NO310456B1 - Diaromatiske dienylforbindelser, farmasöytiske og kosmetiske preparater inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse - Google Patents

Diaromatiske dienylforbindelser, farmasöytiske og kosmetiske preparater inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO310456B1
NO310456B1 NO19975191A NO975191A NO310456B1 NO 310456 B1 NO310456 B1 NO 310456B1 NO 19975191 A NO19975191 A NO 19975191A NO 975191 A NO975191 A NO 975191A NO 310456 B1 NO310456 B1 NO 310456B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydro
propynyl
naphthyl
tetramethyl
hydroxy
Prior art date
Application number
NO19975191A
Other languages
English (en)
Other versions
NO975191L (no
NO975191D0 (no
Inventor
Jean Michel Bernardon
Original Assignee
Galderma Rech Dermatologique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Rech Dermatologique filed Critical Galderma Rech Dermatologique
Publication of NO975191D0 publication Critical patent/NO975191D0/no
Publication of NO975191L publication Critical patent/NO975191L/no
Publication of NO310456B1 publication Critical patent/NO310456B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C13/00—Cyclic hydrocarbons containing rings other than, or in addition to, six-membered aromatic rings
    • C07C13/28—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof
    • C07C13/32—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings
    • C07C13/47—Polycyclic hydrocarbons or acyclic hydrocarbon derivatives thereof with condensed rings with a bicyclo ring system containing ten carbon atoms
    • C07C13/48—Completely or partially hydrogenated naphthalenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/19—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups having unsaturation outside the aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Nye diaromatiske propynyl- eller dienylforbindelser med den generelle formel (I). og deres anvendelse i farmasøytiske preparater som kan anvendes innen human medisin eller veterinær medisin (særlig for behandling av dermatologiske, revmatiske, respiratoriske, kardiovaskulære og oftalmologiske lidelser), eller i kosmetiske preparater.

Description

Foreliggende forbindelse vedrører diaromatiske forbindelser som nye og anvendbare industrielle produkter. Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske og kosmetiske preparater inne-holdende slike forbindelser. De farmasøytiske preparater er tiltenkt anvendelse innen humanmedisin eller veterinær-medisin.
Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen har utpreget aktivitet innen områdene med celledifferensiering og celleproliferasjon, og kan mere spesielt anvendes innen topisk og systemisk behandling av dermatologiske sykdommer assosiert med en keratiniseringslidelse, dermatologisk (eller andre) sykdommer med en inflammatorisk og/eller immunoallergisk komponent, og dermale eller epidermale proliferasjoner, idet disse er enten benigne eller maligne. Disse forbindelser kan også anvendes i behandling av degenerative lidelser i binde-vev, for å bekjempe enten lysindusert aldring av huden eller kronologisk aldring, og for å behandle arrdannelseslidelser. De kan dessuten anvendes innen det oftalmologiske område, særlig for behandling av korneopatier.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan også anvendes i kosmetiske preparater for kroppshygiene og hårhygiene.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er representert ved den generelle formel (I):
hvor Rx representerer
(i) -CH3-radikalet
(ii) -CH2-0-R6-radikalet
(iii) -0-R6-radikalet
(iv) -CO-R7-radikalet
hvor R6 og R7 har betydningen som angitt i det etterfølgende, Ar representerer et radikal valgt fra radikalene med formel (a) og (e) :
hvor R5 har betydningene som angitt i det etterfølgende, X representerer et radikal med formelen hvor R8 og R9 har betydningen som angitt i det etterfølgende, R2 og R3, som kan være like eller forskjellige, representerer: (ii) et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 2 0 karbonatomer,
(iii) et -OR6-radikal,
hvor R6 har betydningen som angitt i det etterfølgende,
idet det skal forstås at R2 og R3 sammen med den aromatiske ring i nabostilling kan danne en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt er substituert med metylgrupper og/eller som eventuelt er avbrutt av et svovelatom,
og idet det skal forstås at R2 og R3 ikke samtidig kan ha betydningene (iii) som nevnt i det foregående,
R4 og R5 som kan være like eller forskjellige representerer et hydrogenatom, et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 2 0 karbonatomer eller et radikal -OR6,
idet det skal forstås at når R4 er et hydroksylradikal da danner R2 og R3 sammen med den aromatiske ring i nabostilling en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt er substituert med metylgrupper og/eller som eventuelt er avbrutt av et svovelatom,
R6 representerer et hydrogenatom,
R7 representerer:
(a) et hydrogenatom
(c) et radikal med formel:
hvor R' og R" har betydningen som er angitt i det etter-følgende ,
(d) et -O<R>1:L-radikal
(e) et -NHORg-radikal
hvor RX1 har betydningen som angitt i det etterfølgende,
R8 og R9 er enten begge et hydrogenatom eller R8 er et
hydrogenatom og R9 er et lavere alkylradikal,
RX1 representerer et hydrogenatom eller et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 2 0
karbonatomer,
R1 og R", som kan være like eller forskjellige, representerer et hydrogenatom, et lavere alkylradikal, et eventuelt med OH substituert fenylradikal, eller danner alternativt sammen med nitrogenatomet en morfolinring,
såvel som saltene derav og de optiske og geometriske isomerer derav.
Oppfinnelsen vedrører også forbindelser som er mellompro-dukter i syntesen av forbindelsene med den generelle formel (I), som har den generelle formel (II):
hvor Rx og Ar har de samme betydninger som angitt i forbindelse med den generelle formel (I) og R'2 og R'4, som kan være like eller forskjellige, representerer et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 2 0 karbonatomer.
Oppfinnelsen vedrører også salter av forbindelsene med formel (I) og (II) når Rx representerer en karboksylsyrefunksjon, og geometriske og optiske isomerer av de nevnte forbindelser med formel (I) og (II).
Når forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er i form av salter, er de foretrukket salter av et alkalimetall eller et jordalkalitnetall, eller alternativt av sink eller av et organisk amin.
I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse skal uttrykket lavere alkylradikal forstås til å vise til et radikal med fra 1 til 12, foretrukket fra 1 til 9 karbonatomer, fordelaktig radikalene metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, heptyl, nonyl, decyl og dodecyl.
Uttrykket rettkjedet alkylradikal med fra 1 til 2 0 karbonatomer skal forstås til å vise spesielt til radikalene metyl, etyl, propyl, pentyl, heksyl, oktyl, decyl, dodecyl, heksa-decyl og oktadecyl.
Uttrykket forgrenet alkylradikal med fra 1 til 2 0 karbonatomer skal spesielt forstås til å vise til radikalene 2- etylheksyl, 2-metylbutyl, 2-metylpentyl, 1-metylheksyl og 3- metylheptyl.
Blant forbindelsene med formel (I) som angitt i det foregående og som faller innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse skal man spesielt nevne de følgende forbindelser: 4- [3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyfenyl)-1-propynyl]benzosyre,
2-hydroksy-4-[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyfenyl)-1-propynyl]benzosyre,
4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8 -tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre,
metyl-2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-l-propynyl] benzoat,
2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2 - naftyl)-1-propynyl]benzosyre,
2-hydroksy-4- [3-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre,
2-hydroksy-4- [3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2 - naftyl)-1-propynyl]benzenmetanol,
dietanolamin-2-hydroksy-4- [3 - (5,6,7,8 -tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzoat,
litium-2-hydroksy-4- [3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzoat,
4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-2-propynyl]benzosyre,
2-hydroksy-4-[3-(4,4-dimetyltiokroman-6-yl)-1-propynyl]-benzosyre,
2-hydroksy-4-[3-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre,
2-hydroksy-4-[3-(5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre,
etyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzoat,
4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzamid,
N-etyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzamid,
4-[3-(5,6,7, 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyremorfolid,
N-(4-hydroksyfenyl)-4- [3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzamid,
4-[3-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzaldehyd,
4-[3-(5, 6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]fenol,
[3-(5,6,7, 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzenmetanol,
4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]toluen,
heksyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1- propynyl]benzoat,
N-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzamid,
N-hydroksy-2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzamid,
2- metyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre,
3- metyl-4 - [3 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre,
6-[3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8 -tetrahydro-2-naftyl)propa-1,2-dienyl]nikotinsyre,
4- [3- (5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)propa-1,2- dienyl]benzosyre,
2-hydroksy-4-[3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)propa-1,2-dienyl]benzosyre,
2-hydroksy-4-[3-(5,6,7, 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)1-butynyl]benzosyre,
5- [3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl] -2-pyridinkarboksylsyre,
4-[3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-l-propynyl]benzosyre,
2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]-4 -1 io fenkarboksylsyre,
2- [3- (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-1-propynyl]-4 -tiofenkarboksylsyre,
2-hydroksy-4-[3-(3-tert-butyl-4-metoksyfenyl)-1-propynyl]-benzosyre,
2-hydroksy-4-[3-(3-tert-butyl-4-hydroksyfenyl)-1-propynyl]-benzosyre.
Blant forbindelsene med den ovennevnte formel (II) som faller innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse, skal man spesielt nevne følgende forbindelser: 4-[3-(3,5-di-tert-butyl-4-okso-2,5-cykloheksadien-l-yliden)-1- propynyl]benzosyre,
2- hydroksy-4-[3-(3,5-di-tert-butyl-4-okso-2,5-cykloheksadien-l-yliden) -1-propynyl]benzosyre.
I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel (I) eller (II) som er særlig foretrukket dem for hvilke minst en og foretrukket alle av de etterfølg-ende betingelser er tilfredsstilt:
- Rx representerer radikalet -CO-R7,
- Ar representerer radikalene med formel (a) eller (e).
Rg og R9 vil enda mere foretrukket representere hydrogen-atomer .
Forbindelsene med de ovennevnte formler (I) og (II) kan fremstilles i overensstemmelse med de reaksjonsskjemaer som er angitt i figurene 1, 2 og 3.
Således kan derivatene med formel (Ia) fremstilles (fig. 1) ved en reaksjonssekvens som omfatter reaksjonen av et benzo-ylklorid med formel (1) med et acetylenderivat med formel (2) i nærvær av en Lewis syre (for eksempel A1C13) i et klorert løsningsmiddel, som diklormetan. Ketonet (3) som således oppnås reduseres til alkohol (4) under innvirkning av et alkalimetallhydrid, som natriumborhydrid, i et alkoholisk løsningsmiddel (for eksempel metanol). Reduksjon av alkoholfunksjonen til karbid kan gjennomføres i nærvær av trimetyl-silyljodid i et løsningsmiddel som heksan eller ved hydrid-overføring fra et silan, som trietylsilan, i nærvær av BF» Et20 i et klorert løsningsmiddel som etylenklorid.
Derivatene med formel (Ia) kan også fremstilles (fig. 1) ved en reaksjonssekvens som omfatter reaksjonen av et benzoyl-klorid med formel (1) med litiumtrimetylacetylenid i nærvær av en Lewis syre (for eksempel A1C13) i et klorert løsnings-middel som diklormetan. Ketonet (5) som således oppnås reduseres til alkohol (6) ved hjelp av et alkalimetallhydrid, slik som natriumborhydrid, i et alkoholisk løsningsmiddel (for eksempel metanol), og deretter til karbid (7), ved for eksempel hydrid-overføring fra et silan som trietylsilan, i nærvær av BF«Et20 i et klorert løsningsmiddel som metylenklorid. Deretter koples forbindelsen (7) med et halogenert derivat (8), foretrukket et jod- eller bromderivat, i nærvær av en palladiumkatalysator [for eksempel bis(trifenylfosfin)-palladium(II)klorid] i et løsningsmiddel som trietylamin.
Forbindelsene med formel (Ib) kan oppnås (fig. 1) fra keton-derivatet (3) ved reaksjon med en glykol (etylenglykol eller propylenglykol) eller en ditiol (etanditiol, propanditiol) i nærvær av pyridinium-para-toluensulfonat i et aromatisk løsningsmiddel som toluen, og med azeotropisk avdriving av det dannede vann.
Forbindelsene med formel (Ia) kan også fremstilles (fig. 2) ved hjelp av en reaksjonssekvens som omfatter reaksjonen av litiumtrimetylsilylacetylenid med aldehydforbindelser (9) og avbeskyttelse med tetrabutylammoniumfluorid i THF og frem-stilling av propargylalkoholen (6). Deretter gjennomføres kopling med et haloderivat (8), foretrukket et jod- eller bromderivat i nærvær av en palladiumkatalysator [for eksempel bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid] i et løsningsmiddel som trietylamin, og med reduksjon av alkoholfunksjonen til karbid, som i det foregående.
Forbindelsene med formel (Ic) kan fremstilles (fig. 2) fra propargylalkoholderivater (15) ved reduksjon av alkoholfunk-sjon til karbid som i det foregående, idet propargylalkohol-derivatene (15) fremstilles: - enten ved reaksjon av et boracetylenid (12) (fremstilt in situ fra litiumfenylacetylenid (11) og bortrifluorid ved -78°C i THF) med et tertiært benzamid med formel (13) i et organisk løsningsmiddel som THF, - eller ved reaksjon av litiumfenylacetylenid (11) med aldehydderivatet (14).
Forbindelsene med formel (Ic) kan fremstilles (fig. 3) fra
forbindelsene med formel (II) under innvirkning av et alkalimetallhydrid, som natriumborhydrid, i et alkoholisk løsnings-middel (for eksempel metanol). Forbindelsene med formel (II) fremstilles ved hjelp av en sekvens av reaksjoner fra hydrok-sybenzaldehydforbindelser (16), som omfatter beskyttelse av
fenolfunksjonen ved hjelp av 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl-klorid (SEMC1) (17), etterfulgt av innvirkning av litiumtrimetylsilylacetylenid (18) og selektiv avbeskyttelse av tri-metylsilylgruppen båret av acetylenderivatet med tetrabutyl-ammoniumf luorid i THF og med dannelse av propargylalkoholen (19) . Ved kopling med et haloderivat (8), foretrukket et jod- eller bromderivat, i nærvær av en palladiumkatalysator [for eksempel bis (trifenylfosfin)palladium(II)klorid] i et løsningsmiddel, trietylamin, oppnås forbindelsen (20). Spalting av beskyttelsesgruppen (SEM) gjennomføres med trifluoreddiksyre i et klorert løsningsmiddel som metylenklorid.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også forbindelser for anvendelse som medisinsk produkt, som er kjennetegnet ved at de har formel (I) og (II) som angitt i det foregående.
Disse forbindelsene er aktive i testen med differensiering av embryoniske teratokarsinomceller fra mus (F9) (Cancer Research 43, s. 5268, 1983) og/eller i testen med inhibering av ornitindekarboksylase etter induksjon med TPA i mus (Cancer Research 38, s. 793-801, 1978). Disse tester viser aktivitetene for forbindelsene innen områdene med henholdsvis celledifferensiering og celleproliferasjon.
Disse forbindelser er også svært fordelaktige kinetiske para-metre for det farmasøytiske området til sammenligning med andre syntetiske forbindelser av retinoidtype (halverings-tiden for fjerning og den gjennomsnittlige oppholdstid for disse forbindelser i kroppen er liten).
Forbindelsene med formel (I) eller (II) i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er særlig egnet innen følgende behandlingsområder: 1) for å behandle dermatologiske lidelser assosiert med en keratiniseringssykdom som vedrører differensiering og proliferasjon, særlig for å behandle vanlig akne, komedoner, polymorf akne, acne rosacea, nodulocystisk akne, acne conglobata, senil akne og sekundære akner som solar akne, medisin-relatert akne eller profesjons-akne, 2) for å behandle andre typer av keratiniseringssykdommer, særlig iktyose, iktyosiform-tilstander, Dariers sykdom, palmoplantar keratoderma, leukoplaki og leukoplakilignende tilstander, og kutan eller mukøs (bukkal) lichen, 3) for å behandle andre dermatologiske lidelser forbundet med en keratiniseringssykdom med en inflammatorisk og/eller immunoallergisk komponent og særlig alle former for psoriasis, enten denne er kutan, mukøs eller ungual psoriasis, og til og med psoriatisk revmatisme, eller alternativt kutan atopi, som eksem eller respiratorisk atopi eller alternativt gingival hypertrofi, og forbindelsene kan også anvendes i forbindelse med visse inflammatoriske sykdommer som ikke utviser en keratiniseringssykdom, 4) for å behandle alle dermale eller epidermale proliferasjoner, enten benigne eller maligne eller enten de er av viral opprinnelse eller annet, som vanlige vorter, fotvorter og epidermodysplasia verruciformis, idet det også er mulig at oral eller florid papillomatose og proliferasjoner induseres ved ultrafiolett stråling, særlig i tilfellet med basocellulær og spinocellulær epiteliom, 5) for behandling av andre dermatologiske sykdommer som bullose og kollagensykdommer, 6) for å behandle visse oftalmologiske sykdommer, særlig korneopatier. 7) for reparering eller bekjempelse av hudaldring, enten den er lysindusert eller kronologisk, eller for å redusere aktiniske keratoser og pigmenteringer, eller hvilke som helst andre patologier assosiert med kronologisk aktinisk aldring, 8) for å forebygge eller helbrede stigma av epidermal og/eller dermal atrofi indusert ved lokale eller systemiske kortikosteroider, eller en hvilken som helst annen form av kutan atrofi, 9) for å forebygge eller behandle arrdannelseslidelser eller forhindre eller reparere strekkmerker, 10) for å bekjempe lidelser med talgfunksjon som akne-hyper-seboré eller enkel seboré, 11) i behandling eller forebygging av cancertilstander eller forcancertilstander, 12) i behandling av inflammatoriske sykdommer som artritt, 13) i behandling av en hvilken som helst generell lidelse eller hudsykdom av viral opprinnelse som Kaposis syndrom,
14) i forebygging eller behandling av alopesi,
15) i behandling av dermatologiske eller generelle lidelser med en immunologisk komponent, 16) i behandling av lidelser i det kardiovaskulære system som arteriosklerose, eller hypertensjon, såvel som insulinavhengig diabetes, 17) i behandling av hudsykdommer som skyldes eksponering for UV-stråling.
Innen de terapeutiske områder som er nevnt i det foregående kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen fordelaktig anvendes i kombinasjon med andre forbindelser med retinoid-type aktivitet, med D-vitaminer eller derivater derav, med kortikosteroider, med anti-fri-radikal midler, a-hydroksy-eller a-ketosyrer eller derivater derav, eller alternativt med ionekanalblokkere. Betegnelsen D-vitaminer eller derivater derav refererer for eksempel til derivater av vitamin D2 eller D3 og særlig 1,25-dihydroksy-vitamin D3 . Betegnelsen anti-f ri-radikal midler refererer for eksempel til cc-tokoferol, superoksyddismutase, ubikinol eller visse metall-chelaterende midler. Betegnelsen ct-hydroksy- eller a-ketosyrer eller derivater derav refererer for eksempel til melkesyre, maleinsyre, sitronsyre, glykolsyre, mandelsyre, vinsyre, glyserinsyre eller askorbinsyre eller salter, amider eller estere derav. Endelig refererer betegnelsen ionekanal-blokkere for eksempel til Minoxidil (2,4-diamino-6-piperi-dinopyrimidin-3-oksyd) og derivater derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk preparater som inneholder minst en forbindelse med formel (I) eller (II) som definert i det foregående, en av de optiske eller geometriske isomerer derav eller ett av saltene derav.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således også et nytt farmasøytisk preparat som særlig skal anvendes for å behandle de ovennevnte sykdommer, og som omfatter, i en farmasøytisk tålbar bærer som er kompatibel med den administreringsmåte som er valgt for dette preparat, minst en forbindelse med formel (I) eller (II), en av de optiske eller geometriske isomerer derav eller ett av saltene derav.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan administreres
enteralt, parenteralt, topisk eller okulært.
i
Ved enteral administrering kan medikamentene være i form av
tabletter, gelatinkapsler, drasjéer, siruper, suspensjoner, oppløsninger, pulvere, granuler, emulsjoner, mikrokuler eller nanokuler eller polymere eller lipidholdige vesikler som muliggjør styrt frigivelse. Via den parenterale tilførsels - måte kan preparatene være i form av oppløsninger eller suspensjoner for infusjon eller for injeksjon.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen administreres gene-relt i en daglig dose fra omtrent 0,01 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt, som tas i fra 1 til 3 doser.
Ved topisk tilførsel er de farmasøytiske preparater som er basert på forbindelser i henhold til oppfinnelsen mere spesielt beregnet for behandling av hud og slimhinner og kan være i form av salver, kremer, melk, balsam, pulvere, impregnerte puter, oppløsninger, geler, sprayer, lotioner eller suspensjoner. De kan også være i form av mikrokuler eller nanokuler eller polymere eller lipidholdige vesikler eller polymere plastere og hydrogeler som muliggjør styrt frigivelse. Disse preparater for topisk tilførsel kan videre enten være i vannfri form eller i en vandig form, avhengig av den kliniske indikasjon.
Via den okulære rute er preparatene hovedsakelig i form av øyedråper.
Disse preparater for topisk eller okulær anvendelse inneholder minst en forbindelse med formel (I) eller (II) som definert i det foregående, eller en av de optiske eller geometriske isomerer derav, eller alternativt ett av saltene derav, i en konsentrasjon som foretrukket er mellom 0,001 og 5 vekt% i forhold til totalvekten av preparatet.
Forbindelsene med formel (I) eller (II) i overensstemmelse med oppfinnelsen kan også anvendes innen det kosmetiske område, særlig i forbindelse med kroppshygiene og hårhygiene og særlig for å behandle hudtyper som har en tendens til akne, for å fremme ny vekst av hår, for å bekjempe hårtap, for å regulere det fettaktige utseende til hud eller hår, for å beskytte mot skadelige virkninger av solen eller for å behandle fysiologisk tørre hudtyper, og for å forebygge og/eller bekjempe lysindusert aldring eller kronologisk aldring.
Innen det kosmetiske området kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen videre fordelaktig anvendes i kombinasjon med andre forbindelser med retinoid-type aktivitet, sammen med D-vitaminer eller derivater derav, med kortikosteroider, med anti-fri-radikal midler, a-hydroksy- eller a-ketosyrer eller derivater derav, eller alternativt med ionekanal-blokkere, idet alle disse forskjellige produkter er som definert i det foregående.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således også et kosmetisk preparat som omfatter, i en kosmetisk tålbar bærer, minst en forbindelse med formel (I) eller (II) som definert i det foregående, eller en av de optiske eller geometriske isomerer derav eller ett av saltene derav. Den kosmetisk tålbare bærer kan også være egnet for topisk påføring. Dette kosmetiske preparat kan særlig være i form av en krem, en melk, en lotion, en gel, mikrokuler eller nanokuler eller lipid- eller polymervesikler, en såpe eller en sjampo.
Konsentrasjonen av forbindelsen med formel (I) eller (II) i de kosmetiske preparater i henhold til oppfinnelsen er fordelaktig mellom 0,001 og 3 vekt% i forhold til hele preparatet .
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av et kosmetisk
preparat som angitt i det foregående for kroppshygiene eller
i hårhygiene.
De farmasøytiske og kosmetiske preparater i henhold til oppfinnelsen kan i tillegg inneholde inerte additiver eller
til og med farmakodynamiske eller kosmetisk aktive additiver
i eller kombinasjoner av disse additiver og særlig fuktemidler,
depigmenteringsmidler som hydrokinon, azelansyre, koffeinsyre eller kojinsyre, bløtgjørende midler, fuktighetsbevarende midler som glyserol, PEG 400, tiamorfolinon og derivater derav, eller alternativt urea, anti-seborémidler eller
anti-aknemidler som S-karboksymetylcystein, S-benzylcystein, saltene og derivatene derav, eller benzoylperoksyd, anti-biotika som erytromycin og esterne derav, neomycin, klinda-mycin og esterne derav, og tetrasykliner, antisoppmidler som ketokonazol eller 4,5-polymetylen-3-isotiazolidoner, midler for å fremmer ny vekst av hår som Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oksyd) og derivater derav, diazoksyd (7-klor-3-metyl-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioksyd) og fenytoin (5,4-difenylimidazolidin-2,4-dion), ikke-steroide anti-inflammatoriske midler, karotenoider og spesielt p-karoten, anti-psoriasismidler som antralin og derivater derav, og endelig eikosa-5,8,11,14-tetraynsyre og eikosa-5, 8 ,11-triyn-syre, og esterne og amidene derav.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan også inneholde aromaforsterkende midler, konserveringsmidler som parahydrok-sybenzosyreestere, stabiliseringsmidler, fuktighetsreguler-ende midler, pH-regulerende midler, midler for å modifisere osmotisk trykk, emulgeringsmidler, UV-A og UV-B screening-midler og antioksydasjonsmidler som a-tokoferol, butyl-hydroksyanisol eller butylhydroksytoluen.
En rekke eksempler på fremstillingen av aktive forbindelser med formel (I) eller (II) i henhold til oppfinnelsen, såvel
som forskjellige konkrete formuleringer basert på slike forbindelser skal angis for illustrasjon i det etterfølgende. I det foregående og i det etterfølgende er prosentdeler uttrykt i vekt dersom annet ikke er indikert.
Eksempel 1
4- f3-( 3. 5- di- tert- butyl- 4- okso- 2, 5- cykloheksadien- l- yliden)-l- propynyllbenzosyre (a) 3. 5- di- tert- butyl- 4-( 2- trimetylsilyletoksymetoksy) benz-aldeh<y>d.
12,3 g (52 mmol) 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzaldehyd og 10 0 ml THF innføres i en rundbunnet kolbe. 10 ml (58 mmol) diisopropyletylamin og 10,3 ml (50 mmol) 2-trimetylsilyl-etoksymetanklorid tilsettes påfølgende og blandingen oppvarmes med tilbakeløp i tre timer. Reaksjonsblandingen
helles inn i vann og ekstraheres med etyleter og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne som elueres med en blanding av etylacetat og heksan (3/97% uttrykt i volum). Etter avdamping av løsnings-midlene samles 15,6 g (82%) av det forventede produkt i form av en fargeløs olje. (b) a- trimetylsilyletynyl- 3. 5- di- tert- butyl- 4-( 2- trimetylsilyletoksymetoksy) benzenmetanol. 6,6 ml (46,5 mmol) trimetylsilylacetylen og 50 ml THF inn-føres i en trehalset koble. En oppløsning av 18,6 ml (46,5 mmol) n-butyllitium (2,5 M i heksan) tilsettes dråpevis ved -78°C under en nitrogenstrøm og blandingen får vende tilbake til romtemperatur.
Denne oppløsning innføres dråpevis i en oppløsning av 15,4 g (42,3 mmol) 3,5-di-tert-butyl-4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)benzaldehyd i 50 ml THF ved -78°C. Reaksjonsblandingen får vende tilbake til romtemperatur, helles inn i en vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstraheres med etyleter og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. 18,5 g (95%) av den forventede alkohol oppnås i form av en gul olje. (c) a- etynyl- 3, 5- di- tert- butyl- 4-( 2- trimetylsilyletoksymetoksy) benzenmetanol.
18,5 g (40 mmol) a-trimetylsilyletynyl-3,5-di-tert-butyl-4-(2 -trimetylsilyletoksymetoksy)benzenmetanol og 50 ml THF innføres i en rundbunnet kolbe og 4 0 ml (44 mmol) av en tetrabutylammoniumfluoridoppløsning (1,1 M i THF) tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres ved romtemperatur i en time, reaksjonsblandingen helles inn i vann og ekstraheres med etyleter og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne som elueres med en blanding av etylacetat og heksan (5/95 som volum). Etter avdamping av løsningsmidlene oppnås 13,6 g (86%) a-etynyl-3,5-di-tert-
butyl-4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)benzenmetanol i form av en fargeløs olje. (d) 4-{ 3- hydroksy- 3- f3. 5- di- tert- butyl- 4-( 2- trimetylsilyletoksymetoksy) fenyll- 1- propynyl} metylbenzoat. 6,5 g (15,4 mmol) a-etynyl-3,5-di-tert-butyl-4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)benzenmetanol, 4,1 g (15,4 mmol) metyl 4-jodbenzoat og 50 ml trietylamin innføres i en trehalset kolbe. Reaksjonsblandingen avgasses med nitrogen i 3 0 minutter og 82 0 mg (1,2 mmol) bis(trifenylfosfin)palladium-(II)klorid og 360 mg (1,9 mmol) kopperjodid tilsettes deretter påfølgende. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i fire timer og avdampes til tørrhet og den oppnådde rest tas opp i vann og etyleter. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne som elueres med en blanding av diklormetan og heptan (80/20% uttrykt i volum), og 6,7 g (84%) 4-{3-hydroksy-3-[3,5-di-tert-butyl-4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)fenyl]-1-propynyl}metylbenzoat samles med et smeltepunkt på 91-92°C. (e) 4-{ 3- hydroksy- 3- f3. 5- di- tert- butyl- 4-( 2- trimetylsilyletoksymetoksy) fenyll- 1- propynyl} metylbenzosyre. 2,4 g (4,6 mmol) av den ovennevnte ester, 8,4 g (2 00 mmol) 1itiumhydroksyd og 100 ml THF innføres i en rundbunnet kolbe. Reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbakeløp i 18 timer og avdampes til tørrhet. Resten tas opp i vann, surgjøres til pH 1 og ekstraheres med etyleter og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Resten tritureres fra heptan og filtreres og 2,2 g (94%) av den forventede syre samles, med et smeltepunkt på 155-156°C. (f) 4- f3- ( 3. 5- di- tert- butyl- 4- okso- 2, 5- cykloheksadien- l-yliden) - 1- propynyllbenzosyre.
2,2 g (4,7 mmol) 4 -{3-hydroksy-3-[3,5-di-tert-butyl-4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)fenyl] -1-propynyl}benzosyre og 75 ml diklormetan innføres i en trehalset kolbe. 360 /xl
(4,7 mmol) trifluoreddiksyre tilsettes ved -78°C og blandingen får vende tilbake til romtemperatur. Reaksjons-
blandingen helles inn i vann og ekstraheres med etyleter og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Den oppnådde rest tritureres fra heptan, filtreres og tørkes deretter. 1,6 g (90%) 4-[3-(3,5-di-tert-butyl-4-okso-2,5-cykloheksadien-l-yliden) -1-propynyl]benzosyre samles, med et smeltepunkt på 216-218°C.
Eksempel 2
4-[ 3-( 3. 5- di- tert- butyl- 4- hydroksyfenyl)- 1- propynyll-benzos<y>re.
756 mg (2 mmol) 4-[3-(3,5-di-tert-butyl-4-okso-2,5-cykloheksadien-l-yliden)-1-propynyl] benzosyre og 50 ml av en blanding (50/50) av THF og metanol innføres i en trehalset kolbe. 152 mg (4 mmol) natriumborhydrid tilsettes ved 0°C og blandingen får vende tilbake til romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles inn i vann og ekstraheres med etyleter, den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes . Den oppnådde rest tritureres i tilbakeløpende heptan, filtreres og tørkes. 510 mg (64%) 4-[3-(3,S-di-tert-butyl-é-hydroksyf enyl)-1-propynyl] benzosyre samles, med et smeltepunkt på 198-199°C.
Eksempel 3
2- hydroksy- 4 - f3- ( 3 . 5- di- tert- butyl- 4- okso- 2. 5- cykloheksadien-l- yliden) - 1- propynyll benzosyre (a) Metyl- 2- hydroksy- 4- { 3- hydroksy- 3- \ 3 . 5- di- tert- butyl- 4-( 2- trimetylsilyletoksymetoksy) fenyll- 1- propynyl} benzoat. På en tilsvarende måte som i eksempel 1(d), ved reaksjon av 6,7 g (17,3 mmol) a-etynyl-3,5-di-tert-butyl-4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy) benzenmetanol med 4,8 g (17,3 mmol) metyl-2-hydroksy-4-jodbenzoat, oppnås 8,5 g (91%) av den forventede ester i form av en gul olje. (b) 2- hydroksy- 4-( 3- hydroksy- 3- T3. 5- di- tert- butyl- 4-( 2- trimetylsilyletoksymetoksy) fenyll - 1- propynyl} benzosyre.
På en tilsvarende måte som i eksempel l(e), ved å starte med 8,4 g (15,5 mmol) metyl-2-hydroksy-4-{3-hydroksy-3-[3,5-di-tert-butyl-4- (2-trimetylsilyletoksymetoksy)fenyl]-1-propynyl}benzoat, oppnås 7,4 g (91%) av den forventede syre med et smeltepunkt på 146-147°C. (c) 2- hydroksy- 4-\ 3 -( 3, 5- di- tert- butyl- 4- okso- 2. 5- cykloheksadien- l- yliden) - 1- propynyllbenzosyre.
På en tilsvarende måte som i eksempel l(f), ved å starte med 2,6 g (5 mmol) 2-hydroksy-4-{3-hydroksy-3-[3,5-di-tert-butyl-4-(2-trimetylsilyletoksymetoksy)fenyl]-1-propynyl}benzosyre, oppnås 1,7 g (89%) 2-hydroksy-4-[3-(3,5-di-tert-butyl-4-okso-2,5-cykloheksadien-l-yliden)-1-propynyl]benzosyre med smeltepunkt på 2 03°C og med spalting.
Eksempel 4
2- hydroksy- 4-\ 3 -( 3. 5- di- tert- butyl- 4- hydroksyfenyl)- 1-propynyllbenzosyre
På en tilsvarende måte som i eksempel 2, ved å starte med 1 g (2,6 mmol) 2-hydroksy-4-[3-(3,5-di-tert-butyl-4-okso-2,5-cykloheksadien-l-yliden)-1-propynyl]benzosyre, oppnås 510 mg (51%) 2-hydroksy-4-[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyfenyl)-l-propynyl]benzosyre med et smeltepunkt på 205-206°C.
Eksempel 5
4- f3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5, 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl)- 1-propynyll benzosyre
(a) Metyl- 4- trimetylsilyletynylbenzoat.
21,5 g (0,1 mmol) metyl-4-brombenzoat, 300 ml trietylamin og en blanding av 200 mg palladiumacetat og 400 mg trifenyl-fosfin innføres i en trehalset kolbe under en nitrogenstrøm.
20 g (0,20 mmol) trimetylsilylacetylen tilsettes deretter, blandingen oppvarmes gradvis til 90°C i løpet av en time og fikk stå ved denne temperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, saltet avfiltreres og filtratet avdampes. Resten tas opp i 200 ml saltsyre (5%) og 400 ml etyleter. Eterfasen dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne som elueres med diklormetan. Etter avdamping av løsningsmidlene samles 23 g (100%) av det forventede derivat i form av en fargeløs olje. (b) Metyl- 4- r3- okso- 3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2 - naf tyl) - 1- propynyll benzoat. 8,4 g (35 mmol) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftoylklorid, 6,9 g (29,7 mmol) metyl-4-trimetylsilyletynylbenzoat og 100 ml diklormetan innføres i en rundbunnet kolbe. 16,8 g (125 mmol) A1C13 tilsettes porsjonsvis ved 0°C og blandingen omrøres ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen helles inn i is og ekstraheres med diklormetan og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne som elueres med en blanding av diklormetan og heksan (50/50% uttrykt i volum). 6,8 g (61%) av det forventede produkt samles med smeltepunkt på 113-114°C. (c) Metyl- 4- f3- hydroksy- 3- ( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8-tetrametyl- 2- naftyl)- 1- propynyllbenzoat. 4,7 g (12 5 mmol) av produktet oppnådd i det foregående og 100 ml metanol innføres i en rundbunnet kolbe. 5,7 g (150 mmol) CeCl3»7H20 og 530 mg (125 mmol) natriumborhydrid tilsettes påfølgende mens man avkjøler til 0°C, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen helles inn i en vann/etyleterblanding og den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Den oppnådde rest tritureres fra 10 0 ml heksan, filtreres og tørkes. 4 g (85%) av det forventede produkt samles, med et smeltepunkt på 142-143°C. (d) 4- T3- hydroksy- 3 -( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl-2- naftyl)- 1- propynyllbenzosyre. På en tilsvarende måte som i eksempel l(e), ved å starte med 1,7 g (4,5 mmol) av den ovennevnte metylester, oppnås 1,3 g (79%) 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5 , 5,8, 8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre med smeltepunkt på 146-147°C. (e) 4- r3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl)- 1-propynyllbenzosyre.
2, 1 ml (8,1 mmol) BF3«Et20 (48%) og 50 ml diklormetan innføres i en trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. 2,6 ml (16,2 mmol) trietylsilan tilsettes ved -20°C, etterfulgt av en
oppløsning av 1 g (2,7 mmol) 4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre i 3 0 ml diklormetan og blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen helles inn i vann og ekstraheres med etyleter og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Den oppnådde rest renses på en silikakolonne som elueres med diklormetan. Etter avdamping av løsningsmidlene samles 780 mg (82%) 4- [3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]-benzosyre med et smeltepunkt på 167-168°C. Eksempel 6 Metyl- 2- hydroksy- 4 - \ 3 -( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl-2- naftyl)- 1- propynyllbenzoat (a) g- trimetylsilyletynyl-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl - 2 - naftalen) metanol. 17,13 ml (0,121 mol) trimetylsilylacetylen og 100 ml THF inn-føres i en trehalset koble. En oppløsning av 48,5 ml (0,121 mol) n-butyllitium (2,5 M i heksan) tilsettes dråpevis ved -78°C under en nitrogenstrøm og blandingen får vende tilbake til romtemperatur.
Denne oppløsning innføres dråpevis i en oppløsning av 23,8 g (0,11 mol) 5,6,7,8-tetrahydro-5, 5, 8,8-tetrametyl-2-naftalen-karboksaldehyd i 100 ml THF ved -78°C. Reaksjonsblandingen får vende tilbake til romtemperatur, helles inn i en vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstraheres med etyleter, den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne som elueres med en blanding av diklormetan og heksan (50/50% uttrykt i volum). Etter avdamping av løsn-ingsmidlene samles 29,9 g (86%) av den forventede alkohol i form av en gul olje. (b) g- etynyl-( 5. 6. 7, 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2-naftalen) metanol.
29,9 g (95,2 mmol) a-trimetylsilyletynyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen)metanol og 100 ml THF innføres i en rundbunnet kolbe og 10 3,8 ml (114,2 mmol) av en
tetrabutylammoniumkloridoppløsning (1,1 M i THF) tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i en time, helles inn i vann og ekstraheres med etyleter, og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne som elueres med en blanding av etylacetat og heksan (1/4 uttrykt i volum). Etter avdamping av løsnings-midlene samles 18,1 g (79%) a-etynyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen)metanol med et smeltepunkt på 56-57°C. (c) Metyl- 2- hydroksy- 4- f3- hydroksy- 3 -( 5. 6. 7. 8- tetrahydro-5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl)- 1- propynyllbenzoat.
På en tilsvarende måte som i eksempel 1(d), ved reaksjon av 10,3 g (42,5 mmol) a-etynyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen)metanol med 11,8 g (42,5 mmol) 2-hydroksy-4-jodmetylbenzoat, oppnås 13,6 g (82%) av den forventede metylester med smeltepunkt på 92-93°C. (d) metyl- 2- hydroksy- 4- f3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8-tetrametyl- 2- naftyl)- 1- propynyll benzoat.
På en tilsvarende måte som i eksempel 5(e), ved å starte med lg (2,6 mmol) av den ovennevnte metylester, oppnås 210 mg (22%) metyl-2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzoat med smeltepunkt på 75-77°C.
Eksempel 7
2- hydroksy- 4-\ 2 -( 5. 6 . 7 . 8- tetrahydro- 5. 5, 8. 8- tetrametyl- 2-naftyl)- 1- propynyll benzosyre (a) 2- hydroksy- 4-[ 3- hydroksy- 3 -( 5, 6. 7. 8- tetrahydro- 5, 5. 8, 8-tetrametyl- 2- naftyl) - 1- propynyllbenzosyre.
På en tilsvarende måte som i eksempel l(e), ved å starte med 8,5 g (21,6 mmol) metyl-2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzoat, oppnås 7,8 g (95%) av den forventede syre med smeltepunkt på 203°C og med spalting. (b) 2- hydroksy- 4 - \ 3 -( 5. 6, 7, 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl-2- naftyl)- 1- propynyllbenzosyre.
På en tilsvarende måte som i eksempel 5(e), ved å starte med lg (2,6 mmol) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5 , 5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre, oppnås 820 mg (86%) 2-hydroksy-4-[3 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8, 8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl] benzosyre med smeltepunkt på 178-180°C.
Eksempel 8
2- hydroksy- 4- f3-( 3- hydroksy- 5. 6, 7, 8- tetrahydro- 5, 5, 8. 8-tetrametyl- 2- naftyl)- 1- propynyll benzosyre
(a) 3- metoksyetoksymetoksy- 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8, 8- tetrametyl- 2- bromnaftalen. 72 0 mg (24 mmol) riatriumhydrid (80% i olje) og 5 0 ml DMF innføres i en trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. En oppløsning av 5,7 g (20 mmol) 3-brom-5,6,7,8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetrametyl-2-naftol oppløst i 75 ml DMF tilsettes dråpevis og blandingen omrøres inntil gassutviklingen har stanset. 6,8 ml (59,3 mmol) metoksyetoksymetylklorid tilsettes deretter ved 0°C og blandingen omrøres i 4 timer. Reaksjonsblandingen helles inn i vann og ekstraheres med etyleter, den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. 16,61 g (91%) av det forventede produkt samles i form av en olje. (b) 3- metoksyetoksymetoksy- 5, 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftylkarboksaldehyd. 16,3 g (44 mmol) 3-metoksyetoksymetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5 , 5 , 8 , 8-tetrametyl-2-bromnaftalen og 50 ml DMF innføres i en trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. 19,3 ml n-butyllitium (2,5 M i heksan) tilsettes dråpevis ved -78°C og blandingen omrøres i 3 0 minutter, etterfulgt av tilsetning av 3,7 ml (48,4 mmol) DMF, og blandingen får vende tilbake til romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles inn i en vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstraheres med etyleter, og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. 13,9 g (100%) av det forventede aldehyd samles i form av en olje. (c) g- trimetylsilyletynyl-( 3- metoksyetoksymetoksy- 5, 6. 7. 8-tetrahydro- 5. 5. 8, 8- tetrametyl- 2- naftalen) metanol.
På en tilsvarende måte som i eksempel 1 (b) , ved reaksjon av 13,5 g (42,1 mmol) 3-metoksyetoksymetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftylkarboksaldehyd med 7,1 ml (50,6 mmol) trimetylsilylacetylen, oppnås 17,5 g (100%) av den forventede alkohol i form av en gul olje. (d) g- etynyl- ( 3- metoksyetoksymetoksy- 5 . 6. 7, 8- tetrahydro-5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftalen) metanol. På en tilsvarende måte som i eksempel l(c), ved å starte med 17 g (40,6 mmol) a-trimetylsilyletynyl-(3-metoksyetoksymetoksy-5 , 6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen)-metanol, oppnås 12,4 g (88%) a-etynyl-(3-metoksyetoksymetoksy-5 , 6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen)-metanol i form av en olje. (e) Metyl- 2- hydroksy- 4- f3- hydroksy- 3- ( 3- metoksyetoksymetoksy- 5 . 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl)-1- propynyllbenzoat.
På en tilsvarende måte som i eksempel 1 (d) , ved reaksjon av 7,1 g (20,5 mmol) a-etynyl-(3-metoksyetoksymetoksy-5,6,7,8 - tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen)metanol med 5,7 g (20,4 mmol) 2-hydroksy-4-jodmetylbenzoat, oppnås 9,6 g (94%) av metylesteren i form av en olje. (f) 2- hydroksy- 4- r3- hydroksy- 3-( 3- metoksyetoksymetoksy-5, 6, 7, 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl)- 1-propynyllbenzosyre.
På en tilsvarende måte som i eksempel l(e), ved å starte med 9 g (21,6 mmol) av den ovennevnte metylester, oppnås 7,8 g (89%) av den forventede syre med smeltepunkt på 106-108°C. (g) 2- hydroksy- 4-[ 3-( 3- hydroksy- 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8-tetrametyl- 2- naftyl)- 1- propynyll benzosyre.
På en tilsvarende måte som i eksempel 5(e), ved å starte med 1,7 g (3,5 mmol) 2-hydroksy-4- [3-hydroksy-3- (3-metoksyetoksymetoksy-5 ,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre, oppnås 670 mg (50%) av den forventede syre med smeltepunkt på 216-217°C.
Eksempel 9
2- hydroksy- 4- f3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2-naftyl)- 1- propynyll benzenmetanol
760 mg (2,2 mmol) 2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]metylbenzoat og 20 ml toluen innføres i en trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. 4,4 ml diisobutylaluminiumhydrid (1 M i toluen) tilsettes ved
-7 8°C og blandingen får vende tilbake til romtemperatur.
9 ml metanol og deretter 9 ml saltsyre (1 N) innføres påfølg-ende. Reaksjonsblandingen helles inn i en etylacetat/vann-blanding og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Resten renses ved kromatografi på en silikakolonne som elueres med en blanding av etylacetat og heptan (50/50% uttrykt i volum). Etter avdamping av løsningsmidlene samles 2 00 mg (30%) av den forventede alkohol med smeltepunkt på 94-95°C.
Eksempel 10
Dietanolamin- 2- hydroksy- 4- f3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5 . 5. 8. 8-tetrametyl- 2- naftyl)- 1- propynyll benzoat
100 mg (2,76 mmol) 2-hydroksy-4-[3 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre og 5 ml metanol innføres i en rundbunnet kolbe og 29 mg (2,76 mmol) dietanolamin tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres i en time og avdampes til tørrhet og den oppnådde rest tritureres fra en blanding av heptan og etyleter (50/50). Faststoffet avfiltreres og tørkes. 100 mg (78%) av dietanolaminsaltet samles med smeltepunkt på 100-105°C.
Eksempel 11
Litium- 2- hydroksy- 4- T3-( 5. 6. 7, 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8-tetrametyl- 2- naftyl)- 1- propynyll benzoat
På tilsvarende måte som i eksempel 10, ved reaksjon av 200 mg (5,5 mmol) 2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naf tyl)-1-propynyl] benzosyre med 2 3 mg (5,5 mmol) litiumhydroksydhydrat, oppnås 150 mg (74%) av det forventede litiumsalt med smeltepunkt på 225-229°C.
Eksempel 12
4- F3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl)- 2-propynyllbenzosyre
På tilsvarende måte som i eksempel 5(e) ved å starte med 1,66 g (4,6 mmol) 4-[l-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-2-propynyl]benzosyre (fremstilt i eksempel 10(b) i patent EP 0,661,258), oppnås 310 mg (19,5%) 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) -2-propynyl]benzosyre med et smeltepunkt på 159-160°C.
Eksempel 13
2- hydroksy- 4-\ 3 -( 4. 4- dimetyltiokroman- 6- yl)- 1- propynyll - benzosyre
På tilsvarende måte som i eksempel 5(e) ved å starte med 750 mg (2 mmol) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(4,4-dimetyltiokroman-6-yl)-1-propynyl]benzosyre (fremstilt i eksempel 19 i patent EP 0,661,258), og etter kromatografi på en silikakolonne som elueres med en blanding av diklormetan og metanol (80/20), oppnås 340 mg (28%) 2-hydroksy-4-[3-(4,4-dimetyltiokroman-6-yl)-1-propynyl]benzosyre med et smeltepunkt på 195-196°C.
Eksempel 14
2- hydroksy- 4- f3-( 8. 8- dimetyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- 2- naftyl)- 1-propynyllbenzosyre
(a) Metyl- 2- hydroksy- 4- f3- okso- 3-( 8, 8- dimetyl- 5. 6, 7, 8-tetrahydro- 2- naftyl)- 1- propynyll benzoat. 12 g (54 mmol) 8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoyl-klorid, 14,7 g (59 mmol) 2-hydroksy-4-trimetylsilyletynyl-metylbenzoat (fremstilt i eksempel 5(a) i EP patent 0,661,258) og 200 ml diklormetan innføres i en rundbunnet kolbe. 21,6 g (162 mmol) A1C13 tilsettes porsjonsvis ved 0°C og blandingen omrøres ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen helles inn i is og ekstraheres med diklormetan, og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne som elueres med en blanding av diklormetan og heksan (50/50). 12,5 g (64%) av det forventede produkt samles med smeltepunkt på 114-116°C. (b) Metyl- 2- hydroksy- 4- f3- hydroksy- 3 -( 8. 8- dimetyl- 5. 6. 7. 8-tetrahydro- 2- naftyl)- 1- propynyllbenzoat. 7,95 g (22 mmol) metyl-2-hydroksy-4-[3-okso-3-(8,8-dimetyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naftyl)-1-propynyl] benzoat, 150 ml THF og 2 0 ml metanol innføres i en rundbunnet kolbe. 660 mg (17,4 mmol) natriumborhydrid tilsettes porsjonsvis og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles inn i isvann, nøytraliseres med saltsyre og ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne som elueres med en blanding av heptan og etylacetat (80/20) . Etter avdamping av løsningsmidlene samles 3,8 g (47,5%) av det forventede produkt i form av en olje. (c) Metyl- 2- hydroksy- 4- f3-( 8. 8- dimetyl- 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 2- naftyl)- 1- propynyllbenzoat. På tilsvarende måte som i eksempel 5(e) , ved å starte med 4 g (11 mmol) av den ovennevnte metylester, oppnås 1,13 g (29,5%) metyl-2-hydroksy-4-[3-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-1-propynyl]benzoat i form av en orangefarget olje. (d) 2- hydroksy- 4- f3-( 8. 8- dimetyl- 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 2-naftyl)- 1- propynyll benzosyre.
På tilsvarende måte som i eksempel l(e), ved å starte med 1 g (2,9 mmol) av den ovennevnte metylester, oppnås 370 mg (39%) 2-hydroksy-4- [3 -(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre med smeltepunkt på 185-187°C.
Eksempel 15
2- hydroksy- 4-\ 3 -( 5. 5- dimetyl- 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 2- naf tyl)- 1-propynyll benzosyre (a) Metyl- 2- hydroksy- 4- f3- okso- 3-( 5, 5- dimetyl- 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 2- naf tyl) - 1- propynyllbenzoat.
På tilsvarende måte som i eksempel 14(a), ved reaksjon av 4,7 g (21 mmol) 5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoylklorid med 5,7 g (22,8 mmol) 2-hydroksy-4-trimetylsilyletynylbenzoat (fremstilt i eksempel 5(a) i EP patent 0,661,258), oppnås 5,14 g (68,5%) av den forventede metylester med smeltepunkt på 89-90°C. (b) Metyl- 2- hydroksy- 4- f3- hydroksy- 3 -( 5. 5- dimetyl- 5. 6, 7. 8-tetrahydro- 2- naftyl)- 1- propynyll benzoat.
På tilsvarende måte som i eksempel 14(b), ved å starte med 2,4 g (6,6 mmol) 2-hydroksy-4-[3-okso-3-(5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-1-propynyl]benzoat, oppnås 1,6 g (67%) metyl-2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,5-dimetyl-5, 6,7, 8-tetrahydro-2-naftyl)-1-propynyl]benzoat i form av en orangefarget olje. (c) 2- hydroksy- 4- r3- hydroksy- 3-( 5. 5- dimetyl- 5 . 6. 7. 8- tetrahydro- 2 - naftyl)- 1- propynyll benzosyre.
På tilsvarende måte som i eksempel l(e), ved å starte med 1,61 g (4,4 mmol) av den ovennevnte metylester, oppnås 1,2 g (77,4%) av den forventede syre med smeltepunkt på 141-142°C. (d) 2- hydroksy- 4-\ 3 -( 5. 5- dimetyl- 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 2-naftyl)- 1- propynyllbenzosyre.
På tilsvarende måte som i eksempel 5(e), ved å starte med 580 mg (1,65 mmol) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,5-dimetyl-5 , 6 , 7 , 8-tetrahydro-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre, oppnås 470 mg (85%) 2-hydroksy-4-[3-(5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre med smeltepunkt på 152-153°C.
Eksempel 16
Etyl- 4-\ 3 -( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5, 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl)- 1-propynyllbenzoat
(a) Metoksyallen.
210 ml (2,5 mol) propargylmetyleter og 12 g (0,11 mol) kaliumtertbutoksyd innføres i en trehalset kolbe under argon. Reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbakeløp i tre timer og destilleres ved atmosfæretrykk, og fraksjonen som passerer ved 51°C samles. 153,5 g (88%) av det forventede produkt oppnås i form av en fargeløs olje.
(b) 3-( 5, 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5, 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl)- l-propyn. 20 g (0,82 mol) magnesium aktivert med 0,1 ml dibrommetan innføres i en fire liters reaktor under en nitrogenstrøm. En oppløsning av 200 g (0,75 mol) 2-brom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5 , 8 , 8 -tetrametylnaftalen tilsettes dråpevis for å opprett-holde tilbakeløpet av THF og blandingen omrøres ved 50°C i to timer. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til -5°C og 1,2 g (8,2 mmol) CuBr tilsettes og en oppløsningen av 58 g (0,82 mol) metoksyallen i 100 ml THF innføres dråpevis. Blandingen omrøres i en time ved -5°C og får deretter vende tilbake til romtemperatur og omrøres i to timer. Reaksjonsblandingen helles inn i en mettet ammoniumkloridoppløsning og ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Den oppnådde olje destilleres ved 0,02 mm Hg og fraksjonen som passerer ved 95-100°C samles. 79 g (47%) av det forventede produkt oppnås i form av en fargeløs olje. (c) Etyl- 4- \ 3 -( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2-naftyl)- 1- propynyll benzoat. 7,4 g (32,7 mmol) 3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propyn, 8,2 g (29,7 mmol) 4-jodetylbenzoat og 50 ml trietylamin innføres i en trehalset kolbe under en nitrogen-strøm. Reaksjonsblandingen avgasses ved at nitrogen bobles gjennom blandingen, 360 mg (0,5 mmol) bis(trifenylfosfin)-palladium(II)klorid og 13 0 mg kopperjodid innføres og blandingen omrøres ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen avdampes til tørrhet, resten tas opp i etyleter og saltsyre (IN) og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Resten renses ved kromatografi på en silikakolonne som elueres med en blanding av heptan og etylacetat (70/30) . Etter avdamping av løsningsmidlene samles et faststoff som tritureres fra heptan, filtreres og tørkes. 9,3 g (84%) av den forventede etylester samles, med et smeltepunkt på 59-60°C. Eksempel 17 4- T3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl)- 1-propynyll benzamid (a) 4-( 3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5, 5, 8, 8- tetrametyl- 2- naftyl)- 1-propynyllbenzosyre.
På tilsvarende måte som i eksempel 16 (c), ved en reaksjon av 8 g (35,3 mmol) 3 - (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propyn med 8 g (32,1 mmol) 4-jodbenzosyre, oppnås 10,4 g (94%) av den forventede syre med et smeltepunkt på 167-168°C. (b) 4-\ 3 -( 5. 6, 7. 8- tetrahydro- 5, 5, 8, 8- tetrametyl- 2- naftyl)- 1-propynyllbenzoylklorid. 2,9 g (8,3 mmol) 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre og 100 ml diklormetan innføres i en rundbunnet kolbe under en nitrogenstrøm og 2,4 ml (12,1 mmol) dicykloheksylamin tilsettes dråpevis. Blandingen om-røres ved romtemperatur i en time, 1,2 ml (11,7 mmol) tionyl-klorid tilsettes dråpevis og blandingen omrøres i en time. Reaksjonsblandingen avdampes til tørrhet, resten tas opp i etyleter, dicykloheksylaminsaltet avfiltreres og filtratet avdampes. 3 g (100%) av det urene syreklorid samles, og dette produkt anvendes i sin nåværende form i resten av syntesen. (c) 4- 13 -( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl)- 1-propynyllbenzamid. 3 g (8,3 mmol) av det ovennevnte syreklorid oppløst i 10 0 ml THF innføres i en rundbunnet kolbe, 1 ml (9,1 mmol) vandig ammoniakk (32%) tilsettes og blandingen omrøres ved romtemperatur i en time. Reaksjonsblandingen helles inn i vann og ekstraheres med diklormetan, den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Det oppnådde faststoff tritureres fra heptan, filtreres og tørkes. 2,5 g (87%) 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzamid samles, med smeltepunkt på 207-208°C.
Eksempel 18
N- etyl- 4- r3 -( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2-naftyl)- 1- propynyll benzamid
På tilsvarende måte som eksempel i 17 (b) , ved reaksjon av 3 g (8,3 mmol) 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naf tyl)-1-propynyl] benzoylklorid med 650 [ il (10 mmol) etyl-amin (70%), oppnås 1,84 g (59,4%) av det forventede etylamid med et smeltepunkt på 12 8-12 9°C.
Eksempel 19
4-\ 3 -( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl) - 1-propynyllbenzosyremorfolid
På tilsvarende måte som i eksempel 17(b), ved reaksjon av 1,25 g (3,4 mmol) 4 -[3 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naf tyl)-1-propynyl] benzoylklorid med 320 fil (3,8 mmol) morfolin, oppnås 430 mg (31%) 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyremorfolid med et smeltepunkt på 98-99°C.
Eksempel 20
N-( 4- hydroksyfenyl)- 4- f3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5, 8, 8- tetrametyl - 2 - naf tyl) - 1- propynyllbenzamid
På tilsvarende måte som i eksempel 17(b), ved reaksjon av 3 g (8,3 mmol) 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzoylklorid med 1 g (9,2 mmol) 4-amino-fenol, oppnås 1,94 g (54%) N-(4-hydroksyfenyl)-4 -[3 - (5 , 6 , 7 , 8-tetrahydro-5 , 5,8, 8-tetrametyl-2-naf tyl) -1-propynyl] benzamid med et smeltepunkt på 159-160°C.
Eksempel 21
4- 13 -( 5 . 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl)- 1-propynyllbenzenmetanol
På tilsvarende måte som i eksempel 16 (c), ved reaksjon av 3,67 g (16,2 mmol) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)l-propyn med 3,45 g (14,8 mmol) 4-jodbenzenmetanol, oppnås 4,9 g (100%) 4- [3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl - 2-naf tyl)-1-propynyl] benzenmetanol i form av en viskøs orange olje.
<*>H NMR (CDCl<1>, 250 MHz) 1.27 (6H, s), 1.29
(6H, s), 1.68 (4H, s), 3.77 (2H, s), 4.67 (2H, d) , 7.17
(1H Ar, dd), 7.27 (2H Ar, d), 7.30 (2H Ar, d), 7.42 (2H
Ar, c) .
Eksempel 22 4- f3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl)- 1-propynyll benzaldehyd
1,3 g (4 mmol) 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzenmetanol og 20 ml diklormetan inn-føres i en rundbunnet kolbe og 3,4 g (39,2 mmol) manganoksyd tilsettes. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 8 timer. Magnesiumsulfat tilsettes til reaksjonsblandingen, blandingen filtreres og filtratet avdampes. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikakolonne som elueres med en blanding av etylacetat og heptan (10/90). Etter avdamping av løsningsmidlene samles 930 mg (29,5%) 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5, 5,8, 8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzaldehyd i form av en gul olje.
<*>H NMR (CDClj, 250 MHz) 1.28 (6H, s), 1.30
(6H, s), 1.69 (4H, s), 3.81 (2H, s), 7.20 (1H Ar, dd),
7.31 (2H Ar, c), 7.59 (2H Ar, d), 7.80 (2H Ar, d), 9.99
(1H, s) .
Eksempel 23
4-\ 2 -( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl) - 1-propynyllfenol
På tilsvarende måte som i eksempel 16 (c), ved reaksjon av 1,13 g (5 mmol) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)1-propyn med lg (4,5 mmol) 4-jodfenol, oppnås 1,2 8 g (88%) 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]fenol i form av en viskøs orange-rød olje.
<X>H NMR (CDC13/ 250 MHz) 1.27 (6H, s), 1.29
(6H, s), 1.68 (4H, s), 3.75 (2H, s), 5.05 (1H, s), 6.76
(2H, d), 7.20 (1H Ar, dd), 7.25 (1H, d), 7.31 (3H Ar,
c) .
Eksempel 24
4- T3- ( 5 . 6 , 7 , 8- tetrahydro- 5. 5, 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl) - 1-propynylltoluen
På tilsvarende måte som i eksempel 16 (c) ved reaksjon av 1,62 g (7,15 mmol) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)1-propyn med 1,42 g (6,5 mmol) 4-jodtoluen, oppnås 1,29 g (63%) 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]toluen i form av en gulaktig olje.
<*>H NMR (CDC13, 250 MHz) 1.27 (6H, s), 1.29
(6H, s), 1.69 (4H, s), 2.33 (3H, s), 3.81 (2H, s), 7.20
(1H Ar, dd), 7.31 (2H Ar, c), 7.59 (2H Ar, d), 7.80 (2H
Ar, d).
Eksempel 25
Heksyl- 4- \ 3 - ( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl)-1- propynyllbenzoat 2 g (5,8 mmol) 4 -[3 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre, 30 ml DMF, 2 dråper 15-krone-5 og 2 g (23,8 mmol) natriumbikarbonat innføres i en rundbunnet kolbe. 3,1 ml (20,8 mmol) 1-jodheksan tilsettes og blandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen helles inn i vann og ekstraheres med etylacetat og den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. 2 g (80%) av den forventede heksylester samles i form av en blekrød olje.
<X>H NMR (CDClj, 250 MHz) 0.9 (3H, t) , 1.27 (6H,
s) , 1.29 (6H, s) , 1.34 (6H, c), 1.66 (4H, s), 1.72 (2H,
m), 3.81 (2H, s), 4.30 (2H, t), 7.20 (1H Ar, dd), 7.31
(2H Ar, c) , 7.50 (2H Ar, d), 7.95 (2H Ar, d).
Eksempel 26
N- hydroksy- 2- hydroksy- 4- f3-( 5. 6. 7, 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2- naftyl)- 1- propynyll benzamid
(a) N- hydroksy- 2- hydroksy- 4- jodbenzamid.
2 3,3 g (84 mmol) 2-hydroksy-4-jodmetylbenzoat og 3 60 ml av en
natriumhydroksydoppløsning innføres i en trehalset kolbe under en nitrogenstrøm. 8 g (113 mmol) hydroksylaminhydro-
klorid tilsettes og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen justeres til pH 7-8 med konsen-trert saltsyre og faststoffet avfiltreres. Faststoffet opp-løses i etylacetat og vaskes med vann, og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og avdampes. Resten tritureres fra heptan, filtreres og tørkes. 17,6 g (71,5%) av det forventede produkt samles, med et smeltepunkt på 195-196°C.
(b) N- hydroksy- 2- hydroksy- 4- f3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8-tetrametyl- 2- naftyl)- 1- propynyl 1 benzamid
På tilsvarende måte som i eksempel 16(c) ved reaksjon av 4 g (17,7 mmol) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-l-propyn med 4,1 g (14,7 mmol) N-hydroksy-2-hydroksy-4-jodbenzamid, oppnås 550 mg (10%) N-hydroksy-2-hydroksy-4-[3-(5,6,7, 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl] benzamid med et smeltepunkt på 119-120°C.
Eksempel 27
2- metyl- 4- r3 -( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 2-naftyl)- 1- propynyllbenzosyre
På tilsvarende måte som i eksempel 16 (c), ved reaksjon av
10 g (44,2 mmol) 3 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-l-propyn med 6,5 g (29,5 mmol) 4-brom-2-metylbenzo-syre, oppnås 1,18 g (11%) 2-metyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8~tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre med et smeltepunkt på 149-150°C.
Eksempel 28
3- metyl~ 4- f3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5, 5, 8, 8- tetrametyl- 2-naftyl)- 1- propynyl! benzosyre
På tilsvarende måte som i eksempel 16(c), ved reaksjon av
10 g (44,2 mmol) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-l-propyn med 6,5 g (29,5 mmol) 4-brom-3-metylbenzo-syre, oppnås 1,1 g (11%) 3-metyl-4-[3 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre med et smeltepunkt på 196-197°C. Eksempel 29 6- T3-( 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 2- naftvi) propa-1. 2- dienyllnikotinsyre (a) Metyl- 6- \ 2 -( 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 5, 6. 7. 8- tetrahydro- 2-naftyl) propa- 1. 2- dienyllnikotinat.
På tilsvarende måte som i eksempel 16(c), ved reaksjon av 920 mg (4,1 mmol) 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-l-propyn med 1,1 g (4,2 mmol) 4-jodmetylnikotinat, oppnås 260 mg (18%) metyl-6-[3 -(5,5,8,8-tetrametyl-5 , 6 , 7 , 8 - tetrahydro-2-naftyl)propa-1,2-dienyl]nikotinat i form av en orangefarget olje.
<l>H NMR (CDC13 , 250 MHz) 1.34 (12H, s), 1.75
(4H, s) , 3.87 (3H, s), 6.56 (1H, d) , 6.92 (1H, d) , 7.19
(1H, d) , 7.29 (1H, dd), 7.42 (2H, t) , 7.50 (1H, d) ,
9.10 (1H, s) . (b) 6-\ 3 -( 5. 5. 8. 8- tetrametyl- 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 2- naftyl)-propa- 1. 2- dienyll- 3- nikotinsyre.
370 mg (1 mmol) av den ovennevnte metylester, 10 ml THF og 5 ml av en metanolisk natriumhydroksydoppløsning (2 N) inn-føres i en rundbunnet kolbe. Blandingen oppvarmes ved 4 0°C i
1 time og avdampes til tørrhet, resten tas opp i vann, pH
justeres til 5 med saltsyre, blandingen ekstraheres med etylacetat og den organiske fase dekanteres, tørkes over magnes-iumsulf at og avdampes. Resten tritureres fra heptan, filtreres og tørkes. 240 mg (66%) av den forventede syre samles, med et smeltepunkt på 224-225°C.
Eksempel 30
4- T3- ( 5 . 5. 8. 8- tetrametyl- 5, 6, 7. 8- tetrahydro- 2- naftyl) propa-1. 2- dienyllbenzosyre
6,02 g (16 mmol) 4- [3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,5,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]etylbenzoat, 5 ml metanol, 5 ml THF og 50 ml heptan innføres i en rundbunnet kolbe. 850 mg natrium-hydroksyd tilsettes og blandingen oppvarmes med tilbakeløp i
1 time. Reaksjonsblandingen helles inn i vann, justeres til pH 1 med saltsyre og ekstraheres med etylacetat, og den
organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og
avdampes. Den oppnådde rest tritureres fra etylalkohol, filtreres og tørkes. 1,37 g (24,5%) 4-[3-(5,5,8,8-tetrametyl-5, 6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)propa-1,2-dienyl]benzosyre samles, med et smeltepunkt på 227-228°C.
Eksempel 31
2- hydroksy- 4- T3-( 5. 6. 7. 8- tetrahydro- 5. 5. 5. 8- tetrametyl- 2-naftyl)- l- butynyllbenzosyre
På tilsvarende måte som i eksempel 5(e), ved å starte med 1 g (2,55 mmol) 2-hydroksy-4-[3-hydroksy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5, 5, 5,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-butynyl]benzosyre (fremstilt i eksempel 30 i EP patent 0.661.258), oppnås 450 mg (47%) 2-hydroksy-4 - [3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,5,8-tetrametyl-2-naftyl)-l-butynyl]benzosyre med et smeltepunkt på 191-192°C.
Eksempel 32
Forskjellige spesifikke formuleringer som er basert på forbindelsene i overensstemmelse med oppfinnelsen er illu-strert i dette eksempel.
A- ORAL TILFØRSEL
(a) 0,2 g tablett
(b) Drikkbar suspensjon i 5 ml ampuller (c) 0,8 g tablett (d) Drikkbar suspensjon i 10 ml ampuller
B- TOPISK TILFØRSEL
(a) Salve
(c) Ikke-ionisk vann-i-olje krem (d) Lotion (ei Hydrofob salve (f) Ikke-ionisk olje-i-vann krem

Claims (14)

1. Diaromatiske forbindelser, karakterisert ved at de har den generelle formel (I): hvori R1 representerer (i) radikalet -CH3(ii) radikalet -CH2-0-R6(iii) radikalet -0-R6(iv) radikalet -CO-R7 hvor R6 og R7 har betydningen som angitt i det etterfølgende, Ar representerer et radikal valgt fra radikalene med formel (a) og (e) : hvor R5 har betydningene som angitt i det etterfølgende, X representerer et radikal med formel: hvor R8 og R9 har betydningen som angitt i det etterfølgende, R2 og R3, som kan være like eller forskjellige, representerer: (ii) et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 2 0 karbonatomer, (iii) et radikal -OR6, hvor R6 har betydningen som angitt i det etterfølgende, idet det skal forstås at R2 og R3 sammen med den aromatiske ring i nabostilling kan danne en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt er substituert med metylgrupper og/eller som eventuelt er avbrutt av et svovelatom, og idet det skal forstås at R2 og R3 ikke samtidig kan ha betydningen (iii) som nevnt i det foregående, R4 og R5, som kan være like eller forskjellige, repre senterer et hydrogenatom, et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 20 karbonatomer eller et radikal ^OR6, idet det skal forstås at når R4 er et hydroksylradikal, da danner R2 og R3 sammen med den aromatiske ring i nabostilling, en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt er substituert med metylgrupper og/eller som eventuelt er avbrutt av et svovelatom, R6 representerer et hydrogenatom, R7 representerer: (a) et hydrogenatom, (c) et radikal med formel: hvor R1 og R" har betydningen som angitt i det etterfølgende, (d) et radikal -0R11( (e) et radikal -NHOR6, hvor R1± har betydningen som angitt i det etterfølgende, R8 og R9 er enten begge et hydrogenatom eller R8 er et hydrogenatom og R9 er et lavere alkylradikal, R1X representerer et hydrogenatom eller et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 2 0 karbonatomer,R' og R", som kan være like eller forskjellige, representerer et hydrogenatom, et lavere alkylradikal, et eventuelt med OH substituert fenylradikal, eller danner alternativt sammen med nitrogenatomet en morfolinring, såvel som saltene derav og de optiske og geometriske isomerer derav.
2. Forbindelser, karakterisert ved at de har den generelle formel (II) : hvor Rx og Ar har de samme betydninger som angitt for den generelle formel (I) som angitt i krav 1 og R'2 og R'4, som kan være like eller forskjellige, representerer et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med fra 1 til 2 0 karbonatomer.
3. Forbindelser som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at de er i form av salter av et alkalimetall eller et jordalkalimetall, eller alternativt av sink eller av et organisk amin.
4. Forbindelser som angitt i krav 1, karakterisert ved at de alene eller som en blanding velges fra gruppen som utgjøres av:4-[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyfenyl)-1-propynyl]benzosyre, 2-hydroksy-4-[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyfenyl)-1-propynyl]benzosyre,
4- [3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) -1-propynyl]benzosyre, metyl-2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzoat, 2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre, 2-hydroksy-4-[3-(3-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-5 , 5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre, 2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzenmetanol, dietanolamin-2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzoat, litium-2-hydroksy-4-[3 -(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2 -naftyl)-1-propynyl]benzoat,
4 - [3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl) -2-propynyl]benzosyre, 2-hydroksy-4-[3-(4,4-dimetyltiokroman-6-yl)-1-propynyl]-benzosyre, 2-hydroksy-4-[3-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre, 2-hydroksy-4-[3-(5,5-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre, etyl-4 -[3 -(5,6,7, 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzoat, 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzamid, N-etyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzamid, 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyremorfolid, N-(4-hydroksyfenyl)-4- [3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzamid, 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzaldehyd, 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]fenol,
[3 -(5 , 6 , 7 , 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzenmetanol, 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]toluen, heksyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1- propynyl]benzoat, N-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzamid, N-hydroksy-2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzamid,
2- metyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre,
3- metyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre,
6-[3-(5,5,8, 8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)propa-1,2-dienyl]nikotinsyre,
4- [3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)propa-1,2-dienyl]benzosyre, 2-hydroksy-4-[3 -(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2 - naftyl)propa-1,2-dienyl]benzosyre, 2-hydroksy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)1-butynyl]benzosyre,
5- [3-(5,6,7, 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl] -2-pyridinkarboksylsyre,
4-[3-(3,5,5,8, 8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-1-propynyl]benzosyre, 2-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-1-propynyl]-4-tiofenkarboksylsyre, 2-[3-(3 , 5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl) -1-propynyl]-4 -1 iofenkarboksylsyre, 2-hydroksy-4- [3- (3-tert-butyl-4-metoksyfenyl)-1-propynyl] - benzosyre, 2-hydroksy-4- [3- (3-tert-butyl-4-hydroksyfenyl) -1-propynyl] - benzosyre.
5. Forbindelser som angitt i krav 2, karakterisert ved at de alene eller i form av blandinger velges fra gruppen som utgjøres av: 4-[3-(3 , 5-di-tert-butyl-4-okso-2,5-cykloheksadien-l-yliden)-
1- propynyl]benzosyre,
2- hydroksy-4-[3-(3,5-di-tert-butyl-4-okso-2,5-cykloheksadien-l-yliden) -1-propynyl]benzosyre.
6. Forbindelser som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at de har minst en, og foretrukket alle av de følgende egenskaper: Rx representerer radikalet -CO-R7, Ar representerer radikalene med formel (a) eller (e).
7. Forbindelser som angitt i ett eller flere av kravene 1, 3 eller 6, karakterisert ved at de har en formel (I) som angitt i krav 1, hvor R8 og R9 enten begge representerer et hydrogenatom eller R8 representerer et hydrogenatom og R9 representerer et lavere alkylradikal.
8. Forbindelser egnet for anvendelse som et medisinsk produkt, karakterisert ved at de har formel (I) eller (II) som angitt i ett eller flere av de foregående krav.
9. Forbindelser for anvendelse som et medisinsk produkt for å behandle dermatologiske lidelser forbundet med en keratiniseringssykdom som vedrører differensiering og proliferasjon, særlig for å behandle vanlig akne, komedoner, polymorf akne, acne rosaceae, nodulocystisk akne, acne conglobata, senil akne og sekundære akner som solar akne, medisin-relatert akne eller profesjons-akne, for å behandle andre typer av kera-tiniseringslidelser, særlig iktyose, iktyosiform-tilstander, Dariers sykdom, palmoplantar keratoderma, leukoplaki og leukoplakilignende-tilstander, og kutan eller mukøs (bukkal) lichen, for å behandle andre dermatologiske lidelser assosiert med en keratiniseringssykdom med en inflammatorisk og/eller immunoallergisk komponent og, særlig alle former for psoriasis, enten det er kutan, mukøs eller ungual psoriasis og til og med psoriatisk revmatisme, eller alternativt kutan atopi, som eksem eller respiratorisk atopi eller alternativt gingival hypertrofi, for anvendelse i forbindelse med visse inflammatoriske sykdommer som ikke utviser en keratiniseringssykdom, for å behandle alle dermale eller epidermale proliferasjoner, enten benigne eller maligne eller enten de er av viral opprinnelse eller annen opprinnelse som vanlige vorter, fotvorter og epidermodysplasia verruciformis, idet det også er mulig at orale eller floride papillomatoser og proliferasjoner kan induseres ved ultrafiolett stråling, særlig i tilfellet av basocellulær og spinocellulær epiteliom, for å behandle andre dermatologiske sykdommer som bullose og kollagensykdommer, for å behandle visse oftalmologiske sykdommer, særlig korneopatier, for å reparere eller bekjempe aldring av huden enten den er lysindusert eller kronologisk, eller for å redusere aktiniske keratoser og pigmenteringer, eller hvilke som helst andre patologier assosiert med kronologisk eller aktinisk aldring, for å forebygge eller helbrede stigma av epidermal og/eller dermal atrofi indusert ved lokale eller systemiske kortikosteroider eller en hvilken som helst annen form av kutan atrofi, for å forebygge eller behandle arrdannelseslidelser eller forhindre eller reparere strekkmerker, for å fremme arrdannelse, for å bekjempe lidelser med talgfunksjon som akne-nyperseboré eller enkel seboré, for å behandle eller forebygge cancertilstander eller forcancertilstander, mere spesielt promyelocyttlevke-mier, for å behandle inflammatoriske sykdommer som artritt, for å behandle en hvilken som helst hudsykdom eller generell lidelse eller hudsykdom av viral opprinnelse, for å forebygge eller behandle alopesi, for å behandle dermatologiske lidelser med en immunologisk komponent, for å behandle lidelser i det kardiovaskulære system som arteriosklerose eller hypertensjon, såvel som insulinavhengig diabetes, og for å behandle hudsykdommer som skyldes eksponering for UV-stråling, karakterisert ved at forbindelsen er som angitt i krav 8.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det i en farmasøytisk tålbar bærer omfatter minst en av forbindelsene som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 7.
11. Preparat som angitt i krav 10, karakterisert ved at konsentrasjonen av den eller de forbindelser som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 7 er mellom 0,001 og 5 vekt% i forhold til hele preparatet .
12. Kosmetisk preparat, karakterisert ved at det i en kosmetisk .tålbar bærer omfatter minst en av forbindelsene som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 7.
13. Preparat som angitt i krav 12, karakterisert ved at konsentrasjonen av den eller de forbindelser som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 7 er mellom 0,001 og 3 vekt% i forhold til hele preparatet .
14 . Anvendelse av et kosmetisk preparat som angitt i ett av kravene 12 eller 13 for kroppshygiene eller hårhygiene.
NO19975191A 1996-03-14 1997-11-12 Diaromatiske dienylforbindelser, farmasöytiske og kosmetiske preparater inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse NO310456B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9603234A FR2746098B1 (fr) 1996-03-14 1996-03-14 Composes propynyl biaromatiques
PCT/FR1997/000390 WO1997033856A1 (fr) 1996-03-14 1997-03-05 Composes propynyl ou dienyl biaromatiques

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO975191D0 NO975191D0 (no) 1997-11-12
NO975191L NO975191L (no) 1998-01-14
NO310456B1 true NO310456B1 (no) 2001-07-09

Family

ID=9490194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19975191A NO310456B1 (no) 1996-03-14 1997-11-12 Diaromatiske dienylforbindelser, farmasöytiske og kosmetiske preparater inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6046220A (no)
EP (1) EP0832057B1 (no)
JP (1) JP3181297B2 (no)
KR (1) KR100305340B1 (no)
CN (3) CN1670009A (no)
AT (1) ATE198467T1 (no)
AU (1) AU703505B2 (no)
BR (1) BR9702144A (no)
DE (1) DE69703820T2 (no)
DK (1) DK0832057T3 (no)
EA (1) EA001060B1 (no)
ES (1) ES2156366T3 (no)
FR (1) FR2746098B1 (no)
GR (1) GR3035576T3 (no)
HU (1) HUP9900624A3 (no)
IL (1) IL122195A0 (no)
MX (1) MX9708803A (no)
NO (1) NO310456B1 (no)
NZ (1) NZ329198A (no)
PL (1) PL187406B1 (no)
WO (1) WO1997033856A1 (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE231128T1 (de) * 1997-02-21 2003-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verbindungen mit kondensierten ringen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
FR2764604B1 (fr) * 1997-06-13 1999-09-10 Cird Galderma Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
FR2801307B1 (fr) * 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
EP1280757B1 (en) 2000-05-02 2005-08-17 F. Hoffmann-La Roche Ag New gamma selective retinoids
DK1324970T3 (da) 2000-10-02 2009-01-05 Hoffmann La Roche Retinoider til behandling af emfysem
ES2283649T3 (es) 2001-10-31 2007-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuesto retinoides heterociclicos.
EP1501780A1 (en) * 2002-04-25 2005-02-02 Galderma Research & Development, S.N.C. Process for the enantioselective synthesis of propargyl alcohol derivatives of r configuration from the racemic mixtures thereof
TW200418825A (en) * 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
DE602004021288D1 (de) * 2003-12-08 2009-07-09 Galderma Res & Dev Neue liganden, bei denen es sich um aktivatoren des rar-rezeptors handelt, verwendung in der humanmedizin und in kosmetika
EP1541549A1 (en) 2003-12-12 2005-06-15 Exonhit Therapeutics S.A. Tricyclic hydroxamate and benzaminde derivatives, compositions and methods
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
JP5155244B2 (ja) * 2009-04-21 2013-03-06 株式会社Ａｄｅｋａ 細胞培養基板
US8884038B2 (en) 2011-06-13 2014-11-11 Nalco Company Synthesis of 7-acetyleno quinone methide derivatives and their application as vinylic polymerization retarders
JP2019509262A (ja) * 2016-02-03 2019-04-04 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 新規二芳香族プロピニル化合物、それらを含む薬学的および化粧用組成物ならびにそれらの使用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
CA2093577C (en) * 1992-05-07 2006-01-03 Michael Klaus Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
FR2713635B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.

Also Published As

Publication number Publication date
KR100305340B1 (ko) 2001-10-19
ATE198467T1 (de) 2001-01-15
CN1193313A (zh) 1998-09-16
NZ329198A (en) 1999-08-30
EP0832057B1 (fr) 2001-01-03
EA001060B1 (ru) 2000-10-30
DK0832057T3 (da) 2001-02-26
CN1670009A (zh) 2005-09-21
US6313162B1 (en) 2001-11-06
KR19990014803A (ko) 1999-02-25
AU2030497A (en) 1997-10-01
ES2156366T3 (es) 2001-06-16
US6046220A (en) 2000-04-04
DE69703820T2 (de) 2001-04-26
IL122195A0 (en) 1998-04-05
PL323363A1 (en) 1998-03-30
CN1079390C (zh) 2002-02-20
PL187406B1 (pl) 2004-07-30
WO1997033856A1 (fr) 1997-09-18
CN1213017C (zh) 2005-08-03
AU703505B2 (en) 1999-03-25
CN1376664A (zh) 2002-10-30
DE69703820D1 (de) 2001-02-08
HUP9900624A3 (en) 2000-09-28
GR3035576T3 (en) 2001-06-29
FR2746098B1 (fr) 1998-04-30
JP3181297B2 (ja) 2001-07-03
MX9708803A (es) 1998-02-28
HUP9900624A2 (hu) 1999-07-28
JPH10510849A (ja) 1998-10-20
EP0832057A1 (fr) 1998-04-01
FR2746098A1 (fr) 1997-09-19
NO975191L (no) 1998-01-14
NO975191D0 (no) 1997-11-12
BR9702144A (pt) 1999-01-05
EA199700381A1 (ru) 1998-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6162445A (en) Polyaromatic propynyl compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US6150413A (en) Triaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US5786379A (en) Adamantyl-substituted biaromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US6992095B2 (en) Stilbene compounds comprising an adamantyl group, compositions and methods thereof
NO310456B1 (no) Diaromatiske dienylforbindelser, farmasöytiske og kosmetiske preparater inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse
RU2157361C2 (ru) Агент в косметической или фармацевтической композиции, предназначенной для лечения расстройств или заболеваний, связанных со сверхрегуляцией рецепторов ррк и/или с гипервитаминозом а, соединения, обладающие этой активностью
JP2006056903A (ja) 芳香族基又は複素環式芳香族基で置換されたビフェニル誘導体、それを含む医薬組成物及び化粧品組成物
US6258775B1 (en) Bi-aromatic compounds, pharmaceutical and cosmetic compositions containing same and uses
US5574036A (en) Adamantyl-substituted polycyclic acetylene compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US5981776A (en) Heterocyclic biaryl compounds, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them and uses thereof
US6632963B1 (en) Bicyclic aromatic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US20030060491A1 (en) Bicyclic aromatic compounds
US5849798A (en) Polyaromatic heterocyclic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
US6326510B1 (en) Bi-aromatic compounds, compositions containing them and uses
US6992094B1 (en) Diarylselenide compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
AU717195B2 (en) Novel biaromatic dibenzofuran derivatives and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
KR100300380B1 (ko) 이 방향족 프로피닐 화합물
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u
MXPA00012229A (en) Diarylselenide compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
NZ331458A (en) Use of 7-Adamantyl-naphth-2-yl(hetero)aryl carboxylic acids, derivatives thereof (retinoid analogues) in preparing medicaments; compounds having a polyether radical bound to a moiety of at least two carbon atoms in position-beta
MXPA98004101A (en) Nitroaromattic compounds, compositions containing and using them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN SEPTEMBER 2003