ES2228587T3 - Retinoides para el tratamiento de enfisema. - Google Patents
Retinoides para el tratamiento de enfisema.Info
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Abstract
Agonistas retinoides selectivos RAR de la **fórmula** donde el enlace de línea de puntos está presente y forma un enlace doble o bien está ausente; R1, R2, R3, R4 son, de manera independiente las unas de las otras, hidrógeno o alquilo C1-C10; X es R8R9C < para n = 1, 2 ó 3; o X es oxígeno para n = 1; R8 y R9 son, de manera independiente las unas de las otras, hidrógeno o alquilo C1-C10; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, alcoxi C1- C10-alquilo C1-C10, alquiltio C1-C10, alquilo C1-C10- NR10, alquenilo C2-C8, alqueniloxi C2-C8, alquinilo C2- C8, bencilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C10, fenil- alquilo C1-C10, R10 es hidrógeno o alquilo C1-C10; m es 0 cuando se encuentra presente el enlace de línea de puntos; y m es 1 cuando se encuentra ausente el enlace de línea de puntos; y A es un residuo de la fórmula: o de la fórmula donde Ar es fenilo o un anillo heteroarílico; R6 es hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-C10 o hidroxi; R7 es hidrógeno o alquilo C1-C10; e Y -COO-, -OCO-, -CONR10-,-NR10CO-, -CH=CH-, -C=C- , -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2SO- , -CH2SO2-, -CH2NR10-, -OCH2-, -SCH2-, -SOCH2-, SO2CH2- o -NR10CH2-, siempre que, cuando Y es -OCO-, -NR10CO- -OCH2-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2- o -NR10CH2-, R5 es hidrógeno, alquilo C1-C10, alcoxi C1- C10-alquilo C1-C10, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, bencilo, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C10 o fenil- alquilo C1-C10; y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos.
Description
Retinoides para el tratamiento de enfisema.
Esta invención se refiere nuevos agonistas
retinoides selectivos RAR, al uso de tales agonistas receptores de
ácido retinoico, y en particular a los agonistas selectivos 3
receptores de ácido retinoico (RAR\gamma), para el tratamiento del
enfisema.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD)
es una importante causa de morbidez y muerte, clasificada como
tercera y cuarta entre las principales causas de muerte en la Unión
Europea y en América del Norte, respectivamente. La COPD se
caracteriza por un reducido caudal de expiración máximo, que no
cambia durante un lapso de varios meses y que persiste durante 2 o
más años consecutivos. Los pacientes que padecen la forma más severa
de COPD generalmente experimentan un grado importante de enfisema.
Se define anatómicamente el enfisema como un agrandamiento del
espacio aéreo permanente distal con respecto a los bronquíolos
terminales. Se caracteriza por una pérdida gradual de la contracción
pulmonar, la destrucción alveolar, una reducción en el área de la
superficie alveolar y el intercambio de gas, lo que lleva a una FEV1
reducida. Estas dos particularidades, una obstrucción del
intercambio de gases y la reducción del caudal de expiración, son
anomalías fisiológicas características que sufren los pacientes con
enfisema. El principal síntoma que se observa en los pacientes con
enfisema grave es la falta de aliento al realizar una mínima
actividad física.
La causa más común de enfisema es el hábito de
fumar. Aunque también pueden contribuir a esta enfermedad otras
potenciales toxinas del medio ambiente. Estos diversos agentes
perjudiciales activan procesos destructivos en el pulmón, incluso la
liberación de proteasas activas y oxidantes de radicales libres en
exceso de los mecanismos de protección. El desequilibrio en los
niveles de proteasa/anti-proteasa produce la
destrucción de la matriz de elastina, la pérdida del retroceso
elástico, el daño de los tejidos y una continua caída de la función
pulmonar. La eliminación de los agentes perjudiciales (es decir,
dejar de fumar) desacelera la velocidad en que se produce el daño,
pero sin embargo, las estructuras alveolares dañadas no se vuelven a
recuperar y tampoco se vuelve a recuperar la función pulmonar.
El ácido retinoico es un modulador
multi-funcional del comportamiento celular que tiene
el potencial para modificar tanto el metabolismo de la matriz
extracelular como también la diferenciación epitelial normal. En el
pulmón, se ha demostrado que el ácido modula diversos aspectos de la
diferenciación pulmonar al interactuar con receptores de ácido
retinoico específicos (RAR) que se expresan
selectiva-mente temporal y espacialmente. Se ha
asociado la activación coordinada de RAR\beta y RAR\gamma con la
ramificación pulmonar y la alveolización/septación. Durante la
septación alveolar, los gránulos que almacenan ácido retinoico
aumentan en la mesénquima fibroblástica que rodea las paredes
alveolares y la expresión de RAR\gamma en los picos pulmonares. El
agotamiento de estos depósitos de éster de retinilo equivale al
depósito de una nueva matriz de elastina y la septación. Como apoyo
de este concepto, (Massaro y sus colaboradores, Am. J. Physiol.,
1996, 270, L305-L310) se demostró que la
adminis-tración postnatal de ácido retinoico aumenta
la cantidad de alveolos en ratas. Asimismo, se hizo mención a la
capacidad de la dexametasona para prevenir la expresión de ARNm CRBP
y RAR\beta y la subsiguiente septación alveolar en los pulmones en
desarrollo de las ratas con ácido all-trans
retinoico.
Estudios recientes demostraron que el ácido
all-trans retinoico puede inducir la formación de
nuevos alveolos y el retorno del retroceso elástico a un nivel casi
normal en modelos animales de enfisema (D. Massaro y sus
colaborado-res, Nature Medicine, 1997, 3, 675). Sin
embargo, el mecanismo por el cual esto tiene lugar sigue siendo poco
claro.
Los retinoides son una clase de compuestos
relacionados estructuralmente con la vitamina A, y comprenden
compuestos naturales y sintéticos. Se ha descubierto que varias
series de retinoides resultan clínicamente útiles en el tratamiento
de enfermedades dermatológicas y oncológicas. El ácido retinoico y
los otros análogos del mismo que se producen naturalmente (ácido
9-cis retinoico, ácido all-trans
3,4-didehidro retinoico, ácido 4-oxo
retinoico y retinol) son compuestos reguladores pleiotrópicos que
modulan la estructura y la función de una gran variedad de células
inflamatorias, inmunes y estructurales. Ellos son importantes
reguladores de la proliferación, la diferenciación y la morfogénesis
de las células epiteliales en los pulmones. Los retinoides tienen
efectos biológicos en una serie de receptores nucleares de hormonas
que son factores de transcripción que pueden inducirse por ligados
y, que pertenecen a la superfamilia de los receptores de
esteroide/tiroide. Los receptores de retinoides se dividen en dos
familias, los receptores de ácido retinoico (RARs) y los receptores
de retinoide X (RXRs), y cada uno de estos grupos consisten en tres
subtipos diferentes (\alpha, \beta y \gamma). Cada subtipo de
la familia genética RAR codifica una cantidad variable de isoformas
que surgen de la división diferencial de dos transcripciones de ARN
primarias. El ácido all-trans retinoico es la
hormona fisiológica para los receptores de ácido retinoico y se liga
con una afinidad casi igual a la totalidad de los tres subtipos RAR,
pero no se liga con los receptores RXR, para los que el ácido
9-cis retinoico es el ligando natural.
En muchos tejidos no pulmonares, los retinoides
tienen efectos antiinflamatorios, modifican la progresión de la
diferenciación de las células epiteliales e inhiben la producción de
la matriz celular de estroma. Estas propiedades han llevado al
desarrollo de productos terapéuticos de retinoide tópicos y
sistémicos para los trastornos dermatológicos tales como la
psoriasis, el acné y las heridas cutáneas hipertróficas. Entre otras
aplicaciones, se incluyen el control de la leucemia promielocítica
aguda, el carcinoma adeno-celular y de células
escamosas y la fibrosis hepática. Una de las limitaciones en el uso
terapéutico de los retinoides fuera del espectro del cáncer surgió
de la toxicidad relativa observada con los retinoides que se
producen naturalmente, el ácido all-trans retinoico
y el ácido 9-cis retinoico. Estos ligandos naturales
no son selectivos y, en consecuencia, tienen efectos pleiotrópicos
en todo el cuerpo que, con frecuencia, son tóxicos. Recientemente,
se han descrito varios retinoides que interactúan en forma selectiva
o específica con los receptores de RAR o RXR o con subtipos
específicos (\alpha, \beta y \gamma) dentro de una clase.
De esta manera, los retinoides de acuerdo con la
invención pueden utilizarse, además, para la terapia y la profilaxis
de los trastornos dermatológicos que están acompañados por lesiones
epiteliales, por ejemplo el acné y la psoriasis, la piel
foto-dañada y envejecida, así como también para la
promoción de la curación de heridas, por ejemplo las heridas de
incisión tales como las heridas quirúrgicas, las heridas que causan
las quemaduras y otras heridas causadas por un trauma cutáneo; y
para la terapia y la profilaxis de las lesiones epiteliales malignas
y pre-malignas, los tumores y los cambios
pre-cancerosos de la membrana mucosa en la boca, la
lengua, la laringe, el esófago, la vejiga, el cuello y el colon.
En un aspecto, la presente invención proporciona
nuevos agonistas retinoides selectivos RAR de la fórmula I
donde:
el enlace de línea de puntos está presente y
forma un enlace doble o bien está ausente;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
son, de manera independiente las unas de las otras, hidrógeno o
alquilo;
- X
- es R^{8}R^{9}C < para n = 1, 2 ó 3; o
- X
- es oxígeno para n = 1;
R^{8} y R^{9} son, de manera
independiente las unas de las otras, hidrógeno o
alquilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxi-alquilo, alquiltio, alquilo-NR^{10}, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo, fenil-alquilo,
- R^{10}
- es hidrógeno o alquilo;
- m
- es 0 cuando se encuentra presente el enlace de línea de puntos; y
- m
- es 1 cuando se encuentra ausente el enlace de línea de puntos; y
- A
- es un residuo de la fórmula:
o de la
fórmula:
donde
- Ar
- es fenilo o un anillo heteroarílico;
- R^{6}
- es hidrógeno, halógeno, alcoxi o hidroxi;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo; e
- Y
- -COO-, -OCO-, -CONR^{10}-, -NR^{10}CO-, -CH=CH-, -C=C-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}S-, -CH_{2}SO-, -CH_{2}SO_{2}-, -CH_{2}NR^{10}-, -OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -SOCH_{2}-, SO_{2}CH_{2}- o -NR^{10}CH_{2}-, siempre que, cuando Y es -OCO-, -NR^{10}CO-, -OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -SOCH_{2}-, -SO_{2}CH_{2}- o -NR^{10}CH_{2}-, R^{5} es hidrógeno, alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo o fenil-alquilo; y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula I.
El término "alquilo", tal como se utiliza en
la presente, hace referencia a residuos alquilo de cadena lineal o
ramificada que contienen de 1 a 10 y, preferentemente, de 1 a 7
átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, isobutilo, pentilo,
amilo y 3-pentilo, hexilo, heptilo y otros
similares; la cadena alquilo puede estar sustituida por amino,
hidroxi o halógeno. Tales grupos son, por ejemplo, hidroximetilo,
2-hidroxietilo,
3-hidroxi-propilo,
4-hidroxibutilo, aminometilo,
2-aminoetilo y otros similares.
Tal como se utiliza en la presente, el término
"alcoxi" se refiere a un grupo hidrocarbonoxi de cadena lineal
o ramificada, donde la parte "alquilo" es un grupo alquilo tal
como se lo describiera antes. Entre sus ejemplos se incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi y otros similares.
Tal como se utiliza en la presente, el término
"alcoxi-alquilo" se refiere a un residuo
dialquiléter como metoxi-metilo, metoxietilo,
metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, metoxietoximetilo y otros
similares.
Tal como se utiliza en la presente, el término
"alquiltio" se refiere a un grupo hidrocarbontio de cadena
lineal o ramificada donde la parte "alquilo" es un grupo
alquilo tal como se definiera antes. Entre sus ejemplos se incluyen
metilito, etiltio, propiltio y otros similares.
Tal como se utiliza en la presente, el término
"alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena
lineal o ramificada que posee de 2 a 8 átomos de carbono y,
preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono, y que tiene al menos un
enlace olefínico doble, por ejemplo, alilo, vinilo, etc.
Tal como se utiliza en la presente, el término
"alqueniloxi" se refiere a un grupo hidrocarbonoxi de cadena
lineal o ramificada, donde la parte "alquenilo" es un grupo
alquenilo tal como se definiera antes. Entre sus ejemplos se
incluyen aliloxi, 3-buteniloxi y otros
similares.
Tal como se utiliza en la presente, el término
"alquinilo" hace referencia a un radical hidrocarburo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y,
preferentemente, de 2 a 4 átomos de carbono, y que posee al menos un
enlace triple.
El término
"cicloalquil-alquilo", tal como se utiliza en
la presente, hace referencia a grupos alquilo, tal como se definiera
precedentemente, que portan un grupo ciclo-alquilo
con entre 3 y 7 átomos de carbono como, por ejemplo,
ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo y otros similares.
Tal como se utiliza en la presente, el término
"fenil-alquilo" hace referencia a un grupo
alquilo, tal como se definiera antes, que posee un grupo fenilo
unido al átomo C terminal, por ejemplo bencilo, fenetilo,
fenilpropilo y otros similares, y el grupo fenilo puede estar
insustituido o sustituido por alquilo o alcoxi.
El término "anillo heteroarílico", tal como
se utiliza en la presente hace referencia a un anillo heteroarilo de
5 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo que se
selecciona entre oxígeno, azufre y nitrógeno como, por ejemplo, a
piridinilo, furanilo o tiofenilo.
Los compuestos de la fórmula I, donde R^{7} es
hidrógeno, forman sales con bases farmacéuticamente aceptables tales
como sales álcali, por ejemplo sales de Na y K, y sales de amonio o
amonio sustituido tales como las sales de trimetilamonio, las cuales
se encuentran comprendidas dentro del alcance de la presente
invención.
Los compuestos que se prefieren de la fórmula I
son los compuestos de la fórmula:
donde:
se encuentra presente el enlace de puntos y forma
un enlace doble, o bien está ausente;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
son, de manera independiente unas de otras, hidrógeno o
alquilo;
- X
- es R^{8}R^{9}C< para n = 1, 2 ó 3; o
- X
- es oxígeno para n = 1;
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo o fenilalquilo;
- m
- es 0 cuando se encuentra presente el enlace de líneas de puntos; o
- m
- es 1 cuando se encuentra ausente el enlace de líneas de puntos;
- Ar
- es fenilo o un anillo heteroarílico;
- R^{6}
- es hidrógeno, halógeno, alcoxi o hidroxi;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo;
R^{8} y R^{9} son, de manera
independiente unas de otras, hidrógeno o alquilo;
e
- Y
- -COO-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, -CH=CH-, -C=C-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}S- o -CH_{2}NH-; siempre que, cuando Y es -OCO- o -NHCO-, R^{5} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo o fenilalquilo;
y las sales farmacéuticamente
activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula
I-1.
En especial, se prefieren los compuestos de las
fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
donde, los símbolos son tal como se
definieran antes, X^{2} es oxígeno o -NH- y Z es oxígeno, azufre o
-NH-;
y las sales farmacéuticamente de los ácidos
carboxílicos de las fórmulas IA-IH.
El enlace doble en los compuestos de las fórmulas
ID, IE y IF puede formar una mezcla E/Z o tener una configuración E
o Z, preferentemente con la configuración E.
Los compuestos que se prefieren son aquellos en
los que X es R^{8}R^{9}C< y n es un entero que es 1 ó 2.
Los compuestos que se prefieren especialmente son
los de la fórmula IA donde X^{2} es oxígeno y n es 2, por
ejemplo:
A) ácido
4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster
B) ácido
2,4,4,7,7-pentametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-fenil-éster
C) ácido
2-etil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster
D) ácido
4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster
E) ácido
2-bencil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster
ácido
2-propil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster
ácido
2-butil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster
ácido
2-hexil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster
ácido
2-fenetil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster.
Otros compuestos que se prefieren son los
compuestos de la fórmula IA, donde Ar es piridina, es decir, ácido
6-[(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carbonil)-amino]-nicotínico
Otros compuestos que se prefieren son los
compuestos de la fórmula IA donde n es 1 y X es
R^{8}R^{9}C<:
Ácido
4,4,6,6-tetrametil-2-pentil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-pentaleno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster;
y los compuestos en los que n es 1 y X es
oxígeno,
ácido
1,1,3,3-tetrametil-5-pentil-3,4,5,6-tetrahidro-1H-ciclopenta[c]furan-5-carboxílico
4-carboxi-feniléster.
Otro grupo de compuestos que se prefieren son los
compuestos
a) de la fórmula IB
ácido
4-[2-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-il)-vinil]-benzoico;
b) de la fórmula
IC
ácido
4-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-iletinul)-benzoico
c) de la fórmula ID, donde Z es
oxígeno
ácido
4-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-inden-2-ilmetoxi)-benzoico;
de la fórmula ID, donde Z es azufre:
ácido
4-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-inden-2-ilmetilsulfanil)-benzoico;
y
de la fórmula ID, donde Z es -NH-:
ácido
4-[-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-inden-2-ilmetil)-amino]-benzoico;
d) de la fórmula IE
ácido
4-[3-oxo-3-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,
6,7-hexahidro-1H-indeno-2-il)-propenil]-benzoico;
y
e) de la fórmula IF
ácido
4-[3-hidroxi-3-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,
4,5,6,7-hexahidro-1H-inden-2-il)-propenil]-benzoico.
Otros compuestos de la fórmula I que se prefieren
son los compuestos de la fórmula
donde
se encuentra presente el enlace de línea de
puntos y forma un enlace doble o bien se encuentra ausente;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
son, de manera independiente unas de otras, hidrógeno o
alquilo;
- X
- es R^{8}R^{9}C< para n = 1, 2 ó 3; o
- X
- es oxígeno para n = 1;
R^{8} y R^{9} son, de manera
independiente unas de otras, hidrógeno o
alquilo;
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquenilo, alqueniloxi, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo, fenil-alquilo;
- m
- es 0 cuando está presente el enlace de línea de puntos;
o
- m
- es 1 cuando está ausente el enlace de línea de puntos;
y
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo;
y las sales farmacéuticamente
activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula
I-2.
Los compuestos de la fórmula I-2
que se prefieren especialmente son:
ácido
(2E,4E,6E)-3-metil-7-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-inden-2-il)-hepta-2,4,6-trienoico;
ácido
(2Z,4E,6E)-3-metil-7-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-inden-2-il)-hepta-2,4,6-trienoico.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
prepararse de una manera conocida en el arte. En particular, los
compuestos de la fórmula IA, donde X^{2} es oxígeno o -NH- pueden
prepararse, por ejemplo, siguiendo el
\hbox{Esquema
1:}
Esquema
1
donde X, n, m y Ar son tal como se
definieran antes,
y
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo, alcoxi-alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo, cicloalquil-alquilo, fenil-alquilo;
- X^{1}
- es un halógeno y, preferentemente, bromo o yodo;
- X^{2}
- es -OH o NH_{2};
- X^{2}
- es oxígeno o -NH-; y
- R^{10}
- es R^{7} o un grupo de protección de ácido carboxílico y, preferentemente, un grupo alílico;
LDA es diisopropilamida de litio;
y
DCC/DMAP es
diciclohexilcarbodiimida/dimetilamino
piridina.
El ácido 1, en el que la línea de puntos se
encuentra ausente y, de este modo, m es 1, puede alquilarse con un
alquil-halogenuro adecuado y, preferentemente, con
un alquilbromuro o un alquilyoduro o con un alquil sulfonato, por
ejemplo tosilato o mesilato, usando una base fuerte, por ejemplo
diisopropilamida de litio o terc-butilato de
potasio, para proporcionar el ácido 2 alquilado, que se condensa con
un éster de ácido hidroxi- o aminoaril-carboxílico
para obtener el compuesto 4. En la alternativa, se omite el paso de
alquilación para los compuestos de la fórmula IA, donde se encuentra
presente el enlace de líneas de puntos y, de esta manera, m es 0.
Como agente de condensación, se puede emplear
diciclohexilcarbodiimida/4-dimetilaminopiridina.
Como una alternativa, se puede trans-formar el ácido
2 (o 1, respectivamente) en el cloruro ácido (cloruro de tionilo,
cloruro de oxalilo) y, posteriormente se lo puede hacer reaccionar
con los compuestos 3, en presencia de una base (piridina,
trietilamina). R^{10} en el compuesto 3 puede ser R^{7} cuando
X^{2'} es NH_{2} o bien debe ser un grupo de protección de ácido
carboxílico como alilo-, 2-trimetilsililetil-,
terc.-butilo- o
4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo-
o bencilo, cuando X^{2'} es -OH. El grupo de protección de ácido
carboxílico puede eliminarse en el último paso sin la fragmentación
del enlace de amida o éster interno con agentes tales como
Pd(O)/morfolina o Pd(O)BU_{3}SnH para el
grupo alilo, BU_{4}NF para el grupo
2-trimetil-sililetilo, ácido fórmico
para el grupo terc.-butilo o Pd(O) para el grupo
4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo
o la hidrogenación catalítica para el grupo bencilo.
El ácido 1, en el que se encuentra ausente la
línea de puntos y, en consecuencia, m es 1, que se utiliza como
material inicial, puede prepararse en analogía con los ejemplos que
se proporcionan en la EP 116.277 y la EP 115.274. El ácido 1, en el
que se encuentra presente la línea de puntos y forma un enlace
doble, se prepara de acuerdo con lo que se presenta en el Esquema 1a
que se incluye más adelante. A partir del éster de la fórmula 1a, se
lo transforma en el compuesto insaturado correspondiente 1b,
conforme se presenta en el Esquema 1a:
Esquema
1a
donde los símbolos son tal como se
los definiera precedentemente, R^{7'}es alquilo, LDA es
diisopropilamida de litio y pH es
fenilo.
Los compuestos de la fórmula I, donde Y es
-CH=CH-, es decir, los compuestos de la fórmula 1B pueden prepararse
de acuerdo con el Esquema 2:
\newpage
Esquema
2
donde los símbolos son tal como se
definieran precedentemente y Et significa
etilo.
El ácido 2 puede reducirse en el alcohol 5 (por
ejemplo con LiAlH_{4}, o un complejo de borano), oxidado en el
aldehído 6 mediante una oxidación de Swern o
Dess-Martín o con cloro-cromato de
piridinio y, posteriormente puede ser condensado en una reacción de
Witting-Hornes con un fosfonato 7 adecuado
utilizando una base fuerte como NaH o
litio-bis-(trimetilsilil)-amida
(LiHMDS) para obtener los compuestos olefínicos de la fórmula IB
donde R^{7} es diferente de hidrógeno y puede hidrolizarse, si así
se lo desea, en un compuesto de la fórmula IB, donde R^{7} es
hidrógeno. El enlace doble puede estar en una mezcla E/Z o,
preferentemente, en la configuración E.
Los compuestos de la fórmula I, donde Y es un
grupo acetilénico (-C=C-), a saber, los compuestos de la fórmula IC,
pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 3:
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
donde los símbolos son tal como se
definieran precedentemente y, X^{3} es halógeno y,
preferentemente, bromo o
yodo.
El aldehído 6 puede transformarse en el derivado
acetilénico 9 siguiendo el método de Corey y Fuchs mediante la
reacción con P(C_{6}H_{5})_{3}/CBr_{4} y,
posteriormente con butil-litio. Después de ello, se
acopla el producto litiado con un éster aromático sustituido con
bromo o yodo 8 en una reacción Pd(O) catalizada para obtener
un compuesto de la fórmula IC, donde R^{7} es diferente de
hidrógeno y, el cual puede hidrolizarse en el producto en el que
R^{7} es hidrógeno, si así se lo desea.
Los compuestos de la fórmula I donde Y es
-CH_{2}O-, -CH_{2}S- o -CH_{2}NR^{10}-, es decir, los
compuestos de la fórmula ID, donde Z es -O-, -S- o -NH-, pueden
sintetizarse siguiendo el Esquema 4 mediante el uso de un alcohol 5
como el material inicial.
Esquema
4
donde los símbolos son tal como se
definieran precedentemente y, X^{2''} es -OH, -SH o
-NH_{2}.
El grupo hidroxi del alcohol 5 puede
transformarse en el derivado halogenado con PX_{3}^{3} o
CX_{3}^{4}/(C_{6}H_{5})^{3}P, donde X^{3} es un
halogenuro y, preferentemente, un cloruro o bromuro, o en un
sulfonato usando cloruro de mesilo o cloruro de tosilo, a lo que le
sigue la reacción con el compuesto 11 para obtener el producto de la
fórmula UD, que puede hidrolizarse en el producto de la fórmula ID,
donde R^{7} es hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula ID, donde Z es
azufre, pueden oxidarse formando el sulfóxido o la sulfona con
peróxidos. Un método alternativo para la síntesis de los compuestos
de la fórmula ID donde Z es oxígeno o azufre es de acuerdo con el de
Mitsunobu, mediante la reacción del alcohol 5 con el compuesto 11,
donde X^{2''} es OH o SH.
Los compuestos de la fórmula I, donde Y es
-COCH=CH-, es decir, los compuestos de la fórmula IE, pueden
sintetizarse de acuerdo con el Esquema 5.
\newpage
Esquema
5
donde los símbolos son tal como se
definieran
precedentemente.
La cetona 12 puede alquilarse a la mayor posición
sustituida utilizando hidruro de sodio (NaH), hidruro de potasio
(KH) o terc.-butilato de potasio como una base para obtener los
compuestos 13, en los cuales se encuentra ausente el enlace de línea
de puntos y, además, en los cuales m es 1. La condensación de aldol
de los compuestos 12 ó 13, respectivamente, con el compuesto de
formilo 14 en presencia de cantidades catalíticas de hidróxido de
sodio (NaOH), piperidina, acetato de piperidinio o tosilato de
piperidinio, permite obtener los compuestos de la fórmula IE, donde
R^{7} es diferente de hidrógeno, los cuales pueden transformarse
en el producto final IE, donde R^{7} es hidrógeno, mediante la
hidrólisis del grupo éster.
El compuesto de la fórmula I, en el que
Y es -CHOHCH=CH-, es decir, los compuestos de la fórmula IF, pueden
prepararse de acuerdo con el Esquema 6 mediante la reducción de un
compuesto de la fórmula IE con, por ejemplo, NaBH_{4} o con
NaBH_{4}/CeCl_{3}.
Esquema
6
donde los símbolos son tal como se
definieran
precedentemente.
Los compuestos de la fórmula IF en los que
R^{7} es diferente de hidrógeno pueden transformarse en el
producto IF donde R^{7} es hidrógeno mediante la hidrólisis.
Los compuestos de la fórmula I, donde Y es
-NR^{10}CO-, es decir, los compuestos de la fórmula IG, pueden
prepararse siguiendo el Esquema 7. Se conocen diversos métodos para
la transformación del ácido 2 en la amina 15
(re-disposición de Hofmann, Lossen, Curtius o
Schmidt).
\newpage
Esquema
7
donde los símbolos son tal como se
definieran
precedentemente.
Por ejemplo, se puede hacer reaccionar la amina
15 con un derivado de cloruro de ácido tereftálico o con un cloruro
ácido adecuado 16 en presencia de piridina o trietil amina para
obtener la amida de la fórmula IG, donde R^{7} es diferente de
hidrógeno. La hidrólisis del grupo éster permite obtener el producto
de la formula IG donde R^{7} es hidrógeno.
En la alternativa, el enlace de amida interno
también puede formarse mediante la reacción de la amina 15 con medio
éster de ácido tereftálico y diciclohexilcarbodiimida.
Los compuestos de la fórmula I, donde Y es -OCO-,
es decir, los compuestos de la fórmula IH, pueden sintetizarse
siguiendo el Esquema 8.
El compuesto 12 puede oxidarse de acuerdo con lo
establecido por Baeyer-Villiger utilizando un
peroxiácido para obtener el compuesto hidroxi 17. La esterificación
se lleva a cabo utilizando métodos conocidos como, por ejemplo,
mediante la reacción de un cloruro ácido 16 y una base.
Esquema
8
donde los símbolos son tal como se
definieran
precedentemente.
Los compuestos de la fórmula I-2
pueden prepararse de acuerdo con el método que se presenta en el
Esquema 9:
Esquema
9
donde los símbolos son tal como se
definieran
precedentemente.
Se hace reaccionar al aldehído 6 con el fosfonato
18 en una reacción de Wittig-Horner en presencia de
una base fuerte como, por ejemplo, hidruro de sodio o
litio-bis(trimetilsilil)-amida
(LiHMDS) en un solvente inerte, por ejemplo THF, para formar el
éster de la fórmula I-2, donde R^{7} es alquilo.
Posteriormente, se puede hidrolizar este éster para formar el
compuesto de la fórmula I-2, donde R^{7} es
hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula I, donde R^{5} es
alcoxi, alquiltio y alquil-NR^{10}-, e Y es
diferente de -OCO-, -NHCO-, -OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -SOCH_{2}-,
-SO^{2}CH_{2}- o -NR^{10}CH_{2}- pueden prepararse siguiendo
métodos conocidos y, por ejemplo, se los puede preparar siguiendo
los métodos que se presentan en el Esquema 10.
Esquema
10
donde los símbolos son tal como se
definieran
precedentemente.
El éster 1a puede transformarse en el enolato de
éster 1b en presencia de una base fuerte, no nucleofílica, por
ejemplo diisopropilamida de litio, y posteriormente se puede hacer
reaccionar este enolato con:
- a) MoO_{5}-complejo para obtener el compuesto K-hidroxi correspondiente que puede luego alquilarse con un alquilhalogenuro (R^{5}X^{1}) para formar el compuesto 19 al que posteriormente se lo transforma de acuerdo con uno de los esquemas de reacción precedentes para formar el compuesto deseado de la fórmula I;
- b) Un disulfuro alquil-S-S-alquilo adecuado para obtener un K-tioéster 20 correspondiente;
- c) Un [NH_{2}\oplus]-sintón (si desea una revisión de tales sintones, véase G. Boche en Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. E21e, página 5133 (1995) o D. Enders y sus colaboradores en Tetrahedron 1998, 54, 10069).
Los compuestos de la fórmula IA, en los que Y es
-OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -SOCH_{2}-, -SO_{2}CH_{2}- o
-NR^{10}CH_{2}- y R^{5} es alquilo,
alcoxi-alquilo, alquenilo, alquinilo, bencilo,
cicloalquil-alquilo, fenil-alquilo,
pueden prepararse de acuerdo con el método que se presenta en el
Esquema 11:
Esquema
11
donde los símbolos son tal como se
definieran
precedentemente.
El ácido 22, cuya síntesis se describe en el
ejemplo 11, puede transformarse mediante una reacción de Curtius en
la cetona correspondiente 23 a la que se hará reaccionar con un
reactivo de Lawesson para formar la tiocetona 24. El agregado de un
reactivo de Grignard permitirá obtener los compuestos 25 y 26,
respectivamente. La alquilación de los compuestos 15, 25 ó 26 con el
derivado de bromometilo 27 permitirá obtener los productos deseados
de la fórmula IA, donde Y es -NHCH-, -OCH_{2}- o -SCH_{2}-.
En otro aspecto, esta invención se refiere al uso
de un agonista selectivo RAR donde la administración sistémica es un
modo de administración que se prefiere para el tratamiento del
enfisema y las enfermedades pulmonares asociadas. Se refiere por
tanto al empleo de un agonista selectivo RAR, para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de enfisema y enfermedades
pulmonares asociadas.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva"
significa la cantidad de un compuesto que, cuando se lo administra a
un mamífero para el tratamiento o la prevención de una enfermedad,
resulta suficiente para efectuar dicho tratamiento o prevención de
la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará
de acuerdo con el compuesto, la enfermedad y su gravedad así como
también de acuerdo con la edad, el peso, etc., del mamífero a
tratar.
La selectividad del agonista RAR\gamma de un
compuesto puede determinarse mediante ensayos de unión de ligandos
de rutina que resultan conocidos para todas aquellas personas
calificadas en la técnica, tales como los que se describen en C.
Apfel y sus colaboradores, Proc. Nat. Sci. Acad. (EE.UU.), 89:
7129-7133 (1992); M. Teng y sus colaboradores, J.
Med. Chem., 40: 2445-2451 (1997); y en la
Publicación PCT WO 96/30009.
Los usos de los agonistas RAR que se divulgan en
la presente pueden ser utilizados para promover la reparación de los
alveolos dañados y la septación de nuevos alveolos, en particular
para el tratamiento del enfisema. El tratamiento con agonistas RAR
y, en particular con agonistas selectivos RAR\gamma, resulta útil
para promover la reparación de la matriz alveolar y la septación.
Como tal, los métodos que se divulgan en la presente son útiles para
el tratamiento de enfermedades tales como el enfisema.
Por lo general, la dosificación variará entre
0,01 y 1,0 mg/kg de peso corporal aproximadamente por día y,
preferentemente, entre 0,05 y 0,5 mg/kg de peso corporal
aproximadamente por día.
En particular, la dosificación de un agonista
selectivo RAR necesaria para tratar el enfisema de pulmón dependerá
de la gravedad del cuadro. Esta dosificación podrá administrarse en
una composición farmacéutica convencional mediante una única
administración, mediante múltiples aplicaciones o bien mediante una
liberación controlada, según fuese necesario para alcanzar los
resultados más efectivos.
La dosificación proseguirá durante tanto tiempo
como se indique clínicamente y que, de acuerdo con la gravedad de la
enfermedad, podrá oscilar entre unas pocas semanas y hasta varios
meses.
Por lo general, se administra una composición
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal, del agonista RAR
de la fórmula I en un vehículo o diluyente farmacéticamente
aceptable. Dentro del contexto de la presente invención, las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen cualquier sal químicamente
adecuada conocida en la técnica de los agonistas retinoides,
conforme fuese aplicable para su administración o pacientes humanos.
Entre los ejemplos de sales convencionales conocidas en la técnica
se incluyen las sales de metal alcalino tales como sales de sodio y
potasio, las sales de metal alcalino terradas tales como las sales
de calcio y magnesio y las sales de amonio y alquilamonio.
Los regímenes de administración representativos
incluyen la administración por vía oral, parenteral (inclusive
subcutánea, intramuscular e intravenosa), rectal, bucal (que incluye
la sublingual), transdérmica, pulmonar e intranasal. Un método de
administración pulmonar comprende la aerosolización de una solución
acuosa de un agonista RAR. Las composiciones aerosolizadas pueden
incluir el compuesto envasado en micelas o liposomas inversos. Los
sistemas de administración pulmonar y respiratoria típicos aparecen
descritos en las Patentes de los EE.UU. Nº 5.607.915, 5.238.683,
5.292.499 y 5.364.615.
Los agonistas RAR también incluyen la
administración sistémica en una combinación simultánea o secuencial
con otro ingrediente activo.
Por lo general, los agonistas RAR se
administrarán en la forma de composiciones farmacéuticas en mezcla
con un vehículo farmacéuticamente aceptable, no tóxico. Conforme se
mencionará precedentemente, tales composiciones pueden prepararse
para su administración parenteral (subcutánea, intramuscular o
intravenosa), en particular en la forma de soluciones líquidas o
suspensiones; para la administración oral o bucal, en particular en
la forma de tabletas o cápsulas, para la administración intranasal,
en particular en la forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; y
para la administración rectal o transdérmica. Se puede emplear
cualquier material vehículo convencional. El material vehículo puede
ser cualquier vehículo orgánico o inorgánico, por ejemplo agua,
gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio,
talco, polialquilenglicoles, gelatina de petróleo y otros
similares.
Las formulaciones líquidas para la administración
parenteral pueden contener como excipientes agua o solución salina
estéril, alquilenglicoles tales como propilenglicol,
polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen
vegetal, naftalenos hidrogenados y otros similares. Se pueden
emplear diversas soluciones "tampones" levemente ácidas en
rangos de pH comprendidos entre 4 y 6 aproximadamente.
Los tampones adecuados incluyen acetato,
ascorbato y citrato en concentraciones que oscilan entre 5 mM y 50
mM aproximadamente. Para la administración oral, la formulación
puede optimizarse mediante el agregado de sales biliares o
acilcarnitinas.
Las formulaciones para la administración nasal
pueden ser sólidas y pueden contener excipientes, por ejemplo
lactosa o dextrano, o bien pueden ser soluciones acuosas o aceitosas
para su uso en la forma de gotas nasales o sprays medidos. Las
formulaciones nasales en particular incluyen polvos secos adecuados
para los inhaladores de polvo seco convencionales (DPI), soluciones
líquidas o suspensiones adecuadas para la nebulización y
formulaciones propelentes adecuadas para su uso en inhaladores con
medición de dosis (MDI). Para la administración bucal, los
excipientes típicos incluyen azúcares, estearato de calcio,
estearato de magnesio, almidón pre-gelatinizado y
otros similares.
Cuando se los formula para la administración
nasal, la absorción por la membrana mucosa nasal puede mejorarse con
ácidos tensioactivos como, por ejemplo, ácido glicocólico, ácido
cólico, ácido taurocólico, ácido etocólico, ácido deoxicólico, ácido
cenodeoxicólico, ácido dehidrocólico, ácido glicodeoxicólico,
ciclodextrinas y otros similares en una cantidad comprendida entre
un 0,2 y un 15 por ciento en peso aproximadamente y,
preferentemente, entre un 0,5 y un 4 por ciento en peso
aproximadamente y, más preferentemente, de un 2 por ciento en peso
aproximada-
mente.
mente.
Las formas sólidas para la administración oral
incluyen tabletas, cápsulas de gelatina dura y blanda, píldoras y
sachets) polvos, gránulos y otros similares. Cada tableta, píldora o
sachet pueden contener entre 1 y 50 mg
aproximada-mente y, preferentemente, entre 5 y 10 mg
aproximadamente de agonistas RAR. Entre las formas de dosificación
sólidas para vía oral que se prefieren se incluyen tabletas,
cápsulas de cáscara dura en dos piezas y cápsulas de gelatina
elástica blandas (SEG). Las cápsulas SEG resultan de particular
interés debido a que proporcionan ventajas diferenciadas con
respecto a las otras dos formas (véase Seager, H., "Soft gelatin
capsules: a solution to many tableting problems"; Pharmaceutical
Technology, 9, (1985). Algunas de las ventajas que conlleva el uso
de las cápsulas de SEG son: a) se optimiza la uniformidad
dosis-contenido en las cápsulas de SEG porque el
fármaco se disuelve o dispersa en un líquido que puede dosificarse
dentro de las cápsulas en forma precisa; b) los fármacos formulados
como cápsulas de SEG presentan una buena biodisponibilidad porque el
fármaco se disuelve, se solubiliza o se dispersa en un líquido
acuoso miscible o en un líquido aceitoso y, por lo tanto, cuando se
lo libera en el cuerpo, las soluciones se disuelven o se emulsionan
con el objeto de producir dispersiones del fármaco con una gran área
de superficie y c) se evita la degradación de los fármacos que son
sensibles a la oxidación durante el almacenamiento de largo plazo
debido a la cáscara seca.
La administración de los compuestos de la
presente invención a una persona durante períodos de tiempo
prolongados, por ejemplo, durante tiempos que van desde una semana a
un año, se puede llevar a cabo en una única administración de un
sistema de liberación controlada que contiene el suficiente
ingrediente activo para el período de liberación controlada. Se
pueden utilizar varios sistemas de liberación controlada tales como
microcápsulas del tipo monolíticas o reservorio, implantes de
depósito, bombas osmóticas, vesículas, micelas, liposomas, parques
transdérmicos, dispositivos iontoforéticos y formas de dosificación
inyectables alternativas con este fin. La localización en el sitio
en el que se desea dicha administración del ingrediente activo es
una características adicional de algunos de los dispositivos de
liberación controlada, que pueden resultar beneficiosos en el
tratamiento de ciertos trastor-
nos.
nos.
Las que se incluyen a continuación son
formulaciones farmacéuticas representativas para el uso de agonistas
RAR selectivos tal como se describe en la presente, cuya finalidad
es la de promover la reparación de la matriz mediada por elastina y
la septación alveolar.
Se mezclaron muy bien los ingredientes que se
detallan a continuación y se los comprimió en forma de tabletas
únicas con entalla.
| Cantidad por ingrediente | Tableta, mg |
| Agonista RAR | 10 |
| Almidón de maíz | 50 |
| Croscarmelosa sólida | 50 |
| Lactosa | 120 |
| Estearato de magnesio | 5 |
Se mezclaron bien los ingredientes que se
detallan a continuación y se los cargó dentro de una cápsula de
gelatina de cáscara dura.
| Ingrediente | Cantidad por cápsula, mg |
| Agonista RAR | 5 |
| Lactosa, secada por pulverización | 148 |
| Estearato de magnesio | 2 |
\newpage
Se mezclaron los ingredientes que se incluyen a
continuación para formar una suspensión para la administración por
vía oral.
| Ingrediente | Cantidad |
| Agonista RAR | 1,0 g |
| Ácido fumárico | 0,5 g |
| Cloruro de sodio | 2,0 g |
| Metilparabén | 0,15 g |
| Propilparabén | 0,05 g |
| Azúcar granulada | 25,5 g |
| Sorbitol (solución al 70%) | 12,85 g |
| Veegum K (Vanderbilt Co.) | 1,0 g |
| Saborizantes | 0,035 ml |
| Colorantes | 0,5 mg |
| Agua destilada | q.s. hasta 100 ml |
Se mezclaron los ingredientes que se incluyen a
continuación con el objeto de formar una formulación inyectable.
| Ingrediente | Cantidad |
| Agonista RAR | 0,2 g |
| Solución tampones de acetato de sodio 0,4 M | 50 |
| HCl (1N) o NaOH (1N) | 50 |
| Agua (destilada, estéril) | q.s. hasta 20 ml |
Se mezclaron los ingredientes que se incluyen a
continuación para formar una suspensión para la administración
nasal.
| Ingrediente | Cantidad |
| Agonista RAR | 20 mg/ml |
| Ácido cítrico | 0,2 mg/ml |
| Citrato de sodio | 2,6 mg/ml |
| Cloruro de benzalconio | 0,2 mg/ml |
| Sorbitol | 35 mg/ml |
| Taurocolato o glicocolato de sodio | 10 mg/ml |
Las preparaciones y los ejemplos que se brindan a
continuación se proporcionan para permitir que todas aquellas
personas calificadas en la técnica entiendan más claramente y puedan
poner en práctica la presente invención. No se los deberá considerar
como que limitan el alcance de la invención, sino como meramente
ilustrativos y representativos de la misma.
Se disolvieron 13,6 g de diisopropilamina en 200
ml de THF (tetrahidrofurano) abs. y se la trató en forma de gotas a
-10ºC con 84 ml de butil litio (1,6 molar en hexano). Después de 15
minutos de agitación a 0ºC, se vertió una solución de 12 g de ácido
4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico
en 40 ml de THF. Se agitó la mezcla de reacción durante una hora a
temperatura ambiente, se la enfrió nuevamente a 0ºC y se la trató en
forma de gotas con una solución de 26,4 g de yoduro de pentilo en 30
ml de THF. Después de la agitación durante 90 minutos a temperatura
ambiente, se vertió la mezcla de reacción sobre hielo/agua, se la
hizo ácida con HCl 3N y se la extractó con etil acetato. Se lavó la
fase orgánica con agua, se la secó en Na_{2}SO_{4} y se la
evaporó para obtener un aceite amarillo pálido, parcialmente
cristalino. La cromatografía flash (SiO_{2}, hexano/etil acetato =
6:1) y la cristalización a partir de pentano permitió obtener 12,9 g
de ácido
4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico
en la forma de cristales blancos, p.f. 57-58ºC.
De manera análoga a la del Ejemplo 1.1,
utilizando un yoduro alquilo correspondiente, se sintetizaron los
siguientes compuestos:
1.2. ácido
2,4,4,7,7-pentametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
p.f. 132-134ºC.
1.3. ácido
2-etil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
p.f. 108-109ºC.
1.4. ácido
2-bencil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
p.f. 118-120ºC.
1.5. ácido
2-propil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
p.f. 110-112ºC.
1.6. ácido
2-butil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
p.f. 89-90ºC.
1.7. ácido
2-isobutil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
p.f. 87-88ºC.
1.8. ácido
2-hexil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
p.f. 68-69ºC.
1.9. ácido
2-fenetil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
p.f. 121-122ºC.
Se disolvieron 14,5 g de ácido
4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico
en 200 ml de cloruro de metileno. Se agregó una solución de 9,7 g de
alquiléster de ácido 4-hidroxibenzoico en 160 ml de
cloruro de metileno, a lo que le siguieron 6 g de
4-dimetil-aminopiridina. Se enfrió
la mezcla de reacción a 0ºC, se la trató con 11,3 g de
1,3-diciclohexilcarbodiimida y se la agitó durante 2
horas a 0ºC y luego 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró la
mezcla de reacción, se lavó el precipitado con cloruro de metileno,
se lavó la fase orgánica con agua, se la secó en Na_{2}SO_{4} y
se la evaporó. Se agitó el residuo parcialmente cristalino con 200
ml de hexano durante 1 hora a temperatura ambiente, se lo volvió a
filtrar y se evaporó el filtrado. Se purificó el producto aceitoso
mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, hexano/etilacetato,
2%) y se obtuvo ácido
4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
4-alquiloxicarbonil-fenil éster puro
en la forma de un aceite incoloro.
De una manera análoga a la que se presenta en el
Ejemplo 2.1 y, utilizando de manera acorde los ácidos alquilados del
Ejemplo 1, se sintetizaron los compuestos que se detallan a
continuación:
2.2. ácido
2,4,4,7,7-pentametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-feniléster,
p.f. 82-84ºC.
2.3. ácido
2-etil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-fenil
éster, p.f. 44-46ºC.
2.4. ácido
2-bencil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-fenil
és-ter, p.f. 45-47ºC.
2.5. ácido
2-propil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-fenil
éster en la forma de un aceite incoloro.
2.6. ácido
2-butil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-fenil
éster en la forma de un aceite incoloro.
2.7. ácido
2-isobutil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-fenil
éster en la forma de un aceite incoloro.
2.8. ácido
2-hexil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-fenil
éster en la forma de un aceite incoloro.
2.9. ácido
2-fenetil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-aliloxicarbonil-fenil
éster en la forma de un aceite incoloro.
Se disolvieron 19,2 g de ácido
4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
4-aliloxicarbonil-feniléster en 460
ml de THF. Se evacuó el frasco de reacción y se lo ventiló dos veces
con argón. Se introdujeron 4,6 g de tetrakis (trifenilfosfamina)
paladio, a lo que le siguieron 37 g de morfolina. Se agitó la mezcla
de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente, se la vertió en
1.500 ml de hielo/agua, se la acidificó con HCl 6N y se la extractó
con etil acetato. Se lavó la fase orgánica con agua, se la secó en
Na_{2}SO_{4} y, posteriormente se la evaporó para obtener un
sólido amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, hexano/etil acetato = 1:3) y la cristalización a partir
de etil acetato/hexano permitieron obtener 12,9 g de ácido
4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
4-carboxifeniléster, p.f.
156-158ºC.
De una manera análoga a la del Ejemplo 3.1,
utilizando los alquilésteres del Ejemplo 2, se sintetizaron los
compuestos que se incluyen a continuación:
3.2. ácido
2,4,4,7,7-pentametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
4-carboxi-feniléster, p.f.
205-
206ºC.
206ºC.
3.3. ácido
2-etil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
4-carboxi-feniléster, p.f.
175-176ºC.
3.4. ácido
2-bencil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
4-carboxi-feniléster, p.f.
183-184ºC.
183-184ºC.
3.5. ácido
4,4,7,7-tetrametil-2-propil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
4-carboxi-feniléster, p.f.
156-157ºC.
156-157ºC.
3.6. ácido
2-butil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
4-carboxi-feniléster, p.f.
172-173ºC.
3.7. ácido
2-isobutil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
4-carboxi-feniléster, p.f.
194-196ºC.
3.8. ácido
2-hexil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
4-carboxifeniléster, p.f.
149-150ºC.
3.9. ácido
4,4,7,7-tetrametil-2-fenil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
4-carboxifeniléster, p.f.
182-183ºC.
De manera análoga a la del Ejemplo 2.1,
utilizando el ácido
4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico
como el material inicial, se sintetizó ácido
4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
4-alquiloxicarbonil-feniléster con
un punto de fusión comprendido entre los 48 y 50ºC.
De una manera análoga a la del Ejemplo 3,
utilizando el alquiléster del Ejemplo 4.1 como el material inicial,
se sintetizó ácido
4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
4-carboxi-feniléster con un punto de
fusión comprendido entre 194 y 195ºC.
Se disolvió 1 g de ácido
4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico
en 20 ml de cloruro de metileno y se lo trató a 0ºC con 1 ml de
cloruro de oxalilo y dos gotas de DMF (dimetilformamida). Después de
4 horas de agitación a temperatura ambiente, se evaporó la solución,
se secó el residuo aceitoso durante 1 hora a alto vacío, se lo
disolvió en 25 ml de piridina y se lo trató con 570 mg de ácido
6-amino-nicotínico, etiléster.
Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, se
vertió la mezcla de reacción sobre hielo/agua, se la acidificó con
HCl 2N y se la extractó con etilacetato. Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}). Se evaporó el solvente y se purificó el residuo
mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano/etilacetato =
6:1) para obtener 0,9 g de ácido
6-[(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico)-amino]-nicotínico,
etiléster, cristalino, p.f. 92-93ºC, después de la
recristalización a partir de pentano.
Se disolvió el éster en 20 ml de etanol y se lo
trató con una solución de 1 g de KOH (hidróxido de potasio) en 2 ml
de agua. Después de 2 horas a 40ºC, se vertió la mezcla de reacción
en hielo/agua, se la acidificó con HCl 2N y se la extractó con
etilacetato. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó el solvente. El residuo se cristalizó a partir de etil
acetato/pentano y, permitió obtener 0,6 g de ácido
6-[(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carbonil)-amino]-nicotínico
en la forma de cristales incoloros, p.f.
172-174ºC.
Se disolvieron 3,5 g de ácido
4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico
en 35 ml de THF y se lo trató en forma de gotas a temperatura
ambiente con una solución de 1,4 ml de metilsulfuro de borano en 10
ml de THF. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas,
posteriormente se la trató en forma de gotas con 13 ml de metanol y
luego se la evaporó. Se purificó el residuo aceitoso amarillo con
cromatografía flash (gel de sílice, hexano/etilacetato = 5:1) para
obtener 2,9 g de
(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-inden-2-il)-metanol
en la forma de un aceite incoloro.
Se disolvieron 2 ml de cloruro de oxalilo en 100
ml de cloruro de metileno y se lo trató a -70ºC en forma de gotas
con 2,8 g de dimetilsulfóxido. Se templó la mezcla de reacción
durante 5 minutos a -35ºC, se la volvió a enfriar a -60ºC y se la
trató en la forma de gotas con una solución de 2,9 g de
(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-inden-2-il)-metanol
en 20 ml de cloruro de metileno. Después de 15 minutos se agitación
a -50ºC, se introdujeron 5 ml de trietilamina en forma de gotas. Se
agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas,
posteriormente se la vertió en hielo/agua, se la extractó con
cloruro de metileno, se la secó (Na_{2}SO_{4}) y
posterior-mente se evaporó el solvente. Se purificó
el residuo aceitoso color amarillo mediante cromatografía flash (gel
de sílice, hexano/etilacetato = 20:1) para obtener 2,8 g de
4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carbaldehído
en la forma de un aceite incoloro.
Se disolvieron 0,7 g de ácido
4-(dietoxi-fosforil-metil)-benzoico,
etiléster, en 10 ml de THF y se trató a -20ºC con 2,2 ml de una
solución 1 molar de bis (trimetilsilil)amida de litio en
hexano. Después de 15 minutos, se introdujo una solución de 0,46 g
de
4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-car-baldehído
en 5 ml de THF. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a
temperatura ambiente, se la vertió en una solución de cloruro de
amonio acuosa, saturada con la temperatura del hielo, se la extractó
con etilacetato, luego se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporó el solvente. Se purificó el residuo aceitoso color
amarillo mediante cromatografía flash (gel de sílice,
hexano/etilacetato, 10%) y se obtuvieron 0,73 g de ácido
(E)-4-[2-(4,4,7,7-tetra-metil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-il)-vinil]-benzoico,
etil éster, en la forma de un aceite incoloro.
Se disolvió el éster (0,7 g) en 10 ml de etanol y
se lo trato con una solución de 1,8 g de KOH en 5 ml de agua.
Después de haber introducido 4 ml de THF, se hizo reaccionar la
mezcla de reacción durante 3 horas a 40ºC, se la vertió en
hielo/agua, se la acidificó con HCl 2N y se la extractó con
etilacetato. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}). Se evaporó
el solvente y se re-cristalizó el residuo cristalino
a partir de pentano para obtener 0,4 g de ácido
4-[2-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-il)-vinil]-benzoico
en la forma de cristales incoloros, p.f.
121-123ºC.
Se disolvieron 4,9 g de tetrabromuro de carbono
en 75 ml de cloruro de metileno y se lo trató en forma de gotas con
una solución de 7,7 g de trifenilfosfamina en 80 ml de cloruro de
metileno a una temperatura de -20ºC. Se agitó la solución con un
color apenas naranja a 0ºC durante 15 minutos, posteriormente se la
trató con una solución de 2 g de
4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carbaldehído
en 20 ml de cloruro de metileno. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se la vertió en
hielo/agua y se la diluyó en solución de bicarbonato de sodio acuosa
y, después de ello, se la extractó con cloruro de metileno. Se
purificó aún más el aceite amarillo que se recibió después del
secado de la fase orgánica y la evaporación del solvente mediante
cromatografía flash (gel de sílice, hexano/etilacetato = 20:1) para
obtener
2-(2,2-dibromo-vinil)-4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno
en la forma de un aceite levemente amarillo.
Se disolvieron 0,6 g de este dibromuro en 10 ml
de THF, se lo enfrió a -78ºC y se trató en forma de gotas con 1,8 ml
de una solución 1,6 molar de butil-litio en hexano.
Después de la agitación a -78ºC durante 1 hora y a temperatura
ambiente durante 1 hora, se vertió la mezcla de reacción en
hielo/solución de cloruro amónico saturada, acuosa y se la extractó
con hexano. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó
el solvente para obtener 0,4 g de
2-etinil-4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno
en la forma de un aceite amarillento.
Se llenó en forma secuencial un recipiente de
reacción con 456 mg de
metil-4-yodo-benzoato,
10 ml de DMF, 1 ml de trietilamina, 48 mg de dicloruro de
bis(trifenil-fosfamina)paladio (II) y
26 mg de yoduro cuproso. Se evacuó dos veces el recipiente y se lo
volvió a llenar con argón. Se trató la mezcla de reacción en la
forma de gotas con una solución de 380 mg del derivado de acetileno
que se citará precedentemente en 5 ml de DMF. Después de la
agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, se vertió la
mezcla de reacción en hielo/solución de NH_{4}Cl saturada, acuosa
luego se la extractó con éter. Se seco la fase orgánica, se evaporó
el solvente y posteriormente se purificó el residuo crudo mediante
cromatografía flash (gel de sílice, hexano/ etilacetato, 5%) para
obtener 0,4 g de ácido
4-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-inden-2-il-etinil)-benzoico,
metil éster, en la forma de un aceite incoloro.
Se disolvieron 0,4 g de este metiléster en 10 ml
de etanol y se lo trató con una solución de 0,55 g de KOH en 2 ml de
agua. Después de 2 horas a 40ºC, se vertió la mezcla de reacción en
hielo/agua, se acidificó con HCl 2N y se la extractó con éter. Se
secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y luego se evaporó el
solvente. Se volvió a cristalizar el residuo cristalino a partir de
pentano para obtener 240 mg de ácido
4-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-inden-2-etinil)-benzoico
en la forma de cristales blancos, p.f.
140-141ºC.
y el
(2Z)-isómero
Se disolvieron 680 mg de ácido
6-(dietoxifosforil)-3-metil-hexa-2,4-dienoico,
etiléster, en 10 ml de THF y se lo trató en forma de gotas con 2,25
ml de una solución 1 molar de bis(trimetilsilil)amida
de litio en hexano a -78ºC. Después de transcurridos 10 minutos de
agitación, se introdujo una solución de 500 mg de
4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carbaldehído
en 5 ml de THF en forma de gotas a -78ºC. Se templó lentamente la
mezcla de reacción a -40ºC y se la mantuvo a esta temperatura
durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción fría en hielo/agua,
se la acidificó con HCl 1N y posteriormente se la extractó con éter.
Se lavó la fase orgánica con agua, se la secó (Na_{2}SO_{4}) y
posteriormente se evaporó el solvente. Se purificó el aceite crudo
mediante cromatografía a presión media (gel de sílice,
hexano/terc.-butil metiléster, 1%) para obtener 250 mg de ácido
(2Z,4E,6E)-3-metil-7-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-inden-2-il)-hepta-2,4,6-trienoico,
etiléster, puro y 400 mg de ácido
(2E,4E,6E)-3-metil-7-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,
7-hexahidro-1H-inden-2-il)-hepta-2,4,6-trienoico,
etiléster, en la forma de aceites incoloros.
Se hidrolizaron por separado los dos ésteres
usando etanol/agua/hidróxido de potasio de una manera análoga a la
del procedimiento que se presenta en el Ejemplo 8. Después de la
recristalización a partir pentano/etilacetato, se obtuvieron ácido
(2Z,4E,6E)-3-metil-7-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-inden-2-il)-hepta-2,4,6-trienoico
puro, p.f. 141-142ºC, y ácido
(2E,4E,6E)-3-metil-7-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-inden-2-il)-hepta-2,4,6-trienoico,
p.f. 125-126ºC, en la forma de cristales
incoloros.
Se disolvieron 500 mg de ácido
4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico
en 17 ml de cloruro de metileno y se lo trató a 0ºC, en forma
secuencial con 413 mg de ácido
4-amino-benzoico, etiléster disuelto
en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}, 27 mg de
4-dimetilamino-piridina y 515 mg de
1,3-diciclohexilcarbodiimida. Se agitó la mezcla de
reacción a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 2
horas, posteriormente se la vertió en hielo/agua y luego se la
extractó con etilacetato. Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el solvente. Se diluyó el residuo
semi-cristalino con éter, se lo filtró y
posteriormente se evaporó el filtrado. Se purificó aún más el
residuo con cromatografía a presión media (gel de sílice,
hexano/etilacetato = 4:1) para obtener, después de la cristalización
a partir de etilacetato, 370 mg de ácido
4-(4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-inden-2-ilcarbonilamino)-benzoico,
etiléster, en la forma de cristales blancos, p.f.
154-155ºC.
Se hidrolizaron 320 mg de este éster utilizando
etanol/agua/THF/KOH de una manera análoga a la del procedimiento que
se proporciona en el ejemplo 8 y, después de la cristalización a
partir de etilacetato, se obtuvo ácido
4-(4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-inden-2-ilcarbonilamino)-benzoico
puro en la forma de cristales blancos, p.f.
261-262ºC.
Se introdujo lentamente una solución de 2,5 g de
ácido
4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
etiléster, en 10 ml de THF a -78ºC a 1,2 equivalente de
diisopropilamida de litio en THF (preparado de la manera usual a
partir de diisopropilamina y
n-butil-litio). Después de 2 horas
de agitación a -78ºC, se introdujeron 1,8 g de hexametilfosforamida,
a lo que le siguió el agregado en forma lenta de una solución de 3 g
de bromuro de fenilselenilo en 10 ml de THF. Se templó la mezcla de
reacción de a 0ºC durante 1 hora y, posteriormente se la trató en
forma secuencial con 6,5 ml de agua, 1,3 ml de ácido acético y 6 g
de peróxido de hidrógeno, 30%. Después de 0,5 horas a temperatura
ambiente, se vertió la mezcla de reacción en una solución de
bicarbonato de sodio saturada, fría, y luego se la extractó con
éter. Se lavó la fase orgánica con una solución de bicarbonato de
sodio y agua, se la secó en MgSO_{4}, se la filtró y
posteriormente se evaporó el solvente. Se filtró el producto crudo
por una almohadilla de gel de sílice (hexano/éter, 5%) y se lo
purificó aún más mediante cromatografía de presión media (gel de
sílice, hexano/etilacetato, 3%) para obtener, después de la
re-cristalización a partir de hexano, 1,8 g de ácido
4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indeno-2-carboxílico,
etil éster, en la forma de cristales blancos, p.f.
75-76ºC.
Se hidrolizaron 1,7 g de este éster utilizando
etanol/THF/KOH/agua de una manera análoga a la del procedimiento que
se proporciona en el ejemplo 8 y, después de la
re-cristalización a partir de hexano, se obtuvieron
1,2 g de ácido
4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indeno-2-carboxílico
en la forma de cristales blancos, p.f.
179-180ºC.
Se disolvieron 1,1 g de este ácido en 30 ml de
cloruro de metileno y, se lo trató en forma sucesiva con 1 g de
ácido 4-amino-benzoico, etiléster,
disuelto en 30 ml de cloruro de metileno, 60 mg de
4-dimetilamino-piridina y 1,1 g de
1,3-diciclohexilcarbodiimida a 0ºC. Después de 6
horas de agitación a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de
reacción en hielo/solución de cloruro amónico saturada y,
posteriormente se la extractó con etilacetato. Se diluyó el residuo
semi-cristalino naranja obtenido después del secado
(Na_{2}SO_{4}) y la evaporación del solvente orgánico, con éter,
se lo filtró y, posteriormente se evaporó el filtrado. Después de
ello, se purificó el residuo mediante cromatografía de presión media
(gel de sílice, hexano/etilacetato = 3:2) para obtener, después de
la cristalización a partir de hexano/etilacetato, 1,3 g de ácido
4-[4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indeno-2-carbonil)-amino]-benzoico,
etiléster, en la forma de cristales color beige, p.f.
212-213ºC.
Se hidrolizó este éster usando 10 equivalentes de
KOH en etanol/agua/THF a temperatura ambiente de una manera análoga
a la del procedimiento que se proporciona en el ejemplo 8 y, después
de la cristalización a partir de etilacetato, se obtuvo ácido
4-[4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indeno-2-carbonil)-amino]-benzoico,
etiléster, en la forma de cristales blancos, p.f.
272-274ºC.
Se evaluaron agonistas selectivos RAR para
determinar los efectos que ejercían en la reparación alveolar en el
modelo de enfisema inducido por elastasa en ratas (D. Massaro y sus
colaboradores, Nature Medicine, (1997, 3, 675). Se dividieron estos
animales en grupos de tratamiento de aproximadamente ocho. Se indujo
la inflamación pulmonar y el daño alveolar en ratas Sprague Dawley
machos mediante una única instilación de elastasa pancreática
(obtenida de porcinos, Calbiochem) 2 U/gram de masa corporal. Tres
semanas después de la lesión, se disolvió ácido
all-trans retinoico o agonista RAR en
dimetilsulfóxido (20 mg/ml) y se lo almacenó a -20ºC. Se prepararon
nuevas preparaciones de trabajo frescas en forma diaria mediante la
dilución en PBS hasta alcanzar una concentración final de 2 mg/ml.
Se dosificaron los animales una vez al día con una inyección
intraperitoneal de retinoide o bien en forma oral, comenzando 21
días después de la lesión. Se provocó con elastasa a los grupos de
control y, 21 días después, se los trató con el Vehículo (DMSO/PBS)
durante 14 días. Se sacrificaron los animales 24 horas después de la
última dosis mediante exanguinación bajo los efectos de anestesia
profunda.
Se inflaron los pulmones con 10% de formalina
tamponada neutral mediante la instilación intratraqueal a una
velocidad constante (1 ml/gramo de masa corporal/minuto). Se hizo
una escisión en el pulmón y se sumergió en fijador durante 24 horas
antes de llevar a cabo el procedimiento. Se utilizaron métodos
estándares para preparar secciones de parafina de 5 um. Se mancharon
las secciones con Hematoxilina y Eosina (H%E). Se llevó a cabo un
análisis Morfométrico Computarizado para determinar el tamaño
alveolar promedio y la cantidad de alveolos (Tabla 1).
| Dosis [mg/kg] | % área de reparación | ||
| 0,5 | i.p. | 54 | Compuesto D |
| 0,3 | p.o. | 11,1 | Compuesto D |
| 1 | p.o. | 44 | Compuesto D |
| 3 | p.o. | 48,6 | Compuesto D |
| i.p. intraperitoneal | |||
| p.o. per os |
Claims (15)
1. Agonistas retinoides selectivos RAR de la
fórmula I:
donde
el enlace de línea de puntos está presente y
forma un enlace doble o bien está ausente;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
son, de manera independiente las unas de las otras, hidrógeno o
alquilo
C_{1}-C_{10};
- X
- es R^{8}R^{9}C < para n = 1, 2 ó 3; o
- X
- es oxígeno para n = 1;
R^{8} y R^{9} son, de manera
independiente las unas de las otras, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{10};
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}, alquiltio C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10}-NR^{10}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alqueniloxi C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, bencilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{10}, fenil-alquilo C_{1}-C_{10},
- R^{10}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
- m
- es 0 cuando se encuentra presente el enlace de línea de puntos; y
- m
- es 1 cuando se encuentra ausente el enlace de línea de puntos; y
- A
- es un residuo de la fórmula:
o de la
fórmula
donde
- Ar
- es fenilo o un anillo heteroarílico;
- R^{6}
- es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{10} o hidroxi;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; e
- Y
- -COO-, -OCO-, -CONR^{10}-, -NR^{10}CO-, -CH=CH-, -C=C-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}S-, -CH_{2}SO-, -CH_{2}SO_{2}-, -CH_{2}NR^{10}-, -OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -SOCH_{2}-, SO_{2}CH_{2}- o -NR^{10}CH_{2}-, siempre que, cuando Y es -OCO-, -NR^{10}CO-, -OCH_{2}-, -SCH_{2}-, -SOCH_{2}-, -SO_{2}CH_{2}- o -NR^{10}CH_{2}-, R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, bencilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{10} o fenil-alquilo C_{1}-C_{10}; y las sales farmacéuticamente activas de los ácidos carboxílicos de la fórmula I.
2. Los compuestos, de acuerdo con la
reivindicación 1, de la fórmula:
donde:
se encuentra presente el enlace de puntos y forma
un enlace doble, o bien está ausente;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}
son, de manera independiente unas de otras, hidrógeno o
alquilo;
- X
- es R^{8}R^{9}C< para n = 1, 2 ó 3; o
- X
- es oxígeno para n = 1;
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alqueniloxi C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, bencilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{10} o fenilalquilo C_{1}-C_{10};
- m
- es 0 cuando se encuentra presente el enlace de líneas de puntos; o
- m
- es 1 cuando se encuentra ausente el enlace de líneas de puntos;
- Ar
- es fenilo o un anillo heteroarílico;
- R^{6}
- es hidrógeno, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{10} o hidroxi;
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
R^{8} y R^{9} son, de manera
independiente unas de otras, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{10};
e
- Y
- -COO-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, -CH=CH-, -C=C-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH_{2}O-, -CH_{2}S-, -CH_{2}NH-; siempre que, cuando Y es -OCO- o NHCO-, R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, bencilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{10} o fenil-alquilo C_{1}-C_{10};
y las sales farmacéuticamente activas de los
ácidos carboxílicos de la fórmula I-1.
3. Los compuestos, de acuerdo con la
reivindicación 1, de la fórmula:
donde
R^{1}-R^{7}, X, n, m y Ar son tal como se
definen en la reivindicación 2 y, X^{2} es oxígeno o
-NH-.
4. Los compuestos de la fórmula
I-A, de acuerdo con la reivindicación 3,
caracterizados porque X^{2} es oxígeno y n es 2:
ácido
4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster;
ácido
2,4,4,7,7-pentametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster;
ácido
2-etil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster;
ácido
4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster;
ácido
2-bencil-4,4,7,7-tetrametil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carboxílico,4-carboxi-feniléster.
5. El compuesto de la fórmula IA, de acuerdo con
la reivindicación 3, caracterizado porque Ar es piridina:
ácido
6-[(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-carbonil)-amino]-nicotínico.
6. Los compuestos, de acuerdo con la
reivindicación 2, de la fórmula:
donde
R^{1}-R^{7}, X, n, m y Ar son tal como se
definen en la reivindicación
2.
7. El compuesto de la fórmula IB, de acuerdo con
la reivindicación 6, ácido
4-[2-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indeno-2-il)-vinil]-benzoico.
8. Los compuestos, de acuerdo con la
reivindicación 2, de la fórmula:
donde
R^{1}-R^{7}, X, n, m y Ar son tal como se
definen en la reivindicación
2.
9. El compuesto de la fórmula IC, de acuerdo con
la reivindicación 8, ácido
4-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,6,
7-hexahidro-1H-indeno-2-iletinil)-benzoico.
7-hexahidro-1H-indeno-2-iletinil)-benzoico.
10. Los compuestos, de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque A es un grupo b) de la
fórmula:
donde:
se encuentra presente el enlace de línea de
puntos y forma un enlace doble o bien se encuentra ausente; R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} son, de manera independiente una de otras,
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
- X
- es R^{8}R^{9}C< para n = 1, 2 ó 3; o
- X
- es oxígeno para n = 1;
R^{8} y R^{9} son, de manera
independiente unas de otras, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{10};
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alqueniloxi C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, bencilo, cicloalquil C_{3}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{10}, fenil-alquilo C_{1}-C_{10};
- m
- es 0 cuando está presente el enlace de línea de puntos;
o
- m
- es 1 cuando está ausente el enlace de línea de puntos;
y
- R^{7}
- es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
y las sales farmacéuticamente activas de los
ácidos carboxílicos de la fórmula I-2.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
10:
ácido
3-metil-7-(4,4,7,7-tetrametil-2-pentil-2,3,4,5,
6,7-hexahidro-1H-inden-2-il)-hepta-2,4,6-trienoico.
12. Un compuesto, de acuerdo con la
reivindicación 1 u 11, caracterizado porque la sal
farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la fórmula I, donde
R^{7} es hidrógeno es una sal que se forma a partir de una base
farmacéuticamente aceptable tales como las sales alcalinas, de
amonio o de amonio sustituido.
13. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
12, y los excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Un medicamento, de acuerdo con la
reivindicación 13, para el tratamiento del enfisema y las
enfermedades pulmonares asociadas.
15. El uso de un compuesto, de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el tratamiento del
enfisema y las enfermedades pulmonares asociadas o para la
elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de tales
enfermedades.
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