DE60014928T2

DE60014928T2 - Retinoide zur behandlung von emphysem

Info

Publication number: DE60014928T2
Application number: DE60014928T
Authority: DE
Inventors: Nanette Paula BELLONI; Michael Klaus; Jean-Marc Lapierre
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-08-02
Filing date: 2000-07-25
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2020-07-26
Also published as: EP1206436A2; PT1206436E; US20050113447A1; WO2001009076A2; JP2003526626A; DE60014928D1; AU772551B2; US6528677B1; CN1166618C; KR100466730B1; ATE279386T1; AR024998A1; US6828337B2; ES2228587T3; CA2386793C; TR200200263T2; AU6437300A; JP3961827B2; MXPA02000828A; CN1368946A

Description

Diese Erfindung betrifft neue RAR-selektive Retinoidagonisten, die Verwendung von solchen Retinsäure-Rezeptoragonisten, insbesondere Retinsäure-Rezeptor-γ-(RARγ)-selektive Agonisten für die Behandlung von Emphysem.
Chronische obstruktive pulmonale Erkrankung (COPD) ist eine bedeutende Krankheits- und Todesursache, die auf Platz drei und vier als führende Todesursache in der Europäischen Union bzw. Nordamerika liegt. COPD zeichnet sich durch verminderten maximalen Ausatmungsstrom aus, welcher sich über einige Monate nicht ändert und welcher für 2 oder mehr aufeinander folgende Jahre anhält. Patienten mit der schwersten Form von COPD haben im Allgemeinen einen deutlichen Grad an Emphysem. Emphysem wird anatomisch durch permanente Luftraumvergrößerung distal zu den terminalen Bronchiolen definiert. Es zeichnet sich durch schrittweisen Verlust an Lungenrückstellkraft, Zerstörung von Alveolen, verminderter Oberfläche und Gasaustausch bei Alveolen aus, was zu vermindertem FEV1 führt. Diese zwei Merkmale, beeinträchtigter Gasaustausch und Verminderung an Ausatmungstrom, sind charakteristische physiologische Abnormalitäten, unter denen die Patienten mit Emphysem leiden. Das Hauptsymptom von Patienten mit schwerem Emphysem ist Kurzatmigkeit schon bei minimaler physischer Aktivität.
Die üblichste Ursache für Emphysem ist Zigarettenrauchen, obwohl andere potenzielle Umweltgifte auch dazu beitragen können. Diese verschiedenen verletzenden Erreger aktivieren Zerstörungsvorgänge in der Lunge, einschließlich Freisetzung von aktiven Proteasen und Oxidationsmitteln in Form freier Radikale über die Schutzmechanismen hinaus. Das Ungleichgewicht in Protease/anti-Protease-Spiegeln führt zu Zerstörung der Elastinmatrix, Verlust an elastischer Rückstellkraft, Gewebsschädigung und kontinuierlicher Abnahme in der Lungenfunktion. Entfernen von Schaderregern (d.h. Verzicht auf Rauchen) verlangsamt die Geschwindigkeit der Schädigung, jedoch stellen sich die geschädigten alveolaren Strukturen nicht wieder her und die Lungenfunktion wird nicht wieder erreicht.
Retinsäure ist ein multifunktioneller Modulator von Zellverhalten, mit dem Potenzial sowohl extrazellulären Matrixmetabolismus als auch normale Epithelialdifferenzierung zu verändern. Es wurde gezeigt, dass Retinsäure in der Lunge verschiedene Aspekte der Lungendifferenzierung moduliert durch Wechselwirkung mit spezifischen Retinsäurerezeptoren (RAR), die temporär und räumlich selektiv exprimiert werden. Koordinierte Aktivierung von RARβ und RARγ wurde mit Lungenverzweigung und Alveolisierung/Septation in Verbindung gebracht. Während alveolarer Septation erhöhen sich Retinsäurespeichergranulate im fibroblastischen Mesenchym, das Alveolarwände umgibt und RARγ-Expression in den Lungenspitzen. Die Verarmung an diesen Retinylesterablagerungen verläuft parallel zu der Abscheidung von neuer Elastinmatrix und Septation. Zur Stütze dieses Konzepts (Massaro et al., Am. J. Physiol., 1996, 270, L305-L310) wurde gezeigt, dass postnatale Verabreichung von Retinsäure die Anzahl von Alveoli in Ratten erhöht. Weiterhin wurde die Fähigkeit von Dexamethason, die Expression von CRBP und RARβ mRNA und anschließende alveolare Septation in sich entwickelnden Rattenlungen zu verhindern, durch all-trans-Retinsäure aufgehoben.
Jüngste Untersuchungen zeigten, dass all-trans-Retinsäure die Bildung von neuen Alveoli induzieren und in Tiermodellen von Emphysem die elastische Rückstellung bis nahe zum Normalen zurückführen kann (D. Massaro et al. Nature Medicine, 1997, 3, 675). Der Mechanismus, durch den dies auftritt, bleibt jedoch unklar.
Retinoide sind eine Klasse von Verbindungen, die strukturell mit Vitamin A verwandt ist, die natürliche und synthetische Verbindungen umfassen. Verschiedene Reihen von Retinoiden wurden gefunden, die bei der Behandlung von dermatologischen und onkologischen Erkrankungen klinisch verwendbar sind. Solche Retinoide sind beispielsweise die bi-aromatischen Retinoide, beschrieben in WO-A-9206948. Retinsäure und ihre anderen natürlich vorkommenden Retinoidanalogen (9-cis-Retinsäure, all-trans-3,4-Didehydroretinsäure, 4-Oxo-retinsäure und Retinol) sind pleiotrope regulatorische Verbindungen, die die Struktur und Wirkung einer großen Vielzahl von entzündlichen, Immun- und Strukturzellen modulieren. Sie sind wichtige Regulatoren von Epithelialzellenproliferation, -differenzierung und -morphogenese in Lungen. Retinoide üben ihre biologischen Wirkungen über eine Reihe von Hormonkernrezeptoren aus, die Liganden induzierbare Transkriptionsfaktoren darstellen, welche zu der Steroid/Thyroid-Rezeptor-Superfamilie gehören. Die Retinoidrezeptoren werden in zwei Familien eingeteilt, die Retinsäurerezeptoren (RARs) und die Retinoid-X-Rezeptoren (RXRs), jeweils bestehend aus drei verschiedenen Untertypen (α, β und γ). Jeder Untertyp der RAR-Genfamilie codiert für eine variable Anzahl von Isoformen, die von dem Differential-Splicing von zwei primären RNA-Transcripts stammen. all-trans-Retinsäure ist das physiologische Hormon für die Retinsäurerezeptoren und bindet mit ungefähr gleicher Affinität an alle drei RAR-Untertypen, bindet jedoch nicht an die RXR-Rezeptoren, für die 9-cis-Retinsäure der natürliche Ligand darstellt.
In vielen nicht-pulmonalen Geweben haben Retinoide entzündungshemmende Wirkungen, die den Fortschritt von Epithelialzellendifferenzierung verändern und stromale Zellmatrixerzeugung inhibieren. Diese Eigenschaften haben zu der Entwicklung von örtlichen und systemischen Retinoidtherapeutika gegen dermatologische Störungen, wie Psoriasis, Akne und hypertrophe Hautnarben, geführt. Andere Anwendungen schließen die Bekämp fung von akuter promyelocytischer Leukämie, Adeno- und squamösen Zellcarcinoma, und hepatischer Fibrose ein. Eine Begrenzung der therapeutischen Verwendung von Retinoiden außerhalb von Krebs stammt von der verhältnismäßigen Toxizität, die bei den natürlich vorkommenden Retinoiden, all-trans-Retinsäure und 9-cis-Retinsäure beobachtet wurde. Diese natürlichen Liganden sind nicht-selektiv und haben deshalb pleiotrope Wirkungen durch den Körper, die häufig toxisch sind. Vor kurzem wurden verschiedene Retinoide beschrieben, die selektiv oder spezifisch mit den RAR- oder RXR-Rezeptoren oder mit spezifischen Untertypen (α, β und γ) innerhalb einer Klasse in Wechselwirkung treten.
Somit können die erfindungsgemäßen Retinoide außerdem zur Therapie und Prophylaxe von dermatologischen Störungen, die mit Epithelialläsionen, beispielsweise Akne und Psoriasis, licht- und altersgeschädigter Haut verbunden sind; sowie zur Förderung von Wundheilung, beispielsweise von Schnittwunden, wie chirurgischen Wunden, Wunden, die durch Verbrennungen verursacht wurden, und andere Wunden, die durch Hautschädigung verursacht wurden; und zur Therapie und Prophylaxe von malignen und premalignen Epithelialläsionen, Tumoren und precancerösen Veränderungen der Schleimhautmembran im Mund, Zunge, Kehlkopf, Oesophagus, Blase, Cervix und Colon begleitet werden, verwendet werden.

In einem Aspekt stellt diese Erfindung neue RAR-selektive Retinoidagonisten der Formel I bereit:

worin
die Punktlinie entweder vorliegt und eine Doppelbindung bildet oder nicht vorliegt;

R¹, R², R³, R⁴	unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl darstellen;
X	für n = 1, 2 oder 3 R⁸R⁹C< darstellt; oder
X	für n = 1 Sauerstoff darstellt;
R⁸ und R⁹	unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl darstellen;
R⁵	Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkoxy-alkyl-, Alkylthio, Alkyl-NR¹⁰-, Alkenyl, Alkenyloxy, Alkinyl, Benzyl, Cycloalkyl-alkyl, Phenyl-alkyl darstellt,
R¹⁰	Wasserstoff oder Alkyl darstellt;
m	0 ist, wenn die Punktlinie vorliegt; und
m	1 ist, wenn die Punktlinie nicht vorliegt; und
A	einen Rest der Formel

worin

Ar	Phenyl oder einen Heteroarylring darstellt;
R⁶	Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder Hydroxy darstellt;
R⁷	Wasserstoff oder Alkyl darstellt; und
Y	-COO-, -OCO-, -CONR¹⁰-, -NR¹⁰CO-, -CH=CH-, -C≡C-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH₂O-, -CH₂S-, -CH₂SO-, -CH₂SO₂-, -CH₂NR¹⁰-, -OCH₂-, -SCH₂-, -SOCH₂-, -SO₂CH₂- oder -NR¹⁰CH₂- darstellt, mit der Maßgabe, dass, wenn Y -OCO-, -NR¹⁰CO-, -OCH₂-, -SCH₂-, -SOCH₂-, -SO₂CH₂- oder -NR¹⁰CH₂- darstellt, R⁵ Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy-alkyl-, Alke

nyl, Alkinyl, Benzyl, Cycloalkyl-alkyl oder Phenyl-alkyl darstellt;

und die pharmazeutisch wirksamen Salze von Carbonsäuren der Formel I.

Der wie hierin verwendete Begriff „Alkyl" bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylreste, die 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Ethyl, Isobutyl, Pentyl, Amyl und 3-Pentyl, Hexyl, Heptyl und dergleichen, wobei die Alkylkette mit Amino, Hydroxy, Halogen substituiert sein kann. Solche Gruppen sind beispielsweise Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl und dergleichen.
Der wie hierin verwendete Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffoxygruppe, worin der „Alkyl"teil eine Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, darstellt. Beispiele schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und dergleichen ein.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Alkoxyalkyl-" auf einen Dialkyletherrest, wie Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Methoxyethoxymethyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Alkylthio" auf eine gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffthiogruppe, worin der „Alkyl"teil eine wie vorstehend definierte Alkylgruppe darstellt. Beispiele schließen Methylthio, Ethylthio, Propylthio und dergleichen ein.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Alkenyl" auf einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mit mindestens einer olefinischen Doppelbindung, beispielsweise Allyl, Vinyl, usw.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Alkenyloxy" auf eine gerade oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffoxygruppe, worin der „Alkenyl"teil eine wie vorstehend definierte Alkenylgruppe darstellt. Beispiele schließen Allyloxy, 3-Butenyloxy und dergleichen ein.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „Alkinyl" auf einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkettenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mit mindestens einer Dreifachbindung.
Der wie hierin verwendete Begriff „Cycloalkylalkyl" bezieht sich auf wie vorstehend definierte Alkylgruppen, die eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen trägt, wie beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylethyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylethyl und dergleichen.
Der wie hierin verwendete Begriff „Phenylalkyl" bezieht sich auf eine wie vorstehend definierte Alkylgruppe mit einer Phenylgruppe, die an das endständige C-Atom gebunden ist, wie Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl und dergleichen, wobei die Phenylgruppe unsubstituiert oder mit Alkyl oder Alkoxy substituiert sein kann.
Der wie hierin verwendete Begriff „Heteroarylring" bezieht sich auf einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält, beispielsweise Pyridinyl, Furanyl oder Thiophenyl.
Die Verbindungen der Formel I, worin R⁷ Wasserstoff darstellt, bilden mit pharmazeutisch verträglichen Basen, wie Alkalisalzen, beispielsweise Na- und K-Salzen, und Ammonium- oder substituierten Ammoniumsalzen, wie Trimethylammoniumsalzen, Salze, die innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Formel:

worin
die Punktlinie vorliegt und eine Doppelbindung bildet oder nicht vorliegt;

R¹, R², R³, R⁴	unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl darstellen;
X	für n = 1, 2 oder 3 R⁸R⁹C< darstellt; oder
X	für n = 1 Sauerstoff darstellt;
R⁵	Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkenyloxy, Alkinyl, Benzyl, Cycloalkyl-alkyl oder Phenyl-alkyl darstellt,
m	0 ist, wenn die Punktlinie vorliegt; oder
m	1 ist, wenn die Punktlinie nicht vorliegt;
Ar	Phenyl oder Heteroarylring darstellt;
R⁶	Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder Hydroxy darstellt;
R⁷	Wasserstoff oder Alkyl darstellt;
R⁸ und R⁹	unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl darstellen;
und Y	-COO-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, -CH=CH-, -C=C-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH₂O-, -CH₂S- oder -CH₂NH- darstellt, mit der Maßgabe, dass, wenn Y -OCO- oder -NHCO- darstellt, R⁵ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl, Cycloalkyl-alkyl oder Phenyl-alkyl darstellt;

und pharmazeutisch wirksame Salze von Carbonsäuren der Formel I-1.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formeln:

worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, X² Sauerstoff oder -NH- darstellt und Z Sauerstoff, Schwefel oder -NH- darstellt;
und pharmazeutisch aktive Salze von Carbonsäuren der Formeln IA–IH.
Die Doppelbindung in Verbindungen der Formeln IB, IE und IF kann ein E/Z-Gemisch bilden oder kann E- oder Z-konfiguriert, vorzugsweise E-konfiguriert, sein.
Bevorzugte Verbindungen sind jene, worin X R⁸R⁹C< darstellt und n eine ganze Zahl 1 oder 2 ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel IA, worin X² Sauerstoff darstellt und n 2 ist, beispielsweise
A 4,4,7,7-Tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester
B 2,4,4,7,7-Pentamethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester
C 2-Ethyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester
D 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester
E 2-Benzyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester
2-Propyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester
2-Butyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester
2-Hexyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester
2-Phenethyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel IA, worin Ar Pyridin darstellt; d.h.
6-[(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonyl)-amino]-nicotinsäure
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel IA, worin n 1 ist und X R⁸R⁹C< darstellt:
4,4,6,6-Tetramethyl-2-pentyl-1,2,3,4,5,6-hexahydropentalen-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester;
und Verbindungen, worin n 1 ist und X Sauerstoff darstellt,
1,1,3,3-Tetramethyl-5-pentyl-3,4,5,6-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]furan-5-carbonsäure-4-carboxy-phenylester.
Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind Verbindungen

a) der Formel IB: 4-[2-(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-vinyl]-benzoesäure;
b) der Formel IC: 4-(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-ylethinyl)-benzoesäure
c) der Formel ID, worin Z Sauerstoff darstellt: 4-(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-ylmethoxy)-benzoesäure; von Formel ID, worin Z Schwefel darstellt: 4-(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-ylmethylsulfanyl)-benzoesäure; und der Formel ID, worin Z -NH- darstellt: 4-[-(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-ylmethyl)-amino]-benzoesäure;
d) von Formel IE 4-[3-Oxo-3-(4,4,7,7-tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-propenyl]-benzoesäure; und
e) der Formel IF 4-[3-Hydroxy-3-(4,4,7,7-tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-propenyl]-benzoesäure.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Formel

R¹, R², R³, R⁴	unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl darstellen;
X	für n = 1, 2 oder 3 R⁸R⁹C< darstellt; oder
X	für n = 1 Sauerstoff darstellt;
R⁸ und R⁹	unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl darstellen;

R⁸	Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkenyloxy, Alkinyl, Benzyl, Cycloalkyl-alkyl, Phenyl-alkyl darstellt;
m	0 ist, wenn die Punktlinie vorliegt; oder
m	1 ist, wenn die Punktlinie nicht vorliegt; und
R⁷	Wasserstoff oder Alkyl darstellt;

und die pharmazeutisch wirksamen Salze von Carbonsäuren der Formel I-2.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I-2 sind
(2E,4E,6E)-3-Methyl-7-(4,4,7,7-tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-hepta-2,4,6-triensäure;
und
(2Z,4E,6E)-3-Methyl-7-(4,4,7,7-tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-hepta-2,4,6-triensäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer auf dem Fachgebiet bekannten Weise hergestellt werden. Insbesondere Verbindungen der Formel IA, worin X² Sauerstoff oder -NHdarstellt, können beispielsweise gemäß Schema 1 hergestellt werden: Schema 1
worin
X, n, m und Ar wie vorstehend definiert sind und R^5' Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy-alkyl-, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl, Cycloalkyl-alkyl, Phenyl-alkyl darstellt;
X¹ Halogen, vorzugsweise Bromid oder Jodid, darstellt;
X^2' -OH oder NH₂ darstellt;
X² Sauerstoff oder -NH- darstellt; und
R¹⁰ R⁷ oder eine Carbonsäureschutzgruppe, vorzugsweise eine Allylgruppe, darstellt.
LDA Lithiumdiisopropylamid darstellt und
DCC/DMAP Dicyclohexylcarbodiimid/Dimethylaminopyridin darstellt.
Die Säure 1, worin die Punktlinie nicht vorliegt und somit m 1 ist, kann mit einem geeigneten Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Alkylbromid, oder einem Alkyljodid, oder mit einem Alkylsulfonat, beispielsweise Tosylat oder Mesylat, unter Anwendung einer starken Base, beispielsweise Lithiumdiisopropylamid oder Kalium-tert-butylat, alkyliert werden, unter Gewinnung der alkylierten Säure 2, die mit einem Hydroxy- oder Aminoarylcarbonsäureester 3 kondensiert wird, zur Gewinnung von Verbindung 4. In der Alternative wird der Alkylierungsschritt für Verbindungen der Formel IA weggelassen, worin die Punktlinie vorliegt, und somit ist m 0. Als Kondensationsmittel kann Dicyclohexylcarbodiimid/4-Dimethylaminopyridin verwendet werden. Alternativ kann die Säure 2 (bzw. 1) in das Säurechlorid (Thionylchlorid, Oxalylchlorid) überführt werden und dann mit Verbindungen 3 und in Gegenwart einer Base (Pyridin, Triethylamin) umgesetzt werden. R¹⁰ in Verbindung 3 kann R⁷ sein, wenn X^2' NH₂ darstellt, oder muss eine Carbonsäureschutzgruppe, wie Allyl-, β-Trimethylsilylethyl-, tert-Butyl- oder 4-(Trimethylsilyl)-2-buten-1-yl- oder Benzyl, darstellen, wenn X^2' -OH darstellt. Die Carbonsäureschutzgruppe kann im letzten Schritt, ohne Spaltung der inneren Amid- oder Esterbindung, mit solchen Mitteln, wie Pd(0)/Morpholin oder Pd(0)/Bu₃SnH, für die Allylgruppe, Bu₄NF für die β-Trimethylsilylethylgruppe, Ameisensäure für die tert-Butylgruppe, oder Pd(0) für die 4-(Trimethylsilyl)-2-buten-1-yl-Gruppe oder katalytische Hydrierung für die Benzylgruppe, entfernt werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Säure 1, worin die Punktlinie nicht vorliegt und somit m 1 ist, kann in Analogie zu den in EP 116 277 und EP 115 274 angegebenen Beispielen hergestellt werden. Die Säure 1, worin die Punktlinie vorliegt und eine Doppelbindung bildet, wird wie in nachstehendem Schema 1a angeführt hergestellt. Man geht von dem Ester der Formel 1a aus, der zu der entsprechend ungesättigten Verbindung 1b, wie in Schema 1a angeführt, überführt wird: Schema 1a:
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind, R^7' Alkyl darstellt, LDA Lithiumdiisopropylamid darstellt und Ph Phenyl darstellt.
Verbindungen der Formel I, worin Y -CH=CH- darstellt; d.h. Verbindungen der Formel IB, können gemäß Schema 2 hergestellt werden: Schema 2
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind und Et Ethyl bedeutet.
Die Säure 2 kann zu dem Alkohol 5 (beispielsweise mit LiAlH₄, oder einem Borankomplex) reduziert werden, zu dem Aldehyd 6 durch eine Swern- oder eine Dess-Martin-Oxidation oder mit Pyridiniumchlorochromat oxidiert werden und dann in einer Wittig-Horner-Reaktion mit einem geeigneten Phosphonat 7, unter Anwendung einer starken Base, wie NaH oder Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid (LiHMDS), kondensiert werden, unter Gewinnung der olefinischen Verbindungen der Formel IB, worin R⁷ von Wasserstoff verschieden ist und die, falls erwünscht, zu einer Verbindung der Formel IB, worin R⁷ Wasserstoff darstellt, hydrolysiert werden können. Die Doppelbindung kann als E/Z-Gemisch vorliegen, vorzugsweise in der E-Konfiguration.
Verbindungen der Formel I, worin Y eine Acetylengruppe (-C=C-) darstellt, nämlich Verbindungen der Formel IC, können gemäß Schema 3 hergestellt werden: Schema 3:
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind und X³ Halogen, vorzugsweise Brom oder Jod, darstellt.
Der Aldehyd 6 kann gemäß dem Verfahren von Corey und Fuchs durch Reaktion mit P (C₆H₅)₃/CBr₄ und anschließend mit Butyllithium in das Acetylenderivat 9 überführt werden. Das lithiierte Produkt wird dann mit einem Brom- oder Jod-substituierten, aromatischen Ester 8 in einer Pd(0)-katalysierten Reaktion gekuppelt, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel IC, worin R⁷ von Wasserstoff verschieden ist und welche, falls erwünscht, zu dem Produkt, worin R⁷ Wasserstoff darstellt, hydrolysiert werden kann. Verbindungen der Formel I, worin Y -CH₂O-, -CH₂S- oder -CH₂NR¹⁰- darstellt; d.h. Verbindungen der Formel ID, worin Z -O-, -S- oder -NH- darstellt, können gemäß Schema 4, unter Verwendung von Alkohol 5 als Ausgangsmaterial, synthetisiert werden. Schema 4
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind und X^2" -OH, -SH oder -NH₂ darstellt.
Die Hydroxygruppe des Alkohols 5 kann zu dem halogenierten Derivat 10 mit PX₃ ³ oder CX₃ ⁴/(C₆H₅)₃P, worin X³ ein Halogenid, vorzugsweise ein Chlorid oder Bromid, darstellt, oder zu einem Sulfonat, unter Verwendung von Mesylchlorid oder Tosylchlorid, gefolgt von Reaktion mit Verbindung 11, überführt werden, unter Gewinnung des Produkts der Formel ID, die zu dem Produkt der Formel ID, worin R⁷ Wasserstoff darstellt, hydrolysiert werden kann.
Verbindungen der Formel ID, worin Z Schwefel darstellt, können zu dem Sulfoxid oder dem Sulfon mit Peroxiden oxidiert werden. Ein alternatives Verfahren für die Synthese von Verbindungen der Formel ID, worin Z Sauerstoff oder Schwefel darstellt, erfolgt gemäß Mitsunobu, durch Umsetzen des Alkohols 5 mit Verbindung 11, worin X^2" OH oder SH darstellt.
Verbindungen der Formel I, worin Y -COCH=CH- darstellt;
d.h. Verbindungen der Formel IE, können gemäß Schema 5 synthetisiert werden. Schema 5
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind.
Das Keton 12 kann mit der höher substituierten Position durch Verwendung von Natriumhydrid (NaH), Kaliumhydrid (KH) oder Kalium-tert-butylat, als einer Base, alkyliert werden, unter Gewinnung von Verbindungen 13, worin die gepunktete Bindung nicht vorliegt und m 1 ist. Aldolkondensation von Verbindungen 12 bzw. 13 mit Formylverbindung 14, in Gegenwart katalytischer Mengen Natriumhydroxid (NaOH), Piperidin, Piperidiniumacetat oder Piperidiniumtosylat, ergibt Verbindungen der Formel IE, worin R⁷ von Wasserstoff verschieden ist, die zu dem Endprodukt IE, worin R⁷ Wasserstoff darstellt, durch Hydrolyse der Estergruppe überführt werden können.
Die Verbindungen der Formel I, worin Y -CHOHCH=CH- darstellt; d.h. Verbindungen der Formel IF, können unter Anwendung von Schema 6 durch Reduktion einer Verbindung der Formel IE mit beispielsweise NaBH₄ oder mit NaBH₄/CeCl₃ hergestellt werden. Schema 6
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind. Verbindungen der Formel IF, worin R⁷ von Wasserstoff verschieden ist, können zu dem Produkt IF, worin R⁷ Wasserstoff darstellt, durch Hydrolyse überführt werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin Y -NR¹⁰CO- darstellt; d.h. Verbindungen der Formel IG, können gemäß Schema 7 hergestellt werden. Verschiedene Verfahren sind für die Überführung von Säure 2 in Amin 15 bekannt. (Hofmann-, Lossen-, Curtius- oder Schmidt-Umlagerung) Schema 7
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind.
Das Amin 15 kann beispielsweise mit einem Terephthalsäurechloridderivat oder einem geeigneten Säurechlorid 16 in Gegenwart von Pyridin oder Triethylamin umgesetzt werden, unter Gewinnung des Amids der Formel IG, worin R⁷ von Wasserstoff verschieden ist. Hydrolyse der Estergruppe ergibt das Produkt der Formel IG, worin R⁷ Wasserstoff darstellt.
Alternativ kann die innere Amidbindung auch durch Reaktion des Amins 15 mit Terephthalsäurehalbester und Dicyclohexylcarbodiimid gebildet werden.
Verbindungen der Formel I, worin Y -OCO- darstellt; d.h. Verbindungen der Formel IH, können gemäß Schema 8 synthetisiert werden.
Verbindung 12 kann gemäß Baeyer-Villiger mit einer Peroxysäure oxidiert werden, unter Gewinnung der Hydroxyverbindung 17. Veresterung wird unter Verwendung von bekannten Verfahren, wie beispielsweise durch Reaktion eines Säurechlorids 16 und einer Base, ausgeführt. Schema 8
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind. Verbindungen der Formel I-2 können gemäß dem in Schema 9 angeführten Verfahren hergestellt werden:
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind.
Der Aldehyd 6 wird mit dem Phosphonat 18 in einer Wittig-Horner-Reaktion in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid (LiHMDS), in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise THF oder dem Ester der Formel I-2, worin R⁷ Alkyl darstellt, umgesetzt. Dieser Ester kann anschließend zu der Verbindung der Formel I-2, worin R⁷ Wasserstoff darstellt, hydrolysiert werden.
Verbindungen der Formel I, worin R⁵ Alkoxy, Alkylthio und Alkyl-NR¹⁰- darstellt und Y von -OCO-, -NHCO-, -OCH₂-, -SCH₂-, -SOCH₂-, -SO₂CH₂- oder -NR¹⁰CH₂- verschieden ist, können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise können sie gemäß dem in Schema 10 angeführten Verfahren hergestellt werden. Schema 10
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind.
Der Ester 1a kann in das Esterenolat 1b in Gegenwart einer starken, nicht-nucleophilen Base, wie Lithiumdiisopropylamid, überführt werden, wobei dieses Enolat dann umgesetzt werden kann mit:

a) MoO₅-Komplex, unter Gewinnung der entsprechenden α-Hydroxyverbindung, die dann mit einem Alkylhalogenid (R⁵X¹) alkyliert werden kann, unter Bildung von Verbindung 19, die dann gemäß einem der vorstehenden Reaktionsschemata in die gewünschte Verbindung der Formel I überführt wird;
b) ein geeignetes Disulfidalkyl-S-S-alkyl, unter Gewinnung des entsprechenden α-Thioesters 20;
c) ein [NH₂ ^⊕]-Synthon (für eine Übersicht von solchen Synthons siehe G. Boche in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Band E21e, Seite 5133 (1995) oder D. Enders et al. in Tetrahedron 1998, 54, 10069).

Verbindungen der Formel IA, worin Y -OCH₂-, -SCH₂-, -SOCH₂-, -SO₂CH₂- oder -NR¹⁰CH₂- darstellt und R⁵ Alkyl, Alkoxyalkyl-, Alkenyl, Alkinyl, Benzyl, Cycloalkyl-alkyl, Phenylalkyl darstellt, können gemäß dem in Schema 11 angeführten Verfahren hergestellt werden: Schema 11:
worin die Symbole wie vorstehend definiert sind.
Die Säure 22, Synthese beschrieben in Beispiel 11, kann in eine Curtius-Reaktion in das entsprechende Keton 23 überführt werden, das mit Lawesson-Reagenz zu dem Thioketon 24 reagieren wird. Addition eines Grignard-Reagenz wird zu Verbindungen 25 bzw. 26 führen. Alkylierung von Verbindungen 15, 25 oder 26 mit Brommethylderivat 27 wird die gewünschten Produkte der Formel IA ergeben, worin Y -NHCH-, -OCH₂- oder -SCH₂- darstellt.
In einem weiteren Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung von RAR-selektivem Agonisten, wobei systemische Verabreichung ein bevorzugter Abgabemodus zum Behandeln von Emphysem und damit verbundenen Luftwegserkrankungen ist. Sie betrifft somit die Verwendung eines RAR-selektiven Agonisten für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Emphysem und damit verbundenen Luftwegserkrankungen.
Eine „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung, die, wenn an einen Säuger zum Behandeln oder Verhindern einer Erkrankung verabreicht, ausreichend ist, um solche Behandlung oder Verhinderung der Erkrankung zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird in Abhängigkeit von der Verbindung, der Erkrankung und ihrer Schwere und dem Alter, Gewicht, usw. des zu behandelnden Säugers variieren.
The RARγ-Agonistenselektivität einer Verbindung kann durch Routine-Ligandenbindungsassays, die dam Fachmann bekannt sind, wie in C. Apfel et al. Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89:7129–7133 (1992); M. Teng et al., J. Med. Chem., 40:2445-2451 (1997) und PCT-Veröffentlichung WO 96/30009 beschrieben, bestimmt werden.
Die Verwendungen von RAR-Agonisten, die hierin offenbart werden, können zum Fördern der Reparatur von geschädigten Alveoli und Septation der neuen Alveoli, insbesondere für die Behandlung von Emphysem, verwendet werden. Die Behandlung mit RAR-Agonisten, insbesondere RARγ-selektiven Agonisten, ist verwendbar, um die Reparatur von alveolarer Matrix und Septation zu fördern. Als solche sind die hierin offenbarten Verfahren zum Behandeln von Erkrankungen, wie Emphysem, verwendbar.
Typischerweise wird die Dosierung zwischen etwa 0,01 und 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, liegen.
Eine besondere Dosierung von RAR-selektiven Agonisten, die zum Behandeln von Lungenemphysem erforderlich ist, wird von der Schwere des Zustands abhängen. Diese Dosierung kann in einer herkömmlichen pharmazeutischen Zusammensetzung durch eine einzige Verabreichung, durch Mehrfachverabreichungen oder über gesteuerte Freisetzung, wie zum Erreichen der wirksamsten Ergebnisse benötigt, freigesetzt werden. Das Dosieren wird so lange, wie es medizinisch angezeigt ist, fortgesetzt, was in Abhängigkeit von der Schwere der Krankheit im Bereich von einigen Wochen bis einigen Monaten sein kann.
Typischerweise wird eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung, wie ein Salz, von dem RAR-Agonisten der Formel I in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel verabreicht. In dem Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung schließen pharmazeutisch verträgliche Salze jedes chemisch geeignete Salz, das auf dem Fachgebiet von Retinoidagonisten als anwendbar für die Verabreichung an humane Patienten bekannt ist, ein. Beispiele für herkömmliche Salze, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, schließen die Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, die Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, und Ammonium- und Alkylammoniumsalze ein.
Repräsentative Abgabevorschriften schließen oral, parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär und intravenös), rektal, buccal (einschließlich sublingual), transdermal, pulmonal und intranasal ein. Ein Verfahren zur pulmonalen Verabreichung beinhaltet Aerosolbildung einer wässrigen Lösung eines RAR-Agonisten. Aerosolförmige Zusammensetzungen können die in Umkehrmicellen oder Liposomen verpackte Verbindung einschließen. Typische pulmonale und Atmungsabgabesysteme werden in US-Patenten Nummern 5 607 915, 5 238 683, 5 292 499 und 5 364 615 beschrieben.
Die RAR-Agonisten können auch systemisch in gleichzeitiger oder aufeinander folgender Kombination mit einem weiteren Wirkstoff verabreicht werden.
RAR-Agonisten werden typischerweise als pharmazeutische Zusammensetzungen in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Träger verabreicht. Wie vorstehend erwähnt, können solche Zusammensetzungen zur parenteralen (subkutanen, intramuskulären oder intravenösen) Verabreichung, insbesondere in Form von flüssigen Lösungen oder Suspensionen; zur oralen oder buccal Verabreichung, insbesondere in Form von Tabletten oder Kapseln; zur intranasalen Verabreichung, insbesondere in Form von Pulvern, Nasentropfen oder Aerosolen; und zur rektalen oder transdermalen Verabreichung, hergestellt werden. Beliebiges herkömmliches Trägermaterial kann angewendet werden. Das Trägermaterial kann jedes organische oder anorganische Trägermaterial, wie Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Polyalkylenglycole, weiße Vaseline und dergleichen, sein.
Flüssige Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können als Exzipienten steriles Wasser oder Salzlösung, Alkylenglycole, wie Propylenglycol, Polyalkylenglycole, wie Polyethylenglycol, Öle von pflanzlichem Ursprung, hydrierte Naphthaline und dergleichen, enthalten. Sie können leicht saure Puffer in pH-Bereichen von etwa 4 bis etwa 6 anwenden. Geeignete Puffer schließen Acetat, Ascorbat und Citrat bei Konzentrationen im Bereich von etwa 5 mM bis etwa 50 mM ein. Zur oralen Verabreichung kann die Formulierung durch die Zugabe von Bilesalzen oder Acylcarnitinen verstärkt werden.
Formulierungen zur nasalen Verabreichung können fest sein und können Exzipienten, beispielsweise Lactose oder Dextran, enthalten, oder können wässrige oder ölige Lösungen zur Verwendung in Form von Nasentropfen oder Dosierspray sein. Bestimmte nasale Formulierungen schließen trockene Pulver für herkömmliche Trockenpulverinhalatoren (DPI's), flüssige Lösungen oder Suspensionen, die zur Zerstäubung geeignet sind, und Treibmittelformulierungen, die zur Verwendung bei Inhalatoren mit abgemessener Dosis (MDI's) geeignet sind, ein. Zur buccalen Verabreichung schließen typische Exzipienten Zucker, Calciumstearat, Magnesiumstearat, vorgelatinisierte Stärke und dergleichen ein.
Wenn zur nasalen Verabreichung formuliert, kann die Absorption über die nasale Schleimhaut durch Tensidsäuren, wie beispielsweise Glycocholsäure, Cholsäure, Taurocholsäure, Ethocholsäure, Desoxycholsäure, Chenodesoxycholsäure, Dehydrocholsäure, Glycodesoxycholsäure, Cyclodextrine und derglei chen, in einer Menge im Bereich zwischen etwa 0,2 und 15 Gewichtsprozent, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und 4 Gewichtsprozent, besonders bevorzugt etwa 2 Gewichtsprozent, verstärkt werden.
Feste Formen zur oralen Verabreichung schließen Tabletten, Hart- und Weichgelatinekapseln, Pillen, Säckchen, Pulver, Granulate und dergleichen ein. Jede Tablette, Pille oder jedes Säckchen kann etwa 1 bis etwa 50 mg, vorzugsweise 5 bis etwa 10 mg, RAR-Agonist enthalten. Bevorzugte feste orale Dosierungsformen schließen Tabletten, zweiteilige Hartschalenkapseln und weiche elastische Gelatine-(SEG)-Kapseln ein. SEG-Kapseln sind von besonderem Interesse, weil sie verschiedene Vorteile gegenüber den anderen zwei Formen bereitstellen (siehe Seager, H., "Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems"; Pharmaceutical Technology, 9, (1985). Einige der Vorteile der Verwendung von SEG-Kapseln sind: a) Dosis-Inhalt-Gleichförmigkeit wird in SEG-Kapseln optimiert, weil der Arzneistoff in einer Flüssigkeit gelöst oder dispergiert ist, die in die Kapseln genau dosiert werden kann; b) Arzneistoffe, formuliert als SEG-Kapseln, zeigen gute Bioverfügbarkeit, weil der Arzneistoff in einer mit Wasser mischbaren oder öligen Flüssigkeit gelöst, solubilisiert oder dispergiert ist, und wenn deshalb in den Körper freigesetzt, die Lösungen sich auflösen oder emulgiert werden, unter Herstellung von Arzneistoffdispersionen von hoher Oberfläche; und c) Abbau von Arzneistoffen, die auf Oxidation während Langzeitlagerung empfindlich sind, wird verhindert, aufgrund der trockenen Schale.
Die Abgabe der erfindungsgemäßen Verbindungen an den Patienten über längere Zeiträume, beispielsweise für Zeiträume von einer Woche oder einem Jahr, kann durch eine einzelne Verabreichung eines gesteuerten Freisetzungssystems, das ausreichend Wirkstoff für den gewünschten Freisetzungszeitraum enthält, gesteuert werden. Verschiedene gesteuerte Freisetzungssysteme, wie monolithische oder Reservoir-Typ-Mikrokapseln, Depotimplantate, osmotische Pumpen, Vesicel, Micellen, Liposomen, transdermale Pflaster, iontophoretische Vorrichtungen und alternativ injizierbare Dosierungsformen, können für diesen Zweck angewendet werden. Die Lokalisation an der Stelle, an der die Freisetzung des Wirkstoffs erwünscht ist, ist ein zusätzliches Merkmal von gesteuerten Freisetzungsvorrichtungen, das sich bei der Behandlung von bestimmten Störungen als vorteilhaft erweisen kann.
Das Nachstehende sind repräsentative pharmazeutische Formulierungen zur Verwendung von RAR-selektiven Agonisten, wie hierin beschrieben, zum Fördern von Elastin-vermittelter Matrixreparatur und alveolarer Septation.
Tablettenformulierung
Die nachstehenden Bestandteile werden innig vermischt und in einzelne eingeteilte Tabletten verpresst.
Kapselformulierung
Die nachstehenden Bestandteile werden innig vermischt und in eine Hartschale-Gelatinekapsel geladen.
Suspensionsformulierung
Die nachstehenden Bestandteile werden unter Bildung einer Suspension zur oralen Verabreichung vermischt.
Injizierbare Formulierung
Die nachstehenden Bestandteile werden unter Bildung einer injizierbaren Formulierung vermischt.
Nasale Formulierung
Die nachstehenden Bestandteile werden vermischt, unter Bildung einer Suspension zur nasalen Verabreichung.
Die nachstehenden Herstellungen und Beispiele werden angegeben, um dem Fachmann die Ausführung der vorliegenden Er findung zu ermöglichen und zu verdeutlichen. Sie sollten nicht als begrenzend für den Umfang der Erfindung aufgefasst werden, sondern nur als erläuternd und repräsentativ dafür.
Beispiel 1
1.1. Herstellung von 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure
13,6 g Diisopropylamin wurden in 200 ml absolutem THF (Tetrahydrofuran) gelöst und tropfenweise bei –10° mit 84 ml Butyllithium (1,6 molar in Hexan) behandelt. Nach 15 Minuten Rühren bei 0°C wurde eine Lösung von 12 g 4,4,7,7-Tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure in 40 ml THF eingetropft. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, erneut auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 26,4 g Pentyljodid in 30 ml THF behandelt. Nach Rühren für 90 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen, mit 3N HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, unter Gewinnung eines schwach gelben, teilweise kristallinen Öls. Flash-Chromatographie (SiO₂, Hexan/Essigsäureethylester=6:1) und Kristallisation aus Pentan ergab 12,9 g 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure als weiße Kristalle, Fp. 57–58°C.
In Analogie zu Beispiel 1.1. wurden unter Verwendung eines entsprechenden Alkyljodids die nachstehenden Verbindungen synthetisiert:

1.2. 2,4,4,7,7-Pentamethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure, Fp. 132–134°C
1.3. 2-Ethyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure, Fp. 108–109°C
1.4. 2-Benzyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure, Fp. 118–120°C
1.5. 2-Propyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure, Fp. 110–112°C
1.6. 2-Butyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure, Fp. 89–90°C
1.7. 2-Isobutyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure, Fp. 87–88°C
1.8. 2-Hexyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure, Fp. 68–69°C
1.9. 2-Phenethyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure, Fp. 121–122°C

Beispiel 2
2.1. Herstellung von 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-allyloxycarbonyl-phenylester
14,5 g 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Eine Lösung von 9,7 g 4-Hydroxybenzoesäurealkylester in 160 ml Methylenchlorid wurde zugegeben, gefolgt von 6 g 4-Dimethylaminopyridin. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt, mit 11,3 g 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid behandelt und 2 Stunden bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der Niederschlag mit Methylenchlorid gewaschen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der teilweise kristalline Rückstand wurde mit 200 ml Hexan für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, erneut filtriert und das Filtrat eingedampft. Das ölige Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO₂, Hexan/Essigsäureethylester 2%) gereinigt und lieferte reinen 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-alkyloxycarbonyl-phenylester als farbloses Öl.
In Analogie zu Beispiel 2.1. wurden durch Verwendung der gemaß Beispiel 1 alkylierten Säuren die nachstehenden Verbindungen synthetisiert:

2.2. 2,4,4,7,7-Pentamethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-allyloxycarbonyl-phenylester, Fp. 82-84°C
2.3. 2-Ethyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-allyloxycarbonyl-phenylester, Fp. 44–46°C
2.4. 2-Benzyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-allyloxycarbonyl-phenylester, Fp. 45–47°C
2.5. 2-Propyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-allyloxycarbonyl-phenylester als ein farbloses Öl.
2.6. 2-Butyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-allyloxycarbonyl-phenylester als ein farbloses Öl.
2.7. 2-Isobutyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-allyloxycarbonyl-phenylester als ein farbloses Öl.
2.8. 2-Hexyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-allyloxycarbonyl-phenylester als ein farbloses Öl.
2.9. 2-Phenethyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-allyloxycarbonyl-phenylester als ein farbloses Öl.

Beispiel 3
3.1. Herstellung von 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester
19,2 g 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-allyloxycarbonyl-phenylester wurden in 460 ml THF gelöst. Der Reaktionskolben wurde evakuiert und zweimal mit Argon ausgespült. 4,6 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium wurden zugegeben, gefolgt von 37 g Morpholin. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 1500 ml Eis/Wasser gegossen, mit 6N HCl an gesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, unter Gewinnung eines gelben Feststoffs. Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO₂, Hexan/Essigsäureethylester=1:3) und Kristallisation aus Essigsäureethylester/Hexan lieferte 12,9 g 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester, Fp. 156–158°C.
In Analogie zu Beispiel 3.1. wurden unter Verwendung der Alkylester von Beispiel 2 die nachstehenden Verbindungen synthetisiert:

3.2. 2,4,4,7,7-Pentamethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester, Fp. 205–206°C
3.3. 2-Ethyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester, Fp. 175-176°C
3.4. 2-Benzyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester, Fp. 183-184°C
3.5. 4,4,7,7-Tetramethyl-2-propyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester, Fp. 156-157°C
3.6. 2-Butyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester, Fp. 172-173°C
3.7. 2-Isobutyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester, Fp. 194-196°C
3.8. 2-Hexyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester, Fp. 149-150°C
3.9. 4,4,7,7-Tetramethyl-2-phenethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester, Fp. 182–183°C.

Beispiel 4
4.1. Herstellung von 4,4,7,7-Tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-allyloxycarbonyl-phenylester
In Analogie zu Beispiel 2.1. durch Verwendung von 4,4,7,7-Tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure als Ausgangsmaterial wurde 4,4,7,7-Tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-alkyloxycarbonyl-phenylester mit einem Schmelzpunkt von 48–50°C synthetisiert.
Beispiel 5
5.1. Herstellung von 4,4,7,7-Tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester
In Analogie zu Beispiel 3 durch Verwendung des Alkylesters von Beispiel 4.1. als Ausgangsmaterial wurde 4,4,7,7-Tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxy-phenylester mit einem Schmelzpunkt von 194–195°C synthetisiert.
Beispiel 6
Herstellung von 6-[(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonyl)-amino]-nicotinsäure
1 g 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0°C mit 1 ml Oxalylchlorid und zwei Tropfen DMF (Dimethylformamid) behandelt. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung eingedampft, der ölige Rückstand für 1 Stunde im Hochvakuum getrocknet, in 25 ml Pyridin gelöst und mit 570 mg 6-Amino-nicotinsäureethylester behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen, mit 2 N HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigsäureethylester=6:1) gereinigt, unter Gewinnung von 0,9 g kristallinem 6-[(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonyl)-amino]-nicotinsäureethylester, Fp. 92–93°C, nach Umkristallisation aus Pentan.
Der Ester wurde in 20 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 1 g KOH (Kaliumhydroxid) in 2 ml Wasser behandelt. Nach 2 Stunden bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen, mit 2 N HCl angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Pentan kristallisiert und ergab 0,6 g 6-[(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonyl)-amino]-nicotinsäure als farblose Kristalle, Fp. 172–174°C.
Beispiel 7
Herstellung von 4-[2-(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)vinyl]-benzoesäure
3,5 g 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure wurden in 35 ml THF gelöst und tropfenweise bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 1,4 ml Boranmethylsulfid in 10 ml THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt, dann tropfenweise mit 13 ml Methanol behandelt und eingedampft. Der gelbe, ölige Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigsäureethylester=5:1) gereinigt, unter Gewinnung von 2,9 g (4,4,7,7-Te tramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-methanol als farbloses Öl.
2 ml Oxalylchlorid wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und tropfenweise bei –70°C mit 2,8 g Dimethylsulfoxid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten auf –35°C erwärmt, erneut auf –60°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2,9 g (4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-methanol in 20 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 15 Minuten Rühren bei –50°C wurden tropfenweise 5 ml Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis/Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der gelbe, ölige Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigsäureethylester=20:1) gereinigt, unter Gewinnung von 2,8 g 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbaldehyd als farbloses Öl.
0,7 g 4-(Diethoxy-phosphorylmethyl)-benzoesäureethylester wurden in 10 ml THF gelöst und bei –20°C mit 2,2 ml einer 1-molaren Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Hexan behandelt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von 0,46 g 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbaldehyd in 5 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf eiskalte, gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel verdampft. Der gelbe, ölige Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/10%iger Essigsäureethylester) gereinigt und ergab 0,73 g (E)-4-[2-(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-vinyl]-benzoesäureethylester als farbloses Öl.
Der Ester (0,7 g) wurde in 10 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 1,8 g KOH in 5 ml Wasser behandelt. Nachdem 4 ml THF zugegeben wurden, wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 40°C umgesetzt, auf Eis/Wasser gegossen, mit 2N HCl ange säuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), das Lösungsmittel verdampft und der kristalline Rückstand aus Pentan umkristallisiert, unter Gewinnung von 0,4 g 4-[2-(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-vinyl]-benzoesäure als farblose Kristalle, Fp. 121–123°C.
Beispiel 8
Herstellung von 4-(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl-ethinyl)benzoesäure
4,9 g Tetrabromkohlenstoff wurden in 75 ml Methylenchlorid gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 7,7 g Triphenylphosphin in 80 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von –20°C versetzt. Die leicht orange Lösung wurde für 15 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit einer Lösung von 2 g 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbaldehyd in 20 ml Methylenchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das gelbe Öl, das nach Trocknen der organischen Phase und Verdampfung des Lösungsmittels erhalten wurde, wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigsäureethylester=20:1) gereinigt, unter Gewinnung von 2-(2,2-Dibrom-vinyl)-4,4,7,7-tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden als ein hellgelbes Öl.
0,6 g von diesem Dibromid wurden in 10 ml THF, gekühlt auf –78°C, gelöst und tropfenweise mit 1,8 ml einer 1,6-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan behandelt. Nach Rühren für 1 Stunde bei –78°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Hexan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel eingedampft, unter Gewinnung von 0,4 g 2-Ethinyl-4,4,7,7-tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden als gelbliches Öl.
Ein Reaktionskolben wurde nacheinander mit 456 mg Methyl-4-jod-benzoat, 10 ml DM F, 1 ml Triethylamin, 48 mg Bis-(triphenylphosphin)palladium(II)dichlorid und 26 mg Kupfer(I)-jodid gefüllt. Der Kolben wurde zweimal evakuiert und erneut mit Argon gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise mit einer Lösung von 380 mg des vorstehend erwähnten Acetylenderivats in 5 ml DMF behandelt. Nach Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf eine Eis/gesättigte wässrige NH₄Cl-Lösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, das Lösungsmittel wurde verdampft und der rohe Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigsäureethylester 5%) gereinigt, unter Gewinnung von 0,4 g 4-(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl-ethinyl)-benzoesäuremethylester als ein farbloses Öl.
0,4 g von diesem Methylester wurden in 10 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 0, 55 g KOH in 2 ml Wasser behandelt. Nach 2 Stunden bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen, mit 2N HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel verdampft. Der kristalline Rückstand wurde aus Pentan umkristallisiert, unter Gewinnung von 240 mg 4-(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-ethinyl)-benzoesäure als weiße Kristalle, Fp. 140–141°C.
Beispiel 9
Herstellung von (2E,4E,6E)-3-Methyl-7-(4,4,7,7-tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-hepta-2,4,6-triensäure
680 mg 6-(Diethoxyphosphoryl)-3-methyl-hexa-2,4-diensäureethylester wurden in 10 ml THF gelöst und tropfenweise mit 2,25 ml einer 1-molaren Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Hexan bei –78°C behandelt. Nach 10 Minuten Rühren wurde eine Lösung von 500 mg 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbaldehyd in 5 ml THF tropfenweise bei –78°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf –40°C erwärmt und bei dieser Temperatur für 3 Stunden gehalten. Das kalte Reaktionsgemisch wurde in Eis/Wasser gegossen, mit 1 N HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohöl wurde durch Mitteldruckchromatographie (Kieselgel, Hexan/tert-Butylmethylether 1%) gereinigt, unter Gewinnung von 250 mg reinem (2Z,4E,6E)-3-Methyl-7-(4,4,7,7-tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-hepta-2,4,6-triensäureethylester und 400 mg (2E,4E,6E)-3-Methyl-7-(4,4,7,7-tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-hepta-2,4,6-triensäureethylester als farblose Öle.
Die zwei Ester wurden getrennt unter Verwendung von Ethanol/Wasser/Kaliumhydroxid in Analogie zu dem in Beispiel 8 angegebenen Verfahren hydrolysiert. Nach Umkristallisation aus Pentan/Essigsäureethylester wurde reine (2Z,4E,6E)-3-Me-thyl-7-(4,4,7,7-tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-hepta-2,4,6-triensäure, Fp. 141–142°C, und (2E,4E,6E)-3-Methyl-7-(4,4,7,7-tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-hepta-2,4,6-triensäure, Fp. 125–126°C, als farblose Kristalle erhalten.
Beispiel 10
Herstellung von 4-(4,4,7,7-Tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-ylcarbonylamino)-benzoesäure
500 mg 4,4,7,7-Tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure wurden in 17 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0°C nacheinander mit 413 mg 4-Amino-benzoesäureethylester, gelöst in 2 ml CH₂Cl₂, 27 mg 4-Dimethylamino-pyridin und 515 mg 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis/Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der halb-kristalline Rückstand wurde mit Ether verdünnt, filtriert, das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Mitteldruckchromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigsäureethylester=4:1) weiter gereinigt, unter Gewinnung, nach Kristallisation aus Essigsäureethylester, von 370 mg 4-(4,4,7,7-Tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-ylcarbonylamino)-benzoesäureethylester als weiße Kristalle, Fp. 154–155°C.
320 mg dieses Esters wurden unter Verwendung von Ethanol/Wasser/THF/KOH, in Analogie zu dem in Beispiel 8 angegebe nen Verfahren, hydrolysiert und ergaben nach Kristallisation aus Essigsäureethylester reine 4-(4,4,7,7-Tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-ylcarbonylamino)-benzoesäure als weiße Kristalle, Fp. 261–262°C.
Beispiel 11
Herstellung von 4-[(4,4,7,7-Tetramethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-inden-2-carbonyl)-amino)-benzoesäure
Eine Lösung von 2,5 g 4,4,7,7-Tetramethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-inden-2-carbonsäureethylester in 10 ml THF wurde langsam bei –78°C zu 1,2 Äquivalenten Lithiumdiisopropylamid in THF (hergestellt auf dem gewöhnlichen Weg aus Diisopropylamin und n-Butyllithium) gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei –78°C wurden 1,8 g Hexamethylphosphoramid zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe einer Lösung von 3 g Phenylselenylbromid in 10 ml THF. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde auf 0°C erwärmt und dann nacheinander mit 6,5 ml Wasser, 1,3 ml Essigsäure und 6 g 30%igem Wasserstoffperoxid behandelt. Nach 0,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf eine kalte, gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen, mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Das Rohprodukt wurde durch eine Kieselgellage (Hexan/Ether 5%) filtriert und weiter gereinigt mit Mitteldruckchromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigsäureethylester 3%), unter Gewinnung nach Umkristallisation aus Hexan von 1,8 g 4,4,7,7-Tetramethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-inden-2-carbonsäureethylester als weiße Kristalle, Fp. 75–76°C.
1,7 g dieses Esters wurden unter Verwendung von Ethanol/THF/KOH/Wasser, in Analogie zu dem in Beispiel 8 angegebe nen Verfahren, hydrolysiert, und ergaben nach Umkristallisation aus Hexan 1,2 g 4,4,7,7-Tetramethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-inden-2-carbonsäure als weiße Kristalle, Fp. 179–180°C.
1,1 g dieser Säure wurden in 30 ml Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit 1 g 4-Amino-benzoesäureethylester, gelöst in 30 ml Methylenchlorid, 60 mg 4-Dimethylamino-pyridin und 1,1 g 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, bei 0°C gelöst. Nach 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eis/gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der orange, halb-kristalline Rückstand, der sich nach Trocknen (Na₂SO₄) und Verdampfung des organischen Lösungsmittels ergab, wurde mit Ether verdünnt, filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Mitteldruckchromatographie (Kieselgel, Hexan/Essigsäureethylester=3:2) gereinigt, unter Gewinnung nach Kristallisation aus Hexan/Essigsäureethylester von 1,3 g 4-[4,4,7,7-Tetramethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-inden-2-carbonyl)-amino]-benzoesäureethylester als beige Kristalle, Fp. 212–213°C.
Dieser Ester wurde unter Verwendung von 10 Äquivalenten KOH in Ethanol/Wasser/THF bei Raumtemperatur, in Analogie zu dem in Beispiel 8 angegebenen Verfahren, hydrolysiert, und ergab nach Kristallisation aus Essigsäureethylester 4-[4,4,7,7-Tetramethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-inden-2-carbonyl)-amino]-benzoesäureethylester als weiße Kristalle, Fp. 272–274°C.
Beispiel 12
Wirkungen von RAR-selektiven Retinoiden auf die Reparatur von Alveoli in Elastase-induziertem Emphysem
RAR-selektive Agonisten wurden auf ihre Wirkungen auf die alveolare Reparatur im Rattenmodell von Elastase-induziertem Emphysem bei Ratten (D. Massaro et al. Nature Medicine (1997, 3, 675) bewertet. Die Tiere wurden in Behandlungsgruppen von ungefähr acht geteilt. Lungenentzündung und alveolare Schädigung wurde bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten durch eine einzige Instillation von pankreatischer Elastase (Schwein-abgeleitet, Calbiochem) 2 U/g Körpermasse induziert. Drei Wochen nach Schädigung wurden all-trans-Retinsäure oder RAR-Agonist in Dimethylsulfoxid (20 mg/ml) gelöst und bei –20°C gelagert. Frische Arbeitslösungen wurden täglich frisch durch Verdünnung in PBS zu einer Endkonzentration von 2 mg/ml hergestellt. Die Tiere wurden täglich einmal mit dem Retinoid durch intraperitoneale Injektion, oder oral, beginnend mit 21 Tagen nach Schädigung, dosiert. Kontrollgruppen wurden Elastase exponiert und 21 Tage später mit Träger (DMSO/PBS) für 14 Tage behandelt. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der letzten Dosis durch Exsanguination unter tiefer Anästhesie geopfert.
Die Lungen wurden mit 10%igem neutralem, gepuffertem Formalin durch intratracheale Instillation bei einer konstanten Geschwindigkeit (1 ml/g Körpermasse/min) entfaltet. Die Lunge wurde exzisiert und für 24 Stunden vor dem Verarbeiten in Fixativ getaucht. Standardverfahren wurden zum Herstellen von 5 μm Paraffinabschnitten angewendet. Die Abschnitte wurden mit Hämatoxylin und Eosin (H%E) angefärbt. Computerisierte morphometrische Analyse wurde ausgeführt, um die mittlere alveolare Größe und alveolare Zahl (Tabelle 1) zu bestimmen. Tabelle 1
i.p. intraperitoneal
p.o. per os

Claims

RAR-selektive Retinoidagonisten der Formel I
worin die Punktlinie entweder vorliegt und eine Doppelbindung bildet oder nicht vorliegt; R¹, R², R³, R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₁₀)-Alkyl darstellen; X für n = 1, 2 oder 3 R⁸R⁹C< darstellt; oder X für n = 1 Sauerstoff darstellt; R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₁₀)-Alkyl darstellen; R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₁-C₁₀)-Alkoxy- (C₁-C₁₀)-alkyl-, (C₁-C₁₀)-Alkylthio, (C₁-C₁₀)-Alkyl-NR¹⁰-, (c₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkenyloxy, (C₂-C₈)-Alkinyl, Benzyl, (C₂-C₁₀)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₀)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₁₀)-alkyl darstellt, R¹⁰ Wasserstoff oder (C₁-C₁₀)-Alkyl darstellt; m 0 ist, wenn die Punktlinie vorliegt; und m 1 ist, wenn die Punktlinie nicht vorliegt; und A einen Rest der Formel

darstellt; worin Ar Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring darstellt, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthält; R⁶ Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Hydroxy darstellt; R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₁₀)-Alkyl darstellt; und Y -COO-, -OCO-, -CONR¹⁰-, -NR¹⁰CO-, -CH=CH-, -C≡C-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH₂O-, -CH₂S-, -CH₂SO-, -CH₂SO₂-, -CH₂NR¹⁰-, -OCH₂-, -SCH₂-, -SOCH₂-, -SO₂CH₂- oder -NR¹⁰CH₂- darstellt, mit der Maßgabe, dass, wenn Y -OCO-, -NR¹⁰CO-, -OCH₂-, -SCH₂-, -SOCH₂-, -SO₂CH₂- oder -NR¹⁰CH₂- darstellt, R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl-, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, Benzyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₀)-alkyl oder Phenyl-(C₁-C₁₀)-alkyl darstellt;

und die pharmazeutisch wirksamen Salze von Carbonsäuren der Formel I.
Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
worin die Punktlinie vorliegt und eine Doppelbindung bildet oder nicht vorliegt; R¹, R², R³, R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₁₀)-Alkyl darstellen; X für n = 1, 2 oder 3 R⁸R⁹C< darstellt; oder X für n = 1 Sauerstoff darstellt; R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkenyloxy, (C₂-C₈)-Alkinyl, Benzyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₀)-alkyl oder Phenyl-(C₁-C₁₀)-alkyl darstellt, m 0 ist, wenn die Punktlinie vorliegt; oder m 1 ist, wenn die Punktlinie nicht vorliegt; Ar Phenyl oder Heteroarylring darstellt; R⁶ Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Hydroxy darstellt; R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₁₀)-Alkyl darstellt; R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₁₀)-Alkyl darstellen; und Y -COO-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, -CH=CH-, -C≡C-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH₂O-, -CH₂S- oder -CH₂NH- darstellt, mit der Maßgabe, dass, wenn Y -OCO- oder -NHCO- darstellt, R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkinyl, Benzyl, (C₃-C₇)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₀)-alkyl oder Phenyl-(C₁-C₁₀)-alkyl darstellt;

und pharmazeutisch wirksame Salze von Carbonsäuren der Formel I-1.
Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel
worin R¹-R⁷, X, n, m und Ar wie in Anspruch 2 definiert sind und X² Sauerstoff oder -NH- darstellt.
Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 3, worin X² Sauerstoff darstellt und n 2 ist: 4,4,7,7-Tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxyphenylester; 2,4,4,7,7-Pentamethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxyphenylester; 2-Ethyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxyphenylester; 4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxyphenylester; 2-Benzyl-4,4,7,7-tetramethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonsäure-4-carboxyphenylester.
Verbindung der Formel IA nach Anspruch 3, worin Ar Pyridin darstellt: 6-[(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-carbonyl)-amino]-nicotinsäure.
Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel
worin R¹-R⁷, X, n, m und Ar wie in Anspruch 2 definiert sind.
Verbindung der Formel IB nach Anspruch 6, nämlich 4-[2-(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-vinyl]-benzoesäure.
Verbindungen nach Anspruch 2 der Formel
worin R¹-R⁷, X, n, m und Ar wie in Anspruch 2 definiert sind.
Verbindung der Formel IC nach Anspruch 8, nämlich 4-(4,4,7,7-Tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-ylethinyl)-benzoesäure.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin A eine Gruppe b) der Formel
darstellt, worin die Punktlinie vorliegt und eine Doppelbindung bildet oder nicht vorliegt; R¹, R², R³, R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₁₀)-Alkyl darstellen; X für n = 1, 2 oder 3 R⁸R⁹C< darstellt; oder X für n = 1 Sauerstoff darstellt; R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₁₀)-Alkyl darstellen; R⁵ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₂-C₈)-Alkenyl, (C₂-C₈)-Alkenyloxy, (C₂-C₈)-Alkinyl, Benzyl, (C₃-C₇)-Cycloal

kyl-(C₁-C₁₀)-alkyl, Phenyl-(C₁-C₁₀)-alkyl darstellt; m 0 ist, wenn die Punktlinie vorliegt; oder m 1 ist, wenn die Punktlinie nicht vorliegt; und R⁷ Wasserstoff oder (C₁-C₁₀)-Alkyl darstellt;

und die pharmazeutisch wirksamen Salze von Carbonsäuren der Formel I-2.
Verbindung nach Anspruch 10: 3-Methyl-7-(4,4,7,7-tetramethyl-2-pentyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-inden-2-yl)-hepta-2,4,6-triensäure.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 11, worin das pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindungen der Formel I, worin R⁷ Wasserstoff darstellt, ein Salz darstellt, das aus einer pharmazeutisch verträglichen Base, wie Alkali- oder Ammonium- oder substituierten Ammoniumsalzen, gebildet wird.
Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–12 und pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.
Arzneimittel nach Anspruch 13 zur Behandlung von Emphysem und damit verbundenen pulmonalen Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-12 zur Herstellung eines Arzneimittels, das bei der Behandlung von Emphysem und damit verbundenen pulmonalen Erkrankungen nützlich ist.