PL187406B1 - Biaromatyczne związki propynylowe lub dienylowe, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowanie - Google Patents

Biaromatyczne związki propynylowe lub dienylowe, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowanie

Info

Publication number
PL187406B1
PL187406B1 PL97323363A PL32336397A PL187406B1 PL 187406 B1 PL187406 B1 PL 187406B1 PL 97323363 A PL97323363 A PL 97323363A PL 32336397 A PL32336397 A PL 32336397A PL 187406 B1 PL187406 B1 PL 187406B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
treatment
naphthyl
group
propynyl
tetramethyl
Prior art date
Application number
PL97323363A
Other languages
English (en)
Other versions
PL323363A1 (en
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Original Assignee
Galderma Rech Dermatologique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Rech Dermatologique filed Critical Galderma Rech Dermatologique
Publication of PL323363A1 publication Critical patent/PL323363A1/xx
Publication of PL187406B1 publication Critical patent/PL187406B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/47—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing ten carbon atoms
    • C07C13/48—Completely or partially hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1 Biaromatyczne zwiazki propynylowe, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza (i) grupe -CH3 , (ii) grupe -CH2-O-R6, (iii) grupe -O-R6, (iv) grupe -CO-R7, przy czym R6 i R7 maja znaczenia podane ponizej, Ar oznacza grupe wybrana sposród grup o wzorach 3 albo 7, przy czym R5 ma znaczenie podane ponizej, X oznacza grupe o wzorze 8 lub 9 lub 10, przy czym R8 i R9 ma- j a znaczenia podane ponizej, R2 i R3 jednakowe lub rózne, oznaczaja (i) grupe alkilowa pro- stolancuchowa lub rozgaleziona o 1-20 atomach wegla, (ii) grupe -OR6, przy czym R6 ma znaczenie podane ponizej, oraz przyjmuje sie, ze R2 i R3 moga utworzyc razem z przyleglym pierscieniem aromatycznym szescioczlonowy pierscien tetrahydronaft alenowy, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie przerwany atomem siarki, R 4 i R5 jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, grupe al- kilowa prostolancuchowa lub rozgaleziona o 1-20 atomach wegla, lub grupe -OR6, przy czym przyjmuje sie, ze gdy R 4 oznacza grupe hydroksylowa, wtedy R2 i R3 tworza z przyleglym pierscieniem aromatycznym pierscien o 6 czlonach ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie przerwany atomem siarki, R6 oznacza atom wodoru, R7 oznacza (a) atom wodoru, (b) grupe o wzorze 11, przy czym R' i R" maja znaczenie podane ponizej, (c) grupe -OR11, (d) grupe -NHOR6, przy czym R1 1 ma znaczenie podane pózniej, R8 i R9 wziete oddzielnie maja albo jednoczesnie to samo znaczenie jako atom wodoru, lub jako grupa -OR 10, w której R1 0 oznacza nizsza grupe alkilowa, obejmujaca 1 do 12 atomów, korzystnie 1 do 3 atomów, albo WZÓR 1 WZÓR 3 WZÓR 7 WZÓR 8 WZÓR 9 WZÓR 10 PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy biaromatycznych związków propynylowych lub dienylowych jako nowych i użytecznych produktów przemysłowych. Dotyczy on również zastosowania tych nowych związków w kompozycjach farmaceutycznych przeznaczonych do użytku w medycynie dla ludzi i zwierząt, lub tez w kompozycjach kosmetycznych.
Związki według wynalazku mają znaczną aktywność w dziedzinach różnicowania i proliferacji komórkowej i znajdują zastosowanie zwłaszcza w leczeniu zewnętrznym i układowym schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniami keratynizacji, schorzeń dermatologicznych (lub innych) ze składnikiem zapalnym i/lub immunoalergicznym i proliferacji skórnych lub naskórkowych łagodnych i złośliwych. Związki te można poza tym stosować wleczeniu chorób degeneracyjnych tkanki łącznej, do zwalczania starzenia skóry pod wpływem światła lub upływu czasu i do leczenia zaburzeń bliznowacenia. Znajdują one poza
187 406 tym zastosowanie w dziedzinie oftalmologii, zwłaszcza do leczenia chorób rogówki (corneopathie).
Można również stosować związki według wynalazku w kompozycjach kosmetycznych do higieny ciała i włosów.
Związki według wynalazku można przedstawić ogólnym wzorem 1, w którym
R1 oznacza (i) grupę -CH3, (ii) grupę -C2-O-R0, (iii) grupę -O-Ró, (iv) grupę -CO-R7, przy czym Rg i R7 mają znaczenia podane poniżej,
Ar oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach 3 albo 7, przy czym R5 ma znaczenie podane poniżej,
X oznacza grupę o wzorze 8 lub 9 lub 10, przy czym Rg i R9 mają znaczenia podane poniżej,
R2 i R3 jednakowe lub różne, oznaczają (i) grupę alkilową prostołańcuchową lub rozgałęzioną o 1-20 atomach węgla, (ii) grupę -OR$, przy czym R.6 ma znaczenie podane poniżej, oraz przyjmuje się, że R2 i R3 mogą utworzyć razem z przyległym pierścieniem aromatycznym sześcioczłonowy pierścień tetra-hydronaftalenowy, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie przerwany atomem siarki,
R4 i R5 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę alkilową prostołańcuchową lub rozgałęzioną o 1-20 atomach węgla, lub grupę -OR$, przy czym przyjmuje się, że gdy R4 oznacza grupę hydroksylową, wtedy R2 i R 3 tworzą z przyległym pierścieniem aromatycznym pierścień o 6 członach ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie przerwany atomem siarki,
R oznacza atom wodoru,
R7 oznacza: (a) atom wodoru, (b) grupę o wzorze 11, przy czym R' i R mają znaczenie podane poniżej, (c) grupę -ORn, (d) grupę -NHORó, przy czym Rn ma znaczenie podane później,
Rg i R9 wzięte oddzielnie mają:
albo jednocześnie to samo znaczenie jako atom wodoru, lub jako grupa -OR10, w której R10 oznacza niższą grupę alkilową, obejmującą 1 do 12 atomów, korzystnie 1 do 3 atomów, albo jeden oznacza atom wodoru, a drugi niższą grupą alkilową, obejmującą 1 do 12 atomów, korzystnie 1 do 3 atomów,
R10 oznacza niższą grupę alkilową, Rn oznacza atom wodoru, grupę alkilową prostołańcuchową lub rozgałęzioną o 1 -20 atomach węgla,
R' i R jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, niższą grupę alkilową, grupę mono hydroksyalkilową, fenyl podstawiony grupą hydroksylową lub też razem tworzą pierścień morfolilowy, przy czym niższa grupa alkilowa obejmuje od 1 do 12 atomów węgla, a grupa monohydroksyalkilowa zawiera od 2 do 3 atomów węgla, jak również ich sole oraz ich izomery optyczne i geometryczne.
Wynalazek dotyczy również związków, które są produktami pośrednimi w syntezie związków o ogólnym wzorze 1, a mianowicie związków o ogólnym wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę COOH, a Ar oznacza grupę o wzorze 3, a R2 i R4 jednakowe lub różne oznaczają grupę alkilową prostołańcuchową lub rozgałęzioną o 1-20 atomach węgla.
Wynalazek dotyczy też soli związków o wzorze 1 i 2, gdy Ri oznacza grupę kwasu karboksylowego oraz izomerów geometrycznych i optycznych wymienionych związków o wzorze 1 i 2.
Gdy związki według wynalazku występują w postaci soli, chodzi korzystnie o sole metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych lub też cynku albo aminy organicznej.
Według niniejszego wynalazku, przez niższą grupę alkilową rozumie się grupę posiadającą 1-12, korzystnie 1-9 atomów węgla, a jeszcze korzystniej grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, tert-butylową, pentylową, heksylową, heptylową, nonylową, decylową i dodecylową.
Przez grupę alkilową prostołańcuchową o 1-20 atomach węgla rozumie się zwłaszcza grupę metylową, etylową, propylową pentylową, heksylową, oktylową, decylową, dodecylową, heksadecylową i oktadecylową.
187 406
Przez grupę alkilową rozgałęzioną o 1-20 atomach węgla rozumie się zwłaszcza grupę 2-etyloheksylową, 2-metylobutylową, 2-metylop<^^t^^llo^i^, 1-metyloheksylową. 3-metyloheptylową.
Spośród grup arylowych zaleca się grupę fenylową ewentualnie podstawioną co najmniej jednym atomem chlorowca, grupą hydroksylową lub grupą nitrową.
Spośród związków o wzorze 1, wchodzących w ramy niniejszego wynalazku można zwłaszcza wymienić następujące związki:
- Kwas 4-[3-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1-propynylo]benzoesowy,
- Kwas 2-hydroksy 4-[3-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenylo)-1-propynylo]benzoesowy,
- Kwas 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesowy,
- 2-Hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesan metylu,
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-(5,,6,78-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-l-propynylo]benzoesowy,
- Kwas 2thydroksyt4t[3-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tretramerylO(2(aaftylo-( 1 tpropyny·lo]beazoesovy,
- 2tHydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydrO(5,5,8,8-tetrametylo-2-naflylo)-1(propyaylo]beat zenometanol,
- 2tHydroksyt4-[3-(5,6,7,8-tetrahydrot5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1(propynylo]beat zoesan dietanoloaminy,
- 2tHydroSsy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-natfylo)-1tpropyaylo]ben( zoesan litu,
- Kwas 4([3((5,6,7,8-terrahydrot5,5,8,8(retramerylot2taattylo-(2(propyaylo]beazO( esowy,
- Kwas 2(hydroSsyt4-[3-(4,4tdimetylotiochroman-6-ylo)--(propynylo]beaz.oesowy,
- Kwas 2(hydroksy-4-[3-(8,8-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1 tpropyaLylo]bealzoesowy,
- Kwas 2(hydroksy-4-[3-(5,5-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1(propynylo]ben.zot esowy,
- 4t[3t(5,6,7,8ttetrahydro-5,5,8,8(terramerylo-2-naflylo)-1tpropynylo]benzoesaa etylu,
- 4t[3((5,6,7,8tretrahydro-5,5,8,8ttetrametylo-2-naftylo)-1tpropynylo]beazamid,
- N(eeylo-4t[3((5,6,7,8tretrahydrO(5,5,8,8ttetraInetylo-2-na:ftylo)-1(propyaylo]beazamid,
- Morfolid kwasu 4([3t(5,6,7,8(tetrahydrot5,5,8,8-tetrameΐylo-2-naftylo)-1(propynylo]( benzoesowego,
- Nt(4thydroksyfenylo)-4-l3-(5,6,7,8-tetrahydre-5,5,8,8-ΐetrametylo-2-naftylo)--(propy( aylo]beazamid,
- 4t[3((5,6,7,8(rerrahydro-5,5,8.8-tetrametylo-2-naftylo)-1 -propynylo]benzaldehyd,
- 4t[3((5,6,7,8tretrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)--(propyaylo]feaol,
- [3-(5,6,7,8(tey·ahydro-5,5,8,8-tetrametylot2tnaftylo)-1(propynylo]beazeaometanol,
- 4([3((5,6,7,8trerrahydrO(5,5,8,8(retra.metylo-2-naftylo)-1tpropynylo]toluea,
- 4t[3((5,6,7,8(terrahydrot5,5,8,8(tetramerylo-2-naftylo)-1 -propyaylo]benzoesaa heksylu,
- NthydroSsy-2-hydroksy-4-['3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1( prop^ylo]benzamid,
- Kwas 2(metylO(4t[3((5,6,7,8(tetrahydro-5,5.8,8-tetrametylo-2-naft.ylo)--tpropya^yt lo]benzoesowy,
- Kwas 3tmetylot4t[3((5,6,7,8(ret.rahydrot5,5,8,8-tetrametyl0-2-nattylo)--(propyaylo]( benzoesowy,
- Kwas 6t[3t(5,5,8,8ttetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)propa--,2tdienylo]aikot tynowy,
- Kwas 4([3t(5,5,8,8ttetrametylot5,6,7,8ttetrahydro-2-naflylo)propa-1,2tdienylo]beazot esowy,
- Kwas 2thydroSsyt4([3t(5,6,7,8ttetrahydro-5,5,8,8-teΐrametyl(--2-nattylo)-1tbutyaylo]t benzoesowy.
187 406
Spośród związków o wzorze 2, wchodzących w ramy niniejszego wynalazku, można zwłaszcza wymienić następujące związki:
- Kwas 4-[3-(3,5-di-tert-butylo-4-okso-2,5-cykloheksadien-1-ylideno)-1-propynylo]benzoesowy,
- Kwas 2-hydroksy 4-[3-(3,5-di-tert-butylo-4-okso-2,5-cykloheksadien-1-ylideno)-1propynylo]benzoesowy.
Według niniejszego wynalazku szczególniej zalecanymi związkami o wzorze 1 lub 2 są te, które spełniają jeden, a korzystnie wszystkie następujące warunki:
- R1 oznacza grupę -CO-R7, Ar oznacza grupę o wzorze 3 lub 7.
Związkami o wzorze 1 szczególniej zalecanymi są te, w których Rs i R9 wzięte oddzielnie albo oznaczają atomy wodoru, albo jeden oznacza atom wodoru, a drugi niższą grupę alkilową. Jeszcze korzystniej Rs i R9 oznaczają atomy wodoru.
Związki o wzorze 1 lub 2 według wynalazku wytwarza się sposobami zgodnie ze schematami reakcji podanymi na schematach 12 i 3.
A więc pochodne o wzorze 1a można wytworzyć (schemat 1) przez ciąg reakcji, obejmujący działanie chlorku benzoilu (1) na pochodną acetylenową (2) w obecności kwasu Lewisa (np. AlCla) w chlorowanym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan. Tak otrzymany keton (3) jest zredukowany do alkoholu (4) pod działaniem wodorku alkalicznego, takiego jak borowodorek sodu, w rozpuszczalniku alkoholowym (np. metanolu). Redukcję grupy alkoholowej do węglika można przeprowadzić w obecności jodku trimetylosilanu w rozpuszczalniku, takim jak heksan lub przez przeniesienie wodorku z silanu, takiego jak trietylosilan, w obecności BF 3· EtjO w chlorowanym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu.
Pochodne o wzorze 1a można również wytworzyć (schemat 1) przez ciąg reakcji, obejmujących działanie chlorku benzolu (1) na trimetyloacetylenek litu w obecności kwasu Lewisa (np. AlCL) w chlorowanym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan. Tak otrzymany keton (5) jest redukowany najpierw do alkoholu (6) pod działaniem wodorku alkalicznego, takiego jak borowodorek sodu, w rozpuszczalniku alkoholowym (np. metanol), a potem do węglika (7) np. przez przeniesienie wodorku z silanu, takiego jak trietylosilan w obecności BF 3-Et2O w chlorowanym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu. Następnie prowadzi się sprzęganie związku (7) z pochodną chlorowcową (8), korzystnie jodową lub bromową w obecności katalizatora palladowego [np. chlorku bis(trifenylofosfino) palladu(II)] w rozpuszczalniku, takim jak trietyloamina.
Związki o wzorze 1b można otrzymać (schemat 1) z pochodnej ketonowej (3) przez reakcję z glikolem (glikol etylenowy, glikol propylenowy) lub ditiolem (etanoditiol, propanoditiol) w obecności p-toluenosulfonianu pirydyniowego w aromatycznym rozpuszczalniku, takim jak toluen przy azeotropowym oddestylowaniu tworzonej wody.
Związki o wzorze 1a można również wytworzyć (schemat 2) przez ciąg reakcji, obejmujących działanie trimetylosililoacetylenku litu na związki aldehydowe (9), odbezpieczenie fluorkiem tetrabutyloamoniowym w THF i otrzymanie alkoholu propargilowego (6). Następnie prowadzi się sprzęganie z pochodną chlorowcową (8), korzystnie jodową lub bromową w obecności katalizatora palladowego [np. chlorku bis(trifenylofosfmo)panadu(Il)] w rozpuszczalniku, takim jak trietyloamina oraz redukcję grupy alkoholowej do węglika jak poprzednio.
Związki o wzorze 1 c można również wytworzyć (schemat 2) z pochodnych alkoholu propargilowego (15) przez redukcję grupy alkoholowej do węglika jak poprzednio. Pochodne alkoholu propargilowego (15) wytwarza się:
- albo przez działanie acetylenku boru (12) (wytworzonego in situ z fenyloacetylenku litu (11) i trifluorku boru w temperaturze -78°C w THF) z trzeciorzędowym benzamidem (13) w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF,
- albo przez działanie fenyloacetylenku litu (11) na pochodne aldehydowe (14).
Związki o wzorze 1 c można wytworzyć (schemat 3) ze związków o wzorze 2 przez działanie wodorku alkalicznego, takiego jak borowodorek sodu, w rozpuszczalniku alkoholowym (np. metanol). Związki o wzorze 2 wytwarza się przez ciąg reakcji, wychodząc ze związków hydroksybenzaldehydowych (16), zabezpieczając grupę fenolową przez działanie chlorku
187 406 chlorku 2-(trimetylosililo)etoksymetanu (SEMCI) (17), potem działając trimetylosililoacetylenkiem litu (18), odbezpieczając selektywnie grupę trimetylosililową wprowadzoną przez pochodną acetylenową, fluorkiem tetrabutyloamoniowym w THF i otrzymując alkohol propargilowy (19). Przez sprzęganie z pochodną chlorowcową (8), korzystnie jodową lub bromową w obecności katalizatora palladowego [np. chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(n)] w rozpuszczalniku, takim jak trietyloamina, otrzymuje się związek (20). Odszczepienie grupy zabezpieczającej (SEM) prowadzi się przy użyciu kwasu trifluorooctowego w chlorowanym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są również związki o wzorze 1 i 2, określone wyżejj jako środki lecznicze.
Związki te wykazują aktywność w teście różnicowania komórek (F9) potworniaka zarodkowego myszy (Cancer Research 43, str. 5268, 1983) i/lub w teście hamowania ornitynodekarboksylazy po indukcji przez TPA u myszy (Cancer Research 38, str. 793-801, 1978). Testy te ukazują aktywność związków odpowiednio w dziedzinach różnicowania i proliferacji komórek.
Związki te wykazują również parametry kinetyczne w dziedzinie farmacji bardzo korzystne w stosunku do innych syntetycznych związków typu retinoidów (czas półtrwania eliminacji i średni czas przebywania tych związków w organizmie są krótkie).
Związki o wzorze 1 lub 2 według wynalazku nadają się szczególnie dobrze w następujących dziedzinach leczenia:
1) do leczenia schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniami keratynizacji, polegającymi na różnicowaniu i proliferacji, a zwłaszcza do leczenia trądzika pospolitego, zaskórnikowego, wielopostaciowego, różowatego, trądzika grudkowotorbielowatego, skupionego, starczego, trądzika wtórnego, jak trądzik słoneczny, polekowy lub zawodowy,
2) do leczenia innych typów zaburzeń keratynizacji, zwłaszcza rybiej łuski, stanów podobnych do rybiej łuski, choroby Darriera, rogowacenia skóry dłoni i podeszew, rogowacenia białego i stanów podobnych do rogowacenia białego, liszaju skórnego lub śluzówkowego (ustnego),
3) do leczenia innych schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniami keratynizacji ze składnikiem zapalnym i/lub immunoalergicznym, a zwłaszcza wszystkich postaci łuszczycy, która bywa skórna, śluzówkowa lub paznokciowa, i nawet reumatyzmu łuszczycowego, lub też atopii skórnej, takiej jak egzema lub atopii oddechowej lub też przerostu dziąseł; można też stosować związki w pewnych stanach zapalnych, nie stanowiących zaburzeń keratynizacji,
4) do leczenia wszystkich proliferacji skórnych lub naskórkowych łagodnych lub złośliwych, które są pochodzenia wirusowego lub nie, takich jak brodawki pospolite, brodawki płaskie i dysplazja naskórka w postaci brodawki, brodawczaki ustne lub czerwone, oraz proliferacji, które mogą być wywołane przez ultrafiolet, zwłaszcza w wypadku nabłoniaka podstawnokomórkowego i kolczystokomórkowego,
5) do leczenia innych zaburzeń dermatologicznych, takich jak dermatozy pęcherzykowate i choroby kolagenowe,
6) do leczenia pewnych zaburzeń oftalmologicznych, zwłaszcza chorób rogówki (corneopathie),
7) do naprawiania skutków lub zwalczania starzenia skóry, wywołanego światłem lub upływem czasu albo do zmniejszania pigmentacji i nadmiernego rogowacenia popromiennego, lub każdej patologii związanej ze starzeniem wywołanym upływem czasu lub promieniowaniem,
8) do leczenia lub zapobiegania powstawaniu znamion atrofli naskórkowej i/lub skórnej wywołanej przez miejscowe lub układowe kortykosteroidy lub każdej innej postaci atrofii skórnej,
9) do zapobiegania lub leczenia zaburzeń bliznowacenia albo do zapobiegania lub leczenia rozstępów,
10) do zwalczania zaburzeń wydzielania łoju, takich jak nadmierny łojotok trądzikowy lub łojotok zwykły,
187 406
11) do leczenia albo zapobiegania stanom rakowym lub przedrakowym,
12) do leczenia stanów zapalnych, takich jak zapalenie stawu,
13) do leczenia każdego schorzenia ogólnego lub skórnego pochodzenia wirusowego, takiego jak zespół Kaposiego,
14) do zapobiegania lub leczenia łysienia,
15) do leczenia schorzeń dermatologicznych lub ogólnych ze składnikiem immunologicznym,
16) do leczenia schorzeń układu sercowo-naczyniowego, takich jak arterioskleroza lub nadciśnienie oraz cukrzyca niezależna od insuliny,
17) do leczenia schorzeń skóry, wywołanych wystawieniem na promieniowanie UV.
W dziedzinach lecznictwa wymienionych wyżej, związki według wynalazku można korzystnie stosować w połączeniu z innymi związkami typu retinoidów, z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze środkami przeciw wolnym rodnikom, a-hydroksy- lub a-ketokwasami albo ich pochodnymi, lub też z blokerami kanałów jonowych. Przez witaminy D lub ich pochodne rozumie się np. pochodne witaminy D2 lub D3, a szczególnie t,25-dihydrokszwitaminę D3. Przez środki przeciw wolnym rodnikom rozumie się np. a-tokoferol, dysmutazę ponadtlenkową, ubichinol, lub pewne czynniki chelatujące metale. Przez a-hydroksy- lub a-ketokwasy lub ich pochodne rozumie się np. kwas mlekowy, jabłkowy, cytrynowy, glikolowy, migdałowy, winowy, glicerynowy lub askorbinowy albo ich sole, amidy lub estry. Na koniec przez blokery kanałów jonowych rozumie się np. minoksydyl (2,4-diamino-6-piperzdynopirymidzno-3 tlenek) i jego pochodne.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są również kompozycje lecznicze, zawierające związek o wzorze 1 lub 2, taki jak określono poprzednio, jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych albo jedną z jego soli.
Według wynalazku nowa kompozycja farmaceutyczna do stosowania układowego lub miejscowego zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o wzorze 1 lub 2, jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych albo jedną z jego soli.
Podawanie związków według wynalazku można prowadzić drogą dojelitową, pozajelitową, zewnętrznie lub do oka.
Leki podawane drogą dojelitową, mogą występować w postaci tabletek, kapsułek, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulek, emulsji, miProPulnP lub nanokulek, albo pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, umożliwiającymi kontrolowane uwalnianie. Podawane drogą pozajelitową, kompozycje mogą występować w postaci roztworów lub zawiesin do wlewów lub wstrzyknięć.
Związki według wynalazku są generalnie podawane w dawce dziennej, wynoszącej od około 0,01 mg/kg do 100 mg/kg w stosunku do ciężaru ciała przy 1-3 podaniach.
Podawane zewnętrznie, kompozycje farmaceutyczne na osnowie związków według wynalazku, są przeznaczone zwłaszcza do leczenia skóry i śluzówek, mogą więc występować w postaci maści, kremów, mleczek, pomad, pudrów, nasączonych tamponów, roztworów, żeli, sprayów, lotionów lub zawiesin. Mogą one również występować w postaci mikrokulek lub nanokulek albo pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, albo plastrów polimerowych lub hydrozeli, pozwalających na kontrolowane uwalnianie. Takie kompozycje do stosowania zewnętrznego mogą poza tym występować w postaci bezwodnej, albo w postaci uwodnionej zależnie od wskazań klinicznych.
Podawane do oka, są to głównie krople do oczu.
Takie kompozycje do użytku zewnętrznego lub ocznego zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 lub 2, taki jak określono wyżej, albo jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych lub też jedną z jego soli, w stężeniu, wynoszącym korzystnie 0,001-5% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.
Związki o wzorze 1 lub 2 według wynalazku znajdują też zastosowanie w dziedzinie kosmetyki, w szczególności w higienie ciała i włosów, a zwłaszcza do pielęgnacji skóry ze skłonnością do trądzika, w celu odrastania włosów, przeciw ich wypadaniu, do zwalczania tłustego wyglądu skóry lub włosów, do ochrony przed szkodliwymi skutkami słońca lub do
187 406 pielęgnacji skóry fizjologicznie suchej, do zapobiegania i/lub zwalczania starzenia wywołanego przez światło lub upływ czasu.
W dziedzinie kosmetyki, związków według wynalazku można korzystnie używać w połączeniu z innymi związkami o aktywności typu retinoidu, z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze środkami przeciw wolnym rodnikom, α-hydroksy- lub α-ketokwasami lub ich pochodnymi, lub tez z blokerami kanałów jonowych, przy czym wszystkie te produkty są takie jak określono poprzednio.
Według wynalazku kompozycja kosmetyczna do stosowania miejscowego dla higieny ciała lub włosów, zawierająca substancję aktywną w kosmetycznie dopuszczalnym nośniku, charakteryzuje się tym, że jako substancję aktywną zawiera co najmniej jeden związek o wzorze 1 lub 2, taki jak określono poprzednio, albo jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych albo jedną z jego soli, przy czym taka kosmetyczna kompozycja może występować zwłaszcza w postaci kremu, mleczka, lotionu, żelu, mikrokulek lub nanokulek albo pęcherzyków lipidowych lub polimerowych, mydła lub szamponu.
Stężenie związku o wzorze 1 lub 2 w kompozycjach kosmetycznych według wynalazku korzystnie wynosi 0,001-3% wagowych w stosunku do całej kompozycji.
Kompozycje lecznicze i kosmetyczne według wynalazku mogą ponadto zawierać dodatki obojętne lub nawet aktywne aarmakodynamicznie albo kosmetycznie lub połączenia tych dodatków, a zwłaszcza: środki zwilżające, środki depigmentujące, takie jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kawowy lub kwas kojowy; zmiękczacze, środki nawadniające jak glicerol, PEG 400, tiamorfolinon i jego pochodne lub też mocznik; środki przeciwłojotokowe lub przeciwtrądzikowe,takie jak S-karboksymetylocysteina, S-benzylocysteamina, ich sole lub ich pochodne, albo nadtlenek benzoilu; antybiotyki jak erytromycyna i jej estry, neomycyna, klindamycyna i jej estry, tetracykliny; środki przeciwgrzybiczne, takie jak ketokonazol lub 4,5-polimetyleno-3-izotiazolidony; środki, sprzyjające odrastaniu włosów jak minoksydyl (2,4-diamino-6-piperydynopirymidyno-3-tlenek) i jego pochodne, diazoksyd (7-chloro-3metylo-1,2,4-benzotiadiazyno-1,1-ditlenek) i fenytoina (5,4-difenyloimidazolino-2,4-dion); niesteroidowe środki przeciwzapalne; karotenoidy, a zwłaszcza β-karoten; środki przeciwłuszczycowe, takie jak antralina i jej pochodne; i na koniec kwas eikoza-5,8,11,14-tetrainowy oraz eikoza-5,8,11-tryinowy, ich estry i amidy.
Kompozycje według wynalazku mogą również zawierać czynniki polepszające smak, konserwanty, takie jak estry kwasu p-hydroksybenzoesowego, stabilizatory, czynniki regulujące wilgotność, regulatory pH, modyfikatory ciśnienia osmotycznego, emulgatory, filtry UV-A i UV-B, przeciwutleniacze, takie jak α-tokoferol, butylohydroksyanizol lub butylohydroksytoluen.
Obecnie podaje się, jako objaśniające i bez żadnego charakteru ograniczającego, kilka przykładów otrzymywania aktywnych związków o wzorze 1 lub 2 według wynalazku oraz różne konkretne preparaty na osnowie tych związków. W tym co następuje lub co poprzedza, procentowości podano jako wagowe z wyjątkiem wzmianki przeciwnej.
Przykład 1
Kwas 4-[3-(3,5-di-tert-butylo-4-okso-2,5-cykloheksadien-1-ylideno)-1-propynylo]benzoesowy
a) 3,5-di-tert-butylo-4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)benzaldehyd
Do kolby wprowadzono 12,3 g (52 mmole) 3,5-di-tert-butylo-4-hydroksybenzaldehydu i 100 ml THF. Dodano kolejno 10 ml (58 mmoli) diizopropyloctyloaminy i 10,3 ml (58 mmoli) chlorku 2-trimetylosililoetoksymetanu i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez trzy godziny. Środowisko reakcyjne wylano do wody, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heksanu (3/97% objętościowo). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 15,6 g (82%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
b) a-Trimetylosililoetynylo-3,5-di-tert-butylo-4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)benzenometanol
187 406
Do kolby trójszyjnej wprowadzono 6,6 ml (46,5 mmola) trimetylosililoacetylenu i 50 ml THF. W temperaturze -78°C i przy przepływie azotu wkroplono roztwór 18,6 ml (46,5 mmola) n-butylolitu (2,5 M w heksanie) i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Roztwór ten wkroplono do roztworu 15,4 g (42,3 mmola) 3,5-di-tert-butylo-4-(2trimetylosililoetoksymetoksy)benzaldehydu w 50 ml THF w temperaturze -78°C. Środowisko reakcyjne pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, wylano je do wodnego roztworu chlorku amonu, ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną zdekantowano, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 18,5 g (95%) oczekiwanego alkoholu w postaci żółtego oleju.
c) a-Etynylo-3,5-di-tert-butylo-4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)benzenometanol
Do kolby wprowadzono 18,5 g (40 mmoli) a-trimetylosililoetynylo-3,5-di-tert-butylo-4(2-trimetylosililoetoksymetoksy)benzenometanolu w 50 ml THF i wkroplono 40 ml (40 mmoli) roztworu tfuorku tetrabutyloamoniowego (1,1 M w THF). w temperaturze pol<c^^ jowej przez jedną godzinę, wylano środowisko reakcyjne do wody, ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną zdekantowano, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heksanu (5/95 objętościowo). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 13,5 g (86%) a-etynylo-3,5-di-tert-butylo-4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)benzenometanolu w postaci bezbarwnego oleju.
d) 4- [ [3-Hyyrrksy-3 -[3,5 -di-tert-butylo-4-(2-trrmetylosililoetoksymetoksy)fenylo] -1 propynylo] benzoesan metylu
Do trójszyjnej kolby wprowadzono 6 g (15,4 mmola) α(etynylo-3,5(di-tert-butylO(4-(2( trimetylksililoetkksymetkksy)benzenkmetanolu, 4,1 g (15,4 mmola) 4-jodobenzkeyanu metylu i 50 ml trietyloaminy. Środowisko reakcyjne odgazowywano azotem przez 30 minut, po czym dodano kolejno 820 mg (1,2 mmola) chlorku bis(trifenylkfosfink)palladu(II) i 360 mg (1,9 mmola) jodku miedzi. Mieszano w temperaturze pokojowej przez cztery godziny, środowisko reakcyjne odparowano do sucha, do pozostałości dodano wodę i eter etylowy. Zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i heptanu (80/20 objętościowo). Otrzymano 6,7 g (84%) 4-[[3hydrkkyy(3-[3.5-di-tert-butylo-4-(2-trimetyłosililoetoksymetoksy)fenylo]-1[propynylo]benzoesanu metylu o temperaturze topnienia 91-2°C.
e) Kwas 4([[3-yydrkksy(3-[3,5-ri-tert[butylo-4((2-trimetylosililoetoksymetkksy).ίenyΊk](1-propyny-o] benzoesowy
Do kolby wprowadzono 2,4 g (4,6 mmola) poprzednio otrzymanego estru, 8,4 g (200 mmoli) wodorotlenku litu i 100 ml THF. Ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 18 godzin i środowisko reakcyjne odparowano do sucha. Do pozostałości dodano wody, zakwaszono do pH 1, ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną zdekantowano, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość roztarto z heptanem, przesączono i otrzymano 2,2 g (94%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 155-6°C.
f) Kwas 4-[3-(3,5(di-tert(butylO[4(kksO(2,5-cykloheksadien-1-ylidenk)-1(propynylk]( benzoesowy
Do kolby trójszyjnej wprowadzono 2,2 g (4,7 mmola) kwasu 4([[3-hyrroksy-3-[3,5[ri( tert(butylo-4-(2(trimetylksililoetkksymetkksy)fenylo]-1(propynylo]benzkeskwegk i 75 ml dichlorometanu. W temperaturze -78°C dodano 360 pl (4,7 mmola) kwasu trifluorokctowego i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Środowisko reakcyjne wylano do wody, ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną zdekantowano, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość roztarto z heptanem, odsączono i wysuszono. Otrzymano 1,6 g (90%) kwasu 4-[3((3,5-ri[tert(butylo-4-kksO(2,5-cykloheksadien-1-ylireno)(
1-propynylk]benzkesowego o temperaturze topnienia 216-8°C.
187 406
Przykład 2
Kwas 4-[3-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenyl)-1-propynylo]benzoesowy
Do trójszyjnej kolby wprowadzono 756 mg (2 mmole) kwasu 4-[3-(3,5-di-tert-butylo-4okso-2,5-cykloheksadien-1-ylideno)-1-propynylo]benzoesowego i 50 ml mieszaniny (50/50) THF i metanolu. W temperaturze 0°C dodano 152 mg (4 mmole) borowodorku sodu i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Środowisko reakcyjne wylano do wody, ekstrahowano eterem etylowym, fazę organiczną zdekantowano, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość roztarto z heptanem w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, odsączono i wysuszono. Otrzymano 510 mg (64%) kwasu 4-[3-(3,5-ditert-butylo-4-hydroksyfenyl)-1.-propynylo]benzoesowego o temperaturze topnienia 198-9°C.
Przykład 3
Kwas 2-hy<^^oks^-^-4-[3-(3,5-di-tert-bŁityl<^^-4-<^l^.so^-^,,^^(^;yl^lco^i^l^^£^di^i^-1-ylideno)-1-propynylo] benzoesowy
a) 2-Hydroksy-4-[[3-hydroksy-3-[3,5-di-tert-butylo-4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)fenylo] -1 - pro py nyi o] benzoesan metyj u
Analogicznie jak w przykładzie 1d, przez reakcję 6,7 g (17,3 mmola) a-etynylo-3,5-ditert-butylo-4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)benzenometanolu z 4,8 g (17,3 mmola) 2-hydroksy-4-jodobenzoesanu metylu otrzymano 8,5 g (91%) oczekiwanego estru w postaci żółtego oleju.
b) Kwas 2-hydroksy-4- [ [3-hydroksy-3-[3,5-di-tert-butylo-4-(2-trimetylosililoetoksymetoksy)fenyloj-1-propynylojbenzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1e, wychodząc z 8,4 g (15,5 mmola) 2-hydroksy-4-[[3hydroks;y^i^^[[^,i^^(^ii^t^t^rr^l^ut^t^l<^^^‘^^(^2-'tri:met;^^o;^i^^il<^^te tok s y^»^i^oks;y)lFei^^^lo]^1-propynylo]benzoesanu metylu otrzymano 7,4 g (91%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 146-7°C.
c) Kwas 2-hydroksy-4-[3-(3,5-di-tert-bu:t^]^i^^'^'^<^l^!^(^^-2,:^^(^;^]^]^(^^<^]^:^:^<^:^^:n-1-ylide;no)-1propynylo] benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1f, wychodząc z 2,6 g (5 mmoli) kwasu 2-hydroksy-4f[3-hydroksy-3-[3,5-dittert-butyIo-4-(2trπmetyIosliiIoeIoktymeIokty)fenyk]] -1 -proyyyy lo ] benzoesowego otrzymano 1,7 g (89%) kwasu 2-hydroksy-4-[3-(3,5-di-tertlbutylOl4-oksOl2,5cyklrheksadien---ylideno)-1lprooynylr]beyzoesowegr o temperaturze topnienia 203°C z rozkładem.
Przykład 4
Kwas 2lhydroksy-4-[3-(3,5-diltertlbutylr-4-hydroksyfenyl)-1-prooyyylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 2, wychodząc z 1 g (2,6 mmola) kwasu 2lhydroksyl4l [3-(3,5-di-tert-butykr-4-okso-2,5-cykloheksadien--lylideno)--lOrooynylo]beyzoesowegn otrzymano 510 mg (51%) kwasu 2lhydroksy-4-[3-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroksyfenyl)--Orooynylo]beyzoesowego o temperaturze topnienia 205-6°C.
Przykład 5
Kwas 4l[3-(5,6,7,8ltetrahydrrl5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)--lpropyyylo]beyzoesowy
a) 4-Trimetylosililoetyyylobeyzoesay metylu
Do trójszyjnej kolby, przy przepływie azotu, wprowadzono 21,5 g (0,1 mola) 4lbrrmobenzresayu metylu, 300 ml trietyloaminy oraz mieszaninę 200 mg octanu palladu i 400 mg ^feny^i^my. Następnie dodano 20 g (0,20 mola) trimetylosililoacetylenu, ogrzano stopniowo do temperatury 90°C w ciągu 1 godziny i pozostawiono w tej temperaturze przez 5 godzin. Środowisko reakcyjne ochłodzono, odsączono sól i odparowano. Do pozostałości dodano 200 ml kwasu chlorowodorowego (5%) i 400 ml eteru etylowego. Zdekantowano fazę eterową, przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując dichlorometan jako eluent. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 23 g (100%) oczekiwanej pochodnej w postaci bezbarwnego oleju.
b) 4l[3lOkso-3-(5,6,7,8-tetrahydrr-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-oropyyylo]benzoesan metylu
Do kolby wprowadzono 8,4 g (36 mmoli) chlorku 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8l tetrametylr-2-yaftrilu, 6,9 g (29,7 mmoli) 4ltrimetylosililoetyyylobeyzresayu metylu i 100 ml
187 406 dichlorometanu. W temperaturze 0°C dodano małymi porcjami 16,8 g (125 mmoli) AlCF i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 8 godzin. Środowisko reakcyjne wylano do lodu, ekstrahowano dichlorometanem, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i heksanu (50/50% objętościowo). Otrzymano 6,8 g (61%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 113-4°C.
c) 4-[3-Hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesan metylu
Do kolby wprowadzono 4,7 g (125 mmoli) produktu otrzymanego poprzednio i 100 ml metanolu. Chłodząc do temperatury 0°C dodano kolejno 5,7 g (150 mmoli) CeCl3-7H2O i 530 mg (125 mmoli) borowodorku sodu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Środowisko reakcyjne wylano do mieszaniny woda-eter etylowy, zdekantowano fazę organiczną, przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość roztarto z 100 ml heksanu, odsączono i wysuszono. Otrzymano 4 g (85%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 142-3°C.
d) Kwas 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo] benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1e, wychodząc z 1,7 g (4,5 mmola) poprzednio wytworzonego estru otrzymano 1,3 g (79%) kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesowego o temperaturze topnienia 146-7°C.
e) Kwas 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesowy
Do trójszyjnej kolby, przy przepływie azotu, wprowadzono 2,1 ml (8,1 mmola) BF 3-Et2O (48%) i 50 ml dichlorometanu. W temperaturze -20°C dodano 2,6 ml (16,2 mmola) trietylosilanu, a potem roztwór 1 g (2,7 mmola) kwasu 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesowego w 30 ml dichlorometanu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Środowisko reakcyjne wylano do wody, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując dichlorometan jako eluent. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 780 mg (82%) kwasu 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesowego o temperaturze topnienia 167-8°C.
Przykład 6
2-Hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrianetylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesan metylu
a) a-Trimetylosililoetynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafialeno)metanol
Do kolby trójszyjnej wprowadzono 17,13 ml (0,121 mola) trimetylosililoacetylenu i 100 ml
THF. W temperaturze -78°C przy przepływie azotu wkroplono roztwór 48,5 ml (0,121 mola) n-butylolitu (2,5 M w heksanie) i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Roztwór ten wkroplono do roztworu 23,8 g (0,11 mola) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2naftalenokarboksyaldehydu w 100 ml THF w temperaturze -78°C. Środowisko reakcyjne pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, wylano do wodnego roztworu chlorku amonu, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i heksanu (50/50% objętościowo). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 29,9 g (86%) oczekiwanego alkoholu w postaci żółtego oleju.
b) a-Etynylo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanol
Do kolby wprowadzono 29,9 g (95,2 mmola) a-trimetylosililoetynylo-(5,6,7,8tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaleno)metanolu w 100 ml THF i wkroplono 103,8 ml (114,2 mmola) roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (1,1 M w THF). Mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę, środowisko reakcyjne wylano do wody, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie
187 406 z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heksanu (1/4 objętościowo). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 18,1 g (79%) a-etynylo-(5,6,7,8-tetrahydro5.5.8.8- tetrametylo-2-naftateno)metanrlu o temperaturze topnienia 56-7°C.
c) 2-Hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1propynylo] benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 1d, przez reakcję 10,3 g (42,5 mmola) a-etynylo(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftaIenr)metanrIu z 11,8 g (42,5 mmola) 2-hydroksy-^-jodobenzoesanu metylu, otrzymano 13,6 g (82%) oczekiwanego estru metylowego o temperaturze topnienia 92-3 °C.
d) 2-Hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5.5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]bemzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 5e, wychodząc z 1 g (2,6 mmola) poprzednio wytworzonego estru metylowego, otrzymano 210 mg (22%) 2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro5.5.8.8- tetrametylo-2-naftylo)-1-propyeyIo]benzoesaeu metylu o temperaturze topnienia 75-7°C.
Przykład 7
Kwas 2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydrr-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propyeyIo]benzoesowy
a) Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8 -tetrametylr-2-naftylr)1 -propynylo]benzresrwy
Jak w przykładzie 1e, wychodząc z 8,5 g (21,6 mmola) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3(5,6,7,8-tetr:ahy<iro-5,5,8,8--etriunetylo-2-naftylo)- 1 -propyeylo']beezresanu metylu, otrzymano 7,8 g (95%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 203°C z rozkładem.
b) Kwas 2-hydroksy-4-[3-(5,6.7,8-tetrahydro-(,(,8,8-tetrametylo-2-naίΐykl)-1-propynylo] benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 5e, wychodząc z 1 g (2,6 mmola) kwasu 2-hydroksy-4[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naffylo)-1-propyeylr]benzresrwegr, otrzymano 820 mg (86%) kwasu 2-hydrrksy-4-[3-((,6,7,8-tetrahydrr-(,5,8,8-tetrametyIr-2naftylo)-1-propyeylo]benzoesowegr o temperaturze topnienia 178-80°C.
Przykład 8
Kwas 2-hydroksy-4-[3-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylr-2-naftylo)-1propyeylr]beezresrwy
a) 3-Metrksyetrksymetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,(,8,8-tetrametylr-2-bromoeaftaIee
Do kolby trój szyjnej przy przepływie azotu wprowadzono 720 mg (24 mmole) wodorku sodu (80% w oleju) i 50 ml DMF. Wkroplono roztwór 5,7 g (20 mmoli) 3-bromr-(,6,7,8tetrahydrr-5,5,8,8-tetrametylr-2-eafitolu rozpuszczonego w 75 ml DMF i mieszano do zaprzestania wydzielania gazu. W temperaturze 0°C dodano następnie 6,8 ml (59,3 mmola) chlorku metoksyetoksymetami i mieszano przez cztery godziny. Środowisko reakcyjne wylano do wody, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 16,6 g (91%) oczekiwanego produktu w postaci oleju.
b) 3-Metoksyetoksymetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-eaftyIokarboksyaldehyd
Do kolby trój szyjnej wprowadzono przy przepływie azotu, 16,3 g (44 mmole) 3-metoksyetrksymetoksy-5,6,7,8--etrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-bromonaftaleeu i 50 ml THF. W temperaturze -78°C w^oplono 19,3 ml n-butylolitu (2,5 M w heksanie) i mieszano przez 30 minut, po czym dodano 3,7 ml (48,4 mmola) DMF i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Środowisko reakcyjne wylano do wodnego roztworu chlorku amonu, ekstrahowano eterem etylowym, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 13,9 g (100%) oczekiwanego aldehydu w postaci oleju.
c) α-Trimeΐylosilikretynykr-(3-metoksyetrksymetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-(,5,8,8-tetrametylo-2-eaftaIeeo)metaeoI
Analogicznie jak w przykładzie 1b, przez reakcję 13,5 g (42,1 mmola) 3-metoksyetoksymetoksy-5.6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-eaftylokarboksyaldehydu z 7,1 ml (50,6 mmola) trimetylosililoacetylenu, otrzymano 17,5 g (100%) oczekiwanego alkoholu w postaci żółtego oleju.
187 406
d) α(EtynylO((3(metoksyetkSsymetoSsy(5,6,7,8-tetrahydr-(5,5,8,8-tetrametylo-2-nafta( leno)metanol
Analogicznie jak w przykładzie 1c, wychodząc z 17 g (40,6 mmola) a-trimetylosililoetynylk((3(metkksyetkks-TOetoksy-5,6,7,8-tetrahydrO(5,5,8,8-tetrametylO(2-naftaleno)metanklu, otrzymano 12,4 g (88 %) α-etynylO((3(metoksyetoksymetkksy-5,6,7,8( tetrahydro(5,5,8,8-tetrametylk(2-naftalenk)metanolu w postaci oleju.
e) 2-Hydrokyy(4([3(hydrΌksy(3-metkSsyetoksymetoSsy-5,6,7,8-tetrahydr-(5,5,8,8(tetra( metyto-2-naftylo)-1-propynylo]benzkesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 1d, przez reakcję 7,1 g (20,5 mmola) α(etynylo-(3( metoSyyetoSsymetkkyy(5,6,7,8-tetrahydrk-5,5,8,8-tetrametylO(2(naftaleno)metanolu z 5,7 g (20,5 mmola) 2-hydrkkyy(4-jkdobenzoesanu metylu, otrzymano 9,6 g (94%) estru metylowego w postaci oleju.
f) Kwas 2(hydr-kyy-4-[3-hydrkSsy(3((3-metkksyet-kyymet-Ssy-5,6.7,8-tetrahydrO(
5,5,8,8 -tetrametylo^ (naftylk)-1 - poo pynyo o] benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1e, wychodząc z 9 g (21,6 mmola) poprzednio wytworzonego estru metylowego, otrzymano 7,8 g (89%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 106-8°^
g) Kwas 2-hydrkksy(4([3-(3[hydroSsy-5.6,7,8-tetrahydrO(5,5,8,8-tetrametyl-[2-naftylo)( 1 ^p^r^oJ9-r^-ιlo] benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 5e, wychodząc z 1,7 g (3,5 mmola) kwasu 2-hyrroksy4([3-hydroksy-3-(3(metoksyetoksymetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2(naftylk)1-prkpynylo]benzoeskwegk, otrzymano 670 mg (50%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 216-7°C.
Przykład 9
2-Hydrkksy-4-[3((5,6,7,8-tetrahyrrk-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1(propynylo]benzenometanol
Do kolby trójszyjnej przy przepływie azotu wprowadzono 760 mg 92,2 mmola) 2Ε-droksy-4-[3-(5,6,7,8-tetra.hydro-5,5,8,8-tetrametylk(2-naftylo)-1 -propynyło]benzkesanu metylu i 20 ml toluenu, w temperaturze -78°C dodano 4,4,ml wodorku diizobutyloglinu (1 M w toluenie) i pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Wprowadzono kolejno 9 ml metanolu, potem 9 ml kwasu chlorowodorowego (1N). Środowisko reakcyjne wylano do mieszaniny octan etylu-woda, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heptanu (50/50% objętościowo). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 200 mg (30%) oczekiwanego alkoholu o temperaturze topnienia 94-5°C.
Przykład 10
2(Hydrokyy-4-[3-(5,6,7,8(tetra.hyrro(5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)[1(propynylo]benzO( esan rietanolkaminy
Do kolby wprowadzono 100 mg (2,76 mmola) kwasu 2(hydrokyy-4-[3-(5,6,7,8( tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylk)-1-propynylo]benzoeskwego, 5 ml metanolu i dodano 29 mg (2,76 mmola) dietankloaminy. Mieszano w ciągu jednej godziny, odparowano do sucha środowisko reakcyjne, roztarto otrzymaną pozostałość z mieszaniną heptanu i eteru etylowego (50/50). Ciało stałe odsączono i wysuszono. Otrzymano 100 mg (78%) soli dietanoloaminy o temperaturze topnienia 100-5°^
Przykład 11
2(Hydroksy-4-[3((5,6,7,8(tetrahyrro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylk]benzO( esan litu
Analogicznie jak w przykładzie 10, przez reakcję 200 mg (5,5 mmola) kwasu 2-hydroksy-4-[3((5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylk-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesowegk z 23 mg (5,5 mmola) uwkrniknegk wodorotlenku litu, otrzymano 150 mg (74%) oczekiwanej soli litu o temperaturze topnienia 225-9°C.
Przykład 12
Kwas 4[[3[(5,6,7.8-tetrahyrro-5,5,8,8[tetrametylk[2[naftyl-)-2[propynylo]benz.oeskwy
187 406
Analogicznie jak w przykładzie 5e, wychodząc z 1,66 g (4,6 mmola) kwasu 4-[1hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrałlydro-5,5,8,8-tetramntylo-2-naftylo)-2-propyeylo]bnezonsowngo (wytworzonego w przykładzie 10b opisu patentowego EP 0 661 258) otrzymano 310 mg (19,5%) kwasu 4-[3-(5,6,7,8-tntrahydro-5,5,8,8-tetrαmetylo-2-naftylo)-2-propynylo]benzoesowego o temperaturze topnienia 159-60°C.
Przykład 13
Kwas 2-hzdroksy-4-[3-(4,4-dimetylotiochromae-6-ylo)-1 -propynylo]beezonsoez
Analogicznie jak w przykładzie 5e, wychodząc z 750 mg (2 mmole) kwasu 2-hydroksy4-[0-hydroPsy-o-(4,4-dimetyloΐiochroman-6-ylo)-1 -propyeylo]beezoesowngo (wytworzonego w przykładzie 19 opisu patentowego EP 0 6Ó1 258), otrzymano po chromatografii na kolumnie z krzemionką, z mieszaniną dichlorometanu i metanolu (80/20) jako eluentem, 340 mg (28%) kwasu 2-hydroPsy-4-[3-(4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)-1-propznylo]bnezonsowngo o temperaturze tempiema ln5-6θei.
Przykład 14
Kwas 2-hzdroksy-4-[3-(8,8-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1-propynylo]bnnzoesowy
a) 2-Hydroksy-4-[3-okso-3-(8,8-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1-propyeylo]benzoesan metylu
Do kolby wprowadzono 12 g (54 mmole) chlorku g^-dimetylo^ój^-tetrahydro^eaftoila, 14,7 g (59 mmoli) 2-hydroksy-4-trimntylosiliioetynzlobenzoesaea metylu (wytworzonego w przykładzie 5a opisu patentowego EP 0 661 258) i 200 ml dichlorometanu. W temperaturze 0°C dodano małymi porcjami 21,6 g (162 mmole) AlCb i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 8 godzin. Środowisko reakcyjne wylano do lodu, ekstrahowano dichlorometanem, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i heksanu (50/50). Otrzymano 12,5 g (64%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 114-6°C.
b) 2-Hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(8,8-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1-propyeylojbenzoesan metylu
Do kolby wprowadzono 7,95 g (22 mmole) 2-hzdroPsy-4-[3-oPso-3-(8,8-dimntzlo5.6.7.8- tntrαhydro-2-naftylo)-1-propynylo]beezonsanu metylu, 150 ml THF i 20 ml metanolu. Dodano małymi porcjami 660 mg (17,4 mmola) borowodorku sodu i mieszano w temperaturze pokojowej przez dwie godziny. Środowisko reakcyjne wylano do wody z lodem, zobojętniono kwasem chlorowodorowym, ekstrahowano octanem etylu, zdekantowano fazę organiczną, przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę heptanu i octanu etylu (80/20). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 3,8 g (47,5%) oczekiwanego produktu w postaci oleju.
c) 2-Hz'dΓoksy-4-[3-(8,8-dirzetylo-5,6,7,8-tetrahzdro-2-naftylo)-1-propznylo]bnezonsae metylu
Analogicznie jak w przykładzie 5e, wychodząc z 4 g (11 mmoli) poprzednio wytworzonego estru metylowego, otrzymano 1,13 g (29,5%) 2-hydroksy-4-[3-(8,8-dimntzlo-5,6,7,8tetrahydro-2-eαfΐtylo)-1-propyeylo]benzoesanu metylu w postaci oleju barwy pomarańczowej.
d) Kwas 2-hydroPsz-4-[3-(8,8-dimntylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1-propyeylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1e, wychodząc z 1 g (2,9 mmola) wytworzonego poprzednio estru metylowego, otrzymano 370 mg (39%) kwasu 2-hydroksy-4-[3-(8,8-dimetzlo5.6.7.8- tntrαhydro-2-naftylo)-1-propznylo]beezonsowngo o temperaturze topnienia 185-7°C.
Przykład 15
Kwas 2-hzdΓoPsy-4-[3-(5,5-dimetylo-5,6,7,8-tetrahzdro-2-naftylo)-1-propynzlo]benzoesowy
a) 2-Hydrokzyr0-[3-okso-3-(5,5-dimetdlz-5,6,7,5-te7r8hydra-Z-n3ftylo)-lzpropynylo]i benzoesan metylu
187 406
Analogicznie jak w przykładzie 14a, przez reakcję 4,7 g (21 mmoli) chlorku 5,5dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoilu z 5,7 g (22,8 mmola) 2-hydroksy-4-trimetylosililoetynylobenzoesanu metylu (wytworzonego jak w przykładzie 5a opisu patentowego Ep 0 661 258), otrzymano 5,14 g (68,5%) oczekiwanego estru metylowego o temperaturze topnienia 89-90°C.
b) 2-Hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,5-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 14b, wychodząc z 2,4 g (6,6 mmola) 2-hydroksy-4-[3okso-3-(5,5-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesanu metylu, otrzymano 1,6 g (67%) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,5-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1propynylo]benzoesanu metylu w postaci oleju barwy pomarańczowej.
c) Kwas 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,5-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 1e, wychodząc z 1,61 g (4,4 mmola) wytworzonego poprzednio estru metylowego, otrzymano 1,2 g (77,4%) oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 141-2°C.
d) Kwas 2-hydroksy-4-[3-(5,5-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 5e, wychodząc z 580 mg (1,65 mmola) kwasu 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,5-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesowego, otrzymano 470 mg (85%) kwasu 2-hydroksy-4-[3-(5,5-dimetylo-5,6,7,8 tetrahydro-2naftylo)-1-propynylo]benzoesowego o temperaturze topnienia 152-3°C.
Przykład 16
4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafylo)-1-propynylo]benzoesan etylu
a) Metoksyallen
Do kolby trójszyjnej w atmosferze argonu wprowadzono 210 ml (2,5 mola) eteru metylowo-propargilowego i 12 g (0,11 mola) tert-butylanu potasu. Ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez trzy godziny, po czym oddestylowano środowisko reakcyjne pod ciśnieniem atmosferycznym i odebrano frakcję, destylującą w temperaturze 51°C. Otrzymano 153,5 g (88 %) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
b) 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-i^i^:Pt^^^<3)-1-propyn
Do reaktora o objętości czterech litrów przy przepływie azotu wprowadzono 20 g (0,82 mola) magnezu aktywowanego 0,1 ml dibromoetanu. Wkroplono roztwór 200 g (0,75 mola)
2- bromo-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylonaftalenu tak, aby utrzymać temperaturę wrzenia wobec powrotu skroplin THF i mieszano w temperaturze 50°C przez dwie godziny. Następnie ochłodzono środowisko reakcyjne do temperatury -5°C, dodano 1,2 g (8,2 mmola) CuBr i wkroplono roztwór 58 g (0,82 mola) metoksyallenu w 100 ml THF. Mieszano przez jedną godzinę w temperaturze -5°C, po czym pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i mieszano przez dwie godziny. Środowisko reakcyjne wylano do nasyconego roztworu chlorku amonu, ekstrahowano octanem etylu, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymany olej destylowano przy 0,02 mm Hg i odebrano frakcję, odchodzącą w temperaturze 95-100°C. Otrzymano 79 g (47%) oczekiwanego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
c) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesan etylu
Do trójszyjnej kolby przy przepływie azotu wprowadzono 7,4 g (32,7 mmola)
3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynu, 8,2 g (29,7 mmola) jodobenzoesanu etylu i 50 ml trietyloaminy. Środowisko reakcyjne odgazowano przez barbotowanie azotem i wprowadzono 360 mg (0,5 mmola) chlorku bis(triaenyloaosfino)palladu(Π), 130 mg jodku miedzi i mieszano w temperaturze pokojowej przez osiem godzin. Środowisko reakcyjne odparowano do sucha, dodano do niego octan etylu i kwas chlorowodorowy (1N), zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę heptanu i octanu etylu (70/30). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano ciało
187 406 stałe, które roztarto z heptanem, odsączono i wysuszono. Otrzymano 9,3 g (84%- oczekiwanego estru etylowego o temperaturze topnienia 59-60°C.
Przykład 17
4t[3t(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8ttetrametylo-2-naftylo)--tpropyaylo]beaz:amid a- Kwas 4t[3t(5,6,7,8(tetrahydro(5,5,8,8ttetrametylo-2tnaftylo)--tpropy^aylo]beazo( esowy
Analogicznie jak w przykładzie 16c, przez reakcję 8 g (35,3 mmola- 3((5,6,7,8( tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)--tpropynu z 8 g (32,1 mmola- kwasu 4tjodo( benzoesowego, otrzymano 10,4 g (94%- oczekiwanego kwasu o temperaturze topnienia 167-8°C.
b- Chlorek 4t[3t(5,6,7,8(terrahydrOt5,5,8,8(tetrametylo-2-natitylo)-1 -propynylo]benzoilu
Do kolby przy przepływie azotu wprowadzono 2,9 g (8,3 mmola- kwasu 4t[3((5,6,7,8( tetrahydro-5,5,8,8-tetπanetylo-2-naftylo)--tpropyaylo]beazoesowego, 100 ml dichlorometanu i wkroplono 2,4 ml (12,1 mmola- dicykloheksyloaminy. Mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę, wkroplono 1,2 ml (11,7 mmola- chlorku tionylu i mieszano przez jedną godzinę. Środowisko reakcyjne odparowano do sucha, dodano eter etylowy, odsączono sól dicySloheSsyloamiay i odparowano. Otrzymano 3 g (100%- surowego chlorku kwasowego, który użyto jako taki w dalszym ciągu syntezy.
c- 4t[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)--(propyaylo]beazamid
Do kolby wprowadzono 3 g (8,3 mmola- chlorku kwasowego wytworzonego poprzednio, rozpuszczonego w 100 ml THE, dodano 1 ml (9,1 mmola- wody amoniakalnej (32%i mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Środowisko reakcyjne wylano do wody, ekstrahowano dichlorometanem, zdekantowano fazę organiczną, przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymane ciało stałe roztarto z heptanem, odsączono i wysuszono. Otrzymano 2,5 g (87%- 4([3t(5,6,7,8(tetrahydrot5,5,8,8ttetramerylO( 2taaftylo)--tpropynylo]benzamidu o temperaturze topnienia 207-8°^
Przykład 18
Ntetylo-4-[3-(5.6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-ltetrametylo-2-naftylo)--(propyaylo]beazamid
Analogicznie jak w przykładzie 17b, przez reakcję 3 g (8,3 mmola- chlorku 4J3(5,6,7,8(tetrahy<dlΌ-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1tpropynylo]beazoilu z 650 pi (10 mmolietyloaminy (70%-, otrzymano 1,84 g (59,4%- oczekiwanego etyloamidu o temperaturze topnienia 128-9°C.
Przykład 19
Morfolid kwasu 4t[3((5,6,7,8(rerrahydrot5,5,8,8ttetrametylo-2tnaftylo)--tpropynyio]( benzoesowego
Analogicznie jak w przykładzie 17b, przez reakcję 1,25 g (3,4 mmola- chlorku 4^3(5,6,7,8(tetrahydro-5,5.8,8-tetrametylo-2-naίtylo)--tpropyaylo]beazoilu z 320 pl (3,8 mmolamorfoliny, otrzymano 430 mg (31%- morfolidu kwasu 4([3((5,6,7,8-terrahydrO(5,5,8,8tetrametylo-2-aafte-lo)--tpropynylo]benzoesowego o temperaturze topnienia 98-9°C.
Przykład 20
N((4thydroksyfenylo)-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)--tpropy( nylojbenzamid
Analogicznie jak w przykładzie 17b, przez reakcję 3 g (8,3 mmola- chlorku 443(5,6,7,8ttetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)--(propynylo]beazoiiu z 1 g (9,2 mmola^-aminofenolu, otrzymano 1,94 g (54%- N((4thydroksyfenylo-t4t[3t(5,6,7,8ttetrahydrot
5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)--tpropynylo]benzamidu o temperaturze topnienia 159-60°C.
Przykład 21
4t[3t(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1tpropyayio]beazeaometanoi
Analogicznie jak w przykładzie 16c, przez reakcję 3,67 g (16,2 mmola- 3((5,6,7,8t t(ttrahydro-5,5.8,8-teΐrametylo-2-naftylo)--tpropyau z 3,45 g (14,8 mmola- 4tjodot beazeaometaaoiu, otrzymano 4,9 g (100%- 4t[3((5,6,7,8ttetrahydrot5,5,8,8ttetrametylot2t aaftylo)--tpropyaylo]benzeaometaaolu w postaci lepkiego oleju barwy pomarańczowej.
NMR 1H (CDCl3, 250 MHz- 1,27 (6H, s-, 1,29 (6H, s-, 1,68 (4H, s-, 3,77 (2H, s-, 4,67 (2H, d-, 7,17 (1H Ar,dd-, 7,27 (2H Ar,d-, 7,30 (2H Ar,d-, 7,42 (2H Ar,c-.
187 406
Przykład 22
4([3((5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-)erran)e-y-o-2-naftylo)-1(propynylo]ben.zalrehyd
Do kolby wprowadzono 1,3 g (4 mmole) 4([3-(5,6,7,8(tetrahyrrk(5,5,8,8(tetrametylO(2[ naftylcl)-1-prkpynylk]benzenkmetanolU] 20 ml dichlorometanu i dodimo 3,4 g (39,2 mmola) tlenku manganu. Mieszano w temperaturze pokojowej przez osiem godzin, dodano do środowiska reakcyjnego siarczan magnezu, przesączono i odparowano przesącz. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z krzemionką, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heptanu (10/90). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 930 mg (29,5%) 4-[3((5,6,7,8-tetrahyrrk-5,5,8,8(tetrametylo-2-naftylo)-1-prkpynylk]benzaldehydu w postaci żółtego oleju.
NMR 1H (CDCh, 250 MHz) 1,28 (6H, s) 1,30 (6H, s), 1,69 (4H, s), 3,81 (2H, s), 7,20 (1H Ar,dd), 7,31 (2H Ar,c), 7,59 (2H Ar,d), 7,80 (2H Ar,d), 9,99 (11H, s).
Przykład 23
4-[3-(5,6,7,8-TetrahydrO(5,5,8,8-tetrametylk-2-naftylo)-1-prkpynylo]fenol
Analogicznie jak w przykładzie 16c, przez reakcję 1,13 g (5 mmoli) 3-(5,6,7,8tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylk-2(naftylk)[1[propynu z 1 g (4,5 mmola) 4-jorofenklu, otrzymano 1,28 g (88%) 4-[3((5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetΓametylo-2-naftylo)-1-propynylo]fenolu w postaci lepkiego oleju barwy różowopomarańczowej.
NMR 1H (CDCh, 250 MHz) 1,27 (6 H, s), 1,29 (6 H, s), 1,68 (4H, s), 3,75 (2H, s), 5,05 (1H, s), 6,76 (2H, d), 7,20 (1H Ar,dd), 7,25 (1H, d), 7,31 (3H Ar,c).
Przykład 24
4-[3-(5,6,7,8(Tetrahyrrk-5,5,8,8(tetrametylo-2[naftylo)-1-propynylo]toluen
Analogicznie jak w przykładzie 16c, przez reakcję 1,62 g (7,15 mmola) 3-(5,6,7,8tetrahyrro(5,5,8,8-tetrametylo(2(naftylk)-1-propynu z 1,42 g (6,5 mmola) 4-jodktkluenu, otrzymano 1,29 g (63%) 4-[3((5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-prkpynylo]toluenu w postaci żółtawego oleju.
NMR 1H (CDCh, 250 MHz) 1,27 (6 H, s), 1,29 (6H, s), 1,69 (4H, s), 2,33 (3H, s), 3,81 (2H, s), 7,20 (1H Ar,dd), 7,31 (2H Ar,c), 7,59 (2H Ar,d), 7,80 (2H Ar,d).
Przykład 25
4^3-(5,6,7,8-T etrahydro^^^ Atetrametylo^-naftylo)-1 -propynylo^enzoesan teksy lu
Do kolby wprowadzono 2 g (5,8 mmola) kwasu 4-[3-(5,6,7,8(tetrahydrk-5,5,8,8( tetrametylo-2-naftylo)-1-prop-mylo] benzoesowego, 30 mil DMF. 2 krople 15-crc)wn-5 i 2 g (23,8 mmola) kwaśnego węglanu sodu. Dodano 3,1 ml (20,8 mmola) 1-jodoheksanu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Środowisko reakcyjne wylano do wody, ekstrahowano octanem etylu, zdekantkwano fazę organiczną, przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 2 g (80%) oczekiwanego estru heksylowego w postaci oleju barwy lekko czerwonej.
NMR 1H (CDCh, 250 MHz) 0,9 (3H, t), 1,27 (6H, s), 1,29 (6H, s), 1,34 (6H, c), 1,66 (4H, s), 1,72 (2H, m), 3,81 (2H, s), 4,30 (2H, t), 7,20 (1H Ar,dd), 7,31 (2H Ar,c), 7,50 (2H Ar,d), 7,95 (2H Ar,d).
Przykład 26
N-hydrkksy-2-hydroksy(4-[3-(5,6,7,8-tetrahydΓk-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-prkpy[ nylo]benzamir
a) N-hydrkksy[2-hydrkkyy-4(jodobenzamid
Do trójszyjnej kolby przy przepływie azotu wprowadzono 23,3 g (84 mmole) 2-hyrrkksy-4-jodobenzoesanu metylu i 360 ml roztworu wodorotlenku sodu (1N). Dodano 8 g (113 mmoli) chlorowodorku hyrrkksylaminy i mieszano w temperaturze pokojowej dwie godziny. Doprowadzono pH środowiska reakcyjnego do 7-8 za pomocą, stężonego kwasu chlorowodorowego i odsączono ciało stałe. Rozpuszczono ciało stałe w octanie etylu, przemyto wodą, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymane ciało stałe roztarto z heptanem, odsączono i wysuszono. Otrzymano 17,6 g (71,5%) oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 195-6°C.
b) N[hydroksy-2-hydroSyy-4-[3[(5,6,7,8-tetrahydrk-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)[1[prkpynylk]benzamir
187 406
Analogicznie jak w przykładzie 16c, przez reakcję 4 g (17,7 mmola) 3-(5,6,7,8tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyIo)-1-propynu z 4,1 g (14,7 mmola) N-hydroksy-2hydroksy-4-jodobenzamidu, otrzymano 550 mg (10%) N-hydroksy-2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8tetrahydro-5,5,8,8-teńrametylo-2-nafitylo)-1-propynylo]benzamidu o temperaturze topnienia 119-20°C.
Przykład 27
Kwas 2jmetylo-4-[3j(5,6 J^-tetrahydn^^^ ,8-tetrametylOj2jnaftylo)-1-propynylo]benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 16c, przez reakcję 10 g (44,2 mmola) 3-(5,6,7,8tetrahydro-5,5,8,8-tetnametylo-2-naflylo)-1-propynu z 6,5 g (29,5 mmola) kwasu 4jbromoj2j metylobenzoesowego, otrzymano 1,18 g (11%) kwasu 2-metylOj4-[3-(5,6,7,8jtetrahydrOj5,5,8,8tetrametylo-2-naftylo)-1jpropynylo]benzoesowego o temperaturze topnienia 149-50°C.
Przykład 28
Kwas 3jmetylo-4j[3j(5,6,7,8jtetrahydroj5,5,8,8jtetrametyloj2jnaftylo)-1-propynylo]j benzoesowy
Analogicznie jak w przykładzie 16c, przez reakcję 10 g (44,2 mmola) 3-(5,6,7,8tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-prcipynu z 6,5 g (29.5 mmola) kwasu 4-bromo-3metylobenzoesowego, otrzymano 1,1 g (11%) kwasu 3jmetyloj4-[3j(5,6,7,8jtetrahydroj
5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzcesc>wego o temperaturze topnienia 196-7°C.
Przykład 29
Kwas 6j[3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6.7,8jtetrahydro-2jnaftylo)propa-1,2-dienylc]nikotynowy
a) 6j[3-(5,5,8,8jtetrametylCj5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)propa-1,2jdlenylc]nikctynlan metylu
Analogicznie jak w przykładzie 16c, przez reakcję 920 mg (4,1 mmola) (5,6,7,8tetrahydro-So, 8,8-16^1^1710-2^81010)-1^^7^-^ z 1,1 g (4,2 mmola) 4jjcdcnikotynianu metylu, otrzymano 260 mg (18%) 6j[3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8jtetrahydrCj2-naftylo)j propa-1,2-dienylo^ikotynianu metylu w postaci oleju barwy pomarańczowej.
NMR 1H (CDCl·,, 250 MHz) 1,34 (12H, s), 1,75 (4H, s), 3,85 (3H, s), 6,56 (1H, d), 6,92 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 7,42 (2H, t), 7,50 (1H, d), 9,10 (1H, s).
b) Kwas 6-[3-(5,5,8,8jtetrametylo-5,6,7,8-tetrahydrc-2jnafitylo)propa-1,2jdienylo]-3jnij kotynowy
Do kolby wprowadzono 370 mg (1 mmol) poprzednio wytworzonego estru metylowego, 10 ml THF i 5 m 1 mntanolawcgo rortworu wodorotldotu sodu G^iu'). Ogrzewrmo pnze/ rzdn ą godzinę w temperaturze 40°C, odparowano do sucha, dodano wodę, doprowadzono kwasem chlcrcwcdcrowyH do pH 5, ekstrahowano octanem etylu, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość roztarto z heptanem, odsączono i wysuszono. Otrzymano 240 mig ((66/% oczekiwanego kwaau o )em|x:raaurze topnienia 224-5°C.
Przykład 30
Kwas 4-[3-(5,5,8,8jtetraHrtylc-5,6,7,8-trtrahydro-2-nafitylo)propa-1,2-dlrnylc]brnzCj esowy
Do kolby wprowadzono 6,02 g (16 hhoII) 4j[3-(5,6,7,8jtetrahydrOj5,5,8,8-trtraHrtylOj 2jnaftylo)-1jprcpynylo]benzcesanu etylu, 5 ml metanolu, 5 ml THF i 50 ml heptanu. Dodano 850 mg wodorotlenku sodu i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez jedną godzinę. Środowisko reakcyjne wylano do wody, doprowadzono kwasem chlorowodorowym do pH 1, ekstrahowano octanem etylu, zdekantowano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość roztarto z alkoholem etylowym, odsączono i wysuszono. Otrzymano 1,37 g (24,5%) kwasu 4-[3j(5,5,8,8-tetraHrtylOj5,6,7,8tetrahydrc-2-naftylo)propa-1,2-dienylc]benroesowrgo o temperaturze topnienia 227-8°C.
Przykład 31
Kwas 2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraHetylo-2-naftylo)-1jbutynylc]j benzoesowy
187 406
Analogicznie jak w przykładzie 5e, wychodząc z 1 g (2,55 mmola) kwasu 2-hydroksy-4[3-hydIΌksy-3l(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylOl2-naftylo)-1 -butynylo]beyzoesrwego wytworzonego jak w przykładzie 30 opisu patentowego EP 0 661 258), otrzymano 450 mg (47%) kwasu 2lhydroksy-4l[3l(5,6,7,8ltetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafitylo)---butynylr]benzoesowego o temperaturze topnienia 191-2°C.
Przykład 32
W tym przykładzie zilustrowano różne konkretne preparaty na osnowie związków według wynalazku.

Claims (22)

1. Biaromatyozne związki propynylowe, o weooze zoólnym l, w któiym
Ri oznacza (i) grupę -CH3, (ii) grupę -CH2-O-R6, (iii) grupę -O-Ró, (iv) grupę -CO-R7, pyzy czym R i R7 mają znaczenia podane poniżej,
Ar oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach 3 albo 7, przy czym R5 ma znaczenie podane poniżej,
X oznacza grupę o wzorze 8 lub 9 lub 10, przy czym Rg i R9 mają znaczenia podane poniżej,
R2 i R3 jednakowe lub różne, oznaczają (i) grupę alkilową prostołańcuchową lub rozgałęzioną o 1—20 atomach węgla, (ii) grupę -ORó, przy czym R ma znaczenie podane poniżej, oraz przyjmuje się, że R2 i R3 mogą utworzyć razem z przyległym pierścieniem aromatycznym sześcioczłonowy pierścień tntrahydrontί¾alnnowz, ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie przerwany atomem siarki,
R4 i R5 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę alkilową prostołańcuchową lub rozgałęzioną o 1-20 atomach węgla, lub grupę -ORó, przy czym przyjmuje się, że gdy R4 oznacza grupę hydroksylową, wtedy R2 i R 3 tworzą z przyległym pierścieniem aromatycznym pierścień o 6 członach ewentualnie podstawiony grupami metylowymi i/lub ewentualnie przerwany atomem siarki,
Ró oznacza atom wodoru,
R7 oznacza: (a) atom wodoru, (b) grupę o wzorze tt, przy czym R' i R mają znaczenie podane poniżej, (c) grupę -OR11, (d) grupę -NHORó, przy czym R11 ma znaczenie podane później,
Rg i R9 wzięte oddzielnie mają:
albo jednocześnie to samo znaczenie jako atom wodoru, lub jako grupa -OR10, w której R10 oznacza niższą grupę alkilową, obejmującą 1 do 12 atomów, korzystnie 1 do 3 atomów, albo jeden oznacza atom wodoru, a drugi niższą grupą alkilową, obejmującą 1 do 12 atomów, korzystnie 1 do 3 atomów,
R10 oznacza niższą grupę alkilową, Rn oznacza atom wodoru, grupę alkilową prostołańcuchową lub rozgałęzioną o 1-20 atomach węgla,
R' i R jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, niższą grupę alkilowją grupę monohydroksyalkilową, fenyl podstawiony grupą hydroksylową, lub też razem tworzą pierścień morfolilowy, przy czym niższa grupa alkilowa obejmuje od 1 do 12 atomów węgla, a grupa monohydroksyalkilowa zawiera od 2 do 3 atomów węgla, jak również ich sole oraz ich izomery optyczne i geometryczne.
2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że występują w postaci soli metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, albo też cynku lub aminy organicznej.
3. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że należą do grupy utworzonej przez:
- Kwas 4-[3-(3,5-di-tert-butylo-4-hydroPszfnnzlo)-1-propynylo]bnezoesowz,
- Kwas 2-hydroPsz 4-[3-(3,5-di-tert-butylo-4-hzdroksyfenylo)-t-propyezlo]bnezoesowz,
- Kwas 4-[3-(5,6,7,8-tntrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-t-propyeylo]bnezoesowy,
- 2-HzdroPsz-4-[3-(5,6,7,8-tntrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-nafltzlo)-t-propzezlo]beezoesan metylu,
- Kwas 2-hzdroksz-4-[3-(5,6,7,8-tetrahzdro-5,5,8,8-tntrametylo-2-eaftzlo)-t-propznylo]benzonsowz,
- Kwas 2-hzdroksz-4-[3-(3-hzdroksy-5,6,7,8-tetrahzdro-5,5,8,8-tetrtmLetylo-2-eaftzlo)-1 -propyezlo]benzoesowy,
187 406
- 2-Hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftyIo)-1 -propynylojbenzenometanol,
- 2-Hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesan dietanoloaminy,
- 2-Hydroksy~4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesan litu,
- Kwas 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-2-propynylo]benzoesowy,
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-(4,4-dimetylotiochroman-6-ylo)-1-propynylo]benzoesowy,
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-(8,8-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1 -propynylo]benzoesowy,
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-(5,5-dimetylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylo)-1 -propynylojbenzoesowy,
- 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesan etylu,
- 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benz.amid,
- N-etylo-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzamid,
- Morfolid kwasu 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesowego,
- N-(4-hydroksyfenylo)-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylojbenzamid,
- 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzaldehyd,
- 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydrO-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]fenol,
- [3((5,6,7,8ttefrdiydro-5,5,8,8tterrmnetylo-2-nffiyllo)-l-prop}Tiylo]benzenomttanol,
- 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]tokien,
- 4-[3-(P,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-eaftylo)-1 -propynylo]benzoesae heksylu,
- N-hydrrksy-2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyIr-2-eaftyIo)-1-propynylo] benzamid,
- Kwas 2-metyIr-4-[3-((.6,7,8-tetrahydro-(,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-propynylo]benzoesowy,
- Kwas 3-metylo-4-[3-((,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-eaftylo)-1-propynylo] benzoesowy,
- Kwas 6-[3-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahycdrr-2-naftylo)propa-1,2-dienylo]eikotynowy,
- Kwas 4-[3-(5,(,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-teΐrahydro-2-naftylo)propćt-1,2-dienylr]beezresowy,
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydrr-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-1-butynyIr]benzoesowy.
4. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że wykazują co najmniej jedną, a korzystnie wszystkie następujące cechy: R oznacza grupę -CO-R7, Ar oznacza grupy o wzorze 3 lub 7.
5. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że mają wzór 1 określony w zastrz. 1, w którym Rg i R9 wzięte oddzielnie, albo oznaczają atomy wodoru, albo jeden oznacza atom wodoru, a drugi niższą grupę alkilową.
6. Związki o wzorze 1 określone w zastrzeżeniu 1 do stosowania jako lek.
7. Związki według zastrz. 6 do stosowania jako lek przeznaczony do leczenia schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniami keratynizacji, polegającymi na różnicowaniu i proliferacji, korzystnie do leczenia trądzika pospolitego, zaskóreikowegr, wielopostaciowego, różowatego, trądzika grudkowotorbielowatego, skupionego, starczego, trądzika wtórnego, jak trądzik słoneczny, polekowy lub zawodowy, do leczenia odmiennych typów zaburzeń keratynizacji, zwłaszcza rybiej łuski, stanów podobnych do rybiej łuski, choroby Darriera, rogowacenia skóry dłoni i podeszew, rogowacenia białego i stanów podobnych do rogowacenia białego, liszaju skórnego lub śluzówkowego (ustnego), do leczenia schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniami keratynizacji ze składnikiem zapalnym i/lub immunraIergicznym, a zwłaszcza wszystkich postaci łuszczycy, w tym skórnej, śluzówkowej lub paznok4
187 406 ciowej, a nawet reumatyzmu łuszczycowego, lub też atopii skórnej zwłaszcza egzemy lub atopii oddechowej lub też przerostu dziąseł; do leczenia stanów zapalnych, nie stanowiących zaburzeń keratynizacji, do leczenia łagodnych lub złośliwych proliferacji skórnych lub naskórkowych, które są pochodzenia wirusowego lub nie wirusowego zwłaszcza brodawek pospolitych, brodawek płaskich i dysplazji naskórka w postaci brodawki, brodawczaków ustnych lub czerwonych, oraz proliferacji, które mogą być wywołane przez ultrafiolet, zwłaszcza w wypadku nabloniaka podstawnokomórkowego i kolczystokomórkowego, do leczenia zaburzeń dermatologicznych zwłaszcza dermatoz pęcherzykowatych i chorób kolagenowych, do leczenia zaburzeń oftalmologicznych, zwłaszcza chorób rogówki (corneopathie), do naprawiania skutków lub zwalczania starzenia skóry, wywołanego światłem lub upływem czasu albo do zmniejszania pigmentacji i nadmiernego rogowacenia popromiennego, lub patologii związanej ze starzeniem wywołanym upływem czasu lub promieniowaniem, do leczenia lub zapobiegania powstawaniu znamion atrofii naskórkowej i/lub skórnej wywołanej przez miejscowe lub układowe kortykosteroidy lub innych postaci atrofii skórnej, do zapobiegania lub leczenia zaburzeń bliznowacenia albo do zapobiegania lub leczenia rozstępów, do sprzyjania bliznowaceniu, do zwalczania zaburzeń wydzielania łoju, takich jak nadmierny łojotok trądzikowy lub łojotok zwykły, do leczenia albo zapobiegania stanom rakowym lub przedrakowym, a zwłaszcza białaczkom promielocytamym, do leczenia stanów zapalnych zwłaszcza zapalenia stawów, do leczenia ogólnych lub skórnych schorzeń pochodzenia wirusowego, do zapobiegania lub leczenia łysienia, do leczenia schorzeń dermatologicznych ze składnikiem immunologicznym, do leczenia schorzeń układu sercowo-naczyniowego zwłaszcza arteriosklerozy lub nadciśnienia oraz cukrzycy niezależnej od insuliny, do leczenia schorzeń skóry, wywołanych wystawieniem na promieniowanie UV.
8. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania układowego lub miejscowego, zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1 określony w zastrzeżeniu 1.
9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1 określony w zastrzeżeniu 1, w ilości od 0,001 do 5% wagowych w stosunku do całej kompozycji.
10. Kompozycja kosmetyczna do stosowania miejscowego dla higieny ciała lub włosów, zawierająca substancję aktywną w kosmetycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze 1 określony w zastrzeżeniu 1.
11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 1 określony w zastrz. 1, w ilości wynoszącej 0,001-3% wagowych w stosunku do całej kompozycji.
12. Związki o ogólnym wzorze 2, w którym Rj oznacza grupę COOH, a Ar oznacza grupę o wzorze 3, a RS i R4 jednakowe lub różne oznaczają grupę alkilową prostołańcuchową lub rozgałęzioną o 1 -20 atomach węgla.
13. Związki według zastrz. 12, znamienne tym, że występują w postaci soli metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, albo też cynku lub aminy organicznej.
14. Związki według zastrz. 12, znamienne tym, ze należą do grupy utworzonej przez:
- Kwas 4-[3-(3,5-di-tert-butylo-4-okso-2,5-cyldoheksadien-1-ylideno)-1-propynylo]benzoesowy,
- Kwas 2-hydroksy-4-[3-(3,5-di-tert-butylo-4-okso-2,5-cykloheksadien-1 -ylideno)-1 propynylo]benzoesowy.
15. Związki o wzorze 2, określone w zastrzeżeniu 12, do stosowania jako lek.
16. Związki według zastrz. 15 do stosowania jako lek przeznaczony do leczenia schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniami keratynizacji, polegającymi na różnicowaniu i proliferacji, korzystnie do leczenia trądzika pospolitego, zaskórnikowego, wielopostaciowego, różowatego, trądzika grudkowotorbielowatego, skupionego, starczego, trądzika wtórnego, jak trądzik słoneczny, polekowy lub zawodowy, do leczenia odmiennych typów zaburzeń keratynizacji, zwłaszcza rybiej łuski, stanów podobnych do rybiej łuski, choroby Damera, rogowacenia skóry dłoni i podeszew, rogowacenia białego i stanów podobnych do rogowacenia białego, liszaju skórnego lub śluzówkowego (ustnego), do leczenia schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniami keratynizacji ze składnikiem zapalnym i/lub immunoa187 406 lergicznym, a zwłaszcza wszystkich postaci łuszczycy, w tym skórnej, śluzówkowej lub paznokciowej, a nawet reumatyzmu łuszczycowego, lub tez atopii skórnej zwłaszcza egzemy lub atopii oddechowej lub też przerostu dziąseł; do leczenia stanów zapalnych, nie stanowiących zaburzeń keratynizacji, do leczenia łagodnych lub złośliwych proliferacji skórnych lub naskórkowych, które są pochodzenia wirusowego lub nie wirusowego zwłaszcza brodawek pospolitych, brodawek płaskich i dysplazji naskórka w postaci brodawki, brodawczaków ustnych lub czerwonych, oraz proliferacji, które mogą być wywołane przez ultrafiolet, zwłaszcza w wypadku nabłoniaka podstawnokomórkowego i kolczystokomórkowego, do leczenia zaburzeń dermatologicznych zwłaszcza dermatoz pęcherzykowatych i chorób kolagenowych, do leczenia zaburzeń oftalmologicznych, zwłaszcza chorób rogówki (corneopathie), do naprawiania skutków lub zwalczania starzenia skóry, wywołanego światłem lub upływem czasu albo do zmniejszania pigmentacji i nadmiernego rogowacenia popromiennego, lub patologii związanej ze starzeniem wywołanym upływem czasu lub promieniowaniem, do leczenia lub zapobiegania powstawaniu znamion atrofii naskórkowej i/lub skórnej wywołanej przez miejscowe lub układowe kortykosteroidy lub innych postaci atrofii skórnej, do zapobiegania lub leczenia zaburzeń bliznowacenia albo do zapobiegania lub leczenia rozstępów, do sprzyjania bliznowaceniu, do zwalczania zaburzeń wydzielania łoju, takich jak nadmierny łojotok trądzikowy lub łojotok zwykły, do leczenia albo zapobiegania stanom rakowym lub przedrakowym, a zwłaszcza białaczkom promielocytarnym, do leczenia stanów zapalnych zwłaszcza zapalenia stawów, do leczenia ogólnych lub skórnych schorzeń pochodzenia wirusowego, do zapobiegania lub leczenia łysienia, do leczenia schorzeń dermatologicznych ze składnikiem immunologicznym, do leczenia schorzeń układu sercowo-naczyniowego zwłaszcza arteriosklerozy lub nadciśnienia oraz cukrzycy niezależnej od insuliny, do leczenia schorzeń skóry wywołanych wystawieniem na promieniowanie UV.
17. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania układowego lub miejscowego, zawierająca substancję czynną, w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 2 określony w zastrzeżeniu 12.
18. Kompozycja według zastrz. 17, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 2 określony w zastrz. 12, w ilości od 0,001 do 5% wagowych w stosunku do całej kompozycji.
19. Kompozycja kosmetyczna do stosowania miejscowego dla higieny ciała lub włosów, zawierająca substancję aktywną w kosmetycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze 2 określony w zastrzeżeniu 12.
20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze 2 określonym w zastrzeżeniu 12, w ilości wynoszącej 0,001-3% wagowych w stosunku do całej kompozycji.
21. Zastosowanie kompozycji kosmetycznej określonej w zastrzeżeniu 10 albo 11, do higieny ciała lub włosów.
22. Zastosowanie kompozycji kosmetycznej określonej w zastrzeżeniu 19 albo 20 do higieny ciała lub włosów.
PL97323363A 1996-03-14 1997-03-05 Biaromatyczne związki propynylowe lub dienylowe, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowanie PL187406B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9603234A FR2746098B1 (fr) 1996-03-14 1996-03-14 Composes propynyl biaromatiques
PCT/FR1997/000390 WO1997033856A1 (fr) 1996-03-14 1997-03-05 Composes propynyl ou dienyl biaromatiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL323363A1 PL323363A1 (en) 1998-03-30
PL187406B1 true PL187406B1 (pl) 2004-07-30

Family

ID=9490194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97323363A PL187406B1 (pl) 1996-03-14 1997-03-05 Biaromatyczne związki propynylowe lub dienylowe, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowanie

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6046220A (pl)
EP (1) EP0832057B1 (pl)
JP (1) JP3181297B2 (pl)
KR (1) KR100305340B1 (pl)
CN (3) CN1670009A (pl)
AT (1) ATE198467T1 (pl)
AU (1) AU703505B2 (pl)
BR (1) BR9702144A (pl)
DE (1) DE69703820T2 (pl)
DK (1) DK0832057T3 (pl)
EA (1) EA001060B1 (pl)
ES (1) ES2156366T3 (pl)
FR (1) FR2746098B1 (pl)
GR (1) GR3035576T3 (pl)
HU (1) HUP9900624A3 (pl)
IL (1) IL122195A0 (pl)
MX (1) MX9708803A (pl)
NO (1) NO310456B1 (pl)
NZ (1) NZ329198A (pl)
PL (1) PL187406B1 (pl)
WO (1) WO1997033856A1 (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037070A1 (fr) * 1997-02-21 1998-08-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes a anneaux condenses, leur procede de production et leur utilisation
FR2764604B1 (fr) * 1997-06-13 1999-09-10 Cird Galderma Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR2801307B1 (fr) * 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
EP1280757B1 (en) 2000-05-02 2005-08-17 F. Hoffmann-La Roche Ag New gamma selective retinoids
JP4118675B2 (ja) 2000-10-02 2008-07-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 気腫治療用新規レチノイド
ES2283649T3 (es) 2001-10-31 2007-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuesto retinoides heterociclicos.
WO2003091196A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Galderma Research & Development, S.N.C. Process for the enantioselective synthesis of propargyl alcohol derivatives of r configuration from the racemic mixtures thereof
TW200418825A (en) * 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
DE602004021288D1 (de) * 2003-12-08 2009-07-09 Galderma Res & Dev Neue liganden, bei denen es sich um aktivatoren des rar-rezeptors handelt, verwendung in der humanmedizin und in kosmetika
EP1541549A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-15 Exonhit Therapeutics S.A. Tricyclic hydroxamate and benzaminde derivatives, compositions and methods
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
JP5155244B2 (ja) * 2009-04-21 2013-03-06 株式会社Ａｄｅｋａ 細胞培養基板
US8884038B2 (en) * 2011-06-13 2014-11-11 Nalco Company Synthesis of 7-acetyleno quinone methide derivatives and their application as vinylic polymerization retarders
AU2017214615A1 (en) 2016-02-03 2018-09-20 Galderma Research & Development Novel biaromatic propynyl compounds, pharmaceutical and cosmetic compositions containing same, and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
CA2093577C (en) * 1992-05-07 2006-01-03 Michael Klaus Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
FR2713635B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.

Also Published As

Publication number Publication date
NO310456B1 (no) 2001-07-09
EP0832057B1 (fr) 2001-01-03
AU703505B2 (en) 1999-03-25
ES2156366T3 (es) 2001-06-16
US6313162B1 (en) 2001-11-06
KR19990014803A (ko) 1999-02-25
WO1997033856A1 (fr) 1997-09-18
EP0832057A1 (fr) 1998-04-01
JPH10510849A (ja) 1998-10-20
DK0832057T3 (da) 2001-02-26
DE69703820T2 (de) 2001-04-26
EA199700381A1 (ru) 1998-06-25
CN1213017C (zh) 2005-08-03
KR100305340B1 (ko) 2001-10-19
HUP9900624A2 (hu) 1999-07-28
FR2746098B1 (fr) 1998-04-30
PL323363A1 (en) 1998-03-30
JP3181297B2 (ja) 2001-07-03
EA001060B1 (ru) 2000-10-30
NO975191L (no) 1998-01-14
CN1079390C (zh) 2002-02-20
GR3035576T3 (en) 2001-06-29
CN1376664A (zh) 2002-10-30
US6046220A (en) 2000-04-04
NZ329198A (en) 1999-08-30
AU2030497A (en) 1997-10-01
HUP9900624A3 (en) 2000-09-28
CN1670009A (zh) 2005-09-21
CN1193313A (zh) 1998-09-16
FR2746098A1 (fr) 1997-09-19
MX9708803A (es) 1998-02-28
NO975191D0 (no) 1997-11-12
BR9702144A (pt) 1999-01-05
IL122195A0 (en) 1998-04-05
DE69703820D1 (de) 2001-02-08
ATE198467T1 (de) 2001-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5124473A (en) Polycyclic aromatic derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical and cosmetic compositions containing the same
US6162445A (en) Polyaromatic propynyl compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US6150413A (en) Triaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
PL187406B1 (pl) Biaromatyczne związki propynylowe lub dienylowe, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowanie
JP2618225B2 (ja) 新規ベンゾノルボルネン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧組成物
PL185512B1 (pl) Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki oraz ich zastosowania
KR100236849B1 (ko) 이방향족 화합물, 그를 함유하는 약학적 조성물
PL187407B1 (pl) Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne oraz zastosowania
KR100288989B1 (ko) 이환성 방향족 화합물 및 인간 또는 수의학용 의약 및 화장학에서의 그 용도
JP2562142B2 (ja) 芳香族化合物、その製法、ひとおよび動物薬および化粧品における用途
HU217832B (hu) Új, adamantilcsoportot tartalmazó diaromás acetilénszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati és kozmetikai készítmények és alkalmazásuk
JP3665079B2 (ja) ビ芳香族化合物およびそれらを含む医薬および化粧品組成物
JPH11507960A (ja) 二環式芳香族化合物、これらを含有する組成物及びその使用
JP3566210B2 (ja) ジアリールセレン化物化合物、並びにヒト又は動物の医薬及び化粧品における使用
US20030012803A1 (en) Novel heteroethynylenic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them
US6642273B2 (en) Unsaturated derivatives at the 4-position of 6-tert-butyl-1,1-dimethylindane and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
KR100300380B1 (ko) 이 방향족 프로피닐 화합물
MXPA00012229A (en) Diarylselenide compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u
MXPA96005916A (en) Bioaromatic compounds that carry a grupoadamantilo in for, pharmaceutical and cosmetic compositions that contain and used them
MXPA99003663A (en) Bi-aromatic compounds bound by a heteroethynylene radical and pharmaceutical and cosmetic compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080305