子を有する分枝アルキルという表現は、特に２−エチ ルヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、１−メチルヘキシル及び ３−メチルヘプチル基を言うものと理解される。 モノヒドロキシアルキル基のなかでは、２又は３個の炭素原子を有する基、特 に２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル又は３−ヒドロキシプロピル 基が好ましい。 ポリヒドロキシアルキル基のなかでは、３から６個の炭素原子と２から５個の ヒドロキシル基を有する基、例えば、２,３−ジヒドロキシプロピル、２,３,４ −トリヒドロキシブチル及び２,３,４,５−テトラヒドロキシペンチル基又はペ ンタエリスリトール残基が好ましい。 アリール基のなかでは、少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキシル又はニ トロ官能基で任意に置換されたフェニル基が好ましい。 アラルキル基のなかでは、少なくとも１個のハロゲン原子、ヒドロキシル又は ニトロ官能基で任意に置換されたベンジル又はフェネチル基が好ましい。 アルケニル基のなかでは、２から５個の炭素原子を含有しそして１個又はそれ より多いエチレン性不飽和を有する基、特にアリル基のような基が好ましい。 糖残基という用語は、特にグルコース、ガラクトース又はマンノース或いはグ ルクロン酸から誘導される残基を言うものと理解される。 アミノ酸残基という用語は特に、リジン、グリシン又はアスパラギン酸から誘 導される残基を言い、そしてペプチド残基という用語は更に詳細には、アミノ酸 の組合せ物から得られるジペプチド又はトリペプチド残基を言うものと理解され る。 最後に、複素環という用語は好ましくは、上記で定義したＣ₁−Ｃ₆アルキル又 はモノ−若しくはポリヒドロキシアルキル基で４位が任意に置換されたピペリジ ノ、モルホリノ、ピロリジノ又はピペラジノ基を言うものと理解される。 基Ｒ₄及びＲ₅がハロゲン原子を表わすとき、これは好ましくはフッ素、臭素又 は塩素原子である。 本発明の範囲内に入る上記式（Ｉ）の化合物のなかでは、特に次の化合物に言 及することができる： − ４−[３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−１−プ ロピニル]安息香酸。 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ フェニル)−１−プロピニル]安息香酸。 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸メチル。 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(３−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒド ロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンゼンメタノール。 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸ジエタノールアミン。 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸リチウム。 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−２−プロピニル]安息香酸。 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(４,４−ジメチルチオクロマン−６−イル)− １−プロピニル]安息香酸。 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒド ロ−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,５−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒド ロ−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸エチル。 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ ーナフチル)−１−プロピニル]ベンズアミド。 − Ｎ−エチル−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テト ラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンズアミド。 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸モルホリド。 − Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ −５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンズアミド 。 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]ベンズアルデヒド。 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]フェノール。 − [３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナ フチル)−１−プロピニル]ベンゼンメタノール。 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]トルエン。 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸ヘキシル。 − Ｎ−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンズアミド。 − Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒド ロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンズアミ ド。 − ２−メチル−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テト ラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 − ３−メチル−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テト ラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 − ６−[３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２ −ナフチル)プロパ−１,２−ジエニル]ニコチン酸。 − ４−[３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２ −ナフチル)プロパ−１,２−ジエニル]安息香酸。 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８− テトラヒドロ−２−ナフチル)プロパ−１,２−ジエニル]安息香酸。 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−ブチニル]安息香酸。 − ５−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]−２−ピリジンカルボン酸。 − ４−[３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ −２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 − ２−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]−４−チオフェンカルボン酸。 − ２−[３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ −２−ナフチル)−１−プロピニル]−４−チオフェンカルボン酸。 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(３−tert−ブチル−４−メトキシフェニル) −１−プロピニル]安息香酸。 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(３−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル )−１−プロピニル]安息香酸。 本発明の範囲内に入る上記式（II）の化合物のなかでは、特に次の化合物に言 及することができる： − ４−[３−(３.５−ジ−tert−ブチル−４−オキソ−２,５−シクロヘキサ ジエン−１−イリデン)−１−プロピニル]安息香酸。 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−オキソ−２, ５−シクロヘキサジエン−１−イリデン)−１−プロピニル]安息香酸。 本発明によれば、次の条件： − Ｒ₁は−ＣＯ−Ｒ₇基を表わす、 − Ａrは式（ａ）又は（ｅ）の基を表わす のうち少なくとも１つ、そして好ましくは全てが充足されている式（Ｉ）又は（ II）の化合物が更に特に好ましい。 更に詳細には、式（Ｉ）の好ましい化合物はＲ₈及びＲ₉が独立して、水素原子 を表わすか又はそれらのうちの１つが水素原子を表わしそして他のものが低級ア ルキル基を表わすものである。更に一層好ましくはＲ₈及びＲ₉は水素原子を表わ す。 図１、２及び３で示された反応図に従う上記式（Ｉ）及び（II）の化合物の製 造方法も本発明の対象である。 かくして、式（Ｉａ）の誘導体は、ジクロロメタンのような塩化物溶媒中ルイ ス酸（例えば、ＡlＣl₃）の存在下で式（１）の塩化ベンゾイルと式（２）のア セチレン誘導体との作用を含む一連の反応によって製造することができる（図１ ）。このようにして得られたケトン（３）はアルコール性溶媒（例えば、メタノ ール）中でアルカリ金属ヒドリド、例えば水素化ホウ素ナトリウムの作用によっ てアルコール（４）に還元される。アルコール官能基からカーバイドへの還元は 、ヘキサンのような溶媒中ヨウ化トリメチルシリルの存在下で、又は塩化メチレ ンのような塩化物溶媒中ＢＦ₃・Ｅt₂Ｏの存在下でトリエチルシランのようなシラ ンからのヒドリド移動によって実施することができる。 式（Ｉａ）の誘導体は、ジクロロメタンのような塩化物溶媒中ルイス酸（例え ば、ＡlＣl₃）の存在下で式（１）の塩化ベンゾイルとトリメチルアセチレン化 リチウムとの作用を含む一連の反応によって製造することもできる（図１）。こ のようにして得られたケトン（５）はアルコール溶媒（例えば、メタノール）中 でアルカリ金属ヒドリド、例えば、水素化ホウ素ナトリウムとの作用によって先 ずアルコール（６）に還元され、そしてその後、例えば、塩化メチレンのような 塩化物溶媒中ＢＦ₃・Ｅt₂Ｏの存在下でトリエチルシランのようなシランからのヒ ドリド移動によってカーバイド（７）に還元される。次に、化合物（７）を、ト リエチルアミンのような溶媒中パラジウム触媒［例えば、ビス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（II）クロリド］の存在下でハロゲン化誘導体（８）、好 ま しくはヨード又はブロモ誘導体とカップリングさせる。 式（Ｉｂ）の化合物は、トルエンのような芳香族溶媒中パラトルエンスルホン 酸ピリジニウムの存在下でグリコール（エチレングリコール又はプロピレングリ コール）又はジチオール（エタンジチオール、プロパンジチオール）との反応に よって、形成された水を共沸飛沫同伴させて、ケトン誘導体（３）から得ること ができる（図１）。 式（Ｉａ）の化合物はまた、トリメチルシリルアセチレン化リチウムとアルデ ヒド化合物（９）との作用並びにＴＨＦ中でのテトラブチルアンモニウムフロリ ドによる脱保護及びプロパルギルアルコール（６）の製造を含む一連の反応によ って製造することもできる（図２）。次に、トリエチルアミンのような溶媒中パ ラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロ リド）の存在下で、ハロ誘導体（８）、好ましくはヨード又はブロモ誘導体との カップリングを実施し、そして上記したようにしてアルコール官能基からカーバ イドへの還元を実施する。 式（Ｉｃ）の化合物は、上記したようにしてアルコール官能基をカーバイドに 還元することによってプロパルギルアルコール誘導体（15）から製造することが でき（図２）、そしてプロパルギルアルコール誘導体（15）は： − 有機溶媒、例えばＴＨＦ中でアセチレン化ホウ素（12）（ＴＨＦ中−78℃ でフェニルアセチレン化リチウム（11）とトリフッ素化ホウ素からその場で製造 される）と式（13）のtert−ベンズアミドとの作用によってか、 − 又は、アルデヒド誘導体（14）に対するフェニルアセチレン化リチウム（ 11）の作用によって、 製造される。 式（Ｉｃ）の化合物は、アルコール性溶媒（例えば、メタノール）中アルカリ 金属ヒドリド、例えば水素化ホウ素ナトリウムの作用によって式（II）の化合物 から製造することができる（図３）。式（II）の化合物は、２−(トリメチルシ リル)エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣl）（17）の作用、続いてトリメチルシ リルアセチレン化リチウム（18）の作用によるフェノール官能基の保護及びアセ チレン誘導体によって生じたトリメチルシリル基のテトラブチルアンモニウムフ ロ リドによるＴＨＦ中での選択的脱保護並びにプロパルギルアルコール（19）の生 成を含むヒロキシベンズアルデヒド化合物（16）からの一連の反応によって製造 される。化合物（20）は、トリエチルアミンのような溶媒中パラジウム触媒［例 えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド］の存在下で ハロ誘導体（８）、好ましくはヨード又はブロモ誘導体とのカップリングによっ て得られる。保護基（ＳＥＭ）の開裂は塩化物溶媒、例えば塩化メチレン中でト リフルオロ酢酸を用いて実施される。 医薬品としての、上記で定義した式（Ｉ）及び（II）の化合物も本発明の対象 である。 これらの化合物はマウス胚性奇形がん腫細胞（Ｆ9）の分化試験（Ｃancer Ｒe search 43、5268頁、1983年）及び／又はマウスでＴＰＡによって誘導した後の オルチニンデカルボキシラーゼの阻止試験（Ｃancer Ｒesearch 38、793〜801頁 、1978年）で活性である。これらの試験は、それぞれ細胞分化及び細胞増殖分野 におけるこれら化合物の活性を示している。 これらの化合物はまた、網膜様（retinoid）タイプの他の合成化合物と比較し たとき製薬分野に非常に有利な動力学的パラメーターも有している(これら化合 物の体内での除去半減期及び平均滞在時間が短い)。 本発明による式（Ｉ）又は（II）の化合物は次の治療分野で特に適している： １）分化及び増殖と関係のあるケラチン化疾患に関連した皮膚科学的病訴の治 療用、特に尋常性アクネ、面皰、多形核白血球、酒さ性アクネ、結節嚢胞性アク ネ、集族性アクネ、老人性アクネ及び続発性アクネ、例えば、太陽、医薬品投与 関連又は職業的アクネの治療用、 ２）他のタイプのケラチン化疾患、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌 蹠角皮症、白斑症及び白斑症様状態、並びに皮膚又は粘膜（口腔）苔癬の治療用 、 ３）炎症成分及び／又は免疫アレルギー成分によるケラチン化疾患に関連した 他の皮膚科学的病訴、そして特に、皮膚乾癬であれ粘膜乾癬であれ又は爪乾癬で あれ、全ての形態の乾癬、そして更には乾癬性リウマチ、或いは皮膚アトピー、 例えば湿疹又は呼吸器アトピー、或いは歯肉肥大の治療用；これらの化合物はケ ラチン化疾患を示していない或る種の炎症性病訴でも使用することができる、 ４）良性であれ悪性であれそしてウイルス起源であれ他の起源であれ、全ての 皮膚又は表皮増殖、例えば、疣贅、扁平疣贅及び疣贅状表皮異形成の治療用、そ の際これは口又は開花性乳頭腫及び、特に好塩基細胞及び有棘細胞上皮腫の場合 には紫外線照射によって誘導される増殖に対しても可能であり、 ５）水疱症及び膠原病のような他の皮膚科学的疾患の治療用、 ６）或る種の眼科疾患、特に角膜疾病の治療用、 ７）光線誘発性であれ年代的老化であれ、皮膚老化の修復用若しくは皮膚老化 と闘うため、或いは紫外線角化症及び色素沈着、又は年代的若しくは紫外線老化 に関連した何らかの病理学の修復用、 ８）局所又は全身用コルチコステロイドによって誘発される表皮萎縮及び／又 は皮膚萎縮の徴候、或いは皮膚萎縮の他の任意の形態の予防又は治癒用、 ９）瘢痕形成疾患の予防若しくは治療用、又は線状皮下出血の予防若しくは修 復用、 10）アクネの過脂漏症又は単純性脂漏症のような皮脂機能疾患と闘うため、 11）癌又は前癌状態の治療又は予防において、 12）関節炎のような炎症性病訴の治療において、 13）ウイルス起源の任意の全身的又は皮膚病訴、例えばカポジ症候群の治療に おいて、 14）脱毛症の予防又は治療において、 15）免疫学的成分による皮膚科学的又は全身的病訴の治療において、 16）動脈硬化症又は高血圧のような心血管系の病訴並びにインスリン非依存性 糖尿病の治療において、 17）ＵＶ照射への暴露による皮膚疾患の治療において。 上記した治療分野においては、本発明による化合物は有利には、網膜様タイプ の活性を有する他の化合物、ビタミンＤ類又はそれらの誘導体、コルチコステロ イド、抗遊離基剤、α−ヒドロキシ若しくはα−ケト酸又はそれらの誘導体、或 いはイオンチャンネル遮断剤と組み合わせて使用することができる。ビタミンＤ 類又はそれらの誘導体という表現は、例えばビタミンＤ₂又はＤ₃の誘導体、そし て特に１,25−ジヒドロキシビタミンＤ₃を言うものと理解される。抗遊離基剤と いう表現は、例えば、α−トコフェロール、スーパーオキシドジスムターゼ、ユ ビキノール又は或る種の金属キレート剤を言うものと理解される。α−ヒドロキ シ若しくはα−ケト酸又はそれらの誘導体という表現は、例えば、乳酸、リンゴ 酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、酒石酸、グリセリン酸若しくはアス コルビン酸、又はそれらの塩、アミド若しくはエステルを言うものと理解される 。最後に、イオンチャンネル遮断剤という表現は、例えば、ミノキシジル（Ｍin oxidil）（２,４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン ３−オキシド）及びそ の誘導体を言うものと理解される。 上記で定義した式（Ｉ）又は（II）の化合物、それらの光学若しくは幾何異性 体又はそれらの塩の少なくとも１つを含有する医薬品組成物も本発明の対象であ る。 かくして、本発明の対象は、特に、上記病訴の治療を意図した新規医薬品組成 物であり、そしてこの組成物はこの組成物用に選択された投与様式と適合する製 薬的に許容可能な支持体中に、式（Ｉ）又は（II）の化合物、それらの光学若し くは幾何異性体又はそれらの塩の少なくとも１つを含んでいることを特徴とする 。 本発明による化合物は経小腸的に、非経口的に、局所的に又は眼に適用するこ とができる。 小腸経路では、医薬品は錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁液 、溶液、粉末、顆粒、エマルジョン、微小球体若しくは極小球体又は放出制御を 可能にするポリマー若しくは脂質小胞の形態であることができる。非経口経路で は、組成物は注入又は注射用溶液又は懸濁液の形態であることができる。 本発明による化合物は一般的には、約0.01mg／kgから100mg／体重kgの１日投 与量を１日１〜３回で投与する。 局所経路では、本発明による化合物に基づく製薬組成物は更に詳細には皮膚及 び粘膜の治療用に意図されており、そしてこの場合には、軟膏、クリーム、乳剤 、ロウ膏、粉末、浸潤パッド、溶液、ゲル、スプレー、ローション又は懸濁液の 形態であることができる。これらはまた、微小球体若しくは極小球体又は放出制 御を可能にするポリマー若しくは脂質小胞又はポリマーパッチ及びヒドロゲルの 形態であることもできる。これらの局所経路組成物は更に、臨床徴候に依存して 無 水形態か又は水性形態であることができる。 眼科経路では、それらは主として点眼剤である。 これらの局所又は眼科使用用組成物は上記で定義した式（Ｉ）又は（II）の化 合物、それらの光学若しくは幾何異性体、或いはそれらの塩の少なくとら１つを 、組成物の総重量と比較して、好ましくは0.001重量％から５重量％の間の濃度 で含有している。 本発明による式（Ｉ）又は（II）の化合物は化粧品分野、特に身体及び毛髪衛 生学、そして特にアクネになる傾向を有する皮膚タイプの治療用、毛髪の再成長 促進用、毛髪喪失と闘うため、皮膚又は毛髪の脂ぎった外観の制御用、日光の有 害な影響に対する保護において、或いは生理学的乾燥皮膚タイプの治療において 、そして光線誘発性又は年代的老化の予防及び／又は闘うためにも適用が見い出 されている。 化粧品分野では、本発明による化合物は有利には、網膜様タイプの活性を有す る他の化合物、ビタミンＤ類又はそれらの誘導体、コルチコステロイド、抗遊離 基剤、α−ヒドロキシ若しくはα−ケト酸又はそれらの誘導体、或いはイオンチ ャンネンル遮断剤と組み合わせて使用することもでき、そしてこれら種々の生成 物は全て上記で定義したとおりである。 かくして、本発明は局所適用に適する化粧品的に許容可能な支持体中に上記で 定義した式（Ｉ）又は（II）の化合物、又はそれらの光学若しくは幾何異性体、 又はそれらの塩の少なくとも１つを含んでいることを特徴とする化粧品組成物に も向けられており、そしてこの化粧品組成物はクリーム、乳液、ローション、ゲ ル、微小球体若しくは極小球体又はポリマー若しくは脂質小胞、石鹸又はシャン プーの形態であることができる。 本発明による化粧品組成物中の式（Ｉ）又は（II）の化合物の濃度は有利には 、組成物全体と比較して、0.001重量％から３重量％の間である。 本発明による医薬品及び化粧品組成物はまた、不活性添加物又は更には薬力学 的若しくは化粧品的に活性の添加物又はこれら添加物の組合せ物及び、特に、湿 潤化剤；色素脱失剤、例えば、ヒドロキノン、アゼライン酸、カフェイン酸又は コウジ酸；皮膚軟化剤；保湿剤、例えばグリセリン、ＰＥＧ400、チアモルホリ ノ ン及びそれらの誘導体、或いは尿素；抗脂漏症又は抗アクネ剤、例えばＳ−カル ボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステアミン、それらの塩及び誘導体、 又はベンゾイルペルオキシド；抗生物質、例えばエリスロマイシン及びそのエス テル、ネオマイシン、クリンダマイシン及びそれらのエステル、並びにテトラサ イクリン類；抗真菌剤、例えば、ケトコナゾール又は４,５−ポリメチレン−３ −イソチアゾリドン類；毛髪の再成長促進剤、例えば、ミノキシジル（２,４− ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン３−オキシド）及びその誘導体並びにジア ゾキシド（７−クロロ−３−メチル−１,２,４−ベンゾチアジアジン １,１−ジ オキシド）及びフェニトイン(５,４−ジフェニルイミダゾリジン−２,４−ジオ ン)；非ステロイド抗炎症剤；カロテノイド、そして特に、β−カロテン；抗乾 癬剤、例えばアントラリン及びその誘導体、そして最後に、エイコサ−５,８,11 ,14−テトライノン酸及びエイコサ−５,８,11−トリイノン酸、それらのエステ ル及びアミドを含有することもできる。 本発明による組成物はまた、芳香強化剤、パラヒドロキシ安息香酸エステルの ような保存剤、安定化剤、水分調整剤、ｐＨ調整剤、浸透圧修正剤、乳化剤、Ｕ Ｖ-Ａ及びＵＶ-Ｂ遮蔽剤並びにα−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソー ル又はブチルヒドロキシトルエンのような抗酸化剤を含有することもできる。 本発明による式（Ｉ）又は（II）の活性化合物、並びにこのような化合物に基 づく種々の固形製剤を製造する幾つかの実施例をここで説明のために示すが、こ れらに限定されるものではない。上記及び以下で示されるパーセントは、他に示 されない限り、重量パーセントである。実施例１ ４−[３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−オキソ−２,５−シクロヘキサジエン −１−イリデン)−１−プロピニル]安息香酸。 （ａ）３,５−ジ−tert−ブチル−４−(２−トリメチルシリルエトキシメトキシ )ベンズアルデヒド。 ３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド 12.3ｇ（52mmol ）及びＴＨＦ 100mlを丸底フラスコ中に入れる。ジイソプロピルエチルアミン 1 0m l（58mmol）及び２−トリメチルシリルエトキシメタンクロリド 10.3ml（58mmol ）を連続して添加し、そしてこの混合物を３時間還流する。反応媒体を水中に注 ぎそしてエチルエーテルで抽出し、そして相分離が生じた後に有機相を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥しそして留去する。得られる残渣をシリカカラムクロマ トグラフィーにかけ酢酸エチルとヘキサンの混合物（３／97容量％）で溶出して 精製する。溶媒を留去した後、無色油状物形態の予期される生成物 15.6ｇ（82 ％）を集める。 （ｂ）α−トリメチルシリルエチニル−３,５−ジ−tert−ブチル−４−(２−ト リメチルシリルエトキシメトキシ)ベンゼンメタノール。 トリメチルシリルアセチレン 6.6ml（46.5mmol）及びＴＨＦ 50mlを３頚フラ スコ中に入れる。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Ｍ）溶液 18.6ml（46.5mm ol）を−78℃及び窒素流下で滴下して加え、そしてこの混合物を室温に戻す。 この溶液を、−78℃の３,５−ジ−tert−ブチル−４−（２−トリメチルシリ ルエトキシメトキシ）ベンズアルデヒド 15.4ｇ（42.3mmol）のＴＨＦ（50ml） 溶液中に滴下して加える。反応媒体を室温に戻し、塩化アンモニウム水溶液申に 注ぎそしてエチルエーテルで抽出し、そして相分離が生じた後に有機相を分取し 、硫酸マグネシウムで乾燥しそして留去する。予期されるアルコール 18.5ｇ（9 5％）が黄色の油状物形態で得られる。 （ｃ）α−エチニル−３,５−ジ−tert−ブチル−４−(２−トリメチルシリルエ トキシメトキシ)ベンゼンメタノール。 α−トリメチルシリルエチニル−３,５−ジ−tert−ブチル−４−(２−トリメ チルシリルエトキシメトキシ)ベンゼンメタノール 18.5ｇ（40mmol）及びＴＨＦ 50mlを丸底フラスコ中に入れ、そしてテトラブチルアンモニウムフロリド溶液（ ＴＨＦ中 1.1Ｍ）40ml（44mmol）を滴下して加える。この混合物を室温で１時間 攪拌し、反応媒体を水中に注ぎそしてエチルエーテルで抽出し、そして相分離が 生じた後に有機相を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして留去する。得られ る残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにかけ酢酸エチルとヘキサンの混合 物（容量で５／95）で溶出して精製する。溶媒を留去した後、無色油状物形態の α−エチニル−３,５−ジ−tert−ブチル−４−(２−トリメチルシリルエトキシ メトキシ)ベンゼンメタノール 13.5ｇ（86％）を集める。 （ｄ）４−｛３−ヒドロキシ−３−[３,５−ジ−tert−ブチル−４−(２−トリ メチルシリルエトキシメトキシ)フェニル]−１−プロピニル｝安息香酸メチル。 α−エチニル−３,５−ジ−tert−ブチル−４−(２−トリメチルシリルエトキ シメトキシ)ベンゼンメタノール６ｇ（15.4mmol）、４−ヨード安息香酸メチル4 .1ｇ（15.4mmol）及びトリエチルアミン 50mlを３頚フラスコ中に入れる。窒素 を用いて反応媒体を30分間脱気し、そしてその後ビス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（II）クロリド 820mg（1.2mmol）及びヨウ化銅 360mg（1.9mmol） を連続して添加する。反応媒体を室温で４時間攪拌しそして蒸発乾固し、そして 得られる残渣を水及びエチルエーテル中にとる。相分離が生じた後に有機相を分 取し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてその後留去する。得られる残渣をシリ カカラムクロマトグラフィーにかけジクロロメタンとヘプタンの混合物（80／20 容量％）で溶出して精製する；91〜92℃の融点を有する４−｛３−ヒドロキシ− ３ー[３,５−ジ−tert−ブチル−４−(２−トリメチルシリルエトキシメトキシ) フェニル]−１−プロピニル｝安息香酸メチル 6.7ｇ（84％）を集める。 （ｅ）４−｛３−ヒドロキシ−３−[３,５−ジ−tert−ブチル−４−(２−トリ メチルシリルエトキシメトキシ)フェニル]−１−プロピニル｝安息香酸。 上記エステル 2.4ｇ（4.6mmol）、水酸化リチウム 8.4ｇ（200mmol）及びＴＨ Ｆ 100mlを丸底フラスコ中に入れる。反応媒体を18時間還流し、そして蒸発乾固 する。残渣を水中にとり、ｐＨ１に酸性化し、そしてエチルエーテルで抽出し、 そして相分離が生じた後に有機相を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして留 去する。残渣をヘプタンで磨砕し、ろ過し、そして155〜156℃の融点を有する予 期される酸 2.2ｇ（94％）を集める。 （ｆ）４−[３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−オキソ−２,５−シクロヘキサ ジエン−１−イリデン)−１−プロピニル]安息香酸。 ４−｛３−ヒドロキシ−３−[３,５−ジ−tert−ブチル−４−(２−トリメチ ルシリルエトキシメトキシ)フェニル]−１−プロピニル｝安息香酸 2.2ｇ（4.7m mol）及びジクロロメタン 75mlを３頚フラスコ中に入れる。トリフルオロ酢酸 3 60μl（4.7mmol）を−78℃で添加し、そしてこの混合物を室温に戻す。反応媒体 を水中に注ぎそしてエチルエーテルで抽出し、そして相分離が生じた後に有機相 を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして留去する。得られる残渣をヘプタン で磨砕し、ろ過し、そしてその後乾燥する。216〜218℃の融点を有する４−[３ −(３,５−ジ−tert−ブチル−４−オキソ−２,５−シクロヘキサジエン−１− イリデン)−１−プロピニル]安息香酸 1.6ｇ（90％）を集める。実施例２ ４−[３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−１−プロピニ ル]安息香酸 。 ４−[３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−オキソ−２,５−シクロヘキサジエ ン−１−イリデン−１−プロピニル]安息香酸 756mg（２mmol）及びＴＨＦとメ タノールの混合物（50／50）50mlを３頚フラスコ中に入れる。水素化ホウ素ナト リウム152mg（４mmol）を０℃で添加し、そしてこの混合物を室温に戻す。反応 媒体を水中に注ぎそしてエチルエーテルで抽出し、そして相分離が生じた後に有 機相を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして留去する。得られる残渣をヘプ タンを還流して磨砕し、ろ過しそして乾燥する。198〜199℃の融点を有する４− [３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−１−プロピニル] 安息香酸 510mg（64％）を集める。実施例３ ２−ヒドロキシ−４−[３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−オキソ−２,５−シ クロヘキサジエン−１−イリデン)−１−プロピニル]安息香酸 。 （ａ）２−ヒドロキシ−４−｛３−ヒドロキシ−３−[３,５−ジ−tert−ブチル −４−(２−トリメチルシリルエトキシメトキシ)フェニル]−１−プロピニル｝ 安 息香酸メチル。 実施例１（ｄ）と同じようにして、α−エチニル−３,５−ジ−tert−ブチル −４−(２−トリメチルシリルエトキシメトキシ)ベンゼンメタノール 6.7ｇ（17 .3mmol）と２−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチル 4.8ｇ（17.3mmol）との 反応によって、予期されるエステル 8.5ｇ（91％）が黄色の油状物形態で得られ る。 （ｂ）２−ヒドロキシ−４−｛３−ヒドロキシ−３−[３,５−ジ−tert−ブチル −４−(２−トリメチルシリルエトキシメトキシ)フェニル]−１−プロピニル｝ 安息香酸。 実施例１（ｅ）と同じようにして、２−ヒドロキシ−４−｛３−ヒドロキシ− ３−[３,５−ジ−tert−ブチル−４−(２−トリメチルシリルエトキシメトキシ) フェニル]−１−プロピニル｝安息香酸メチル 8.4ｇ（15.5mmol）で開始して、1 46〜147℃の融点を有する予期される酸 7.4ｇ（91％）が得られる。 （ｃ）２−ヒドロキシ−４−[３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−オキソ−２, ５−シクロヘキサジエン−１−イリデン)−１−プロピニル]安息香酸。 実施例１（ｆ）と同じようにして、２−ヒドロキシ−４−｛３−ヒドロキシ− ３−[３,５−ジ−tert−ブチル−４−(２−トリメチルシリルエトキシメトキシ) フェニル]−１−プロピニル｝安息香酸 2.6ｇ（５mmol）で開始して、203℃の融 点（分解）を有する２−ヒドロキシ−４−[３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４ −オキソ−２,５−シクロヘキサジエン−１−イリデン)−１−プロピニル]安息 香酸1.7ｇ（89％）が得られる。実施例４ ２−ヒドロキシ−４−[３−(３.５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニ ル−１−プロピニル]安息香酸 。 実施例２と同じようにして、２−ヒドロキシ−４−[３−(３,５−ジ−tert− ブチル−４−オキソ−２,５−シクロヘキサジエン−１−イリデン)−１−プロピ ニル]安息香酸１ｇ（2.6mmol）で開始して、205〜206℃の融点を有する２−ヒド ロ キシ−４−[３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−１−プ ロピニル]安息香酸 510mg（51％）が得られる。実施例５ ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフ チル)−１−プロピニル]安息香酸 。 （ａ）４−トリメチルシリルエチニル安息香酸メチル。 ４−ブロモ安息香酸メチル 21.5ｇ（0.1mol）、トリエチルアミン 300ml及び パラジウムアセテート 200mgとトリフェニルホスフィン 400mgの混合物を窒素流 下で３頚フラスコ中に入れる。次に、トリメチルシリルアセチレン 20ｇ（0.20m ol）を加え、この混合物を１時間かけて90℃に徐々に加熱し、そしてこの温度で ５時間放置する。反応媒体を冷却し、塩をろ去し、そしてろ液を留去する。残渣 を塩酸（５％）200ml及びエチルエーテル 400ml中にとる。相分離が生じた後に エーテル相を分取し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして留去する 。得られる残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにかけジクロロメタンで溶出 して精製する。溶媒を留去した後、無色油状物形態の予期される誘導体 23ｇ（1 00％）を集める。 （ｂ）４−[３−オキソ−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テト ラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸メチル。 ５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフトイルク ロリド 8.4ｇ（36mmol）、４−トリメチルシリルエチニル安息香酸メチル 6.9ｇ （29.7mmol）及びジクロロメタン 100mlを丸底フラスコ中に入れる。ＡlＣl₃ 16 .8ｇ（125mmol）を０℃で滴下して加え、そしてこの混合物を室温で８時間攪拌 する。反応媒体を氷中に注ぎそしてジクロロメタンで抽出し、そして相分離が生 じた後に有機相を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして留去する。得られる 残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにかけジクロロメタンとヘキサンの混合 物（50／50容量％）で溶出して精製する。113〜114℃の融点を有する予期される 生成物 6.8ｇ（61％）を集める。 （ｃ）４−[３−ヒドロキシ−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸メチル。 上記で得られる生成物 4.7ｇ（125mmol）及びメタノール 100mlを丸底フラス コ中に入れる。０℃に冷却し乍ら、ＣeＣl₃・７Ｈ₂Ｏ 5.7ｇ（150mmol）及び水 素化ホウ素ナトリウム 530mg（125mmol）を連続して添加し、そしてこの混合物 を室温で４時間攪拌する。反応媒体を水／エチルエーテル混合物中に注ぎ、そし て相分離が生じた後に有機相を分取し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し そして留去する。得られる残渣をヘキサン 100mlで磨砕し、ろ過しそして乾燥す る。142〜143℃の融点を有する予期される生成物４ｇ（85％）を集める。 （ｄ）４−[３−ヒドロキシ−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 実施例１（ｅ）と同じようにして、上記メチルエステル 1.7ｇ（4.5mmol）で 開始して、146〜147℃の融点を有する４−[３−ヒドロキシ−３−(５,６,７,８ −テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル ]安息香酸 1.3ｇ（79％）が得られる。 （ｅ）４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 ＢＦ₃・Ｅt₂Ｏ（48％） 2.1ml（8.1mmol）及びジクロロメタン 50mlを窒素流下 で３頚フラスコ中に入れる。トリエチルシラン 2.6ml（16.2mmol）を−20℃で添 加し、続いて４−[３−ヒドロキシ−３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５, ８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸１ｇ（2.7mmol ）のジクロロメタン（30ml）溶液を加え、そしてこの混合物を室温で30分間攪拌 する。反応媒体を水中に注ぎそしてエチルエーテルで抽出し、そして相分離が生 じた後に有機相を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして留去する。得られる 残渣をシリカカラムにかけジクロロメタンで溶出して精製する。溶媒を留去した 後、167〜168℃の融点を有する４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５, ８,８ −テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸 780mg（82％）を集 める。実施例６ ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラ メチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸メチル 。 （ａ）α−トリメチルシリルエチニル−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８ ,８−テトラメチル−２−ナフタレン)メタノール。 トリメチルシリルアセチレン 17.13ml（0.121mol）及びＴＨＦ 100mlを３頚フ ラスコ中に入れる。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中2.5Ｍ）48.5ml（0.121 mol）を窒素流下−78℃で滴下して加え、そしてこの混合物を室温に戻す。 この溶液を−78℃の５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル −２−ナフタレンカルボキシアルデヒド 23.8ｇ（0.11mol）のＴＨＦ（100ml） 溶液中に滴下して加える。反応媒体を室温に戻し、塩化アンモニウム水溶液中に 注ぎそしてエチルエーテルで抽出し、そして相分離が生じた後に有機相を分取し 、硫酸マグネシウムで乾燥しそして留去する。得られる残渣をシリカカラムクロ マトグラフィーにかけジクロロメタンとヘキサンの混合物（50／50容量％）で溶 出して精製する。溶媒を留去した後、黄色油状物形態の予期されるアルコール 2 9.9ｇ（86％）を集める。 （ｂ）α−エチニル−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチ ル−２−ナフタレン)メタノール。 α−トリメチルシリルエチニル−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８ −テトラメチル−２−ナフタレン)メタノール 29.9ｇ（95.2mmol）及びＴＨＦ 1 00mlを丸底フラスコ中に入れ、そしてテトラブチルアンモニウムフロリド溶液（ ＴＨＦ中1.1Ｍ）103.8ml（114.2mmol）を滴下して加える。反応媒体を室温で１ 時間攪拌し、水中に注ぎそしてエチルエーテルで抽出し、そして相分離が生じた 後に有機相を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして留去する。得られる残渣 をシリカカラムクロマトグラフィーにかけ酢酸エチルとヘキサンの混合物（容量 で１ ／４）で溶出して精製する。溶媒を留去した後、56〜57℃の融点を有するα−エ チニル−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフ タレン)メタノール 18.1ｇ（79％）を集める。 （ｃ）２−ヒドロキシ−４−[３−ヒドロキシ−３−(５,６,７,８−テトラヒド ロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸メ チル。 実施例１（ｄ）と同じようにして、α−エチニル−(５,６,７,８−テトラヒド ロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフタレン）メタノール 10.3ｇ（42.5mm ol）と２−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチル 11.8ｇ（42.5mmol）との反 応によって、92〜93℃の融点を有する予期されるメチルエステル 13.6ｇ（82％ ）が得られる。 （ｄ）２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸メチル。 実施例５（ｅ）と同じようにして、上記メチルエステル１ｇ（2.6mmol）で開 始して、75〜77℃の融点を有する２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テ トラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安 息香酸メチル 210mg(22％) が得られる。実施例７ ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラ メチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸 。 （ａ）２−ヒドロキシ−４−[３−ヒドロキシ−３−(５,６,７,８−テトラヒド ロ−５.５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 実施例１（ｅ）と同じようにして、２−ヒドロキシ−４−[３−ヒドロキシ− ３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル) −１−プロピニル]安息香酸メチル 8.5ｇ（21.6mmol）で開始して、203℃の融点 （分解）を有する予期される酸 7.8ｇ（95％）が得られる。 （ｂ）２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 実施例５（ｅ）と同じようにして、２−ヒドロキシ−４−[３−ヒドロキシ− ３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル) −１−プロピニル]安息香酸１ｇ（2.6mmol）で開始して、178〜180℃の融点を有 する２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６.７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テ トラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸 820mg（86％）が得られ る。実施例８ ２−ヒドロキシ−４−[３−(３−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５, ５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸 。 （ａ）３−メトキシエトキシメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８, ８−テトラメチル−２−ブロモナフタレン。 水素化ナトリウム（油中80％）720mg（24mmol）及びＤＭＦ 50mlを窒素流下で ３頚フラスコ中に入れる。ＤＭＦ 75ml中に溶解した３−ブロモ−５,６,７,８− テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフトール 5.7ｇ（20mmol） 溶液を滴下して加え、そしてこの混合物を気体の発生が止むまで攪拌する。次に 、塩化メトキシエトキシメチル 6.8ml（59.3mmol）を０℃で添加し、そしてこの 混合物を４時間攪拌する。反応媒体を水中に注ぎそしてエチルエーテルで抽出し 、そして相分離が生じた後に有機相を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして 留去する。油状物形態の予期される生成物16.6ｇ（91％）を集める。 （ｂ）３−メトキシエトキシメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８, ８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキシアルデヒド。 ３−メトキシエトキシメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ブロモナフタレン 16.3ｇ（44mmol）及びＴＨＦ 50mlを窒素 流下で３頚フラスコ中に入れる。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Ｍ）19.3m lを−78℃で滴下して加え、そしてこの混合物を30分間攪拌し、続いてＤＭＦ 3. 7ml（48.4mmol）を添加し、そして混合物を室温に戻す。反応媒体を塩化アンモ ニウム水溶液中に注ぎそしてエチルエーテルで抽出し、そして相分離が生じた後 に有機相を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして留去する。油状物形態の予 期されるアルデヒド 13.9ｇ（100％）を集める。 （ｃ）α−トリメチルシリルエチニル−(３−メトキシエトキシメトキシ−５,６ ,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフタレン)メタノー ル。 実施例１（ｂ）と同じようにして、３−メトキシエトキシメトキシ−５,６,７ ,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキシアル デヒド 13.5ｇ（42.1mmol）とトリメチルシリルアセチレン 7.1ml（50.6mmol） との反応によって、予期されるアルコール 17.5ｇ（100％）が黄色の油状物形態 で得られる。 （ｄ）α−エチニル−（３−メトキシエトキシメトキシ−５,６,７,８−テトラ ヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフタレン）メタノール。 実施例１（ｃ）と同じようにして、α−トリメチルシリルエチニル−(３−メ トキシエトキシメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメ チル−２−ナフタレン）メタノール17ｇ（40.6mmol）で開始して、α−エチニル −(３−メトキシエトキシメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８ −テトラメチル−２−ナフタレン)メタノール 12.4ｇ（88％）が油状物形態で得 られる。 （ｅ）２−ヒドロキシ−４−[３−ヒドロキシ−３−(３−メトキシエトキシメト キシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５.８,８−テトラメチル−２−ナフチル )−１−プロピニル]安息香酸メチル。 実施例１（ｄ）と同じようにして、α−エチニル−(３−メトキシエトキシメ トキシ−５,６,７.８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフタ レン)メタノール 7.1ｇ（20.5mmol）と２−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メ チ ル 5.7ｇ（20.5mmol）との反応によって、メチルエステル 9.6ｇ（94％）が油状 物形態で得られる。 （ｆ）２−ヒドロキシ−４−[３−ヒドロキシ−３−(３−メトキシエトキシメト キシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル )−１−プロピニル] 安息香酸。 実施例１（ｅ）と同じようにして、上記メチルエステル９ｇ（21.6mmol）で開 始して、106〜108℃の融点を有する予期される酸 7.8ｇ（89％）が得られる。 （ｇ）２−ヒドロキシ−４−[３−(３−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒド ロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル] 安息香酸。 実施例５（ｅ）と同じようにして、２−ヒドロキシ−４−[３−ヒドロキシ− ３−（３−メトキシエトキシメトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８, ８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸 1.7ｇ（3.5mmoｌ ）で開始して、216〜217℃の融点を有する予期される酸670mg（50％）が得られ る。実施例９ ２−ヒドロキシ−４− ３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テト ラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンゼンメタノール 。 ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テト ラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸メチル 760mg（2.2mmol） 及びトルエン 20mlを窒素流下で３頚フラスコ中に入れる。水素化ジイソブチル アルミニウム（トルエン中１Ｍ）4.4mlを−78℃で加え、そしてこの混合物を室 温に戻す。メタノール９ml、そしてその後塩酸（１Ｎ）９mlを連続して加える。 反応媒体を酢酸エチル／水混合物中に注ぎ、そして相分離が生じた後に有機相を 分取し、硫酸マグネシウムで乾燥しそしてその後留去する。残渣をシリカカラム クロマトグラフィーにかけ酢酸エチルとヘプタンの混合物（50／50容量％）で溶 出して精製する。溶媒を留去した後、94〜95℃の融点を有する予期されるアルコ ール200mg（30％）を集める。実施例１０ ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラ メチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸ジエタノールアミン 。 ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テト ラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸 100mg（2.76mmol）及びメ タノール５mlを丸底フラスコ中に入れ、そしてジエタノールアミン 29mg（2.76m mol）を加える。反応媒体を１時間攪拌しそして蒸発乾固し、そして得られる残 渣をヘプタンとエチルエーテルの混合物（50／50）で磨砕する。固形物をろ取し そして乾燥する。100〜105℃の融点を有するジエタノールアミン塩 100mg（78％ ）を集める。実施例１１ ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラ メチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸リチウム 。 実施例１０と同じようにして、２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テ トラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安 息香酸 200mg（5.5mmol）と水酸化リチウム水和物 23mg（5.5mmol）との反応に よって、225〜229℃の融点を有する予期されるリチウム塩 150mg（74％）が得ら れる。実施例１２ ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフ チル−２−プロピニル]安息香酸 。 実施例５（ｅ）と同じようにして、４−[１−ヒドロキシ−３−(５,６,７,８ −テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−２−プロピニル ]安息香酸（特許ＥＰ 0,661,258の実施例１０（ｂ）で製造される）1.66ｇ（4.6 mmol）で開始して、159〜160℃の融点を有する４−[３−(５,６,７,８−テトラ ヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−２−プロピニル]安息香 酸 310mg（19.5％）が得られる。実施例１３ ２−ヒドロキシ−４−[３−(４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル)−１− プロピニル]安息香酸 。 実施例５（ｅ）と同じようにして、２−ヒドロキシ−４−[３−ヒドロキシ− ３−(４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル)−１−プロピニル]安息香酸（ 特許ＥＰ 0,661,258の実施例１９で製造される）750mg（２mmol）で開始し、そ してシリカカラムクロマトグラフィーにかけジクロロメタンとメタノールの混合 物（80／20）で溶出した後、195〜196℃の融点を有する２−ヒドロキシ−４−[ ３−(４,４−ジメチルチオクロマン−６−イル)−１−プロピニル]安息香酸 340 mg（28％）が得られる。実施例１４ ２−ヒドロキシ−４−[３−(８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２ −ナフチル)−１−プロピニル 安息香酸 。 （ａ）２−ヒドロキシ−４−[３−オキソ−３−(８,８−ジメチル−５,６,７,８ −テトラヒドロ−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸メチル。 ８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトイルクロリド 12 ｇ（54mmol）、２−ヒドロキシ−４−トリメチルシリルエチニル安息香酸メチル （特許ＥＰ 0,661,258の実施例５（ａ）で製造される）14.7g（59mmol）及びジ クロロメタン 200mlを丸底フラスコ中に入れる。ＡlＣl₃ 21.6g（162mmol）を０ ℃で滴下して加え、そしてこの混合物を室温で８時間攪拌する。反応媒体を氷中 に注ぎそしてジクロロメタンで抽出し、そして相分離が生じた後に有機相を分取 し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして留去する。得られる残渣をシリカカラムク ロマトグラフィーにかけジクロロメタンとヘキサンの混合物（50／50）で溶出し て精製する。114〜116℃の融点を有する予期される生成物 12.5g（64％）を集め る。 （ｂ）２−ヒドロキシ−４−[３−ヒドロキシ−３−(８,８−ジメチル−５,６, ７, ８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸メチル。 ２−ヒドロキシ−４−[３−オキソ−３−(８,８−ジメチル−５,６,７,８−テ トラヒドロ−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸メチル 7.95ｇ（22mmol ）、ＴＨＦ 150ml及びメタノール 20mlを丸底フラスコ中に入れる。水素化ホウ 素ナトリウム660mg（17.4mmol）を滴下して加え、そしてこの混合物を室温で２ 時間攪拌する。反応媒体を氷−水中に注ぎ、塩酸で中和しそして酢酸エチルで抽 出し、そして相分離が生じた後に有機相を分取し、水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥しそして留去する。得られる残渣をシリカカラムクロマトグラフィーに かけヘプタンと酢酸エチルの混合物（80／20）で溶出して精製する。溶媒を留去 した後、油状物形態の予期される生成物 3.8g（47.5％）を集める。 （ｃ）２−ヒドロキシ−４−[３−(８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒド ロ−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸メチル。 実施例５（ｅ）と同じようにして、上記メチルエステル４ｇ（11mmol）で開始 して、２−ヒドロキシ−４−[３−(８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒド ロ−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸メチル 1.13ｇ（29.5％）が橙色 油状物形態で得られる。 （ｄ）２−ヒドロキシ−４−[３−(８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒド ロ−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 実施例１（ｅ）と同じようにして、上記メチルエステル１ｇ（2.9mmol）で開 始して、185〜187℃の融点を有する２−ヒドロキシ−４−[３−(８,８−ジメチ ル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸 37 0mg（39％）が得られる。実施例１５ ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,５−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２ −ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸 。 （ａ）２−ヒドロキシ−４−[３−オキソ−３−(５,５−ジメチル−５,６,７,８ −テトラヒドロ−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸メチル。 実施例１４（ａ）と同じようにして、５,５−ジメチル−５,６,７,８−テトラ ヒドロ−２−ナフトイルクロリド 4.7ｇ（21mmol）と２−ヒドロキシ−４−トリ メチルシリルエチニル安息香酸メチル（特許ＥＰ 0,661,258の実施例５（ａ）で 製造される）5.7ｇ（22.8mmol）との反応によって、89〜90℃の融点を有する予 期されるメチルエステル 5.14g（68.5％）が得られる。 （ｂ）２−ヒドロキシ−４−[３−ヒドロキシ−３−(５,５−ジメチル−５,６, ７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸メチル。 実施例１４（ｂ）と同じようにして、２−ヒドロキシ−４−[３−オキソ−３ −(５,５−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−１−プロピ ニル]安息香酸メチル 2.4g（6.6mmol）で開始して、２−ヒドロキシ−４−[３− ヒドロキシ−３−(５,５−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ ル)−１−プロピニル]安息香酸メチル1.6g（67％）が橙色の油状物形態で得られ る。 （ｃ）２−ヒドロキシ−４−[３−ヒドロキシ−３−(５,５−ジメチル−５,６, ７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 実施例１（ｅ）と同じようにして、上記メチルエステル 1.61ｇ（4.4mmol）で 開始して、141〜142℃の融点を有する予期される酸 1.2g（77.4％）が得られる 。 （ｄ）２−ヒドロキシ−４−[３−(５,５−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒド ロ−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 実施例５（ｅ）と同じようにして、２−ヒドロキシ−４−[３−ヒドロキシ− ３−(５,５−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−１−プロ ピニル]安息香酸 580mg（1.65mmol）で開始して、152〜153℃の融点を有する２ −ヒドロキシ−４−[３−(５,５−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２− ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸 470mg（85％）が得られる。実施例１６ ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフ チル)−１−プロピニル]安息香酸エチル 。 （ａ）メトキシアレン。 プロパルギルメチルエーテル 210ml（2.5mol）及びカリウム tert−ブトキシ ド 12ｇ（0.11mol）をアルゴン下で３頚フラスコ中に入れる。反応媒体を３時間 還流しそして大気圧で蒸留し、そして51℃で通過するフラクションを集める。予 期される生成物 153.5g（88％）が無色の油状物形態で得られる。 （ｂ）３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナ フチル)−１−プロピン。 ジブロモエタン0.1mlで活性化したマグネシウム20ｇ（0.82mol）を窒素流下で ４リットルの反応器中に入れる。２−ブロモ−５,６,７,８−テトラヒドロ−５, ５,８,８−テトラメチルナフタレン 200ｇ（0.75mol）の溶液をＴＨＦの還流が 維持されるように滴下して加え、そしてこの混合物を50℃で２時間攪拌する。次 に、反応媒体を−５℃に冷却しそしてＣuＢr 1.2g（8.2mmol）を添加しそしてメ トキシアレン 58ｇ（0.82mol）のＴＨＦ 100ml中溶液を滴下して加える。この混 合物を−５℃で１時間攪拌し、そしてその後室温に戻しそして２時間攪拌する。 反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎそして酢酸エチルで抽出し、そし て相分離が生じた後に有機相を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして留去す る。得られる油状物を0.02mmＨgで蒸留し、そして95〜100℃で通過するフラクシ ョンを集める。予期される生成物 79g（47％）が無色の油状物形態で得られる。 （ｃ）４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸エチル。 ３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチ ル)−１−プロピン 7.4g（32.7mmol）、４−ヨード安息香酸エチル 8.2g（29.7m mol）及びトリエチルアミン 50mmlを窒素流下で３頚フラスコ中に入れる。窒素 を吹き込むことによって反応媒体を脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パ ラジ ウム（II）クロリド 360mg（0.5mmol）及びヨウ化銅 130mgを加え、そして混合 物を室温で８時間攪拌する。反応媒体を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル及び塩酸 （１Ｎ）中にとり、そして相分離が生じた後に有機相を分取し、硫酸マグネシウ ムで乾燥しそして留去する。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにかけヘプ タンと酢酸エチルの混合物（70／30）で溶出して精製する。溶媒を留去した後、 固形物を集めてヘプタンで磨砕し、ろ取しそして乾燥する。59〜60℃の融点を有 する予期されるエチルエステル 9.3g（84％）を集める。実施例１７ ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフ チル)−１−プロピニル]ベンズアミド 。 （ａ）４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸。 実施例１６（ｃ）と同じようにして、３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５, ５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピン８ｇ（35.3mmol）と４ −ヨード安息香酸８ｇ（32.1mmol）との反応によって、167〜168℃の融点を有す る予期される酸 10.4g（94％）が得られる。 （ｂ）４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]ベンゾイルクロリド。 ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナ フチル)−１−プロピニル]安息香酸 2.9g（8.3mmol）及びジクロロメタン 100ml を窒素流下で丸底フラスコ中に入れ、そしてジシクロヘキシルアミン 2.4ml（12 .1mmol）を滴下して加える。この混合物を室温で１時間攪拌し、塩化チオニル 1 .2ml（11.7mmol）を滴下して加え、そして混合物を１時間攪拌する。反応媒体を 蒸発乾固し、残渣をエチルエーテル中にとり、ジシクロヘキシルアミン塩をろ去 しそしてろ液を留去する。粗製の酸クロリド３ｇ（100％）を集め、そしてこの 生成物をこのままの状態で以後の合成で使用する。 （ｃ）４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]ベンズアミド。 ＴＨＦ 100ml中に溶解した上記酸クロリド３ｇ（8.3mmol）を丸底フラスコ中 に入れ、アンモニア水（32％）１ml（9.1mmol）を添加しそしてこの混合物を室 温で１時間攪拌する。反応媒体を水中に注ぎそしてジクロロメタンで抽出し、そ して相分離が生じた後に有機相を分取し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 しそして留去する。得られる固形物をヘプタンで磨砕し、ろ過しそして乾燥する 。207〜208℃の融点を有する４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８, ８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンズアミド2.5g（87％） を集める。実施例１８ Ｎ−エチル−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチ ル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンズアミド 。 実施例１７（ｂ）と同じようにして、４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ −５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンゾイルク ロリド３ｇ（8.3mmol）とエチルアミン（70％）650μl（10mmol）との反応によ って、128〜129℃の融点を有する予期されるエチルアミド 1.84ｇ（59.4％）が 得られる。実施例１９ ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフ チル)−１−プロピニル]安息香酸モルホリド 。 実施例１７（ｂ）と同じようにして、４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ −５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンゾイルク ロリド 1.25ｇ（3.4mmol）とモルホリン 320μl（3.8mmol）との反応によって、 98〜99℃の融点を有する４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸モルホリド 430mg（31 ％）が得られる。実施例２０ Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５ ,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンズアミド 。 実施例１７（ｂ）と同じようにして、４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ −５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンゾイルク ロリド３ｇ（8.3mmol）と４−アミノフェノール １ｇ（9.2mmoｌ）との反応によ って、159〜160℃の融点を有するＮ−(４−ヒドロキシフェニル)−４−[３−(５ ,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１− プロピニル]ベンズアミド 1.94ｇ（54％）が得られる。実施例２１ ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフ チル)−１−プロピニル]ベンゼンメタノール 。 実施例１６（ｃ）と同じようにして、３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５, ５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピン 3.67ｇ（16.2mmol）と ４−ヨードベンゼンメタノール3.45ｇ（14.8mmol）との反応によって、４−[３ −(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)− １−プロピニル]ベンゼンメタノール 4.9ｇ（100％）が粘性の橙色油状物形態で 得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃、250ＭＨz）1.27(6Ｈ，ｓ)，1.29(6Ｈ，ｓ)，1.68(4Ｈ ，ｓ)，3.77(2Ｈ，ｓ)，4.67(2Ｈ，ｄ)，7.17(1Ｈ Ａr，dd)，7.27(2Ｈ Ａr，ｄ )，7.30(2Ｈ Ａr，ｄ)，7.42(2Ｈ Ａr，ｃ)。実施例２２ ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフ チル)−１−プロピニル]ベンズアルデヒド 。 ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナ フチル)−１−プロピニル]ベンゼンメタノール 1.3ｇ（４mmol）及びジクロロメ タン 20mlを丸底フラスコ中に入れ、そして酸化マンガン 3.4ｇ（39.2mmol）を 添 加する。この混合物を室温で８時間攪拌する。硫酸マグネシウムを反応媒体に添 加し、混合物をろ過し、そしてろ液を留去する。得られる残渣をシリカカラムク ロマトグラフィーにかけ酢酸エチルとヘプタンの混合物（10／90）で溶出して精 製する。溶媒を留去した後、黄色油状物形態の４−[３−(５,６,７,８−テトラ ヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンズ アルデヒド 930mg（29.5％）を集める。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃、250ＭＨz）1.28(6Ｈ，ｓ)，1.30(6Ｈ，ｓ)，1.69(4Ｈ ，ｓ)，3.81(2Ｈ，ｓ)，7.20(1Ｈ Ａr，dd)，7.31(2Ｈ Ａr，ｃ)，7.59(2Ｈ Ａr ，ｄ)，7.80(2Ｈ Ａr，ｄ)，9.99(1Ｈ，ｓ)。実施例２３ ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフ チル)−１−プロピニル]フェノール 。 実施例１６（ｃ）と同じようにして、３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５, ５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピン1.13ｇ（５mmol）と４ −ヨードフェノール１ｇ（4.5mmol）との反応によって、４−[３−(５,６,７,８ −テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル ]フェノール 1.28ｇ（88％）が粘性の橙赤色油状物形態で得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃、250ＭＨz）1.27(6Ｈ，ｓ)，1.29(6Ｈ，ｓ)，1.68(4Ｈ ，ｓ)，3.75(2Ｈ，ｓ)，5.05(1Ｈ，ｓ)，6.76(2Ｈ，ｄ)，7.20(1Ｈ Ａr，dd)，7 .25(1Ｈ，ｄ)，7.31(3Ｈ Ａr，ｃ)。実施例２４ ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフ チル−１−プロピニル] トルエン 。 実施例１６（ｃ）と同じようにして、３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５, ５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピン 1.62ｇ（7.15mmol）と ４−ヨードトルエン 1.42ｇ（6.5mmol）との反応によって、４−[３−(５,６,７ ,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピ ニル] トルエン 1.29ｇ（63％）が帯黄色油状物形態で得られる。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃、250ＭＨz）1.27(6Ｈ，ｓ)，1.29(6Ｈ，ｓ)，1.69(4Ｈ ，ｓ)，2.33(3Ｈ，ｓ)，3.81(2Ｈ，ｓ)，7.20(1Ｈ Ａr，dd)，7.31(2Ｈ Ａr，ｃ )，7.59(2Ｈ Ａr，ｄ)，7.80(2Ｈ Ａr，ｄ)。実施例２５ ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフ チル)−１−プロピニル]安息香酸ヘキシル 。 ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナ フチル)−１−プロピニル]安息香酸２ｇ（5.8mmol）、ＤＭＦ 30ml、15−クラウ ン−5の２滴及び重炭酸ナトリウム２ｇ（23.8mmol）を丸底フラスコ中に入れる 。１−ヨードヘキサン 3.1ml（20.8mmol）を添加し、そしてこの混合物を室温で 24時間攪拌する。反応媒体を水中に注ぎそして酢酸エチルで抽出し、そして相分 離が生じた後に有機相を分取し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして 留去する。淡赤色油状物形態の予期されるヘキシルエステル２ｇ（80％）を集め る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃、250ＭＨz）0.9(3Ｈ，ｔ)，1.27(6Ｈ，ｓ)，1.29(6Ｈ ，ｓ)，1.34(6Ｈ，ｃ)，1.66(4Ｈ，ｓ)，1.72(2Ｈ，ｍ)，3.81(2Ｈ，ｓ)，4.30( 2Ｈ，ｔ)，7.20(1Ｈ Ａr，dd)，7.31(2Ｈ Ａr，ｃ)，7.50(2Ｈ Ａr，ｄ)，7.95( 2Ｈ Ａr，ｄ)。実施例２６ Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５, ５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンズアミド 。 （ａ）Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアミド。 ２−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチル 23.3ｇ（84mmol）及び水酸化ナ トリウム溶液（１Ｎ）360mlを窒素流下で３頚フラスコ中に入れる。塩酸ヒドロ キシルアミン８ｇ（113mmol）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間攪拌 する。反応媒体を濃塩酸でｐＨ７〜８に調整しそして固形物をろ取する。固形物 を酢酸エチルに溶解しそして水で洗浄し、そして相分離が生じた後に有機相を分 取し、 硫酸マグネシウムで乾燥しそして留去する。残渣をヘプタンで磨砕し、ろ過しそ して乾燥する。195〜196℃の融点を有する予期される生成物 17.6ｇ（71.5％） を集める。 （ｂ）Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒド ロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンズアミ ド。 実施例１６（ｃ）と同じようにして、３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５, ５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピン４ｇ（17.7mmol）とＮ −ヒドロキシ−２−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアミド 4.1ｇ（14.7mmol）と の反応によって、119〜120℃の融点を有するＮ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ− ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフ チル)−１−プロピニル]ベンズアミド550mg（10％）が得られる。実施例２７ ２−メチル−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチ ル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸 。 実施例１６（ｃ）と同じようにして、３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５, ５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピン 10ｇ（44.2mmol）と４ −ブロモ−２−メチル安息香酸 6.5ｇ（29.5mmol）との反応によって、149〜150 ℃の融点を有する２−メチル−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５, ８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸 1.18ｇ（11％ ）が得られる。実施例２８ ３−メチル−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチ ル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸 。 実施例１６（ｃ）と同じようにして、３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５, ５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピン 10ｇ（44.2mmol）と４ −ブロモ−３−メチル安息香酸 6.5ｇ（29.5mmol）との反応によって、196〜197 ℃の 融点を有する３−メチル−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８ −テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸 1.1ｇ（11％）が得 られる。実施例２９ ６−[３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ チル)プロパ−１,２−ジエニル]ニコチン酸 。 （ａ）６−[３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２ −ナフチル)プロパ−１,２−ジエニル]ニコチン酸メチル。 実施例１６（ｃ）と同じようにして、３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５, ５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピン 920mg（4.1mmol）と４ −ヨードニコチン酸メチル1.1ｇ（4.2mmol）との反応によって、６−[３−(５, ５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)プロパ− １,２−ジエニル]ニコチン酸メチル 260mg（18％）が橙色の油状物形態で得られ る。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃、250ＭＨz）1.34(12Ｈ，ｓ)，1.75(4Ｈ，ｓ)，3.87(3 Ｈ，ｓ)，6.56(1Ｈ，ｄ)，6.92(1Ｈ，ｄ)，7.19(1Ｈ，ｄ)，7.29(1Ｈ，dd)，7.4 2(2Ｈ，ｔ)，7.50(1Ｈ，ｄ)，9.10(1Ｈ，ｓ)。 （ｂ）６−[３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２ −ナフチル)プロパ−１,２−ジエニル]−３−ニコチン酸。 上記メチルエステル 370mg（１mmol）、ＴＨＦ 10ml及び水酸化ナトリウムメ タノール溶液（２Ｎ）５mlを丸底フラスコ中に入れる。混合物を40℃で１時間加 熱しそして蒸発乾固し、残渣を水中にとり、ｐＨを塩酸で５に調整し、この混合 物を酢酸エチルで抽出し、そして相分離が生じた後に有機相を分取し、硫酸マグ ネシウムで乾燥しそして留去する。残渣をヘプタンで磨砕し、ろ過しそして乾燥 する。224〜225℃の融点を有する予期される酸240mg（66％）を集める。実施例３０ ４−[３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ チル)プロパ−１,２−ジエニル]安息香酸 。 ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナ フチル)−１−プロピニル]安息香酸エチル 6.02ｇ（16mmol）、メタノール５ml 、ＴＨＦ ５ml及びヘプタン 50mlを丸底フラスコ中に入れる。水酸化ナトリウム 850mgを添加しそしてこの混合物を１時間還流する。反応媒体を水中に注ぎ、塩 酸でｐＨを１に調整しそして酢酸エチルで抽出し、そして相分離が生じた後に有 機相を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして留去する。得られる残渣をエチ ルアルコールで磨砕し、ろ過しそして乾燥する。227〜228℃の融点を有する４− [３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル )プロパ−１,２−ジエニル]安息香酸 1.37ｇ（24.5％）を集める。実施例３１ ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラ メチル−２−ナフチル)−１−ブチニル]安息香酸 。 実施例５（ｅ）と同じようにして、２−ヒドロキシ−４−[３−ヒドロキシ− ３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル) −１−ブチニル]安息香酸（特許ＥＰ 0,661,258の実施例３０で製造される）１ ｇ（2.55mmol）で開始して、191〜192℃の融点を有する２−ヒドロキシ−４−[ ３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル) −１−ブチニル]安息香酸 450mg（47％）が得られる。実施例３２ この実施例では、本発明による化合物に基づく種々の特定の製剤を説明する。 Ａ − 経口経路 （ａ）0.2ｇ錠剤 − 実施例２の化合物 0.001ｇ − デンプン 0.114ｇ − リン酸ジカルシウム 0.020ｇ − シリカ 0.020ｇ − ラクトース 0.030ｇ − タルク 0.010ｇ − ステアリン酸マグネシウム 0.005ｇ （ｂ）５mlアンプルの飲用懸濁液 − 実施例６の化合物 0.001ｇ − グリセリン 0.500ｇ − 70％ソルビトール 0.500ｇ − サッカリン酸ナトリウム 0.010ｇ − パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.040ｇ − 芳香剤 適量 − 精製水を適量加えて ５mlとする （ｃ）0.8ｇ錠剤 − 実施例５の化合物 0.500ｇ − 予めゼラチン化したデンプン 0.100ｇ − 微結晶セルロース 0.115ｇ − ラクトース 0.075ｇ − ステアリン酸マグネシウム 0.010ｇ （ｄ）10mlアンプルの飲用懸濁液 − 実施例２の化合物 0.05 ｇ − グリセリン 1.000ｇ − 79％ソルビトール 1.000ｇ − サッカリン酸ナトリウム 0.010ｇ − パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.080ｇ − 芳香剤 適量 − 精製水を適量加えて 10mlとする Ｂ − 局所経路 （ａ）軟膏 − 実施例９の化合物 0.020ｇ − ミリスチン酸イソプロピル 81.700ｇ − 流動ワセリン 9.100ｇ − シリカ（Ｄegussaによって販売される 「Ａerosil 200」） 9.180ｇ （ｂ）軟膏 − 実施例７の化合物 0.300ｇ − 局方白色ワセリン 100ｇ （ｃ）非イオン性油中水型クリーム − 実施例２５の化合物 0.100ｇ − 乳化用ラノリンアルコール、ワックス 及び油の混合物（ＢＤＦによって 販売される「無水eucerin」 39.900ｇ − パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.075ｇ − パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075ｇ − 滅菌脱ミネラル水を適量加えて 100ｇとする （ｄ）ローション − 実施例８の化合物 0.100ｇ − ポリエチレングリコール（ＰＥＧ 400） 69.900ｇ − 95％エタノール 30.000ｇ （ｅ）疎水性軟膏 − 実施例２０の化合物 0.300ｇ − ミリスチン酸イソプロピル 36.400ｇ 販売される「Ｒhodorsil 47 V 300」) 36.400ｇ − ミツロウ 13.600ｇ − シリコーン油（Ｇoldschmidtによって 販売される「Ａbil 300,000 cst」） 100ｇ （ｆ）非イオン性水中油型クリーム − 実施例３０の化合物 0.500ｇ − セチルアルコール 4.000ｇ − モノステアリン酸グリセリン 2.500ｇ − ＰＥＧ-50 ステアレート 2.500ｇ − カライト（Ｋarite）バター 9.200ｇ − プロピレングリコール 2.000ｇ − パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.075ｇ − パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075ｇ − 滅菌脱ミネラル水 100ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/05 ＡＢＪ Ａ６１Ｋ 31/05 ＡＢＪ ＡＤＰ ＡＤＰ 31/165 ＡＤＵ 31/165 ＡＤＵ 31/19 ＡＤＡ 31/19 ＡＤＡ 31/235 ＡＢＥ 31/235 ＡＢＥ 31/535 31/535 Ｃ０７Ｃ 33/38 Ｃ０７Ｃ 33/38 39/23 39/23 49/67 49/67 63/66 63/66 65/19 65/19 65/38 65/38 69/76 69/76 Ａ 233/65 233/65 233/67 233/67 321/24 321/24 Ｃ０７Ｄ 213/80 Ｃ０７Ｄ 213/80 295/22 295/22 Ｚ 333/08 333/08 333/16 333/16 333/32 333/32 // Ｃ０７Ｍ 7:00 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式（Ｉ）： （式中、 − Ｒ₁は（ｉ） −ＣＨ₃基 （ii） −ＣＨ₂−Ｏ−Ｒ₆基 （iii） −Ｏ−Ｒ₆基 （iv） −ＣＯ−Ｒ₇基 を表わし、 その際Ｒ₆及びＲ₇は以下に示す意味を有しており、 − Ａrは下記式（ａ）〜（ｅ）： の基から選択される基を表わし、 その際Ｒ₅及びＲ₆は以下に示す意味を有しており、 − Ｘは式： の基を表わし、 その際Ｒ₈及びＲ₉は以下に示す意味を有しており、 − Ｒ₂及びＲ₃は同一又は異なっていることができ、そして （ｉ） 水素原子、 （ii） １から20個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝 アルキル基、 （iii） −ＯＲ₆基、 （iv） −ＳＲ₆基 を表わし、 その際Ｒ₆は以下に示す意味を有しており、 Ｒ₂とＲ₃は一緒になって、メチル基で任意に置換された及び／又は酸素若しく は硫黄原子で任意に中断された、隣接芳香族環を有する５員又は６員環を形成す ることができると理解され、 そしてＲ₂とＲ₃は上記した（ｉ）、（iii）及び（iv）の意味を同時に有する ことはできないと理解され、 − Ｒ₄及びＲ₅は同一又は異なっていることができ、そして水素原子、ハロゲ ン原子、１から20個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝アルキル基又は− ＯＲ₆基を表わし、 その際Ｒ₄がヒドロキシル基であるときには、Ｒ₂とＲ₃はメチル基で任意に置 換された及び／又は酸素若しくは硫黄原子で任意に中断された、隣接芳香族環を 有する５員又は６員環を形成すると理解され、 − Ｒ₆は水素原子、低級アルキル基又は−ＣＯＲ₁₀基を表わし、 その際Ｒ₁₀は以下に示す意味を有しており、 − Ｒ₇は： （ａ） 水素原子 （ｂ） 低級アルキル基 （ｃ） 式： の基 その際Ｒ'及びＲ''は以下に示す意味を有している、 （ｄ） −ＯＲ₁₁、 （ｅ） −ＮＨＯＲ₆基、 その際Ｒ₁₁は以下に示す意味を有している、 を表わし、 − Ｒ₈及びＲ₉は独立して、次の同一の意味：水素原子若しくは−ＯＲ₁₀基を 同時に有するか又はこれらのうちの１つが水素原子を表わしそして他の１つが低 級アルキル基を表わすか、或いは一緒になって環−Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｙ−を形成 し、その際Ｙは酸素又は硫黄原子を表わしそしてｎは２又は３であり、 − Ｒ₁₀は低級アルキル基を表わし、 − Ｒ₁₁は水素原子、１から20個までの炭素原子を有する直鎖若しくは分枝ア ルキル基、アルケニル基、モノ−若しくはポリヒドロキシアルキル基、任意に置 換されたアリール若しくはアラルキル基、糖残基又はアミノ酸若しくはペプチド 残基を表わし、 − Ｒ'及びＲ''は同一又は異なっていることができ、そして水素原子、低級 アルキル基、モノ−若しくはポリヒドロキシアルキル基、任意に置換されたアリ ール基又はアミノ酸若しくは糖残基を表わすか、或いは一緒になって複素環を形 成する）、 に相当することを特徴とするプロピニル二芳香族化合物、並びにそれらの塩及び それらの光学及び幾何異性体。 ２．化合物が下記一般式（II）： （式中、Ｒ₁及びＡｒは請求項１で一般式（Ｉ）に関して定義した意味と同じ意 味を有しており、そしてＲ'₂及びＲ'₄は同一又は異なっていることができ、１か ら20個までの炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキルを表わす） に相当することを特徴とする化合物。 ３．化合物がアルカリ金属又はアルカリ土類金属、或いは亜鉛又は有機アミン の塩の形態であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。 ４．化合物が： − ４−[３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−１−プ ロピニル]安息香酸、 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ フェニル)−１−プロピニル]安息香酸、 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸、 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸メチル、 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸、 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(３−ヒドロキシ−５,６,７,８−テトラヒド ロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸、 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンゼンメタノール、 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸ジエタノールアミン、 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸リチウム、 − ４−[３−(５,６,７.８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−２−プロピニル]安息香酸、 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(４,４−ジメチルチオクロマン−６−イル)− １−プロピニル]安息香酸、 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(８,８−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒド ロ−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸、 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,５−ジメチル−５,６.７,８−テトラヒド ロ−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸、 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸エチル、 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル）−１−プロピニル]ベンズアミド、 − Ｎ−エチル−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テト ラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンズアミド、 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸モルホリド、 − Ｎ−(４−ヒドロキシフェニル)−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ −５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンズアミド 、 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]ベンズアルデヒド、 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]フェノール、 − [３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナ フチル)−１−プロピニル]ベンゼンメタノール、 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル）−１−プロピニル]トルエン、 − ４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸ヘキシル、 − Ｎ−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル）−１−プロピニル]ベンズアミド、 − Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒド ロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]ベンズアミ ド、 − ２−メチル−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テト ラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸、 − ３−メチル−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テト ラメチル−２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸、 − ６−[３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２ −ナフチル)プロパ−１,２−ジエニル]ニコチン酸、 − ４−[３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２ −ナフチル)プロパ−１,２−ジエニル]安息香酸、 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８− テトラヒドロ−２−ナフチル）プロパ−１,２−ジエニル]安息香酸、 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−２−ナフチル)−１−ブチニル]安息香酸、 − ５−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル）−１−プロピニル]−２−ピリジンカルボン酸、 − ４−[３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ −２−ナフチル)−１−プロピニル]安息香酸、 − ２−[３−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２ −ナフチル)−１−プロピニル]−４−チオフェンカルボン酸、 − ２−[３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ −２−ナフチル）−１−プロピニル]−４−チオフェンカルボン酸、 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(３−tert−ブチル−４−メトキシフェニル) −１−プロピニル]安息香酸、 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(３−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル )−１−プロピニル]安息香酸、 からなる群から単独で又は混合物として選ばれることを特徴とする請求項１に記 載の化合物。 ５．化合物が： − ４−[３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−オキソ−２,５−シクロヘキサ ジエン−１−イリデン)−１−プロピニル]安息香酸、 − ２−ヒドロキシ−４−[３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−オキソ−２, ５−シクロヘキサジエン−１−イリデン)−１−プロピニル]安息香酸、 からなる群から単独で又は混合物として選ばれることを特徴とする請求項２に記 載の化合物。 ６．化合物が次の特徴： − Ｒ₁は−ＣＯ−Ｒ₇基を表わす、 − Ａrは式（ａ）又は（ｅ）の基を表わす、 のうち少なくとも１つ、そして好ましくは全てを有していることを特徴とする請 求項１又は２に記載の化合物。 ７．化合物が請求項１で定義された式（Ｉ）を有しており、そして式中、Ｒ₈ 及びＲ₉は独立して、水素原子を表わすか又はこれらのうち１つが水素原子を表 わしそして他の１つが低級アルキル基を表わしていることを特徴とする請求項１ 、３又は６のいずれか１項に記載の化合物。 ８．医薬品として使用される、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（ Ｉ）又は（II）の化合物。 ９．分化及び増殖と関係のあるケラチン化疾患に関連した皮膚科学的病訴の治 療用、特に尋常性アクネ、面皰、多形核白血球、酒さ性アクネ、結節嚢胞性アク ネ、集族性アクネ、老人性アクネ及び続発性アクネ、例えば、太陽、医薬品投与 関連又は職業的アクネの治療用；他のタイプのケラチン化疾患、特に魚鱗癬、魚 鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角皮症、白斑症及び白斑症様状態、並びに皮膚又は 粘膜（口腔）苔癬の治療用；炎症成分及び／又は免疫アレルギー成分によるケラ チン化疾患に関連した他の皮膚科学的病訴、そして特に、皮膚乾癬であれ粘膜乾 癬であれ又は爪乾癬であれ、全ての形態の乾癬、そして更には乾癬性リウマチ、 或いは皮膚アトピー、例えば湿疹又は呼吸器アトピー、或いは歯肉肥大の治療用 ；その際これらの化合物はケラチン化疾患を示していない或る種の炎症性病訴で も使用することができ；良性であれ悪性であれそしてウイルス起源であれ他の起 源であれ、全ての皮膚又は表皮増殖、例えば、尋常性疣贅、扁平疣贅及び疣贅状 表皮異形成の治療用、その際これは口又は開花性乳頭腫及び、特に好塩基性細胞 及び有棘細胞上皮腫の場合には、紫外線照射によって誘導される増殖に対しても 可能であり；水疱症及び膠原病のような他の皮膚科学的疾患の治療用；或る種の 眼科疾患、特に角膜疾病の治療用；光線誘発性であれ年代的老化であれ、皮膚老 化の修復用若しくは皮膚老化と闘うため、或いは紫外線角化症及び色素沈着、又 は年代的若しくは紫外線老化に関連した何らかの病理学の軽減用；局所又は全身 用コルチコステロイドによって誘発される表皮萎縮及び／又は皮膚萎縮の徴候、 又は皮膚萎縮の他の任意の形態の予防又は治癒用、瘢痕形成疾患の予防又は治療 用、或いは線状皮下出血の予防又は修復用；瘢痕形成促進用；アクネの過脂漏症 又は単純性脂漏症のような皮脂機能疾患と闘うため；癌又は前癌状態、更に詳細 には前骨髄球性白血病の治療又は予防用；関節炎のような炎症性病訴の治療用； ウイルス起源の任意の全身的又は皮膚病訴の治療用；脱毛症の予防又は治療用； 免疫成分による皮膚科学的病訴の治療用；動脈硬化症又は高血圧のような心血管 系の病訴並びにインスリン非依存性糖尿病の治療用、そしてＵＶ照射への暴露に よる皮膚疾患の治療用に意図された医薬品として使用される請求項８に記載の化 合物。 １０．製薬的に許容可能な支持体中に請求項１から７のいずれか１項で定義さ れた化合物の少なくとも１つを含んでいることを特徴とする製薬組成物。 １１．請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物（単数又は複数）の濃度 が、組成物全体と比較して0.001重量％から５重量％の間であることを特徴とす る請求項１０に記載の組成物。 １２．化粧品的に許容可能な支持体中に請求項１から７のいずれか１項で定義 された化合物の少なくとも１つを含んでいることを特徴とする化粧品組成物。 １３．請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物（単数又は複数）の濃度 が、組成物全体と比較して0.001重量％から３重量％の間であることを特徴とす る請求項１２に記載の組成物。 １４．請求項１２及び１３のいずれかで定義された化粧品組成物の身体又は毛 髪衛生学用の使用。