DE60219659T2

DE60219659T2 - Heterocyclische Retinoidverbindungen

Info

Publication number: DE60219659T2
Application number: DE60219659T
Authority: DE
Inventors: Michael Klaus; Jean-Marc Pelham LAPIERRE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-10-31
Filing date: 2002-10-21
Publication date: 2008-01-17
Anticipated expiration: 2022-10-22
Also published as: ATE360010T1; GT200200225A; RU2275367C2; US20030158178A1; KR100706589B1; JP2005507421A; PE20030691A1; EP1442032A1; RU2004116695A; US6818652B2; AU2002363170B2; JP4234599B2; CA2464289A1; PL370598A1; US7354931B2; PA8557301A1; TW200302085A; CN1283635C; KR20050038586A; CA2464289C

Description

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Retinoidverbindungen und ihre Synthesemethoden. Die Erfindung betrifft ebenfalls Methoden zur Verwendung dieser heterocyclischen Retinoidverbindungen und Arzneimittel davon. Insbesonders betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat davon, wobei
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
A Aryl oder Heteroaryl ist;
B O, S oder NR⁶ ist;
R⁶ Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl ist;
Y -OR⁷, -SR⁷ oder -NR⁸R⁹ ist;
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist;
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Heterocyloaminoring bilden;
Z -C(R¹⁰¹)₂O-, R¹⁰²C=CR¹⁰²-, -C=C-, -C(R¹⁰³)₂S-, -C(O)O- oder -C(O)NR¹⁰- ist;
jeder von R¹⁰, R¹⁰¹, R¹⁰² und R¹⁰³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl ist;
R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl sind;
R³ Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl ist; und
R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl oder Arylalkyl sind, Aryl Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acyl, Alkyl, Acylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkoxy, Amino, Carbamoyl, Cyano, Dialkylamino, Ethylendioxy, Halogen, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Methylendioxy, Nitro und Thio und
Heteroaryl ein monocyclischer oder bicyclischer Rest von 5 bis 12 Ringatomen ist, der wenigstens einen aromatischen Ring aufweist, der ein, zwei oder drei Ringheteroatome enthält, die ausgewählt sind aus N, O oder S, die restlichen Ringatome C sind, wobei das Heteroaryl unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, -COR (wobei R Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, -(CR'R'')_n-COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist), oder -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind und R^a und R^b unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl sind oder R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Heterocyclylring bilden).
Die Retinoide sind Strukturanaloge des Vitamin A und schließen sowohl natürliche als auch synthetische Verbindungen ein. Retinoidverbindungen, wie all-trans-Retinsäure („ATRA"), 9-cis-Retinsäure, trans 3,4-Didehydroretinsäure, 4-oxo-Retinsäure, 13-cis-Retinsäure und Retinol sind pleiotrope regulatorische Verbindungen, die eine große Anzahl von entzündlichen, Immun- und Strukturzellen beeinflussen.
Zum Beispiel modulieren Retinoide die epitheliale Zellproliferation, die Morphogenese in der Lunge und die Differenzierung durch eine Reihe von Hormon-Kernrezeptoren, die zu der Steroid/Thyroid-Rezeptor Überfamilie gehören. Die Retinoidrezeptoren sind in Retinsäurerezeptoren (RAR) und die Retinoid X-Rezeptoren (RXR) klassifiziert, wobei jede aus drei voneinander verschiedenen Unterarten (α, β und γ) besteht.
ATRA ist der natürliche Ligand für die Retinsäurerezeptoren und bindet mit ähnlicher Affinität an die α, β und γ-Unterarten. Eine quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehung wurde für eine Vielzahl von synthetischen RAR α, β und γ-Retinoid-Agonisten etabliert, wodurch die hauptsächlichen elektronischen und strukturellen Eigenschaften erklärt werden, die eine selektive Affinität für jede RAR-Unterart zur Verfügung stellen (Douget et al., Quant. Struct. Act. Relat., 18, 107, 1999).
ATRA bindet nicht an RXR, für das 9-cis-Retinsäure der natürliche Ligand ist. Eine Vielzahl von synthetischen RXR und RAR α, β und γ-Retinoid-Agonisten ist ebenfalls im Stand der Technik beschrieben worden (siehe, z.B., Billoni et al., U.S. Patent Nr. 5 962 508 ; Belloni et al., WO 01/30326 , veröffentlicht am 3. Mai 2001; Klaus et al., U.S. Patent Nr. 5 986 131 ; und Bernardon et al., WO 92/06948 , veröffentlicht am 30 April 1992). Andere Retinoid-Patente schließen Bernadon, U.S. Patente Nr. 5 716 624 und 6 046 220 ein.
In Geweben, die kein Lungengewebe sind, besitzen Retinoide üblicherweise entzündungshemmende Wirkungen, sie können die Progression der Epithelzelldifferenzierung verändern und sie können die stromale Zellmatrixproduktion hemmen. Diese biologischen Wirkungen der Retinoide haben zu der Entwicklung von vielen topischen Mitteln bei dermatologischen Störungen, wie Psoriasis, Akne und hypertrophen Hautnarben, geführt. Retinoide wurden ebenfalls bei der Behandlung von durch Licht und Alter geschädigten Haut, zur Heilung von Wunden, die zum Beispiel durch einen chirugischen Eingriff oder Verbrennungen verursacht worden sind (Mustoe et al., Science 237, 1333, 1987; Sprugel et al., J. Pathol., 129, 601, 1987; Boyd, Am. J. Med., 86, 568, 1989) und als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung von Arthritis, verwendet. Andere medizinische Anwendungen von Retinoiden schließen die Kontrolle von akuter promyelozytärer Leukämie, Adeno- und squamösen Zellkarzinomen und Leberfibrose ein. Retinoide sind ebenfalls umfangreich zur Behandlung von prämalignen epithelialen Läsionen und malignen Tumoren (Karzinomen) epithelialen Ursprungs verwendet worden (Bollag et al., United States Patent Nr. 5 248 071 ; Sporn et al., Fed. Proc. 1976, 1332; Hong et al., "Retinoids and Human Cancer" in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts und D. S. Goodman (Hersg.) Raven Press, New York, 1994, 597-630, USP 5 716 626 und USP 5 037 825 ). Jedoch mangelt es vielen bekannten Retinoiden an Selektivität und deshalb üben sie pleiotrope Wirkungen aus, die den Tod des Patienten hervorrufen können, wenn sie in therapeutisch wirksamen Mengen verwendet werden. Daher ist die therapeutische Verwendung von Retinoiden bei Krankheiten, die kein Krebs sind, durch toxische Nebeneffekte eingeschränkt. Eine allgemeine Übersicht der Retinoide kann in Goodman & Gilman's „The Pharmacological Basis of Therapeutics", Kapitel 63-64, 9. Auflage, 1996, McGraw-Hill gefunden werden.
Die chronische Obstruktionslungenkrankheit („COPD") bezieht sich auf eine große Gruppe von Lungenkrankheiten, die normale Atmung verhindern. Etwa 11% der Bevölkerung der Vereinigten Staaten hat COPD und verfügbare Daten lassen annehmen, dass das Aufteten von COPD zunimmt. Derzeit ist COPD die 4. häufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten.
COPD ist eine Krankheit, bei der die Lungen durch wenigstens eine Krankheit, ausgewählt aus Asthma, Emphysem und chronischer Bronchitis, blockiert ist. Der Ausdruck COPD wurde eingeführt, weil diese Bedingungen oftmals co-existieren und es im individuellen Fall schwierig sein kann, festzustellen welche Krankheit für die Lungenobstruktion verantwortlich ist (1987 Merck Manual). Klinisch wird COPD durch verminderten Exspirationsfluss aus den Lungen diagnostiziert, der über mehrere Monate konstant ist und im Falle einer chronischen Bronchitis für zwei oder mehrere aufeinanderfolgende Jahre bestehen bleibt. Die schwerwiegensten Anzeichen von COPD schließen üblicherweise Symptome ein, die für Emphyseme charakteristisch sind.
Emphysem ist eine Krankheit, bei der die Gasaustauchstrukturen (z.B., Alveolen) der Lunge zerstört sind, wodurch eine inadequate Oxygenierung hervorgerufen wird, die zu Invalidität und Tod führen kann. Anatomisch wird ein Emphysem durch permanente Luftraumvergrößerung distal zu den terminalen Bronchiolen (z.B., Atemröhren) definiert, was durch verminderte Lungenelastizität, verringerten alveolaren Oberflächenbereich und Gasaustausch und alveolarer Zerstörung charakterisiert ist, wodurch verminderte Atmung resultiert. Somit sind die charakteristischen physiologischen Anormalitäten von Emphysemen verminderter Gasaustausch und Exspirationsgasfluss.
Zigarettenrauch ist die häufigste Ursache von Emphysemen obwohl andere Umweltgifte ebenfalls zur Alveolenzerstörung beitragen können. Die schädlichen Verbindungen, die in diesen gefährlichen Mitteln vorhanden sind, können zerstörerische Vergänge auslösen, wie zum Beispiel die Freisetzung von übermässigen Mengen an Proteasen, die den normalen Schutzmechanismus überfordern, wie Proteaseinhibitoren, die in der Lunge vorhanden sind. Das Ungleichgewicht zwischen Proteasen und Proteaseinhibitoren, die in der Lunge vorhanden sind, können zur Zerstörung der Elastinmatrix, Verlust des elastischen Rückstosses, Gewebeschäden und kontinuierlicher Lungenfunktionsabnahme, führen. Das Ausmass des Lungenschadens kann durch Vermindern der Toxinmengen in der Lunge verringert werden (d.h., durch Aufhören mit dem Rauchen). Die geschädigten Alveolenstrukturen werden jedoch nicht wiederhergestellt und die Lungenfunktion wird nicht wiedererlangt. Wenigstens vier verschiedene Arten von Emphysemen sind gemäß ihres Vorkommens im sekundären Lobulus beschrieben: panlobäres Emphysem, zentrilobuläres Emphysem, distal lobuläres Emphysem und parazikatrikales Emphysem.
Das Hauptsymptom des Emphysems ist chronische Kurzatmigkeit. Andere wichtige Symptome des Emphysems schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, chronischer Husten, Hautverfärbung durch Sauerstoffmangel, Kurzatmigkeit bei minimaler physischer Aktivität und Stenoseatmung. Zusätzliche Symptome, die mit einem Emphysem verbunden sein können, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Sehstörungen, Schwindel, temporären Atmenstillstand, Angstzustände, Anschwellen, Müdigkeit, Insomnia und Gedächtnisverlust. Emphysema wird üblicherweise durch physische Untersuchung diagnostiziert, wodurch verminderte und annormale Atemgräusche, Stenoseatmung und verlängerte Ausatmung aufgezeigt werden können. Lungenfunktionstests, verminderte Sauerstoffkonzentrationen im Blut und ein Röntgenbild des Brustkorbs können eine Emphysemdiagnose bestätigen. Im Stand der Technik gibt es derzeit keine effektiven Methoden zum Umkehren der klinischen Indikationen von Emphysemen. in einigen Fällen können Medikamentationen, wie Bronchodilatoren, β-Agonisten, Theophyllin, Anticholinergika, Diuretika und Kortikosteroide, die mittels eines Inhalators oder Zerstäubers der Lunge zugeführt werden, die durch das Emphysem beeinträchtigte Atmung verbessern. Sauerstoffbehandlung wird häufig in Situationen verwendet, in denen die Lungenfunktion so schwerwiegend beeinträchtigt ist, dass aus der Luft nicht mehr ausreichend Sauerstoff absorbiert werden kann. Lungenverkleinerungschirugie kann zur Behandlung von Patienten mit schwerem Emphysem verwendet werden. Hierbei werden geschädigte Lungenteile entfernt, wodurch sich der normale Lungenteil vollständiger ausbreiten kann und von der erhöhten Anreicherung mit Sauerstoff profitiert. Schließlich ist die Lungentransplantation eine weitere chirugische Alternative, die für Patienten mit Emphysema verfügbar ist, wodurch die Lebensqualität verbessert werden kann, die Lebenserwartung jedoch nicht signifikant erhöht wird.
Alveolen werden während der Entwicklung durch Teilung von Säckchen gebildet, die die Gasaustauschelemente der unentwickelte Lunge bilden. Die genauen Mechanismen, die die Bildung von Septen und deren Ausdehnung leiten, bleiben derzeit bei Primaten unbekannt. Retinoide, wie ATRA, das ein multifunktioneller Modulator von zellulärem Verhalten ist, kann sowohl extrazellulären Matrixmetabolismus als auch normale ephitheliale Differenzierung verändern, spielen eine kritische regulatorische Rolle in Säugetieren, wie Ratten. Zum Beispiel moduliert ATRA kritische Aspekte der Lungendifferenzierung durch Bindung an spezifische Retinsäurerezeptoren, die selektiv zeitlich und räumlich ausgedrückt werden. Koordinierte Aktivierung von verschiedenen Retinsäurerezeptor-Unterarten ist mit Lungenverästelung, Alveolisierung/Septierung und Genaktivierung von Tropoelastin in neonatalen Ratten verbunden.
Während der alveolaren Septierung nehmen die Retinsäure-Speicherkörnchen in dem fibroblastischen Mesenchym, das die Alveolenwände umgibt zu (Liu et al., Am. J. Physiol. 1993, 265, L430; McGowan et al., Am. J. Physiol., 1995, 269, L463) und die Retinsäure-Rezeptorexpression in der Lunge erreicht einen Spitzenwert (Ong et al., Proc. Natl. Acad. Of Sci., 1976, 73, 3976; Grummer et al., Pediatr. Pulm. 1994, 17, 234). Die Abscheidung einer neuen Elastinmatrix und Septierung erfolgt parallel zu der Entleerung dieser Retinsäure-Speicherkörnchen. Es konnte gezeigt werden, dass durch postnatale Verabreichung von Retinsäure die Anzahl der Alveolen in Ratten erhöht werden konnte, wodurch das Konzept, dass ATRA und andere Retinoide Alveolenbildung auslösen können (Massaro et al., Am. J. Physiol., 270, L305, 1996). Behandlung neugeborener Rattenbabies mit Dexamethason, einem Glucocorticosteroid, verhindert die Septierung und vermindert die Expression einiger Unterarten von Retinsäurerezeptoren. Es konnte gezeigt werden, dass ergänzende Mengen von ATRA die Hemmung der Alveolenbildung durch Dexamethason verhindert. Weiterhin verhindert ATRA, dass Dexamethason die Expression von Retinsäurerezeptoren und anschließend die Alveolenseptierung in sich entwickelnden Rattenlungen vermindert.
Es ist berichtet worden, dass ATRA in Tiermodellen mit Emphysema die Bildung neuer Alveolen auslöst und den elastischen Rückstoss in die Lunge zu etwa normalen Werten zurückbringt (Massaro et al., Nature Med., 1997, 3, 675; „Strategies to Augment Alveolization", National Heart, Lung and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998; Massaro et al., United States Patent Nr. 5 998 486 ). Der Wirkmechanismus von ATRA bleibt in diesen Untersuchungen jedoch undefiniert, obwohl Massaro berichtet, dass ATRA neue Alveolen erzeugt. Viel wichtiger ist, dass bei Verwendung von ATRA die Besorgnis von verschiedenen Toxizitäten oder Nebenwirkungen besteht.
Daher sind neue Retinoidagonisten, die zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, Erkrankungen der Lunge, wie COPD, Emphysemen und Krebs geeignet sind und nicht die toxischen Probleme von ATRA oder anderen Retinoiden aufweisen, sehr erwünscht.
Die vorliegende Erfindung liefert neue heterocyclische Retinoidverbindungen, Methoden zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Lunge, wie chronische obstruktive Atemwegserkrankungen, Krebs und dermatologische Erkrankungen, Arzneimittel, die zur Behandlung oder Prophylaxe solcher Krankheiten oder Erkrankungen geeignet sind und Methoden zur Abgabe von Formulierungen neuer heterocyclischer Retinoidverbindungen in die Lunge von Säugetieren, die an solchen Krankheiten oder Erkrankungen leiden.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prophylaxe bestimmter chronischer obstruktiver Atemwegserkrankungen, besonders chronischer obstruktiver Lungenerkrankungen, einschließlich chronischer Bronchitis, Emphysema und Asthma in Säugetieren, insbesonders Menschen, die Zigaretten rauchen oder rauchten. in einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erfindung die Behandlung und Prophylaxe von panlobärem Emphysem, zentrilobulärem Emphysem oder distal lobulärem Emphysem in Säugetieren unter Verwendung nicht-toxischer und therapeutisch wirksamer Dosen der erfindungsgemässen Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von Krebs oder dermatologischen Erkrankungen. Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung von Arzneimitteln der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prophylaxe chronischer obstruktiver Atemwegserkrankungen, Krebs oder dermatologischen Erkrankungen. Darüber hinaus umfasst die Erfindung die Verwendung von elektrohydrodynamischen Aerosolvorrichtungen, Aerosolvorrichtungen und Zerstäubern, wodurch Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen in die Lunge eines Säugetiers, das an chronischen obstruktiven Atemwegserkrankungen oder Krebs leidet oder ein Risiko dafür aufweist, verabreicht werden können.
Die Erfindung umfasst ebenfalls die systemische Verwendung wie auch die lokale Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen oder beides in Kombination. Jedes einzeln oder beides kann durch orale, mukosale oder parenterale Verabreichungswege erreicht werden. Wie vorstehend erwähnt wurde, sind Vorrichtungen zum Einbringen der erfindungsgemäßen Verbindungen direkt in die Lunge, durch Zerstäuber, Inhalationsgeräte oder andere bekannte Verabreichungsvorrichtungen, durch diese Erfindung umfasst. Eine Methode zur Behandlung chronischer obstruktiver Atemwegserkrankungen, Krebs oder dermatologischer Erkrankungen durch Vereinen von erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren zusätzlichen Therapien wird ebenfalls von der Erfindung umfasst.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „erfindungsgemäße Verbindungen" die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einschließlich aber nicht beschränkt auf spezifische Verbindungen innerhalb solcher Formeln, die hierin offenbart werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hierin durch ihre chemische Struktur und/oder chemischen Namen identifiziert. Wenn sich auf eine Verbindung sowohl durch eine chemische Struktur als auch einen chemischen Namen bezogen wird und die chemische Struktur und der chemische Name im Gegensatz zueinander stehen, ist die chemische Struktur für die Identität der Verbindung bestimmend. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können chirale Zentren und/oder Doppelbindungen aufweisen und können deshalb als Stereoisomere, wie Doppelbindungsisomere (d.h., geometrische Isomere), Enantiomere oder Diastereomere existieren. Gemäß der Erfindung umfassen die hierin aufgezeigten chemischen Strukturen und damit die erfindungsgemäßen Verbindungen alle entsprechenden Verbindungen, Enantiomere und Stereoisomere, das bedeutet die stereoisomer reine Form (z.B. geometrisch rein, enantiomer rein oder diastereomer rein) und enantiomere und stereoisomere Gemische. Enantiomere und stereoisomere Gemische können in ihre Komponentenenantiomeren unter Verwendung von Trennungstechniken oder chiralen Synthesetechniken, die im Stand der Technik bekannt sind, aufgetrennt werden.
„Acyl" bedeutet einen Rest -C(O)R, wobei R Wasserstoff, Alkyl, cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl oder Arylalkyl, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl und Arylalkyl wie hierin definiert sind. Repräsentative Beispiele schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Formyl, Acetyl, Cyclohexylcarbonyl, Cyclohexylmethylcarbonyl, Benzoyl, Benzylcarbonyl und dergleichen.
„Acylamino" bedeutet einen Rest -NR'C(O)R, wobei R'Wasserstoff oder Alkyl ist und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl oder Arylalkyl ist, wobei Alkyl, Cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Aryl und Arylalkyl wie hierin definiert sind. Repräsentative Beispiele schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Formylamino, Acetylamino, Cyclohexylcarbonylamino, Cyclohexylmethylcarbonylamino, Benzoylamino, Benzylcarbonylamino und dergleichen.
„Alkoxy" bedeutet einen Rest -OR, wobei R eine Alkylgruppe, wie hierin definiert, darstellt, z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen.
„Alkoxycarbonyl" bedeutet einen Rest -C(O)-Alkoxy, wobei Alkoxy wie hierin definiert ist.
„Alkyl" bedeutet einen linearen gesättigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit einem bis acht Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen, z.B., Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl und dergleichen.
„Alkylamino" bedeutet einen Rest -NHR, wobei R eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, wie hierin definiert, bedeutet. Repräsentative Beispiele schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, Cyclohexylamino und dergleichen.
„Alkylen” bedeutet einen linearen gesättigten divalenten Kohlenwasserstoffrest mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten divalenten Kohlenwasserstoffrest mit drei bis zehn Kohlenstoffatomen, z.B. Methylen, Ethylen, 2,2-Dimethylethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Butylen, Pentylen und dergleichen.
„Alkylsulfonyl" bedeutet einen Rest -S(O)₂R, wobei R eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, wie hierin definiert, bedeutet, z.B., Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl und dergleichen.
„Alkylsulfinyl" bedeutet einen Rest -S(O)R, wobei R eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, wie hierin definiert, bedeutet, z.B., Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Butylsulfinyl und dergleichen.
„Alkylthio" bedeutet einen Rest -SR, wobei R eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, wie hierin definiert, bedeutet, z.B., Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und dergleichen.
„Aryl" bedeutet einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, bevorzugt Phenyl, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, bevorzugt einem, zwei oder drei Substituenten bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acyl, Alkyl, Acylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkoxy, Amino, Carbamoyl, Cyano, Dialkylamino, Ethylendioxy, Halogen, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Methylendioxy, Nitro und Thio, stärker bevorzugt Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Halogenalkyl oder Halogen, noch stärker bevorzugt Halogen. Stärker spezifisch schließt der Ausdruck Aryl ein, ist jedoch nicht beschränkt auf Phenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Methoxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und die Derivate davon.
„Arylalkyl" bedeutet einen Alkylrest, wie hierin definiert, wobei eines der Kohlenstoffatome der Alkylgruppe durch eine Arylgruppe ersetzt ist. Typische Arylalkylgruppen schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Benzyl, 2-Phenylethan-1-yl, Napthylmethyl, 2-Naphthylethan-1-yl, Naphthobenzyl, 2-Naphthophenylethan-1-yl und dergleichen.
„Aryloxy" bedeutet eine -O-Arylgruppe, wobei Aryl wie hierin definiert ist.
„Arylalkyloxy” bedeutet eine -O-Arylalkylgruppe, wobei Arylalkyl wie hierin definiert ist.
„Carbamoyl" bedeutet den Rest -C(O)N(R)₂, wobei jede R-Gruppe unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist, wie hierin definiert.
„Carboxy" bedeutet den Rest -C(O)OH.
„Cyano" bedeutet den Rest -CN.
„Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten monovalenten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sieben Ringkohlenstoffatomen z.B., Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl und dergleichen.
„Cycloalkylalkyl" bedeutet einen Rest -R^aR^b, wobei R^a eine Alkylengruppe ist und R^b eine Cycloalkylgruppe wie hierin definiert, ist, z.B., Cyclohexylmethyl und dergleichen.
„Dialkylamino" bedeutet einen Rest -NRR', wobei R und R' unabhängig voneinander eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe bedeuten, wie hierin definiert. Repräsentative Beispiele schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Dimethylamino, Methylethylamino, Di-(1-Methylethyl)amino, (Cyclohexyl)(methyl)amino, (Cyclohexyl)(ethyl)amino, (Cyclohexyl)(propyl)amino, (Cyclohexylmethyl)(methyl)amino, (Cyclohexylmethyl)(ethyl)amino und dergleichen.
„Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt Fluor und Chlor.
„Halogenalkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenatome substituiert ist, z.B., -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃ und dergleichen.
„Heteroalkyl" bedeutet einen Alkylrest, wie hierin definiert, wobei ein oder mehrere Wasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt worden sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -OR^a, -NR^bR^c und -S(O)_nR^d (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist) wobei der Heteroalkylrest durch ein Kohlenstoffatom angebunden wird, wobei R^a Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist; R^b und R^c sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl; und wenn n 0 ist ist R^d Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl und wenn n 1 oder 2 ist, ist R^d Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Amino, Acylamino, Alkylamino oder Dialkylamino. Repräsentative Beispiele schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1-Hydroxymethylethyl, 3-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 2-Hydroxy-1-methylpropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylsulfonylethyl, Aminosulfonylmethyl, Aminosulfonylethyl, Aminosulfonylpropyl, Methylaminosulfonylmethyl, Methylaminosulfonylethyl, Methylaminosulfonylpropyl und dergleichen.
„Heteroaryl" bedeutet einen monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 5 bis 12 Ringatomen, wobei wenigstens ein aromatioscher Ring vorhanden ist, der ein, zwei oder drei Heteroatome aufweist, ausgewählt aus N, O oder S, die restlichen Ringatome sind C, wobei der Heteroarylrest über einen aromatischen Ring angebunden ist. Der Heteroarylring ist gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, bevorzugt mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, -COR (wobei R Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, -(CR'R'')_n-COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist) oder -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind und R^a und R^b unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl sind oder R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Heterocyclylring bilden). Stärker spezifisch schließt der Ausdruck Heteroaryl ein, ist jedoch nicht beschränkt auf Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Tetrahydrobenzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Benzisoxazolyl oder Benzothienyl und die Derivate davon.
„Heterocycloamino" bedeutet eine gesättigte monovalente cyclische Gruppe mit 4 bis 8 Ringatomen, wobei wenigstens ein Ringatom N ist und gegebenenfalls ein zusätzliches Ringheteroatom vorhanden ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O oder S(O)_n (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), die restlichen Ringatome sind C. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Acyl, Halogen, Nitro, Carboxy, Cyano, Cyanoalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino. Stärker spezifisch schließt der Ausdruck Heterocyclyl ein, ist jedoch nicht beschränkt auf Piperidino, N-Methylpiperidin-3-yl, Piperazino, N-Methylpyrrolidin-3-yl, 3-Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thiomorpholino-1-oxid, Thiomorpholino-1,1-dioxid und die Derivate davon.
„Hydroxyalkyl" bedeutet einen Alkylrest, wie hierin definiert, der mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert ist, mit der Maßgabe, dass dasselbe Kohlenstoffatom nicht mehr als eine Hydroxygruppe trägt. Repräsentative Beispiele schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-Hydroxymethylethyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 3,4-Dihydroxybutyl und 2-(Hydroxymethyl)-3-Hydroxypropyl, bevorzugt 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl und 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl. Damit wird, wie hierin verwendet, der Ausdruck „Hydroxyalkyl" zur Definition einer Untergruppe von Heteroalkylgruppen verwendet.
„Abgangsgruppe" hat die Bedeutung, wie sie üblicherweise in der organischen Chemie verwendet wird, d.h. ein Atom oder eine Gruppe, das fähig ist durch ein Nukleophil ersetzt zu werden und sie schließen ein Halogen (wie Chlor, Brom, Iod), Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Alkylcarbonyloxy (z.B., Acetoxy), Arylcarbonyloxy, Mesyloxy, Tosyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Aryloxy (z.B., 2,4-Dinitrophenoxy), Methoxy, N,O-Dimethylhydroxylamino und dergleichen.
„Pharmazeutisch verträglicher Arzneimittelträger" bedeutet einen Arzneimittelträger, der zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet wird, der im allgemeinen sicher und nicht-toxisch ist und weder biologisch noch anderweitig Nebenwirkungen aufweist und es schließt Arzneimittelträger ein, die sowohl für die tierärztliche Verwendung als auch für die pharmazeutisch Verwendung am Menschen annehmbar ist. Ein „pharmazeutisch verträglicher Arzneimittelträger", wie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, schließt sowohl einen als auch mehrere solcher Arzneimittelträger ein.
„Pharmazeutisch verträgliches Salz” einer Verbindung bedeutet ein Salz, das pharmazeutisch verträglich ist und die gewünschte pharmakologische Wirksamkeit der Ausgangsverbindung besitzt. Solche Salze schließen ein: (1) Säureadditionssalze, gebildet aus anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet aus organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Kamphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carbonsäure, Glukoheptansäure, 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tertiäre Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Glukonsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen; oder (2) Salze, die gebildet werden, wenn ein saures Proton, das in der Ausgangsverbindung vorhanden ist entweder durch ein Metallion, wie z.B., ein Alkalimetallion, ein Erdalkaliion oder ein Aluminiumion ersetzt wird; oder mit einer organischen Base, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglukamin und dergleichen koordiniert wird.
Die Ausdrücke „Vorläufer-Arzneimittel" und „Vorläuferarzneimittel" werden hierin austauschbar verwendet und beziehen sich auf jede beliebige Verbindung, die ein wirksames Ausgangsarzneimittel gemäß der Strukturformel (I) in vivo freisetzt, wenn ein solches Vorläuferarzneimittel einem Säugetierpatienten verabreicht wird. Vorläuferarzneimittel einer Verbindung der Strukturformel (I) werden durch Modifizieren einer oder mehrerer funktionellen (er) Gruppe(n), die in der Verbindung der Strukturformel (I) vorhanden sind auf solchem Wege hergestellt, dass die Modifikation(en) in vivo abgespalten wird (werden), wodurch die Ausgangsverbindung freigesetzt wird. Vorläuferarzneimittel schließen Verbindungen der Strukturformel (I) ein, wobei eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe in einer Verbindung der Strukturformel (I) an jede beliebige Gruppe gebunden ist, die in vivo abgespalten werden kann, wodurch die freie Hydroxy-, Amino- beziehungsweise Sulfhydrylgruppe wieder hergestellt wird. Beispiele von Vorläuferarzneimittel schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Ester (z.B., Acetat-, Formiat- und Benzoatderivate), Carbamate (z.B., N,N-Dimethylaminocarbonyl) der Hydroxy funktionellen Gruppen der Strukturformel (I) und dergleichen.
„Schutzgruppe" bezieht sich auf eine Gruppierung von Atomen, die wenn sie an eine reaktive Gruppe in einem Molekül gebunden ist, deren Reaktivität maskiert, vermindert oder verhindert. Beispiele für Schutzgruppen können in T. W. Green und P. G. Futs, „Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley 2. Auflage 1991) und Harrison et al., „Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) gefunden werden. Repräsentative Aminoschutzgruppen schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl (CBZ), tert.-Butoxycarbonyl (Boc), Trimethylsilyl (TMS), 2-Trimethylsilylethansulfonyl (SES), Trityl- und substituierte Tritylgruppen, Allyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC), Nitroveratryloxycarbonyl (NVOC) und dergleichen. Repräsentative Hydroxyschutzgruppen schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf solche, bei denen die Hydroxygruppe entweder acyliert oder alkyliert ist, wie Benzyl und Tritylether wie auch Alkylether, Tetrahydropyranylether, Trialkylsilylether und Allylether.
Wie hierin verwendet schließt der Ausdruck „Säugetier" Menschen ein. Die Ausdrücke „Mensch" und „Patient" werden hierin untereinander austauschbar verwendet.
„Behandeln" oder „Behandlung" von chronischen obstruktiven Atemwegserkrankungen, Emphysema, Krebs oder einer dermatologischen Erkrankung schließt ein die Prophylaxe der Krankheit (d.h., Bewirken, dass wenigstens eines der klinischen Symptome der Krankheit sich in einem Säugetier nicht entwickeln kann, das der Krankheit ausgesetzt ist oder anfällig dafür ist bis jetzt jedoch noch keine Krankheitssymptome spürt oder zeigt), Hemmen der Krankheit (d.h., die Entwicklung der Krankheit oder wenigstens eines der klinischen Symptome davon zum Stillstand bringen oder vermindern) oder Erleichtern der Krankheit (d.h., Bewirken einer Rückbildung der Krankheit oder wenigstens eines der klinischen Symptome davon). Vorbeugen oder Prophylaxe umfassen die Verabreichung bevor sich die Krankheit oder die Erkrankung ausgebildet hat.
„Eine therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung, die wenn sie einem Säugetier zur Behandlung einer Krankheit verabreicht wird, ausreichend ist eine solche Behandlung der Krankheit zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird abhängig von der Verbindung, der Krankheit und ihrer Schwere und dem Alter, Gewicht etc. des zu behandelnden Säugetiers variieren.
Im Detail wird nun Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung genommen. Während die Erfindung in Verbindung mit bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wird, ist es nicht beabsichtigt die Erfindung auf diese bevorzugten Ausführungsformen einzuschränken. Es ist im Gegenteil beabsichtigt Alternativen, Modifikationen und Äquivalente, wie sie im Geiste und im Bereich der Erfindung eingeschlossen sein können, wie in den angehängten Ansprüchen definiert, abzudecken.
Die vorliegende Erfindung umfasst neue Verbindungen und die Verwendungen dieser neuen Verbindungen zum wirksamen Behandeln chronischer obstruktiver Lungenerkrankungen, wie Emphysema, Krebs und dermatologischen Erkrankungen. Die Erfindung umfasst das Behandeln chronischer obstruktiver Lungenerkrankungen und verwandter Erkrankungen, Krebs und dermatologische Erkrankungen, wobei die Nebenwirkungen, die mit natürlichen und synthetischen Retinoiden verbunden sind, wenn sie in therapeutischen Konzentrationen verwendet werden, vermindert oder vermieden werden. Nebenwirkungen, die mit Retinoiden in therapeutischen Konzentrationen verbunden sind, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf die toxischen Wirkungen der Hypervitaminose A, wie Kopfschmerz, Fieber, Haut- und Membrantrockenheit, Knochenschmerzen, Schwindel und Erbrechen, psychiatrische Erkrankungen und gastroinstestinale Erkrankungen.
Im Detail betrifft die vorliegende Erfindung verbindungen der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat davon, wobei
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
A Aryl oder Heteroaryl ist;
B O, S oder NR⁶ ist;
R⁶ Wasserstoff oder Alkyl ist;
Y -OR⁷, -SR⁷ oder -NR⁸R⁹ ist;
R⁷ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist;
R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Heterocyloaminoring bilden;
Z -C(R¹⁰¹)₂O-, R¹⁰²C=CR¹⁰²-, -C≡C-, -C(R¹⁰³)₂S-, -C(O)O- oder -C(O)NR¹⁰- ist;
jeder von R¹⁰, R¹⁰¹, R¹⁰² und R¹⁰³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl ist;
R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind;
R³ Wasserstoff oder Alkyl ist; und
R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl oder Arylalkyl sind,
In einer bevorzugten Ausführungsform weist A die Strukturformel (II) auf:
wobei R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Wasserstoff. Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Carbamoyl, Carboxy, Cyano, Dialkylamino, Halogen, Halogenalkyl, Hydoxy, Hydroxyalkyl oder Nitro sind. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen sind R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Halogenalkyl, Halogen oder Wasserstoff. Verbindungen, in denen R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Halogen oder Wasserstoff sind, sind bevorzugt. Bevorzugt sind R¹¹ und R¹² Wasserstoff oder in weiteren bevorzugten Ausführungsformen sind R¹¹ und R¹² verschieden und entweder Fluor oder Wasserstoff. Verbindungen, wobei R¹¹ Wasserstoff und R¹² Fluor ist oder R¹¹ Fluor und R¹² Wasserstoff ist, sind ebenfalls bevorzugt.
In einer noch weiteren Ausführungsform ist Y OR⁷ und R⁷ ist Wasserstoff oder Alkyl, bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, stärker bevorzugt Wasserstoff.
In einer weiteren Ausführungsform ist n 1 und R³ Wasserstoff. Verbindungen, wobei n 1 ist, sind bevorzugt. Verbindungen, wobei R³ Wasserstoff ist, sind ebenfalls bevorzugt.
In noch einer weiteren Ausführungsform sind R¹ und R² Alkyl. Bevorzugt sind R¹ und R² Methyl.
In bevorzugten Ausführungsformen ist Z -C(R¹⁰¹)₂O-, -R¹⁰²C=CR¹⁰²-, -C(R¹⁰³)₂S-, -C(O)O- oder -C(O)NR¹⁰- und R¹⁰¹, R¹⁰² _und R¹⁰³ sind Wasserstoffstoff. Bevorzugte Verbindungen sind solche wobei Z -C(R¹⁰¹)₂O-, -R¹⁰²C=CR¹⁰²-, -C(R¹⁰³)₂S-, -C(O)O- oder -C(O)NR¹⁰ und R¹⁰¹, R¹⁰² und R¹⁰³ Wasserstoffstoff sind und R¹⁰ Wasserstoffoder Alkyl ist. Stärker bevorzugt ist Z -CH₂O- oder trans -CH=CH-.
In noch einer weiteren Ausführungsform ist B NR⁶. Stärker bevorzugt ist R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl. In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist B NR⁶ und Z ist -CH₂O-, trans -CH=CH- -C≡C-, -C(O)O- oder C(O)NR¹⁰-.
In noch einer weiteren Ausführungsform ist R⁴ Wasserstoff. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R⁴ Wasserstoff und R⁵ ist (C₁-C₈)-Alkyl oder Aralkyl. Verbindungen, wobei R⁵ (C₁-C₈)-Alkyl oder Arylalkyl ist, sind bevorzugt und solche wobei R⁵ (C₁-C₈)-Alkyl oder Benzyl ist, sind insbesonders bevorzugt. Bevorzugt ist R⁵ Ethyl, Pentyl, Octyl oder Benzyl. Stärker bevorzugt ist R⁵ Pentyl.
Verbindungen, wie vorstehend definiert, wobei B O ist, beziehen sich auf eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, wobei B S ist. Weiterhin sind die Verbindungen, wobei B NR⁶ und R⁶ Wasserstoff oder Alkyl ist, bevorzugt wobei solche, in denen R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, besonders bevorzugt sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist B O und Z ist -CH₂O- oder trans -CH=CH-. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist B S und Z ist -CH₂O-, trans -CH=CH-, -C(O)O- oder C(O)NR¹⁰-.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist n 1, Y ist OR⁷, R¹ und R² sind Alkyl, R³ ist Wasserstoff, R⁴ ist Wasserstoff, R⁵ ist Alkyl oder Arylalkyl, R⁷ ist Wasserstoff, r¹¹ ist Wasserstoff oder Halogen und R¹² ist Wasserstoff. In einer stärker spezifischen Ausführungsform ist B NR⁶, Z ist -CH₂O, trans -CH=CH- oder -C≡C-, R⁵ ist Alkyl und R⁶ ist Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
Bevorzugte Verbindungen sind solche ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptyloxy]benzoesäure,
4-[2-(4,4-Dimethylthiochroman-7-yl)heptyloxy]benzoesäure,
4-[3-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure,
4-[3-(4,4-Dimethylthiochroman-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure,
4-[3-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure,
4-[3-(1-Ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure,
4-[3-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)pent-1-enyl]benzoesäure,
4-[3-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)undec-1-enyl]benzoesäure,
4-[4-Phenyl-3-(1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)but-1-enyl]benzoesäure,
4-[3-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure,
3-Fluor-4-[3-(1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure,
4-[2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)heptyloxy]benzoesäure,
4-[2-(1-Ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)heptyloxy]benzoesäure,
4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptanoyloxy]benzoesäure,
4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptanoylamino]benzoesäure und
4-[3-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-inyl]benzoesäure.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen solche ein, die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt sind. Tabelle 1
In einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, wie vorstehend definiert, umfassend

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
mit einer Verbindung HO-A-COY, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B, Y und n wie vorstehend definiert sind und T -SH oder -OH ist, oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
mit einer Verbindung (EtO)₃PCH₂-A-COY, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B, Y und n wie vorstehend definiert sind, oder
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)
mit einer Verbindung X-A-COY, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B, Y und n wie vorstehend definiert sind und X Halogen ist, oder
d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)
mit einer Verbindung M-A-COY, wobei M -OH oder NHR¹⁰ ist und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, A, B, Y und n wie vorstehend definiert sind.

Weiterhin betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, wenn sie durch ein Verfahren, wie vorstehend definiert, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch die nachstehend aufgeführten Methoden hergestellt werden, durch Methoden, die in den Beispielen erwähnt werden oder durch analoge Methoden. Geeignete Reaktionsbedingungen für die individuellen Reaktionsschritte sind dem Fachmann bekannt. Ausgangsmaterialien sind entweder käuflich erhältlich oder können durch analoge Methoden zu denen, die nachstehend in den Beispielen aufgeführt sind oder Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen könen über die Synthesemethologie, die in den Schemata 1–6 erläutert ist, erhalten werden. Ausgangsmaterial, das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Zwischenprodukte nützlich ist, ist käuflich erhältlich oder kann durch gut bekannte Synthesemethoden hergestellt werden. Andere Methoden zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen als die, die in den Schemata 1–6 erläutert sind, sind für den Fachmann offensichtlicht. Entsprechend sind die in den Schemata 1–6 vorgestellten Synthesewege erläuternd und nicht umfassend. Ebenfalls inkorporiert durch Bezugnahme ist die gesamte Offenbarung der gleichzeitig anhängigen U.S. Patentanmeldung USSN 09/840, 486 eingereicht am 23. April 2001.
Fachleute können erkennen, dass ein Schlüsselzwischenprodukt bei der Synthese von Verbindungen der Formel (I) der nachstehend gezeigte Alkohol der Formel (III) ist, wobei n, B, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie für Formel (I) definiert sind.
Schema 1 erläutert eine Methode zur Synthese von Alkoholen der Formel (III) wenn B entweder Sauerstoff oder Schwefel ist. Käuflich erhältliches Phenol oder Thiophenol 33 wird in Alken 35 oder ein Alkenäquivalent (d.h., einen tertiären Alkohol) durch Alkylierung oder Michael Addition überführt. Durch intramolekulare Friedel Crafts Cyclisierung (z.B., AlCl₃) wird das Indan 37 erhalten. Durch Bildung eines organometallischen Indanderivats (z.B., n-Butyllithium), gefolgt von Quenchen mit einem Weinreb Amid, wird das Keton erhalten, das durch Wittig Chemie (z.B., Methyltriphenylphosphoniumhalogenid und Base) in das Alken 39 überführt werden kann. Durch Standard Hydroborierung-Oxidation (z.B., Diboran, Wasserstoffperoxid) wird der Alkohol 41 (B = O oder S) erhalten. Schema 1
Schema 2 erläutert die Herstellung von Alkoholen der Formel (III), wenn B Stickstoff ist, d.h., von Chinolinalkoholderivaten 51. Käuflich erhältliche 3-Nitrophenylessigsäure wird verestert (z.B., Fischer Veresterung) und alkyliert (z.B., Cäsiumcarbonat, Alkylhalogenid) wodurch Nitroester 45 erhalten wird. Die Nitrogruppe wird reduziert (z.B., Metallkatalysator und Wasserstoff) und acyliert, wodurch Alkenylamid 47 erhalten wird, das und Umsetzen mit einem Friedel-Crafts Katalysator (z.B., AlCl₃) intramolekular Cyclisiert wird, wodurch Alkohol 51 nach Reduktion sowohl des Esters als auch der Amidgruppe (z.B., Lithiumaluminiumhydrid) erhalten wird. Es sollte beachtet werden, das Alkohol 51 in ein N-Alkylderivat NR⁶ durch Alkylierung oder reduzierende Alkylierung überführt werden kann oder alternativ geschützt werden kann (d.h., Carbamat, Thioamid, etc.) falls dies für die anschließende Überführung in Verbindungen der Formel (I) notwendig sein sollte. Schema 2
Es sollte in den Schemata 3–6 beachtet werden, dass n, A, B, Y, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie für Formel (I) definiert sind oder geschützte Vorläufer davon sind. Üblicherweise werden Verbindungen, wobei Y SR⁷ oder NR⁸R⁹ ist aus der Vorläufersäure (Y = OH) durch Aktivierung der Säure und Ersetzen mit dem geeigneten Schwefel- oder Stickstoffnucleophil hergestellt.
Schema 3 erläutert die Überführung von Alkohol 53 in eine Verbindung der Formel (I), wobei die Verbindungsgruppe Z ein Alken ist. Wenn B = NR⁶ und R⁶ Wasserstoff ist, wird das Stickstoffatom bevorzugt geschützt, bevor mit der vorstehenden Schrittsequenz begonnen wird und nach Bildung des Olefins entschützt (siehe z.B., Green et al., „Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2. Auflage, 1991)). Der Alkohol 53 wird zum Aldehyd 55 oxidiert (z.B., Pyridiniumchlorchromat oder Swern Oxidation), das mit dem Phosphonatderivat 57 (z.B., hergestellt durch übliche Methoden, wie Ersetzen des Halogenids durch ein Trialkylphosphonat) in Gegenwart von Base umgesetzt wird, wodurch direkt das Derivat 59 erhalten wird. Schema 3
Schema 4 erläutert die Überführung von Alkohol 53 (B = NR⁶, S oder 0) in eine Verbindung der Formel (I), wobei die Verbindungsgruppe Z ein Ester (-C(O)O-) oder ein Amid (-C(O)NR10) ist. Wie vorstehend, wenn R⁶ Wasserstoff ist, wird das Stickstoffatom geschützt, bevor die vorstehende Schrittsequenz begonnen wird und nach Bildung des Esters oder Amids entschützt. Alkohol 53 wird zu Carbonsäure 61 oxidiert (z.B., Pyridiniumdichromat), das dann aktiviert wird (z.B., Dicyclohexyldicarbodiimid, Dimethylaminopyridin) und mit 63 (M ist OH oder NHR¹⁰) umgesetzt, wodurch Amid oder Ester 65 (X ist O oder NR¹⁰) erhalten wird. Schema 4
Schema 5 erläutert die Überführung von Alkohol 53 (B = NR⁶, S oder 0) in eine Verbindung der Formel (I), wobei die Verbindungsgruppe Z ein Alkin ist (-C≡C-). Wie vorstehend, wenn R⁶ Wasserstoff ist, wird das Stickstoffatom geschützt, bevor die vorstehende Schrittsequenz begonnen wird und nach Bildung des Alkins entschützt. Alkohol 53 wird zu Aldehyd 55 oxidiert, der dann mit Dibromphosphoniumylid 67 umgesetzt wird, wodurch das Dibromalken 69 erhalten wird. Das Dibromalken wird in ein Alkin überführt, das dann an Aryl oder Heteroarylhalogenid 71 gekoppelt wird, wodurch das gewünschte Alkin 73 erhalten wird. Schema 5
Schema 6 erläutert die Überführung von Alkohol 53 (B = NR⁶, S oder 0) in eine Verbindung der Formel (I), wobei die Verbindungsgruppe Z ein Ether (-CH₂O-) oder ein Thioether (-CH₂S-) ist. Wie vorstehend, wenn R⁶ Wasserstoff ist, wird das Stickstoffatom geschützt, bevor die vorstehende Schrittsequenz begonnen wird und nach Bildung des Ethers oder Thioethers entschützt. Alkohol 53 wird mit dem Hydroxyderivat 75 unter Mitsonobu Bedingungen (z.B., Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat) direkt zu Ether 77 umgesetzt. Alternativ dazu kann der Alkohol 53 in Thiol 79 überführt werden (z.B., Thioharnstoff, Base, dann Hydrolyse), gefolgt von Umsetzen mit dem Hydroxyderivat 75 unter Mitsunobu Bedingungen zu dem Thioether 79. Schema 6
Wie vorstehend beschrieben, können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) als Medikamente zur Behandlung und/oder Prophylaxe von obstruktiven Atemwegserkrankungen, Krebs oder dermatologischen Erkrankungen verwendet werden. Eine bevorzugte obstruktive Atemwegserkrankung ist die chronische obstruktive Lungenkrankheit, stärker bevorzugt Emphysem.
Die Erfindung betrifft daher ebenfalls Arzneimittel, die eine Verbindung, wie vorstehend definiert und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff umfassen.
Weiterhin betrifft die Erfindung Verbindungen, wie vorstehend definiert zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen, insbesonders als therapeutisch wirksame Substanzen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von obstruktiven Atemwegserkrankungen, Krebs oder dermatologischen Erkrankungen.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Methode zur Behandlung und/oder Prophylaxe von obstruktiven Atemwegserkrankungen, Krebs oder dermatologischen Erkrankungen, wobei die Methode das Verabreichen einer Verbindung, wie vorstehend definiert an einen Menschen oder ein Tier umfasst.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Verbindungen, wie vorstehend definiert zur Behandlung und/oder Prophylaxe von obstruktiven Atemwegserkrankungen, Krebs oder dermatologischen Erkrankungen.
Zusätzlich betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen, wie vorstehend definiert zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von obstruktiven Atemwegserkrankungen, Krebs oder dermatologischen Erkrankungen. Solche Medikamente umfassen eine Verbindung, wie vorstehend definiert.
Die Retinsäurerezeptoragonistenselektivität einer erfindungsgemäßen Verbindung kann unter Verwendung von Ligandbindungsassays, die dem Fachmann bekannt sind, bestimmt werden (Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 7129; Teng et al., J.Med. Chem., 1997, 40, 2445; Bryce et al., United States Patent Nr. 5 807 900 , die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind). Die Behandlung mit RAR-Agonisten, insbesonders mit RAR γ-Agonisten kann die Reparatur der Alveolenmatrix und Septierung begünstigen, was bei der Behandlung von Emphysemen wichtig ist. Es soll angemerkt werden, dass RAR-Agonisten, die nicht γ-selektiv sind, bei der Behandlung von Emphysemen wirksam sein können.
Die Untersuchung der Transaktivierung, die die Fähigkeit eines Retinoids darstellt, die Gentranskription zu aktivieren, wenn die Gentranskription durch die Bindung eines Liganden an einen bestimmten Retinsäurerezeptor initiiert wird, kann unter Verwendung von Methoden, die im Stand der Technik beschrieben sind, durchgeführt werden (Apfel et al.. Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 7129; Bernard et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1992, 186, 977, die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind).
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen, die durch Licht oder Alter hervorgerufen wurden und die Begünstigung der Wundheilung, kann durch Methoden, die im Stand der Technik beschrieben sind, bestimmt werden (Mustoe et al., Science 237, 1333, 1987; Sprugel er al., J. Pathol., 129, 601, 1987, die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind). Methoden, die im Stand der Technik beschrieben sind, können zur Bestimmung der Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, wie Akne oder Psoriasis verwendet werden (Boyd, Am. J. Med., 86, 568, 1989 und Zitate darauf hierin; Doran et al., Methods in Enzymology, 190, 34, 1990, die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind). Schließlich kann die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen Krebs zu behandeln, ebenfalls durch Methoden, die im Stand der Technik beschrieben sind, bestimmt werden (Sporn et al., Fed. Proc. 1976, 1332; Hong et al., "Retinoids and Human Cancer" in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts und D. S. Goodman (Hersg.) Raven Press, New York, 1994, 597-630, die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die hierin offenbart sind, sind nützlich zur Begünstigung der Reparatur von geschädigten Alveolen und Septierung der Alveolen. Deshalb können die Methoden der Erfindung zur Behandlung von Lungenkrankheiten, wie Emphysem, verwendet werden. Die Behandlungsmethoden unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung, die hierin offenbart ist, können ebenfalls zur Behandlung von Krebs und dermatologischen Erkrankungen verwendet werden.
Wenn erfindungsgemäße Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von Emphysemen oder verwandten Krankheiten, Krebs oder dermatologischen Erkrankungen verwendet werden, können sie einzeln oder in Kombination mit anderen Mitteln verabreicht oder angewendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls einzeln oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch wirksamen Mitteln, einschließlich anderen erfindungsgemäßen Verbindungen, verabreicht oder angewendet werden. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann per se verabreicht oder angewendet werden oder als Arzneimittel. Die spezifische pharmazeutische Formulierung hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab und ist für den Fachmann ersichtlich. Im Stand der Technik sind zahlreiche Zusammensetzungen für die orale, topische oder parenterale Verabreichung von Retinoidagonisten bekannt. Jede dieser Zusammensetzungen kann zur Formulierung einer erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden.
Arzneimittel, die eine erfindungsgemäße Verbindung umfassen, können durch übliche Mittel, wie Mischen, Auflösen, Granulieren, Drageeherstellung, Pulverisieren, Emulgieren, Verkapseln, Einschließen, oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt werden. Arzneimittel können in üblicher Weise unter Verwendung eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Träger, Verdünnungsmittel, Arzneimittelträger oder Hilfsmittel formuliert werden, die die Verarbeitung von erfindungsgemäßen Verbindungen zu Zubereitungen, die pharmazeutisch verwendet werden können, erleichert. Die passende Formulierung ist abhängig von dem gewählten Verabreichungsweg.
Zur topischen Verabreichung kann eine erfindungsgemäße Verbindung als Lösungen, Gele, Salben, Cremes, Suspensionen, etc., wie sie im Stand der Technik gut bekannt sind, formuliert werden.
Systemische Formulierungen schließen solche ein, die zur Verabreichung durch Injektion oder Infusion, wie z.B., subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intrathekale oder intraperitoneale Injektion bestimmt sind, wie auch solche, die zur transdermalen, transmuköse, oralen oder pulmonaren Verabreichung bestimmt sind. Systemische Formulierungen können in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff hergestellt werden, der die mukoziliäre Clearance der Atemwege verbessert oder die Schleimhautviskosität vermindert.
Diese Wirkstoffe schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf Natriumkanalblocker, Antibiotika, N-Acetylcystein, Homocystein und Phospholipide.
Für Injektionen kann eine erfindungsgemäße Verbindung in wässrigen Lösungen formuliert werden, bevorzugt in physiologisch kompatiblen Puffer, wie Hanksche Lösung, Ringersche Lösung oder physiologische Kochsalzpuffer. Die Lösung kann Formulierungsmittel enthalten, wie Suspensionsmittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispersionsmittel. Solche Zusammensetzungen sind bevorzugt steril.
Alternativ dazu können erfindungsgemäße Verbindungen in Pulverform vorliegen, zur Rekonstitution vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, wie z.B., sterilem pyrogenfreiem Wasser.
Für die transmukosale Verabreichung werden in der Formulierung Penetriermittel verwendet, die geeignet sind die Schranke zu durchdringen. Solche Penetriermittel sind im allgemeinen im Stand der Technik bekannt.
Für die orale Verabreichung kann eine erfindungsgemäße Verbindung schnell durch Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, die im Stand der Technik gut bekannt sind, formuliert werden. Solche Träger ermöglichen es, dass erfindungsgemäße als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen für die orale Aufnahme des zu behandelnden Patienten, formuliert werden. Für orale feste Formulierungen, wie zum Beispiel Pulver, Kapseln und Tabletten, schließen geeignete Arzneimittelträger Füllstoffe, wie Zucker, wie Laktose, Rohrzucker, Mannit und Sorbit; Cellulosezubereitungen, wie Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragantgummi, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon (PVP); Granulierungsmittel und Bindemittel. Falls gewünscht können Sprengmittel hinzugefügt werden, wie das quervernetzte Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Falls gewünscht können feste Dosisformen unter Verwendung von Standardtechniken zuckerbeschichtet oder magensaftresitentbeschichtet sein. Methoden zur Formulierung von Retinoidanaloga zur oralen Verabreichung sind im Stand der Technik beschrieben worden (siehe, z.B., die Formulierung von Accutan^®, Physicians'Desk Reference 54. Auflage, S. 2610, 2000).
Für orale flüssige Zubereitungen, wie zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen, schließen geeignete Träger, Arzneimittelträger oder Verdünnungsmittel, Wasser, Kochsalzlösung, Alkylenglykole (z.B., Propylenglykol), Polyalkylenglykole (z.B., Polyethylenglykol), Öle, Alkohole, leicht saure Puffer zwischen pH 4 und pH 6 (z.B., Acetat, Citrat, Ascorbat zwischen etwa 5,0 mM bis etwa 50,0 mM) etc. ein. Zusätzlich können Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Färbemittel, Gallensalze, Acylcarnitine und dergleichen hinzugefügt werden.
Für die buccale Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten, Pastillen etc. aufweisen, die in der üblichen Weise formuliert worden sind.
Eine erfindungsgemäße Verbindung kann ebenfalls direkt in die Lunge durch Inhalation verabreicht werden, zur Behandlung von Krebs, Emphysemen oder dermatologischen Erkrankungen (siehe z.B., Tong et al., PCT Anmeldung, WO 97/39745 ; Clark et al., PCT Anmeldung, WO 99/47196 , die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind). Zur Verabreichung durch Inhalation kann eine erfindungsgemäße Verbindung durch eine Vielzahl von Vorrichtungen der Lunge zur Verfügung gestellt werden. Zum Beispiel kann ein Meßdosisinhalator („MDI"), der Kanister verwendet, die geeignete niedrig siedende Treibmittel, wie z.B., Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluortehan, Kohlendioxid oder andere geeignete Gase enthalten, verwendet werden, um erfindungsgemäße Verbindungen direkt in die Lunge zu verabreichen. MDI-Vorrichtungen sind bei einer Vielzahl von Zulieferern, wie 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingeheim, Forest Laborstories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough und Vectura, erhältlich.
Alternativ dazu kann eine Trockenpulverinhalatorvorrichtung (DPI) verwendet werden, um eine erfindungsgemäße Verbindung in die Lunge zu verabreichen (siehe, z.B., Raleigh er al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist). DPI-Vorrichtungen verwenden üblicherweise einen Mechanismus, wie eine Gasexplosion, wodurch eine Wolke trockenen Pulvers innerhalb eines Behälters erzeugt wird, die dann von dem Patienten inhaliert werden kann. DPI-Vorrichtungen sind ebenfalls im Stand der Technik gut bekannt und können von einer Vielzahl von Herstellern erstanden werden, wie zum Beispiel Fisons, Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML Laborstories, Qdose und Vectura. Eine populäre Variation ist das Mehrfachdosen DPI-System („MDDPI"), das eine Verabreichung von mehr als einer therapeutischen Dosis erlaubt. MDDPI-Vorrichtungen sind von Firmen wie Astra Zeneca, Glaxo Wellcome, IVAX, Schering Plough, Skye Pharma und Vectura erhältlich. Zum Beispiel können Kapseln und Gelpatronen zur Verwendung in einem Inhalator oder Einblasegerät so formuliert werden, das sie ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und eine geeignete Pulvergrundlage, wie Laktose oder Stärke für diese Systeme enthalten.
Eine weitere Vorrichtungsart, die zur Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung in die Lunge verwendet werden kann, ist eine Flüssigsprayvorrichtung, die zum Beispiel von der Aradigm Korporation erhältlich ist. Fltissigspraysysteme verwenden extrem kleine Düsenöffnungen zum Zerstäuben der Flüssigarzneimittelformulierungen, die dann direkt in die Lunge inhaliert werden können.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Zerstäubervorrichtung zum Verabreichen einer erfindungsgemäßen Verbindung in die Lunge verwendet. Zerstäuber erzeugen Aerosole aus Flüssigarzneimittelformulierungen unter Verwenung von zum Beispiel Ultraschallenergie, wodurch feine Teilchen erzeugt werden, die sofort inhaliert werden können (siehe z.B., Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl. 2, 96, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist). Beispiele für Zerstäuber schließen Vorrichtungen ein, die von Sheffield/systemic Pulmonary Delivery Ltd. (siehe Armer et al., United States Patent Nr. 5 954 047 ; van der Linden et al., United States Patent Nr. 5 950 619 ; van der Linden et al., United States Patent Nr. 5 970 974 , die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind), Aventis und Batelle Pulmonary Therapeutics vertrieben werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird eine Elektrohydrodynamische („EHD") Aerosolvorrichtung verwendet um eine erfindungsgemäße Verbindung in die Lunge zu verabreichen. EHD Aerosolvorrichtungen verwenden elektrische Energie um flüssige Arzneimittellösungen oder Suspensionen zu zerstäuben (siehe z.B., Noakes et al., United States Patent Nr. 4 765 539 ; Coffee, United States Patent Nr. 4 962 885 ; Coffee, PCT Anmeldung, WO 94/12285 ; Coffee PCT Anmeldung, WO 94/14543 ; Coffee, PCT Anmeldung, WO 95/26234 ; Coffee, PCT Anmeldung, WO 95/26235 ; Coffee, PCT Anmeldung, WO 95/32807 , die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind). Die elektrochemischen Eigenschaften einer erfindungsgemäßen Verbindungformulierung können wichtige Parameter zur Optimierung sein, wenn diese Verbindung in die Lunge mit einer EHD Aerosolvorrichtung verabreicht wird und solche Optimierungen werden routinemäßig von einem Fachmann durchgeführt. EHD Aerosolvorrichtungen können noch wirkungsvoller Arzneimittel in die Lunge verabreichen als existierende Verabreichungstechnologien. Andere Methoden für intra-pulmonare Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung sind dem Fachmann bekannt und sind im Bereich der Erfindung eingeschlossen.
Flüssige Arzneimittelformulierungen, die zur Verwendung in Zerstäubern und Flüssigsprayvorrichtungen und EHD Aerosolvorrichtungen geeignet sind, schließen üblicherweise eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger ein. Bevorzugt ist der pharmazeutisch verträgliche Träger eine Flüssigkeit, wie Alkohol, Wasser, Polyethylenglykol oder ein Perfluorkohlenstoff. Gegebenenfalls kann ein weiteres material hinzugefügt werden, um die Aerosoleigenschaften der Lösung oder Suspension der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verändern. Bevorzugt ist dieses Material eine Flüssigkeit, wie ein Alkohol, Glykol, Polyglykol oder eine Fettsäure. Andere Methoden der Formulierung flüssiger Arzneimittellösungen oder Suspensionen, die geeignet sind zur Verwendung in Aerosolvorrichtungen sind dem Fachmann bekannt (siehe z.B., Biesalski, United States Patent Nr. 5 112 598 ; Biesalski, United States Patent Nr. 5 556 611 , die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind).
Eine erfindungsgemäße Verbindung kann ebenfalls in rektalen oder vaginalen Zusammensetzungen formuliert werden, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die z.B., übliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Formulierungen kann eine erfindungsgemäße Verbindung ebenfalls als Depotzubereitung formuliert werden. Solche lang wirkenden Formulierungen können durch Implantation (zum beispiel subkutan oder intramuskulär) verabreicht werden oder durch intramuskuläre Injektion. So kann zum Beispiel eine erfindungsgemäße Verbindung mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (zum Beispiel als eine Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder Ionenaustaucherharzen oder als schlecht lösliche Derivate, wie zum Beispiel als ein schlecht lösliches Salz formuliert werden.
Alternativ dazu können andere pharmazeutische Abgabesysteme verwendet werden. Liposomen und Emulsionen sind gut bekannte Beispiele von Abgabevehikeln, die verwendet werden können um eine erfindungsgemäße Verbindung zu verabreichen. Bestimmte organische Lösemittel, wie Dimethylsulfoxid, können ebenfalls angewendet werden, obwohl üblicherweise um den Preis von größerer Toxizität. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann ebenfalls durch kontrollierte Freisetzungssysteme verabreicht werden. In einer Ausführungsform kann eine Pumpe verwendet werden (Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudeck er al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574). In einer weiteren Ausführungsform können polymere Materialien verwendet werden (siehe Medical Applications of Cotrolled Release, Langer und Wise (Hersg.) CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Biovailability, Drug Product Design and Performance, Smolen und Ball (Hersg.), Wiley, New York (1984); Ranger und Peppas, J. Macromol., Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61; siehe ebenfalls Levy et al., Science 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg., 71, 105). In noch einer weiteren Ausführungsform kann ein kontrolliert freisetzendes System in die Nähe des Ziels einer erfindungsgemäßen Verbindung platziert werden, wie z.B., die Lunge, was nur einen geringen Teil der systemischen Dosis erfordert (siehe z.B., Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, Vol. 2, 115 (1984)). Andere kontrolliert freisetzende Systeme können ebenfalls verwendet werden (siehe Langer, Science, 1990, 249, 1527).
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung sauer ist, kann sie in jeder beliebigen vorstehend beschriebenen Formulierung als freie Säure, als ein pharmazeutisch verträgliches Salz, ein Vorläuferarzneimittel, Solvat oder Hydrat enthalten sein. Pharmazeutisch verträgliche Salze behalten im wesentlichen die Wirksamkeit der freien Säure und können durch Umsetzen mit Basen hergestellt werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen jedes beliebige bekannte geeignete Salz der Retinsäuren, das im Stand der Technik zur Verabreichung an Säugetiere bekannt ist, ein. Pharmazeutische Salze neigen dazu, in wässrigen und anderen erotischen Lösemitteln stärker löslich zu sein, als die entsprechende freie Säureform. Entsprechend kann eine erfindungsgemäße Verbindung in jeder beliebigen vorstehend beschriebenen Formulierung als Solvat, Hydrat oder Vorläuferarzneimittel eingeschlossen sein. Bevorzugte Vorläuferarzneimittel schließen hydrolisierbare Esterderivate, wie aromatische Ester, Benzylester und Niederalkylester, wie Ethyl, Cyclopentyl, etc. ein. Andere Vorläuferarzneimittel sind dem Fachmann in der pharmazeutischen Praxis bekannt.
Eine erfindungsgemäße Verbindung oder Zusammensetzungen davon, wird im allgemeinen in einer wirksamen Menge verwendet, um das beabsichtigte Ziel zu erreichen. Natürlich ist die verwendete Menge abhängig von der Verabreichungsmethode.
Für die Verwendung der Behandlung oder Prophylaxe von chronischen obstruktiven Lungenkrankheiten, wie Emphysemen, Krebs oder dermatologischen Erkrankungen, werden erfindungsgemäße Verbindungen oder Zusammensetzungen davon in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht oder angewendet. Therapeutisch wirksame Mengen von erfindungsgemäßen Verbindungen zur systemischen Verabreichung können in der hierin im Detail aufgeführten Offenbarung gefunden werden.
Das pharmakokinetische Profil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist voraussagbar und kann unter Verwendung linearer pharmakokinetischer Theorie beschrieben werden. Es ist wichtig, dass die Pharmakokinetik der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen durch einen Fachmann einfach bestimmt werden kann. Der Fachmann kann einen Standardbereich von pharmakokinetischen Parametern nach Gabe einer oralen Einzeldosis einer erfindungsgemäßen Verbindung unter Verwendung von Verfahren, die im Stand der Technik beschrieben sind, bestimmen (siehe z.B., Khoo et al., J. Clin. Pharm., 1982, 22, 395; Colburn et al., J. Clin. Pharm., 1983, 23, 534; Colburn et al., Eur. J. Clin. Pharm., 1983, 23, 689). Der Fachmann kann ebenfalls die Werte dieser pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfachdosisgabe messen, wobei er Verfahren, die im Stand der Technik beschrieben sind folgt, wodurch bestimmt werden kann ob Induktion oder Akkumulation der erfindungsgemäßen Verbindungen unter diesen Umständen auftritt (Brazzel et al., Eur. J. Clin. Pharm., 1983, 24, 695; Lucek et al., Clin. Pharmacokinetics, 1985, 10, 38). Der Fachmann kann unter Verwendung der pharmakokinetischen Parameter, die durch die vorstehenden Verfahren in Verbindung mit Tiermodeldosierungsdaten bestimmt worden sind, die geeignete systemische Dosiskonzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen schätzen, die notwendig ist, um Emphysem, Krebs oder dermatologische Erkrankungen in Säugetieren (bevorzugt Menschen) zu behandeln.
Dosismengen und Intervale können individuell eingestellt werden, wodurch die Plasmakonzentrationen einer erfindungsgemäßen Verbindung, die ausreichend ist, um eine therapeutische Wirkung zu erhalten, zur Verfügung zu stellen. Übliche Patienten Dosierungen zur Verabreichung durch Injektion liegen von 0,1 μg bis etwa 10,0 mg, bevorzugt zwischen etwa 1,0 μg und etwa 1,0 mg, stärker bevorzugt zwischen etwa 10,0 μg und etwa 300,0 μg, am stärksten bevorzugt zwischen etwa 50,0 μg und etwa 200 μg. Therapeutisch wirksame Serumkonzentrationen können durch Verabreichen einer Einzeltagesdosis oder Mehrfachdosen jeden Tag erreicht werden.
Die Menge der zu verabreichenden Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung hängt natürlich unter anderen Faktoren von dem zu behandelnden Patienten, dem Gewicht des Patienten, der Schwere des Leidens, der Art der Verabreichung und dem Urteil des behandelnden Arztes ab. Die Dosis kann zum Beispiel in einem Arzneimittel durch Einzelverabreichung, durch Mehrfachanwendungen oder kontrollierte Freisetzung zur Verfügung gestellt werden. Die Dosierung kann mit Unterbrechungen wiederholt werden, sie kann alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Verfügung gestellt werden und sie kann so lange fortgesetzt werden, wie die wirksame Behandlung des Emphysems erforderlich ist.
Bevorzugt wird eine therapeutisch wirksame Dosis einer hierin beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung therapeutischen Vorteil liefern ohne im wesentlichen Toxizität hervorzurufen. Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann unter Verwendung von pharmazeutischen Standardverfahren bestimmt werden und kann leicht durch den Fachmann ermittelt werden. Das Dosisverhältnis zwischen toxischer und therapeutischer Wirkung ist der therapeutische Index. Eine erfindungsgemäße Verbindung weist bevorzugt im Vergleich zu anderen Retinoidagonisten besonders hohe therapeutische Indices bei der Behandlung von Emphysemen, Krebs und dermatologischen Erkrankungen auf. Die Dosis einer hierin beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindung liegt bevorzugt innerhalb eines Bereichs von zirkuliernden Konzentrationen, die die wirksame Dosis mit geringer oder keiner Toxizität einschließen. Die Dosis kann innerhalb dieses Bereichs variieren, abhängig von der angewendeten Dosisform und dem verwendeten Verabreichungsweg. Die exakte Formulierung, der Verabreichungsweg und die Dosis können durch den individuellen behandelnden Arzt im Hinblick auf den Zustand des Patienten gewählt werden (siehe, z.B., Fingl et al., 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Kap. 1, S. I). Zum Beispiel kann eine therapeutisch wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung entweder oral oder direkt in die Lunge verabreicht werden.
Beispiele
Die Erfindung wird weiterhin durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele definiert, die detailiert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beschreiben. Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass viele Modifikationen, sowohl beim Material als auch bei den Methoden angewendet werden können, ohne den Bereich der Erfindung zu verlassen. Beispiel 1: Synthese von (rac)-4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptyloxy]benzoesäure
Schritt 1
Eine Lösung aus 3-Bromphenol (10,0 g, 57,8 mmol) in 50 ml Ethylacrylat wurde mit 0,9 ml Triton B umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Ethylacetat wurde durch Destillation unter Atmosphärendruck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Toluol verdünnt und co-abgedampft. Das zurück bleibende Produkt wurde in 100 ml Ether verdünnt und mit zwei 50 ml Portionen Natriumcarbonatlösung, 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch eine blaß gelbe Flüssigkeit erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 5% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 6,435 g 3-(3-Bromphenoxy)propionsäureethylester als farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
Schritt 2
Eine Lösung aus 3-(3-Bromphenoxy)propionsäureethylester (6,435 g, 23,6 mmol) in 50 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C tropfenweise mit 23,6 ml einer 3 M Methylmagnesiumchloridlösung in THF umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gehalten, über 15 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, vorsichtig durch Zugabe von 100 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht und dann mit drei 50 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein blaß gelbes Ölerhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 5,741 g 4-(3-Bromphenoxy)-2-methylbutan-2-ol als durchsichtiges Öl erhalten wurden.
Schritt 3
Eine Lösung aus 4-(3-Bromphenoxy)-2-methylbutan-2-ol (5,741 g, 22,2 mmol) in 45 ml Nitromethan wurde tropfenweise zu einer Suspension aus Aluminumchlorid (4,019 g, 30,1 mmol) in 45 ml Nitromethan hinzugefügt. Das Reaktiosgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 300 ml Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wurde mit 10% HCl auf 2,0 eingestellt und das Produkt wurde mit drei 100 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein purpurfarbenes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 1% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 4,667 g 7-Brom-4,4-dimethylchroman als farbloses Öl erhalten wurden, das etwa 16% 5-Brom-4,4-dimethylchroman enthielt.
Schritt 4
Eine Lösung aus 7-Brom-4,4-dimethylchroman (1,0 g, 4,15 mmol) in 20 ml THF wurde bei -78°C mit 1,91 ml von 2,5 M Butyllithium umgesetzt. Nach 30 Minuten bei –78°C wurde eine Lösung aus Hexansäuremethoxymethylamid (0,726 g, 4,56 mmol) in 5 ml THF hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt, durch Zugabe von 25 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht und mit drei 25 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 5% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,516 g 1-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)hexan-1-on als farbloses Öl erhalten wurden.
Schritt 5
Eine Suspension aus Methyltriphenylphosphoniumbromid (1,062 g, 2,97 mmol) in 20 ml THF wurde bei 0°C tropfenweise mit 1,2 ml einer 2,5 M Butyllithiumlösung umgesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung aus 1-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)hexan-1-on (0,516 g, 1,98 mmol) in 5 ml THF wurde zu der Ylid-Lösung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von 25 ml Wasser gequencht und mit drei 25 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 2% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,442 g 4,4-Dimethyl-7-(1-methylenhexyl)chroman als farbloses Öl erhalten wurden.
Schritt 6
Eine Lösung aus 4,4-Dimethyl-7-(1-methylenhexyl)chroman (0,442 g, 1,71 mmol) in 8 ml THF wurde bei 0°C mit 1,71 ml eines 1M BH₃·THF-Komplexes umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Das Gemisch wurde nacheinander mit 0,3 ml Wasser, 0,34 ml 3 M Natriumhydroxidlösung und 0,34 ml von 30%igem Wasserstoffperoxid umgesetzt, zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10 ml Wasser verdünnt. Der pH-Wert wurde mit 10% HCl auf 4,0 eingestellt und mit drei 12,5 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein blaß gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 10–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,366 g 2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptan-1-ol als farbloses Öl erhalten wurden.
Schritt 7
Eine Lösung aus 2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptan-1-ol (0,366 g, 1,32 mmol) in 27 ml THF wurde mit 0,222 g Methyl-4-hydroxybenzoat, 0,382 g Triphenylphosphin und 0,23 ml Diethylazodicarboxylat (DEAD) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit 50 ml Ether verdünnt und dann mit zwei 25 ml Portionen Wasser und 25 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 7% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,474 g 4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptyloxy]benzoesäuremethylester als blaß gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 8
Eine Lösung aus 4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptyloxy]benzoesäuremethylester (0,474 g, 1,15 mmol) in 8 ml Ethanol wurde mit einer Lösung aus Kaliumhydroxid (1,3 g) in 5 ml Wasser umgesetzt. Es wurde THF (4 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde zwei Stunden bei 45°C erhitzt, mit 20 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert wurde mit konzentrierter HCl auf 2 eingestellt. Das Gemisch wurde dann mit drei 20 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein blaß gelber Schaum erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Acetonitril/Wasser gereinigt, wodurch 0,362 g 4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptyloxy]benzoesäure (1) als weißer Feststoff erhalten wurden. Smp.: 91,5–93,3°C. Beispiel 2: Synthese von (rac)-4-[2-(4,4-Dimethylthiochroman-7-yl)hepty]oxylbenzoesäure
Schritt 1
Eine Lösung aus 3-Bromthiophenol (5,0, g) in 60 ml DMF wurde mit 3,75 g gemahlenem Kaliumcarbonat und 3,2 ml 3,3-Dimethylallylbromid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 75 ml Eiswasser gegossen, mit 10% HCl auf pH 2,0 angesäuert und mit drei 75 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Kurzwegdestillation (T = 170°C bei 950 mTorr) gereinigt, wodurch 5,651 g 1-Brom-3-(3-methylbut-2-enylsulfanyl)benzol als farblose Flüssigkeit erhalten wurden.
Schritt 2
Eine Lösung aus 1-Brom-3-(3-methylbut-2-enylsulfanyl)benzol (5,651 g, 22 mmol) in 100 ml Toluol wurde mit 5,433 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat umgesetzt und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Wasser verdünnt, mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit zwei 100 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Kurzwegdestillation (T = 190°C bei 1,08 Torr) gereinigt, wodurch 4,902 g 7-Brom-4,4-dimethylthiochroman als blaß gelbes Öl erhalten wurden, das etwa 20% 5-Brom-4,4-dimethylthiochroman enthielt.
Schritt 3
Eine Lösung aus 7-Brom-4,4-dimethylthiochroman (2,0 g, 7,78 mmol) in 45 ml THF wurde bei –78°C mit 3,9 ml von 2,5 M Butyllithium umgesetzt. Nach 30 Minuten bei –78°C wurde eine Lösung aus Hexansäuremethoxymethylamid (1,486 g, 9,33 mmol) in 5 ml THF hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt, durch Zugabe von 50 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht und mit drei 50 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 3% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 1,183 g 1-(4,4-Dimethylthiochroman-7-yl)hexan-1-on als blaß gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 4
Eine Suspension aus Methyltriphenylphosphoniumbromid (2,293 g, 6,42 mmol) in 40 ml THF wurde bei 0°C tropfenweise mit 2,6 ml einer 2,5 M Butyllithiumlösung umgesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung aus 1-(4,4-Dimethylthiochroman-7-yl)hexan-1-on (1,183 g, 4,28 mmol) in 10 ml THF wurde zu der Ylid-Lösung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von 50 ml Wasser gequencht und mit drei 50 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 1% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,939 g 4,4-Dimethyl-7-(1-methylenhexyl)thiochroman als farbloses Öl erhalten wurden.
Schritt 5
Eine Lösung aus 4,4-Dimethyl-7-(1-methylenhexyl)thiochroman (0,939 g, 3,42 mmol) in 15 ml THF wurde bei 0°C mit 3,42 ml eines 1 M BH₃·THF-Komplexes umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Das Gemisch wurde nacheinander mit 0,59 ml Wasser, 0,67 ml 3 M Natriumhydroxidlösung und 0,67 ml von 30%igem Wasserstoffperoxid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 20 ml Wasser verdünnt. Der pH-Wert wurde mit 10% HCl auf 4,0 eingestellt und mit drei 25 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein blaß gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 10% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,532 g 2-(4,4-Dimethylthiochroman-7-yl)heptan-1-ol als farbloses Öl erhalten wurden.
Schritt 6
Eine Lösung aus 2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptan-1-ol (0,532 g, 1,82 mmol) in 35 ml THF wurde mit 0,304 g Methyl-4-hydroxybenzoat, 0,525 g Triphenylphosphin und 0,32 ml Diethylazodicarboxylat (DEAD) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit 70 ml Ether verdünnt und dann mit zwei 35 ml Portionen Wasser und 35 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 5% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,715 g 4-[2-(4,4-Dimethylthiochroman-7-yl)heptyloxy]benzoesäuremethylester als blaß gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 7
Eine Lösung aus 4-[2-(4,4-Dimethylthiochroman-7-yl)heptyloxy]benzoesäuremethylester (0,715 g, 1,68 mmol) in 12 ml Ethanol wurde mit einer Lösung aus Kaliumhydroxid (1,9 g) in 7,5 ml Wasser umgesetzt. Es wurde THF (5 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde zwei Stunden bei 45°C erhitzt, mit 30 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert wurde mit konzentrierter HCl auf 2,0 eingestellt. Das Gemisch wurde dann mit drei 30 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein blaß gelber Schaum erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Verreiben in Pentan gereinigt, wodurch 0,617 g 4-[2-(4,4-Dimethylthiochroman-7-yl)heptyloxy]benzoesäure als grauweißer Feststoff erhalten wurden. Smp.: 123,0–123,5°C. Beispiel 3: Synthese von (rac)-4-[3-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure
Schritt 1
Zu einer Lösung aus Oxalylchlorid (0,15 ml) in 9 ml Dichlormethan wurden bei –78°C 0,19 ml DMSO hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann 5 Minuten bei –78°C gerührt und dann wurde eine Lösung aus 2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptan-1-ol (0,22 g, 0,79 mmol, aus Beispiel 1) in 3 ml Dichlormethan hinzugefügt. Das Gemisch wurde weitere 15 Minuten bei –78°C gerührt und dann wurden 0,56 ml Triethylamin hinzugefügt. Es wurde weitere 15 Minuten bei –78°C gerührt und dann zwei Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 20 ml Wasser gequencht, mit drei 20 ml Portionen Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit zwei 20 ml Portionen Wasser und 20 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 10% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,16 g 2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptanal als farbloses Öl erhalten wurden.
Schritt 2
Eine Lösung aus 4-(Diethoxyphosphorylmethyl)benzoesäuremethylester (0,25 g, 0,87 mmol) in 5 ml THF wurde bei –20°C mit 0,88 ml einer 1 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amidlösung in Hexanen umgesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei –20°C gerührt bevor eine Lösung aus 2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptanal (0,16 g, 0,58 mmol) in 5 ml THF hinzugefügt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –20°C und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von 10 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht und mit drei 10 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 10% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,1 g 4-[3-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäuremethylester als farbloses Öl erhalten wurden.
Schritt 3
Eine Lösung aus 4-[3-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäuremethylester (0,1 g, 0,25 mmol) in 25 ml eines 4:1 THF/Methanol Gemischs wurde mit einer Lösung aus 0,1 g Lithiumhydroxidmonohydrat in 5 ml Wasser umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 40°C gerührt, unter Vakuum eingeengt und der pH-Wert mit 1N HCl-Lösung auf 3–4 eingestellt. Das Gemisch wurde mit drei 25 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 0,06 g 4-[3-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure als farbloses glasartiges Öl erhalten wurden. MS (EI): (M^––1): 391. Beispiel 4: Synthese von (rac)-4-[3-(4,4-Dimethylthiochroman-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure
Durch Befolgen des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch in Schritt 1, 2-(4,4-Dimethylthiochroman-7-yl)heptan-1-ol (aus Beispiel 2) an Stelle von 2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptan-1-ol verwendet wird, wird 4-[3-(4,4-Dimethylthiochroman-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure als farbloses glasartiges Öl erhalten. MS (EI): (M^––1): 407. Beispiel 5: Synthese von (rac)-4-[3-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-I-enyl]benzoesäure
Schritt 1
Eine Lösung aus 3-Nitrophenylessigsäure (12,755 g, 70,4 mmol) in 150 ml Ethanol wurde mit 3,83 ml konzentrierter Schwefelsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, unter Vakuum zu 1/3 des Ausgangsvolumens eingeengt und mit 250 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Lösung wurde nacheinander mit zwei 100 ml Portionen Wasser, zwei 100 ml Portionen gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wourch 14,69 g Ethyl-3-nitrophenylacetat als blaß gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 2
Eine Lösung aus Ethyl-3-nitrophenylacetat (4,0 g, 19,1 mmol) in 80 ml DMF wurde mit 12,46 g Cäsiumcarbonat und 2,55 ml Pentyliodid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Wasser vedünnt und mit drei 150 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 5% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 4,451 g 2-(3-Nitrophenyl)heptansäureethylester als blaß gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 3
Eine Lösung aus 2-(3-Nitrophenyl)heptansäureethylester (4,451 g, 15,9 mmol) in 150 ml Ethylacetat, das 1,69 g von 10% Palladium auf Kohle enthielt, wurde 15 Stunden unter Wasserstoff mit Atmosphärendruck gesetzt. Das Gemisch wurde durch eine Celite/SiO₂ Auflage filtriert und die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt, wodurch 3,866 g 2-(3-Aminophenyl)heptansäureethylester als blaß gelbes Öl erhalten wurde.
Schritt 4
Eine Lösung aus 2-(3-Aminophenyl)heptansäureethylester (3,866 g, 15,5 mmol) in 40 ml Chloroform wurde mit 1,73 ml 3,3-Dimethylacryloylchlorid umgesetzt. Das Gemisch wurde vier Stunden unter Rückfluß erhitzt, durch Zugabe von 100 ml Wasser gequencht und mit-drei 50 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 15% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 3,822 g 2-[3-(3-Methylbut-2-enoylamino)phenyl]heptansäureethylester als blaß gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 5
Eine Lösung aus 2-[3-(3-Methylbut-2-enoylamino)phenyl]heptansäureethylester (3,822 g, 11,5 mmol) in 60 ml Dichlormethan wurde mit 4,613 g Aluminiumchlorid umgesetzt und vier Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 200 ml Eiswasser gegossen und mit zwei 100 ml Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 200 ml gesättigter wässiger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 3,657 g 2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)heptansäureethylester als blaß gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 6
Eine Lösung aus 2-(4,4-Dimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)heptansäureethylester (3,657 g, 11 mmol) in 100 ml Ether wurde mit 1,6 g Lithiumaluminumhydrid umgesetzt, vier Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf 0°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde durch aufeinanderfolgende Zugabe von 1,6 ml Wasser, 1,6 ml 15%iger Natriumhydroxidlösung und 4,8 ml Wasser gequencht und dann bei Raumtemperatur gerührt bis sich ein weißer Niederschlag bildete. Es wurde MgSO₄ hinzugefügt und das Gemisch wurde filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 2,1 g 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)heptan-1-ol als blaß gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 7
Eine Lösung aus 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)heptan-1-ol (2,1 g, 7,62 mmol) in 30 ml THF wurde mit 32 ml einer 1 M Natriumbis(trimethylsilyl)amidlösung in THF umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde eine Lösung aus 3,5 g Di-t-butyldicarbonat in 30 ml THF hinzugefügt. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von 100 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht und mit drei 100 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein oranges Öl erhalten wurde. Der Rückstnad wurde in 100 ml Methanol aufgenommen und mit 10 ml einer 1%igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung umgesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit 200 ml Ether verdünnt. Die organische Lösung wurde mit zwei 100 ml Portionen Wasser und 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein dunkelgelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 10% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,757 g 7-(1-Hydroxymethylhexyl)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester als gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 8
Eine Lösung aus 7-(1-Hydroxymethylhexyl)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,27 g, 3,38 mmol) in 10 ml Dichlormethan wurde zu einer Suspension aus 1,1 g Pyridiniumchlorchromat in 15 ml Dichlormethan hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 50 ml Ether verdünnt und durch eine Celite Auflage filtriert. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 5% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,91 g 7-(1-Formylhexyl)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester als gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 9
Eine Lösung aus 4-(Dimethoxyphosphorylmethyl)benzoesäuremethylester (0,94 g, 3,6 mmol) in 10 ml THF wurde bei –20°C mit 3,7 ml einer 1 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amidlösung in Hexanen umgesetzt. Nach 20 Minuten wurde bei –20°C eine Lösung aus 7-(1-Formylhexyl)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,91 g, 2,4 mmol) in 5 ml THF hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei –20°C und 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von 10 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht und mit drei 10 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 5% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,98 g 7-{1-[2-(4-Methoxycarbonylphenyl)vinyl]hexyl}-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester als blaß gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 10
Eine Lösung aus 7-{1-[2-(4-Methoxycarbonylphenyl)vinyl]hexyl}-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,98 g) in 10 ml Dichlormethan wurde mit 1,5 ml Trifluoressigsäure umgesetzt. Das Gemisch wurde vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingeengt, wodurch 0,72 g 4-[3-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäuremethylester als gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 11
Eine Lösung aus 4-[3-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäuremethylester (0,36 g, 0,88 mmol) in 10 ml THF wurde auf –78°C abgekühlt und mit 1,1 ml einer 1 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amidlösung in Hexanen umgesetzt. Nach 30 Minuten bei –78°C wurden 0,06 ml Methyliodid hinzugefügt. Das Gemisch wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von 10 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht und mit zwei 10 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 5% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,23 g 4-[3-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäuremethylester als blaß gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 12
Eine Lösung aus 4-[3-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäuremethylester (0,23 g, 0,5 mmol) in 10 ml eines 1:1 THF/Methanol Gemischs wurde mit einer Lösung aus 0,09 g Lithiumhydroxidmonohydrat in 2,5 ml Wasser umgesetzt und 6 Stunden bei 40°C gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert mit 2N HCl-Lösung auf 2,0 eingestellt. Das Gemisch wurde mit drei 10 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO₂, 25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,095 g 4-[3-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure als blaß gelbes Öl erhalten wurden. MS (EI): (M⁺): 405. Beispiel 6: Synthese von (rac)-4-[3-(1-Ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure
Durch Befolgen des in Beispiel 5.5 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch in Schritt 11, Methyliodid durch Ethyliodid ersetzt wird, wird 4-[3-(1-Ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure als blaß gelbes Öl erhalten. MS (EI): (M⁺+1) 421. Beispiel 7: Synthese von (rac)-4-[3-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)pent-1-enyl]benzoesäure
Durch Befolgen des in Beispiel 5.5 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch in Schritt 2 Pentyliodid durch Ethyliodid ersetzt wird, wird 4-[3-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)pent-1-enyl]benzoesäure als blaß gelbes Öl erhalten. Beispiel 8: Synthese von (rac)-4-[3-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)undec-1-enyl]benzoesäure
Durch Befolgen des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch in Schritt 2 Pentyliodid durch Octyliodid ersetzt wird, wird 4-[3-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)undec-1-enyl]benzoesäure als blaß gelbes Öl erhalten. Beispiel 9: Synthese von (rac)-4-[4-Phenyl-3-(1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)but-1-enyllbenzoesäure
Durch Befolgen des in Beispiel 5.5 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch in Schritt 2 Pentyliodid durch Benzylbromid ersetzt wird, wird 4-[4-Phenyl-3-(1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)but-1-enyl]benzoesäure als blaß gelbes Öl erhalten. Beispiel 10: Synthese von (rac)-4-[3-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure
Durch Befolgen des in Beispiel 5.5 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch Schritt 11 nicht durchgeführt wird (keine N-Alkylierung), wird 4-[3-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure als blaß gelbes Öl erhalten. MS (EI): (M⁺+1): 392. Beispiel 11: Synthese von (rac)-3-Fluor-4-[3-(1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure
Durch Befolgen des in Beispiel 5.5 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch in Schritt 9, 4-(Dimethoxyphosphorylmethyl)benzoesäuremethylester durch 3-Fluor-4-(dimethoxyphosphorylmethyl)benzoesäuremethylester ersetzt wird, wird 3-Fluor-4-[3-(1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure als blaß gelbes Öl erhalten. MS (EI): (M⁺+1): 423. Beispiel 12: Synthese von (rac)-4-[2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)heptyloxy]benzoesäure
Schritt 1
Eine Lösung aus 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)heptan-1-ol (aus Beispiel 5.5, Schritt 6) (2,52 g, 9,15 mmol) in 35 ml Acetonitril wurde auf 0°C abgekühlt und mit 6,68 ml einer 37%igen Formaldehydlösung, 5,82 g Natriumtriacetoxyborhydrid und 2,36 ml Essigsäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann vier Stunden bei Raumtemperatur, mit 50 ml Wasser verdünnt und mit zwei 50 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 2,39 g 2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tertahydrochinolin-7-yl)heptan-1-ol als blaß gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 2
Eine Lösung aus 2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)heptan-1-ol (1,2 g, 4,15 mmol) in 20 ml THF wurde mit 0,69 g Methyl-4-hydroxybenzoat, 1,2 g Triphenylphosphin und 0,72 ml Diethylazodicarboxylat (DEAD) umgesetzt und sechs Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und mit zwei 50 ml Portionen Wasser und 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 10% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 1,1 g 4-[2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)heptyloxy]benzoesäuremethylester als blaß gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 3
Eine Lösung aus 4-[2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tertahydrochinolin-7-yl)heptyloxy]benzoesäuremethylester (1,1 g, 2,6 mmol) in 14 ml eines 1:1 THF/Methanol Gemischs wurde mit einer Lösung aus 0,44 g Lithiumhydroxidmonohydrat in 5 ml Wasser umgesetzt und 6 Stunden bei 40°C gerührt. Das Gemisch wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert mit 2N HCl-Lösung auf 2,0 eingestellt. Das Gemisch wurde mit drei 20 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (SiO₂, 25% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,875 g 4-[2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tertahydrochinolin-7-yl)heptyloxy]benzoesäure als blaß gelbes Öl erhalten wurden. MS (EI): (M⁺+1): 410. Beispiel 13: Synthese von (rac)-4-[2-(1-Ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)heptyloxy]benzoesäure
Durch Befolgen des in Beispiel 5.12 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch in Schritt 1 Formaldehyd durch Acetaldehyd ersetzt wird, wird 4-[2-(1-Ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)heptyloxy]benzoesäure als blaß gelbes Öl erhalten. MS (EI): (M⁺+1): 424. Beispiel 14: Synthese von 4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptanoyloxy]benzoesäure
Schritt 1
Eine Lösung aus 2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptan-1-ol (0,2 g, 0,72 mmol, aus Beispiel 5.1, Schritt 6) in 1,5 ml CCl₄ und 2,2 ml Wasser, die 4 mg RuCl₃ enthielt, wurde mit 628 mg, 2,94 mmol NaIO₄ umgesetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 10%iger wässriger HCl auf pH 2 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, zur Trockne eingeengt und durch Flashchromatographie (0–20% Ethylacetat in Hexan Gradientenelution) gereinigt, wodurch 105 mg (50%) 2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptansäure erhalten wurden.
Schritt 2
Eine Lösung aus 2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptansäure (105 mg, 0,36 mmol) in 5 ml Dichlormethan mit 91,6 mg, 0,4 mmol Benzyl-4-hydroxybenzoat und 44 mg, 0,36 mmol DMAP wird auf 0°C gekühlt und mit 83 mg, 0,4 mmol DCC umgesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten auf 0°C gehalten, dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch filtriert und die erhaltene Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingeengt, dann durch Flashchromatographie (8% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch 152 mg (84%) 4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptanoyloxy]benzoesäurebenzylester erhalten wurden.
Schritt 3
Eine Lösung aus 4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptanoyloxy]benzoesäurebenzylester (152 mg, 0,3 mmol) in 10 ml Ethylacetat mit 32 g 10%igem Palladium auf Kohle wurde 1 atm H₂ ausgesetzt. Nach 2 Stunden wurde das Gemisch durch Celite und Silikagel filtriert, unter Vakuum eingeengt und durch Flashchromatographie (Gradientenelution, 10–50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch 74 mg (59%) 4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptanoyloxy]benzoesäure erhalten wurden. Beispiel 15: Synthese von 4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptanoylamino]benzoesäure
Schritt 1
Zu einer Lösung aus 2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptan-1-ol (0,27 g, 0,98 mmol, aus Beispiel 1, Schritt 6) in einem Gemisch aus 2 ml Kohlenstofftetrachlorid, 2 ml Acetonitril und 3 ml Wasser, das 3–5 mg Rutheniumchlorid enthielt, wurden 0,85 g Natriumperiodat hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 ml Wasser verdünnt und mit 10%iger wässriger HCl auf pH 2 eingestellt. Das Gemisch wurde mit drei 10 ml Portionen Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert zur Trockne eingeengt, wodurch ein dunkles Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, Gradient von 0 bis 20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,16 g 2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptansäure als blaß gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 2
Eine Lösung aus 2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptansäure (0,16 g, 0,55 mmol) in 8 ml Dichlormethan wurde mit 1 ml Oxalylchlorid und 0,06 ml DMF umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Pyridin aufgelöst und es wurden 0,17 g Methyl-4-aminobenzoat hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 40°C geruht, mit 10 ml Wasser verdünnt und mit drei 10 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure, 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,15 g 4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptanoylamino]benzoesäuremethylester als weißer Schaum erhalten wurden.
Schritt 3
Eine Lösung aus 4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptanoylamino]benzoesäuremethylester (0,15 g, 0,35 mmol) in 10 ml eines 4:1 THF/Methanol Gemischs wurde mit einer Lösung aus 0,1 g Lithiumhydroxidmonohydrat in 2,5 ml Wasser umgesetzt und 6 Stunden bei 40°C gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert mit 2N HCl-Lösung auf 2,0 eingestellt. Das Gemisch wurde mit drei 10 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, wodurch 0,11 g 4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptanoylamino]benzeosäure als weißes Pulver erhalten wurden. MS (ESI): (M^–): 408. Beispiel 16: Synthese von 4-[3-(4,4-Dimethyl-1,3,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1- ynyl]benzoesäure
Schritt 1
Zu einer Lösung aus Kohlenstofftetrabromid (0,32 g, 0,96 mmol) in 5 ml Dichlormethan, wurde bei –20°C Triphenylphosphin in 5 ml Dichlormethan hinzugefügt. Nachdem 15 Minuten bei 0°C gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung aus 7-(1-Formylhexyl)4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,18 g, 0,48 mmol, aus Beispiel 5, Schritt 8) in 2 ml Dichlormethan umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, durch aufeinanderfolgende Zugabe von 5 ml Wasser und 1,5 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit zwei 25 ml Portionen Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein dickes bräunliches Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,081 g 7-(3,3-Dibrom-1-pentylallyl)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester als farbloses Öl erhalten wurden.
Schritt 2
Eine Lösung aus 7-(3,3-Dibrom-1-pentylallyl)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,08 g, 0,15 mmol) in 2 ml THF wurde bei –78°C mit 0,13 ml von 2,5 M Butyllithium umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur, durch aufeinanderfolgende Zugabe von 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht und mit drei 25 ml Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 5% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,049 g 4,4-Dimethyl-7-(1-pentylprop-2-ynyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester als farbloses Öl erhalten wurden.
Schritt 3
Ein Gemisch aus 0,043 g Methyl-4-iodbenzoat, 0,093 ml Triethylamin, 4,6 mg Pd(Ph₃P)₂Cl₂ und 2,5 mg Kupfer(I)iodid in 2 ml DMF wurde entgast und mit einer Lösung aus 4,4-Dimethyl-7-(1-pentylprop-2-ynyl)-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,049 g, 0,13 mmol) in 1 ml DMF umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 ml Wasser verdünnt und mit drei 10 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10 ml 1N HCl, 10 ml Wasser und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (SiO₂, 10% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch 0,035 g 7-[3-(4-Methoxycarbonylphenyl)-1-pentylprop-2-ynyl]-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester erhalten wurden.
Schritt 4
Eine Lösung aus 7-[3-(4-Methoxycarbonylphenyl)-1-pentylprop-2-ynyl]-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,035 g, 0,07 mmol) in 5 ml eines 4:1 THF/Methanol Gemischs wurde mit einer Lösung aus 0,1 g Lithiumhydroxidmonohydrat in 2 ml Wasser umgesetzt und 2 Stunden bei 40°C gerührt. Das Gemisch wurde mit 5 ml Wasser verdünnt und der pH-Wert mit 2 N HCL auf 2 eingestellt. Das Gemisch wurde mit drei 10 ml Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 0,03 g 7-[3-(4-Carboxyphenyl)-1-pentylprop-2-ynyl]-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester als gelbes Öl erhalten wurden.
Schritt 5
Eine Lösung aus 7-[3-(4-Carboxyphenyl)-1-pentylprop-2-ynyl]-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,035 g, 0,07 mmol) in 2 ml eines 1:1 Trifluoressigsäure/Dichlormethan Gemischs wurde 30 Minuten gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Dichlormethan aufgelöst und mit 5 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 5 ml Wasser und 5 ml Kochsalzlösung gewaschen, die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch 0,02 g 4-[3-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-ynyl]benzoesäure als bräunliches Öl erhalten wurden. MS (ESI): (M^–): 388.
Biologische Untersuchungen Bindungsaffinität an und Transaktivierung von Retinoidrezeptoren
Die Retinsäurerezeptoragonistenselektivität einer erfindungsgemäßen Verbindung kann unter Verwendung von Ligandbindungsassays, die dem Fachmann bekannt sind, bestimmt werden (Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 7129; Teng et al., J.Med. Chem., 1997, 40, 2445; Bryce et al., United States Patent Nr. 5 807 900 , die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind). Die Behandlung mit RAR-Agonisten, insbesonders mit RAR γ-Agonisten kann die Reparatur der Alveolenmatrix und Septierung begünstigen, was bei der Behandlung von Emphysemen wichtig ist. Es soll angemerkt werden, dass RAR-Agonisten, die nicht γ-selektiv sind, bei der Behandlung von Emphysemen wirksam sein können.
Die Untersuchung der Transaktivierung, die die Fähigkeit eines Retinoids darstellt, die Gentranskription zu aktivieren, wenn die Gentranskription durch die Bindung eines Liganden an einen bestimmten Retinsäurerezeptor initiiert wird, kann unter Verwendung von Methoden, die im Stand der Technik beschrieben sind, durchgeführt werden (Apfel et al.. Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 7129; Bernard et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1992, 186, 977, die sind hier durch Bezugnahme aufgenommen sind).
Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen IC50 Werte in einem Bereich von 0,1 bis 10 μM auf. Die Bindungsaffinitäten der ausgewählten erfindungsgemäßen Verbindungen sind nachstehend aufgeführt.
Dermatologische und anti-Tumoruntersuchungen
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen, die durch Licht oder Alter hervorgerufen wurden und die Begünstigung der Wundheilung, kann durch Methoden, die im Stand der Technik beschrieben sind, bestimmt werden (Mustoe et al., Science 237, 1333, 1987; Sprugel er al., J. Pathol., 129, 601, 1987, die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind). Methoden, die im Stand der Technik beschrieben sind, können zur Bestimmung der Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, wie Akne oder Psoriasis verwendet werden (Boyd, Am. J. Med., 86, 568, 1989 und Zitate darin; Doran et al., Methods in Enzymology, 190, 34, 1990, die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind). Schließlich kann die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen Krebs zu behandeln, ebenfalls durch Methoden, die im Stand der Technik beschrieben sind, bestimmt werden (Sporn et al., Fed. Proc. 1976, 1332; Hong et al., "Retinoids and Human Cancer" in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts und D. S. Goodman (Hersg.) Rauen Press, New York, 1994, 597-630, die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind).
Messung von Alveolenreparatur in Rattenlungen mit erfindungsgemäßen Verbindungen
Erfindungsgemäße Verbindungen können hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Alveolenreparatur im Rattenmodel mit Elastase-induziertem Emphysem beurteilt werden (Massaro et al., Nature 1997, Vol. 3, Nr. 6: 675; Massaro et al., United States Patent Nr. 5 998 486 ). Bevorzugt werden die Tiere in Behandlungsgruppen von etwa acht Tieren unterteilt. Lungenentzündung und Alveolenschädigung können bei männlichen Sprague Dawley Ratten durch eine Einzeleintröpfelung von etwa 2 Einheiten/Gramm Körpergewicht von Pankreaselastase (vom Schwein, Calbiochem) induziert werden.
Tiere können mit einer erfindungsgemäßen Verbindung, formuliert mit Miglyol, in annehmbaren oralen Dosisbereichen behandelt werden (bevorzugt zwischen etwa 10,0 mg/kg und 0,0001 mg/kg) und es wird oral einmal am Tage, beginnend 21 Tage nach der Verletzung, verabreicht. Kontrollgruppen werden mit Elastase behandelt und 21 Tage später mit Vehikel (Migyol) 14 Tage lang behandelt. Die Tiere werden 24 Stunden nach der letzten Dosis durch Ausblutenlassen unter Tiefennarkose getötet. Das Blut wird zum Zeitpunkt des Ausblutens für die Analyse gesammelt.
Die Lungen werden mit 10% neutralem gepuffertem Formalin durch intratracheale Eintröpfelung mit einer konstanten Geschwindigkeit (1 ml/Gramm Körpergewicht/Minute) aufgeblasen. Die Lunge wird herausgeschnitten und vor dem Verarbeiten 24 Stunden in Fixiermittel eingetaucht. 5 μm Paraffinschnitte werden mit Standardverfahren hergestellt. Die Abschnitte werden mit Hematoxylin und Eosin gefärbt. Die Alveolenmessungen werden in vier Bereichen der Lunge/Ratte durch computerisierte morphometrische Analyse vorgenommen. Die Mittelwerte/Behandlungsgruppe können durch Aufaddieren der durchschnittlichen Bereiche/Ratte für alle acht Ratten/Behandlungsgruppen bestimmt werden und die Reparatur der Elastaseschädigung ausgedrückt als Verhältnis der Reparatur relativ zu der Elastase + Vehikel behandelten Gruppe kann mit der folgenden Berechnung bestimmt werden:
% Alveolenreparatur:
Die Daten werden für 4-[3-(1,44-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)-oct-1-enyl]benzoesäure, Verbindung 9 angegeben:

Dosis [μg/kg], p.o. % Alveolenreparatur

100 60,9

10 54

1 65
Formulierungsbeispiele Orale Formulierung
Tabelle 2 zeigt die Bestandteile für eine Tablettendosierungsform einer erfindungsgemäßen Verbindung: Tabelle 2

Bestandteil Quantität pro Tablette (mg)

Erfindungsgemäße Verbindung 0,1–10,0

Laktose 125,0

Maisstärke 50

Magnesiumstearat 0,5

Natriumcroscarmellose 25
Der Wirkstoff (d.h., eine erfindungsgemäße Verbindung) wird mit Laktose vermischt, bis ein einheitliches Gemisch entstanden ist. Die restlichen Bestandteile werden innig mit dem Laktosegemisch gemischt und dann in Einzeltabletten mit Kerbe gepresst.
Orale Formulierung
Kapseln einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Behandlung von Emphysem geeignet ist, kann unter Verwendung der in Tabelle 3 aufgezeigten Bestandteile hergestellt werden. Tabelle 3

Bestandteil Quantität pro Kapsel (mg)

Erfindungsgemäße Verbindung 0,1–5,0

Laktose 148

Magnesiumstearat 2
Die vorstehenden Bestandteile werden innig gemischt und in eine Hartgelatinekapsel gefüllt.
Suspensionsformulierung

Tabelle 4

Bestandteil	Menge
Erfindungsgemäße Verbindung	0,1–1,0 g
Fumarsäure	0,5 g
Natriumchlorid	2,0 g
Methylparaben	0,15 g
Propylparaben	0,05 g
Granulierter Zucker	25,5 g
Sorbit (70% Lösung)	12,85 g
Veegum K (Vanderbuilt Co.)	1,0 g
Geschmacksstoffe	0,035 ml
Farbstoffe	0,5 mg
Destilliertes Wasser	q.s. bis 100 ml

Die vorstehenden in Tabelle 4 aufgeführten Bestandteile werden gemischt um eine Suspension zur oralen Verabreichung herzustellen.
Injizierbare Formulierung

Tabelle 5

Bestandteil	Menge
Erfindungsgemäße Verbindung	0,02–0,2 g
Natriumacetatpufferlösung, 0,4 M	2,0 ml
HCL (1N) oder NaOH (1N)	q.s. bis zum geeigneten pH-Wert
Destilliertes Wasser	q.s. bis 20 ml

Die vorstehenden in Tabelle 5 aufgeführten Bestandteile werden gemischt um eine injizierbare Formulierung herzustellen.
Injizierbare Formulierung
Tabelle 6

Bestandteil Menge (mg/ml)

Erfindungsgemäße Verbindung 2,0–20

Zitronensäure 0,2

Natriumzitrat 2,6

Benzalkoniumchlorid 0,2

Sorbit 35

Natriumtaurocholat oder Natriumglycholat 10
Die vorstehenden Bestandteile werden gemischt um eine injizierbare Formulierung herzustellen.
Nasale Formulierung

Tabelle 7

Bestandteil	Menge
Erfindungsgemäße Verbindung	0,2 g
Natriumacetatpufferlösung, 0,4 M	2,0 ml
HCL (1N) oder NaOH (1N)	q.s. bis zum geeigneten pH-Wert
Destilliertes oder steriles Wasser	q.s. bis 20 ml

Die vorstehenden Bestandteile werden gemischt um eine Suspension für nasale Verabreichung herzustellen.
Inhalationsformulierung

Tabelle 8

Bestandteil	Gewichtsprozent
Erfindungsgemäße Verbindung (stabilisiert mit α-Tocopherol)	1,0
1,1,2-Trichlortrifluorethan	26,1
40 Gewichtsprozent Dichlordifluormethan und 60 Gewichtsprozent 1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluorethan	72,0

Eine erfindungsgemäße Verbindung wird vorsichtig in 1,1,2-Trichlor-1,2,2-trifluorethan aufgelöst, ohne das Lösemittel abgedampft und die entstandene Lösung wird filtriert und in einem verschlossenen Behälter aufbewahrt. Die erhaltene Lösung und das Treibgas können unter Verwendung von Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, in den Prozentgehalten, die in Tabelle 8 aufgeführt sind, in Aerosolbehältern zum Dispensieren, eingeführt werden.
Ein Messventil, das für den Austritt von zwischen 100 μg und 300 μg pro Spraystoß hergestellt wurde, kann angewendet werden, um die korrekte Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Verfügung zu stellen.
Inhalationsformulierung einer erfindungsgemäßen Verbindung

Tabelle 9

Bestandteil	Gewichtsprozent
Erfindungsgemäße Verbindung (stabilisiert mit α-Tocopherol)	0,5
Emulgiermittel (d.h., Cremophor RH 40)	22,0
1,2-Propylenglycol	2,0
Wasser und Trägergas	ad 100 Gewichtsprozent

Cremophor RH 40 kann durch die BASF Corporation erhalten werden. Andere Emulgiermittel oder Lösungsvermittler sind dem Fachmann bekannt und können zu dem wässrigen Lösemittel anstatt Cremophor RH 40 hinzugefügt werden. Eine erfindungsgemäße Verbindung, das Emulgiermittel, 1,2-Propylenglykol und Wasser werden zusammen gemischt um eine Lösung herzustellen. Die vorstehende Flüssigformulierung kann zum Beispiel in einem unter Druck stehenden Gasaerosol mit einem geeigneten Trägergas (z.B., Stickstoff oder Kohlendioxid) verwendet werden.
EHD-Formulierung einer erfindungsgemäßen Verbindung
Tabelle 10

Bestandteil Gewichtsprozent

Erfindungsgemäße Verbindung (stabilisiert mit α-Tocopherol) 0,1

Emulgiermittel (d.h., Cremophor RH 40) 10,0

Polyethylenglycol 3,0

Wasser 86,9
Eine erfindungsgemäße Verbindung, das Emulgiermittel, Polylethylenglykol und Wasser werden zusammen gemischt um eine Lösung herzustellen. Die vorstehende Flüssigformulierung kann in üblichen EHD-Vorrichtungen, die im Stand der Technik bekannt sind, verwendet werden.
Die vorstehend beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung sollen nur exemplarisch sein und der Fachmann wird auf Grund von Routineexperimentation erkennen oder fähig sein festzustellen, dass zahlreiche Äquivalente zu den hierin beschriebenen spezifischen Verfahren verwendet werden können. Alle solche Äquivalente sollen im Bereich der Erfindung sein und sind durch die folgenden Ansprüche umfasst.

Claims

Verbindungen gemäß Formel (I)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Hydrat davon, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; A Aryl oder Heteroaryl ist; B O, S oder NR⁶ ist; R⁶ Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl ist; Y -OR⁷, -SR4⁷ oder -NR⁸R⁹ ist; R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl, Arylalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkylalkyl ist; R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl, Aryl, Arylalkyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl oder (C₃-C₇)-Cycloalkylalkyl sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Heterocyloaminoring bilden; Z -C(R¹⁰¹)₂O-, R¹⁰²C=CR¹⁰²-, -C≡C-, -C(R¹⁰³)₂S-, -C(O)O- oder –C(O)NR¹⁰- ist; jeder von R¹⁰, R¹⁰¹, R¹⁰² _und R¹⁰³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl ist; R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl sind; R³ Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl ist; und R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-Alkyl oder Arylalkyl sind; Aryl Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acyl, Alkyl, Acylamino, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Alkoxy, Amino, Carbamoyl, Cyano, Dialkylamino, Ethylendioxy, Halogen, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Methylendioxy, Nitro und Thio und Heteroaryl ein monocyclischer oder bicyclischer Rest von 5 bis 12 Ringatomen ist, der wenigstens einen aromatischen Ring aufweist, der ein, zwei oder drei Ringheteroatome enthält, die ausgewählt sind aus N, O oder S, die restlichen Ringatome C, wobei das Heteroaryl unsubstituiert oder mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, -COR (wobei R Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, -(CR'R'')_n-COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist), oder -(CR'R'')_nCONR^aR^b (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind und R^a und R^b unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl sind oder R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Heterocycylring bilden).
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei n 1 ist.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei R¹ und R² Alkyl sind.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R¹ und R² Methyl sind.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R³ Wasserstoff ist.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R⁴ Wasserstoff ist.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R⁵ (C₁-C₈)-Alkyl oder Arylalkyl ist.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R⁵ Ethyl, Pentyl, Octyl oder Benzyl ist.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei A die Formel (II) aufweist
wobei R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Wasserstoff. Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl, Alkylthio, Carbamoyl, Carboxy, Cyano, Dialkylamino, Halogen, Halogenalkyl, Hydoxy, Hydroxyalkyl oder Nitro sind.
Verbindungen gemäß Anspruch 9, wobei R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Halogenalkyl, Halogen oder Wasserstoff sind.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 9 bis 10, wobei R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander Halogen oder Wasserstoff sind.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei R¹¹ und R¹² Wasserstoff sind.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei R¹¹ Wasserstoff und R¹² Fluor ist oder R¹¹ Fluor und R¹² Wasserstoff ist.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei B Oist.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei B S ist.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei B NR⁶ und R⁶ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 16, wobei R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei Z -C(R¹⁰¹)₂O-, -R¹⁰²C=CR¹⁰²-, -C(R¹⁰³)₂S-, -C(O)O- oder -C(O)NR¹⁰- ist, und R¹⁰¹, R¹⁰² und R¹⁰³ Wasserstoffstoff sind und R¹⁰ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei Z -CH₂O- oder trans -CH=CH- ist.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei Y OR⁷ ist und R⁷ Wasserstoff oder Alkyl ist.
Verbindungen gemäß Anspruch 20, wobei R⁷ Wasserstoff ist.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptyloxy]benzoesäure, 4-[2-(4,4-Dimethylthiochroman-7-yl)heptyloxy]benzoesäure, 4-[3-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure, 4-[3-(4,4-Dimethylthiochroman-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure, 4-[3-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure, 4-[3-(1-Ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure, 4-[3-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)pent-1-enyl]benzoesäure, 4-[3-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)undec-1-enyl]benzoesäure, 4-[4-Phenyl-3-(1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)but-1-enyl]benzoesäure, 4-[3-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure, 3-Fluor-4-[3-(1,4,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-enyl]benzoesäure, 4-[2-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)heptyloxy]benzoesäure, 4-[2-(1-Ethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)heptyloxy]benzoesäure, 4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptanoyloxy]benzoesäure, 4-[2-(4,4-Dimethylchroman-7-yl)heptanoylamino]benzoesäure und 4-[3-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl)oct-1-inyl]benzoesäure.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 umfassend a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV)
mit einer Verbindung HO-A-COY, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B, Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind und T -SH oder -OH ist, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
mit einer Verbindung (EtO)₃PCH₂-A-COY, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B, Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind, oder c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI)
mit einer Verbindung X-A-COY, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B, Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind und X Halogen ist, oder d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)
mit einer Verbindung M-A-COY, wobei M -OH oder NHR¹⁰ ist und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, A, B, Y und n wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, hergestellt nach einem Verfahren gemäß Anspruch 23.
Arzneimittel umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Verwendung als therapeutisch wirksame Substanzen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von obstruktiven Atemwegserkrankungen, Krebs oder dermatologischen Erkrankungen.
Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von obstruktiven Atemwegserkrankungen, Krebs oder dermatologischen Erkrankungen.