ES2283649T3 - Compuesto retinoides heterociclicos. - Google Patents
Compuesto retinoides heterociclicos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2283649T3 ES2283649T3 ES02802300T ES02802300T ES2283649T3 ES 2283649 T3 ES2283649 T3 ES 2283649T3 ES 02802300 T ES02802300 T ES 02802300T ES 02802300 T ES02802300 T ES 02802300T ES 2283649 T3 ES2283649 T3 ES 2283649T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- acid
- hydrogen
- compounds
- dimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) ** ver fórmula**o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo, en donde n es un número entero de 0 a 2; A es arilo o heteroarilo; B es O, S o NR6; R6 es hidrógeno o alquilo; Y es -OR7, -SR7 o -NR8R9; R7 es hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo, arilalquilo, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquil C3-C7 -alquilo; R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo, arilalquilo, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilo C3-C7-alquilo o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloamino; Z es -C(R101)2O-, -R102C=CR102-, -C=C-, -C(R103)2S-, -C(O)O- o -C(O)NR10-; cada uno de R10, R101, R102 y R103 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8; R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C8; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C8; y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, (C1-C8) alquilo o arilalquilo, siendo arilo fenilo no sustituido o sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos del grupo constituido por acilo, alquilo, acilamino, alcoxicarbonilo, alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcoxilo, amino, carbamoilo, ciano, dialquilamino, etilendioxilo, halo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, metilendioxilo, nitro y tio y siendo heteroarilo un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos de anillo que tienen por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo elegidos entre N, O o S, siendo los átomos de anillo restantes C estando el heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo, hidroxilo, alcoxilo, nitro, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -COR (donde R es alquilo o fenilo opcionalmente sustituido, -(CR''''R")n-COOR (donde n es un número entero de 0 a 5, R'''' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo), o -(CR''''R")n-CONRaRb (donde n es un número entero de 0 a 5, R'''' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo y Ra y Rb son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico).
Description
Compuestos retinoides heterocíclicos.
La invención se refiere a nuevos compuestos
retinoides heterocíclicos y métodos de síntesis de los mismos. La
invención también se refiere a métodos para usar estos compuestos
retinoides heterocíclicos y composiciones farmacéuticas del mismo.
En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula
(I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o hidrato del mismo, en
donde
n es un número entero de 0 a 2;
A es arilo o heteroarilo;
B es O, S o NR^{6};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno o alquilo;
Y es -OR^{7}, -SR^{7} o
-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o ciclo alquil-alquilo;
- \quad
- R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloamino;
Z es -C(R^{101})_{2}O-,
-R^{102}C=CR^{102}-, -C\equivC-,
-C(R^{103})_{2}S-, -C(O)O- o
-C(O)NR^{10}-;
- \quad
- cada uno de R^{10}, R^{101}, R^{102} y R^{103} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8}; y
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno, (C_{1}-C_{8}) alquilo o
arilalquilo,
siendo arilo fenilo no sustituido o sustituido
con uno o mas sustituyentes elegidos del grupo constituido por
acilo, alquilo, acilamino, alcoxicarbonilo, alquilamino,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcoxilo, amino,
carbamoilo, ciano, dialquilamino, etilendioxilo, halo, haloalquilo,
heteroalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, metilendioxilo, nitro y
tio y
siendo heteroarilo un radical monocíclico o
bicíclico de 5 a 12 átomos de anillo que tienen por lo menos un
anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo
elegidos entre N, O o S, siendo los átomos de anillo restantes C
estando el heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes elegidos entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo,
halo, hidroxilo, alcoxilo, nitro, ciano, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, -COR (donde R es alquilo o fenilo opcionalmente
sustituido, -(CR'R'')_{n-}COOR (donde n es un número entero de 0
a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo), o
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo y R^{a} y R^{b} son, independientemente, hidrógeno,
alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o R^{a} y R^{b}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico).
Los retinoides son análogos estructurales de
vitamina A e incluyen tanto compuestos naturales y sintéticos.
Compuestos retinoides tales como todos los trans ácido
retinoico ("ATRA"), ácido 9-cis-retinoico, ácido
trans 3-4 didehidroretinoico, ácido
4-oxo retinoico, 13-cis-ácido retinoico y
retinol son compuestos reguladores pleiotrópicos que influyen en un
gran número de células inflamatorias, inmunes y estructurales.
Por ejemplo, los retinoides modulan la
proliferación de células epiteliales, morfogénesis en el pulmón y
diferenciación a través de una serie de receptores nucleares de
hormonas que pertenecen a la superfamilia de receptores
esteroides/tiroideos. Los receptores retinoides están clasificados
en los receptores de ácido retinoico (RAR) y los receptores de
retinoide X (RXR) cada uno de los cuales consiste en tres subtipos
distintos (\alpha, \beta y \gamma).
ATRA es el ligando natural para los receptores
de ácido retinoico y une con una afinidad similar a los subtipos
\alpha, \beta y \gamma. Se ha establecido una relación
cuantitativa estructura-actividad para un número de
agonistas sintéticos de retinoides RAR \alpha, \beta y \gamma,
de las que se ha descubierto las características electrónicas y
estructurales principales que proporcionan una afinidad selectiva
para cada subtipo de RAR (Douget et al., Quant. Struct.
Act. Relat., 18, 107, 1999).
ATRA no se une a RXR, para el que el ácido
9-cis-retinoico es el ligando natural. Un número de RXR
sintéticos y agonistas de retinoides RAR \alpha, \beta y
\gamma también se han descrito en el campo (Ver, pej.,
Billoni et al., Patente Estadounidense No. 5,962,508; Belloni
et al., WO 01/30326, publicada el 3 de Mayo de 2001; Klaus
et al., Patente Estadounidense No. 5,986,131; y Bernardon
et al., WO 92/06948, publicada el 30 de Abril de 1992).
Otras patentes de retinoides incluye Bernadon, Patente
Estadounidense Nos. 5,716,624 y 6,046,220.
En otros tejidos diferentes al tejido pulmonar,
los retinoides típicamente poseen efectos
anti-inflamatorios, pueden alterar la progresión de
la diferenciación de la célula epitelial y pueden inhibir la
producción de la matriz celular estromal. Estos efectos biológicos
de retinoides han dirigido el desarrollo de muchos agentes tópicos
para trastornos dermatológicos tales como psoriasis, acné y
cicatrices cutáneas hipertróficas. Los retinoides se han utilizado
también en el tratamiento de la piel por daños lumínicos y de la
edad, la curación de heridas causadas, por ejemplo, por cirugía y
quemaduras (Mustoe et al., Science 237, 1333 1987;
Sprugel et al., J. Pathol., 129, 601, 1987; Boyd,
Am. J. Med., 86, 568, 1989) y como agentes
anti-inflamatorios para el tratamiento de artritis.
Otras aplicaciones medicinales de los retinoides incluye el control
de leucemia aguda promielocítica, adenocarcinoma y carcinoma de
células escamosas y fibrosis hepática. Los retinoides también se
han usado extensivamente en el tratamiento de lesiones epiteliales
premalignas y tumores malignos (carcinomas) de origen epitelial
(Bollag et al., Patente Estadounidense No. 5,248,071; Sporn
et al., Fed. Proc. 1976, 1332; Hong et al.,
"Retinoids and Human Cancer" en The Retinoids: Biology,
Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts y D.S.
Goodman (eds.) Raven Press, New York, 1994, 597-630,
USP 5 716 626 y USP 5 037 825). No obstante, muchos retinoides
conocidos pierden selectividad y consecuentemente ejercen efectos
nocivos pleiotróficos que pueden causar la muerte del paciente
cuando se utilizan cantidades terapéuticamente efectivas. Por lo
tanto, el uso terapéutico de retinoides en enfermedades diferentes
al cáncer han sido limitadas debido a los efectos secundarios
tóxicos. Una revisión general de retinoides puede hallarse en
Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of
Therapeutics", Capítulos 63-64, 9ª edición, 1996,
McGraw-Hill.
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
("EPOC") se refiere a un gran grupo de enfermedades pulmonares
que impiden la respiración normal. Aproximadamente el 11% de la
población de los Estados Unidos tiene EPOC y los datos disponibles
sugieren que la incidencia de EPOC aumenta. Actualmente, EPOC es la
cuarta mayor causa de mortalidad en los Estados Unidos.
EPOC es una enfermedad en que los pulmones están
obstruidos debido a la presencia de al menos una enfermedad
seleccionada de asma, enfisema y bronquitis crónica. El término EPOC
se introdujo debido a estas enfermedades que a menudo coexisten y
en casos individuales dificultan averiguar qué enfermedad es
responsable de la causa de obstrucción pulmonar (1987 Merck
Manual). Clínicamente, EPOC se diagnostica por el flujo espiratorio
reducido de los pulmones que es constante durante muchos meses y en
el caso de bronquitis crónica persiste durante dos o más años
consecutivos. Las manifestaciones más graves de EPOC típicamente
incluye síntomas característicos de enfisema.
El enfisema es una enfermedad en donde las
estructuras de intercambio de gases (pej., alvéolos) del
pulmón se destruyen, provocando una oxigenación inadecuada que
desencadena la incapacidad y la muerte. Anatómicamente, el enfisema
se define por el alargamiento permanente del espacio aéreo entre los
bronquiolos distales a terminales (pej., tubos de
respiración) que está caracterizado por la reducción de la
elasticidad pulmonar, disminución de la superficie alveolar y el
área de intercambio de gases y la destrucción alveolar que causa la
disminución de la respiración. Por tanto, las anormalidades
fisiológicas características del enfisema son reducción del
intercambio de gases y reducción del flujo de gases expirados.
El consumo de cigarrillos es la causa más común
de enfisema aunque otras toxinas ambientales pueden contribuir a la
destrucción alveolar. Los compuestos dañinos presentes en estos
agentes dañinos pueden activar procesos destructivos que incluyen,
por ejemplo, la liberación de cantidades excesivas de proteasas que
sobrepasan los mecanismos protectores normales, tales como
inhibidores de proteasas presentes en el pulmón. El desequilibrio
entre proteasas e inhibidores de proteasas presente en el pulmón
puede desencadenar la destrucción de la matriz de elastina, pérdida
del repliegue elástico, daño tisular, y pérdida continua de la
función pulmonar. La tasa de daño pulmonar puede disminuirse
reduciendo la cantidad de toxinas en el pulmón (es decir, dejando de
fumar). No obstante, las estructuras alveolares dañadas no son
reparadas y no se recupera la función pulmonar. Al menos cuatro
tipos diferentes de enfisema se han descrito según sus
localizaciones en el lóbulo secundario: enfisema panlobar, enfisema
centrilobular, enfisema lobular distal y enfisema
paracicatrical.
El mayor síntoma de enfisema es la falta de aire
crónica. Otros síntomas importantes de enfisema incluyen, pero no
se limitan a, tos crónica, coloración de la piel por falta de
oxígeno, falta de aire al más mínimo esfuerzo físico y jadeo.
Síntomas adicionales que están asociados con el enfisema incluyen
pero no se limitan a anormalidades en la visión, mareos, cese
temporal de la respiración, ansiedad, abotargamiento, fatiga,
insomnio y pérdida de memoria. El enfisema se diagnostica
típicamente mediante un examen físico que muestra una disminución y
sonidos anormales en la respiración, jadeos y exhalaciones
prolongadas. Las pruebas de función pulmonar, niveles de oxígeno
reducidos en la sangre y una placa de rayos X del pecho se pueden
utilizar para confirmar el diagnóstico de
enfisema.
enfisema.
No existen actualmente en el campo métodos
efectivos para revertir los síntomas clínicos del enfisema. En
algunos casos, la medicación tal como broncodilatadores,
\beta-agonistas, teofilina, anticolinérgicos,
diuréticos y corticosteroides liberados en el pulmón mediante un
inhalador o nebulizador pueden mejorar la respiración deteriorada
por el enfisema. El tratamiento con oxígeno se usa frecuentemente en
situaciones donde la función pulmonar ha sido deteriorada tan
seriamente que no se puede asimilar suficiente oxígeno del aire. La
reducción pulmonar mediante cirugía se puede utilizar para tratar a
pacientes con enfisema grave. Aquí, las porciones dañadas del
pulmón se extraen, permitiendo a las porciones sanas del pulmón
expandirse y beneficiarse del aumento de aireación. Finalmente, el
transplante de pulmón es otra alternativa quirúrgica disponible en
individuos con enfisema, que puede incrementar la calidad de vida
pero no mejora significativamente la esperanza de vida.
Los alvéolos se forman durante el desarrollo
mediante la división de sáculos que constituyen los elementos de
intercambio de gases del pulmón inmaduro. Los mecanismos precisos
que gobiernan la formación de septos y su distribución sigue siendo
desconocido en los primates. Los retinoides tales como ATRA, que es
un modulador multifuncional del comportamiento celular que puede
alterar tanto el metabolismo de la matriz extracelular y la
diferenciación epitelial normal, posee un papel regulatorio crítico
en mamíferos como las ratas. Por ejemplo, ATRA modula aspectos
críticos de la diferenciación pulmonar a través de la unión de
receptores específicos de ácido retinoico que están expresados
selectivamente temporalmente y espacialmente. La activación
coordinada de los diferentes subtipos de receptores de ácido
retinoico se ha asociado con la ramificación pulmonar,
alveolización/septación y activación génica de la tropoelastina en
ratas neonatales.
Durante la septación alveolar, el almacenamiento
de gránulos de ácido retinoico aumenta en el mesénquima
fibroblástico que rodea las paredes alveolares (Liu et al.,
Am. J. Physiol. 1993, 265, L430; McGowan et al.,
Am. J. Physiol., 1995, 269, L463) y la expresión del
receptor de ácido retinoico en las cimas pulmonares (Ong et
al., Proc. Natl. Acad. of Sci., 1976, 73, 3976; Grummer
et al., Pediatr. Pulm. 1994, 17, 234). La deposición
de nueva matriz de elastina y la septación simula el agotamiento de
este almacenamiento en los gránulos de ácido retinoico. La
administración postnatal de ácido retinoico se ha visto que aumenta
el número de alvéolos en ratas, que apoya el concepto de que ATRA y
otros retinoides inducen la formación de alvéolos (Massaro et
al., Am. J. Physiol., 270, L305, 1996). El tratamiento
de ratas recién nacidas con dexametasona, un glucocorticosteroide,
previene la septación y disminuye la expresión de algunos subtipos
de receptores de ácido retinoico. Cantidades suplementarias de ATRA
se ha visto que previene la inhibición de la formación de alvéolos
por la dexametasona. Además, ATRA previene de la dexametasona la
disminución de la expresión del receptor de ácido retinoico y la
subsiguiente septación alveolar en el desarrollo del pulmón de
rata.
Se ha descrito que ATRA induce la formación de
nuevos alvéolos y devuelve el repliegue elástico en el pulmón a
valores aproximadamente normales en modelos animales de enfisema
(Massaro et al., Nature Med., 1997, 3, 675;
"Strategies to Augment Alveolization," National Heart, Lung,
and Blood Institute, RFA: HL-98-011,
1998; Massaro et al., Patente Estadounidense No. 5,998,486).
No obstante, el mecanismo de acción de ATRA en estos estudios
permanece indefinido, aunque Massaro informe que ATRA genera nuevos
alvéolos. Más importantemente, el uso de ATRA presenta mucha
toxicidad o efectos adversos relacionados.
Por tanto, son altamente deseables nuevos
agonistas de retinoides útiles para el tratamiento de trastornos
dermatológicos, trastornos pulmonares tales como EPOC, enfisema y
cáncer sin los problemas tóxicos de ATRA u otros retinoides.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos retinoides heterocíclicos, métodos de tratamiento o
prevención de trastornos pulmonares tales como trastornos
obstructivos crónicos de las vías respiratorias, cáncer y trastornos
dermatológicos, composiciones farmacéuticas adecuadas para el
tratamiento o prevención de tales enfermedades o trastornos y
métodos para la liberación de formulaciones de nuevos compuestos
retinoides heterocíclicos en el pulmón de un mamífero que sufre de
tales enfermedades o trastornos.
La presente invención abarca el uso de los
compuestos de la invención para tratar o prevenir ciertos trastornos
obstructivos crónicos de las vías respiratorias, particularmente
enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluyendo bronquitis
crónica, enfisema y asma en mamíferos, especialmente humanos que
fuman o han fumado cigarrillos. En una realización preferida, la
invención abarca el tratamiento o prevención de enfisema panlobar,
enfisema centrilobular o enfisema lobular distal en mamíferos
usando dosis no-tóxicas terapéuticamente efectivas y
de los compuestos de la invención.
La presente invención también abarca el uso de
compuestos de la invención para tratar o prevenir cáncer o
trastornos dermatológicos. Además, la presente invención abarca el
uso de composiciones farmacéuticas de los compuestos de la
invención para tratar o prevenir trastornos crónicos obstructivos de
las vías respiratorias, cáncer o trastornos dermatológicos. Además,
la invención abarca el uso de dispositivos de aerosol
electrohidrodinámicos, dispositivos de aerosol y nebulizadores para
liberar formulaciones de compuestos de la invención en el pulmón de
un mamífero que sufre de o con riesgo de trastornos crónicos
obstructivos de las vías respiratorias o cáncer.
La invención también abarca el uso sistémico así
como el uso local de los compuestos de la invención o ambos en
combinación. Tanto uno como los dos pueden alcanzarse mediante
administración oral, mucosal o parenteral. Tal como se ha
mencionado antes, las formas de liberación de compuestos de la
invención directamente en el pulmón mediante nebulizador, inhalador
u otros dispositivos de liberación conocidos están comprendidos por
la invención. Un método para tratar trastornos crónicos obstructivos
de las vías respiratorias, cáncer o trastornos dermatológicos
combinando compuestos de la invención con una o más terapias
adicionales también está comprendido por la inven-
ción.
ción.
Tal como se usa aquí, el término "compuestos
de la invención" indica compuestos de fórmula genérica (I)
incluyendo pero no limitándose a compuestos específicos dentro de
aquellas fórmulas presentadas aquí. Los compuestos de la invención
se identifican aquí por su química y/o nombre químico. Donde un
compuesto es referido mediante su estructura química y un nombre
químico y la estructura química y el nombre químico están en
conflicto, la estructura química es determinante en la identidad
del compuesto. Los compuestos de la invención pueden contener uno o
más centros quirales y/o dobles enlaces y por tanto, pueden existir
como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es
decir, isómeros geométricos), enantiómeros, o diastereómeros. De
acuerdo con la invención, las estructures químicas descritas aquí,
y por tanto los compuestos de la invención, comprenden todos los
correspondientes enantioméros de los compuestos y estereoisómeros,
esto es, la forma estereoisoméricamente pura (pej.,
geométricamente pura, enantioméricamente pura, o
diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y
estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas
pueden analizarse en su componentes enantiómeros usando tanto
técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral conocidas en el
campo.
"Acilo" significa un radical
-C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, arilo o arilalquilo en donde
alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo y
arilalquilo son como se han descrito aquí. Ejemplos representativos
incluyen, pero no se limita a formilo, acetilo, cilcohexilcarbonilo,
ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo, y
similares.
"Acilamino" significa un radical
-NR'C(O)R, donde R' es hidrógeno o alquilo, y R es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, arilo o arilalquilo en donde
alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo y
arilalquilo son como se han descrito aquí. Ejemplos representativos
incluyen, pero no se limitan a formilamino, acetilamino,
cilcohexilcarbonilamino,
ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino,
bencilcarbonilamino, y similares.
"Alcoxilo" significa un radical -OR donde R
representa un grupo alquilo como se ha definido aquí, pej.,
metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y similares.
"Alcoxicarbonilo" significa un radical
-C(O)-alcoxilo donde alcoxilo es como se ha
definido aquí.
"Alquilo" significa un radical hidrocarburo
monovalente lineal saturado de uno a ocho átomos de carbono o un
radical hidrocarburo monovalente ramificado saturado de tres a ocho
átomos de carbono, pej., metilo, etilo, propilo,
2-propilo, n-butilo, iso-butilo,
terc-butilo, pentilo, y similares.
"Alquilamino" significa un radical -NHR
donde R representa un grupo alquilo, cicloalquilo o
cicloalquil-alquilo como se ha definido aquí.
Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a metilamino,
etilamino, isopropilamino, ciclohexilamino, y similares.
"Alquileno" significa un radical
hidrocarburo divalente lineal saturado de uno a diez átomos de
carbono o un radical hidrocarburo divalente ramificado saturado de
tres a diez átomos de carbono, pej., metileno, etileno,
2,2-dimetiletileno, propileno,
2-metilpropileno, butileno, pentileno, y
similares.
"Alquilsulfonilo" significa un radical
-S(O)_{2}R donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo
o cicloalquil-alquilo como se ha definido aquí,
pej., metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo,
butilsulfonilo y similares.
"Alquilsulfinilo" significa un radical
-S(O)R donde R es un grupo alquilo, cicloalquilo o
cicloalquil-alquilo como se ha definido aquí
pej., metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo,
butilsulfinilo y similares.
"Tioalquilo" significa un radical -SR donde
R es un grupo alquilo, cicloalquilo o
cicloalquil-alquilo como se ha definido aquí
pej., tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tiobutilo, y
similares.
"Arilo" significa un radical hidrocarburo
aromático monocíclico o bicíclico, preferiblemente fenilo, que está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,
preferiblemente uno, dos o tres, sustituyentes preferiblemente
seleccionadas del grupo consistente en acilo, alquilo, acilamino,
alcoxicarbonilo, alquilamino, alquilosulfinilo, alquilosulfonilo,
tioalquilo, alcoxilo, amino, carbamoilo, ciano, dialquilamino,
etilenodioxilo, halo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxilo,
hidroxialquilo, metilendioxilo, nitro y tio, más preferiblemente
hidroxilo, alcoxilo, alquilo, haloalquilo, o halo, aún más
preferiblemente halo. Más específicamente el término arilo incluye,
pero no se limita a, fenilo, clorofenilo, fluorofenilo,
metoxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y
los derivados de los mismos.
"Arilalquilo" se refiere a un radical
alquilo como se ha definido aquí en que uno de los átomos de
hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado con un grupo arilo. Los
grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo,
2-feniletan-1-ilo,
naftilmetilo,
2-naftiletan-1-ilo,
naftobencilo,
2-naftofeniletan-1-ilo
y similares.
"Ariloxilo" indica un grupo
-O-arilo donde arilo es como se ha definido
aquí.
"Arilalquiloxilo" indica un grupo
-O-arilalquilo donde arilalquilo es como se ha
definido aquí.
"Carbamoilo" indica el radical
-C(O)N(R)_{2} donde cada grupo R es
independientemente hidrógeno o alquilo como se ha definido
aquí.
"Carboxilo" indica el radical
-C(O)OH.
"Ciano" indica el radical -CN.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
hidrocarburo monovalente cíclico saturado de tres a siete anillos de
carbono pej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo,
4-metilciclohexilo y similares.
"Cicloalquil-alquilo"
significa un radical -R^{a}R^{b} donde R^{a} es un grupo
alquileno y R^{b} es un grupo cicloalquilo como se ha definido
aquí, pej., ciclohexilmetilo y similares.
"Dialquilamino" significa un radical -NRR'
donde R y R' independientemente representan un grupo alquilo,
cicloalquilo o cicloalquil-alquilo como se ha
definido aquí. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan
a dimetilamino, metiletilamino,
di-(1-metiletil)amino,
(ciclohexil)(metil)amino, (ciclohexil)(etil)amino,
(ciclohexil)(propil)amino,
(ciclohexilmetil)(metil)amino,
(ciclohexilmetil)(etil)amino y similares.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo, o
yodo, preferiblemente flúor y cloro.
"Haloalquilo" indica un grupo alquilo
sustituido con uno o más átomos halo iguales o diferentes,
pej., -CH_{2}Cl, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3},
-CH_{2}CCl_{3} y similares.
"Heteroalquilo" indica un radical alquilo
como se ha definido aquí en donde uno o más átomos de hidrógeno han
sido reemplazados con un sustituyente independientemente
seleccionado del grupo consistente en -OR^{a}, -NR^{b}R^{c},
y -S(O)_{n}R^{d} (donde n es un número entero de 0
a 2), entendiéndose que el punto de unión del radical heteroalquilo
es a través de un átomo de carbono, en donde R^{a} es hidrógeno,
acilo, alquilo, cicloalquilo, o
cicloalquil-alquilo; R^{b} y R^{c} son
independientemente el uno del otro hidrógeno, acilo, alquilo,
cicloalquilo, o cicloalquil-alquilo; y cuando n es
0, R^{d} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o
cicloalquil-alquilo, y cuando n es 1 o 2, R^{d} es
alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, amino,
acilamino, alquilamino, o dialquilamino. Ejemplos representativos
incluyen, pero no se limitan a, 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxipropilo,
1-hidroximetiletilo,
3-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxibutilo,
2-hidroxi-1-metilpropilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo,
aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo,
metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y
similares.
"Heteroarilo" indica un radical monocíclico
o bicíclico de 5 a 12 átomos por anillo con al menos un anillo
aromático que contiene uno, dos, o tres anillos de heteroátomos
seleccionados de N, O, o S, siendo los átomos del anillo restante
C, con el entendimiento que el punto de unión del radical
heteroarilo estará en un anillo aromático. El anillo heteroarilo
está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más
sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes,
seleccionados de alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, halo,
hidroxilo, alcoxilo, nitro, ciano, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, -COR (donde R es alquilo o fenilo opcionalmente
sustituido, -(CR'R'')_{n}-COOR (donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo), o
-(CR'R'')_{n}-CONR^{a}R^{b} (donde n es un
número entero de 0 a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o
alquilo, y R^{a} y R^{b} son, independientemente el uno del
otro, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, o
R^{a} y R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heterociclilo). Más específicamente el
término heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridilo,
furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo,
imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidinilo,
benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo,
benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo,
isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo,
isoquinolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo o benzotienilo, y los
derivados del
mismo.
mismo.
"Heterocicloamino" indica un grupo saturado
monovalente cíclico de 4 a 8 átomos por anillo, en donde al menos
un átomo del anillo es N y opcionalmente contiene un heteroátomo
adicional en el anillo seleccionado del grupo consistente en N, O,
o S(O)_{n} (donde n es un número entero de 0 a 2),
siendo los átomos del anillo restante C. El anillo heterociclilo
puede estar opcionalmente sustituido independientemente con uno,
dos, o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo,
heteroalquilo, acilo, halo, nitro, carboxilo, ciano, cianoalquilo,
hidroxilo, alcoxilo, amino, alquilamino o dialquilamino. Más
específicamente el término heterociclilo incluye, pero no se limita
a, piperidino,
N-metilpiperidin-3-ilo,
piperazino,
N-metilpirrolidin-3-ilo,
3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino,
tiomorfolino-1-óxido,
tiomorfolino-1,1-dióxido, y los
derivados de los mismos.
"Hidroxialquilo" indica un radical alquilo
como se ha definido aquí, sustituido con uno o más grupos hidroxilo,
a menos que el mismo átomo de carbono no sea portador de un grupo
hidroxilo. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a,
2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo,
1-(hidroximetil)-2-metilpropilo,
2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo,
4-hidroxibutilo,
2,3-dihidroxipropilo,
2-hidroxi-1-hidroximetiletilo,
2,3-dihidroxibutilo,
3,4-dihidroxibutil y
2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo,
preferiblemente 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxipropilo y
1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. De
acuerdo, como se usa aquí, el término "hidroxialquilo" se
utiliza para definir un subgrupo de grupos heteroalquilo.
"Grupo saliente" posee el significado
asociado convencionalmente con él en química orgánica sintética, es
decir, un átomo o un grupo capaz de estar desplazado por un
nucleófilo e incluye halo (tal como cloro, bromo, y yodo),
alcanosulfoniloxilo, arenasulfoniloxilo, alquilocarboniloxilo (pej.,
acetoxilo), arilcarboniloxilo, mesiloxilo, tosiloxilo,
trifluorometanosulfoniloxilo, ariloxilo (pej.,
2,4-dinitrophenoxilo), metoxilo,
N,O-dimetilhidroxilamino, y similares.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable"
indica un excipiente que es útil en la preparación de composiciones
farmacéuticas que son generalmente inofensivos,
no-tóxicos ni biológicamente ni de otra manera
indeseables, e incluye excipientes que son aceptables para uso
veterinario así como su uso farmacéutico en humanos. Un
"excipiente farmacéuticamente aceptable" se utiliza en la
especificación y las reivindicaciones e incluye uno o más de uno de
tales excipientes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" de un
compuesto indica una sal que es farmacéuticamente aceptable y que
posee la actividad farmacológica deseada del compuesto parental.
Tales sales incluyen: (1) sales de adición ácida, formadas con
ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o
formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
1,2-etano-disulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido 4-clorobenzenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido
4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2-eno-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico,
ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril
sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico,
ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares; o
(2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto
parental es reemplazado tanto por un ion metálico, pej., un ion
alcalino metálico, un ion alcalino térreo, o un ion aluminio; o
coordinado con una base orgánica tal como etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, trometamina,
N-metilglucamina, y
similares.
similares.
Los términos "pro-fármaco"
y "profármaco" se usan aquí de manera indistinta y se refieren
a cualquier compuesto que libera un fármaco parental activo de
acuerdo con la fórmula estructural (I) in vivo cuando tal
profármaco es administrado a un mamífero. Los profármacos de un
compuesto de fórmula estructural (I) están preparados para
modificar uno o más grupo(s) funcionales presentes en el
compuesto de fórmula estructural (I) de forma que las
modificación(es) pueden escindirse in vivo para
liberar el compuesto parental. Los profármacos incluyen compuestos
de fórmula estructural (I) en donde un grupo hidroxilo, amino, o
sulfhidrilo en un compuesto de fórmula estructural (I) está unido a
cualquier grupo que puede escindirse in vivo para regenerar
el hidroxilo libre, amino, o grupo sulfhidrilo, respectivamente.
Ejemplos de profármacos incluye, pero no se limitan a, ésteres
(pej., derivados de acetato, formato, y benzoato), carbamatos
(pej., N,N-dimetilamino carbonilo) de grupos
funcionales hidroxilo en compuestos de fórmula estructural (I) y
similares.
"Grupo protector" se refiere a una
agrupación de átomos que están unidos a un grupo reactivo en una
molécula que enmascara, reduce o previene esta reactividad.
Ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en T.W. Green y
P.G. Futs, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley,
2^{nd} ed. 1991) y Harrison et al., "Compendium of
Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley
y Sons, 1971-1996). Grupos amino protectores
representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo,
trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo (CBZ),
terc-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS),
2-trimetil-silil-etanosulfonilo
(SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo,
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC),
nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) y similares.
Grupos protectores hidroxilo representativos incluyen pero no se
limitan a, aquellos donde el grupo hidroxilo está tanto acilado o
alquilado tal como bencilo, y éteres de tritilo así como éteres de
alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilosililo y
éteres de alilo.
Tal como se utiliza aquí, el término
"mamífero" incluye a humanos. Los términos "humano" y
"paciente" se utilizan de forma indistinta aquí.
"Tratando" o "tratamiento" de
trastorno pulmonar obstructivo crónico, enfisema, cáncer o un
trastorno dermatológico incluye la prevención de la enfermedad,
(es decir, evitar el desarrollo de al menos uno de los
síntomas clínicos de la enfermedad en un mamífero que puede estar
expuesto o predispuesto a la enfermedad pero todavía no ha
presentado o sufrido síntomas de la enfermedad) inhibiendo la
enfermedad (es decir, detención o reducción del desarrollo
de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos) o alivia
la enfermedad, (es decir, provocando la regresión de la
enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos). Prevenir o
prevención abarca la administración antes de la manifestación de la
enfermedad o trastorno.
"Una cantidad terapéuticamente efectiva"
indica la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un
mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para
efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad
terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la
enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a
tratar.
Ahora se hará referencia en detalle de las
realizaciones preferidas de la invención. Mientras que la invención
estará descrita en conjunción con realizaciones preferidas, se
entenderá que no se intenta limitar la invención a estas
realizaciones preferidas. Por el contrario, se intenta cubrir
alternativas, modificaciones, y equivalentes para que estén
incluidas dentro del espíritu y alcance de la invención tal como se
define en las reivindicaciones anexa-
das.
das.
La presente invención abarca nuevos compuestos y
los usos de estos nuevos compuestos para tratar efectivamente
trastorno pulmonar obstructivo crónico tal como enfisema, cáncer y
trastornos dermatológicos. La invención abarca el tratamiento de
trastornos pulmonares obstructivos crónicos y trastornos
relacionados, cáncer y trastornos dermatológicos reduciendo o
evitando los efectos adversos asociados con retinoides naturales y
sintéticos cuando se utilizan a niveles terapéuticos. Los efectos
adversos asociados con retinoides a niveles terapéuticos incluye,
pero no se limitan a, los efectos tóxicos de hipervitaminosis A, tal
como cefaleas, fiebre, sequedad de piel y mucosas, dolor óseo,
náuseas y vómitos, trastornos psiquiátricos y trastornos
gastrointestinales.
En detalle, la presente invención se refiere a
compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o hidrato del mismo en
donde:
n es un número entero de 0 a 2;
A es arilo o heteroarilo;
B es O, S o NR^{6};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno o alquilo;
Y es -OR^{7}, -SR^{7} o
-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo;
- \quad
- R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloamino;
Z es -C(R^{101})_{2}O-,
-R^{102}C=CR^{102}-, -C\equivC-,
-C(R^{103})_{2}S-, -C(O)O- o
-C(O)NR^{10}-;
- \quad
- Cada uno de R^{10}, R^{101}, R^{102} y R^{103} es independientemente hidrógeno o alquilo;
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno o alquilo;
R^{3} es hidrógeno o alquilo; y
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno, (C_{1}-C_{8}) alquilo o
arilalquilo.
\newpage
En una realización preferida, A posee la fórmula
estructural (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} y R^{12} son
independientemente hidrógeno, acilo, acilamino, alcoxilo,
alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilsulfonilo,
alquilsulfinilo, tioalquilo, carbamoilo, carboxilo, ciano,
dialquilamino, halo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo o
nitro. En ciertas realizaciones preferidas, R^{11} y R^{12} son
independientemente hidroxilo, alcoxilo, alquilo, haloalquilo, halo o
hidrógeno. Compuestos en que R^{11} y R^{12} son
independientemente halo o hidrógeno son preferidas. Preferiblemente,
R^{11} y R^{12} son hidrógeno o en otras realizaciones
preferidas R^{11} y R^{12} son diferentes y son tanto flúor o
hidrógeno. Compuestos, en donde R^{11} es hidrógeno y R^{12} es
flúor, o R^{11} es flúor y R^{12} es hidrógeno también son
preferidos.
Todavía en otra realización, Y es OR^{7} y
R^{7} es hidrógeno o alquilo, preferiblemente hidrógeno o metilo,
más preferiblemente hidrógeno.
En otra realización, n es 1 y R^{3} es
hidrógeno. Compuestos, en donde n es 1 son preferidos. Compuestos,
en donde R^{3} es hidrógeno también son preferidos.
En aún otra realización, R^{1} y R^{2} son
alquilo. Preferiblemente, R^{1} y R^{2} son metilo.
En realizaciones preferidas, Z es
-C(R^{101})_{2}O-, -R^{102}C=CR^{102}-,
-C(R^{103})_{2}S-, -C(O)O- o
-C(O)NR^{10}-, y R^{101}, R^{102} y R^{103}
son hidrógeno. Compuestos preferidos son aquellos, en donde Z es
-C(R^{101})_{2}O-, -R^{102}C=CR^{102}-,
-C(R^{103})_{2}S-, -C(O)O- o
-C(O)NR^{10}-, y R^{101}, R^{102} y R^{103}
son hidrógeno, y R^{10} es hidrógeno o alquilo. Más
preferiblemente Z es -CH_{2}O- o trans -CH=CH-.
En otra realización, B es NR^{6}. Más
preferiblemente R^{6} es hidrógeno, metilo o etilo. Aún, en otra
realización preferida, B es NR^{6} y Z es -CH_{2}O-,
trans -HC=CH-, -C\equivC-, -C(O)O- o
-C(O)NR^{10}-.
En otra realización, R^{4} es hidrógeno. En
una realización preferida, R^{4} es hidrógeno y R^{5} es
(C_{1}-C_{8}) alquilo o arilalquilo. Compuestos,
en donde R^{5} es (C_{1}-C_{8}) alquilo o
arilalquilo son preferidos y aquellos, en donde R^{5} es
(C_{1}-C_{8}) alquilo o bencilo son
particularmente preferidos. Preferiblemente, R^{5} es etilo,
pentilo, octilo o bencilo. Más preferiblemente, R^{5} es
pentilo.
Compuestos como se han definido antes, en donde
B es O en relación a realizaciones preferidas de la presente
invención. Otros compuestos preferidos son aquellos, en donde B es
S. Además, los compuestos en donde B es NR^{6} y R^{6} es
hidrógeno o alquilo son preferidos, con aquellos, en donde R^{6}
es hidrógeno, siendo particularmente preferidos metilo o etilo.
En una realización preferida, B es O y Z es
-CH_{2}O- o trans -HC=CH-. En otra realización preferida, B
es S y Z es -CH_{2}O-, trans -HC=CH-,
-C(O)O- o -C(O)NR^{10}-.
En otra realización preferida, n es 1, Y es
OR^{7}, R^{1} y R^{2} son alquilo, R^{3} es hidrógeno,
R^{4} es hidrógeno, R^{5} es alquilo o arilalquilo, R^{7} es
hidrógeno, R^{11} es hidrógeno o halo y R^{12} es hidrógeno. En
una realización más específica, B es NR^{6}, Z es -CH_{2}O-,
trans -HC=CH- o -C\equivC-, R^{5} es alquilo y R^{6}
es hidrógeno, metilo o etilo.
Compuestos preferidos son aquellos seleccionados
del grupo consistente en
ácido
4-[2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptiloxi]-benzoico,
ácido
4-[2-(4,4-dimetil-tiocroman-7-il)-heptiloxi]-benzoico,
ácido
4-[3-(4,4-dimetil-croman-7-il)-oct-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-7-il)-oct-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[3-(1-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-pent-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-undec-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[4-fenil-3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-but-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[3-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico,
ácido
3-fluoro-4-[3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[2-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-heptiloxi]-benzoico,
ácido
4-[2-(1-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-heptiloxi]-benzoico,
ácido
4-[2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanoiloxi]-benzoico,
4-[2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanoilamino]-benzoico
ácido, y
ácido
4-[3-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-inil]-benzoico.
Compuestos preferidos de la invención incluyen
aquellos descritos en la Tabla 1 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a un proceso para la preparación de compuestos como se han
definido antes, comprendiendo
a) la reacción de un compuesto de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto
HO-A-COY, en donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, A, B, Y y n son como se ha definido
antes y T es -SH o -OH,
o
b) la reacción de un compuesto de la fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto
(EtO)_{3}PC_{2}-A-COY, en
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A, B, Y y n son
como se ha definido antes,
o
\newpage
c) la reacción de un compuesto de fórmula
(VI)
con un compuesto
X-A-COY, en donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, A, B, Y y n son como se ha definido
antes y X es halo,
o
d) la reacción de un compuesto d fórmula
(VII)
con un compuesto
M-A-COY, en donde M es -OH o
NHR^{10}, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{10},
A, B, Y y n son como se ha definido
antes.
Además, la invención se refiere a compuestos de
fórmula (I) como se ha definido antes cuando se elaboran mediante
un procedimiento como se ha definido antes.
Los compuestos de fórmula (I) pueden elaborarse
mediante los métodos mostrados más abajo, mediante los métodos
dados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones
de reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son
conocidos para la persona entendida en el campo. Los materiales de
partida están tanto comercialmente disponibles o pueden prepararse
mediante métodos análogos a los métodos dados a continuación o en
los ejemplos o mediante métodos conocidos en el campo.
Los compuestos de la invención pueden obtenerse
mediante la metodología sintética ilustrada en los Esquemas
1-6. Los materiales de partida útiles para la
preparación de compuestos de la invención e intermediarios de los
mismos están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante
métodos sintéticos bien conocidos. Otros métodos diferentes a
aquellos ilustrados en los Esquemas 1-6 de los
compuestos sintetizados de la invención serán evidentes
inmediatamente a aquellos adiestrados en el campo. Concordantemente,
las rutas sintéticas presentadas en los Esquemas
1-6 son ilustrativas, más que comprensibles. También
incorporado mediante referencia está todo el descubrimiento
incluido en la Solicitud de Patente Estadounidense USSN 09/840,486
inscrita el 23 de Abril de 2001.
Aquellos adiestrados en el campo reconocerán que
un intermediario clave en la síntesis de compuestos de Fórmula (I)
es el alcohol de Fórmula (III) mostrado a continuación donde n, B,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han
definido para la Fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 1 ilustra un método para sintetizar
alcoholes de Fórmula (III) cuando B es cualquiera de oxígeno o
azufre. El fenol o tiofenol 33 disponible comercialmente está
convertido a alqueno 35 o un alqueno equivalente (es decir, un
alcohol terciario) mediante alquilación o adición de Michael. La
ciclación intramolecular de Friedel Crafts (pej.,
AlCl_{3}) proporciona el indano 37. La formación de un derivado de
indano organometálico (pej., n-butil litio) seguido
por la detención de la reacción con una amida de Weinreb proporciona
la cetona que puede convertirse mediante la química de Wittig
(pej., haluro y base de metiltrifenilfosfonio) a alqueno 39.
La hidroboración-oxidación estándar (pej.,
diborano, peróxido de hidrógeno) proporciona alcohol 41 (B = O o
S).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema 2 ilustra la preparación de alcoholes
de Fórmula (III) cuando B es nitrógeno, es decir, derivados de
quinolina alcohol 51. El ácido 3-nitro fenil acético
disponible comercialmente es esterificado (pej.,
esterificación de Fischer) y alquilado (pej., carbonato de
cesio, haluro de alquilo) para proporcionar éster de nitro 45. El
grupo nitro es reducido (pej., catalizador de metales e
hidrógeno) y acilado para proporcionar alquenil amida 47, la cual
bajo tratamiento con un catalizador de
Friedel-Crafts (pej., AlCl_{3}) provoca la
ciclación intramolecular para proporcionar alcohol 51 tras la
reducción de ambos grupos éster y amida (pej., hidruro de
aluminio litio). Debe destacarse que el alcohol 51 puede convertirse
en un derivado N-alquilo NR^{6} mediante
alquilación o alquilación reductiva o como alternativa puede ser
protegido (es decir, carbamato, tioamida, etc.) si esto
fuera necesario para la subsiguiente conversión a compuestos de
fórmula (I).
\newpage
Esquema
2
Debe destacarse que en los Esquemas
3-6 n, A, B, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} son como se define para la Fórmula (I) o son precursores
protegidos de ellos. Típicamente, compuestos donde Y es SR^{7} o
NR^{8}R^{9} son preparados a partir del precursor ácido (Y=OH)
mediante activación del ácido y desplazamiento con el azufre
apropiado o nucleófilo de nitrógeno.
El esquema 3 ilustra la conversión del alcohol
53 a un compuesto de Fórmula (I), donde el grupo enlazante Z es un
alqueno. Preferiblemente, cuando B = NR^{6} y R^{6} es hidrógeno
el átomo de nitrógeno es protegido antes de comenzar la secuencia
anterior de los pasos y desproteger tras la formación de la olefina
(Ver pej., Green et al., "Protective Groups in
Organic Chemistry", (Wiley, 2^{nd} ed. 1991)). El alcohol 53 es
oxidado a aldehído 55 (pej., clorocromato de piridinio u
oxidación de Swern) que reacciona con el derivado fosfonato 57
(pej., preparado por métodos convencionales tales como
desplazamiento del haluro con un trialquilofosfonato) en presencia
de base para proporcionar directamente el derivado 59.
Esquema
3
El esquema 4 ilustra la conversión del alcohol
53 (B = NR^{6}, S o O) a un compuesto de Fórmula (I), donde el
grupo enlazante Z es un éster (-C(O)O-) o una amida
(-C(O)NR^{10}). Como antes, cuando R^{6} es
hidrógeno el átomo de nitrógeno es protegido antes de comenzar la
secuencia de pasos anterior y desprotegido tras la formación del
éster o la amida. El alcohol 53 es oxidado a ácido carboxílico 61
(pej., dicromato de piridinio) que es activado entonces
(pej., diciclohexildicarbodiimida, dimetilaminopiridina) y
reacciona con 63 (M es OH o NHR^{10}) para proporcionar amida o
éster 65 X es O o NR^{10}).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
El esquema 5 ilustra la conversión del alcohol
53 (B = NR^{6}, S o O) a un compuesto de Fórmula (I), donde el
grupo enlazante Z es un alquino (-C\equivC-). Como antes, cuando B
= NR^{6} y R^{6} es hidrógeno el átomo de nitrógeno es
protegido antes de comenzar la secuencia de pasos anterior y
desprotegido tras la formación del alquino. El alcohol 53 es
oxidado a aldehído 55, que reacciona con el ilido de dibromofosfonio
67 para proporcionar dibromoalqueno 69. Dibromoalqueno es
convertido a un alquino que es acoplado entonces al haluro de arilo
o heteroarilo 71 para proporcionar el alquino deseado 73.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
El esquema 6 ilustra la conversión del alcohol
53 (B = NR^{6}, S o O) a un compuesto de Fórmula (I), donde el
grupo enlazante Z es un éter (-CH_{2}O-) o un tioéter
(-CH_{2}S-). As Como antes, cuando B = NR^{6} y R^{6} es
hidrógeno el átomo de nitrógeno es protegido antes de comenzar la
secuencia de pasos anterior y desprotegido tras la formación de
éter o tioéter. El alcohol 53 reacciona con derivado de hidroxilo 75
bajo condiciones de Mitsonobu (pej., trifenil fosfina y
dietil azodicarboxilato) para proporcionar directamente éter 77.
Alternativamente, el alcohol 53 puede convertirse en tiol 79
(pej., tiourea, base, luego hidrólisis) seguido por una
reacción con derivado de hidroxilo 75 bajo condiciones de Mitsunobu
para proporcionar tioéter 79.
Esquema
6
Como se ha descrito antes, los compuestos de
fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse como
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de trastornos
obstructivos de las vías respiratorias, cáncer o trastornos
dermatológicos. Un trastorno obstructivo de las vías respiratorias
preferido es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, más
preferiblemente enfisema.
La invención por lo tanto también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha
definido antes y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o
adyuvante.
Además, la invención se refiere a compuestos
como se ha definido antes para su uso como sustancias terapéuticas
activas, particularmente como sustancias terapéuticas activas para
el tratamiento y/o prevención de trastorno obstructivo de las vías
respiratorias, cáncer o trastornos dermatológicos.
En otra realización, la invención se refiere a
un método para el tratamiento y/o prevención de trastorno
obstructivo de las vías respiratorias, cáncer o trastornos
dermatológicos, comprendiendo dicho método la administración de un
compuesto como se ha definido antes a un ser humano o animal.
La invención además se refiere al uso de
compuestos como se han definido antes para el tratamiento y/o
prevención de trastornos obstructivos de las vías respiratorias,
cáncer o trastornos dermatológicos.
Además, la invención se refiere al uso de
compuestos como se ha definido antes para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de trastornos
obstructivos de las vías respiratorias, cáncer o trastornos
dermatológicos. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se
ha definido antes.
La selectividad del receptor del ácido retinoico
de un compuesto de la invención se puede determinar mediante el uso
de ensayos de unión a ligando conocidos por los adiestrados en el
campo (Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992,
89, 7129; Teng et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2445;
Bryce et al., Patente Estadounidense No. 5,807,900 que están
incorporados aquí por referencia). El tratamiento con agonistas de
RAR, particularmente agonistas de RAR \gamma puede promover la
reparación de matriz y septación alveolar, que son importantes en
el tratamiento de enfisema. Se debe resaltar que los agonistas de
RAR que no son \gamma selectivos pueden ser efectivos en el
tratamiento de enfisema.
La transactivación, que es la capacidad de un
retinoide para activar la transcripción génica cuando la
transcripción génica está iniciada por la unión de un ligando al
receptor particular de ácido retinoico probado, puede determinarse
mediante métodos descritos en el campo (Apfel et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 7129; Bernard et
al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1992, 186, 977
que se incorpora aquí mediante referencia).
La idoneidad de los compuestos de la invención
en el tratamiento de trastornos dermatológicos causados por la luz
o la edad y el aumento de la curación de las heridas puede
determinarse mediante métodos descritos en el campo (Mustoe et
al., Science 237, 1333 1987; Sprugel et al., J.
Pathol., 129, 601, 1987, que son incorporados aquí mediante
referencia). Los métodos descritos en el campo pueden utilizarse
para determinar la utilidad de los compuestos de la invención para
tratar trastornos dermatológicos tales como acné o psoriasis (Boyd,
Am. J. Med., 86, 568, 1989 y las referencias allí; Doran
et al., Methods in Enzymology, 190, 34, 1990, que son
incorporados aquí mediante referencia). Finalmente, la capacidad de
los compuestos de la invención para tratar cáncer pueden también
determinarse mediante métodos descritos en el campo (Sporn et
al., Fed. Proc. 1976, 1332; Hong et al.,
"Retinoids and Human Cancer" en The Retinoids: Biology,
Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts y D.S.
Goodman (eds.) Raven Press, New York, 1994, 597-630,
que son incorporados aquí mediante referencia).
Los compuestos de la invención presentados aquí
son útiles para promover la reparación de los alvéolos dañados y la
septación de alvéolos. Por lo tanto, los métodos de la invención
pueden emplearse para tratar enfermedades pulmonares tales como
enfisema. Los métodos de tratamiento que utilizan un compuesto de la
invención presentado aquí también pueden utilizarse para tratar
cáncer y trastornos dermatológicos.
Cuando se usan para prevenir o tratar enfisema o
enfermedades relacionadas, cáncer o trastornos dermatológicos, los
compuestos de la invención pueden administrarse o aplicarse de forma
sencilla o en combinación con otros agentes. Los compuestos de la
invención pueden también administrarse o aplicarse de forma sencilla
o en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos
incluyendo otros compuestos de la invención. Un compuesto de la
invención puede administrarse o aplicarse per se o como
composiciones farmacéuticas. Las formulaciones farmacéuticas
específicas dependerán según el modo de administración deseado, y
serán evidentes para aquellos entendidos en el campo. Numerosas
composiciones para la administración oral, tópica o parental de
agonistas de retinoides son conocidas en el campo. Cualquiera de
estas composiciones pueden utilizarse para formular un compuesto de
la
invención.
invención.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto de la invención puede elaborarse mediante métodos de
mezclado convencional, disolución, granulación, grageación,
homogeneización en polvo, emulsificación, encapsulación, atrapar o
procesos de liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden
formularse de manera convencional usando uno o más vehículos
fisiológicamente aceptables, diluyentes, excipientes o auxiliares,
que facilitan el procesamiento de compuestos de la invención en
preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. Las
formulaciones correctas dependen de la ruta de administración
escogida.
Para la administración tópica de un compuesto de
la invención debe formularse como soluciones, geles, ungüentos,
cremas, suspensiones, etc. Son bien conocidas en el campo.
Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas
diseñadas para la administración mediante inyección o infusión
pej., inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular,
intratecal o intraperitoneal, así como aquellos diseñados para
administración transdérmica, transmucosa, oral o pulmonar. Las
formulaciones sistémicas pueden realizarse en combinación con
además un agente activo que mejora el aclaramiento mucociliar del
mucus de las vías respiratorias o reduce la viscosidad mucosa.
Estos agentes activos incluyen pero no se limitan a bloqueadores de
los canales de sodio, antibióticos,
N-acetilcisteína, homocisteína y fosfolípidos.
Para inyección, un compuesto de la invención
puede formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones
fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución
de Ringer, o tampón fisiológico salino. La solución puede contener
agentes formulatorios tales como agentes suspensores, estabilizantes
y/o dispersantes. Tales composiciones son preferiblemente
estériles.
Alternativamente, los compuestos de la invención
pueden estar en forma de polvo para constituir con un vehículo
adecuado, pej., agua estéril libre de pirógenos, antes de
usar.
Para la administración transmucosa, son
utilizados en la formulación los penetrantes adecuados para ser
permeados a través de las barreras. Tales penetrantes son
generalmente conocidos en el campo.
Para la administración oral, un compuesto de la
invención puede formularse fácilmente por combinación con vehículos
farmacéuticamente aceptables bien conocidos en el campo. Tales
vehículos facilitan a los compuestos de la invención formularse
como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles,
jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para la ingestión oral
de un paciente a ser tratada. Para las formulaciones orales sólidas
tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, excipientes
adecuados incluyen rellenos tales como azúcares, tales como
lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; las preparaciones de celulosa
tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz,
almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa
sódica, y/o polivinilpirrolidona (PVP); agentes granulantes y
agentes enlazantes. Si se desea, se pueden añadir agentes
disintegrantes, tales como polivinilpirrolidona entrelazada, ágar,
o ácido algínico o una sal de la misma como alginato sódico. Si se
desea, formas de dosis sólida pueden ser
azúcar-recubiertas o entérica- recubiertas
utilizando técnicas estándar. Métodos para la formulación de
análogos de retinoides para la administración oral han sido
descritos en el campo (Ver, pej., la formulación de
Accutane®, Physicians' Desk Reference 54ª Ed., p. 2610,
2000).
Para preparaciones líquidas orales tales como,
por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, vehículos
adecuados, excipientes o diluyentes incluyen agua, salina,
alquilenoglicoles (pej., propilenglicol),
polialquilenglicoles (pej., polietilenglicol) aceites,
alcoholes, tampones ligeramente acídicos entre pH 4 y pH 6
(pej., acetato, citrato, ascorbato entre alrededor de 5,0 mM
a alrededor de 50,0 mM) etc. Adicionalmente, agentes aromatizantes,
conservantes, agentes colorantes, sales biliares, acilcarnitinas y
similares pueden añadirse.
Para administración bucal, las composiciones
pueden estar en forma de comprimidos, pastillas, etc. formulados de
forma convencional.
Compuestos de la invención pueden también ser
administrados directamente al pulmón mediante inhalación para el
tratamiento de cáncer, enfisema o trastornos dermatológicos (ver
pej., Tong et al., Solicitud PCT, WO 97/39745; Clark
et al., Solicitud PCT, WO 99/47196, que son incorporados aquí
mediante referencia). Para la administración mediante inhalación,
un compuesto de la invención puede ser liberado adecuadamente al
pulmón mediante un número de diferentes dispositivos. Por ejemplo,
un Inhalador con Contador de Dosis ("MDI") que utiliza envases
que contienen un propelente adecuado de bajo punto de ebullición,
pej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados
pueden utilizarse para liberar compuestos de la invención
directamente al pulmón. Los dispositivos MDI están disponibles de un
gran número de proveedores tales como 3M Corporation, Aventis,
Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories,
Glaxo-Wellcome, Schering Plough y
Vectura.
Vectura.
Alternativamente, Un dispositivo de Inhalación
de Polvo Seco (DPI) puede utilizarse para administrar un compuesto
de la invención al pulmón (Ver, pej., Raleigh et al.,
Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40,
397, que se incorpora aquí mediante referencia). Los dispositivos
DPI típicamente utilizan un mecanismo tal como un quemador de gas
para crear una nube de polvo seco dentro del envase, que debe
inhalarse entonces por el paciente. Los dispositivos DPI son
también bien conocidos en el campo y pueden adquirirse a partir de
un número de proveedores que incluye, por ejemplo, Fisons,
Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML
Laboratories, Qdose y Vectura. Una variación popular es el sistema
DPI de múltiple dosis ("MDDPI"), que permite la liberación de
más de una dosis terapéutica. Los dispositivos MDDPI están
disponibles por compañías tales como AstraZeneca, GlaxoWellcome,
IVAX, Schering Plough, SkyeFarma y Vectura. Por ejemplo, cápsulas y
cartuchos de gelatina para usar en un inhalador o insuflador pueden
formularse conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la
invención y una base de polvo adecuado tal como lactosa o almidón
para estos sistemas.
Otro tipo de dispositivo que puede utilizarse
para liberar un compuesto de la invención al pulmón es un
dispositivo administrador de líquido en espray, por ejemplo, por
Aradigm Corporation. Los sistemas de espray líquido utilizan
boquillas extremadamente pequeñas para aerosolizar las formulaciones
de fármaco líquidas que deben inhalarse entonces directamente al
pulmón.
En una realización preferida, un dispositivo
nebulizador se utiliza para liberar un compuesto de la invención al
pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles a partir de formulaciones
de fármaco líquidas utilizando, por ejemplo, energía ultrasónica
para formar partículas finas que pueden inhalarse fácilmente (ver
pej., Verschoyle et al., British J. Cancer,
1999, 80, Supl. 2, 96, que se incorpora aquí mediante referencia).
Ejemplos de nebulizadores incluye dispositivos provistos por
Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (Ver, Armer et
al., Patente Estadounidense No. 5,954,047; van der Linden et
al., Patente Estadounidense No. 5,950,619; van der Linden et
al., Patente Estadounidense No. 5,970,974, que son incorporados
aquí mediante referencia), Aventis y Batelle Pulmonary
Therapeutics.
Therapeutics.
En otra realización preferida, un dispositivo
aerosol electrohidrodinámico ("EHD") se utiliza para liberar
un compuesto de la invención al pulmón. Los dispositivos de aerosol
EHD utilizan energía eléctrica para pulverizar soluciones o
suspensiones de fármaco líquido (ver pej., Noakes et
al., Patente Estadounidense No. 4,765,539; Cofee, Patente
Estadounidense No. 4,962,885; Cofee, Solicitud PCT, WO 94/12285;
Cofee, Solicitud PCT, WO 94/14543; Cofee, Solicitud PCT, WO
95/26234, Cofee, Solicitud PCT, WO 95/26235, Cofee, Solicitud PCT,
WO 95/32807, que son incorporados aquí mediante referencia). Las
propiedades electroquímicas de un compuesto de la formulación de la
invención deben ser parámetros importantes para optimizar cuando
liberan este compuesto al pulmón con un dispositivo aerosol EHD y
tal optimización se realiza rutinariamente por un entendido en el
campo. Los dispositivos aerosol EHD puede liberar más
eficientemente fármacos al pulmón que las tecnologías de liberación
pulmonar existentes. Otros métodos de liberación
intra-pulmonar de un compuesto de la invención serán
conocidas por aquellos entendidos en el campo y están dentro del
alcance de la invención.
Las formulaciones de fármaco líquidas adecuadas
para su uso con nebulizadores y dispositivos de espray líquido y
dispositivos de aerosol EHD incluirán típicamente un compuesto de la
invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un
líquido como alcohol, agua, polietilenglicol o a perfluorocarbono.
Opcionalmente, puede añadirse otro material para alterar las
propiedades del aerosol de la solución o suspensión de compuestos
de la invención. Preferiblemente, este material es líquido como un
alcohol, glicol, poliglicol o a ácido graso. Otros métodos de
formulación de soluciones o suspensiones líquidas de fármacos
adecuados para el uso en dispositivos de aerosol son conocidos por
aquellos adiestrados en el campo (ver, pej., Biesalski,
Patente Estadounidense No. 5,112,598; Biesalski, Patente
Estadounidense No. 5,556,611, que son incorporados aquí mediante
referencia).
Un compuesto de la invención puede también ser
formulado en composiciones rectales o vaginales tales como
supositorios o enemas de retención, pej., que contienen bases
de supositorio convencional tal como mantequilla de coco u otros
glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
previamente, un compuesto de la invención puede también formularse
como una preparación de depósito. Tales formulaciones de actuación
larga pueden administrarse por implantación (por ejemplo
subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante inyección
intramuscular. Así, por ejemplo, un compuesto de la invención puede
formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por
ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de
intercambio iónico, o como derivados solubles en pequeña cantidad,
por ejemplo, como una sal soluble en pequeña cantidad.
Alternativamente, otros sistemas de liberación
farmacéutica puede emplearse. Liposomas y emulsiones son ejemplos
bien conocidos de vehículos de liberación que pueden utilizarse para
liberar un compuesto de la invención. Ciertos solventes orgánicos
tales como dimetilsulfóxido también pueden emplearse, aunque
normalmente al coste de una gran toxicidad. Un compuesto de la
invención puede también ser liberado en un sistema de liberación
controlada. En una realización, puede utilizarse una bomba (Sefton,
CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; Bucwald et
al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl.
J. Med., 1989, 321, 574). En otra realización, materiales
poliméricos pueden utilizarse (ver Medical Applications of
Controlled Release, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton,
Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design
and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, New York (1984);
Ranger y Pepas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23,
61; ver también Levi et al., Science 1985, 228, 190;
During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard
et al., 1989, J. Neurosurg. 71, 105). En otra
realización, un sistema de liberación controlada puede situarse
cerca de la diana de un compuesto de la invención, pej., el
pulmón, requiriendo así sólo una fracción de la dosis sistémic
(ver, pej., Goodson, en Medical Applications of Controlled
Release, supra, vol. 2, p. 115 (1984)). Otros sistemas de
liberación controlada pueden utilizarse (ver pej., Langer,
Science, 1990, 249, 1527).
Cuando un compuesto de la invención es acídico,
puede incluirse en una de las formulaciones anteriormente descritas
como el ácido libre, una sal farmacéuticamente aceptable, un
pro-fármaco, solvato o hidrato. Sales
farmacéuticamente aceptables sustancialmente retienen la actividad
del ácido libre y pueden prepararse mediante reacción con bases.
Sales farmacéuticamente aceptables incluyen cualquier sal adecuada
de ácidos retinoicos conocidos en el campo para la administración a
mamíferos. Las sales farmacéuticas tienden a ser más soluble en
solventes acuosos y otros próticos que los correspondientes formas
de ácido libre. De forma similar, un compuesto de la invención
puede incluirse en cualquiera de las formulaciones descritas
anteriormente como un solvato, hidrato o
pro-fármaco. Pro-fármacos preferidos
incluyen derivados éster hidrolizables tales como ésteres
aromáticos, ésteres de bencilo y ésteres de alquilo inferior tales
como etilo, ciclopentilo, etc. Otros pro-fármacos
son conocidos por aquellos conocedores de las artes
farmacéuticas.
Un compuesto de la invención, o composiciones
del mismo, se utilizará generalmente en una cantidad efectiva para
alcanzar el propósito propuesto. Por supuesto, debe entenderse que
la cantidad usada dependerá del método de la administración.
Para usar para tratar o prevenir una enfermedad
pulmonar obstructiva crónica como enfisema, cáncer o trastornos
dermatológicos, los compuestos de la invención o composiciones de la
misma, son administrados o aplicados en una cantidad
terapéuticamente efectiva. Cantidades terapéuticamente efectivas de
compuestos de la invención para la administración sistémica pueden
encontrarse en el descubrimiento detallado provisto aquí.
El perfil farmacocinético de los compuestos de
la invención es predecible y pueden describirse utilizando la
teoría farmacocinética lineal. Importantemente, la farmacocinética
de los compuestos de la invención en humanos puede determinarse
fácilmente por un entendido en el campo. Los entendidos pueden
determinar un rango de parámetros farmacocinéticos estándar tras la
dosis simple con un compuesto de la invención usando procedimientos
descritos en el campo (ver pej., Khoo et al., J.
Clin. Pharm, 1982, 22, 395; Colburn et al., J. Clin.
Pharm, 1983, 23, 534; Colburn et al., Eur. J. Clin.
Pharm., 1983, 23, 689). Los entendidos en el campo pueden medir
valores de estos parámetros farmacocinéticos tras la dosis múltiple,
siguiendo los procedimientos descritos en el campo, para determinar
si tanto la inducción o acumulación del compuesto de la invención
ocurre pajo estas circunstancias (Brazzel et al., Eur. J.
Clin. Pharm., 1983, 24, 695; Lucek et al., Clin.
Pharmacokinetics, 1985, 10, 38). Aquellos adiestrados en el campo
podrán hacer una estimación de los niveles de dosis sistémica
apropiada de compuestos de la invención necesarios para tratar
enfisema, cáncer o trastornos dermatológicos en mamíferos
(preferiblemente, humanos) utilizando los parámetros
farmacocinéticos determinados por los procedimientos anteriores en
conjunción con los datos de dosis de los modelos animales.
Las cantidades e intervalos de dosis pueden
ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de
un compuesto de la invención que son suficientes para mantener
efectos terapéuticos. Las dosis normales a pacientes para la
administración mediante inyección está entre 0,1 \mug y alrededor
de 10,0 mg, preferiblemente, entre alrededor de 1,0 \mug y
alrededor 1,0 mg, más preferiblemente, entre alrededor de 10,0
\mug y alrededor de 300,0 \mug, más preferiblemente entre
alrededor de 50,0 \mug y alrededor de 200 \mug. Niveles en suero
terapéuticamente efectivos pueden alcanzarse mediante la
administración de una dosis simple diaria o múltiples dosis cada
día.
\newpage
La cantidad administrada de un compuesto de la
invención dependerá, por supuesto, de otros factores, el sujeto a
tratar, el peso del sujeto, la gravedad de la aflicción, la forma de
administración y el juicio del médico que prescribe. Por ejemplo,
la dosis puede liberarse en una composición farmacéutica mediante
una administración simple, mediante múltiples aplicaciones o
liberación controlada. La dosificación puede repetirse
intermitentemente, puede proporcionarse sólo o en combinación con
otros fármacos y puede continuar tanto como sea necesario para el
tratamiento efectivo de enfisema.
Preferiblemente, una dosis terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la invención descrito aquí puede
proporcionar un beneficio terapéutico sin provocar una toxicidad
sustancial. La toxicidad de compuestos de la invención puede
determinarse utilizando procedimientos farmacéuticos estándar y
puede determinarse fácilmente por los adiestrados en el campo. La
proporción de dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico es el
índice terapéutico. Un compuesto de la invención presentará
preferiblemente índices terapéuticos particularmente altos para
tratar enfisema, cáncer o trastornos dermatológicos cuando se
comparan con otros agonistas de retinoides. La dosis de un
compuesto de la invención descrito aquí estará preferiblemente
dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluye la
dosis efectiva sin o con baja toxicidad. La dosis puede variar
dentro de este rango dependiendo de la forma de dosis utilizada y
la ruta de administración utilizada. La formulación exacta, ruta de
administración y dosis puede ser escogida por los médicos
individuales según el estado del paciente (ver, pej., Fingl
et al., 1975, En: The Pharmacological Basis of
Therapeutics, C,1, p,1). Por ejemplo, una dosis
terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención puede
administrarse tanto oralmente o directamente al pulmón.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención está definida además mediante
referencia a los siguientes ejemplos describiendo en detalle la
preparación del compuesto y composiciones de la invención. Será
evidente para aquellos entendidos en el campo que muchas
modificaciones, tanto de materiales y métodos, pueden ponerse en
práctica sin salirse del alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Una solución de 3-bromofenol
(10,0 g, 57,8 mmol) en 50 mL de acrilato de etilo se trató con 0,9
mL de Triton B. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
18 horas. El exceso de acrilato de etilo se eliminó por destilación
a presión atmosférica. El residuo resultante se diluyó con 50 mL de
tolueno y se co-evaporó. El producto remanente se
diluyó en 100 mL de éter y se lavó con dos porciones de 50 mL de una
solución de carbonato sódico, 50 mL agua y 50 mL de una solución
acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó en
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar un líquido
amarillo pálido. El producto se purificó por cromatografía flash
(SiO_{2}, 5% acetato de etilo en hexanos) para obtener 6,435 g de
éster etílico del ácido
3-(3-bromo-fenoxi)-propiónico
en forma de líquido incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Una solución de éster etílico del ácido
3-(3-bromo-fenoxi)-propiónico
(6,435 g, 23,6 mmol) en 50 mL de THF anhidro a 0ºC se trató gota a
gota con 23,6 mL de una solución 3M de cloruro de metilmagnesio en
THF. La mezcla de reacción se conservó a 0ºC durante 30 minutos, se
dejó enfriar a temperatura ambiente durante 15 horas, se trató con
cuidado mediante la adición de 100 mL de una solución saturada
acuosa de cloruro de amonio y entonces se extrajo con tres
porciones de 50 mL de éter. Las extracciones orgánicas combinadas se
secaron en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar
un aceite de color amarillo pálido. El producto se purificó por
cromatografía flash (SiO_{2}, 20% acetato de etilo en hexanos)
para obtener 5,741 g de
4-(3-bromo-fenoxi)-2-metil-butan-2-ol
en forma de un aceite translúcido.
Paso
3
Una solución de
4-(3-bromo-fenoxi)-2-metil-butan-2-ol
(5,741 g, 22,2 mmol) en 45 mL de nitrometano se añadió gota a gota
a una suspensión de cloruro de aluminio (4,019 g, 30,1 mmol) en 45
mL de nitrometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante dos horas y entonces se puso en 300 mL de agua
helada. El pH se ajustó a 2,0 con 10% HCl y el producto se extrajo
con tres porciones de 100 mL de éter. Los extractos orgánicos
combinados se secaron en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al
vacío para dar un aceite violeta. El producto se purificó por
cromatografía flash (SiO_{2}, 1% acetato de etilo en hexanos) para
obtener 4,667 g de
7-bromo-4,4-dimetil-cromano
en forma de un aceite incoloro, que contiene alrededor de 16% de
5-bromo-4,4-dimetil-cromano.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Una solución de
7-bromo-4,4-dimetil-cromano
(1,0 g, 4,15 mmol) en 20 mL de THF a -78ºC, se trató con 1,91 mL de
2,5M butil-litio. Tras 30 minutos a -78ºC se añadió
una solución de metoxi-metil amida del ácido
hexanoico (0,726 g, 4,56 mmol) en 5 mL de THF. La mezcla de
reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos, se enfrió a
temperatura ambiente, se continuó con la adición de 25 mL de una
solución saturada acuosa de cloruro amónico y se extrajo con tres
porciones de 25 mL de éter. Los extractos orgánicos combinados se
secaron en MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para
dar un aceite amarillo. El producto se purificó por cromatografía
flash (SiO_{2}, 5% acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,516
g de
1-(4,4-dimetil-croman-7-il)-hexan-1-ona
en forma de aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
Una suspensión de metil trifenilfosfonio bromuro
(1,062 g, 2,97 mmol) en 20 mL de THF a 0ºC se trató gota a gota con
1,2 mL de una solución 2,5M de butil-litio. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y
entonces se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de
1-(4,4-dimetil-croman-7-il)-hexan-1-ona
(0,516 g, 1,98 mmol) en 5 mL de THF a la solución del yoduro. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una
hora, se trató con la adición de 25 mL de agua y se extrajo con tres
porciones de 25 mL de éter. Los extractos orgánicos combinados se
secaron en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar un
sólido amarillo. El producto se purificó por cromatografía flash
(SiO_{2}, 2% acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,442 g de
4,4-dimetil-7-(1-metileno-hexil)-cromano
en forma de aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
Una solución de
4,4-dimetil-7-(1-metileno-hexil)-cromano
(0,442 g, 1,71 mmol) en 8 mL de THF a 0ºC se trató con 1,71 mL del
complejo 1M BH_{3}\cdotTHF. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante tres horas y entonces se enfrió a 0ºC.
La mezcla se trató sucesivamente con 0,3 mL de agua, 0,34 mL de
hidróxido sódico 3M y 0,34 mL de peróxido de hidrógeno 30%, se
agitó a temperatura ambiente durante dos horas y entonces se diluyó
con 10 mL de agua. El pH se ajustó a 4,0 con HCl 10% y se extrajo
con tres porciones de 12,5 mL de éter. Los extractos orgánicos
combinados se secaron en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al
vacío para dar un aceite amarillo pálido. El producto se purificó
por cromatografía flash (SiO_{2}, 10-20% acetato
de etilo en hexanos) para obtener 0,366 g de
2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptan-1-ol
en forma de aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
7
Una solución de
2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptan-1-ol
(0,366 g, 1,32 mmol) en 27 mL de THF se trató con 0,222 g de metil
4-hidroxibenzoato, 0,382 g de trifenilfosfina y 0,23
mL de dietil azodicarboxilato (DEAD). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante dos horas, se diluyó con 50 mL de éter y
entonces se lavó con dos porciones de 25 mL de agua y 25 mL de una
solución saturada acuosa de cloruro sódico. La fase orgánica se
secó en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar un
aceite amarillento. El producto se purificó por cromatografía flash
(SiO_{2}, 7% acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,474 g de
éster metílico del ácido
4-[2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptiloxi]-benzoico,
en forma de aceite amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
8
Una solución de éster metílico del ácido
4-[2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptiloxi]-benzoico
(0,474 g, 1,15 mmol) en 8 mL de etanol se trató con una solución de
hidróxido potásico (1,3 g) en 5 mL de agua. Se añadió THF (4 mL) y
la mezcla se calentó a 45ºC durante dos horas, se diluyó con 20 mL
de agua y el pH se ajustó a 2 con HCl concentrado. La mezcla
entonces se extrajo con tres porciones de 20 mL de acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se secaron en MgSO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío para dar una espuma amarilla pálida.
El producto se purificó por recristalización a partir de
acetonitrilo/agua para obtener 0,362 g de ácido
4-[2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptiloxi]-benzoico
(1) en forma de sólido blanco. Punto de fusión:
91,5-93,3ºC.
\newpage
Ejemplo
2
Paso
1
Una solución de 3-bromotiofenol
(5,0 g) en 60 mL de DMF se trató con 3,75 g de carbonato potásico y
3,2 mL de bromuro de 3,3-dimetilalilo. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, se puso
en 75 mL de agua helada, se acidificó a pH 2,0 con 10% HCl y se
extrajo con tres porciones de 75 mL de éter. La fase orgánica se
secó en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar un
aceite amarillo. El producto se purificó por destilación por vía
rápida (T = 170ºC a 950 mTorr) para dar 5,651 g de
1-bromo-3-(3-metil-but-2-enilsulfanil)-benceno
en forma de líquido incoloro.
Paso
2
Una solución de
1-bromo-3-(3-metil-but-2-enilsul-fanil)-benceno
(5,651 g, 22 mmol) en 100 mL de tolueno se trató con 5,433 g de
ácido p-toluenosulfónico monohidrato y se calentó a reflujo
durante 15 horas. La mezcla se diluyó con 100 mL de agua, se
neutralizó con bicarbonato sódico sólido y se extrajo con dos
porciones de 100 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se secó
en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite
de color amarillo. El producto se purificó por destilación de vía
corta (T = 190ºC a 1,08 Torr) para dar 4,902 g de
7-bromo-4,4-dimetil-tiocromano
en forma de aceite de color amarillo pálido, que contenía
aproximadamente un 20% de
5-bromo-4,4-dimetil-tiocromano.
Paso
3
Una solución de
7-bromo-4,4-dimetil-tiocromano
(2,0 g, 7,78 mmol) en 45 mL de THF a -78ºC se trató con 3,9 mL de
2,5M butil-litio. Tras 30 minutos a -78ºC se añadió
una solución de metoxi-metil-amida
del ácido hexanoico (1,486 g, 9,33 mmol) en 5 mL de THF. La mezcla
de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos, se dejó enfriar a
temperatura ambiente, se trató por la adición de 50 mL de una
solución saturada acuosa de cloruro amónico y se extrajo con tres
porciones de 50 mL de éter. Los extractos orgánicos combinados se
secaron en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar
un aceite de color amarillo. El producto se purificó por
cromatografía flash (SiO_{2}, 3% acetato de etilo en hexanos)
para obtener 1,183 g de
1-(4,4-dimetil-tiocroman-7-il)-hexan-1-ona
en forma de aceite de color amarillo pálido.
Paso
4
Una suspensión de bromuro de metil
trifenilfosfonio (2,293 g, 6,42 mmol) en 40 mL de THF a 0ºC, se
trató gota a gota con 2,6 mL de 2,5M butil-litio.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y
entonces se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de
1-(4,4-dimetil-tiocroman-7-il)-hexan-1-ona
(1,183 g, 4,28 mmol) en 10 mL de THF a la solución del yoduro. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una
hora, se trató con la adición de 50 mL de agua y se extrajo con tres
porciones de 50 mL de éter. Los extractos orgánicos combinados se
secaron en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar un
sólido de color amarillo. El producto se purificó por cromatografía
flash (SiO_{2}, 1% acetato de etilo en hexanos) para obtener
0,939 g de
4,4-dimetil-7-(1-metileno-hexil)-tiocromano
en forma de aceite incoloro.
Paso
5
Una solución de
4,4-dimetil-7-(1-metileno-hexil)-tiocromano
(0,939 g, 3,42 mmol) en 15 mL de THF a 0ºC, se trató con 3,42 mL
del complejo 1M BH_{3}\cdotTHF. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante tres horas y entonces se enfrió a 0ºC.
La mezcla se trató sucesivamente con 0,59 mL de agua, 0,67 mL de
hidróxido sódico 3M y 0,67 mL de peróxido de hidrógeno 30%. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos
horas y entonces se diluyó con 20 mL de agua. El pH se ajustó a 4,0
con 10% HCl y se extrajo con tres porciones de 25 mL de éter. Los
extractos orgánicos combinados se secaron en MgSO_{4}, se filtró
y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo pálido. El
producto se purificó por cromatografía flash (SiO_{2}, 10%
acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,532 g de
2-(4,4-dimetil-tiocroman-7-il)-heptan-1-ol
en forma de aceite incoloro.
Paso
6
Una solución de
2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptan-1-ol
(0,532 g, 1,82 mmol) en 35 mL de THF se trató con 0,304 g de metil
4-hidroxibenzoato, 0,525 g de trifenilfosfina y 0,32
mL de dietil azodicarboxilato (DEAD). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante dos horas, se diluyó con 70 mL de éter y
se lavó con dos porciones de 35 mL de agua y 35 mL de una solución
saturada acuosa de cloruro sódico. La fase orgánica se secó en
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite de
color amarillo. El producto se purificó por cromatografía flash
(SiO_{2}, 5% acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,715 g de
éster metílico del ácido
4-[2-(4,4-dimetil-tiocroman-7-il)-heptiloxi]-benzoico
en forma de aceite amarillo pálido.
Paso
7
Una solución de éster metílico del ácido
4-[2-(4,4-dimetil-tiocroman-7-il)-heptiloxi]-benzoico
(0,715 g, 1,68 mmol) en 12 mL de etanol se trató con una solución
de hidróxido potásico (1,9 g) en 7,5 mL de agua. Se añadió THF (5
mL) y la mezcla se calentó a 45ºC durante dos horas, se diluyó con
30 mL de agua y el pH se ajustó a 2,0 con HCl concentrado. La
mezcla se extrajo con tres porciones de 30 mL de acetato de etilo.
La fase orgánica se secó en MgSO_{4}, se filtró y concentró al
vacío para dar una espuma de color amarillo pálido. El producto se
purificó por trituración en pentano, para obtener 0,617 g de ácido
4-[2-(4,4-dimetil-tiocroman-7-il)-heptiloxi]-benzoico
en forma de un sólido de color blanco apagado. Punto de fusión:
123,0-123,5ºC.
Ejemplo
3
Paso
1
A una solución de cloruro de oxalilo (0,15 mL)
en 9 mL de diclorometano a -78ºC se añadió 0,19 mL de DMSO. La
mezcla se agitó a -78ºC durante 5 minutos y entonces se añadió una
solución de
2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptan-1-ol
(0,22 g, 0,79 mmol, del Ejemplo 1) en 3 mL de diclorometano. La
mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos entonces se añadió 0,56
mL de trietilamina. La agitación continuó a -78ºC durante otros 15
minutos a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de
reacción se trató con la adición de 20 mL de agua, se extrajo con
tres porciones de 20 mL de diclorometano y los extractos orgánicos
combinados se lavaron con dos porciones de 20 mL de agua y 20 mL de
una solución acuosa saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se
secó en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar un
aceite amarillo. El producto se purificó por cromatografía flash
(SiO_{2}, 10% acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,16 g de
2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanal
en forma de aceite incoloro.
Paso
2
Una solución de éster metílico del ácido
4-(dietoxifosforilmetil)-benzoico (0,25 g, 0,87
mmol) en 5 mL de THF a -20ºC, se trató con 0,88 mL de una solución
1M de bis(trimetilsilil)amida de litio en hexanos. La
mezcla se agitó a -20ºC durante 20 minutos antes se añadió una
solución de
2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanal
(0,16 g, 0,58 mmol) en 5 mL de THF. La mezcla de reacción se agitó
a -20ºC durante 30 minutos, a temperatura ambiente durante 6 horas,
se trató mediante la adición de 10 mL de una solución saturada
acuosa de cloruro amónico y se extrajo con tres porciones de 10 mL
de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron
en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío, para dar un
aceite de color amarillo. El producto se purificó por cromatografía
flash (SiO_{2}, 10% acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,1
g de éster metílico del ácido
4-[3-(4,4-dimetil-croman-7-il)-oct-1-enil]-benzoico
en forma de aceite incoloro.
Paso
3
Una solución de éster metílico del ácido
4-[3-(4,4-dimetil-croman-7-il)-oct-1-enil]-benzoico
(0,1 g, 0,25 mmol) en 25 mL de una mezcla 4:1 THF/metanol se trató
con una solución de 0,1 g de hidróxido de litio monohidrato en 5 mL
de agua. La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 2 horas, se
concentró al vacío y el pH se ajustó a 3-4 con una
solución 1N de HCl. La mezcla se extrajo con tres porciones de 25 mL
de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron
en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 0,06 g de
ácido
4-[3-(4,4-dimetil-croman-7-il)-oct-1-enil]-benzoico
en forma de aceite cristalino incoloro. MS (EI):
(M^{-}-1): 391.
Ejemplo
4
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3, pero sustituyendo
2-(4,4-dimetil-tiocroman-7-il)-heptan-1-ol
(del ejemplo 2) por
2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptan-1-ol
en el paso 1, obteniendo ácido
4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-7-il)-oct-1-enil]-benzoico
en forma de aceite cristalino incoloro. MS (EI):
(M^{-}-1): 407.
Ejemplo
5
Paso
1
Una solución de ácido
3-nitrofenil acético (12,755 g, 70,4 mmol) en 150 mL
de etanol se trató con 3,83 mL de ácido sulfúrico concentrado. La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, se
concentró al vacío hasta 1/3 del volumen inicial y se diluyó con
250 mL de acetato de etilo. La solución orgánica se lavó
sucesivamente con dos porciones de 100 mL de agua, dos porciones de
100 mL de una solución saturada de bicarbonato sódico, 100 mL de
agua y 100 mL de una solución saturada acuosa de cloruro sódico. La
fase orgánica se secó en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al
vacío para dar 14,69 g de etil 3-nitrofenil acetato
en forma de aceite amarillo pálido.
Paso
2
Una solución de etil
3-nitrofenil acetato (4,0 g, 19,1 mmol) en 80 mL de
DMF se trató con 12,46 g de carbonato de cesio y 2,55 mL de yoduro
de pentilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 15 horas, se diluyó con 200 mL de agua y se extrajo con
tres porciones de 150 mL de éter. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con 200 mL agua y 200 mL de una solución
saturada acuosa de cloruro sódico. La fase orgánica se secó en
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite
amarillo. El producto se purificó por cromatografía flash
(SiO_{2}, 5% acetato de etilo en hexanos) para obtener 4,451 g de
éster etílico del ácido
2-(3-nitro-fenil)-heptanoico
en forma de aceite de color amarillo pálido.
Paso
3
Una solución de éster etílico del ácido
2-(3-nitro-fenil)-heptanoico
(4,451 g, 15,9 mmol) en 150 mL de acetato de etilo conteniendo 1,69
g de 10% paladio en carbón se sometió a una presión atmosférica de
hidrógeno durante 15 horas. La mezcla se filtró a través de un
filtro Celite/SiO_{2} y los volátiles se eliminaron al vacío para
obtener 3,866 g de éster etílico del ácido
2-(3-amino-fenil)-heptanoico
en forma de aceite de color amarillo pálido.
Paso
4
Una solución de éster etílico del ácido
2-(3-amino-fenil)-heptanoico
(3,866 g, 15,5 mmol) en 40 mL de cloroformo se trató con 1,73 mL de
cloruro de 3,3-dimetilacriloilo. La mezcla se
calentó a reflujo durante cuatro horas, se continuó con la adición
de 100 mL de agua y se extrajo con tres porciones de 50 mL de
cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 100
mL de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, 100 mL de
agua y 100 mL de una solución de cloruro sódico acuosa saturada. La
fase orgánica se secó en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al
vacío para dar un aceite de color amarillo. El producto se purificó
por cromatografía flash (SiO_{2}, 15% acetato de etilo en
hexanos) para obtener 3,822 g de éster etílico del ácido
2-[3-(3-metil-but-2-enoilamino)-fenil]-heptanoico
en forma de aceite de color amarillo pálido.
Paso
5
Una solución de éster etílico del ácido
2-[3-(3-metil-but-2-enoilamino)-fenil]-heptanoico
(3,822 g, 11,5 mmol) en 60 mL de diclorometano se trató con 4,613 g
de cloruro de aluminio y se calentó a reflujo durante cuatro horas.
La mezcla de reacción se puso en 200 mL de agua helada y se extrajo
con dos porciones de 100 mL de diclorometano. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con 200 mL de una solución saturada
acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó en
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite de
color amarillo. El producto se purificó por cromatografía flash
(SiO_{2}, 25% acetato de etilo en hexanos) para obtener 3,657 g
de éster etílico del ácido
2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-heptanoico
en forma de aceite de color amarillo
pálido.
pálido.
Paso
6
Una solución de éster etílico del ácido
2-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-heptanoico
(3,657 g, 11 mmol) en 100 mL de éter se trató con 1,6 g de hidruro
de aluminio litio, se calentó a reflujo durante cuatro horas y
entonces se enfrió a 0ºC. La mezcla de reacción se trató con la
adición sucesiva de 1,6 mL de agua, 1,6 mL de una solución 15% de
hidróxido sódico y 4,8 mL de agua y se agitó a temperatura ambiente
hasta que se formó un precipitado blanco. Se añadió MgSO_{4} y la
mezcla se filtró y concentró al vacío para proporcionar un aceite
de color blanco. El producto se purificó por cromatografía flash
(SiO_{2}, 25% acetato de etilo en hexanos) para obtener 2,1 g de
2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-heptan-1-ol
en forma de aceite de color amarillo pálido.
Paso
7
Una solución de
2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-heptan-1-ol
(2,1 g, 7,62 mmol) en 30 mL de THF se trató con 32 mL de una
solución 1M de bis(trimetilsilil)amida de sodio en
THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos y entonces se añadió una solución de 3,5 g de
di-t-butil dicarbonato en 30 mL de THF. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 15 horas, se continuó con la adición
de 100 mL de una solución saturada acuosa de cloruro amónico y se
extrajo con tres porciones de 100 mL de éter. Las fases orgánicas
combinadas se secaron en MgSO_{4}, se filtró y concentró al vacío
para dar un aceite de color naranja. El residuo se recogió en 100
mL de metanol y se trató con 10 mL de una solución 1% de carbonato
potásico acuoso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
dos horas, se concentró al vacío y el residuo se diluyó con 200 mL
de éter. La solución orgánica se lavó con dos porciones de 100 mL
de agua y 100 mL de una solución acuosa de cloruro sódico. La fase
orgánica se secó en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío
para dar un aceite de color amarillo oscuro. El producto se purificó
por cromatografía flash (SiO_{2}, 10% acetato de etilo en
hexanos) para obtener 0,757 g de éster terc-butílico
del ácido
7-(1-hidroximetil-hexil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
en forma de aceite de color amarillo.
Paso
8
Una solución de éster
terc-butílico del ácido
7-(1-hidroximetil-hexil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(1,27 g, 3,38 mmol) en 10 mL de diclorometano se añadió a una
suspensión de 1,1 g de clorocromato de piridina en 15 mL de
diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 6 horas, se diluyó con 50 mL de éter y se filtró a través
de un filtro de Celite. Los volátiles se eliminaron al vacío para
dar un aceite de color marrón. El producto se purificó por
cromatografía flash (SiO_{2}, 5% acetato de etilo en hexanos)
para obtener 0,91 g de éster terc-butílico del ácido
7-(1-formil-hexil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
en forma de aceite de color amarillo.
Paso
9
Una solución de éster metílico del ácido
4-(dimetoxifosforilmetil)-benzoico (0,94 g, 3,6
mmol) en 10 mL de THF a -20ºC, se trató con 3,7 mL de una solución
1M de bis(trimetilsilil)amida de litio en hexanos.
Tras 20 minutos a -20ºC se añadió una solución de éster
terc-butílico del ácido
7-(1-formil-hexil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(0,91 g, 2,4 mmol) en 5 mL de THF. La mezcla de reacción se agitó a
-20ºC durante 30 minutos, a temperatura ambiente durante 6 horas,
se continuó con la adición de 10 mL de una solución saturada acuosa
de cloruro amónico y se extrajo con tres porciones de 10 mL de
acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron en
MgSO_{4}, se filtró y concentró al vacío para dar un aceite de
color amarillo. El producto se purificó por cromatografía flash
(SiO_{2}, 5% acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,98 g de
éster terc-butílico del ácido
7-{1-[2-(4-metoxicarbonil-fenil)-vinil]-hexil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
en forma de aceite de color amarillo pálido.
Paso
10
Una solución de éster
terc-butílico del ácido
7-{1-[2-(4-metoxicarbonil-fenil)-vinil]-hexil}-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(0,98 g) en 10 mL de diclorometano se trató con 1,5 mL de ácido
trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
cuatro horas y entonces se concentró al vacío para obtener 0,72 g de
éster metílico del ácido
4-[3-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico
en forma de aceite de color amarillo.
Paso
11
Una solución de éster metílico del ácido
4-[3-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico
(0,36 g, 0,88 mmol) en 10 mL de THF se enfrió a -78ºC y se trató
con 1,1 mL de una solución 1M de
bis(trimetilsilil)amida de litio en hexanos. Tras 30
minutos a -78ºC, se añadieron 0,06 mL de yoduro de metilo. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, se trató mediante
la adición de 10 mL de una solución acuosa saturada de cloruro
amónico y se extrajo con dos porciones de 10 mL de acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se secaron en MgSO_{4}, se
filtró y concentró al vacío para dar un aceite de color amarillo. El
producto se purificó por cromatografía flash (SiO_{2}, 5% acetato
de etilo en hexanos) para obtener 0,23 g de éster metílico del
ácido
4-[3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico
en forma de aceite de color amarillo pálido.
Paso
12
Una solución de éster metílico del ácido
4-[3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico
(0,23 g, 0,5 mmol) en 10 mL de una mezcla 1:1 THF/metanol se trató
con una solución de 0,09 g de hidróxido de litio monohidrato en 2,5
mL de agua y se agitó a 40ºC durante 6 horas. La mezcla se diluyó
con 10 mL de agua y el pH se ajustó a 2,0 con una solución 2N de
HCl. La mezcla se extrajo con tres porciones de 10 mL de acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron en MgSO_{4},
se filtró y concentró al vacío para dar un aceite de color
amarillo. El producto se purificó por TLC preparativa (SiO_{2},
25% acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,095 g de ácido
4-[3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico
en forma de aceite de color amarillo pálido. MS (EI): (M^{+}):
405.
Ejemplo
6
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 5,5, pero sustituyendo yoduro de etilo por yoduro de metilo
en el paso 11, se obtuvo ácido
4-[3-(1-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico
en forma de aceite de color amarillo pálido. MS (EI): (M^{+}+1):
421.
Ejemplo
7
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 5,5, pero sustituyendo yoduro de etilo por yoduro de pentilo
en el paso 2, se obtuvo el ácido
4-[3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-pent-1-enil]-benzoico
en forma de aceite de color amarillo pálido.
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 5, pero sustituyendo yoduro de octilo con yoduro de pentilo
en el paso 2, proporciona el ácido
4-[3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-undec-1-enil]-benzoico
en forma de aceite de color amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 5,5, pero sustituyendo bromuro de bencilo por yoduro de
pentilo en el paso 2, se obtuvo ácido
4-[4-fenil-3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-but-1-enil]-benzoico
en forma de aceite de color amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 5,5, pero eliminando el paso 11 (no
N-alquilación) proporciona ácido
4-[3-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico
en forma de un aceite de color amarillo pálido. MS (EI)
(M^{+}+1): 392.
\newpage
Ejemplo
11
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 5,5, pero sustituyendo el éster metílico del ácido
3-fluoro-4-(dimetoxifosforilmetil)-benzoico
en el paso 9 por éster metílico del ácido
4-(dimetoxifosforilmetil)-benzoico proporcionó el
ácido
3-fluoro-4-[3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico
en forma de aceite de color amarillo pálido. MS (EI) (M^{+}+1):
423.
Ejemplo
12
Paso
1
Una solución de
2-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-heptan-1-ol
(del Ejemplo 5,5, paso 6) (2,52 g, 9,15 mmol) en 35 mL de
acetonitrilo se enfrió a 0ºC y se trató con 6,68 mL de una solución
al 37% de formaldehído, 5,82 g de triacetoxiborhidruro sódico y
2,36 mL de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 30 minutos entonces a temperatura ambiente durante cuatro
horas, diluyendo con 50 mL de agua y extrayendo con dos porciones
de 50 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
secaron en MgSO_{4}, se filtró y concentró al vacío para dar un
aceite de color amarillo. El producto se purificó por cromatografía
flash (SiO_{2}, 25% acetato de etilo en hexanos) para obtener 2,39
g de
2-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-heptan-1-ol
en forma de color amarillo pálido.
Paso
2
Una solución de
2-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-heptan-1-ol
(1,2 g, 4,15 mmol) en 20 mL de THF se trató con 0,69 g de
4-hidroxibenzoato de metilo, 1,2 g de
trifenilfosfina y 0,72 mL de dietil azodicarboxilato (DEAD) y se
calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se diluyó con 100 mL de
acetato de etilo y se lavó con dos porciones de 50 mL de agua y 50
mL de una solución saturada acuosa de cloruro sódico. La fase
orgánica se secó en MgSO_{4}, se filtró y concentró al vacío para
dar un aceite de color amarillo. El producto se purificó por
cromatografía flash (SiO_{2}, 10% acetato de etilo en hexanos)
para obtener 1,1 g de éster metílico del ácido
4-[2-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-heptiloxi]-benzoico,
en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Paso
3
Una solución de éster metílico del ácido
4-[2-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-heptiloxi]-benzoico
(1,1 g, 2,6 mmol) en 14 mL de una mezcla 1:1 THF/metanol se trató
con una solución de 0,44 g de hidróxido de litio monohidrato en 5
mL de agua y se agitó a 40ºC durante 6 horas. La mezcla se diluyó
con 20 mL de agua y el pH se ajustó a 2,0 con una solución 2N de
HCl. La mezcla se extrajo con tres porciones de 20 mL de acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron en MgSO_{4},
se filtró y concentró al vacío para dar un aceite de color
amarillo. El producto se purificó por TLC preparativa (SiO_{2},
25% acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,875 g de ácido
4-[2-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-heptiloxi]-benzoico
en forma de aceite de color amarillo pálido. MS (EI): (M^{+}+1):
410.
Ejemplo
13
Siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 5,12, pero sustituyendo el acetaldehído por formaldehído en
el paso 1, se obtuvo el ácido
4-[2-(1-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-heptiloxi]-benzoico
en forma de aceite de color amarillo pálido. MS (EI): (M^{+}+1):
424.
Ejemplo
14
Paso
1
Una solución de
2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptan-1-ol
(0,2 g, 0,72 mmol, del Ejemplo 5,1, Paso 6) en 1,5 mL de CCL_{4}
y 2,2 mL de agua conteniendo 4 mg de RuCl_{3} se trató con 628 mg,
2,94 mmol de NaIO_{4}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2,5 h, se diluyó con 10 mL de agua y el pH se ajustó a 2
con HCl acuoso 10%. La mezcla se extrajo con diclorometano, se
concentró a sequedad, y se purificó por cromatografía flash
(elusión en gradiente 0-20% acetato de etilo/hexano)
para dar 105 mg (50%) del ácido
2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanoico.
Paso
2
Una solución de ácido
2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanoico
(105 mg, 0,36 mmol) en 5 mL de diclorometano con 91,6 mg, 0,4 mmol
de 4-hidroxibenzoato de bencilo y 44 mg, 0,36 mmol
de DMAP se enfrió a 0ºC y se trató con 83 mg, 0,4 mmol de DCC. La
mezcla se conservó a 0ºC durante 15 minutos, luego se calentó a
temperatura ambiente. Tras 2 h, la mezcla se filtró y la solución
resultante se lavó con agua y salmuera. La solución se secó y se
concentró, luego se purificó por cromatografía flash (8% acetato de
etilo/hexano) para dar 152 mg (84%) de éster bencílico del ácido
4-[2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanoiloxi]-benzoico.
Paso
3
Una solución de éster bencílico del ácido
4-[2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanoiloxi]-benzoico
(152 mg, 0,3 mmol) en 10 mL de acetato de etilo con 32 mg de 10%
paladio en carbón, se sometió a H_{2} a 1 atm. Tras 2 h, la
mezcla se filtró a través de Celite y gel de sílice, se concentró al
vacío y se purificó mediante cromatografía flash (gradiente de
elución, 10-50% acetato de etilo/hexano) para
obtener 74 mg (59%) de ácido
4-[2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanoiloxi]-benzoico.
\newpage
Ejemplo
15
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
A una solución de
2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptan-1-ol
(0,27 g, 0,98 mmol, del Ejemplo 1, paso 6) en una mezcla de 2 mL de
tetracloruro de carbono, 2 mL de acetonitrilo y 3 mL de agua,
conteniendo 3-5 mg de cloruro de rutenio, se
añadieron 0,85 g de peryodato sódico. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con 10 mL de agua,
y el pH se ajustó a 2 con ácido clorhídrico 10%. La mezcla se
extrajo con tres porciones de 10 mL de diclorometano. La fase
orgánica se secó en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío
para dar un aceite oscuro. El producto se purificó mediante
cromatografía flash (SiO_{2}, gradiente desde 0 a 20% acetato de
etilo en hexanos) para obtener 0,16 g de ácido
2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanoico
en forma de aceite de color amarillo pálido.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
Una solución de ácido
2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanoico
(0,16 g, 0,55 mmol) en 8 mL de diclorometano se trató con 1 mL de
cloruro de oxalilo y 0,06 mL de DMF. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró al vacío. El
residuo se disolvió en 5 mL de piridina, y se añadieron 0,17 g de
4-aminobenzoato de metilo. La mezcla de reacción se
agitó a 40ºC durante 18 horas, se diluyó con 10 mL de agua y se
extrajo con tres porciones de 10 mL de acetato de etilo. Los
extractos combinados se lavaron con 10 mL de ácido clorhídrico 1N,
10 mL de agua y 10 mL de salmuera. La fase orgánica se secó en
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite.
El producto se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2},
20% acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,15 g de éster
metílico del ácido
4-[2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanoilamino]-benzoico
en forma de espuma de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Una solución de éster metílico del ácido
4-[2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanoilamino]-benzoico
(0,15 g, 0,35 mmol) en 10 mL de una mezcla 4:1 THF/metanol se trató
con una solución de 0,1g de hidróxido de litio monohidrato en 2,5
mL de agua y se agitó a 40ºC durante 6 horas. La mezcla se diluyó
con 10 mL de agua y el pH se ajustó a 2,0 con una solución 2N de
HCl. La mezcla se extrajo con tres porciones de 10 mL de acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite de
color amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía flash
(SiO_{2}, 10% metanol en diclorometano) para obtener 0,11 g de
ácido
4-[2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanoilamino]-benzoico
en forma de polvos blancos. MS (ESI): (M^{-}): 408.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Paso
1
A una solución de tetrabromuro de carbono (0,32
g, 0,96 mmol) en 5 mL de diclorometano, a -20ºC, se añadió
trifenilfosfina en 5 mL de diclorometano. Tras agitar a 0ºC durante
15 minutos la mezcla de reacción se trató con una solución de éster
terc-butílico del ácido
7-(1-formil-hexil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(0,18 g, 0,48 mmol, del Ejemplo 5 paso 8) en 2 mL de diclorometano.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4
horas, y se detuvo la reacción mediante la adición sucesiva de 5 mL
de agua y 1,5 mL de bicarbonato sódico saturado. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con dos porciones de 25 mL de
diclorometano. La fase orgánica se secó en MgSO_{4,} se filtró y
se concentró al vacío proporcionando un aceite de color marronoso.
El producto se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}, 20%
acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,08 g de éster
terc-butílico del ácido
7-(3,3-dibromo-1-pentil-allil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
en forma de un aceite incoloro.
Paso
2
Una solución de éster
terc-butílico del ácido
7-(3,3-dibromo-1-pentil-alil)-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(0,08 g, 0,15 mmol) en 2 mL de THF a -78ºC se trató con 0,13 mL de
2,5M butil-litio. La mezcla de reacción se agitó a
-78ºC durante 1 hora, entonces a temperatura ambiente durante 2
horas, se detuvo la reacción mediante la adición sucesiva de 5 mL
agua y 5 mL de una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se
extrajo con tres porciones de 25 mL de éter. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío para dar un aceite de color amarillo. El producto
se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}, 5% acetato de
etilo en hexanos) para obtener 0,049 g de éster
terc-butílico del ácido
4,4-dimetil-7-(1-pentil-prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
en forma de aceite incoloro.
Paso
3
Una mezcla de 0,043 g de metil
4-yodobenzoato, 0,093 mL de trietilamina, 4,6 mg de
Pd(Ph_{3}P)_{2}Cl_{2} y 2,5 mg de yoduro de
cobre (I) en 2 ml de DMF se degaseó y se trató con una solución de
éster terc-butílico del ácido
4,4-dimetil-7-(1-pentil-prop-2-inil)-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(0,049 g, 0,13 mmol) en 1 mL de DMF. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con 10 mL de
agua y se extrajo con tres porciones de 10 mL de acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10 mL de HCl 1N,
10 mL de agua y 10 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío para dar un aceite de color
amarillo. El producto se purificó mediante cromatografía flash
(SiO_{2}, 10% acetato de etilo en hexanos) para obtener 0,035 g de
éster terc-butílico del ácido
7-[3-(4-metoxicarbonil-fenil)-1-pentil-prop-2-inil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico.
Paso
4
Una solución de éster
terc-butílico del ácido
7-[3-(4-metoxicarbonil-fenil)-1-pentil-prop-2-inil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(0,035 g, 0,07 mmol) en 5 mL de una mezcla 4:1 THF/metanol se trató
con una solución de 0,1 g de hidróxido de litio monohidrato en 2mL
de agua y se agitó a 40ºC durante 2 horas. La mezcla se diluyó con 5
mL de agua y el pH se ajustó a 2 con una solución 2N de HCl. La
mezcla se extrajo con tres porciones de 10 mL de acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío para dar 0,03 g de éster
terc-butílico del ácido
7-[3-(4-carboxi-fenil)-1-pentil-prop-2-inil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
en forma de un aceite de color amarillo.
Paso
5
Una solución de éster
terc-butílico del ácido
7-[3-(4-carboxi-fenil)-1-pentil-prop-2-inil]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxílico
(0,035 g, 0,07 mmol) en 2 mL de una mezcla 1:1 de TFA/diclorometano
se agitó durante 30 minutos y se concentró. El residuo se disolvió
en 5 mL de diclorometano y se lavó con 5 ml de bicarbonato sódico
saturado, 5 mL de agua y 5 mL de salmuera, la fase orgánica se secó
en MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 0,02 g de
ácido
4-[3-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-inil]-benzoico
en forma de aceite marronoso. MS (ESI): (M^{-}): 388.
La selectividad de un agonista del receptor de
ácido retinoico de un compuesto de la invención se puede determinar
usando ensayos de unión de ligando conocidos por aquellos entendidos
en el campo (Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sci.,
1992, 89, 7129; Teng et al., J. Med. Chem., 1997, 40,
2445; Bryce et al., Patente Estadounidense No. 5,807,900 que
son incorporados aquí mediante referencia). El tratamiento con
agonistas RAR, particularmente agonistas RAR \gamma pueden
promover la reparación de la matriz alveolar y la septación, lo que
es muy importante en el tratamiento de enfisemas. Se debería saber
que los agonistas RAR que no son \gamma selectivos también pueden
ser efectivos en el tratamiento de enfisema.
\newpage
La transactivación, que es la capacidad de un
retinoide para activar la transcripción génica cuando la
transcripción génica se inicia por la unión de un ligando a un
receptor de ácido retinoico particular a ensayar, se puede
determinar usando métodos descritos en el campo (Apfel et
al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 7129; Bernard
et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1992, 186,
977 que se incorpora aquí mediante referencia).
Los compuestos de la presente invención exhiben
valores de IC50 en el rango de 0,1 a 10 \muM. Las afinidades de
unión de los compuestos seleccionados de la invención se muestran a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de los compuestos de la invención
en el tratamiento de trastornos dermatológicos causados por la luz
o la edad y la capacidad de cicatrizar heridas se puede determinar
por métodos descritos en el campo (Mustoe et al.,
Science 237, 1333 1987; Sprugel et al., J.
Pathol., 129, 601, 1987, que son incorporados aquí mediante
referencia). Métodos descritos en el campo pueden utilizarse para
determinar la utilidad de los compuestos de la invención en el
tratamiento de trastornos dermatológicos tales como acné o psoriasis
(Boyd, Am. J. Med., 86, 568, 1989 y las referencias de aquí;
Doran et al., Methods in Enzymology, 190, 34, 1990,
que son incorporados aquí mediante referencia). Finalmente, la
capacidad de los compuestos de la invención para tratar el cáncer
también se puede determinar por métodos descritos en el campo (Sporn
et al., Fed. Proc. 1976, 1332; Hong et al.,
"Retinoids and Human Cancer" en The Retinoids: Biology,
Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts y D.S.
Goodman (eds.) Raven Press, Nueva York, 1994,
597-630, que son incorporados aquí mediante
referencia).
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden evaluar los compuestos de la invención
para ver sus efectos en la reparación alveolar en el modelo de
enfisema inducido por elastasa en ratas (Massaro et al.,
Nature, 1997, Vol. 3, No. 6: 675; Massaro et al.,
Patente Estadounidense No. 5,998,486). Preferiblemente, los animales
se dividen en grupos de tratamiento grupos de aproximadamente 8
unidades. La inflamación pulmonar y el daño alveolar se puede
inducir en ratas macho Sprague Dawley mediante una simple
instilación de alrededor de 2 U/gramo de masa corporal de elastasa
pancreática (derivado porcino, Calbiocem).
Los animales se pueden tratar con un compuesto
de la invención formulado en Migliol en unos rangos de dosis orales
convenientes (preferiblemente, entre alrededor de 10,0 mg/kg y
0,0001 mg/kg) y se puede administrar oralmente una vez por día
partiendo de 21 días post lesión. Los grupos control son tratados
con elastasa y 21 días después se tratan con vehículo (Migliol)
durante 14 días. Los animales se sacrificaron 24 horas después de
la última dosis mediante desangramiento bajo anestesia profunda. La
sangre se recogió a un tiempo de desangre determinado para
su
análisis.
análisis.
Los pulmones se inflan con un tampón de
formalina 10% neutro por instilación intratraqueal en un rango
constante (1 ml/gramo de masa corporal/min). El pulmón se escinde y
se sumerge en una solución fijadora durante 24 horas antes de ser
procesado. Los métodos estándar se usaron para preparar secciones de
5 \mum de parafina. Las secciones se tintaron con hematoxilina y
eosina. Las mediciones alveolares se hicieron en cuatro regiones del
pulmón de rata por análisis computerizado morfométrico. Los valores
medios/grupo de tratamiento se pueden determinar mediante la suma
del área promedio/rata para todas las ocho ratas/grupo de
tratamiento y reparación del daño de la elastasa expresado como un
porcentaje de reparación en relación al grupo tratado con elastasa +
vehículo a partir del siguiente cálculo:
% Reparación Alveolar:
Los datos se dan para el ácido
4-[3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico,
Compuesto 9.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 2 proporciona los ingredientes para una
forma de dosis de un comprimido de un compuesto de la invención:
El ingrediente activo (es decir, un compuesto de
la invención) se mezcla con la lactosa hasta que se forma una
mezcla uniforme. Los ingredientes remanentes se mezclan íntimamente
con la mezcla de lactosa y entonces se comprimen en comprimidos
simples con un tamaño determinado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden elaborar cápsulas de un compuesto de
la invención adecuado para el tratamiento de enfisema usando los
ingredientes proporcionados en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores se mezclan
íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina dura.
Los ingredientes listados en la Tabla 4 se
mezclan para formar una suspensión para administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes anteriores listados en la Tabla
5 se mezclan para formar una formulación inyectable.
Los ingredientes anteriores se mezclan para
formar una formulación inyectable.
Los ingredientes anteriores se mezclan para
formar una suspensión para administración nasal.
Un compuesto de la invención se disuelve
cuidadosamente en
1,1,2-tricoloro-1,2,2 trifluoroetano
sin evaporación de ningún solvente y la solución resultante se
filtró y se guardó en un recipiente sellado. La solución resultante
y el gas propelente se puede introducir en recipientes de aerosol
para la dispensación en los porcentajes mostrados en la Tabla 8
usando métodos conocidos por los entendidos en el campo. Se diseña
una válvula de atomización para una descarga de entre 100 \mug y
300 \mug por disparo del espray empleado para distribuir la dosis
correcta de un compuesto de la invención.
Cremaphor RH 40 se puede obtener de la compañía
BASF. Se conocen por los entendidos en el campo otros emulsionantes
o solubilizantes y se pueden añadir al solvente acuoso en lugar de
Cremaphor RH 40. Un compuesto de la invención, emulsifier, 1,2
propilenglicol y agua se mezclan juntos para formar una solución. La
formulación líquida anterior se puede usar, por ejemplo, en un
aerosol de gas presurizado con un vehículo gas apropiado (p.ej.,
nitrógeno o dióxido de carbono).
Se mezclaron juntos un compuesto de la
invención, el emulsionante, polietilenglicol y agua para formar una
solución. La formulación líquida anterior se puede utilizar en
dispositivos EHD típicos conocidos en el campo.
Las realizaciones de la invención descritas
anteriormente intentan ser meramente ejemplos, y aquellos entendidos
en el campo reconocerán, o serán capaces de delucidar usando tan
sólo la experimentación de rutina, numerosos equivalentes para
procedimientos específicos descritos aquí. Todos estos equivalentes
se consideran en el alcance de la invención y se abarcan con las
siguientes reivindicaciones.
Claims (28)
1. Los compuestos de acuerdo con la fórmula
(I)
o una sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o hidrato del mismo, en
donde
n es un número entero de 0 a 2;
A es arilo o heteroarilo;
B es O, S o NR^{6};
- \quad
- R^{6} es hidrógeno o alquilo;
Y es -OR^{7}, -SR^{7} o
-NR^{8}R^{9};
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo;
- \quad
- R^{8} y R^{9} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, arilo, arilalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o cicloalquilo C_{3}-C_{7}-alquilo o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloamino;
Z es -C(R^{101})_{2}O-,
-R^{102}C=CR^{102}-, -C\equivC-,
-C(R^{103})_{2}S-, -C(O)O- o
-C(O)NR^{10}-;
- \quad
- cada uno de R^{10}, R^{101}, R^{102} y R^{103} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
R^{1} y R^{2} son independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{8};
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{8}; y
R^{4} y R^{5} son independientemente
hidrógeno, (C_{1}-C_{8}) alquilo o
arilalquilo,
siendo arilo fenilo no sustituido o sustituido
con uno o mas sustituyentes elegidos del grupo constituido por
acilo, alquilo, acilamino, alcoxicarbonilo, alquilamino,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcoxilo, amino,
carbamoilo, ciano, dialquilamino, etilendioxilo, halo, haloalquilo,
heteroalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, metilendioxilo, nitro y
tio y
siendo heteroarilo un radical monocíclico o
bicíclico de 5 a 12 átomos de anillo que tienen por lo menos un
anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo
elegidos entre N, O o S, siendo los átomos de anillo restantes C
estando el heteroarilo no sustituido o sustituido por uno o dos
sustituyentes elegidos entre alquilo, haloalquilo, heteroalquilo,
halo, hidroxilo, alcoxilo, nitro, ciano, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, -COR (donde R es alquilo o fenilo opcionalmente
sustituido, -(CR'R'')_{n-}COOR (donde n es un número entero de 0
a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo), o
-(CR'R'')_{n-}CONR^{a}R^{b} (donde n es un número entero de 0
a 5, R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo y R^{a}
y R^{b} son, independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo
o cicloalquilalquilo, o R^{a} y R^{b} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico).
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde n es 1.
3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en donde R^{1} y R^{2} son alquilo.
4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde R^{1} y R^{2} son metilo.
5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{3} es hidrógeno.
6. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{4} es hidrógeno.
7. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{5} es
(C_{1}-C_{8}) alquilo o arilalquilo.
8. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{5} es etilo, pentilo, octilo
o bencilo.
9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde A tiene la fórmula (II)
en donde R^{11} y R^{12} son
independientemente hidrógeno, acilo, acilamino, alcoxilo,
alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilosulfonilo,
alquilosulfinilo, tioalquilo, carbamoilo, carboxilo, ciano,
dialquiloamino, halo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo o
nitro.
10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
9, en donde R^{11} y R^{12} son independientemente hidroxilo,
alcoxilo, alquilo, haloalquilo, halo o hidrógeno.
11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 10, en donde R^{11} y R^{12} son
independientemente halo o hidrógeno.
12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, en donde R^{11} y R^{12} son
hidrógeno.
13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, en donde R^{11} es hidrógeno y R^{12}
es flúor, o R^{11} es flúor y R^{12} es hidrógeno.
14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde B es O.
15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde B es S.
16. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde B es NR^{6} y R^{6} es
hidrógeno o alquilo.
17. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
16, en donde R^{6} es hidrógeno, metilo o etilo.
18. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en donde Z es
-C(R^{101})_{2}O-, -R^{102}C=
CR^{102}-, -C(R^{103})_{2}S-, -C(O)O- o -C(O)NR^{10}-, y R^{101}, R^{102} y R^{103} son hidrógeno, y R^{10} es hidrógeno o alquilo.
CR^{102}-, -C(R^{103})_{2}S-, -C(O)O- o -C(O)NR^{10}-, y R^{101}, R^{102} y R^{103} son hidrógeno, y R^{10} es hidrógeno o alquilo.
19. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, en donde Z es -CH_{2}O- o trans
-CH=CH-.
20. Compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en donde Y es OR^{7} y R^{7} es
hidrógeno o alquilo.
21. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
20, en donde R^{7} es hidrógeno.
22. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, seleccionados del grupo consistente en
ácido
4-[2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptiloxi]-benzoico,
ácido
4-[2-(4,4-dimetil-tiocroman-7-il)-heptiloxi]-benzoico,
ácido
4-[3-(4,4-dimetil-croman-7-il)-oct-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[3-(4,4-dimetil-tiocroman-7-il)-oct-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[3-(1-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-pent-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-undec-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[4-fenil-3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-but-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[3-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico,
ácido
3-fluoro-4-[3-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-enil]-benzoico,
ácido
4-[2-(1,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-heptiloxi]-benzoico,
ácido
4-[2-(1-etil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-heptiloxi]-benzoico,
ácido
4-[2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanoiloxi]-benzoico,
ácido
4-[2-(4,4-dimetil-croman-7-il)-heptanoilamino]-benzoico,
y
ácido
4-[3-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-oct-1-inil]-benzoico.
23. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
22, que comprende
a) la reacción de un compuesto de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto
HO-A-COY, en donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, A, B, Y y n son como se ha definido en
la reivindicación 1 y T es -SH o -OH,
o
b) la reacción de un compuesto de fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto
(EtO)_{3}PC_{2}-A-COY, en
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, A, B, Y y n son
como se han definido en la reivindicación 1,
o
\newpage
c) la reacción de un compuesto de fórmula
(VI)
con un compuesto
X-A-COY, en donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, A, B, Y y n son como se han definido en
la reivindicación 1 y X es halo,
o
d) la reacción de un compuesto de fórmula
(VII)
con un compuesto
M-A-COY, en donde M es -OH o
NHR^{10}, y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{10},
A, B, Y y n son como se han definido en la reivindicación
1.
24. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22 cuando se elaboran mediante un procedimiento
de acuerdo con la reivindicación 23.
25. Composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
22 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
26. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22 para su utilización como sustancias
terapéuticamente activas.
27. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22 para su utilización como sustancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de
trastornos obstructivos de las vías respiratorias, cáncer o
trastornos dermatológicos.
28. El uso de compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de trastornos
obstructivos de las vías respiratorias, cáncer o trastornos
dermatológicos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33512901P | 2001-10-31 | 2001-10-31 | |
| US335129P | 2001-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2283649T3 true ES2283649T3 (es) | 2007-11-01 |
Family
ID=23310382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02802300T Expired - Lifetime ES2283649T3 (es) | 2001-10-31 | 2002-10-21 | Compuesto retinoides heterociclicos. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6818652B2 (es) |
| EP (1) | EP1442032B1 (es) |
| JP (1) | JP4234599B2 (es) |
| KR (1) | KR100706589B1 (es) |
| CN (1) | CN1283635C (es) |
| AR (1) | AR037129A1 (es) |
| AT (1) | ATE360010T1 (es) |
| AU (1) | AU2002363170B2 (es) |
| BR (1) | BR0213678A (es) |
| CA (1) | CA2464289C (es) |
| DE (1) | DE60219659T2 (es) |
| ES (1) | ES2283649T3 (es) |
| GT (1) | GT200200225A (es) |
| MX (1) | MXPA04003938A (es) |
| PA (1) | PA8557301A1 (es) |
| PE (1) | PE20030691A1 (es) |
| PL (1) | PL370598A1 (es) |
| RU (1) | RU2275367C2 (es) |
| TW (1) | TW200302085A (es) |
| UY (1) | UY27526A1 (es) |
| WO (1) | WO2003037882A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2006025395A1 (ja) * | 2004-08-31 | 2008-05-08 | 慶彦 清水 | キャリアフリーの細胞増殖因子を用いた慢性閉塞性肺疾患に対する医薬および処置システム |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4895868A (en) * | 1988-06-29 | 1990-01-23 | Allergan, Inc. | Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity |
| AU626881B2 (en) * | 1988-07-14 | 1992-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals |
| FR2713635B1 (fr) * | 1993-12-15 | 1996-01-05 | Cird Galderma | Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations. |
| US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5675024A (en) * | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
| FR2746098B1 (fr) | 1996-03-14 | 1998-04-30 | Composes propynyl biaromatiques | |
| US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
| FR2764604B1 (fr) * | 1997-06-13 | 1999-09-10 | Cird Galderma | Composes bi-aromatiques relies par un radical propynylene ou allenylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| EP1280757B1 (en) * | 2000-05-02 | 2005-08-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New gamma selective retinoids |
-
2002
- 2002-10-21 MX MXPA04003938A patent/MXPA04003938A/es active IP Right Grant
- 2002-10-21 BR BR0213678-3A patent/BR0213678A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-21 RU RU2004116695/04A patent/RU2275367C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-10-21 EP EP02802300A patent/EP1442032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-21 KR KR1020047006635A patent/KR100706589B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-10-21 CA CA002464289A patent/CA2464289C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-21 PL PL02370598A patent/PL370598A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-10-21 AU AU2002363170A patent/AU2002363170B2/en not_active Ceased
- 2002-10-21 AT AT02802300T patent/ATE360010T1/de active
- 2002-10-21 ES ES02802300T patent/ES2283649T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-21 CN CNB028217608A patent/CN1283635C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-21 JP JP2003540163A patent/JP4234599B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-21 DE DE60219659T patent/DE60219659T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-21 WO PCT/EP2002/011746 patent/WO2003037882A1/en active IP Right Grant
- 2002-10-28 PA PA20028557301A patent/PA8557301A1/es unknown
- 2002-10-29 AR ARP020104106A patent/AR037129A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-29 PE PE2002001064A patent/PE20030691A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-30 US US10/283,841 patent/US6818652B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-30 UY UY27526A patent/UY27526A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-31 TW TW091132266A patent/TW200302085A/zh unknown
- 2002-10-31 GT GT200200225A patent/GT200200225A/es unknown
-
2004
- 2004-10-07 US US10/960,372 patent/US7354931B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003037882A1 (en) | 2003-05-08 |
| EP1442032B1 (en) | 2007-04-18 |
| CN1283635C (zh) | 2006-11-08 |
| CA2464289C (en) | 2009-09-15 |
| CA2464289A1 (en) | 2003-05-08 |
| DE60219659T2 (de) | 2008-01-17 |
| AU2002363170B2 (en) | 2007-12-13 |
| BR0213678A (pt) | 2004-10-26 |
| ATE360010T1 (de) | 2007-05-15 |
| PE20030691A1 (es) | 2003-08-18 |
| GT200200225A (es) | 2003-06-19 |
| PL370598A1 (en) | 2005-05-30 |
| US7354931B2 (en) | 2008-04-08 |
| CN1578776A (zh) | 2005-02-09 |
| US20050049238A1 (en) | 2005-03-03 |
| RU2275367C2 (ru) | 2006-04-27 |
| US20030158178A1 (en) | 2003-08-21 |
| PA8557301A1 (es) | 2004-02-07 |
| JP2005507421A (ja) | 2005-03-17 |
| RU2004116695A (ru) | 2005-11-10 |
| DE60219659D1 (de) | 2007-05-31 |
| KR100706589B1 (ko) | 2007-04-11 |
| JP4234599B2 (ja) | 2009-03-04 |
| TW200302085A (en) | 2003-08-01 |
| EP1442032A1 (en) | 2004-08-04 |
| US6818652B2 (en) | 2004-11-16 |
| AR037129A1 (es) | 2004-10-20 |
| MXPA04003938A (es) | 2004-06-18 |
| UY27526A1 (es) | 2003-04-30 |
| KR20050038586A (ko) | 2005-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2316471T3 (es) | Retinoides para el tratamiento del efisema. | |
| KR100896550B1 (ko) | 알킬 우레아 레티노이드 작용제 ｉ | |
| ES2283649T3 (es) | Compuesto retinoides heterociclicos. | |
| ES2325063T3 (es) | Agonistas de retinoide ii de urea sustituida. | |
| AU2002340886A1 (en) | Substituted urea retinoid agonists II | |
| AU2002363170A1 (en) | Heterocyclic retinoid compounds | |
| JPH0699427B2 (ja) | 新規なベンゾチオフェン | |
| EP1935869A1 (en) | Retinoids for the treatment of emphysema |